專利名稱：Atp－結(jié)合彈夾轉(zhuǎn)運蛋白的調(diào)控劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及ATP-結(jié)合彈夾(ABC)轉(zhuǎn)運蛋白或其片段包括CF跨膜調(diào)節(jié)劑(CFTR)的調(diào)控劑、其組合物和與之有關(guān)的方法。本發(fā)明也涉及使用這類調(diào)控劑治療ABC轉(zhuǎn)運蛋白介導的疾病的方法。
背景技術(shù)：
ABC轉(zhuǎn)運蛋白是一組膜轉(zhuǎn)運蛋白，在細胞對多種藥理成分、潛在毒性藥物和外源物的轉(zhuǎn)運和防護中起重要作用。ABC轉(zhuǎn)運蛋白是同源性膜蛋白，它們結(jié)合和利用細胞三磷酸腺苷(ATP)供它們的特異性活性。這些轉(zhuǎn)運蛋白中有些被發(fā)現(xiàn)是多藥耐藥性蛋白(象MDR1-P糖蛋白或多藥耐藥性蛋白MRP1)，為惡性癌細胞防御化療劑。直到現(xiàn)在，已經(jīng)鑒別了48種人ABC轉(zhuǎn)運蛋白，基于它們的序列同一性和功能分為7個家族。
ABC轉(zhuǎn)運蛋白在體內(nèi)具有多種重要的生理作用，并且提供對來自環(huán)境的有害化合物的防御。而且，它們代表重要的潛在藥物靶，不僅由于它們自身的原因，而且因為在很多情況下治療藥也被這些分子從靶細胞中轉(zhuǎn)運出來。
據(jù)信ABC轉(zhuǎn)運蛋白家族成員之一、即CFTR是負責cAMP-介導的上皮細胞氯分泌的氯通道，并且在體內(nèi)各處氯的分泌和正常電解質(zhì)轉(zhuǎn)運的維持中起主要作用。CFTR是大約1480個氨基酸的蛋白質(zhì)，由兩個重復單元構(gòu)成，每個單元包含六個跨膜片段和一個核苷酸-結(jié)合結(jié)構(gòu)域。兩個重復單元被一個大的極性調(diào)節(jié)性(R)-結(jié)構(gòu)域分開，后者含有多個潛在的磷酸化位點。
與CFTR有關(guān)的基因已被鑒別和測序(參見Gregory，R.J.等人(1990)Nature 347382-386；Rich，D.P.等人(1990)Nature 347358-362；Riordan，J.R.等人(1989)Science 2451066-1073)。這種基因的缺陷引起囊性纖維化病(下稱CF)，這是人類最常見的致命性遺傳疾病，影響大約兩千五百分之一在美國出生的嬰兒。在全部美國人口中，多達一千萬人攜帶有缺陷性基因的單一副本，沒有明顯的疾病效應。相反，帶有兩個CF相關(guān)性基因副本的個體患有CF的慢性效應，包括慢性肺破壞和死亡。
在囊性纖維化病患者中，CF相關(guān)基因在氣道細胞中的表達引起細胞頂端氯傳導減小，導致離子和流體轉(zhuǎn)運失衡。普遍認為這會引起胰小管和氣道中的異常粘液分泌，最終導致肺感染和上皮細胞損害，這通常與CF疾病進展有關(guān)。除了呼吸問題以外，CF患者通?；加形改c問題和胰腺機能不全。男性幾乎一直不育，女性生育力降低。與兩個CF相關(guān)基因副本的嚴重效應相反，帶有單一CF相關(guān)基因副本的個體表現(xiàn)對霍亂和腹瀉所致脫水的抗性增加——這也許解釋了人群內(nèi)相對高頻率的CF基因的原因。
CF染色體CFTR基因的序列分析已經(jīng)揭示了多種致病性突變(Cutting，G.R.等人(1990)Nature 346366-369；Dean，M.等人(1990)Cell 61863870；and Kerem，B-S.等人(1989)Science 2451073-1080；Kerem，B-S等人(1990)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 878447-8451)。目前，已經(jīng)鑒別了1000種以上CF基因突變(http//www.genet.sickkids.on.ca/cftr/)，但是種群研究已經(jīng)指出，最常見的CF突變、也就是編碼CFTR氨基酸序列508位苯丙氨酸的3個核苷酸缺失，與大約70％的囊性纖維化病例有關(guān)。突變的CFTR蛋白被稱為ΔF508。
據(jù)信ΔF508-CFTR中508殘基的缺失防止新生蛋白正確折疊，導致這種突變蛋白不能退出內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(下稱ER)和運輸至質(zhì)膜。其結(jié)果是，存在于質(zhì)膜的成熟蛋白數(shù)量不足，上皮組織內(nèi)氯的轉(zhuǎn)運顯著減少(Quinton，P.M.(1990)，F(xiàn)ASEB J.42709-2727)。因此，其他蛋白質(zhì)、象CFTR被ER機構(gòu)有缺陷的ER加工的細胞現(xiàn)象已被顯示是廣泛的孤立性和遺傳性疾病的基礎。ER機構(gòu)可能發(fā)生故障的兩種方式要么是由于與蛋白質(zhì)的ER輸出的偶聯(lián)喪失，引起降解，要么是由于這些有缺陷/誤折疊的蛋白質(zhì)的ER蓄積[Aridor M，等人，Nature Med.，5(7)，pp 745-751(1999)；Shastry，B.S.，等人，Neurochem.International，43，pp 1-7(2003)；Rutishauser，J.，等人，SwissMed Wkly，132，pp 211-222(2002)；Morello，JP等人，TIPS，21，pp.466-469(2000)；Bross P.，等人，Human Mut.，14，pp.186-198(1999)]。不過，研究已經(jīng)顯示ΔF508-CFTR當呈遞在質(zhì)膜上時，是有cAMP-響應性Cl-通道功能的(Dalemans等人，(1991)，Nature Lond.354526-528；Denning等人，supra.；Pasyk and Foskett(1995)，J.Cell.Biochem.27012347-50)。
盡管CFTR除了陰離子以外還轉(zhuǎn)運多種分子，不過顯然這種角色(陰離子的轉(zhuǎn)運)代表了轉(zhuǎn)運離子和水跨越上皮的重要機理中的一種要素。其他要素包括上皮Na+通道、ENaC、Na+/2Cl-/K+協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白、Na+-K+-ATP酶泵和基底外側(cè)膜K+通道，它們負責氯攝取進入細胞。
這些要素一起工作，經(jīng)由它們在細胞內(nèi)的選擇性表達和定位達到方向性轉(zhuǎn)運跨越上皮。借助存在于頂端膜上的ENaC與CFTR和在細胞基底外側(cè)表面上表達的Na+-K+-ATP酶泵與Cl-通道的協(xié)調(diào)活性，發(fā)生氯的吸收。氯從腔側(cè)的次級主動轉(zhuǎn)運引起細胞內(nèi)氯的蓄積，然后可以被動地經(jīng)由Cl-通道離開細胞，導致向量轉(zhuǎn)運。Na+/2Cl-/K+協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白、Na+-K+-ATP酶泵和基底外側(cè)膜K+通道在基底外側(cè)表面上的排列和腔側(cè)上的CFTR協(xié)調(diào)氯經(jīng)由腔側(cè)上CFTR的分泌。因為水可能從不主動轉(zhuǎn)運自己，它跨越上皮的流動依賴于由鈉和氯的大量流動所生成的微小跨上皮滲透梯度。
除了CF以外，CFTR活性的調(diào)控也可以有益于其他不直接由CFTR突變所導致的疾病，例如分泌性疾病和其他由CFTR介導的蛋白質(zhì)折疊疾病。這些疾病包括但不限于慢性阻塞性肺疾病(下稱COPD)、干眼病和斯耶格倫氏綜合征。
COPD是以氣流受限為特征的，它是進行性的，不是完全可逆的。氣流受限是由于粘液分泌過多、肺氣腫和細支氣管炎。突變或野生型CFTR的活化劑提供對COPD常見的粘液分泌過多和粘膜纖毛清除率減低的潛在治療。具體而言，增加跨越CFTR的陰離子分泌可以有利于流體轉(zhuǎn)運進入氣道表面液體，以水化粘液和優(yōu)化的周纖毛(periciliary)流體粘度。這將引起粘膜纖毛清除率增強和與COPD有關(guān)的癥狀減輕。干眼病是以淚水產(chǎn)生降低和異常淚膜脂質(zhì)、蛋白質(zhì)與粘蛋白組成為特征的。干眼有很多原因，其中一些包括年齡、Lasik眼手術(shù)、關(guān)節(jié)炎、藥物治療、化學/熱灼傷、變態(tài)反應和疾病，例如囊性纖維化病和斯耶格倫氏綜合征。增加經(jīng)由CFTR的陰離子分泌將增強流體從角膜內(nèi)皮細胞和眼周圍分泌腺體的轉(zhuǎn)運，以增加角膜的水化作用。這將有助于緩解與干眼病有關(guān)的癥狀。斯耶格倫氏綜合征是一種自身免疫疾病，其中免疫系統(tǒng)攻擊體內(nèi)各處產(chǎn)生水分的腺體，包括眼、口、皮膚、呼吸組織、肝、陰道和腸。癥狀包括眼、口和陰道干燥以及肺疾病。該疾病也與類風濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性狼瘡、系統(tǒng)性硬化和多肌炎/皮肌炎有關(guān)。有缺陷的蛋白質(zhì)運輸據(jù)信會導致該疾病，對其治療的選擇是有限的。CFTR活性調(diào)控劑可以水化各種受疾病影響的器官，幫助改善有關(guān)癥狀。
正如上文所討論的，據(jù)信ΔF508-CFTR中508殘基的缺失防止新生蛋白正確折疊，導致這種突變蛋白不能退出ER和運輸至質(zhì)膜。其結(jié)果是，存在于質(zhì)膜的成熟蛋白數(shù)量不足，上皮組織內(nèi)氯的轉(zhuǎn)運顯著減少。事實上，這種ABC轉(zhuǎn)運蛋白被ER機構(gòu)有缺陷的ER加工的細胞現(xiàn)象已被顯示不僅是CF疾病的基礎，而且是廣泛的其他孤立性和遺傳性疾病的基礎。ER機構(gòu)可能發(fā)生故障的兩種方式要么是由于與蛋白質(zhì)的ER輸出的偶聯(lián)喪失，引起降解，要么是由于這些有缺陷/誤折疊的蛋白質(zhì)的ER蓄積[Aridor M，等人，Nature Med.，5(7)，pp 745-751(1999)；Shastry，B.S.，等人，Neurochem.International，43，pp 1-7(2003)；Rutishauser，J.，等人，Swiss Med Wkly，132，pp 211-222(2002)；Morello，JP等人，TIPS，21，pp.466-469(2000)；BrossP.，等人，Human Mut.，14，pp.186-198(1999)]。
與前一類ER機能障礙有關(guān)的疾病有CF(由誤折疊的ΔF508-CFTR引起)、遺傳性肺氣腫(由于α1-抗胰蛋白酶；非Piz變體)、遺傳性血色素沉著、凝血-纖維蛋白溶解缺陷(例如C蛋白缺陷)、1型遺傳性血管性水腫、脂質(zhì)加工缺陷(例如家族性高膽固醇血癥)、1型乳糜微粒血癥、無β-脂蛋白血癥、溶酶體貯存疾病(例如I-細胞疾病/Pseudo-Hurler)、粘多糖病(由溶酶體加工酶引起)、Sandhof/Tay-Sachs(由β-己糖胺酶引起)、Crigler-Najjar II型(由UDP-葡糖醛酸基-唾液酸(sialyc)-轉(zhuǎn)移酶引起)、多內(nèi)分泌腺病/高胰島素血、糖尿病(由胰島素受體引起)、Laron侏儒癥(由生長激素受體引起)、髓過氧化物酶缺陷、原發(fā)性甲狀旁腺機能減退(由前促甲狀旁腺激素引起)、黑素瘤(由酪氨酸酶引起)。與后一類ER機能障礙有關(guān)的疾病有聚糖病(glycanosis)CDG 1型、遺傳性肺氣腫(由α1-抗胰蛋白酶(Piz變體)引起)、先天性甲狀腺機能亢進、成骨不全(由I、II、IV型前膠原引起)、遺傳性低纖維蛋白原血癥(由纖維蛋白原引起)、ACT缺陷(由α1-抗胰凝乳蛋白酶引起)、尿崩癥(DI)、后葉激素轉(zhuǎn)運蛋白性DI(由后葉加壓素/V2-受體引起)、腎原性DI(由水通道蛋白(aquaporin)II引起)、夏-馬-圖三氏(Charcot-Marie-Tooth)綜合征(進行性神經(jīng)病性肌萎縮)(由外周髓磷脂蛋白22引起)、佩-梅二氏(Perlizaeus-Merzbacher)病、神經(jīng)變性疾病(例如阿爾茨海默氏病(由βAPP和早老素引起)、帕金森氏病、肌萎縮性側(cè)索硬化、進行性核上性麻痹、皮克氏(Pick’s)病)、若干聚谷氨酰胺神經(jīng)病學障礙(例如亨廷頓氏病、I型脊髓小腦性共濟失調(diào)、脊髓與延髓肌肉萎縮、齒狀核紅核蒼白球丘腦下部核萎縮(pallidoluysian)和肌強直性營養(yǎng)不良)以及海綿狀腦病(例如遺傳性克-雅二氏(Creutzfeldt-Jakob)病(由朊病毒蛋白加工缺陷引起))、法布里氏(Fabry)病(由溶酶體α-半乳糖苷酶A引起)和斯-施二氏(Straussler-Scheinker)綜合征(由Prp加工缺陷引起)。
在CF中，由CFTR介導的氯轉(zhuǎn)運減少了，導致異常的粘液分泌，這反映了疾病的特征。相反，在分泌性腹瀉中，上皮水轉(zhuǎn)運作為促分泌活化的氯轉(zhuǎn)運的結(jié)果而戲劇性地增加。該機理牽涉cAMP的升高和CFTR的刺激。
盡管腹瀉有大量原因，不過由過量氯轉(zhuǎn)運所致腹瀉性疾病的主要后果是共同的，包括脫水、酸中毒、死亡和生長減退。
急性與慢性腹瀉在世界很多地區(qū)代表了主要的醫(yī)學問題。腹瀉在不到五歲的兒童中既是營養(yǎng)不良的顯著因素，又是死亡的主導原因(5,000,000例死亡/年)。
分泌性腹瀉也是獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)和慢性炎性腸疾病(IBD)患者中的危險病癥。每年從工業(yè)化國家到發(fā)展中國家旅行的人中有一千六百萬患上腹瀉，腹瀉病例的嚴重性和數(shù)量因旅行的國家和地區(qū)而異。
牲畜和寵物、例如牛、豬、馬、綿羊、山羊、貓和狗的腹瀉也稱為家畜腹瀉病，是這些動物死亡的主要原因。腹瀉可以由任何重要的變遷所致，例如斷奶或身體運動，以及響應于多種細菌或病毒感染所致，一般發(fā)生在動物壽命的前幾個小時內(nèi)。
最常見的導致腹瀉的細菌是腸毒原性大腸桿菌(ETEC)，具有K99菌毛抗原。腹瀉的常見病毒原因包括輪狀病毒和冠形病毒。其他感染因子包括隱孢子蟲、蘭伯氏賈第蟲和沙門氏菌等等。
輪狀病毒感染的癥狀包括水樣便的排泄、脫水和虛弱。冠形病毒導致新生動物更嚴重的疾病，具有比輪狀病毒感染更高的死亡率。不過經(jīng)常是年幼動物可能同時感染有一種以上病毒或者病毒與細菌微生物的組合。這會戲劇性地增加疾病的嚴重性。
因此，需要ABC轉(zhuǎn)運蛋白活性的調(diào)控劑及其組合物，它們能夠用于調(diào)控哺乳動物細胞膜中ABC轉(zhuǎn)運蛋白的活性。
需要使用這類ABC轉(zhuǎn)運蛋白活性調(diào)控劑治療ABC轉(zhuǎn)運蛋白介導的疾病的方法。
需要調(diào)控離體的哺乳動物細胞膜中ABC轉(zhuǎn)運蛋白活性的方法。
需要CFTR活性的調(diào)控劑，它們能夠用于調(diào)控哺乳動物細胞膜中CFTR的活性。
需要使用這類CFTR活性調(diào)控劑治療CFTR-介導的疾病的方法。
需要調(diào)控離體的哺乳動物細胞膜中CFTR活性的方法。
需要通過有利于CFTR向質(zhì)膜的移行來增強質(zhì)膜中CFTR的密度的調(diào)整劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供調(diào)控ABC轉(zhuǎn)運蛋白活性的方法，包含使所述ABC轉(zhuǎn)運蛋白與式(I)或式(I’)化合物 或其藥學上可接受的鹽接觸的步驟；其中Y’是O、S或NR；p是0-2；X是一條鍵、O、S、S(O)、S(O)2、CF2、CH2、-CHOR-、-C(O)-、-O-C(O)-、-C(O)-O、-C(O)-NR、-NR-C(O)-、-NR-C(O)-O-、-O-C(O)-NR-、-NR-C(O)-NR-或NR；R是H、R2或R6；A是脂族基團、芳基、雜芳基、雜環(huán)基或環(huán)烷基；C是苯基或5-8元環(huán)脂族環(huán)；Q選自
