專利名稱：作為甘氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑的二環(huán)[3.1.0]衍生物的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及二環(huán)[3.1.0]胺、含有它們的藥物組合物及其在治療哺乳動物、包括人類的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥、認(rèn)知障礙、精神分裂癥、癡呆和其它病癥中的用途。這些化合物顯示出甘氨酸1型轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑的活性。
精神分裂癥是一種進(jìn)行性的神經(jīng)病學(xué)疾病，其在發(fā)病的早期表現(xiàn)為思想障礙，例如幻覺、妄想和怪異的思想運(yùn)行方式，這些癥狀統(tǒng)稱為陽性癥狀。這些易于識別的癥狀給予了該疾病的歷史性名稱“瘋狂”。隨著疾病的發(fā)展，陰性癥狀諸如社交退縮和快感缺乏，以及認(rèn)知癥狀諸如癡呆會變得更加明顯。只有約三分之一的精神分裂癥患者可被成功治療并回歸社會，其余的患者則通常被送進(jìn)精神病醫(yī)院。這一破壞性疾病對社會的負(fù)擔(dān)以及對患者家庭成員造成的費(fèi)用上的負(fù)擔(dān)使得該疾病成為所有CNS疾病中花費(fèi)最多的疾病之一。
傳統(tǒng)的精神分裂癥藥物治療涉及阻斷多巴胺系統(tǒng)，該系統(tǒng)被認(rèn)為與精神分裂癥的陽性癥狀有關(guān)。但是，該治療忽略了疾病的陰性癥狀和認(rèn)知情況。被認(rèn)為在精神分裂癥中起作用的另一種神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)是谷氨酸系統(tǒng)，該系統(tǒng)是腦內(nèi)主要的興奮性遞質(zhì)系統(tǒng)。該假設(shè)的基礎(chǔ)是發(fā)現(xiàn)用化合物諸如PCP(“天使塵”)阻斷谷氨酸系統(tǒng)可以復(fù)制精神分裂癥的許多癥狀，包括其陽性癥狀、陰性癥狀和認(rèn)知情況。如果精神分裂癥與谷氨酸的傳遞缺陷有關(guān)，那么增加谷氨酸系統(tǒng)、尤其是NMDA受體將是有益的。雖然谷氨酸是NMDA受體的理論上的激動劑，但需要甘氨酸作為共同的激動劑來對受體“變構(gòu)調(diào)控(tone)”以使其對谷氨酸產(chǎn)生響應(yīng)。通過增強(qiáng)甘氨酸的作用來增加該“變構(gòu)調(diào)控”將會增加NMDA神經(jīng)傳遞，并對精神分裂癥的治療提供潛在的益處。
Bergeron等人最近公開了增加甘氨酸對NMDA受體的“變構(gòu)調(diào)控”的具體機(jī)制(Proc.Natl.Acad.Sci.USA，95，15730，(1998)，在此將其引入作為參考)。該小組證實(shí)，一種被稱為NFPS(WO97/45115)的特異性的強(qiáng)效甘氨酸1型轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(GlyT1，其負(fù)責(zé)從突觸的NMDA受體除去甘氨酸)的抑制劑可以增強(qiáng)NMDA受體的功能。例如，NFPS增加了由NMDA引起的突觸后電流，該作用可被特異性的NMDA位點(diǎn)拮抗劑和甘氨酸位點(diǎn)拮抗劑所阻斷。即使腦內(nèi)的甘氨酸水平與作為NMDA受體的共同激動劑所需的量相比相對較高，但該研究表明GlyT1可以有效地除去突觸內(nèi)的甘氨酸，而抑制GlyT1可以增加NMDA受體功能。本發(fā)明提供了用于通過增加谷氨酸神經(jīng)傳遞來治療病癥或狀態(tài)諸如精神分裂癥的GlyT1抑制劑。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及式I化合物或其可藥用鹽 式I其中Y是H或(R100)k-R1-(R6)m；k是0或1；l＝0、1、2或3；
m＝1、2或3；n是0、1、2、3或4；o是0或1；p是0、1、2或3；q是0、1、2、3或4；r是1或2；s是0、1、2、3或4；t是0或1；u是1、2或3；v是1、2或3；R100是-CH2-、-CH(C1-C3)烷基-、-C(＝O)-或-SO2-；R1是-(C1-C6)烷基、-(C3-C8)環(huán)烷基、-(4至7元的)雜環(huán)烷基、-(CH2)1-(C6-C10芳基)或-(5至10元的)雜芳基或-(5至10元的)四氫-雜芳基；各R6可以相同或不同，并且彼此獨(dú)立地選自H、鹵素、-(C1-C6)烷基-B、(C1-C7)烷氧基-D、(C2-C4)鏈烯氧基、(C1-C6)烷基-OH、-OH、CN、-NO2、-CR7R8R9、-NR20R21、-NHCO烷基(C1-C3)、NHSO2烷基(C1-C3)、C(＝O)OR22、-R23-C(＝O)OR22、-C(＝O)NH2、苯基-E、苯氧基-F、嗎啉、-NR20R21、芳基、雜芳基、-S-R24和-SO2-R25；B和D彼此獨(dú)立地是H、OH、苯基、二苯基或三氟；E和F彼此獨(dú)立地是H、烷基或鹵素；R7、R8和R9彼此獨(dú)立地是H、(C1-C4)烷基、-OH、-O-(C1-C4)烷基、-CN、-NR26R27和-NHC(＝O)(C1-C3)烷基，其中所述的烷基任選地被OH、OCH3、NH2、NHC(＝O)(C1-C3)烷基所取代，或者R7和R8與它們所連接的碳原子一起任選地形成(C3-C7)環(huán)烷基環(huán)或(C4-C7)雜環(huán)烷基環(huán)，其含有1-3個選自N、O、S的雜原子并且任選地含有C＝O基團(tuán)；R20和R21彼此獨(dú)立地是H或(C1-C6)烷基；或者R20和R21可以通過4至7個碳原子相連接，其中所述碳原子中的1至3個可任選地被O、N或S代替以形成雜環(huán)烷基環(huán)；
或者R20和R21可以通過3至7個選自C、N、O或S的原子相連接以形成5至10元的雜芳基環(huán)；R22、R23和R24彼此獨(dú)立地是H或(C1-C5)烷基；R25是(C1-C5)烷基；R26和R27彼此獨(dú)立地是H或(C1-C3)烷基；或者R26和R27可以通過4至7個碳原子相連接以形成雜環(huán)烷基環(huán)；R2和R3彼此獨(dú)立地是H或(C1-C3)烷基；R4和R5彼此獨(dú)立地是H或(C1-C3)烷基；或者R4和R5可以一起形成與氧連接的雙鍵以形成(C＝O)，或者R4和R5與2至4個碳原子相連接以形成3-5元的碳環(huán)；A是H或(C1-C3)烷基-(R28)n；R28獨(dú)立地是(C1-C3)烷氧基、-OH、-NR12R13或-NHC(＝O)(C1-C4)烷基；R12和R13彼此獨(dú)立地是H或-(C1-C4)烷基；或者R12和R13可以通過4至7個碳原子相連接以形成雜環(huán)烷基環(huán)；X是鍵、-CH2-(R29)p、-C(＝O)或-SO2；R29是-(C1-C3)烷基；W是烷基、-(C3-C6)環(huán)烷基、-(3至7元的)雜環(huán)烷基、帶有1或2個C＝O基團(tuán)的-(3至7元的)雜環(huán)烷基、苯基或-(5至7元的)雜芳基或雜環(huán)；R30是-(C1-C4)烷基、-(C1-C3)烷氧基、CN、-F、-Cl、-Br、-I、-NR18R19、-NHC(＝O)R18、-SCH3或-C(＝O)CH3；R18和R19彼此獨(dú)立地是H或-(C1-C3)烷基；Q是鍵、-CH-(R31)r、-C(＝O)或-SO2；R31獨(dú)立地是H或-(C1-C3)烷基；Z是-(C1-C8)烷基、-(C3-C8)環(huán)烷基、-(4至8元的)雜環(huán)烷基、苯基或-(5至7元的)雜芳基或雜環(huán)；R14是F、Cl、Br、I、V、H、-NR16R17、-OR16、-C(＝O)NR16R17、-(SO2)NR16R17或-NR32-C＝O-R33，R15是-(C1-C3)烷基、-(C1-C3)烷氧基、-F、-Br、-Cl、-I、-OH或-CN；
V是-(C3-C8)環(huán)烷基、-(C1-C5)烷基、(5至7元的)雜環(huán)烷基、被1或2個C＝O基團(tuán)或1、2或3個(C1-C5)烷基取代的(5至7元的)雜環(huán)烷基；R16和R17彼此獨(dú)立地是H、-(C1-C6)烷基-(R34)u或(C3-C8)環(huán)烷基-(R35)v；或者R16和R17與它們所連接的氮原子一起形成4至7元的雜環(huán)烷基環(huán)，其任選地含有1至3個彼此獨(dú)立地選自N、S和O的另外的雜原子并且含有C＝O，其中所述的雜環(huán)烷基環(huán)任選地彼此獨(dú)立地被1至3個彼此獨(dú)立地選自下列的取代基所取代(C1-C4)烷基、OH、(C1-C4)烷氧基、NH2、-NH(C＝O)烷基、-N((C1-C3)烷基)2、-C(＝O)CH3、CONH2、CO2H、CH2OH、CH2O烷基(C2-C4)和(5至7元的)雜環(huán)烷基；R32和R33彼此獨(dú)立地是H或(C1-C5)烷基；或者R32和R33一起形成3-7元的環(huán)烷基環(huán)、帶有1至3個雜原子的3-7元的雜環(huán)烷基環(huán)或帶有1至3個雜原子的5-7元的雜芳基環(huán)；R34和R35彼此獨(dú)立地是H、OH、(C1-C5)烷基、(C2-C4)烷氧基、NH2、NH(C＝O)(C1-C3)烷基或5至7元的雜環(huán)烷基；或者R34和R35一起形成含有1-2個碳原子的橋。
本發(fā)明還涉及在哺乳動物、包括人類中治療選自下列的病癥或狀態(tài)的方法精神病、精神分裂癥、行為障礙、破壞性行為障礙、雙相性精神障礙、焦慮癥的精神病發(fā)作、與精神病有關(guān)的焦慮、精神病性心境障礙諸如重癥抑郁；與精神病有關(guān)的心境障礙諸如急性躁狂癥或與雙相性精神障礙有關(guān)的抑郁癥和與精神分裂癥有關(guān)的心境障礙、精神發(fā)育遲緩的行為表現(xiàn)、行為障礙和孤獨(dú)癥；運(yùn)動障礙諸如圖雷特綜合征、肌強(qiáng)直運(yùn)動不能綜合征、與帕金森氏病有關(guān)的運(yùn)動障礙、遲發(fā)性運(yùn)動障礙和其它由藥物引起的和基于神經(jīng)變性的運(yùn)動障礙；注意缺陷多動癥；認(rèn)知障礙諸如癡呆(包括老年性癡呆和阿爾茨海默氏型的老年癡呆)和記憶障礙，該方法包括向需要所述治療的哺乳動物施用治療所述狀態(tài)或病癥有效量的式I化合物或其可藥用鹽。
本發(fā)明還涉及用于在哺乳動物、包括人類中治療選自下列的病癥或狀態(tài)的藥物組合物精神病、精神分裂癥、行為障礙、破壞性行為障礙、雙相性精神障礙、焦慮癥的精神病發(fā)作、與精神病有關(guān)的焦慮、精神病性心境障礙諸如重癥抑郁；與精神病有關(guān)的心境障礙諸如急性躁狂癥或與雙相性精神障礙有關(guān)的抑郁癥和與精神分裂癥有關(guān)的心境障礙、精神發(fā)育遲緩的行為表現(xiàn)、行為障礙和孤獨(dú)癥；運(yùn)動障礙諸如圖雷特綜合征、肌強(qiáng)直運(yùn)動不能綜合征、與帕金森氏病有關(guān)的運(yùn)動障礙、遲發(fā)性運(yùn)動障礙和其它由藥物引起的和基于神經(jīng)變性的運(yùn)動障礙；注意缺陷多動癥；認(rèn)知障礙諸如癡呆(包括老年性癡呆和阿爾茨海默氏型的老年癡呆)和記憶障礙，該藥物組合物包含治療所述病癥或狀態(tài)有效量的式I化合物或其可藥用鹽。
本發(fā)明還涉及在哺乳動物、包括人類中治療選自下列的病癥或狀態(tài)的方法精神病、精神分裂癥、行為障礙、破壞性行為障礙、雙相性精神障礙、焦慮癥的精神病發(fā)作、與精神病有關(guān)的焦慮、精神病性心境障礙諸如重癥抑郁；與精神病有關(guān)的心境障礙諸如急性躁狂癥或與雙相性精神障礙有關(guān)的抑郁癥和與精神分裂癥有關(guān)的心境障礙、精神發(fā)育遲緩的行為表現(xiàn)、行為障礙和孤獨(dú)癥；運(yùn)動障礙諸如圖雷特綜合征、肌強(qiáng)直運(yùn)動不能綜合征、與帕金森氏病有關(guān)的運(yùn)動障礙、遲發(fā)性運(yùn)動障礙和其它由藥物引起的和基于神經(jīng)變性的運(yùn)動障礙；注意缺陷多動癥；認(rèn)知障礙諸如癡呆(包括老年性癡呆和阿爾茨海默氏型的老年癡呆)和記憶障礙，該方法包括向需要所述治療的哺乳動物施用抑制甘氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)有效量的式I化合物或其可藥用鹽。
本發(fā)明還涉及用于在哺乳動物、包括人類中治療選自下列的病癥或狀態(tài)的藥物組合物精神病、精神分裂癥、行為障礙、破壞性行為障礙、雙相性精神障礙、焦慮癥的精神病發(fā)作、與精神病有關(guān)的焦慮、精神病性心境障礙諸如重癥抑郁；與精神病有關(guān)的心境障礙諸如急性躁狂癥或與雙相性精神障礙有關(guān)的抑郁癥和與精神分裂癥有關(guān)的心境障礙、精神發(fā)育遲緩的行為表現(xiàn)、行為障礙和孤獨(dú)癥；運(yùn)動障礙諸如圖雷特綜合征、肌強(qiáng)直運(yùn)動不能綜合征、與帕金森氏病有關(guān)的運(yùn)動障礙、遲發(fā)性運(yùn)動障礙和其它由藥物引起的和基于神經(jīng)變性的運(yùn)動障礙；注意缺陷多動癥；認(rèn)知障礙諸如癡呆(包括老年性癡呆和阿爾茨海默氏型的老年癡呆)和記憶障礙，該藥物組合物包含抑制甘氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)有效量的式I化合物或其可藥用鹽。
本發(fā)明還包括同位素標(biāo)記的化合物，其與式I所述的化合物相同，但是有一個或多個原子被其原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)與自然界中常見的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)不同的原子所代替?？蓳饺氡景l(fā)明化合物中的同位素的例子包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，諸如2H、3H、13C、11C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。含有上述同位素和/或其它原子的其它同位素的本發(fā)明的化合物、其前藥和所述化合物或所述前藥的可藥用鹽也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。某些同位素標(biāo)記的本發(fā)明化合物，例如在其中摻入了放射性同位素諸如3H和14C的那些，可用于藥物和/或底物的組織分布試驗(yàn)。氚和14C同位素因其易于制備和檢測而是特別優(yōu)選的。此外，用更重的同位素諸如氘進(jìn)行取代可以提供某些源自更高的代謝穩(wěn)定性的治療上的優(yōu)點(diǎn)，例如增加的體內(nèi)半衰期或減少的劑量需要量，因此在某些情況下是優(yōu)選的。本發(fā)明的同位素標(biāo)記的式I化合物及其前藥通?？赏ㄟ^用易得的同位素標(biāo)記的試劑代替非同位素標(biāo)記的試劑進(jìn)行下面的方案和/或?qū)嵤├爸苽淅泄_的方法來制得。
發(fā)明詳述除非另有說明，本文所用的術(shù)語“烷基”包括具有直鏈、支鏈或環(huán)狀部分或其組合的飽和的一價(jià)烴基?！巴榛钡睦影ǖ幌抻诩谆?、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、3-乙基丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、降冰片基等。
本文所用的術(shù)語“鹵素”是指氯、氟、碘或溴。
本文所用的術(shù)語“烷氧基”是指“烷基-O-”，其中“烷基”如以上所定義。
本文所用的術(shù)語“治療”是指逆轉(zhuǎn)、緩解、抑制該術(shù)語所針對的病癥或狀態(tài)的進(jìn)展或預(yù)防所述的病癥或狀態(tài)，或逆轉(zhuǎn)、緩解、抑制所述狀態(tài)或病癥的一種或多種癥狀的進(jìn)展或預(yù)防所述的癥狀。
本文所用的術(shù)語“橋”是指含有1或2個碳、連接環(huán)系的兩個橋頭以形成二環(huán)化合物的橋。
本文所用的表述“反應(yīng)惰性溶劑”是指其中的成分不與原料、試劑或產(chǎn)物的中間體以不利影響所需產(chǎn)物的收率的方式相互作用的溶劑體系。
式I化合物可具有光學(xué)中心，因此可存在不同的對映體構(gòu)型。以上所述的式I包括結(jié)構(gòu)式I所示化合物的所有對映體、非對映體和其它立體異構(gòu)體，以及其外消旋和其它混合物。單個的異構(gòu)體可通過已知方法，諸如旋光拆分、旋光選擇性反應(yīng)或色譜分離在終產(chǎn)物或其中間體的制備過程中制得。
本發(fā)明的另一種實(shí)施方案涉及式I化合物，其中的立體化學(xué)如式II所定義。
式II本發(fā)明的另一種實(shí)施方案涉及式I化合物，其中的立體化學(xué)如式III所定義。