每個B獨立地選自3-7元單環(huán)或者8-14元二環(huán)或三環(huán)的、飽和、不飽和或芳族環(huán)，每環(huán)含有0-4個雜原子，其中每個所述雜原子獨立地選自N、NH、S或O；其中每個A、B和C獨立地和可選地被至多4個獨立選自R1、R2、R3、R4或R5的取代基取代；RL是-ORA、-SRA或-N(RAB)2；每個RA獨立地是氫、C1-C6脂族基團或者3-7元碳環(huán)或雜環(huán)的、飽和或不飽和環(huán)，具有至多3個選自O、N或S的雜原子，其中每個RA可選地被至多3個獨立選自R1、R4或R7的取代基取代；每個RAB獨立地是氫或C1-C6脂族基團，可選地被至多3個獨立選自R1、R4或R7的取代基取代；其中RA或RAB中至多兩個亞甲基單元可選地被-CO-、-CS-、-COCO-、-CONR-、-CO2-、-OCO-、-NRCO2-、-O-、-NRCONR-、-OCONR-、-NRCO-、-S-、-SO、-SO2-、-NR-、-SO2NR-、NRSO2-或-NRSO2NR代替；或者兩個RAB與氮原子一起是3-7元雜環(huán)或雜芳基環(huán)，含有至多4個選自O、N或S的雜原子，其中所述環(huán)可選地被至多2個選自氧代基或(C1-C4脂族基團)p-Y的取代基取代；RM是C1-C6脂族基團，可選地被至多兩個選自R1、R2、R3或R4的取代基取代；每個X1和X2獨立地選自O、S或NR；RN是C1-C6脂族基團或苯基，其中RN可選地被至多兩個選自R1、R2、R3或R4的取代基取代；RP是C1-C6脂族基團，可選地被至多兩個選自R1、R2、R3或R4的取代基取代；RQ是C1-C6脂族基團或芳基，其中RQ可選地被至多兩個選自R1、R2、R3或R4的取代基取代；R1是氧代基、R6或(C1-C4脂族基團)n-Y；n是0或1；Y是鹵代基、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、SR6、S(O)R6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、NR6R8、N(R8)2、COOH、COOR6或OR6；或者相鄰環(huán)原子上的兩個R1一起構(gòu)成1，2-亞甲二氧基或1，2-亞乙二氧基；R2是脂族基團，其中每個R2可選地包含至多2個獨立選自R1、R4或R5的取代基；R3是環(huán)脂族基團、芳基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，可選地包含至多3個獨立選自R1、R2、R4或R5的取代基；R4是OR5、OR6、OC(O)R6、OC(O)R5、OC(O)OR6、OC(O)OR5、OC(O)N(R6)2、OC(O)N(R5)2、OC(O)N(R6R5)、SR6、SR5、S(O)R6、S(O)R5、SO2R6、SO2R5、SO2N(R6)2、SO2N(R5)2、SO2NR5R6、SO3R6、SO3R5、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)N(R6)2、C(O)N(R5)2、C(O)N(R5R6)、C(O)N(OR6)R6、C(O)N(OR5)R6、C(O)N(OR6)R5、C(O)N(OR5)R5、C(NOR6)R6、C(NOR6)R5、C(NOR5)R6、C(NOR5)R5、N(R6)2、N(R5)2、N(R5R6)、NR5C(O)R5、NR6C(O)R6、NR6C(O)R5、NR5C(O)R6、NR6C(O)OR6、NR5C(O)OR6、NR6C(O)OR5、NR5C(O)OR5、NR6C(O)N(R6)2、NR6C(O)NR5R6、NR6C(O)N(R5)2、NR5C(O)N(R6)2、NR5C(O)NR5R6、NR5C(O)N(R5)2、NR6SO2R6、NR6SO2R5、NR5SO2R5、NR5SO2R6、NR6SO2N(R6)2、NR6SO2NR5R6、NR6SO2N(R5)2、NR5SO2N(R6)2、NR5SO2NR5R6、NR5SO2N(R5)2、N(OR6)R6、N(OR6)R5、N(OR5)R5或N(OR5)R6；R5是環(huán)脂族基團、芳基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，可選地包含至多3個R1取代基；R6是H或脂族基團，其中R6可選地包含R7取代基；R7是環(huán)脂族基團、芳基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，且每個R7可選地包含至多2個取代基，所述取代基獨立地選自H、(C1-C6)直鏈或支鏈烷基、(C2-C6)直鏈或支鏈烯基或炔基、1，2-亞甲二氧基、1，2-亞乙二氧基或(CH2)n-Z；Z選自鹵代基、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、S-脂族基團、S(O)-脂族基團、SO2-脂族基團、NH2、NH-脂族基團、N(脂族基團)2、N(脂族基團)R8、NHR8、N(R8)2、COOH、C(O)O(-脂族基團)或O-脂族基團；而R8是氨基封端基團。
本發(fā)明也提供包含式(I)和式(I’)化合物的組合物，和使用式(I)和式(I’)化合物治療ABC轉(zhuǎn)運蛋白介導的疾病的方法。
發(fā)明詳細內(nèi)容下列定義應當適用本文所用，另有說明除外。
本文所用的術(shù)語“ABC-轉(zhuǎn)運蛋白”表示包含至少一個結(jié)合結(jié)構(gòu)域的ABC-轉(zhuǎn)運蛋白或其片段，其中所述蛋白質(zhì)或其片段是體內(nèi)或體外存在的。本文所用的術(shù)語“結(jié)合結(jié)構(gòu)域”表示ABC-轉(zhuǎn)運蛋白上能夠與調(diào)控劑結(jié)合的結(jié)構(gòu)域。例如參見，Hwang，T.C.等人，J.Gen.Physiol.(1998)111(3)，477-90。
本文所用的術(shù)語“CFTR”表示囊性纖維變性跨膜調(diào)節(jié)劑或其有其調(diào)節(jié)劑活性的部分或完整突變體，包括但不限于ΔF508 CFTR和G551DCFTR(例如參見，http//www.genet.sickkids.on.ca/cftr/關(guān)于CFTR突變)。
本文所用的術(shù)語“調(diào)控”表示增加或降低可測定的量。
措辭“可選被取代的”與措辭“取代或未取代的”可互換使用。
本文所用的術(shù)語“脂族”或“脂族基團”表示直鏈或支鏈烴鏈，它是完全飽和的(烷基)或者是不飽和的(烯基或炔基)。除非另有指定，脂族基團具有1至12個碳原子，優(yōu)選1-6個碳原子，更優(yōu)選1-4個碳原子。所述脂族基團中至多三個、優(yōu)選兩個-CH2-可以被O、S或-NR代替。
本文所用的術(shù)語“亞烷基”表示直鏈或支鏈烴鏈，它是完全飽和或不飽和的，通過共價鍵與分子其余部分連接。示范性亞烷基包括亞甲基、亞乙基或亞丙基。除非另有指定，亞烷基具有1至12個碳原子，優(yōu)選1-6個碳原子，且更優(yōu)選1-4個碳原子。
術(shù)語“環(huán)脂族基團”表示飽和或部分不飽和的單環(huán)或二環(huán)烴環(huán)，它具有至多兩個與分子其余部分連接的點。除非另有指定，優(yōu)選的環(huán)脂族環(huán)是3-8元單環(huán)，更優(yōu)選3-6元，進而更優(yōu)選3、5或6元。除非另有指定，也優(yōu)選8-12元二環(huán)烴環(huán)，更優(yōu)選10元二環(huán)烴環(huán)。
術(shù)語“雜原子”除非另有指定，表示氮、氧或硫，并且包括氮和硫的任意氧化形式，以及任意堿性氮的季銨化形式。術(shù)語“氮”也包括可取代的雜環(huán)氮。作為實例，在具有0-3個選自氧、硫或氮的雜原子的飽和或部分不飽和環(huán)中，氮可以是N(如在3，4-二氫-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或如在N-取代的吡咯烷基中。
本文所用的術(shù)語“不飽和”表示雙鍵或叁鍵。每一這樣的鍵構(gòu)成一個不飽和單元。
單獨或者作為更大基團“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”的一部分使用的術(shù)語“芳基”表示單環(huán)、二環(huán)和三環(huán)芳族碳環(huán)環(huán)系。除非另有指定，優(yōu)選的芳基環(huán)具有總計五至十四個環(huán)成員，其中該系統(tǒng)中(如果是二環(huán)或三環(huán))至少一個環(huán)是芳族的，并且其中該系統(tǒng)中每個環(huán)含有至多6個環(huán)成員。術(shù)語“芳基”可以與術(shù)語“芳基環(huán)”互換使用。苯基是芳基的實例。
本文所用的術(shù)語“雜環(huán)”、“雜環(huán)基”或“雜環(huán)的”表示非芳族的、單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)環(huán)系，其中一個或多個環(huán)成員是雜原子。除非另有指定，該系統(tǒng)中每個環(huán)優(yōu)選地含有3至7個環(huán)成員，優(yōu)選1-3個是雜原子。
單獨或者作為更大基團“雜芳烷基”或“雜芳基烷氧基”的一部分使用的術(shù)語“雜芳基”表示單環(huán)、二環(huán)和三環(huán)環(huán)系，其中該系統(tǒng)中至少一個環(huán)是芳族的，并且該系統(tǒng)中至少一個環(huán)含有一個或多個雜原子。除非另有指定，這類環(huán)系優(yōu)選地具有總計5至15個環(huán)成員，其中該系統(tǒng)中每個環(huán)優(yōu)選地含有3至7個環(huán)成員，優(yōu)選1-3個是雜原子。術(shù)語“雜芳基”可以與術(shù)語“雜芳基環(huán)”或術(shù)語“雜芳族”互換使用。
取代基或變量的組合僅當這樣一種組合導致穩(wěn)定或化學上可行的化合物時才是允許的。穩(wěn)定的化合物或化學上可行的化合物是當在沒有水分的存在或其他化學反應性條件下、在40℃或以下的溫度下保持至少一周時基本上沒有改變的化合物。
本發(fā)明提供調(diào)控ABC轉(zhuǎn)運蛋白活性的方法，包含使所述ABC轉(zhuǎn)運蛋白與式(I)或式(I’)化合物
或其藥學上可接受的鹽接觸的步驟；其中Y’是O、S或NR；p是0-2；X是一條鍵、O、S、S(O)、S(O)2、CF2、CH2、-CHOR-、-C(O)-、-O-C(O)-、-C(O)-O、-C(O)-NR、-NR-C(O)-、-NR-C(O)-O-、-O-C(O)-NR-、-NR-C(O)-NR-或NR；R是H、R2或R6；A是脂族基團、芳基、雜芳基、雜環(huán)基或環(huán)烷基；C是苯基或5-8元環(huán)脂族環(huán)；Q選自 每個B獨立地選自3-7元單環(huán)或者8-14元二環(huán)或三環(huán)的、飽和、不飽和或芳族環(huán)，每環(huán)含有0-4個雜原子，其中每個所述雜原子獨立地選自N、NH、S或O；其中每個A、B和C獨立地和可選地被至多4個獨立選自R1、R2、R3、R4或R5的取代基取代；RL是-ORA、-SRA或-N(RAB)2；
每個RA獨立地是氫、C1-C6脂族基團或者3-7元碳環(huán)或雜環(huán)的、飽和或不飽和環(huán)，具有至多3個選自O、N或S的雜原子，其中每個RA可選地被至多3個獨立選自R1、R4或R7的取代基取代；每個RAB獨立地是氫或C1-C6脂族基團，可選地被至多3個獨立選自R1、R4或R7的取代基取代；其中RA或RAB中至多兩個亞甲基單元可選地被-CO-、-CS-、-COCO-、-CONR-、-CO2-、-OCO-、-NRCO2-、-O-、-NRCONR-、-OCONR-、-NRCO-、-S-、-SO、-SO2-、-NR-、-SO2NR-、NRSO2-或-NRSO2NR代替；或者兩個RAB與氮原子一起是3-7元雜環(huán)或雜芳基環(huán)，含有至多4個選自O、N或S的雜原子，其中所述環(huán)可選地被至多2個選自氧代基或(C1-C4脂族基團)p-Y的取代基取代；RM是C1-C6脂族基團，可選地被至多兩個選自R1、R2、R3或R4的取代基取代；每個X1和X2獨立地選自O、S或NR；RN是C1-C6脂族基團或苯基，其中RN可選地被至多兩個選自R1、R2、R3或R4的取代基取代；RP是C1-C6脂族基團，可選地被至多兩個選自R1、R2、R3或R4的取代基取代；RQ是C1-C6脂族基團或芳基，其中RQ可選地被至多兩個選自R1、R2、R3或R4的取代基取代；R1是氧代基、R6或(C1-C4脂族基團)n-Y；n是0或1；Y是鹵代基、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、SR6、S(O)R6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、NR6R8、N(R8)2、COOH、COOR6或OR6；或者相鄰環(huán)原子上的兩個R1一起構(gòu)成1，2-亞甲二氧基或1，2-亞乙二氧基；R2是脂族基團，其中每個R2可選地包含至多2個獨立選自R1、R4或R5的取代基；R3是環(huán)脂族基團、芳基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，可選地包含至多3個獨立選自R1、R2、R4或R5的取代基；R4是OR5、OR6、OC(O)R6、OC(O)R5、OC(O)OR6、OC(O)OR5、OC(O)N(R6)2、OC(O)N(R5)2、OC(O)N(R6R5)、SR6、SR5、S(O)R6、S(O)R5、SO2R6、SO2R5、SO2N(R6)2、SO2N(R5)2、SO2NR5R6、SO3R6、SO3R5、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)N(R6)2、C(O)N(R5)2、C(O)N(R5R6)、C(O)N(OR6)R6、C(O)N(OR5)R6、C(O)N(OR6)R5、C(O)N(OR5)R5、C(NOR6)R6、C(NOR6)R5、C(NOR5)R6、C(NOR5)R5、N(R6)2、N(R5)2、N(R5R6)、NR5C(O)R5、NR6C(O)R6、NR6C(O)R5、NR5C(O)R6、NR6C(O)OR6、NR5C(O)OR6、NR6C(O)OR5、NR5C(O)OR5、NR6C(O)N(R6)2、NR6C(O)NR5R6、NR6C(O)N(R5)2、NR5C(O)N(R6)2、NR5C(O)NR5R6、NR5C(O)N(R5)2、NR6SO2R6、NR6SO2R5、NR5SO2R5、NR5SO2R6、NR6SO2N(R6)2、NR6SO2NR5R6、NR6SO2N(R5)2、NR5SO2N(R6)2、NR5SO2NR5R6、NR5SO2N(R5)2、N(OR6)R6、N(OR6)R5、N(OR5)R5或N(OR5)R6；R5是環(huán)脂族基團、芳基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，可選地包含至多3個R1取代基；R6是H或脂族基團，其中R6可選地包含R7取代基；R7是環(huán)脂族基團、芳基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，且每個R7可選地包含至多2個取代基，所述取代基獨立地選自H、(C1-C6)直鏈或支鏈烷基、(C2-C6)直鏈或支鏈烯基或炔基、1，2-亞甲二氧基、1，2-亞乙二氧基或(CH2)n-Z；Z選自鹵代基、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、S-脂族基團、S(O)-脂族基團、SO2-脂族基團、NH2、NH-脂族基團、N(脂族基團)2、N(脂族基團)R8、NHR8、N(R8)2、COOH、C(O)O(-脂族基團)或O-脂族基團；而R8是氨基封端基團。
術(shù)語“氨基封端基團”表示可以與氮原子連接的適合的化學基團。術(shù)語“封端”表示所指定的氨基與適合的化學基團(例如保護基團)連接。適合的氨基封端基團的實例參見T.W.Greene等人，Protective Groups in Organic Synthesis，3d.Ed.，John Wiley andSons(1999)；L.Fieser and M.Fieser，F(xiàn)ieser and Fieser′sReagents for Organic Synthesis，John Wiley and Sons(1994)；L.Paquette，ed.Encyciopedia of Reagents for Organic Synthesis，John Wiley and Sons(1995)，并對某些用在本發(fā)明具體化合物中的基團進行了例證。
按照優(yōu)選的實施方式，Y’是S。
按照一種實施方式，Y’是O。
按照另一種實施方式，Y’是NR。在一種實施方式中，R是H?；蛘?，R是R2?；蛘?，R是R6。
按照另一種實施方式，p是1?；蛘?，p是1，且X連接于與Y’原子相鄰的碳?；蛘撸琾是1，且X連接于與環(huán)氮原子相鄰的碳。
按照另一種實施方式，p是2。
按照另一種實施方式，X是一條鍵、O、S、CH2、CF2、CHOR、C(O)NR、C(O)O-、NRC(O)或NR。在某些實施方式中，X是一條鍵、O或CH2。在其他實施方式中，X是CH2。
按照另一種實施方式，A是可選被取代的C3-C7環(huán)脂族環(huán)。優(yōu)選地，A是可選被取代的環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基。
按照另一種實施方式，A是可選被取代的(C1-C10)脂族基團。在某些實施方式中，A是可選被取代的甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基。
按照另一種實施方式，A是可選被取代的C6-C10芳基環(huán)。在一種實施方式中，A是可選被取代的苯基或萘基。
按照另一種實施方式，A是可選被取代的C5-C12雜芳基環(huán)。在某些實施方式中，A選自可選被取代的三嗪基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吡啶基、噻二唑基、三唑基、_二唑基、異噻唑基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、_唑基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、吲嗪基(indolizinyl)、吲哚基、異吲哚基、苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、酞嗪基(phthazinyl)、喹唑啉基、喹喔啉基、1，8-萘啶基、蝶啶基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基或吩_嗪基。
按照另一種實施方式，A是可選被取代的C3-C12雜環(huán)。在某些實施方式中，A選自可選被取代的氮丙啶、環(huán)氧乙烷、硫雜環(huán)丙烷、吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、二氧雜環(huán)戊烷基、吡咯啉基、吡喃基、吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、1，4-二_烷基、嗎啉基、1，4-二噻烷基、硫代嗎啉基、哌嗪基、3H-吲哚基或二氫吲哚基。
在有些實施方式中，A、X和所連接的環(huán)一起選自
其中RPh立地是R1、R2或R3；而r是0-3；而X5是CH2、C(O)或CHOR；X6是O或NR2；而RAK是C1-C6脂族基團，可選地被R1、R2或R3取代。
在另一種實施方式中，A、X和所連接的環(huán)一起選自任意環(huán)i至xviii，其中每個噻唑環(huán)中的硫原子被氧原子代替(以提供對應的_唑)。
按照另一種實施方式，每個B獨立地選自可選被取代的C6-C10芳基。在某些實施方式中，每個B是可選被取代的苯基或萘基?；蛘?，每個B是未取代的苯基。
按照另一種實施方式，每個B獨立地選自可選被取代的C5-C12雜芳基。在某些實施方式中，每個B獨立地是可選被取代的C5-C7雜芳基。
按照另一種實施方式，每個B獨立地選自三嗪基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吡啶基、噻二唑基、三唑基、_二唑基、異噻唑基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、_唑基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、吲嗪基、吲哚基、異吲哚基、苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，8-萘啶基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩_嗪基、茚基、萘基、薁基或蒽基。
按照另一種實施方式，R1是1，2-亞甲二氧基或1，2-亞乙二氧基。按照另一種實施方式，R1是R6，其中R6是直鏈或支鏈(C1-C6)烷基或者(C2-C6)烯基或炔基，可選地被R7取代。
按照另一種實施方式，R1是(C1-C4脂族基團)n-Y，其中n是0或1，且Y是鹵代基、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、SR6、S(O)R6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、NR6R8、COOH、COOR6或OR6。
按照另一種實施方式，R1選自鹵代基、CF3、NH2、NH(C1-C4烷基)、NHC(O)CH3、OH、O(C1-C4烷基)、OPh、O-芐基、S-(C1-C4烷基)、C1-C4脂族基團、CN、亞甲二氧基、亞乙二氧基、SO2NH(C1-C4烷基)或SO2N(C1-C4烷基)2。
按照另一種實施方式，R1選自甲基、正丙基、異丙基、叔丁基、鹵代基、CF3、NH2、NH(CH3)、NHC(O)CH3、OH、OCH3、OPh、O-芐基、S-(C2H5)、S-CH3、NO2、CN、亞甲二氧基、SO2NH(正丙基)或SO2N(正丙基)2。
按照一種實施方式，R2是直鏈或支鏈(C1-C6)烷基或者(C2-C6)烯基或炔基，可選地被R1、R4或R5取代。在某些實施方式中，R2是直鏈或支鏈(C1-C4)烷基或者(C2-C4)烯基或炔基，可選地被R1、R4或R5取代。
按照另一種實施方式，R3是可選被取代的苯基、萘基、C5-C10雜芳基或C3-C7雜環(huán)基。在某些實施方式中，R3是可選被取代的苯基、C5-C6雜芳基或C3-C6雜環(huán)基。
按照一種實施方式，R4選自OR5、OR6、SR5、SR6、NR5COR5、NR5COR6、NR6COR5或NR6COR6。
按照一種實施方式，R5是C5-C6環(huán)烷基、C6或C10芳基、C5-C10雜芳基或C3-C7雜環(huán)基，可選地被至多2個R1取代。在某些實施方式中，R5是可選被取代的環(huán)己基、苯基、C5-C6雜芳基或C3-C6雜環(huán)基。
按照一種實施方式，R6是H。
按照另一種實施方式，R6是直鏈或支鏈(C1-C6)烷基或者(C2-C6)烯基或炔基，可選地被R7取代。
按照另一種實施方式，R6是直鏈或支鏈(C1-C6)烷基或者(C2-C6)烯基或炔基。
按照一種實施方式，R7是C5-C6環(huán)烷基、苯基、萘基、C5-C10雜芳基或C3-C7雜環(huán)基，可選地被直鏈或支鏈(C1-C6)烷基或者(C2-C6)烯基或炔基取代?；蛘撸琑7是C5-C6環(huán)烷基、苯基、萘基、C5-C10雜芳基或C3-C7雜環(huán)基，可選地被1，2-亞甲二氧基、1，2-亞乙二氧基或(CH2)n-Z取代。在某些實施方式中，R7是可選被取代的環(huán)己基、苯基、C5-C6雜芳基或C3-C6雜環(huán)基。
按照優(yōu)選的實施方式，R8是乙?；⒎蓟酋；蛲榛酋；?。
在另一種實施方式中，式I化合物中的Q選自 在一種實施方式中，本發(fā)明提供具有式I-a的化合物 在某些實施方式中，p是1。或者，p是2。
在某些實施方式中，X是一條鍵、O、CH2、CHOH、C(O)或C(O)O。或者，X是一條鍵、O或CH2。
在某些實施方式中，p是1，且X是一條鍵。在一種實施方式中，p是1，且X-A連接于與環(huán)氮原子相鄰的碳?；蛘撸琾是1，且X-A連接于與Y’相鄰的碳。
在某些實施方式中，p是1，X是CH2、CHOH或C(O)，且A是可選被取代的苯基。
在某些實施方式中，X是一條鍵，且A是可選被取代的苯基。
在某些實施方式中，p是2，每個X是一條鍵，且每個A是可選被取代的苯基。
在某些實施方式中，每個B獨立地是可選被取代的環(huán)，選自
其中X3是O、S或NR。
B上優(yōu)選的取代基包括C1-C4烷基、-O-C1-C4烷基、CN、鹵代基、COOH、-C(O)NH2、-C(O)O(C1-C4烷基)、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)N(C1-C4烷基)2、或者可選被至多兩個取代基取代的苯基，所述取代基選自C1-C4烷基、-O-C1-C4烷基、CN、鹵代基、COOH、-C(O)NH2、-C(O)O(C1-C4烷基)、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)N(C1-C4烷基)2。
在某些實施方式中，每個B獨立地是可選被取代的環(huán)，選自環(huán)i、iii、iv、v或vi?；蛘撸渲蠦是可選被取代的環(huán)vii。
在有些實施方式中，B獨立地是可選被至多兩個選自R1的取代基取代的環(huán)x或者可選被至多兩個R1取代的苯基。優(yōu)選地，B是可選被至多兩個取代基取代的苯基，所述取代基選自C1-C4烷基、-O-C1-C4烷基、CN、鹵代基、COOH、-C(O)NH2、-C(O)O(C1-C4烷基)、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)N(C1-C4烷基)2或可選被至多兩個取代基取代的苯基，所述取代基選自C1-C4烷基、-O-C1-C4烷基、CN、鹵代基、COOH、-C(O)NH2、-C(O)O(C1-C4烷基)、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)N(C1-C4烷基)2。
或者，每個B是可選被取代的環(huán)，選自環(huán)xi、xii、xiii或xiv。
在某些實施方式中，p是1。或者，p是2。
在有些實施方式中，R是氫。
在有些實施方式中，Y’是S?；蛘?，Y’是O。
在某些實施方式中，X是一條鍵，且A是可選被取代的苯基。在某些實施方式中，A連接于與氮環(huán)原子相鄰的碳原子。
在某些實施方式中，A是可選被至多兩個取代基取代的苯基，所述取代基選自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氰基、鹵代基、N-吡咯烷基、N-哌啶基或亞甲二氧基。
在某些實施方式中，A是苯基、甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氰基苯基、N-吡咯烷基苯基、亞甲二氧基苯基、鹵代苯基、甲基苯基或二甲基苯基。
在某些實施方式中，A是苯基、3-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、4-氯苯基、4-氰基苯基、4-(N-吡咯烷基)苯基、4-甲苯基、3，4-亞甲二氧基苯基、3-氯苯基、2，4-二甲氧基苯基、2-氯苯基、4-溴苯基或2，4-二甲基苯基。
在某些其他實施方式中，A是C3-C10環(huán)脂族環(huán)。示范性環(huán)包括環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或金剛烷基。在某些實施方式中，A是環(huán)己基或金剛烷基。
在某些實施方式中，本發(fā)明化合物具有一個或多個下列特性a)R是氫；b)Y’是S；c)A是可選被至多兩個取代基取代的苯基，所述取代基選自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氰基、鹵代基、N-吡咯烷基、N-哌啶基或亞甲二氧基；而d)B是可選被至多兩個取代基取代的苯基，所述取代基選自C1-C4烷基、-O-C1-C4烷基、CN、鹵代基、COOH、-C(O)NH2、-C(O)O(C1-C4烷基)、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)N(C1-C4烷基)2、或可選被至多兩個取代基取代的苯基，所述取代基選自C1-C4烷基、-O-C1-C4烷基、CN、鹵代基、COOH、-C(O)NH2、-C(O)O(C1-C4烷基)、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)N(C1-C4烷基)2。
在一種實施方式中，本發(fā)明提供具有式I-b的化合物
在某些實施方式中，p是1，且X是一條鍵。在一種實施方式中，p是1，且X-A連接于與環(huán)氮原子相鄰的碳?；蛘?，p是1，且X-A連接于與Y’相鄰的碳。
在某些實施方式中，p是1，X是CH2、CHOH或C(O)，優(yōu)選CH2，且A是可選被取代的苯基。
在某些實施方式中，X是一條鍵，且A是可選被取代的苯基。
在某些實施方式中，p是2，每個X是一條鍵，且每個A是可選被取代的苯基。
在某些實施方式中，所述C1-C6脂族基團是C1-C4直鏈或支鏈亞烷基。示范性亞烷基包括-CH2-、-CH(Me)-、-C(Me)2-、-CH(Et)-、-C(Et)2-或-CH2-CH(Me)-。
在某些實施方式中，B選自可選被取代的C3-C8環(huán)烷基、苯基、哌啶基或吡咯烷基。優(yōu)選地，B是苯基、環(huán)戊基、環(huán)己基或哌啶基，可選地被至多兩個R1取代基取代。
在有些實施方式中，式I-b中所述(C1-C6脂族基團)-B選自 其中Ak是C1-C6直鏈或支鏈亞烷基；X4是CH2、O或S；Ar’是可選被至多兩個R1取代的苯基；B是可選地被至多兩個R1取代。
在有些實施方式中，Ak選自CH2、CH(CH3)、C(CH3)2、CH(Et)、C(Et)2、CH(正丙基)、CH(i-Pr)、CH(正丁基)、CH(丁-2-基)或CH(叔丁基)。
在有些實施方式中，Ar’是可選被鹵代基、C1-C4烷基或O-(C1-C4烷基)取代的苯基。
在有些實施方式中，X4是S?；蛘撸琗4是O。
在有些實施方式中，R是氫。
在一種實施方式中，本發(fā)明提供式I-f化合物 其中Y’是O或S；X1是O、S或NR；RM是C1-C6脂族基團或苯基，其中RM可選地被至多兩個獨立選自R1、R2或R3的取代基取代；RN是C1-C6脂族基團或者3-7元單環(huán)的、飽和、不飽和或芳族環(huán)，每環(huán)含有0-4個雜原子，其中每個所述雜原子獨立地選自N、NH、S或O；其中RN可選地被至多4個獨立選自R1、R2、R3、R4或R5的取代基取代。
在某些實施方式中，p是1，且X是一條鍵。在一種實施方式中，p是1，且X-A連接于與環(huán)氮原子相鄰的碳?；蛘?，p是1，且X-A連接于與Y’相鄰的碳。
在某些實施方式中，p是1，X是CH2、CHOH或C(O)，優(yōu)選CH2，且A是可選被取代的苯基。
在某些實施方式中，X是一條鍵，且A是可選被取代的苯基。
在某些實施方式中，p是2，每個X是一條鍵，且每個A是可選被取代的苯基。
在有些實施方式中，X1是NH或N(C1-C4烷基)?；蛘?，X1是O。
在有些實施方式中，RM是可選被取代的苯基。
在有些實施方式中，RM是C1-C6烷基，可選地被苯基取代。在有些實施方式中，RM是C1-C4烷基。
在有些實施方式中，RN是可選被取代的C3-C7環(huán)脂族基團、苯基或芐基。
在有些實施方式中，RN是C1-C6脂族基團。
在有些實施方式中，R是氫。
在一種實施方式中，本發(fā)明提供式I-g化合物 其中Y’是O或S；RP是C1-C8脂族基團，可選地被至多兩個獨立選自R1、R2或R3的取代基取代。
在某些實施方式中，p是1，且X是一條鍵。在一種實施方式中，p是1，且X-A連接于與環(huán)氮原子相鄰的碳。或者，p是1，且X-A連接于與Y’相鄰的碳。
在某些實施方式中，p是1，X是CH2、CHOH或C(O)，優(yōu)選CH2，且A是可選被取代的苯基。
在某些實施方式中，X是一條鍵，且A是可選被取代的苯基。
在某些實施方式中，p是2，每個X是一條鍵，且每個A是可選被取代的苯基。
在有些實施方式中，RP是C1-C4烷基，可選地被至多兩個R1取代。
在有些實施方式中，RP選自乙基、正丙基、異丙基、正丁基、丁-2-基、叔丁基或異戊基，可選地被鹵代基、CN、COOH或CONH2取代。
在有些實施方式中，R是氫。
在有些實施方式中，p是1?；蛘?，p是2。
在某些實施方式中，p是2，且每個A是可選被取代的苯基?；蛘撸琾是2，且每個A是苯基。
在某些實施方式中，式I-g化合物具有一個或多個下列特性a)Y’是S；b)R是氫；c)p是2，且每個A是苯基；d)RP是異戊基、叔丁基、乙基、異丙基、正丙基、1-羧基-丙-3-基或1-羧基-2-甲基-丙-3-基。
在一種實施方式中，本發(fā)明提供式I-h化合物 其中Y’是O或S；X2是O、S或NR；RQ是C1-C6脂族基團或苯基，可選地被至多兩個獨立選自R1、R2或R3的取代基取代。
在某些實施方式中，p是1，且X是一條鍵。在一種實施方式中，p是1，且X-A連接于與環(huán)氮原子相鄰的碳?；蛘撸琾是1，且X-A連接于與Y’相鄰的碳。
在某些實施方式中，p是1，X是CH2、CHOH或C(O)，優(yōu)選CH2，且A是可選被取代的苯基。
在某些實施方式中，X是一條鍵，且A是可選被取代的苯基。
在某些實施方式中，p是2，每個X是一條鍵，且每個A是可選被取代的苯基。
在有些實施方式中，X2是S。或者，X2是O。
在有些實施方式中，RQ是C1-C4烷基，可選地被至多三個R1取代。
在有些實施方式中，RQ是可選被C1-C4烷基或R1取代的苯基。
按照另一種優(yōu)選的實施方式，本發(fā)明的方法采用具有式(IA)的化合物 其中Y’是O、S或NR；X是一條鍵、CH2、CHOR、C(O)O、C(O)、NR或O；A是脂族基團、芳基、雜芳基、雜環(huán)基或環(huán)脂族基團；Q選自 每個B獨立地選自3-7元單環(huán)或者8-14元二環(huán)或三環(huán)的、飽和、不飽和或芳族環(huán)，每環(huán)含有0-4個雜原子，其中所述雜原子獨立地選自N、NH、S或O；R是H、R2或R6；其中每個A和B獨立地和可選地被至多4個獨立選自R1、R2、R3、R4或R5的取代基取代；而R1、R2、R3、R4或R5是如上式(I)所定義的。
按照式(IA)的一種實施方式，Y’是S。
按照式(IA)的另一種實施方式，Y’是O。
按照式(IA)的另一種實施方式，Y’是NR。
在一種實施方式中，X是一條鍵、CH2、NR或O。
按照式(IA)的另一種實施方式，X是CH2。按照式(IA)的另一種實施方式，X是CF2。按照式(IA)的另一種實施方式，X是一條鍵。按照式(IA)的另一種實施方式，X是O。按照式(IA)的另一種實施方式，X是NR。
按照式(IA)的另一種實施方式，A是苯基或5-6元雜芳基，優(yōu)選苯基，其中A可選地被至多3個選自R1、R2、R3或R4的取代基取代。
按照式(IA)的一種實施方式，Q是B?；蛘?，Q是-(C1-C6)-脂族基團-B。或者，Q是CH(B)2。按照另一種實施方式，Q是C(B)3。優(yōu)選地，B是苯基。
在一種實施方式中，X是一條鍵、-CHOR-或-C(O)-。
示范性式(IA)化合物是這樣的，其中(i)X是一條鍵、CH2或O；(ii)A是可選被取代的苯基；(iii)Q是二苯基甲基。
可用于本發(fā)明方法的示范性式(IA)化合物如下表1所示。
按照另一種實施方式，本發(fā)明的方法采用具有式(IB)的化合物 其中Y’是O、S或NR；X是一條鍵、CH2、CHOR、C(O)、C(O)O、NR或O；A是脂族基團、芳基、雜芳基、雜環(huán)基或環(huán)脂族基團；Q選自 每個B獨立地選自3-7元單環(huán)或者8-14元二環(huán)或三環(huán)的、飽和、不飽和或芳族環(huán)，每環(huán)含有0-4個雜原子，其中每個所述雜原子獨立地選自N、NH、S或O；R是H、R2或R6；其中每個A和B獨立地和可選地被至多4個獨立選自R1、R2、R3、R4或R5的取代基取代；而R1、R2、R3、R4或R5是如上式(I)所定義的。
按照式(IB)的一種實施方式，Y’是S。
按照式(IB)的另一種實施方式，Y’是O。
按照式(IB)的另一種實施方式，Y’是NR。
按照式(IB)的一種實施方式，X是一條鍵、CH2、NR或O?；蛘撸琗是一條鍵或CH2。按照式(IB)的另一種實施方式，X是CF2。按照式(IB)的另一種實施方式，X是一條鍵。按照式(IB)的另一種實施方式，X是O。按照式(IB)的另一種實施方式，X是NR。
按照式(IB)的另一種實施方式，A是苯基或5-6元雜芳基，優(yōu)選苯基，其中A可選地被至多3個選自R1、R2、R3或R4的取代基取代。
按照式(IB)的一種實施方式，Q是B?；蛘撸琎是-(C1-C6)-脂族基團-B?；蛘撸琎是CH(B)2。按照另一種實施方式，Q是C(B)3。優(yōu)選地，B是苯基。
示范性式(IB)化合物是這樣的，其中(i)X是一條鍵、CH2或O；(ii)A是可選被取代的苯基；(iii)Q是二苯基甲基。
按照另一種實施方式，本發(fā)明的方法采用具有式(IC)的化合物 其中Y’是O、S或NR；
每個X獨立地是一條鍵、CH2、-CHOR-、-C(O)O-、-C(O)-、NR或O；A是脂族基團、芳基、雜芳基、雜環(huán)基或環(huán)脂族基團；Q選自 每個B獨立地選自3-7元單環(huán)或者8-14元二環(huán)或三環(huán)的、飽和、不飽和或芳族環(huán)，每環(huán)含有0-4個雜原子，其中每個所述雜原子獨立地選自N、NH、S或O；R是H、R2或R6；其中每個A和B獨立地和可選地被至多4個獨立選自R1、R2、R3、R4或R5的取代基取代；而R1、R2、R3、R4或R5是如上式(I)所定義的。