式III本發(fā)明的另一種實(shí)施方案涉及式I化合物，其中C6-C10芳基的例子包括取代的和未取代的苯基、茚基、二氫化茚基和萘基；雜環(huán)烷基的例子包括雜環(huán)，所述的雜環(huán)-(C1-C8)烷基-的雜環(huán)部分選自飽和或不飽和的非芳香族單環(huán)或二環(huán)環(huán)系，其中所述的單環(huán)環(huán)系含有4至7個環(huán)碳原子，其中的1至3個可任選地被O、N、C＝O或S所代替；雜芳基的例子包括吡啶基、噠嗪基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、喹啉基、異喹啉基、四唑基、呋喃基、噻吩基、異唑基、噻唑基、唑基、異噻唑基、吡咯基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲嗪基、2，3-二氮雜萘基、三嗪基、異吲哚基、嘌呤基、二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩、苯并三唑基、苯并噻唑基、苯并唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、二氫喹啉基、四氫喹啉基、二氫異喹啉基、四氫異喹啉基、苯并呋喃基、呋喃并吡啶基、吡咯并嘧啶基和氮雜吲哚基。
在以上的定義中，Y可以是H或(R100)k-R1-(R6)m，其中k等于0或1?？梢岳斫?，當(dāng)k是0時，R100是鍵，從而R1直接連接到二環(huán)的氮原子上。如本文所定義的那樣，R1是將二環(huán)的N原子與R6連接的橋接基團(tuán)。直接與R6相連的R1的部分可以被R6單、二-或三取代，這取決于m是1、2還是3。例如，當(dāng)m等于2時，Y是(R100)k-R1-(R6)2。
上面的式I化合物及其可藥用鹽可按照下文所討論的反應(yīng)方案I至VIII制得。除非另有說明，A、B、D、Q、V、W、X、Y、Z、R1-R35和R100如以上所定義。產(chǎn)物的分離和純化可通過普通化學(xué)家已知的標(biāo)準(zhǔn)方法來完成。
上述式I化合物和下列反應(yīng)方案中所示的中間體可以通過常規(guī)方法諸如重結(jié)晶或色譜分離進(jìn)行分離和純化。
當(dāng)本發(fā)明的式I化合物含有堿性取代基時，它們能夠與各種無機(jī)和有機(jī)酸形成各種不同的鹽類。盡管對于向動物給藥而言所述的鹽類必須是可藥用的，但在實(shí)踐中通常需要首先以不可藥用鹽的形式將堿性化合物從反應(yīng)混合物中分離出來，然后通過用堿性試劑處理將其轉(zhuǎn)化成游離堿化合物，隨后將游離堿轉(zhuǎn)化成可藥用酸加成鹽。本發(fā)明的堿化合物的酸加成鹽可容易地通過用基本上等量的所選擇的無機(jī)或有機(jī)酸在含水溶劑中或者在適宜的有機(jī)溶劑諸如甲醇或乙醇中處理堿化合物來制備。小心地蒸發(fā)溶劑后即可容易地得到所需的固體鹽。
可用于制備本發(fā)明的上述堿性化合物的可藥用酸加成鹽的酸是可以形成無毒的酸加成鹽，即含有可藥用陰離子的鹽諸如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽或硫酸氫鹽、磷酸鹽或酸式磷酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽或酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽或酒石酸氫鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、葡萄糖酸鹽、糖二酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽和雙羥萘酸鹽(即1，1′-亞甲基-二-(2-羥基-3-萘甲酸鹽))鹽的那些。
本發(fā)明的化合物表現(xiàn)出顯著的甘氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)抑制活性，因此可用于在哺乳動物個體、尤其是人類中治療以谷氨酸神經(jīng)傳遞缺陷為特征的各種臨床病癥。所述的病癥包括精神分裂癥的陽性和陰性癥狀和其它精神病以及認(rèn)知缺陷。
本發(fā)明的化合物可通過口服、胃腸外(諸如皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、胸骨內(nèi)和輸液的方法)、直腸、鼻內(nèi)或局部途徑施用給哺乳動物。通常，這些化合物最優(yōu)選以約1mg至約2000mg/天的劑量施用給人類，當(dāng)然，需要根據(jù)待治療個體的重量和狀況以及所選擇的具體給藥途徑進(jìn)行一些變化。但是，最優(yōu)選的劑量為約0.1mg至約20mg/kg體重/天。盡管如此，仍需要根據(jù)待治療動物的種類及其對所述藥物的個體反應(yīng)、以及所選擇的藥物制劑的類型和進(jìn)行給藥的時期和間隔進(jìn)行一些變化。在某些情況下，小于上述范圍下限的劑量就足夠了，而在其它情況下中則可以使用更大的劑量而不會引起任何有害的副反應(yīng)，前提條件是把這樣的更高的劑量分成幾個小劑量在一整天之中進(jìn)行給藥。
在一種實(shí)施方案中，將本發(fā)明的化合物作為輔助療法與已知的抗精神病的藥物諸如Geodon一起給藥。
本發(fā)明的化合物可通過前面所示的給藥途徑中的任何一種單獨(dú)給藥或者與可藥用載體或稀釋劑組合給藥，所述的給藥可以以單一劑量或多劑量進(jìn)行。更確切地說，本發(fā)明的新治療劑可以以各種不同的劑型給藥，即，可將它們與各種可藥用惰性載體相混合以片劑、膠囊、錠劑、糖錠、硬糖、散劑、噴霧劑、霜劑、藥膏、栓劑、膠凍、凝膠、糊劑、洗劑、軟膏劑、含水混懸液、可注射溶液、酏劑、糖漿劑等的形式給藥。所述的載體包括固體稀釋劑或填充劑、無菌的含水介質(zhì)和各種無毒的有機(jī)溶劑等。此外，可將口服的藥物組合物適當(dāng)?shù)靥鸹?或調(diào)味。本發(fā)明的治療有效的化合物通常以約5.0重量％至約70重量％的濃度存在于所述的劑型中。
對于口服給藥，可以使用含有各種賦形劑諸如微晶纖維素、檸檬酸鈉、碳酸鈣、磷酸二鈣和甘氨酸以及各種崩解劑諸如淀粉、優(yōu)選玉米、馬鈴薯或木薯淀粉、藻酸和某些復(fù)合硅酸鹽、和成粒粘合劑如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明膠和阿拉伯膠的片劑。另外，潤滑劑諸如硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉和滑石通常用于壓片的目的。相似類型的固體組合物還可用作明膠膠囊的填充劑；就此而言，優(yōu)選的物質(zhì)還包括乳糖以及高分子量的聚乙二醇。當(dāng)需要采用含水混懸液和/或酏劑進(jìn)行口服給藥時，可將活性成分與各種甜味劑或矯味劑、著色劑或染料以及，如果需要的話，乳化劑和/或助懸劑以及稀釋劑例如水、乙醇、丙二醇、甘油及其各種組合一起相混合。
對于胃腸外給藥，可使用本發(fā)明化合物在芝麻油或花生油或者在含水丙二醇中的溶液。如果需要的話，水溶液應(yīng)當(dāng)被適當(dāng)?shù)鼐彌_(優(yōu)選pH＞8)并且首先使液體稀釋劑等滲。這些水溶液適于靜脈內(nèi)注射的目的。油溶液適于關(guān)節(jié)內(nèi)、肌內(nèi)和皮下注射的目的。所有這些溶液在無菌條件下的制備均可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)制藥技術(shù)來容易地實(shí)現(xiàn)。另外，當(dāng)治療皮膚的炎性病癥時還可以將本發(fā)明的化合物局部給藥，優(yōu)選通過乳膏、膠凍、凝膠、糊劑、軟膏劑等按照標(biāo)準(zhǔn)的制藥實(shí)踐來實(shí)現(xiàn)。
通過首先制備突觸小體然后按照以下方法測定神經(jīng)遞質(zhì)的再攝取活性來測定本發(fā)明化合物抑制甘氨酸在突觸小體再攝取的活性，其結(jié)果列于上表1中將雄性Sprague Dawley大鼠處死并將腦取出。將整個腦切下然后置于冰冷的蔗糖緩沖液中；1克/20ml(含有1mg/ml葡萄糖的320mM蔗糖、0.1mM EDTA，用Tris堿調(diào)節(jié)pH為7.4)。將組織在玻璃勻化試管中用特富龍乳缽以350RPMS用Potters勻化器勻化。將勻漿在1000xg及4℃下離心10分鐘。將得到的上清液在17,000xg及4℃下再次離心20分鐘。將最終的沉積物重新懸浮在適當(dāng)體積的含有5mM丙氨酸的蔗糖緩沖液中以得到小于10％的吸收。
吸收試驗(yàn)在96板中進(jìn)行。每個孔含有25μL溶劑、抑制劑或用于非特異性吸收的10mM甘氨酸、200μL[3H]-甘氨酸(終濃度40nM)，在含有5mM丙氨酸和葡萄糖(1mg/ml)的改良的Krebs液中配制，和25μL突觸小體。然后將該板在室溫下保溫15分鐘。用96孔Brandel Cell Harvester通過GF/B過濾器過濾來終止保溫。將過濾器用改良的Krebs緩沖液洗滌，然后在液體閃爍計(jì)數(shù)器上或在LKB Beta Plate計(jì)數(shù)器上計(jì)數(shù)。結(jié)果證實(shí)，通過該試驗(yàn)分析的本發(fā)明的化合物在抑制甘氨酸在突觸小體中再攝取方面具有顯著的活性，其IC50值＜10μM。
通過下面的表1和2所示的實(shí)施例和制備例舉例說明本發(fā)明。但是，應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明不限于這些實(shí)施例的具體細(xì)節(jié)。熔點(diǎn)用Buchi微量熔點(diǎn)儀測定并且未校正。紅外線吸收光譜(IR)通過Shimazu紅外光譜儀(IR-470)測定。1H和13C核磁共振光譜(NMR)在CDCl3中通過Varian NMR光譜儀(Unity，1H為400MHz，13C為100MHz)測定，除非另有說明，峰的位置用向四甲基硅烷的低場偏移的百萬分之一(ppm)表示(δ)。將峰的形狀表示如下s，單峰；d，雙峰；t，三重峰；m，多重峰；br，寬峰。
用于在哺乳動物中治療選自下列的病癥或狀態(tài)的藥物組合物精神病、精神分裂癥、行為障礙、破壞性行為障礙、雙相性精神障礙、焦慮癥的精神病發(fā)作、與精神病有關(guān)的焦慮、精神病性心境障礙，選自重癥抑郁；與精神病有關(guān)的心境障礙，選自與雙相性精神障礙有關(guān)的急性躁狂癥和抑郁癥，和與精神分裂癥有關(guān)的心境障礙；精神發(fā)育遲緩的行為表現(xiàn)、行為障礙和孤獨(dú)癥；運(yùn)動障礙，選自圖雷特綜合征、肌強(qiáng)直運(yùn)動不能綜合征、與帕金森氏病有關(guān)的運(yùn)動障礙、遲發(fā)性運(yùn)動障礙和其它由藥物引起的和基于神經(jīng)變性的運(yùn)動障礙；注意缺陷多動癥；認(rèn)知障礙，選自癡呆、老年性癡呆和阿爾茨海默氏型的老年癡呆；和記憶障礙，該藥物組合物包含治療所述病癥或狀態(tài)有效量的權(quán)利要求1所述的化合物。
在下列合成序列中，有可能需要和/或優(yōu)選保護(hù)有關(guān)分子中的敏感性或反應(yīng)性基團(tuán)。這可以通過常規(guī)保護(hù)基來完成，諸如記載于T.W.Greene，Protective Group in Organic Chemistry，John Wiley & Sons，1981；和T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Group in Organic Chemistry，JohnWiley & Sons，1991的保護(hù)基，在本文中將這兩篇文獻(xiàn)引入作為參考。
上述式I化合物及其可藥用鹽可按照下文所討論的下列反應(yīng)方案I至VII制得。除非另有說明，A、B、D、Q、V、W、X、Y、Z、R1-R35和R100如以上所定義。產(chǎn)物的分離和純化通過普通化學(xué)家已知的標(biāo)準(zhǔn)方法來完成。
下列方案是制備式I化合物的方法的例子。
方案I表示制備具有式I的基本結(jié)構(gòu)的化合物的方法，其中A是氫，X是C＝O或SO2，W是2-噻吩，Q是單鍵或亞甲基，Y是H，R2和R3是H，Z、R14、R15和V如上所述。
參照方案I，將式(I)化合物[SynLett，1996，1097]用(BOC)2O在適宜的堿諸如三乙基胺的存在下在溶劑諸如CH2Cl2中進(jìn)行處理以制得所需的式(II)的氨基甲酸酯。將伯醇在Swern條件下在適宜的堿諸如三乙基胺(TEA)或二異丙基乙基胺(DIEA)的存在下在溶劑諸如CH2Cl2或1，2-二氯乙烷(DCE)中在-78℃至室溫的溫度下、優(yōu)選在約室溫下用DMSO和草酰氯氧化生成相應(yīng)的醛(未示出)。用于該轉(zhuǎn)化的其它適宜的氧化試劑包括TPAP/NMO或PCC。
用式(III)的適當(dāng)取代的胺或苯胺試劑和適宜的還原劑諸如NaCNBH3在溶劑諸如MeOH中在-5℃至室溫的溫度下、優(yōu)選在約室溫下處理醛以制得所需的式(IV)的胺。用于該反應(yīng)的其它適宜的還原劑包括NaBH4或NaHB(OAc)3，在溶劑諸如MeOH、CH2Cl2或DCE中進(jìn)行。用于該轉(zhuǎn)化的其它適宜條件包括用胺試劑(III)在CH2Cl2或DCE中在4埃分子篩和堿諸如TEA的存在下于室溫下處理相應(yīng)的醛，然后用NaHB(OAc)3處理。
方案I 式(VI)化合物可通過用式(V)的適當(dāng)取代的酰氯或磺酰氯試劑在適宜的堿諸如DIEA、吡啶或TEA的存在下在溶劑諸如DCE或CH2Cl2中在室溫至約回流溫度的溫度下、優(yōu)選在約室溫下處理式(IV)的胺來制得，從而生成相應(yīng)的式(VI)化合物。最后，式(VII)化合物可通過用TFA在溶劑諸如CH2Cl2或DCE中在0℃至約室溫的溫度下、優(yōu)選在約室溫下處理式(VI)的氨基甲酸酯來制得，從而生成相應(yīng)的式(VII)的胺。
方案II表示制備具有式I的基本結(jié)構(gòu)的化合物的方法，其中A是氫，X是C＝O或SO2，W是2-噻吩，Q是單鍵或亞甲基，R100是亞甲基(CH2)或取代的亞甲基，R2和R3是H，Z、R14、R15、R1、R6、m、V和Y如上所述。
參照下面的方案II，式(VIII)化合物可通過用適當(dāng)取代的醛或酮和還原劑諸如NaHB(OAc)3在溶劑諸如CH2Cl2或DCE中在0℃至約室溫的溫度下、優(yōu)選在約室溫下處理式(VII)的胺來制得，從而生成相應(yīng)的式(VIII)的胺。用于該方法的其它適宜條件包括用醛在甲苯中在約回流溫度下處理式(VII)的胺，然后用NaBH4在溶劑諸如MeOH中進(jìn)行處理以制得相應(yīng)的式(VIII)的胺。另外，用醛和NaCNBH3在溶劑諸如MeOH中處理式(VII)的胺也可以制得相應(yīng)的式(VIII)的胺。
方案II 方案III表示制備具有式I的基本結(jié)構(gòu)的化合物的方法，其中A是氫，X是C＝O或SO2，W是2-噻吩，Q是單鍵或亞甲基，R100是C＝O或SO2，R2和R3是H，Z、R14、R15、R1、R6、V和Y如上所述。
參照下面的方案III，其中R100＝C＝O的式(VIII)化合物可通過用式(IX)的適當(dāng)取代的酰氯(R100＝C＝O)試劑在適宜的堿諸如DIEA的存在下在溶劑諸如CH2Cl2或DCE中在0℃至約室溫的溫度下、優(yōu)選在約室溫下處理式(VII)化合物來制得，從而生成相應(yīng)的式(VIII)化合物。此外，其中R100＝SO2的式(VIII)化合物可通過用式(IX)的適當(dāng)取代的磺酰氯(R100＝SO2)試劑在適宜的堿諸如DIEA或TEA的存在下在溶劑諸如CH2Cl2或DCE中在室溫至約回流溫度的溫度下、優(yōu)選在約回流溫度下處理式(VII)化合物來制得，從而生成式(VIII)化合物。
方案III 方案IV表示制備具有式I的基本結(jié)構(gòu)的化合物的方法，其中A是氫，X是C＝O，Q是單鍵或亞甲基，R100是C＝O、CH2或SO2，R2和R3是H，W、q、R30、Z、R14、R15、R1、R6、V和Y如上所述。
參照下面的方案IV，式(XII)化合物可通過用式(XI)的適當(dāng)取代的酰氯試劑在適宜的堿諸如吡啶、DIEA或TEA的存在下在溶劑諸如CH2Cl2或DCE中在0℃至約室溫的溫度下、優(yōu)選在約室溫下處理式(X)化合物來制得，從而生成相應(yīng)的式(XII)化合物。
方案IV
方案V表示制備具有式I的基本結(jié)構(gòu)的化合物的方法，其中A是氫，X是亞甲基(CH2)，Q是單鍵或亞甲基，R100是C＝O或SO2，R2和R3是H，W、o、q、R30、Z、R14、R15、R1、R6、V和Y如上所述。
參照下面的方案V，將式(X)化合物用適宜的堿諸如NaH或KH和式(XIII)的適當(dāng)取代的烷基化試劑(其中L是適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)諸如Cl、Br、I、OMs、OTs)在溶劑諸如THF或乙醚中在0℃至約室溫的溫度下、優(yōu)選在約室溫下進(jìn)行處理以制得式(XIV)化合物。