按照式(IC)的一種實施方式，Y’是S。
按照式(IC)的另一種實施方式，Y’是O。
按照式(IC)的另一種實施方式，Y’是NR。
按照式(IC)的另一種實施方式，X是一條鍵或CH2。按照式(IC)的另一種實施方式，X是CH2。按照式(IC)的另一種實施方式，X是一條鍵?；蛘?，X是-CHOR-?；蛘?，X是-C(O)-。按照式(IC)的另一種實施方式，X是O。按照式(IC)的另一種實施方式，X是NR。
按照式(IC)的另一種實施方式，A是苯基或5-6元雜芳基，優(yōu)選苯基，其中A可選地被至多3個選自R1、R2、R3或R4的取代基取代。
按照式(IC)的一種實施方式，Q是B?；蛘?，Q是-(C1-C6)-脂族基團-B?；蛘?，Q是CH(B)2。按照另一種實施方式，Q是C(B)3。優(yōu)選地，B是苯基。
示范性式(IC)化合物是這樣的，其中(i)每個X是一條鍵、-CHOR-或-C(O)-；
(ii)每個A是可選被取代的苯基、(C1-C6)脂族基團或CF3；(iii)Q是可選被取代的苯基、(C1-C6)脂族基團或二苯基甲基。按照另一種實施方式，本發(fā)明提供具有式(II)的化合物或其藥學上可接受的鹽；其中X1是一條鍵、O、S、CHOR、C(O)、C(O)O、CF2、CH2或NR；R是H或R2；A1是(C2-C10)脂族基團、芳基、雜芳基、雜環(huán)基或環(huán)脂族基團；每個B1獨立地選自3-7元單環(huán)的、飽和、不飽和或芳族環(huán)，含有0-4個選自N、NH、S或O的雜原子；其中每個A1可選地被至多4個獨立選自R1、R2、R3、R4或R5的取代基取代；R1是氧代基、R6或(C1-C4脂族基團)n-Y；n是0或1；Y是鹵代基、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、SR6、S(O)R6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、NR6R8、N(R8)2、COOH、COOR6或OR6；或者相鄰環(huán)原子上的兩個R1一起構(gòu)成1，2-亞甲二氧基或1，2-亞乙二氧基；R2是脂族基團，其中每個R2可選地包含至多2個獨立選自R1、R4或R5的取代基；R3是環(huán)脂族基團、芳基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，可選地包含至多3個獨立選自R1、R2、R4或R5的取代基；R4是OR5、OR6、OC(O)R6、OC(O)R5、OC(O)OR6、OC(O)OR5、OC(O)N(R6)2、OC(O)N(R5)2、OC(O)N(R6R5)、SR6、SR5、S(O)R6、S(O)R5、SO2R6、SO2R5、SO2N(R6)2、SO2N(R5)2、SO2NR5R6、SO3R6、SO3R5、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)R6、
C(O)OR6、C(O)N(R6)2、C(O)N(R5)2、C(O)N(R5R6)、C(O)N(OR6)R6、C(O)N(OR5)R6、C(O)N(OR6)R5、C(O)N(OR5)R5、C(NOR6)R6、C(NOR6)R5、C(NOR5)R6、C(NOR5)R5、N(R6)2、N(R5)2、N(R5R6)、NR5C(O)R5、NR6C(O)R6、NR6C(O)R5、NR5C(O)R6、NR6C(O)OR6、NR5C(O)OR6、NR6C(O)OR5、NR5C(O)OR5、NR6C(O)N(R6)2、NR6C(O)NR5R6、NR6C(O)N(R5)2、NR5C(O)N(R6)2、NR5C(O)NR5R6、NR5C(O)N(R5)2、NR6SO2R6、NR6SO2R5、NR5SO2R5、NR5SO2R6、NR6SO2N(R6)2、NR6SO2NR5R6、NR6SO2N(R5)2、NR5SO2N(R6)2、NR5SO2NR5R6、NR5SO2N(R5)2、N(OR6)R6、N(OR6)R5、N(OR5)R5或N(OR5)R6；R5是環(huán)脂族基團、芳基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，可選地包含至多3個R1取代基；R6是H或脂族基團，其中R6可選地包含R7取代基；R7是環(huán)脂族基團、芳基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，且每個R7可選地包含至多2個取代基，所述取代基獨立地選自H、(C1-C6)直鏈或支鏈烷基、(C2-C6)直鏈或支鏈烯基或炔基、1，2-亞甲二氧基、1，2-亞乙二氧基或(CH2)n-Z；Z選自鹵代基、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、S-脂族基團、S(O)-脂族基團、SO2-脂族基團、NH2、NH-脂族基團、N(脂族基團)2、N(脂族基團)R8、NHR8、N(R8)2、COOH、C(O)O(-脂族基團)或O-脂族基團；而R8是氨基封端基團。
其條件是(i)若兩個B1同時是苯基，且X1是CH2，則A不是4-氟-苯基、4-苯基-哌啶基、苯基、2，4-二氯-苯基、4-甲氧基-苯基、3，4-二氯-苯基、2，5-二氯-苯基、4-硝基-苯基、4-溴-苯基、4-甲基-苯基、2-氯-苯基、1-萘基、3-三氟甲基-苯基、2，3-二氯苯基、N-嗎啉基、4-氯-苯基、3-氯-苯基或3-硝基-苯基；(ii)若X1是一條鍵或CH2，一個B1是取代的苯基，而另一個B1是環(huán)脂族基團，則A1不是(C2-C8)脂族基團；而(iii)若X1是一條鍵，則A1不是可選被取代的6-元雜芳基環(huán)，帶有1-3個氮環(huán)原子。
按照式(II)的一種實施方式，X1是一條鍵、O、S、CF2、CH2或NR。X1是CH2、CF2或O?；蛘撸琗1是CH2或O。在某些實施方式中，X1是CH2。
按照另一種實施方式，A1是可選被取代的C3-C7環(huán)脂族環(huán)。在某些實施方式中，A1是可選被取代的環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基。
按照另一種實施方式，A1是可選被取代的(C1-C10)脂族基團。在某些實施方式中，A1是可選被取代的甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基。
按照另一種實施方式，A1是可選被取代的C6-C10芳基環(huán)。在某些實施方式中，A1是可選被取代的苯基或萘基。
按照另一種實施方式，A1是可選被取代的C5-C12雜芳基環(huán)。在某些實施方式中，A1選自可選被取代的三嗪基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吡啶基、噻二唑基、三唑基、_二唑基、異噻唑基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、_唑基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、吲嗪基(indolizinyl)、吲哚基、異吲哚基、苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、酞嗪基(phthazinyl)、喹唑啉基、喹喔啉基、1，8-萘啶基、蝶啶基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基或吩_嗪基。
按照另一種實施方式，A1是可選被取代的C3-C12雜環(huán)。在某些實施方式中，A1選自可選被取代的氮丙啶、環(huán)氧乙烷、硫雜環(huán)丙烷、吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、二氧雜環(huán)戊烷基、吡咯啉基、吡喃基、吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、1，4-二_烷基、嗎啉基、1，4-二噻烷基、硫代嗎啉基、哌嗪基、3H-吲哚基或二氫吲哚基。
按照式(II)的另一種實施方式，每個B1獨立地選自可選被取代的C6-C10芳基。在某些實施方式中，每個B1獨立地是可選被取代的苯基或萘基?；蛘撸總€B1是未取代的苯基。
按照另一種實施方式，每個B1獨立地選自可選被取代的C5-C12雜芳基環(huán)。在某些實施方式中，每個B1獨立地是可選被取代的C5-C7雜芳基環(huán)?；蛘撸總€B1獨立地選自可選被取代的三嗪基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吡啶基、噻二唑基、三唑基、_二唑基、異噻唑基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、_唑基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、吲嗪基、吲哚基、異吲哚基、苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，8-萘啶基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩_嗪基、茚基、萘基、薁基或蒽基。
按照另一種實施方式，每個B1獨立地是可選被取代的3-12元雜環(huán)，具有至多4個選自O、S或NR的雜原子。在某些實施方式中，每個B1獨立地選自可選被取代的氮丙啶、環(huán)氧乙烷、硫雜環(huán)丙烷、吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、二氧雜環(huán)戊烷基、吡咯啉基、吡喃基、吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、1，4-二_烷基、嗎啉基、1，4-二噻烷基、硫代嗎啉基、哌嗪基、3H-吲哚基或二氫吲哚基。
式(II)化合物中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和Z的實施方式是如上式(I)化合物所述的。
在某些實施方式中，一個B1是帶有至多兩個R1取代基的苯基，另一個B1選自吡唑基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基或哌嗪基，可選地被至多兩個R1取代基取代。
在某些實施方式中，一個B1是苯基，而另一個B1選自1，2-吡唑-1-基、1-哌啶基、2-乙酯基-1-哌啶基、4-嗎啉基、3-乙酯基-1-哌啶基、3-甲基-1-哌啶基、2-甲基-1-吡咯烷基、3-羥甲基-1-哌啶基、4-乙酯基-1-哌啶基、4-甲基-1-哌啶基、1-吡咯烷基、4-(嘧啶-2-基)-1-哌嗪基或4-羥基-哌啶基。
按照另一種實施方式，本發(fā)明提供式(IIA)化合物 其中Y’是O或S；B是3-8元飽和單環(huán)，具有0-4個選自O、S或N的雜原子；而環(huán)G和B可選地被至多四個獨立選自R1、R2、R3、R4或R5的取代基取代，其條件是若Y’是S，并且a)若B是環(huán)己基、四氫呋喃-2-基或環(huán)丙基，且環(huán)G具有1-3個鹵代基取代基，則環(huán)G具有至少一個除鹵代基以外的取代基；而b)若B是四氫呋喃-2-基，則環(huán)G不是苯基、三氟甲基苯基、甲氧基苯基或甲苯基；c)若B是環(huán)己基，則環(huán)G不是苯基或三氟甲基苯基。
按照一種實施方式，B是四氫呋喃基、哌啶基、嗎啉基或硫代嗎啉基。
按照另一種實施方式，B是C3-C8飽和碳環(huán)單環(huán)。示范性環(huán)包括環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基。
按照另一種實施方式，環(huán)G是可選被R1取代的苯基。優(yōu)選地，環(huán)G可選地被至多兩個選自鹵代基、氰基、C1-C4烷基或O-(C1-C4烷基)的取代基取代。
在一種實施方式中，式(IIA)化合物具有一個或多個下列特性a)Y’是S；b)環(huán)G是鹵代基-取代的苯基；c)B是可選被鹵代基、氰基、C1-C4烷基或O-(C1-C4烷基)取代的苯基。
按照另一種實施方式，本發(fā)明提供式(IIB)化合物 其中Y’是S或O；R是H、R2或R6；RB是C1-C6脂族基團、3-7元單環(huán)或者8-14元二環(huán)或三環(huán)的、飽和、不飽和或芳族環(huán)，每環(huán)含有0-4個雜原子，其中每個所述雜原子獨立地選自N、NH、S或O；其中每個環(huán)G、環(huán)H和RB獨立地和可選地被至多4個選自R1、R2、R3、R4或R5的取代基取代，其條件是若Y’是S，并且a)若RB是氫，且環(huán)G和環(huán)H都具有1-3個鹵代基取代基，則至少一個環(huán)G和環(huán)H具有除鹵代基以外的取代基；b)若RB是氫，且環(huán)H是未取代的苯基，則環(huán)G不是苯基或者被甲基、CF3、-OMe、NO2或1-3個鹵代基取代的苯基；c)若RB是氫，且環(huán)H是帶有甲基、1-2個甲氧基或1-2個鹵代基取代基的苯基，則環(huán)G不是被CF3或1-2個鹵代基取代的苯基；d)若RB是甲基，且環(huán)H是被丁基取代的苯基，則環(huán)G不是被甲基或1-2個鹵代基取代的苯基；而e)若RB和環(huán)H都是未取代的苯基，則環(huán)G不是未取代的苯基或者被甲基、CF3、OMe、NO2或1-2個鹵代基取代的苯基。
在某些實施方式中，環(huán)G是可選被至多兩個R1取代的苯基。示范性R1包括C1-C4烷基、O-(C1-C4烷基)、鹵代基或氰基。
在一種實施方式中，RB是C1-C6脂族基團，可選地被至多4個選自R1、R2、R3、R4或R5的取代基取代。在某些實施方式中，RB是C1-C4烷基，可選地被至多2個選自R1的取代基取代。示范性RB包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、仲丁基、正丁基或叔丁基。
在其他實施方式中，RB是3-7元單環(huán)的、飽和、不飽和或芳族環(huán)，含有0-4個雜原子，可選地被至多4個選自R1、R2、R3、R4或R5的取代基取代。在某些實施方式中，RB是3-7元單環(huán)飽和碳環(huán)，可選地被至多2個選自R1的取代基取代。示范性環(huán)包括環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基。
在其他實施方式中，RB是3-7元單環(huán)的、飽和、不飽和或芳族環(huán)，含有1-3個雜原子，可選地被至多4個選自R1、R2、R3、R4或R5的取代基取代。在某些實施方式中，RB是3-7元單環(huán)飽和環(huán)，含有1-3個雜原子，可選地被至多2個選自R1的取代基取代。示范性環(huán)包括哌啶基、嗎啉基或硫代嗎啉基。
在其他實施方式中，RB是8-14元二環(huán)或三環(huán)的、飽和、不飽和或芳族環(huán)，每環(huán)含有0-4個雜原子，其中每個所述雜原子獨立地選自N、NH、S或O，可選地被至多4個選自R1、R2、R3、R4或R5的取代基取代。
按照另一種實施方式，本發(fā)明提供式(IIC)化合物 其中Y’是O或S；X7是O、S或NR’；R’是氫、R2或R6；R是氫、R2或R6；RB是C1-C6脂族基團、3-7元單環(huán)或者8-14元二環(huán)或三環(huán)的、飽和、不飽和或芳族環(huán)，每環(huán)含有0-4個雜原子，其中每個所述雜原子獨立地選自N、NH、S或O；RC是C1-C6脂族基團；其中每個環(huán)G、RB和RC獨立地和可選地被至多4個選自如上所定義的R1、R2、R3、R4或R5的取代基取代。
按照一種實施方式，X7是O。或者，X7是S?；蛘?，X7是NR’。
按照一種實施方式，RC是C1-C6烷基，可選地被至多兩個選自R1、R2、R3、R4或R5的取代基取代。或者，RC是C1-C6烷基。示范性RC包括甲基、乙基、異丙基、正丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基。
按照另一種實施方式，RB是可選被至多兩個R1取代基取代的苯基?；蛘?，RB是苯基。
按照另一種實施方式，RB是C1-C6烷基。示范性RB包括甲基、乙基、異丙基、正丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基。
在一種實施方式中，式(IIC)化合物包括一個或多個下列特性a)環(huán)G是芐基，可選地被一個R1取代基取代，優(yōu)選鹵代基；b)Y’是S，且R是氫；c)RC是C1-C4烷基；d)X7是NH或NR’，其中R’是C1-C4烷基；而e)RB是C1-C4烷基。
按照另一種實施方式，本發(fā)明提供式(IID)化合物 其中Y’是O或S；R是氫或R2；X8是O、S或NR’；R’是氫、R2或R6；RBB是C1-C6脂族基團、3-7元單環(huán)或者8-14元二環(huán)或三環(huán)的、飽和、不飽和或芳族環(huán)，每環(huán)含有0-4個雜原子，其中每個所述雜原子獨立地選自N、S或O；其中每個環(huán)G和RBB獨立地和可選地被至多4個選自如上所定義的R1、R2、R3、R4或R5的取代基取代。
在某些實施方式中，X8是O?；蛘?，X8是S?；蛘撸琗8是NR’。
按照另一種實施方式，RBB是可選被至多兩個R1取代基取代的苯基?；蛘撸琑BB是苯基。
按照另一種實施方式，RBB是C1-C6烷基。示范性RBB包括甲基、乙基、異丙基、正丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基。
按照另一種實施方式，RBB是可選被取代的C3-C8環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基。
按照另一種實施方式，RBB是可選被取代的芐基。