方案V 方案VI表示制備具有式I的基本結(jié)構(gòu)的化合物的方法，其中A是氫，Q是單鍵或亞甲基，R100是C＝O、CH2或SO2，R2和R3是H，X、W、q、R30、Z、R14、R15、R1、R6、V和Y如上所述。
參照下面的方案VI，將式(XV)化合物用適當(dāng)取代的伯或仲胺(HNR16R17)、適宜的催化劑諸如乙酸鈀(II)和BINAP和堿諸如叔丁醇鈉在溶劑諸如甲苯中、在室溫至約回流溫度的溫度下、優(yōu)選在約回流溫度下進(jìn)行處理以制得所需的式(XVI)化合物。
方案VI 或者，式(XVI)化合物(其中Z基團(tuán)是雜芳基部分諸如吡啶基)可通過以下所述的另一種方法制得。參照下面的方案VII，將式(XVII)化合物(其中鹵素是溴或氯)用適當(dāng)取代的伯或仲胺試劑(HNR16R17)在50℃至約180℃的溫度下、優(yōu)選在約150℃下進(jìn)行處理以制得所需的式(XVI)化合物。用于該反應(yīng)的另一種條件包括將式(XVII)化合物用胺試劑(HNR16R17)在溶劑諸如DMF或DMP中在室溫至約回流溫度的溫度下進(jìn)行處理以制得相應(yīng)的式(XVI)化合物。
方案VII 在以上方案中，可注意到R6是H。然而，本發(fā)明還涉及R6不是H的方案，如本文所定義的那樣。在上述方案中所示的化學(xué)過程適用于其中R6不是氫的情況。然而，如果R6中的任何一個取代基可與反應(yīng)物或中間體發(fā)生反應(yīng)，則可將R6用保護(hù)基通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)諸如以上所述的技術(shù)進(jìn)行保護(hù)。
下面的實(shí)施例解釋了本發(fā)明。然而，應(yīng)該理解，如本文中以及權(quán)利要求中所述的本發(fā)明并不受到下列實(shí)施例的細(xì)節(jié)的限制。
實(shí)施例制備例16-羥基甲基-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯向(3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基)-甲醇-HCl(11.8g，78.7mmol)的350mL無水CH2Cl2溶液中于室溫下加入Et3N(32.9mL，236mmol)，然后分批加入(BOC)2O(18.9g，86.6mmol)。將反應(yīng)液在室溫下攪拌18小時。將混合物用飽和NaHCO3、水、鹽水洗滌，然后用無水MgSO4干燥。將混合物過濾，減壓濃縮得到粗產(chǎn)物，將該粗產(chǎn)物通過快速色譜用10％MeOH/EtOAc純化。收集含有產(chǎn)物的級分并濃縮得到所需的產(chǎn)物(15.6g)。400MHz1H NMR(CDCl3)δ3.42-3.56(m，4H)，3.24-3.37(m，2H)，1.72(brs，1H)，1.37-1.41(m，10H)，0.87-0.93(m，1H)；MS(M+1)213.2。
制備例26-[(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基氨基)-甲基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯向攪拌中的草酰氯(0.49mL，5.63mmol)的30mL無水CH2Cl2溶液中于-78℃下滴加DMSO(0.87mL，12.2mmol)。10分鐘后，加入6-羥基甲基-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(1.0g，4.69mmol)的10mL無水CH2Cl2溶液。將混合物攪拌30分鐘后加入三乙基胺(3.24mL，23.4mmol)并將混合物在1小時內(nèi)緩慢升溫至0℃。將混合物濃縮，向所形成的固體中加入飽和NaHCO3和EtOAc，分層，將水層用EtOAc萃取。將合并的有機(jī)層干燥，過濾，濃縮得到粗品醛，其不經(jīng)純化即可用于下一步驟。
向攪拌中的以上制備的醛(991mg，4.69mmol)的30mL MeOH溶液中加入3-氟-4-嗎啉-4-基苯胺(920mg，4.69mmol)、AcOH(0.38mL，6.56mmol)和NaCNBH3(295mg，4.69mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌90分鐘。將混合物減壓濃縮，向所形成的物質(zhì)中加入飽和NaHCO3，然后用CH2Cl2萃取。將合并的有機(jī)層用無水MgSO4干燥，過濾并減壓濃縮。將得到的粗產(chǎn)物通過快速色譜用50％EtOAc/己烷純化。收集含有產(chǎn)物的級分，濃縮得到1.3g所需的胺。400MHz1H NMR(CDCl3)δ6.74-6.81(m，1H)，6.30-6.42(m，2H)，3.81-3.83(m，4H)，3.61(brs，1H)，3.59(d，J＝10.8Hz，1H)，3.51(d，J＝10.8Hz，1H)，3.32(t，J＝9.5Hz，2H)，2.93(brs，6H)，1.40(s，11H)，0.87-0.92(m，1H)；MS(M+1)392.2。
制備例36-{[(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-(噻吩-2-羰基)-氨基]-甲基}-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯向攪拌中的以上制備的6-[(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基氨基)-甲基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(500mg，1.28mmol)的10mL DCE溶液中于室溫下加入DIEA(0.33mL，1.92mmol)和2-噻吩羰基氯(0.21mL，1.92mmol)。2小時后加入飽和NaHCO3并將混合物用CH2Cl2萃取。將合并的萃取液用無水MgSO4干燥，過濾并減壓濃縮。向所得到的粗產(chǎn)物中加入50％EtOAc/己烷，然后濾出白色固體。將剩余的濾液減壓濃縮得到640mg所需的產(chǎn)物。400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.26-7.28(m，1H)，6.83-7.15(m，4H)，6.76-6.78(m，1H)，3.79-3.85(m，5H)，3.54-3.59(m，1H)，3.44(d，J＝11.0Hz，1H)，3.39(d，J＝11.0Hz，1H)，3.21-3.26(m，2H)，3.08-3.10(m，4H)，1.36-1.38(m，11H)，0.81-0.86(m，1H)；MS(M+1)。
制備例4噻吩-2-甲酸(3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基)-(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺三氟乙酸鹽向攪拌中的以上制備的6-{[(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-(噻吩-2-羰基)-氨基]甲基}-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(640mg，1.28mmol)的6mLCH2Cl2溶液中于室溫下加入6mL TFA。將反應(yīng)液在室溫下攪拌1小時。將混合物減壓濃縮，向其中加入甲苯，然后再次濃縮得到854mg所需的產(chǎn)物。400MHz1H NMR(CDCl3)δ9.06(brs，1H)，8.62(brs，1H)，7.33-7.35(m，1H)，7.21-7.25(m，1H)，6.94-7.11(m，2H)，6.88-6.92(m，1H)，6.81-6.84(m，1H)，3.89-3.91(m，4H)，3.72(d，J＝7.05Hz，2H)，3.39-3.46(m，4H)，3.16-3.18(m，4H)，1.77(brs，2H)，1.35-1.37(m，1H)；MS(M+1)402.1。
實(shí)施例1噻吩-2-甲酸(3-芐基-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基)-(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺向攪拌中的以上制備的噻吩-2-甲酸(3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基)-(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺三氟乙酸鹽(100mg，0.16mmol)的4mLCH2Cl2溶液中于室溫下加入苯甲醛(0.02mL，0.24mmol)和NaHB(OAc)3(50mg，0.24mmol)。將反應(yīng)液在室溫下攪拌2小時。通過加入飽和NaHCO3終止反應(yīng)，分層，將水層用CH2Cl2萃取。將合并的有機(jī)層用無水MgSO4干燥，過濾并減壓濃縮。將得到的粗產(chǎn)物通過快速色譜用75％EtOAc/己烷純化。收集含有產(chǎn)物的級分，濃縮得到32mg所需產(chǎn)物。400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.17-7.29(m，6H)，6.94-6.98(m，4H)，6.78-6.80(m，1H)，3.86-3.88(m，4H)，3.65(d，J＝7.47Hz，2H)，3.52(brs，2H)，3.09-3.12(m，4H)，2.86-2.88(m，2H)，2.26-2.28(m，2H)，1.63(brs，1H)，1.47(brs，1H)，1.21-1.25(m，1H)；MS(M+1)492.2。
通過還原烷基化制備式VIII化合物的一般方法向攪拌中的1.0當(dāng)量式(VII)化合物的二氯甲烷溶液(0.2M)中于室溫下加入適當(dāng)取代的醛試劑(2.0當(dāng)量)、乙酸(2.0當(dāng)量)和三乙酰氧基硼氫化鈉(2.0當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌最長達(dá)24小時。然后通過加入飽和碳酸氫鈉溶液終止混合物的反應(yīng)，然后用二氯甲烷萃取。將合并的有機(jī)層用無水MgSO4干燥并減壓濃縮。將得到的粗產(chǎn)物通過快速色譜純化以40-95％的收率得到所需的叔胺。
利用實(shí)施例1的上述方法，用適當(dāng)?shù)氖?VII)的起始胺和適當(dāng)?shù)娜┰噭┳鳛樵现频孟铝谢衔?。此外，下面列出的化合物的可藥用鹽的制備如下。向攪拌中的通式(VIII)化合物(按照以上實(shí)施例1所述的方法制得，1.0當(dāng)量)在適宜溶劑諸如甲基乙基酮、二氯甲烷/甲醇(1∶1)或甲醇中的溶液(0.1M)中于室溫下一次性加入適當(dāng)?shù)乃嶂T如鹽酸、檸檬酸、對甲苯磺酸、甲磺酸或苯磺酸(2-3當(dāng)量)。將形成的混合物在室溫下攪拌最長達(dá)18小時，在此期間內(nèi)形成沉淀物。將固體過濾，減壓干燥得到所需的鹽。
噻吩-2-甲酸[3-(4-乙基-芐基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.27-7.29(m，1H)，7.07-7.13(m，4H)，6.90-6.98(m，2H)，6.84-6.89(m，2H)，6.78-6.80(m，1H)，3.86-3.88(m，4H)，3.65(d，J＝7.47Hz，2H)，3.50(brs，2H)，3.09-3.11(m，4H)，2.86-2.89(m，2H)，2.59(q，2H)，2.28-2.29(m，2H)，1.47(brs，1H)，1.17-1.27(m，5H)；MS(M+1)520.2。
實(shí)施例2噻吩-2-甲酸[3-(4-乙基-苯甲?；?-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺向攪拌中的噻吩-2-甲酸(3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基)-(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺(50mg，0.13mmol)的3mL無水CH2Cl2溶液中加入DIEA(0.065mL，0.37mmol)，然后加入4-乙基苯甲酰氯(0.02mL，0.14mmol)。將反應(yīng)液在室溫下攪拌1小時，用飽和NaHCO3終止反應(yīng)，然后用CH2Cl2萃取。將合并的萃取液用無水MgSO4干燥，過濾并濃縮。將得到的粗產(chǎn)物通過快速色譜用75％EtOAc/己烷純化。收集含有產(chǎn)物的級分，濃縮得到50mg澄清的無色油。400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.25-7.28(m，3H)，7.14-7.16(m，2H)，6.82-6.92(m，4H)，6.76-6.78(m，1H)，4.02-4.09(m，1H)，3.84-3.91(m，5H)，3.48-3.54(m，2H)，3.37-3.44(m，2H)，3.08-3.11(m，4H)，2.60(q，2H)，1.45(s，2H)，1.16-1.19(m，3H)，0.82-0.85(m，1H)；MS(M+1)534.2。
用于式(VIII)化合物的酰氯制備的一般方法，其中R100＝C＝O向攪拌中的1.0當(dāng)量式(VII)化合物的二氯甲烷溶液(0.2M)中于室溫下加入DIEA(2.8當(dāng)量)，然后加入式(IX)的酰氯試劑(1.1當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌最長達(dá)24小時。然后通過加入飽和碳酸氫鈉溶液終止混合物的反應(yīng)并且用二氯甲烷萃取。將合并的有機(jī)層用無水MgSO4干燥并減壓濃縮。將得到的粗產(chǎn)物通過快速色譜純化以35-95％的收率得到所需的叔胺。
利用實(shí)施例2的上述方法，用適當(dāng)?shù)氖?VII)的起始胺和適當(dāng)?shù)氖?IX)的酰氯試劑作為原料制得下列化合物。
此外，下面列出的化合物的可藥用鹽的制備如下。向攪拌中的通式(VIII)化合物(按照以上實(shí)施例2所述的方法制得，1.0當(dāng)量)在適宜溶劑諸如甲基乙基酮、二氯甲烷/甲醇(1∶1)或甲醇中的溶液(0.1M)中于室溫下一次性加入適當(dāng)?shù)乃嶂T如鹽酸、檸檬酸、對甲苯磺酸、甲磺酸或苯磺酸(1.0當(dāng)量)。將形成的混合物在室溫下攪拌最長達(dá)18小時，在此期間內(nèi)形成沉淀物。將固體過濾，減壓干燥得到所需的鹽。

實(shí)施例3噻吩-2-甲酸[3-(4-叔丁基-苯磺?；?-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺向攪拌中的噻吩-2-甲酸(3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基)-(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺(60mg，0.15mmol)的3mL DCE溶液中加入DIEA(0.026mL，0.45mmol)、DMAP(催化量)和4-叔丁基苯磺酰氯(0.10mL，0.45mmol)。將形成的混合物在80℃下加熱1.5小時，冷卻至室溫，然后用飽和NaHCO3終止反應(yīng)。分層，將水層用CH2Cl2萃取，將合并的有機(jī)層干燥并濃縮。將得到的粗產(chǎn)物通過快速色譜用40％EtOAc/己烷純化。收集含有產(chǎn)物的級分，濃縮得到70mg白色泡沫。400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.62-7.66(m，2H)，7.47-7.50(m，2H)，7.29-7.31(m，1H)，6.79-6.95(m，5H)，3.87-3.89(m，4H)，3.68(d，J＝7.47Hz，2H)，3.46(d，J＝9.13Hz，2H)，3.13-3.15(m，4H)，2.94-2.96(m，2H)，1.64(s，2H)，1.31(s，9H)，1.12-1.14(m，1H)；MS(M+1)598.2。
用于式(VIII)化合物的磺酰氯制備的一般方法，其中R100＝SO2向攪拌中的1.0當(dāng)量式(VII)化合物的DCE溶液(0.2M)中于室溫下加入DIEA(3.0當(dāng)量)，然后加入式(IX)的磺酰氯試劑(3.0當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物在80℃下加熱最多18小時。然后將混合物冷卻至室溫，通過加入飽和碳酸氫鈉溶液終止反應(yīng)并且用二氯甲烷萃取。將合并的有機(jī)層用無水MgSO4干燥并減壓濃縮。將得到的粗產(chǎn)物通過快速色譜純化以55-95％的收率得到所需的叔胺。
利用實(shí)施例3的上述方法，用適當(dāng)?shù)氖?VII)的起始胺和適當(dāng)?shù)氖?IX)的磺酰氯試劑作為原料制得下列化合物。
此外，下面列出的化合物的可藥用鹽的制備如下。向攪拌中的通式(VIII)化合物(按照以上實(shí)施例3所述的方法制得，1.0當(dāng)量)在適宜溶劑諸如甲基乙基酮、二氯甲烷/甲醇(1∶1)或甲醇中的溶液(0.1M)中于室溫下一次性加入適當(dāng)?shù)乃嶂T如鹽酸、檸檬酸、對甲苯磺酸、甲磺酸或苯磺酸(1.0當(dāng)量)。將形成的混合物在室溫下攪拌最長達(dá)18小時，在此期間內(nèi)形成沉淀物。將固體過濾，減壓干燥得到所需的鹽。
制備例5[3-(4-乙基-芐基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基]-甲醇向攪拌中的(3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基)-甲醇(18.4g，123mmol)的450mL MeOH溶液中于室溫下加入4-乙基苯甲醛(18.5mL，135mmol)和NaCNBH3(8.5g，135mmol)。攪拌3小時后，將反應(yīng)混合物減壓濃縮，向其中加入水，用1M NaOH處理，然后用CH2Cl2稀釋。分層，將水層用CH2Cl2萃取，將合并的有機(jī)層干燥并減壓濃縮。將粗產(chǎn)物溶于CH2Cl2，用1M HCl處理并濃縮。向該物質(zhì)中加入水并用Et2O萃取，將水層用NH4OH堿化，用CH2Cl2萃取。將合并的萃取液干燥，過濾，減壓濃縮得到22.4g所需的胺。400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.14-7.16(m，2H)，7.08-7.10(m，2H)，3.54(s，2H)，3.38-3.40(m，2H)，2.95(d，J＝8.7Hz，2H)，2.59(q，2H)，2.33(d，J＝8.7Hz，2H)，1.55-1.59(m，1H)，1.42(brs，1H)，1.25-1.26(m，2H)，1.18-1.23(m，3H)；MS(M+1)232.2。
制備例6[3-(4-乙基-芐基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-胺向攪拌中的草酰氯(0.45mL，5.19mmol)的25mL無水CH2Cl2溶液中于-78℃下滴加DMSO(0.79mL，11.2mmol)。10分鐘后加入[3-(4-乙基-芐基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基]-甲醇(1.0g，4.32mmol)的10mL無水CH2Cl2溶液。將混合物攪拌30分鐘后加入三乙基胺(3.01mL，21.6mmol)并將混合物在1小時內(nèi)緩慢升溫至0℃。將混合物濃縮，向所得到的固體中加入飽和NaHCO3和EtOAc，分層，將水層用EtOAc萃取。將合并的有機(jī)層干燥，過濾，濃縮得到粗品醛，其不經(jīng)純化即可用于下一步驟。
向攪拌中的粗品醛(1.32g，5.75mmol)的40mL MeOH溶液中加入3-氟-4-嗎啉-4-基苯胺(1.1g，5.75mmol)、AcOH(0.46mL，8.05mmol)和NaCNBH3(361mg，5.75mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌60分鐘。將混合物減壓濃縮，向所形成的產(chǎn)物中加入飽和NaHCO3并用CH2Cl2萃取。將合并的有機(jī)層用無水MgSO4干燥，過濾并減壓濃縮。將得到的粗產(chǎn)物通過快速色譜純化，用10-25％異丙醇/己烷梯度洗脫。收集含有產(chǎn)物的級分，濃縮得到1.55g所需的胺。400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.18-7.20(m，2H)，7.12-7.14(m，2H)，6.80-6.84(m，1H)，6.29-6.35(m，2H)，3.84-3.86(m，4H)，3.62(brs，1H)，3.53-3.57(m，2H)，3.00(d，J＝8.70Hz，2H)，2.95-2.97(m，4H)，2.85(d，J＝7.05Hz，2H)，2.63(q，2H)，2.38(d，J＝8.40Hz，2H)，1.59(s，1H)，1.26-1.30(m，2H)，1.23(t，3H)；MS(M+1)410.2。
下列化合物用上述制備例6方法制得。
(4-溴-3-氟-苯基)-[3-(4-乙基-芐基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.13-7.23(m，4H)，6.27-6.38(m，2H)，6.20-6.22(m，1H)，3.58(s，2H)，3.01(d，J＝8.70Hz，2H)，2.82(d，J＝7.05Hz，2H)，2.62(q，2H)，2.39(d，J＝8.70Hz，2H)，1.53-1.57(m，1H)，1.29(s，2H)，1.23(t，3H)；MS(M+1)405.0。
實(shí)施例4苯并[b]噻吩-2-甲酸[3-(4-乙基-芐基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺向攪拌中的以上制備的[3-(4-乙基-芐基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-胺(50mg，0.12mmol)的2mL DCE溶液中于室溫下加入DIEA(0.03mL，0.18mmol)和2-苯并噻吩羰基氯(0.02mL，0.18mmol)。1小時后加入飽和NaHCO3并將混合物用CH2Cl2萃取。將合并的萃取液用無水MgSO4干燥，過濾并減壓濃縮。向得到的粗產(chǎn)物中加入50％EtOAc/己烷，然后濾出白色固體。將剩余的濾液減壓濃縮得到58mg所需產(chǎn)物。400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.60-7.68(m，2H)，7.24-7.31(m，2H)，7.08-7.18(m，5H)，6.99-7.02(m，2H)，6.86-6.91(m，1H)，3.82-3.88(m，4H)，3.68(d，J＝7.47Hz，2H)，3.50(brs，2H)，3.10-3.12(m，4H)，2.88(brd，J＝7.47Hz，2H)，2.49(q，2H)，2.28，(brs，2H)，1.49(brs，1H)，1.22-1.24(m，2H)，1.19(t，3H)；MS(M+1)570.2。
利用實(shí)施例4的上述方法，用適當(dāng)?shù)氖?X)的起始胺和適當(dāng)?shù)氖?XI)的酰氯試劑作為原料制得下列化合物。
此外，下面列出的化合物的可藥用鹽的制備如下。向攪拌中的通式(VII)化合物(按照以上實(shí)施例4所述的方法制得，1.0當(dāng)量)在適宜溶劑諸如甲基乙基酮、二氯甲烷/甲醇(1∶1)或甲醇中的溶液(0.1M)中于室溫下一次性加入適當(dāng)?shù)乃嶂T如鹽酸、檸檬酸、對甲苯磺酸、甲磺酸或苯磺酸(1.0當(dāng)量)。將形成的混合物在室溫下攪拌最長達(dá)18小時，在此期間內(nèi)形成沉淀物。將固體過濾，減壓干燥得到所需的鹽。
噻吩-2-甲酸(4-溴-3-氟-苯基)-[3-(4-乙基-芐基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-酰胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.54(t，1H)，7.31-7.32(m，1H)，7.04-7.12(m，5H)，6.93-6.95(m，1H)，6.80-6.84(m，2H)，3.67(d，J＝7.47Hz，2H)，3.49(s，2H)，2.85(d，J＝8.71Hz，2H)，2.59(q，2H)，2.25(d，J＝8.31Hz，2H)，1.46(brs，1H)，1.18-1.24(m，5H)；MS(M+1)513.0，514.8。
<p>實(shí)施例下列縮寫貫穿使用于實(shí)施例部分DPP 解聚果膠；HE果膠高級酯果膠；LE果膠低級酯果膠；DE酯化度；MSNF 無脂乳固形物；AMD 780 GRINDSTED果膠AMD 780；SSPS Soyafibe-S-DA 100；SY 200GRINDSTED果膠SY 200；Wave 212 GRINDSTED果膠Wave 212；SY 640GRINDSTED果膠SY 640。
粘度確定粘度按如下方法測定。
于80℃下，在稱重的燒杯中將25.00克穩(wěn)定劑溶于約500ml軟化水中，制備5％溶液。
將穩(wěn)定劑溶液冷卻至25℃，并加入1N鹽酸或20％碳酸鈉溶液調(diào)節(jié)pH至3.5±0.2。
加軟化水稀釋，使溶液的總重量為500.0克。
在25℃下，使用帶有61號轉(zhuǎn)軸(更高粘度時用62號或63號轉(zhuǎn)軸)的DV-II型布氏(Brookfield)粘度計(jì)，以60rpm測定粘度。
利用實(shí)施例5的上述方法，用適當(dāng)?shù)氖?XV)的起始溴化物和相應(yīng)的胺(R16R17NH)作為原料制得下列化合物。
此外，下面列出的化合物的可藥用鹽的制備如下。向攪拌中的通式(XVI)化合物(按照以上實(shí)施例5所述的方法制得，1.0當(dāng)量)在適宜溶劑諸如甲基乙基酮、二氯甲烷/甲醇(1∶1)或甲醇中的溶液(0.1M)中于室溫下一次性加入適當(dāng)?shù)乃嶂T如鹽酸、檸檬酸、對甲苯磺酸、甲磺酸或苯磺酸(1.0當(dāng)量)。將形成的混合物在室溫下攪拌最長達(dá)18小時，在此期間內(nèi)形成沉淀物。將固體過濾，減壓干燥得到所需的鹽。
噻吩-2-甲酸[4-(4-乙?；?哌嗪-1-基)-3-氟-苯基]-[3-(4-乙基-芐基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-酰胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.27-7.29(m，1H)，6.95-7.09(m，4H)，6.88-6.91(m，2H)，6.85-6.87(m，2H)，6.78-6.80(m，1H)，3.77-3.80(m，2H)，3.62-3.66(m，4H)，3.50(brs，2H)，3.06-3.12(m，4H)，2.82-2.88(m，2H)，2.59(q，2H)，2.29(brs，2H)，2.13(s，3H)，1.44-1.47(m，1H)，1.17-1.25(m，5H)；MS(M+1)561.2。
實(shí)施例6噻吩-2-甲酸[3-(4-叔丁基-苯甲酰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基)-酰胺將攪拌中的以上制備的噻吩-2-甲酸[3-(4-叔丁基-苯甲?；?-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-(6-氯-吡啶-3-基)-酰胺(50mg，0.10mmol)的1mL無水哌啶溶液在150℃下加熱18小時。將混合物冷卻至室溫，用水終止反應(yīng)，然后用Et2O萃取。將合并的有機(jī)層用無水MgSO4干燥，減壓濃縮得到所需的化合物(40mg，73％)。
利用實(shí)施例6的上述方法，用適當(dāng)?shù)氖?XVII)的起始溴代或氯代化合物和相應(yīng)的胺(R16R17NH)作為原料制得下列化合物。
此外，下面列出的化合物的可藥用鹽的制備如下。向攪拌中的通式(XVI)化合物(按照以上實(shí)施例6所述的方法制得，1.0當(dāng)量)在適宜溶劑諸如甲基乙基酮、二氯甲烷/甲醇(1∶1)或甲醇中的溶液(0.1M)中于室溫下一次性加入適當(dāng)?shù)乃嶂T如鹽酸、檸檬酸、對甲苯磺酸、甲磺酸或苯磺酸(1.0當(dāng)量)。將形成的混合物在室溫下攪拌最長達(dá)18小時，在此期間內(nèi)形成沉淀物。將固體過濾，減壓干燥得到所需的鹽。
權(quán)利要求
1.式I化合物或其可藥用鹽，其中 式IY是H或(R100)k-R1-(R6)m；k是0或1；l＝0、1、2或3；m＝1、2或3；n是0、1、2、3或4；o是0或1；p是0、1、2或3；q是0、1、2、3或4；r是1或2；s是0、1、2、3或4；t是0或1；u是1、2或3；v是1、2或3；R100是-CH2-、-CH(C1-C3)烷基-、-C(＝O)-或-SO2-；R1是-(C1-C6)烷基、-(C3-C8)環(huán)烷基、-(4至7元的)雜環(huán)烷基、-(CH2)l-(C6-C10芳基)或-(5至10元的)雜芳基或-(5至10元的)四氫-雜芳基；各R6可以相同或不同，并且彼此獨(dú)立地選自H、鹵素、-(C1-C6)烷基-B、(C1-C7)烷氧基-D、(C2-C4)鏈烯氧基、(C1-C6)烷基-OH、-OH、CN、-NO2、-CR7R8R9、-NR20R21、-NHCO烷基(C1-C3)、NHSO2烷基(C1-C3)、C(＝O)OR22、-R23-C(＝O)OR22、-C(＝O)NH2、苯基-E、苯氧基-F、嗎啉、-NR20R21、芳基、雜芳基、-S-R24和-SO2-R25；B和D彼此獨(dú)立地是H、OH、苯基、二苯基或三氟；E和F彼此獨(dú)立地是H、烷基或鹵素；R7、R8和R9彼此獨(dú)立地是H、(C1-C4)烷基、-OH、-O-(C1-C4)烷基、-CN、-NR26R27和-NHC(＝O)(C1-C3)烷基，其中所述的烷基任選地被OH、OCH3、NH2、NHC(＝O)(C1-C3)烷基所取代，或者R7和R8與它們所連接的碳原子一起任選地形成(C3-C7)環(huán)烷基環(huán)或(C4-C7)雜環(huán)烷基環(huán)，其含有1-3個選自N、O、S的雜原子并且任選地含有C＝O基團(tuán)；R20和R21彼此獨(dú)立地是H或(C1-C6)烷基；或者R20和R21可以通過4至7個碳原子相連接，其中所述碳原子中的1至3個可任選地被O、N或S代替以形成雜環(huán)烷基環(huán)；或者R20和R21可以通過3至7個選自C、N、O或S的原子相連接以形成5至10元的雜芳基環(huán)；R22、R23和R24彼此獨(dú)立地是H或(C1-C5)烷基；R25是(C1-C5)烷基；R26和R27彼此獨(dú)立地是H或(C1-C3)烷基；或者R26和R27可以通過4至7個碳原子相連接以形成雜環(huán)烷基環(huán)；R2和R3彼此獨(dú)立地是H或(C1-C3)烷基；R4和R5彼此獨(dú)立地是H或(C1-C3)烷基；或者R4和R5可以一起形成與氧連接的雙鍵以形成(C＝O)，或者R4和R5與2至4個碳原子相連接以形成3-5元的碳環(huán)；A是H或(C1-C3)烷基-(R28)n；R28獨(dú)立地是(C1-C3)烷氧基、-OH、-NR12R13或-NHC(＝O)(C1-C4)烷基；R12和R13彼此獨(dú)立地是H或-(C1-C4)烷基；或者R12和R13可以通過4至7個碳原子相連接以形成雜環(huán)烷基環(huán)；X是鍵、-CH2-(R29)p、-C(＝O)或-SO2；R29是-(C1-C3)烷基；W是烷基、-(C3-C6)環(huán)烷基、-(3至7元的)雜環(huán)烷基、帶有1或2個C＝O基團(tuán)的-(3至7元的)雜環(huán)烷基、苯基或-(5至7元的)雜芳基或雜環(huán)；R30是-(C1-C4)烷基、-(C1-C3)烷氧基、CN、-F、-Cl、-Br、-I、-NR18R19、-NHC(＝O)R18、-SCH3或-C(＝O)CH3；R18和R19彼此獨(dú)立地是H或-(C1-C3)烷基；Q是鍵、-CH-(R31)r、-C(＝O)或-SO2；R31獨(dú)立地是H或-(C1-C3)烷基；Z是-(C1-C8)烷基、-(C3-C8)環(huán)烷基、-(4至8元的)雜環(huán)烷基、苯基或-(5至7元的)雜芳基或雜環(huán)；R14是F、Cl、Br、I、V、H、-NR16R17、-OR16、-C(＝O)NR16R17、-(SO2)NR16R17或-NR32-C＝O-R33，R15是-(C1-C3)烷基、-(C1-C3)烷氧基、-F、-Br、-Cl、-I、-OH或-CN；V是-(C3-C8)環(huán)烷基、-(C1-C5)烷基、(5至7元的)雜環(huán)烷基、被1或2個C＝O基團(tuán)或1、2或3個(C1-C5)烷基取代的(5至7元的)雜環(huán)烷基；R16和R17彼此獨(dú)立地是H、-(C1-C6)烷基-(R34)u或(C3-C8)環(huán)烷基-(R35)v；或者R16和R17與它們所連接的氮原子一起形成4至7元的雜環(huán)烷基環(huán)，其任選地含有1至3個彼此獨(dú)立地選自N、S和O的另外的雜原子并且含有C＝O，其中所述的雜環(huán)烷基環(huán)任選地彼此獨(dú)立地被1至3個彼此獨(dú)立地選自下列的取代基所取代(C1-C4)烷基、OH、(C1-C4)烷氧基、NH2、-NH(C＝O)烷基、-N((C1-C3)烷基)2、-C(＝O)CH3、CONH2、CO2H、CH2OH、CH2O烷基(C2-C4)和(5至7元的)雜環(huán)烷基；R32和R33彼此獨(dú)立地是H或(C1-C5)烷基；或者R32和R33一起形成3-7元的環(huán)烷基環(huán)、帶有1至3個雜原子的3-7元的雜環(huán)烷基環(huán)或帶有1至3個雜原子的5-7元的雜芳基環(huán)；R34和R35彼此獨(dú)立地是H、OH、(C1-C5)烷基、(C2-C4)烷氧基、NH2、NH(C＝O)(C1-C3)烷基或5至7元的雜環(huán)烷基；或者R34和R35一起形成含有1-2個碳原子的橋。