在一種實施方式中，式(IID)化合物包括一個或多個下列特性a)Y’是S，且R是氫；b)每個環(huán)G是未取代的苯基；c)X8是NR’，且R’是氫或C1-C4烷基；而d)RBB是C1-C4烷基、芐基、環(huán)戊基或環(huán)己基。
按照另一種優(yōu)選的實施方式，本發(fā)明提供具有式(III)的化合物 或其藥學上可接受的鹽；其中X1是一條鍵、O、S、CHOR、C(O)、C(O)O、CF2、CH2或NR；R是H或R2；A1是(C2-C10)脂族基團、芳基、雜芳基、雜環(huán)基或環(huán)脂族基團；每個B1獨立地選自3-7元單環(huán)的、飽和、不飽和或芳族環(huán)，含有0-4個選自N、NH、S或O的雜原子；其中每個A1可選地被至多4個獨立選自R1、R2、R3、R4或R5的取代基取代；R1是R6或(C1-C4脂族基團)n-Y；n是0或1；Y是鹵代基、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、SR6、S(O)R6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、NR6R8、COOH、COOR6或OR6；或者相鄰環(huán)原子上的兩個R1一起構(gòu)成1，2-亞甲二氧基或1，2-亞乙二氧基；R2是脂族基團，其中每個R2可選地包含至多2個獨立選自R1、R4或R5的取代基；R3是環(huán)脂族基團、芳基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，可選地包含至多3個獨立選自R1、R2、R4或R5的取代基；R4是OR5、OR6、OC(O)R6、OC(O)R5、OC(O)OR6、OC(O)OR5、OC(O)N(R6)2、OC(O)N(R5)2、OC(O)N(R6R5)、SR6、SR5、S(O)R6、S(O)R5、SO2R6、SO2R5、SO2N(R6)2、SO2N(R5)2、SO2NR5R6、SO3R6、SO3R5、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)N(R6)2、C(O)N(R5)2、C(O)N(R5R6)、C(O)N(OR6)R6、C(O)N(OR5)R6、C(O)N(OR6)R5、C(O)N(OR5)R5、C(NOR6)R6、C(NOR6)R5、C(NOR5)R6、C(NOR5)R5、N(R6)2、N(R5)2、N(R5R6)、NR5C(O)R5、NR6C(O)R6、NR6C(O)R5、NR6C(O)OR6、NR5C(O)OR6、NR6C(O)OR5、NR5C(O)OR5、NR6C(O)N(R6)2、NR6C(O)NR5R6、NR6C(O)N(R5)2、NR5C(O)N(R6)2、NR5C(O)NR5R6、NR5C(O)N(R5)2、NR6SO2R6、NR6SO2R5、NR5SO2R5、NR5SO2R6、NR6SO2N(R6)2、NR6SO2NR5R6、NR6SO2N(R5)2、NR5SO2NR5R6、NR5SO2N(R5)2、N(OR6)R6、N(OR6)R5、N(OR5)R5或N(OR5)R6；R5是環(huán)脂族基團、芳基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，可選地包含至多3個R1取代基；R6是H或脂族基團，其中R6可選地包含R7取代基；R7是環(huán)脂族基團、芳基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，且每個R7可選地包含至多2個取代基，所述取代基獨立地選自H、(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基、(C2-C6)直鏈或支鏈烯基或炔基、1，2-亞甲二氧基、1，2-亞乙二氧基或(CH2)n-Z；Z選自鹵代基、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、S-脂族基團、S(O)-脂族基團、SO2-脂族基團、NH2、N-脂族基團、N(脂族基團)2、N(脂族基團)R8、COOH、C(O)O(-脂族基團)或O-脂族基團；而R8是氨基封端基團；
其條件是(i)若X1是一條鍵，一個B1是苯基，而另一個B1是N-哌啶基，則A1不是 (ii)若X1是一條鍵，則A1不是可選被取代的6-元雜芳基環(huán)，帶有1-3個氮環(huán)原子。
按照式(III)的一種實施方式，X1是CH2、CF2或O。在另一種實施方式中，X1是一條鍵、O、S、CF2、CH2或NR?；蛘?，X1是CH2或O。或者，X1是CH2。
按照式(III)的另一種實施方式，A1是可選被取代的C3-C7環(huán)脂族環(huán)。在某些實施方式中，A1是可選被取代的環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基。
按照式(III)的另一種實施方式，A1是可選被取代的(C1-C10)脂族基團。在某些實施方式中，A1是可選被取代的甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基。
按照式(III)的另一種實施方式，A1是可選被取代的C6-C1O芳基環(huán)。在某些實施方式中，A1是可選被取代的苯基或萘基。
按照式(III)的另一種實施方式，A1是可選被取代的C5-C12雜芳基環(huán)。在某些實施方式中，A1選自可選被取代的三嗪基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吡啶基、噻二唑基、三唑基、_二唑基、異噻唑基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、_唑基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、吲嗪基、吲哚基、異吲哚基、苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，8-萘啶基、蝶啶基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基或吩_嗪基。
按照式(III)的另一種實施方式，A1是可選被取代的C3-C12雜環(huán)。在某些實施方式中，A1選自可選被取代的氮丙啶、環(huán)氧乙烷、硫雜環(huán)丙烷、吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、二氧雜環(huán)戊烷基、吡咯啉基、吡喃基、吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、1，4-二_烷基、嗎啉基、1，4-二噻烷基、硫代嗎啉基、哌嗪基、3H-吲哚基或二氫吲哚基。
按照式(III)的另一種實施方式，每個B1獨立地選自可選被取代的C6-C10芳基。在某些實施方式中，每個B1獨立地是可選被取代的苯基或萘基?；蛘撸總€B1是未取代的苯基。
按照式(III)的另一種實施方式，每個B1獨立地選自可選被取代的C5-C12雜芳基。在某些實施方式中，每個B1獨立地是可選被取代的C5-C7雜芳基?；蛘?，每個B1獨立地選自可選被取代的三嗪基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吡啶基、噻二唑基、三唑基、_二唑基、異噻唑基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、_唑基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、吲嗪基、吲哚基、異吲哚基、苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，8-萘啶基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩_嗪基、茚基、萘基、薁基或蒽基。
按照式(III)的另一種實施方式，每個B1獨立地是可選被取代的3-12元雜環(huán)，具有至多4個選自O、S或NR的雜原子。在某些實施方式中，每個B1獨立地選自可選被取代的氮丙啶、環(huán)氧乙烷、硫雜環(huán)丙烷、吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、二氧雜環(huán)戊烷基、吡咯啉基、吡喃基、吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、1，4-二_烷基、嗎啉基、1，4-二噻烷基、硫代嗎啉基、哌嗪基、3H-吲哚基或二氫吲哚基。
式(III)化合物中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和Z的示范性實施方式是如上式(I)化合物所述的。
按照另一種實施方式，本發(fā)明提供式(IV)化合物 其中
B選自 其中Y是O或S；而X3是O或S。
按照一種實施方式，X3是O?；蛘撸琗3是S。
按照一種實施方式，B是上述結(jié)構(gòu)(i)?；蛘撸珺是上述結(jié)構(gòu)(ii)。
按照另一種實施方式，R是氫。
按照另一種實施方式，Y’是S?；蛘?，Y’是O。
按照另一種實施方式，本發(fā)明提供式(V)化合物 其中Y’是O或S；B選自 其中Ak是C1-C6亞烷基；X4是CH2、O或S；Ar’是可選被至多兩個R1取代的苯基；而B可選地被至多兩個R1取代。
在有些實施方式中，Ak選自CH2、CH(CH3)、C(CH3)2、CH(Et)、C(Et)2、CH(正丙基)、CH(i-Pr)、CH(正丁基)、CH(丁-2-基)或CH(叔丁基)。
在有些實施方式中，Ar’是可選被鹵代基、C1-C4烷基或O-(C1-C4烷基)取代的苯基。
在有些實施方式中，X4是CH2?；蛘?，X4是S。或者，X4是O。
在有些實施方式中，R是氫。
在某些實施方式中，p是2，X是一條鍵，且每個A是可選被取代的苯基。
在其他實施方式中，這些化合物具有一個或多個下列特性a)Y’是S；b)R是氫；c)p是2，X是一條鍵，且每個A是苯基；d)B是上述環(huán)(iii)，其中Ak是CH(CH3)，且Ar’是可選被鹵代基、C1-C4烷基或O-(C1-C4烷基)取代的苯基。
按照另一種實施方式，本發(fā)明提供式(VI)化合物 其中Y’是O或S；R是氫或R2；B是苯基，3-7元單環(huán)飽和碳環(huán)，3-10元飽和或不飽和的單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)，具有至多4個選自O、S或N的雜原子，或者5-10元單環(huán)或二環(huán)雜芳基環(huán)，具有至多4個選自O、S或N的雜原子；其中每個環(huán)G1、G2和B獨立地被至多4個選自R1、R2、R3、R4或R5的取代基取代；R1是氧代基、R6或(C1-C4脂族基團)n-Y；
n是0或1；Y是鹵代基、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、SR6、S(O)R6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、NR6R8、N(R8)2、COOH、COOR6或OR6；或者相鄰環(huán)原子上的兩個R1一起構(gòu)成1，2-亞甲二氧基或1，2-亞乙二氧基；R2是脂族基團，其中每個R2可選地包含至多2個獨立選自R1、R4或R5的取代基；R3是環(huán)脂族基團、芳基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，可選地包含至多3個獨立選自R1、R2、R4或R5的取代基；R4是OR5、OR6、OC(O)R6、OC(O)R5、OC(O)OR6、OC(O)OR5、OC(O)N(R6)2、OC(O)N(R5)2、OC(O)N(R6R5)、SR6、SR5、S(O)R6、S(O)R5、SO2R6、SO2R5、SO2N(R6)2、SO2N(R5)2、SO2NR5R6、SO3R6、SO3R5、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)N(R6)2、C(O)N(R5)2、C(O)N(R5R6)、C(O)N(OR6)R6、C(O)N(OR5)R6、C(O)N(OR6)R5、C(O)N(OR5)R5、C(NOR6)R6、C(NOR6)R5、C(NOR5)R6、C(NOR5)R5、N(R6)2、N(R5)2、N(R5R6)、NR5C(O)R5、NR6C(O)R6、NR6C(O)R5、NR5C(O)R6、NR6C(O)OR6、NR5C(O)OR6、NR6C(O)OR5、NR5C(O)OR5、NR6C(O)N(R6)2、NR6C(O)NR5R6、NR6C(O)N(R5)2、NR5C(O)N(R6)2、NR5C(O)NR5R6、NR5C(O)N(R5)2、NR6SO2R6、NR6SO2R5、NR5SO2R5、NR5SO2R6、NR6SO2N(R6)2、NR6SO2NR5R6、NR6SO2N(R5)2、NR5SO2N(R6)2、NR5SO2NR5R6、NR5SO2N(R5)2、N(OR6)R6、N(OR6)R5、N(OR5)R5或N(OR5)R6；R5是環(huán)脂族基團、芳基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，可選地包含至多3個R1取代基；R6是H或脂族基團，其中R6可選地包含R7取代基；R7是環(huán)脂族基團、芳基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，且每個R7可選地包含至多2個取代基，所述取代基獨立地選自H、(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基、(C2-C6)直鏈或支鏈烯基或炔基、1，2-亞甲二氧基、1，2-亞乙二氧基或(CH2)n-Z；Z選自鹵代基、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、S-脂族基團、S(O)-脂族基團、SO2-脂族基團、NH2、NH-脂族基團、N(脂族基團)2、N(脂族基團)R8、NHR8、N(R8)2、COOH、C(O)O(-脂族基團)或O-脂族基團；而R8是氨基封端基團。
在式(VI)的某些實施方式中，若R是氫，則排除下列化合物a)B不是喹啉-2-基或1，2-二氫-2-氧代-喹啉-4-基；b)若G1和G2都是苯基，且Y’是S，則B不是1，4-苯并二_烯(benzodioxin)-2-基、環(huán)丙基、環(huán)己基、噻吩-2-基、1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-1-苯基-3-甲基-5-基、5-甲基-噻吩-3-基、2，5-二氯-噻吩-3-基、2-苯基-喹啉-4-基、呋喃-2-基、噻吩-5-(4，5-二苯基-2-噻唑基-甲酰胺)-2-基、苯并[b]噻吩-2-基、吡啶-2-(4，5-二苯基-2-噻唑基-甲酰胺)-6-基、5-硝基-噻吩-2-基、3-氯-苯并[b]噻吩-2-基、4H-1-苯并吡喃-3-基或2H-1-苯并吡喃-3，4-二氫-3-氧代-4-基；c)若G1和G2都是苯基，且Y’是O，則B不是1，2-二氫-2-氧代-喹啉-4-基、3，4-二氫-3-苯基-酞嗪-1-基或噻吩-2-基；d)排除下列化合物

e)若Y’是S，G1和G2都是苯基，則B不是
在一種實施方式中，G1和G2都是苯基?；蛘?，各自獨立地和可選地被至多兩個選自鹵代基或C1-C4烷基的取代基取代。
在式(VI)的某些實施方式中，B是可選被至多兩個取代基取代的苯基，所述取代基選自鹵代基、C1-C4烷基、O-(C1-C4烷基)、COOH、COO(C1-C4烷基)或氰基。
在其他實施方式中，B是3，4-二氯苯基、4-氯苯基、4-甲氧基苯基、4-甲基苯基、2，6-二氟苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、苯基-2-羧酸、2-氯苯基、4-氰基苯基或3-甲氧基苯基。
在另一種實施方式中，B是3-7元單環(huán)飽和碳環(huán)。示范性環(huán)包括環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基。
在另一種實施方式中，B是3-10元飽和或不飽和的單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)，具有至多4個選自O、S或N的雜原子。示范性環(huán)包括四氫呋喃基、噻吩基或吡咯基。
在另一種實施方式中，B是5-10元單環(huán)或二環(huán)雜芳基環(huán)，具有至多4個選自O、S或N的雜原子。
按照另一種實施方式，本發(fā)明提供式(VII)化合物 其中Y’是O或S；R是氫或R2；RAK是C1-C6脂族基團，可選地被至多3個獨立選自R1、R2或R3的取代基取代；B是苯基，3-7元單環(huán)飽和碳環(huán)，3-10元飽和或不飽和的單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)，具有至多4個選自O、S或N的雜原子，或者5-10元單環(huán)或二環(huán)雜芳基環(huán)，具有至多4個選自O、S或N的雜原子；其中每個環(huán)G1、G2和B獨立地被至多4個選自R1、R2、R3、R4或R5的取代基取代；R1是氧代基、R6或(C1-C4脂族基團)n-Y；n是0或1；Y是鹵代基、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、SR6、S(O)R6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、NR6R8、N(R8)2、COOH、COOR6或OR6；或者相鄰環(huán)原子上的兩個R1一起構(gòu)成1，2-亞甲二氧基或1，2-亞乙二氧基；R2是脂族基團，其中每個R2可選地包含至多2個獨立選自R1、R4或R5的取代基；R3是環(huán)脂族基團、芳基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，可選地包含至多3個獨立選自R1、R2、R4或R5的取代基；R4是OR5、OR6、OC(O)R6、OC(O)R5、OC(O)OR6、OC(O)OR5、OC(O)N(R6)2、OC(O)N(R5)2、OC(O)N(R6R5)、SR6、SR5、S(O)R6、S(O)R5、SO2R6、SO2R5、SO2N(R6)2、SO2N(R5)2、SO2NR5R6、SO3R6、SO3R5、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)N(R6)2、C(O)N(R5)2、C(O)N(R5R6)、C(O)N(OR6)R6、C(O)N(OR5)R6、C(O)N(OR6)R5、C(O)N(OR5)R5、C(NOR6)R6、C(NOR6)R5、C(NOR5)R6、C(NOR5)R5、N(R6)2、N(R5)2、N(R5R6)、NR5C(O)R5、NR6C(O)R6、NR6C(O)R5、NR5C(O)R6、NR6C(O)OR6、NR5C(O)OR6、NR6C(O)OR5、NR5C(O)OR5、NR6C(O)N(R6)2、NR6C(O)NR5R6、NR6C(O)N(R5)2、NR5C(O)N(R6)2、NR5C(O)NR5R6、NR5C(O)N(R5)2、NR6SO2R6、NR6SO2R5、NR5SO2R5、NR5SO2R6、NR6SO2N(R6)2、NR6SO2NR5R6、NR6SO2N(R5)2、NR5SO2N(R6)2、NR5SO2NR5R6、NR5SO2N(R5)2、N(OR6)R6、N(OR6)R5、N(OR5)R5或N(OR5)R6；R5是環(huán)脂族基團、芳基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，可選地包含至多3個R1取代基；
R6是H或脂族基團，其中R6可選地包含R7取代基；R7是環(huán)脂族基團、芳基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，且每個R7可選地包含至多2個取代基，所述取代基獨立地選自H、(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基、(C2-C6)直鏈或支鏈烯基或炔基、1，2-亞甲二氧基、1，2-亞乙二氧基或(CH2)n-Z；Z選自鹵代基、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、S-脂族基團、S(O)-脂族基團、SO2-脂族基團、NH2、NH-脂族基團、N(脂族基團)2、N(脂族基團)R8、NHR8、N(R8)2、COOH、C(O)O(-脂族基團)或O-脂族基團；而R8是氨基封端基團。
在式(VII)的一種實施方式中，若每個G1、G2和B是未取代的苯基，且R是氫，則B不是3，4，5-三甲氧基苯基。
在一種實施方式中，RAK是C1-C6烷基。示范性RAK包括甲基、乙基、異丙基、正丙基、仲丁基、正丁基或叔丁基。
在一種實施方式中，B是可選被取代的苯基。
在另一種實施方式中，B是3-7元單環(huán)飽和碳環(huán)。示范性環(huán)包括環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基。
在另一種實施方式中，B是3-10元飽和或不飽和的單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)，具有至多4個選自O、S或N的雜原子。示范性環(huán)包括四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡咯烷基或哌嗪基。
在另一種實施方式中，B是5-10元單環(huán)或二環(huán)雜芳基環(huán)，具有至多4個選自O、S或N的雜原子。
按照另一種實施方式，本發(fā)明提供具有式(I’)的化合物 或其藥學上可接受的鹽；其中Y’是O、S或NR；
R是H、R2或R6；C是苯基或5-8元環(huán)脂族環(huán)；Q選自 每個B獨立地選自3-7元單環(huán)或者8-14元二環(huán)或三環(huán)的、飽和、不飽和或芳族環(huán)，每環(huán)含有0-4個雜原子，其中每個所述雜原子獨立地選自N、NH、S或O；其中每個A、B和C獨立地和可選地被至多4個獨立選自R1、R2、R3、R4或R5的取代基取代；RL是-ORA、-SRA或-N(RAB)2；每個RA獨立地是氫、C1-C6脂族基團或者3-7元碳環(huán)或雜環(huán)的、飽和或不飽和環(huán)，具有至多3個選自O、N或S的雜原子，其中每個RA可選地被至多3個獨立選自R1、R4或R7的取代基取代；每個RAB獨立地是氫或C1-C6脂族基團，可選地被至多3個獨立選自R1、R4或R7的取代基取代；其中RA或RAB中至多兩個亞甲基單元可選地被-CO-、-CS-、-COCO-、-CONR-、-CO2-、-OCO-、-NRCO2-、-O-、-NRCONR-、-OCONR-、-NRCO-、-S-、-SO、-SO2-、-NR-、-SO2NR-、NRSO2-或-NRSO2NR代替；或者兩個RAB與氮原子一起是3-7元雜環(huán)或雜芳基環(huán)，含有至多4個選自O、N或S的雜原子，其中所述環(huán)可選地被至多2個選自氧代基或(C1-C4脂族基團)p-Y的取代基取代；RM是C1-C6脂族基團，可選地被至多兩個選自R1、R2、R3或R4的取代基取代；每個X1和X2獨立地選自O、S或NR；RN是C1-C6脂族基團或苯基，其中RN可選地被至多兩個選自R1、R2、R3或R4的取代基取代；RP是C1-C6脂族基團，可選地被至多兩個選自R1、R2、R3或R4的取代基取代；RQ是C1-C6脂族基團或芳基，其中RQ可選地被至多兩個選自R1、R2、R3或R4的取代基取代；R1是氧代基、R6或(C1-C4脂族基團)n-Y；n是0或1；Y是鹵代基、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、SR6、S(O)R6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、NR6R8、N(R8)2、COOH、COOR6或OR6；或者相鄰環(huán)原子上的兩個R1一起構(gòu)成1，2-亞甲二氧基或1，2-亞乙二氧基；R2是脂族基團，其中每個R2可選地包含至多2個獨立選自R1、R4或R5的取代基；R3是環(huán)脂族基團、芳基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，可選地包含至多3個獨立選自R1、R2、R4或R5的取代基；R4是OR5、OR6、OC(O)R6、OC(O)R5、OC(O)OR6、OC(O)OR5、OC(O)N(R6)2、OC(O)N(R5)2、OC(O)N(R6R5)、SR6、SR5、S(O)R6、S(O)R5、SO2R6、SO2R5、SO2N(R6)2、SO2N(R5)2、SO2NR5R6、SO3R6、SO3R5、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)N(R6)2、C(O)N(R5)2、C(O)N(R5R6)、C(O)N(OR6)R6、C(O)N(OR5)R6、C(O)N(OR6)R5、C(O)N(OR5)R5、C(NOR6)R6、C(NOR6)R5、C(NOR5)R6、C(NOR5)R5、N(R6)2、N(R5)2、N(R5R6)、NR5C(O)R5、NR6C(O)R6、NR6C(O)R5、NR5C(O)R6、NR6C(O)OR6、NR5C(O)OR6、NR6C(O)OR5、NR5C(O)OR5、NR6C(O)N(R6)2、NR6C(O)NR5R6、NR6C(O)N(R5)2、NR5C(O)N(R6)2、NR5C(O)NR5R6、NR5C(O)N(R5)2、NR6SO2R6、NR6SO2R5、NR5SO2R5、NR5SO2R6、NR6SO2N(R6)2、NR6SO2NR5R6、NR6SO2N(R5)2、NR5SO2N(R6)2、NR5SO2NR5R6、NR5SO2N(R5)2、N(OR6)R6、N(OR6)R5、N(OR5)R5或N(OR5)R6；
R5是環(huán)脂族基團、芳基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，可選地包含至多3個R1取代基；R6是H或脂族基團，其中R6可選地包含R7取代基；R7是環(huán)脂族基團、芳基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，且每個R7可選地包含至多2個取代基，所述取代基獨立地選自H、(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基、(C2-C6)直鏈或支鏈烯基或炔基、1，2-亞甲二氧基、1，2-亞乙二氧基或(CH2)n-Z；Z選自鹵代基、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、S-脂族基團、S(O)-脂族基團、SO2-脂族基團、NH2、NH-脂族基團、N(脂族基團)2、N(脂族基團)R8、NHR8、N(R8)2、COOH、C(O)O(-脂族基團)或O-脂族基團；而R8是氨基保護基團。
在一種實施方式中，Y’是O?；蛘?，Y’是S。
在另一種實施方式中，R是氫。
在一種實施方式中，式(I’)中的Q是B(結(jié)構(gòu)(a))。優(yōu)選的B包括可選被取代的苯基或C3-C8環(huán)脂族基團。在一種實施方式中，式(I’)中的B是苯基、可選被至多兩個選自R1或R2的取代基取代的C3-C8環(huán)烷基或者可選被至多兩個選自R1或R2的取代基取代的苯基。
在另一種實施方式中，式(I’)中的Q是-(C1-C6脂族基團)-B(結(jié)構(gòu)(b))。
在某些實施方式中，所述C1-C6脂族基團是C1-C4直鏈或支鏈亞烷基。示范性亞烷基包括-CH2-、-CH(Me)-、-C(Me)2-、-CH(Et)-、-C(Et)2-或-CH2-CH(Me)-。
在某些實施方式中，B選自可選被取代的C3-C8環(huán)烷基、苯基、哌啶基或吡咯烷基。優(yōu)選地，B是苯基、環(huán)戊基、環(huán)己基或哌啶基，可選地被至多兩個R1或R2取代基取代。
在一種實施方式中，環(huán)C是可選被至多兩個R1取代的苯基。或者，環(huán)C是可選被至多兩個R1取代的環(huán)己烯基。
按照優(yōu)選的實施方式，R1是1，2-亞甲二氧基或1，2-亞乙二氧基。
按照另一種優(yōu)選的實施方式，R1是R6，其中R6是直鏈或支鏈(C1-C6)烷基或者(C2-C6)烯基或炔基，可選地被R7取代。
按照另一種優(yōu)選的實施方式，R1是(C1-C4脂族基團)n-Y，其中n是0或1，且Y是鹵代基、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、SR6、S(O)R6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、NR6R8、COOH、COOR6或OR6。
按照另一種優(yōu)選的實施方式，R1選自鹵代基、CF3、NH2、NH(C1-C4烷基)、NHC(O)CH3、OH、O(C1-C4烷基)、OPh、O-芐基、S-(C1-C4烷基)、C1-C4脂族基團、CN、亞甲二氧基、亞乙二氧基、SO2NH(C1-C4烷基)或SO2N(C1-C4烷基)2。
按照另一種更優(yōu)選的實施方式，R1選自甲基、正丙基、異丙基、叔丁基、鹵代基、CF3、NH2、NH(CH3)、NHC(O)CH3、OH、OCH3、OPh、O-芐基、S-(C2H5)、S-CH3、NO2、CN、亞甲二氧基、SO2NH(正丙基)或SO2N(正丙基)2。
按照優(yōu)選的實施方式，R2是直鏈或支鏈(C1-C6)烷基或者(C2-C6)烯基或炔基，可選地被R1、R4或R5取代。更優(yōu)選地，R2是直鏈或支鏈(C1-C4)烷基或者(C2-C4)烯基或炔基，可選地被R1、R4或R5取代。
式(I’)中，B、RL、RM、RN、RP、RQ、X1、X2和R的其他實施方式是如上式(I)所述的。
示范性本發(fā)明化合物如下表1所示。
表1














































































































































按照另一種實施方式，優(yōu)選的本發(fā)明化合物是可測定地增加ABC-轉(zhuǎn)運蛋白或其片段活性、優(yōu)選CFTR活性的那些。
按照另一種替代實施方式，優(yōu)選的本發(fā)明化合物是可測定地降低ABC-轉(zhuǎn)運蛋白或其片段活性的那些。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將熟知可用于測定ABC-轉(zhuǎn)運蛋白或其片段活性增加或降低的技術(shù)和測定法。
按照另一種優(yōu)選實施方式，本發(fā)明提供了調(diào)控有此需要的哺乳動物細胞膜中CFTR活性的方法，包括對所述哺乳動物給予包含如上所定義的本發(fā)明化合物的組合物。
可用于強化CFTR活性的式(I)化合物的優(yōu)選實施方式包括上述優(yōu)選的本發(fā)明實施方式。
按照另一種實施方式，本發(fā)明提供增加細胞膜中功能性ABC轉(zhuǎn)運蛋白數(shù)量的方法，包括使所述細胞與本發(fā)明化合物接觸的步驟。本文所用的術(shù)語“功能性ABC轉(zhuǎn)運蛋白”表示具有轉(zhuǎn)運活性的ABC轉(zhuǎn)運蛋白。
按照優(yōu)選的實施方式，所述功能性ABC轉(zhuǎn)運蛋白是CFTR。
可用于增加功能性ABC轉(zhuǎn)運蛋白數(shù)量的式(I)化合物的優(yōu)選實施方式包括上述本發(fā)明化合物的優(yōu)選實施方式。
除非另有規(guī)定，本文所描繪的結(jié)構(gòu)也意味著包括該結(jié)構(gòu)的所有立體化學形式；也就是每個不對稱中心的R和S構(gòu)型。因此，本發(fā)明化合物的單一立體化學異構(gòu)體以及對映體與非對映體混合物屬于本發(fā)明的范圍。除非另有規(guī)定，本文所描繪的結(jié)構(gòu)也意味著包括僅在一個或多個同位素富集原子的存在上有區(qū)別的化合物。例如，具有本發(fā)明結(jié)構(gòu)、但是氫被氘或氚代替或者碳被13C-或14C-富集碳代替的化合物屬于本發(fā)明的范圍。這類化合物可用作例如生物測定法中的分析工具或探針。
本發(fā)明在其范圍內(nèi)包括本發(fā)明化合物的藥學上可接受的前體藥物?！八帉W上可接受的前體藥物”表示本發(fā)明化合物的任意藥學上可接受的鹽、酯、酯的鹽或其他衍生物，它們在對受體給藥后，能夠(直接或間接)提供本發(fā)明化合物或者其活性代謝產(chǎn)物或殘余物。優(yōu)選的前體藥物是這樣的，當這類化合物對哺乳動物給藥時增加本發(fā)明化合物的生物利用度，或者相對于母體品種而言增強母體化合物向生物體腔的遞送。
本發(fā)明化合物可以容易地利用本領(lǐng)域已知的方法制備。下列流程1闡述一種這樣的合成途徑流程1步驟1 2-氨基噻唑。將適當?shù)匿逋c1.1當量硫脲溶于少量乙醇或甲醇。將反應混合物在室溫下攪拌過夜，蒸發(fā)至干，然后溶于二氯甲烷或乙酸乙酯。然后將反應混合物用1M氫氧化鈉、繼之以飽和氯化鈉水溶液萃取。然后分離有機層，經(jīng)硫酸鈉干燥，蒸發(fā)至干，得到所需的2-氨基噻唑。
步驟2 酰胺。(a)如果適當?shù)孽Ｂ仁巧虡I(yè)上可獲得的，將其加入到在少量吡啶中的一當量適當?shù)陌分?。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。然后將反應混合物過濾，蒸發(fā)至干。粗產(chǎn)物經(jīng)過反相制備型液相色譜純化。
(b)或者，將酰氯加入到在含有過量三乙胺的少量1，4-二_烷中的一當量適當?shù)陌分?。然后將反應混合物在室溫下攪拌過夜，或者在200℃下進行微波照射5分鐘。然后過濾粗產(chǎn)物，蒸發(fā)至干，溶于少量二甲基亞砜，然后經(jīng)過反相制備型液相色譜純化。
(c)如果適當?shù)孽Ｂ炔皇巧虡I(yè)上可獲得的，將適當?shù)聂人峒尤氲皆谏倭窟拎ぶ泻幸划斄窟m當?shù)陌返娜芤褐?。加入O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲_六氟磷酸鹽(HATU，1.4eq.)，將反應攪拌過夜。粗產(chǎn)物經(jīng)過反相制備型液相色譜純化。
(d)如果適當?shù)孽Ｂ炔皇巧虡I(yè)上可獲得的，將適當?shù)聂人峒尤氲皆谏倭縉，N-二甲基甲酰胺中含有一當量適當?shù)陌泛瓦^量三乙胺的溶液中。加入0-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲_六氟磷酸鹽(HATU，1.4eq.)，將反應攪拌過夜。粗產(chǎn)物經(jīng)過反相制備型液相色譜純化。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將認識到，上述兩種合成途徑是一般性的，可以容易地開發(fā)供式(I)化合物的任意實施方式之用。
術(shù)語“藥學上可接受的載體、助劑或賦形劑”表示無毒的載體、助劑或賦形劑，它不會破壞與之配伍的化合物的藥理活性。可以用在本發(fā)明組合物中的藥學上可接受的載體、助劑或賦形劑包括但不限于離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白質(zhì)(例如人血清白蛋白)、緩沖物質(zhì)(例如磷酸鹽)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、鹽或電解質(zhì)(例如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽、膠體二氧化硅、三硅酸鎂)、聚乙烯吡咯烷酮、基于纖維素的物質(zhì)、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。