2.權(quán)利要求1所述的化合物，其中的立體化學(xué)如式II所示 式II。
3.權(quán)利要求1所述的化合物，其中的立體化學(xué)如式III所示 式III。
4.用于在哺乳動物中治療選自下列的病癥或狀態(tài)的藥物組合物精神病、精神分裂癥、行為障礙、破壞性行為障礙、雙相性精神障礙、焦慮癥的精神病發(fā)作、與精神病有關(guān)的焦慮、精神病性心境障礙、重癥抑郁、與精神病有關(guān)的心境障礙、急性躁狂癥、與雙相性精神障礙有關(guān)的抑郁癥、與精神分裂癥有關(guān)的心境障礙、精神發(fā)育遲緩的行為表現(xiàn)、行為障礙、孤獨(dú)癥、運(yùn)動障礙、圖雷特綜合征、肌強(qiáng)直運(yùn)動不能綜合征、與帕金森氏病有關(guān)的運(yùn)動障礙、遲發(fā)性運(yùn)動障礙、其它由藥物引起的和基于神經(jīng)變性的運(yùn)動障礙、注意缺陷多動癥、認(rèn)知障礙、癡呆和記憶障礙，該藥物組合物包含治療所述病癥或狀態(tài)有效量的權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽。
5.權(quán)利要求4所述的組合物，其中所述的哺乳動物是人類。
6.用于在哺乳動物中治療選自下列的病癥或狀態(tài)的藥物組合物精神病、精神分裂癥、行為障礙、破壞性行為障礙、雙相性精神障礙、焦慮癥的精神病發(fā)作、與精神病有關(guān)的焦慮、精神病性心境障礙、重癥抑郁、與精神病有關(guān)的心境障礙、急性躁狂癥、與雙相性精神障礙有關(guān)的抑郁癥、與精神分裂癥有關(guān)的心境障礙、精神發(fā)育遲緩的行為表現(xiàn)、行為障礙、孤獨(dú)癥、運(yùn)動障礙、圖雷特綜合征、肌強(qiáng)直運(yùn)動不能綜合征、與帕金森氏病有關(guān)的運(yùn)動障礙、遲發(fā)性運(yùn)動障礙、其它由藥物引起的和基于神經(jīng)變性的運(yùn)動障礙、注意缺陷多動癥、認(rèn)知障礙、癡呆和記憶障礙，該組合物包含抑制甘氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)有效量的權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽。
7.權(quán)利要求6所述的組合物，其中所述的哺乳動物是人類。
8.用于在哺乳動物中治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥、認(rèn)知障礙、精神分裂癥、癡呆和其它病癥的藥物組合物，該組合物包含抑制甘氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)有效量的權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽。
9.權(quán)利要求8所述的組合物，其中所述的哺乳動物是人類。
10.用于在哺乳動物中治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥、認(rèn)知障礙、精神分裂癥、癡呆和其它病癥的藥物組合物，該組合物包含治療所述病癥或狀態(tài)有效量的權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽。
11.權(quán)利要求10的組合物，其中所述的哺乳動物是人類。
12.在哺乳動物中治療選自下列的病癥或狀態(tài)的方法精神病、精神分裂癥、行為障礙、破壞性行為障礙、雙相性精神障礙、焦慮癥的精神病發(fā)作、與精神病有關(guān)的焦慮、精神病性心境障礙、重癥抑郁、與精神病有關(guān)的心境障礙、急性躁狂癥、與雙相性精神障礙有關(guān)的抑郁癥、與精神分裂癥有關(guān)的心境障礙、精神發(fā)育遲緩的行為表現(xiàn)、行為障礙、孤獨(dú)癥、運(yùn)動障礙、圖雷特綜合征、肌強(qiáng)直運(yùn)動不能綜合征、與帕金森氏病有關(guān)的運(yùn)動障礙、遲發(fā)性運(yùn)動障礙、其它由藥物引起的和基于神經(jīng)變性的運(yùn)動障礙、注意缺陷多動癥、認(rèn)知障礙、癡呆和記憶障礙，該方法包括向需要所述治療的哺乳動物施用治療所述狀態(tài)或病癥有效量的權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽。
13.權(quán)利要求12的方法，其中所述的哺乳動物是人類。
14.在哺乳動物中治療選自下列的病癥或狀態(tài)的方法精神病、精神分裂癥、行為障礙、破壞性行為障礙、雙相性精神障礙、焦慮癥的精神病發(fā)作、與精神病有關(guān)的焦慮、精神病性心境障礙、重癥抑郁、與精神病有關(guān)的心境障礙、急性躁狂癥、與雙相性精神障礙有關(guān)的抑郁癥、與精神分裂癥有關(guān)的心境障礙、精神發(fā)育遲緩的行為表現(xiàn)、行為障礙、孤獨(dú)癥、運(yùn)動障礙、圖雷特綜合征、肌強(qiáng)直運(yùn)動不能綜合征、與帕金森氏病有關(guān)的運(yùn)動障礙、遲發(fā)性運(yùn)動障礙、其它由藥物引起的和基于神經(jīng)變性的運(yùn)動障礙、注意缺陷多動癥、認(rèn)知障礙、癡呆和記憶障礙，該方法包括向需要所述治療的哺乳動物施用抑制甘氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)有效量的權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽。
15.權(quán)利要求14所述的方法，其中所述的哺乳動物是人類。
16.在哺乳動物中治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥、認(rèn)知障礙、精神分裂癥、癡呆和其它病癥的方法，該方法包括向所述的哺乳動物施用治療所述狀態(tài)或病癥有效量的權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽。
17.權(quán)利要求16所述的方法，其中所述的哺乳動物是人類。
18.在哺乳動物中治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥、認(rèn)知障礙、精神分裂癥、癡呆和其它病癥的方法，該方法包括向需要所述治療的哺乳動物施用抑制甘氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)有效量的權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽。
19.權(quán)利要求18所述的方法，其中所述的哺乳動物是人類。
20.權(quán)利要求1所述的化合物，該化合物選自噻吩-2-甲酸(3-環(huán)己基甲基-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基)-(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺；噻吩-2-甲酸(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-[3-(4-甲基-芐基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-酰胺；噻吩-2-甲酸(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-[3-(4-甲氧基-芐基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-酰胺；噻吩-2-甲酸(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-[3-(2-羥基-二氫化茚-2-基甲基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-酰胺；噻吩-2-甲酸(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-[3-(1-羥基-環(huán)己基甲基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-酰胺；噻吩-2-甲酸[3-(4-丁基-芐基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺；噻吩-2-甲酸(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-(3-吡啶-3-基甲基-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基)-酰胺；噻吩-2-甲酸[3-(4-氯-芐基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺；噻吩-2-甲酸[3-(4-氟-芐基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺；噻吩-2-甲酸[3-(2-乙基-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺；噻吩-2-甲酸(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-[3-(2-對甲苯基-乙基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-酰胺；噻吩-2-甲酸(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-(3-噻吩-2-基甲基-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基)-酰胺；噻吩-2-甲酸(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-(3-喹啉-2-基甲基-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基)-酰胺；噻吩-2-甲酸(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-[3-(4-硝基-芐基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-酰胺；噻吩-2-甲酸(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-[3-(3-甲基-芐基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-酰胺；噻吩-2-甲酸(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-[3-(3，4，5-三甲氧基-芐基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-酰胺；噻吩-2-甲酸(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-(3-吡啶-2-基甲基-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基)-酰胺；噻吩-2-甲酸[3-(3，4-二氯-芐基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺；噻吩-2-甲酸(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-[3-(3-甲氧基-芐基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-酰胺；噻吩-2-甲酸(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-[3-(5-羥基甲基-呋喃-2-基甲基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-酰胺；噻吩-2-甲酸(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-[3-(1H-吲哚-3-基甲基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-酰胺；噻吩-2-甲酸(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-(3-吡啶-4-基甲基-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基)-酰胺；噻吩-2-甲酸(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-[3-(2-甲基-芐基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-酰胺；噻吩-2-甲酸(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-[3-(3-苯氧基-芐基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-酰胺；噻吩-2-甲酸(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-(3-萘-1-基甲基-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基)-酰胺；噻吩-2-甲酸(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-(3-苯乙基-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基)-酰胺；噻吩-2-甲酸(3-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基)-(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺；噻吩-2-甲酸(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-(3-萘-2-基甲基-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基)-酰胺；噻吩-2-甲酸[3-(2，2-二苯基-乙基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺；噻吩-2-甲酸(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-(3-喹啉-4-基甲基-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基)-酰胺；噻吩-2-甲酸(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-(3-喹啉-3-基甲基-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基)-酰胺；噻吩-2-甲酸(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-[3-(3-三氟甲氧基-芐基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-酰胺；噻吩-2-甲酸(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-[3-(3-甲基-苯并[b]噻吩-2-基甲基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-酰胺；噻吩-2-甲酸(3-苯并呋喃-2-基甲基-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基)-(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺；噻吩-2-甲酸(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-(3-喹喔啉-6-基甲基-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基)-酰胺；噻吩-2-甲酸(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-[3-(2-氟-5-三氟甲基-芐基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-酰胺；噻吩-2-甲酸(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-{3-[4-(2-羥基-乙氧基)-芐基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基}-酰胺；噻吩-2-甲酸(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-[3-(4-甲磺?