本發(fā)明化合物的藥學上可接受的鹽包括從藥學上可接受的無機與有機酸和堿衍生的那些。適合的酸鹽的實例包括乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚酸鹽、甘油磷酸鹽、乙醇酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、撲酸鹽(palmoate)、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽和十一烷酸鹽。其他酸、例如草酸，盡管本身不是藥學上可接受的，不過可以用于制備可用作得到本發(fā)明化合物和它們藥學上可接受的酸加成鹽的中間體的鹽。
從適當?shù)膲A衍生的鹽包括堿金屬(例如鈉和鉀)、堿土金屬(例如鎂)、銨和N+(C1-4烷基)4鹽。本發(fā)明也預想本文所公開的化合物的任意堿性含氮基團的季銨化。通過這種季銨化可以得到水或油可溶性或可分散性產(chǎn)物。
本發(fā)明組合物的給藥可以是口服、腸胃外、吸入噴霧、局部、直腸、鼻、頰、陰道或經(jīng)由植入藥庫。本文所用的術(shù)語“腸胃外”包括皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、滑膜內(nèi)、胸骨內(nèi)、鞘內(nèi)、肝內(nèi)、損傷部位內(nèi)和顱內(nèi)注射或輸注技術(shù)。優(yōu)選地，組合物是口服、腹膜內(nèi)或靜脈內(nèi)給藥的。本發(fā)明組合物的無菌可注射劑型可以是水性或油性懸液。這些懸液可以按照本領(lǐng)域已知的技術(shù)使用適合的分散或濕潤劑和懸浮劑加以配制。無菌可注射制劑也可以是在無毒的腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或懸液，例如在1，3-丁二醇中的溶液?？梢圆捎玫目山邮艿妮d體和溶劑有水、林格氏溶液和等滲氯化鈉溶液。另外，常規(guī)采用無菌的固定油作為溶劑或懸浮介質(zhì)。
為此，可以采用任意品牌的固定油，包括合成的單-或二-甘油酯。脂肪酸、例如油酸及其甘油酯衍生物，可用于制備注射劑，因為它們是天然的藥學上可接受的油，例如橄欖油或蓖麻油，尤其是它們的聚氧乙基化形式。這些油溶液或懸液也可以含有長鏈醇稀釋劑或分散劑，例如羧甲基纖維素或相似的分散劑，它們常用于配制藥學上可接受的劑型，包括乳劑和懸液。出于配制的目的，也可以使用其他常用的表面活性劑，例如吐溫類、司盤類和其他乳化劑或生物利用度增強劑，它們常用于制備藥學上可接受的固體、液體或其他劑型。
藥學上可接受的本發(fā)明組合物可以以任意口服可接受的劑型口服給藥，所述劑型包括但不限于膠囊劑、片劑、水懸液或溶液。在口用片劑的情況下，常用的載體包括乳糖和玉米淀粉。通常也加入潤滑劑，例如硬脂酸鎂。就膠囊劑型口服給藥而言，有用的稀釋劑包括乳糖和干燥的玉米淀粉。當口用需要水懸液時，將活性成分與乳化及懸浮劑混合。如果需要的話，也可以加入某些甜味劑、矯味劑或著色劑。
或者，藥學上可接受的本發(fā)明組合物可以以供直腸給藥的栓劑形式給藥。它們可以這樣制備，將藥物與適合的無刺激性賦形劑混合，后者在室溫下是固體，但是在直腸溫度下是液體，因此將在直腸內(nèi)熔化，釋放藥物。這類材料包括可可脂、蜂蠟和聚乙二醇。
藥學上可接受的本發(fā)明組合物也可以局部給藥，尤其當治療目標包括局部用藥容易達到的部位或器官時，包括眼、皮膚或下腸道的疾病。適合的局部制劑容易根據(jù)每個這些部位或器官加以制備。
下腸道局部用藥可以利用直腸栓劑(見上)或適合的灌腸劑進行。也可以使用局部透皮貼劑。
就局部用藥而言，藥學上可接受的組合物可以配制在適合的軟膏中，其中含有懸浮或溶解在一種或多種載體中的活性組分。本發(fā)明化合物的局部給藥載體包括但不限于礦物油、液體礦脂、白礦脂、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蠟和水?；蛘?，藥物組合物可以配制成適合的洗劑或霜劑，其中含有懸浮或溶解在一種或多種藥學上可接受的載體中的活性組分。適合的載體包括但不限于礦物油、脫水山梨醇單硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鯨蠟酯蠟、鯨蠟硬脂醇、2-辛基十二烷醇、芐醇和水。
就眼用而言，藥學上可接受的組合物可以配制成在等滲的pH調(diào)節(jié)的無菌鹽水中的微?；瘧乙夯蛘邇?yōu)選地在等滲的pH調(diào)節(jié)的無菌鹽水中的溶液，其中含有或沒有防腐劑，例如苯扎氯銨?；蛘撸脱塾枚裕帉W上可接受的組合物可以配制在軟膏中，例如礦脂。
藥學上可接受的本發(fā)明組合物也可以通過鼻氣霧劑或吸入法給藥。這類組合物是按照藥物制劑領(lǐng)域熟知的技術(shù)制備的，可以制成鹽水溶液，采用苯甲醇或其他適合的防腐劑、提高生物利用度的吸收促進劑、碳氟化物和/或其他常規(guī)的增溶劑或分散劑。
最優(yōu)選地，藥學上可接受的本發(fā)明組合物是配制成口服給藥的。
可以與載體材料混合制備單一劑型的組合物的本發(fā)明化合物的量將因所治療的患者和特定的給藥方式而異。優(yōu)選地，組合物應當是這樣配制的，以便可以對接受這些組合物的患者給以劑量在0.01-100mg/kg體重/天的調(diào)控劑。
也應當理解的是，就任意特定患者而言的具體劑量和治療方案將依賴于多種因素，包括所采用的具體化合物的活性、年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、給藥時間、排泄速率、藥物組合、主治醫(yī)師的判斷和所治療特定疾病的嚴重性。本發(fā)明化合物在組合物中的含量也將依賴于組合物中的特定化合物。
根據(jù)所要治療或預防的特定病癥或疾病，在本發(fā)明組合物中還可以存在在正常情況下為治療或預防該病癥而給藥的另外的治療劑。本文所用的在正常情況下為治療或預防特定疾病或病癥而給藥的另外的治療劑被認為為“適合于所治療的疾病或病癥”。
按照另一種實施方式，本發(fā)明提供治療哺乳動物ABC轉(zhuǎn)運蛋白介導的疾病的方法，包括對所述哺乳動物給予包含本發(fā)明化合物或其上述優(yōu)選實施方式的組合物的步驟。
按照優(yōu)選的實施方式，ABC轉(zhuǎn)運蛋白介導的疾病選自免疫缺陷障礙、炎性疾病、變應性疾病、自身免疫疾病、破壞性骨病、增殖性疾病、感染性疾病或病毒性疾病。
在某些優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明提供治療囊性纖維化病、遺傳性肺氣腫、遺傳性血色素沉著、凝血-纖維蛋白溶解缺陷(例如C蛋白缺陷)、1型遺傳性血管性水腫、脂質(zhì)加工缺陷(例如家族性高膽固醇血癥)、1型乳糜微粒血癥、無β-脂蛋白血癥、溶酶體貯存疾病(例如I-細胞疾病/Pseudo-Hurler)、粘多糖病、Sandhof/Tay-Sachs、Crigler-Najjar II型、多內(nèi)分泌腺病/高胰島素血癥、糖尿病、Laron侏儒癥、髓過氧化物酶缺陷、原發(fā)性甲狀旁腺機能減退、黑素瘤。與后一類ER機能障礙有關(guān)的疾病有聚糖病CDG 1型、遺傳性肺氣腫、先天性甲狀腺機能亢進、成骨不全、遺傳性低纖維蛋白原血癥、ACT缺陷、尿崩癥(DI)、后葉激素轉(zhuǎn)運蛋白性DI、腎原性DI、夏-馬-圖三氏綜合征(進行性神經(jīng)病性肌萎縮)、佩-梅二氏病、神經(jīng)變性疾病(例如阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎縮性側(cè)索硬化、進行性核上性麻痹、皮克氏病)、若干聚谷氨酰胺神經(jīng)病學障礙(例如亨廷頓氏病、I型脊髓小腦性共濟失調(diào)、脊髓與延髓肌肉萎縮、齒狀核紅核蒼白球丘腦下部核萎縮(pallidoluysian)和肌強直性營養(yǎng)不良)以及海綿狀腦病(例如遺傳性克-雅二氏病(由朊病毒蛋白加工缺陷引起))、法布里氏病和斯-施二氏病、分泌性腹瀉、囊性腎病、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、干眼病和斯耶格倫氏綜合征的方法，包含對所述哺乳動物給予有效量的包含本發(fā)明化合物或其上述優(yōu)選實施方式的組合物的步驟。
按照替代的優(yōu)選實施方式，本發(fā)明提供治療囊性纖維化病的方法，包含對所述哺乳動物給予有效量的包含本發(fā)明化合物的組合物的步驟。
按照本發(fā)明，化合物或其藥學上可接受的組合物的“有效量”是就治療或減輕任意一種上述疾病的嚴重性而言有效的量。
根據(jù)本發(fā)明方法的化合物和組合物可以利用就治療或減輕任意一種上述疾病的嚴重性而言有效的任意量和任意給藥途徑來給藥。
在一種實施方式中，本發(fā)明化合物可用于治療囊性纖維變性(纖維化病)。
按照更優(yōu)選的實施方式，所要治療的疾病選自Tangier氏病、stargardt氏病1、年齡相關(guān)性黃斑營養(yǎng)不良2、色素性視網(wǎng)膜炎、裸淋巴細胞綜合征、PFIC-3、貧血、進行性肝內(nèi)膽汁郁積-2、都-約二氏(Dublin-Johuson)綜合征、彈性假黃瘤、囊性纖維化病、家族性持續(xù)性高胰島素血、嬰兒期高血糖、腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良、谷甾醇血、慢性阻塞性肺疾病、哮喘、播散性支氣管擴張、慢性胰腺炎、男性不育、肺氣腫或肺炎。
按照另一種更優(yōu)選的實施方式，ABC轉(zhuǎn)運蛋白介導的疾病是哺乳動物分泌性腹瀉或多囊性腎疾病。
按照另一種優(yōu)選實施方式，本發(fā)明提供治療囊性纖維變性或分泌性腹瀉的方法，包括對所述哺乳動物給予包含本發(fā)明化合物或其上述優(yōu)選實施方式的組合物的步驟。最優(yōu)選地，所述疾病是囊性纖維化病。
按照另一種實施方式，本發(fā)明提供體外或體內(nèi)調(diào)控陰離子通道活動的方法，包括使所述通道與本發(fā)明化合物接觸的步驟。優(yōu)選地，所述陰離子通道是氯通道或碳酸氫根通道。更優(yōu)選地，所述陰離子通道是氯通道。
按照另一種實施方式，本發(fā)明提供治療哺乳動物陰離子通道介導的疾病的方法，包括對所述哺乳動物給予包含根據(jù)本發(fā)明的化合物的組合物的步驟。
按照另一種實施方式，本發(fā)明提供藥物組合物，包含(i)如上所述的本發(fā)明化合物；(ii)藥學上可接受的載體；和(iii)另外的成分，選自粘液溶解劑、支氣管擴張劑、抗生素、抗感染劑、抗炎劑、CFTR調(diào)控劑或營養(yǎng)劑。
上述藥物組合物中本發(fā)明化合物的優(yōu)選實施方式是如上所述的。
按照另一種實施方式，本發(fā)明提供試劑盒，用于體外或體內(nèi)測定生物樣品中ABC轉(zhuǎn)運蛋白或其片段的活性，包含(i)包含本發(fā)明化合物的組合物；和(ii)關(guān)于下列內(nèi)容的指導a)使組合物與生物樣品接觸；b)測定所述ABC轉(zhuǎn)運蛋白或其片段的活性。
按照優(yōu)選的實施方式，試劑盒可用于測定CFTR的活性。
按照另一種優(yōu)選的實施方式，通過測定跨膜電壓電位來測定ABC轉(zhuǎn)運蛋白的活性。
測定生物樣品中跨膜電壓電位的手段可以采用本領(lǐng)域的任意已知方法，例如光學膜電位測定法或其他電生理學方法。
光學膜電位測定法采用如Gonzalez和Tsien所述的電壓-敏感性FRET傳感器(參見，Gonzalez，J.E.and R.Y.Tsien(1995)″Voltagesensing by fluorescence resonance energy transfer in singlecells″Biophys J69(4)1272-80，and Gonzalez，J.E.and R.Y.Tsien(1997)″Improved indicators of cellmembrane potentialthat use fluorescence resonance energy transfer″Chem Biol4(4)269-77)與測定熒光變化的儀器的組合，例如電壓/離子探針讀數(shù)器(VIPR)(參見，Gonzalez，J.E.，K.Oades，等人(1999)″Cell-based assays and instrumentation for screeningion-channel targets″Drug Discov Today4(9)431-439)。
這些電壓敏感性測定法基于膜溶性、電壓敏感性染劑DiSBAC2(3)與熒光磷脂CC2-DMPE之間熒光共振能量轉(zhuǎn)移(FRET)的變化，所述熒光磷脂連接于質(zhì)膜的外部小葉，充當FRET供體。膜電位(Vm)的變化導致帶負電的DiSBAC2(3)跨越質(zhì)膜重新分布，從CC2-DMPE轉(zhuǎn)移的能量相應地改變。熒光發(fā)射的變化可以利用VIPRTMII監(jiān)測，它是一種整合的液體處理器和熒光檢測器，被設計用來在96-或384-孔微量滴定平板中進行基于細胞的篩選。
本發(fā)明試劑盒中優(yōu)選的ABC轉(zhuǎn)運蛋白包括CFTR。
為了可以更加充分地理解本文所述發(fā)明，提供下列實施例。應當理解，這些實施例僅供說明，不以任何方式被解釋為限制本發(fā)明。
實施例1 通用工藝將適當?shù)匿逋c1.1當量硫脲溶于少量乙醇或甲醇。將反應混合物在室溫下攪拌過夜，蒸發(fā)至干，然后溶于二氯甲烷或乙酸乙酯。然后將反應混合物用1M氫氧化鈉、繼之以飽和氯化鈉水溶液萃取。然后分離有機層，經(jīng)硫酸鈉干燥，蒸發(fā)至干，得到所需的2-氨基噻唑。
實施例2
通用工藝將一當量適當?shù)聂人岷鸵划斄窟m當?shù)陌啡苡诤腥野?3當量)的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)。加入O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲_六氟磷酸鹽(HATU)，攪拌該溶液。粗產(chǎn)物經(jīng)過反相制備型液相色譜純化，得到純產(chǎn)物。
實施例3 通用工藝將適當?shù)孽Ｂ燃尤氲皆谏倭窟拎ぶ械囊划斄窟m當?shù)陌分?。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。然后將反應混合物過濾，蒸發(fā)至干。粗產(chǎn)物經(jīng)過反相制備型液相色譜純化?；蛘?，將酰氯加入到在含過量三乙胺的少量1，4-二_烷中的一當量適當?shù)陌分?。然后將反應混合物在室溫下攪拌過夜，或者在200℃下進行微波照射5分鐘。然后過濾粗產(chǎn)物，蒸發(fā)至干，溶于少量二甲基亞砜，然后經(jīng)過反相制備型液相色譜純化。
實施例4 其中W是如本發(fā)明化合物所述的基團。
通用工藝將一當量鹵化物溶于少量醇。將反應容器密封，然后在125℃下進行微波照射15分鐘。將粗混合物蒸發(fā)至干，溶于1mL二甲基亞砜，經(jīng)過反相制備型液相色譜純化。
實施例5 其中W是如本發(fā)明化合物所述的基團。
通用工藝將一當量鹵化物溶于含有20當量胺的少量N，N-二甲基甲酰胺(DMF)。將反應容器密封，然后在80℃下進行微波照射5分鐘。將粗混合物蒸發(fā)至干，經(jīng)過反相制備型液相色譜純化。
a)4-氟-1-甲氧基-2-硝基-苯將甲基碘(127.8g，0.9004mol)的乙腈(100mL)溶液緩慢加入到5-氟-2-硝基苯酚(94.2g，0.600mol)與碳酸鉀(207g，1.50mol)的乙腈(450mL)溶液中。將混合物加熱至回流15小時。將混合物冷卻，過濾，用二氯甲烷(100mL)洗滌兩次。合并濾液，蒸發(fā)至干，得到所需產(chǎn)物(96g，0.56mol，93％)，直接用于下一步。
b)5-氟-2-甲氧基-苯基胺將4-氟-1-甲氧基-2-硝基-苯(85g，0.50mol)在含有披鈀碳(10％，8g)的甲醇(300mL)中的溶液在氫氣氛下攪拌15小時。過濾催化劑，蒸發(fā)濾液至干，得到粗產(chǎn)物(61.5g，0.436mol，87％)，直接用于下一步。
c)2-氯-3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-丙醛在0℃下，將亞硝酸鈉(36g，0.51mol)的水(50mL)溶液緩慢加入到5-氟-2-甲氧基-苯基胺(61.5g，0.48mol)的鹽酸(20％水溶液，115mL)溶液中。攪拌10分鐘后，向反應混合物緩慢加入冷卻(0℃)的含有氧化鈣(0.56g，0.010mol)的丙烯醛(50mL，0.75mol)的丙酮(100mL)溶液。然后加入含有鹽酸(20％水溶液，10mL)的氯化亞銅(5g，0.05mol)的丙酮(100mL)溶液。將混合物在0至30℃下攪拌3小時，然后用二氯甲烷(300mL)萃取三次。合并有機層，用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，蒸發(fā)至干，得到黑色粘性的油。使粗產(chǎn)物通過短二氧化硅柱，得到粗產(chǎn)物，直接用于下一步。
d)5-(5-氟-2-甲氧基-芐基)-噻唑-2-基胺將2-氯-3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-丙醛(上述粗產(chǎn)物)與硫脲(29.2g，0.384mol)在乙醇(400mL)中的混合物加熱至回流15小時。除去溶劑，殘余物用二氯甲烷(300mL)、氫氧化鈉(10％水溶液，150mL)和水(200mL)稀釋。水相用二氯甲烷(150mL)萃取兩次。合并有機層，用水、飽和氯化鈉水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，蒸發(fā)至干。使粗產(chǎn)物從乙酸乙酯與己烷的混合物重結(jié)晶，得到純產(chǎn)物(6.5g，0.027mol，6.2％從5-氟-2-甲氧基-苯基胺計)。
ESI-MS m/z計算值238.1，實測值239.2(M+1)+1H NMR(CDCl3)δ6.90-6.81(m，2H)，6.79-6.76(m，2H)，4.75(br，2H)，3.91(s，2H)，3.82(s，3H).