；?芐基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-酰胺；噻吩-2-甲酸(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-[3-(1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-酰胺；噻吩-2-甲酸(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-(3-呋喃-3-基甲基-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基)-酰胺；噻吩-2-甲酸(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-(3-噻吩-3-基甲基-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基)-酰胺；噻吩-2-甲酸(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-[3-(4-三氟甲氧基-芐基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-酰胺；噻吩-2-甲酸[3-(4-叔丁氧基-芐基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺；噻吩-2-甲酸[3-(4-溴-芐基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺；噻吩-2-甲酸(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-[3-(4-異丙基-芐基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-酰胺；噻吩-2-甲酸(3-聯(lián)苯-4-基甲基-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基)-(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺；噻吩-2-甲酸[3-(4-氰基-芐基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺；噻吩-2-甲酸(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-[3-(4-羥基-芐基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-酰胺；噻吩-2-甲酸(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-[3-(4-三氟甲基-芐基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-酰胺；噻吩-2-甲酸[3-(4-乙氧基-芐基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺；噻吩-2-甲酸(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-[3-(4-甲硫基-芐基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-酰胺；噻吩-2-甲酸(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-[3-(4-苯氧基-芐基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-酰胺；4-(6-{[(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-(噻吩-2-羰基)-氨基]-甲基}-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-3-基甲基)-苯甲酸甲酯；噻吩-2-甲酸[3-(4-叔丁基-芐基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺；噻吩-2-甲酸(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-[3-(4-異丁基-芐基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-酰胺；噻吩-2-甲酸[3-(4-乙?；被?芐基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺；噻吩-2-甲酸(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-[3-(4-咪唑-1-基-芐基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-酰胺；噻吩-2-甲酸[3-(4-芐氧基-芐基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺；噻吩-2-甲酸(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-[3-(4-吡啶-2-基-芐基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-酰胺；噻吩-2-甲酸(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-[3-(4-嗎啉-4-基-芐基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-酰胺；噻吩-2-甲酸(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-[3-(4-嘧啶-5-基-芐基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-酰胺；噻吩-2-甲酸(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-[3-(4，5，6，7-四氫-苯并噻唑-2-基甲基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-酰胺；噻吩-2-甲酸(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-[3-(3-丙氧基-芐基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-酰胺；噻吩-2-甲酸(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-[3-(3-苯基-丙基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-酰胺；噻吩-2-甲酸[3-(5-乙基-噻吩-2-基甲基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺；噻吩-2-甲酸[3-(3-乙氧基-芐基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺；噻吩-2-甲酸(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-[3-(4-丙氧基-芐基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-酰胺；噻吩-2-甲酸[3-(4-烯丙基氧基-芐基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺；噻吩-2-甲酸(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-(3-己基-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基)-酰胺；噻吩-2-甲酸[3-(4-叔丁基-芐基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-(4-嗎啉-4-基-芐基)-酰胺；噻吩-2-甲酸(4-叔丁基-苯基)-[3-(4-乙基-芐基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-酰胺；噻吩-2-甲酸[3-(4-乙基-芐基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-(4-哌啶-1-基-苯基)-酰胺；噻吩-2-甲酸(4-二乙基氨基-苯基)-[3-(4-乙基-芐基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-酰胺；噻吩-2-甲酸[3-(4-乙基-芐基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-[4-(4-乙基-2，6-二氧代-哌啶-4-基)-苯基]-酰胺；噻吩-2-甲酸(4-芐基-苯基)-[3-(4-乙基-芐基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-酰胺；噻吩-2-甲酸[3-(5-芐基-吡啶-2-基甲基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺；噻吩-2-甲酸(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-[3-(6-對甲苯氧基-吡啶-3-基甲基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-酰胺；噻吩-2-甲酸[3-(4-叔丁基-環(huán)己基甲基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺；噻吩-2-甲酸{3-[2-氟-4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-芐基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基}-(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺；噻吩-2-甲酸[3-(4-叔丁基-芐基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-酰胺；噻吩-2-甲酸[3-(4-叔丁基-芐基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-{4-[乙基-(2-羥基-乙基)-氨基]-苯基}-酰胺；噻吩-2-甲酸[3-(4-叔丁基-芐基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-[4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯基]-酰胺；噻吩-2-甲酸[3-(4-叔丁基-芐基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-[2-(2-乙氧基-乙基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-7-基]-酰胺；噻吩-2-甲酸[3-(4-叔丁基-芐基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-[4-(嗎啉-4-羰基)-苯基]-酰胺；噻吩-2-甲酸{3-[4-(氰基-二甲基-甲基)-苯甲酰基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基}-(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺；噻吩-2-甲酸{3-[4-(氰基-二甲基-甲基)-苯甲?；鵠-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基}-(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-酰胺；噻吩-2-甲酸[3-(4-叔丁基-苯甲?；?-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-[4-(四氫-吡喃-4-基)-苯基]-酰胺；噻吩-2-甲酸[3-(4-叔丁基-苯甲?；?-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-[4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯基]-酰胺；噻吩-2-甲酸[3-(4-叔丁基-苯甲?；?-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-[2-(2-乙氧基-乙基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-7-基]-酰胺；3-氯-噻吩-2-甲酸[3-(4-叔丁基-苯甲酰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-酰胺；噻吩-2-甲酸[3-(4-叔丁基-苯甲酰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-[4-(嗎啉-4-羰基)-苯基]-酰胺；噻吩-2-甲酸[3-(4-叔丁基-苯甲?；?-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-酰胺；噻吩-2-甲酸[3-(4-叔丁基-苯甲酰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-(6-硫代嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-酰胺；噻吩-2-甲酸[3-(4-叔丁基-苯甲酰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-(6-氯-吡啶-3-基)-酰胺；5-氟-噻吩-2-甲酸[3-(4-叔丁基-苯甲酰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-酰胺；5-甲基-噻吩-2-甲酸[3-(4-叔丁基-苯甲?；?-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-酰胺；噻吩-2-甲酸[3-(4-叔丁基-苯甲?；?-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-[1-(四氫-吡喃-4-基)-吡咯烷-3-基]-酰胺；N-[3-(4-叔丁基-苯甲?；?-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-4-甲基-N-(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-苯甲酰胺；噻吩-2-甲酸[3-(4-叔丁基-苯甲?；?-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-[6-(3，6-二氫-2H-吡喃-4-基)-吡啶-3-基]-酰胺；噻吩-2-甲酸[3-(4-乙基-苯甲?；?-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺；噻吩-2-甲酸[3-(4-叔丁基-苯甲?；?-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-[6-(四氫-吡喃-4-基)-吡啶-3-基]-酰胺；呋喃-2-甲酸[3-(4-叔丁基-苯甲?；?-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-酰胺；1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸[3-(4-叔丁基-苯甲酰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-酰胺；4-甲基-[1，2，3]噻二唑-5-甲酸[3-(4-叔丁基-苯甲?；?-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-酰胺；吡啶-2-甲酸[3-(4-叔丁基-苯甲?；?-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-酰胺；苯并呋喃-2-甲酸[3-(4-叔丁基-苯甲?；?-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-酰胺；2-甲基-噻唑-4-甲酸[3-(4-叔丁基-苯甲酰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-酰胺；噻吩-2-甲酸[3-(4-叔丁基-苯甲?；?-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-(4-嗎啉-4-基-環(huán)己基)-酰胺；噻吩-2-甲酸[3-(4-叔丁基-苯甲?；?-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-(4-嗎啉-4-基-環(huán)己基)-酰胺；噻吩-2-甲酸[3-(4-叔丁基-苯甲?；?-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-酰胺；噻吩-2-甲酸[3-(4-叔丁基-苯甲?；?-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺；噻吩-2-甲酸[3-(5-丁基-吡啶-2-羰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺；噻吩-2-甲酸[3-(4-叔丁基-環(huán)己烷羰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺；噻吩-2-甲酸{3-[2-(4-叔丁基-苯基)-乙酰基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基}-(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺；噻吩-2-甲酸[3-(4-叔丁基-苯甲酰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-酰胺；噻吩-2-甲酸[3-(4-叔丁基-苯甲酰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-(4-二乙基氨基甲?；?苯基)-酰胺；噻吩-2-甲酸[3-(4-叔丁基-苯甲?；?-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-[1-(四氫-吡喃-4-基)-哌啶-4-基]-酰胺；3-氯-噻吩-2-甲酸[3-(4-叔丁基-苯甲酰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺；噻吩-2-甲酸[3-(4-叔丁基-苯甲?；?-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-[3-(四氫-吡喃-4-基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基]-酰胺；N-[3-(4-叔丁基-苯甲酰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-6-嗎啉-4-基-N-噻吩-2-基甲基-煙酰胺；噻吩-2-甲酸(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-[3-(3-三氟甲基-苯基甲磺酰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-酰胺；噻吩-2-甲酸{3-[3-(4-氯-苯氧基)-苯磺?；鵠-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基}-(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺；噻吩-2-甲酸(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-[3-(4-三氟甲氧基-苯磺酰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-酰胺；噻吩-2-甲酸[3-(4-氰基-苯磺?；?-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺；噻吩-2-甲酸(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-{3-[4-(吡啶-2-基氧基)-苯磺酰基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基}-酰胺；噻吩-2-甲酸[3-(4-丁基-苯磺?；?-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺；噻吩-2-甲酸(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-{3-[4-(吡啶-3-基氧基)-苯磺?；鵠-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基}-酰胺；噻吩-2-甲酸(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-[3-(甲苯-4-磺?；?-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-酰胺；噻吩-2-甲酸{3-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺?；鵠-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基}-(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺；噻吩-2-甲酸[3-(4′-氟-聯(lián)苯-4-磺?；?-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺；噻吩-2-甲酸(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-[3-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺?；?-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-酰胺；噻吩-2-甲酸[3-(4-溴-苯磺酰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺；噻吩-2-甲酸[3-(4-溴-苯磺酰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺；噻吩-2-甲酸[3-(2-乙?；被?4-甲基-噻唑-5-磺?；?-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺；噻吩-2-甲酸[3-(4-叔丁基-苯磺?；?-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-(4-二乙基氨基甲?；?苯基)-酰胺；噻吩-2-甲酸(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-[3-(4-甲基-噻吩-2-磺?；?-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-酰胺；噻吩-2-甲酸[3-(4-氯-苯磺?；?-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺；3-氯-噻吩-2-甲酸[3-(4-叔丁基-苯磺?；?-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺；噻吩-2-甲酸[3-(4-氟-苯磺?；?-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺；噻吩-2-甲酸[3-(4-叔丁基-苯磺酰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-[4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯基]-酰胺；噻吩-2-甲酸[3-(苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺；噻吩-2-甲酸[3-(聯(lián)苯-3-磺酰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺；噻吩-2-甲酸[3-(4-叔丁基-苯磺酰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-[2-(2-乙氧基-乙基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-7-基]-酰胺；噻吩-2-甲酸(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-(3-苯基甲磺?；?3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基)-酰胺；3-氯-噻吩-2-甲酸[3-(4-叔丁基-苯磺?；?-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-酰胺；噻吩-2-甲酸[3-(4-氯-苯基甲磺酰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺；5-氟-噻吩-2-甲酸[3-(4-叔丁基-苯磺?；?-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-酰胺；噻吩-2-甲酸[3-(4-叔丁基-苯磺酰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-[4-(嗎啉-4-羰基)-苯基]-酰胺；4-甲基-[1，2，3]噻二唑-5-甲酸[3-(4-叔丁基-苯磺酰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-酰胺；1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸[3-(4-叔丁基-苯磺酰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-酰胺；噻吩-2-甲酸(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-[3-(喹啉-8-磺?；?-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-酰胺；噻吩-2-甲酸(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-[3-(4-丙基-苯磺?；?-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-酰胺；噻吩-2-甲酸(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-[3-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-酰胺；噻吩-2-甲酸(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-[3-(2-甲氧基-4-甲基-苯磺?；?-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-酰胺；噻吩-2-甲酸(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-[3-(4-三氟甲基-苯磺?；?-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-酰胺；噻吩-2-甲酸(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-[3-(異喹啉-5-磺?；?-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-酰胺；噻吩-2-甲酸(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-[3-(4-異丙基-苯磺?；?-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-酰胺；噻吩-2-甲酸[3-(5-溴-6-氯-吡啶-3-磺?；?-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺；噻吩-2-甲酸[3-(4-乙基-苯磺?；?-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺；噻吩-2-甲酸(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-[3-(2-氧代-2H-色烯-6-磺酰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-酰胺；噻吩-2-甲酸(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-[3-(4-氟-苯基甲磺?；?-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-酰胺；噻吩-2-甲酸(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-[3-(4-硝基-苯磺酰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-酰胺；噻吩-2-甲酸(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-[3-(4-三氟甲基-苯基甲磺?；?-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-酰胺；噻吩-2-甲酸(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-{3-[4-(吡啶-4-基氧基)-苯磺?；鵠-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基}-酰胺；4-(6-{[(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-(噻吩-2-羰基)-氨基]-甲基}-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己烷-3-磺?；?-苯甲酸；噻吩-2-甲酸[3-(聯(lián)苯-4-磺酰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺；噻吩-2-甲酸[3-(4-丁氧基-苯磺?；?-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺；噻吩-2-甲酸[3-(4′-氯-聯(lián)苯基-3-磺酰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺；噻吩-2-甲酸[3-(4-乙?；?苯磺酰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺；環(huán)丙烷甲酸[3-(4-叔丁基-苯磺?；?-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-酰胺；噻吩-2-甲酸(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-[3-(4-戊基-苯磺?；?-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-酰胺；環(huán)戊烷甲酸[3-(4-叔丁基-苯磺酰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-酰胺；噻吩-2-甲酸(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-[3-(4-苯氧基-苯磺?；?-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-酰胺；環(huán)丁烷甲酸[3-(4-叔丁基-苯磺?；?-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-酰胺；3-[4-(6-{[(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-(噻吩-2-羰基)-氨基]-甲基}-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己烷-3-磺?；?-苯基]-丙酸甲酯；噻吩-2-甲酸[3-(4-乙?；被?苯磺酰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺；N-[3-(4-叔丁基-苯磺?；?-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-4-甲基-N-(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-苯甲酰胺；噻吩-2-甲酸{3-[4-(1，1-二甲基-丙基)-苯磺?；鵠-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基}-(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺；噻吩-2-甲酸(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-[3-(萘-2-磺?；?-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-酰胺；噻吩-2-甲酸[3-(4-叔丁基-苯磺酰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-酰胺；N-[3-(4-乙基-芐基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-N-(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-異煙酰胺；苯并呋喃-2-甲酸[3-(4-乙基-芐基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺；呋喃-3-甲酸[3-(4-乙基-芐基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺；N-{1-[[3-(4-乙基-芐基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-氨基甲?；鵠-乙基}-苯甲酰胺；3-溴-噻吩-2-甲酸[3-(4-乙基-芐基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺；3-甲基-呋喃-2-甲酸[3-(4-乙基-芐基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺；5-甲基-異唑-3-甲酸[3-(4-乙基-芐基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺；N-[3-(4-乙基-芐基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-N-(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-2-甲氧基-苯甲酰胺；3-甲基-噻吩-2-甲酸[3-(4-乙基-芐基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺；N-[3-(4-乙基-芐基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-N-(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-4-甲氧基-苯甲酰胺；2，5-二甲基-呋喃-3-甲酸[3-(4-乙基-芐基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺；N-[3-(4-乙基-芐基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-N-(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺；5-甲基-噻吩-2-甲酸[3-(4-乙基-芐基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺；5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[3-(4-乙基-芐基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺；N-[3-(4-乙基-芐基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-N-(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-3，5-二甲氧基-苯甲酰胺；N-[3-(4-乙基-芐基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-N-(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-3-甲氧基-苯甲酰胺；1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸[3-(4-乙基-芐基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺；3-乙氧基-噻吩-2-甲酸[3-(4-乙基-芐基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺；異唑-5-甲酸[3-(4-乙基-芐基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺；1-甲基-1H-咪唑-2-甲酸[3-(4-乙基-芐基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺；呋喃-2-甲酸[3-(4-乙基-芐基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺；N-[3-(4-乙基-芐基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-N-(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-2-甲基-苯甲酰胺；苯并[b]噻吩-2-甲酸[3-(4-乙基-芐基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺；4-氰基-N-[3-(4-乙基-芐基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-N-(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-苯甲酰胺；4-乙基-N-[3-(4-乙基-芐基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-N-(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-苯甲酰胺；3-氯-噻吩-2-甲酸[3-(4-乙基-芐基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺；N-[3-(4-乙基-芐基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-N-(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-2-甲硫基-煙酰胺；1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸[3-(4-乙基-芐基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺；N-[3-(4-乙基-芐基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-2，4-二氟-N-(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-苯甲酰胺；N-[3-(4-乙基-芐基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-N-(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-煙酰胺；3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸[3-(4-乙基-芐基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺；1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸[3-(4-乙基-芐基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺；2-甲基-噻唑-4-甲酸[3-(4-乙基-芐基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺；4-溴-N-[3-(4-乙基-芐基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-N-(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-苯甲酰胺；5-氧代-吡咯烷-2-甲酸[3-(4-乙基-芐基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺；N-[3-(4-乙基-芐基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-N-(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-2-(2-甲氧基-苯基)-乙酰胺；N-[3-(4-乙基-芐基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-N-(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-2-(2-氟-苯基)-乙酰胺；1-乙酰基-吡咯烷-2-甲酸[3-(4-乙基-芐基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺；噻吩-3-甲酸[3-(4-乙基-芐基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺；N-[3-(4-乙基-芐基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-N-(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-2-吡啶-3-基-乙酰胺；5-溴-噻吩-2-甲酸[3-(4-乙基-芐基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺；N-[3-(4-乙基-芐基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-N-(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-2-鄰甲苯基-乙酰胺；噻吩-2-甲酸[4-(4-乙酰基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-3-氟-苯基]-[3-(4-乙基-芐基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-酰胺；噻吩-2-甲酸[6-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-[3-(4-叔丁基-苯甲?；?-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-酰胺；噻吩-2-甲酸[3-(4-叔丁基-苯甲?；?-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基)-酰胺；噻吩-2-甲酸[3-(4-叔丁基-苯甲?；?-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-[6-(5-甲基-2，5-二氮雜-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-吡啶-3-基]-酰胺；噻吩-2-甲酸[3-(4-叔丁基-苯甲酰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-酰胺；噻吩-2-甲酸[3-(4-叔丁基-苯甲酰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-{6-[乙基-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-吡啶-3-基}-酰胺；噻吩-2-甲酸[3-(4-叔丁基-苯甲?；?-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-{6-[(1H-咪唑-2-基甲基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基}-酰胺；噻吩-2-甲酸[3-(4-叔丁基-苯甲?；?-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-[6-(3-氧代-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-酰胺；噻吩-2-甲酸[3-(4-叔丁基-苯甲?；?-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-{6-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基}-酰胺；噻吩-2-甲酸[3-(4-叔丁基-苯甲?；?-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-[6-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-酰胺；噻吩-2-甲酸[3-(4-叔丁基-苯甲酰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-[6-(4-甲基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-吡啶-3-基]-酰胺；噻吩-2-甲酸[3-(4-叔丁基-苯甲?；?-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-[6-(3-二乙基氨基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-酰胺；噻吩-2-甲酸(6-[1，3′]聯(lián)吡咯烷-1′-基-吡啶-3-基)-[3-(4-叔丁基-苯甲?；?-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-酰胺；噻吩-2-甲酸[3-(4-叔丁基-苯甲酰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-[6-(3-嗎啉-4-基-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡啶-3-基]-酰胺；噻吩-2-甲酸[3-(4-叔丁基-苯甲酰基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-[6-(8-甲基-3，8-二氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-吡啶-3-基]-酰胺；噻吩-2-甲酸[3-(4-叔丁基-苯甲?；?-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-[6-(3-嗎啉-4-基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-酰胺；和噻吩-2-甲酸[3-(4-叔丁基-苯甲?；?-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基]-[6-(2，3-二氫-5H-苯并[f][1，4]氧氮雜-4-基)-吡啶-3-基]-酰胺。
全文摘要
本發(fā)明涉及式I的一系列取代的二環(huán)[3.1.0]胺其中A、B、D、Q、V、W、X、Y、Z、R
文檔編號C07D209/04GK1867338SQ200480030044
公開日2006年11月22日 申請日期2004年10月14日 優(yōu)先權(quán)日2003年10月14日
發(fā)明者J·A·洛, S·麥克哈迪 申請人:輝瑞產(chǎn)品公司