a)2-甲氧基-3-硝基-吡啶在0℃下，將甲醇鈉(40.5g，0.750mol)的200mL甲醇懸液緩慢加入到2-氯-3-硝基-吡啶(79.3g，0.500mol)的800mL甲醇溶液中。將反應混合物攪拌4小時，然后倒入1000g冰中。將所得沉淀過濾，用水洗滌，干燥，得到2-甲氧基-3-硝基-吡啶(70.g，0.45mmol，90％)，為白色固體。
b)2-甲氧基-吡啶-3-基胺將含有披鈀碳(7g，10％)的2-甲氧基-3-硝基-吡啶(70.g，0.45mol)的甲醇(700mL)溶液在氫氣氛下攪拌15小時。過濾催化劑，用甲醇洗滌。蒸發(fā)濾液至干，得到粗的2-甲氧基-吡啶-3-基胺(48g，0.39mol，87％)，直接用于下一步。
c)2-氯-3-吡啶-3-基-丙醛在0℃下，將亞硝酸鈉(20.g，0.28mol)的水(100mL)溶液緩慢加入到2-甲氧基-吡啶-3-基胺(36g，0.25mol)的鹽酸(20％水溶液，60mL)中。攪拌10分鐘后，向反應混合物緩慢加入冷卻(0℃)的含有氧化鈣(5g，0.09mol)的丙烯醛(25mL，0.37mol)的丙酮(25mL)溶液。然后加入含有鹽酸(20％水溶液，5mL)的氯化亞銅(2.5g，0.025mol)的丙酮(25mL)溶液。將混合物在0至30℃下攪拌3小時，然后用二氯甲烷(150mL)萃取三次。合并有機層，用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，蒸發(fā)至干，得到黑色粘性的油。使粗產(chǎn)物通過短二氧化硅柱，得到粗產(chǎn)物，直接用于下一步。
d)5-(2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基胺將2-氯-3-吡啶-3-基-丙醛(上述粗產(chǎn)物)與硫脲(14.8g，0.194mol)在乙醇(200mL)中的混合物加熱至回流過夜。除去溶劑，殘余物用二氯甲烷(1.2L)稀釋，然后用氫氧化鈉(10％水溶液，400mL)和水(200mL)洗滌。將有機層用鹽酸(5％水溶液，400mL)萃取三次，合并水層，用氫氧化鈉(10％水溶液)調(diào)節(jié)在pH 9與10之間。過濾所得沉淀，得到粗產(chǎn)物，從乙酸乙酯和己烷中重結(jié)晶，得到純產(chǎn)物(5.1g，0.023mol，5.6％從2-甲氧基-吡啶-3-基胺計)。ESI-MS m/z計算值221.1，實測值222.2(M+1)+。
3)
a)2-溴-1-(氯-苯基)-乙酮在0℃下，將溴(3.8mL，65mmol)滴加到1-(2-氯-苯基)-乙酮(10.g，65mmol)的乙酸(75mL)溶液中。然后將混合物升溫至室溫，攪拌過夜。將混合物蒸發(fā)至干，無需進一步純化即用于下一步。
N′-[5-(2-氯-苯甲?；?-噻唑-2-基]-N，N-二甲基-甲脒將硫脲(4.95g，65.0mmol)與二甲氧基甲基-二甲基-胺(23.2g，195mmol)在甲醇(80mL)中的混合物在回流下加熱30分鐘。使混合物冷卻后，加入三乙胺(19.8g，195mmol)和2-溴-1-(氯-苯基)-乙酮(最后一步粗產(chǎn)物)的甲醇(50mL)溶液。將混合物加熱至回流4小時。除去溶劑，殘余物直接用于下一工藝。
b)(2-氨基-噻唑-5-基)-(2-氯-苯基)-甲酮將粗的N′-[5-(2-氯-苯甲?；?-噻唑-2-基]-N，N-二甲基-甲脒溶于10％鹽酸水溶液(150mL)，加熱至70℃達4小時。過濾沉淀，用醚洗滌，然后懸浮在10％碳酸鈉水溶液(250mL)中。將懸液攪拌1小時，過濾沉淀，用醚洗滌，風干，得到(2-氨基-噻唑-5-基)-(2-氯-苯基)-甲酮，為褐色固體(8.5g，36mmol，55％從1-(2-氯-苯基)-乙酮計)。
ESI-MS m/z計算值238.0，實測值239.3(M+1)+1H NMR(DMSO)δ7.252(s，1H)，7.420-7.553(m，4H)，8.345(s，2H).
a)2-氯-3-(2-氯-苯基)-丙醛在0至5℃下，向2-氯苯胺(12.7g，100.mmol)的鹽酸(20％水溶液，40mL)溶液滴加亞硝酸鈉(7.5g，110mmol)的水(20mL)溶液。攪拌10分鐘后，逐漸加入冷卻(0℃)的含有氧化鈣(2.0g，36mmol)的丙烯醛(15g，270mmol)的丙酮(100mL)溶液，然后加入含有鹽酸(20％水溶液，2mL)的氯化亞銅(1g，10mmol)的丙酮(10mL)溶液。將混合物在0至30℃下攪拌3小時，然后用二氯甲烷(100mL)萃取三次。合并有機層，用飽和碳酸氫鈉水溶液、繼之以飽和氯化鈉水溶液洗滌。分離有機層，經(jīng)硫酸鈉干燥，蒸發(fā)至干，得到黑色粘性的油。使粗產(chǎn)物通過短二氧化硅柱，得到12g粗產(chǎn)物，直接用于下一步。
b)5-(2-氯-芐基)-噻唑-2-基胺將2-氯-3-(2-氯-苯基)-丙醛(12g，上步粗產(chǎn)物)與脲(6.0g，0.10mol)在乙醇(120mL)中的混合物加熱至回流過夜。蒸發(fā)溶劑至干。將殘余物用二氯甲烷(120mL)稀釋，然后用氫氧化鈉(10％水溶液，50mL)和水(30mL)洗滌。有機層用鹽酸(5％水溶液，120mL)萃取三次。合并水層，用10％氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)在pH 9與10之間，然后用二氯甲烷(150mL)萃取三次。合并有機層，經(jīng)硫酸鈉干燥，蒸發(fā)至干，經(jīng)過硅膠柱色譜純化，得到黃色固體(5.2g，0.023mol，23％從2-氯苯胺計)。
ESI-MS m/z計算值224.0，實測值225.2(M+1)+1H NMR(CDCl3)δ4.07(s，2H)，4.90(bs，2H)，6.80(s，1H)，7.37-7.15(m，4H).
6)5-(2-甲氧基-芐基)-噻唑-2-基胺 按照類似于5-(2-氯-芐基)-噻唑-2-基胺的方式制備5-(2-甲氧基-芐基)-噻唑-2-基胺。
ESI-MSm/z計算值220.1，實測值221.2(M+1)+1H NMR(CDCl3)δ7.26-7.19(m，1H)，7.15(d，J＝6.8Hz，1H)，6.90-6.85(m，2H)，6.79(s，1H)，4.77(bs，2H)，3.93(s，2H)，3.84(s，3H).
7)5-(3-氯-芐基)-噻唑-2-基胺 按照類似于5-(2-氯-芐基)-噻唑-2-基胺的方式制備5-(3-氯-芐基)-噻唑-2-基胺。ESI-MS m/z計算值224.0，實測值225.2(M+1)+1H NMR(CDCl3)δ7.26-7.21(m，3H)，7.10(d，J＝6.8Hz，1H)，6.81(s，1H)，4.82(bs，2H)，3.93(s，2H).
8)5-(4-氯-芐基)-噻唑-2-基胺 按照類似于5-(2-氯-芐基)-噻唑-2-基胺的方式制備5-(4-氯-芐基)-噻唑-2-基胺。ESI-MS m/z計算值224.0，實測值225.2(M+1)+1H NMR(CDCl3)δ7.26(d，J＝8.4Hz，2H)，7.14(d，J＝8.4Hz，2H)，6.79(s，1H)，4.85(bs，2H)，3.92(s，2H).
9)5-(2-氰基-芐基)-噻唑-2-基胺 按照類似于5-(2-氯-芐基)-噻唑-2-基胺的方式制備5-(2-氰基-芐基)-噻唑-2-基胺(12g，56mmol，11％從2-氰基苯胺計)。
ESI-MS m/z計算值215.05，實測值216.16(M+1)+1H NMR(CDCl3)δ7.64(d，1H)，7.54(t，1H)，7.34(m，2H)，6.87(s，1H)，4.89(br，2H)，4.19(s，2H).
a)2-氯-3-(2-甲氧基-苯基)-丙醛在0至5℃下，將2-甲氧基苯胺(24.6g，0.200mol)的鹽酸(20％水溶液，80mL)溶液緩慢加入到亞硝酸鈉(15g，0.22mol)的水(40mL)溶液中。攪拌10分鐘后，緩慢加入冷卻(0℃)的含有氧化鈣(4.0g，72mmol)的丙烯醛(30g，0.56mol)的丙酮(200mL)溶液，繼之以含有鹽酸(20％水溶液，4mL)的氯化亞銅(2.0g，20mmol)的丙酮(20mL)溶液。將混合物在0至30℃下攪拌3小時，然后用150mL二氯甲烷萃取三次。合并有機層，用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，濃縮得到黑色粘性的油。使粗產(chǎn)物通過短二氧化硅柱，得到10g粗產(chǎn)物，直接用于下一工藝。
b)5-(2-甲氧基-芐基)-_唑-2-基胺將2-氯-3-(2-甲氧基苯基)-丙醛(10g，上步粗產(chǎn)物)與脲(9.6g，0.16mol)的混合物溶于乙醇(250mL)，然后加熱至回流過夜。蒸發(fā)溶劑至干。將殘余物用二氯甲烷(250mL)稀釋，然后用氫氧化鈉(10％水溶液，100mL)和水(50mL)洗滌。有機層用鹽酸(5％水溶液，250mL)萃取三次。合并水層，用10％氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH 9至10，然后用二氯甲烷(300mL)萃取三次。分離有機層，經(jīng)硫酸鈉干燥，蒸發(fā)至干。粗產(chǎn)物經(jīng)過硅膠柱色譜純化，得到黃-紅色固體產(chǎn)物(0.72g，0.35％從2-甲氧基苯胺計)。
ESI-MS m/z計算值204.1，實測值205.1(M+1)+1H NMR(CDCl3)δ7.26-7.20(m，1H)，7.14(d，J＝7.2Hz，1H)，6.91-6.86(m，2H)，6.35(s，1H)，4.49(bs，2H)，3.85(s，2H)，3.82(s，3H).
5-(2-氯-芐基)-_唑-2-基胺按照類似于制備5-(2-甲氧基-芐基)-_唑-2-基胺的方式制備5-(2-氯-芐基)-_唑-2-基胺，得到產(chǎn)物，為黃色固體(3.5g，8.4％從2-氯苯胺計)。
ESI-MS m/z計算值208.0，實測值209.1(M+1)+1H NMR(CDCl3)δ7.37-7.18(m，4H)，6.40(s，1H)，4.66(bs，2H)，3.97(s，2H).
5-(3-氯-芐基)-_唑-2-基胺按照類似于制備5-(2-甲氧基-芐基)-_唑-2-基胺的方式制備5-(3-氯-芐基)-_唑-2-基胺，得到產(chǎn)物，為黃色固體(1.2g，2.9％從3-氯苯胺計)。
ESI-MS m/z計算值208.0，實測值209.21H NMR(CDCl3)δ7.26-7.22(m，3H)，7.10(d，J＝6.0Hz，1H)，6.44(s，1H)，4.73(bs，2H)，3.82(s，2H).

5-(4-氯-芐基)-_唑-2-基胺按照類似于制備5-(2-甲氧基-芐基)-_唑-2-基胺的方式制備5-(4-氯-芐基)-_唑-2-基胺，得到產(chǎn)物，為黃色固體(1.6g，3.86％從4-氯苯胺計)。
ESI-MSm/z計算值208.0，實測值209.11H NMR(CDCl3)δ7.27(d，J＝8.4Hz，2H)，7.17(d，J＝8.0Hz，2H)，6.38(s，1H)，4.66(bs，2H)，3.81(s，2H).
a)2-溴-3-苯基丙醛在0℃下，歷經(jīng)20分鐘將溴(15.2g，95.1mmol)的30mL二氯甲烷溶液加入到3-苯基-丙醛(13.4g，100mmol)的二氯甲烷(150mL)溶液中。將反應混合物攪拌2小時，然后向混合物加入飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)。分離有機層，水層用二氯甲烷(50mL)洗滌。合并有機層，用水、飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后蒸發(fā)至干，得到橙色的油(14.2g)，直接用于下一步。
b)5-芐基-_唑-2-基胺將2-溴-3-苯基丙醛(14.2g，上步粗產(chǎn)物)與脲(7.2g，0.12mol)的混合物在200mL乙醇中加熱至回流15小時。蒸發(fā)溶劑至干，將殘余物用二氯甲烷(250mL)稀釋，然后用氫氧化鈉(10％水溶液，100mL)和水(50mL)洗滌。有機層用鹽酸(5％水溶液，250mL)萃取三次。合并水層，用10％氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)在pH 9至10之間，然后用二氯甲烷(300mL)萃取三次。將有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，蒸發(fā)至干，經(jīng)過硅膠柱色譜純化，得到淡黃色固體(1.6g，9.2mmol，9.2％從3-苯基-丙醛計)。
ESI-MS m/z計算值174.1，實測值175.11HNMR(CDCl3)δ7.32-7.22(m，5H)，6.39(s，1H)，4.72(bs，2H)，3.84(s，2H).
15) a)2-溴-3-苯基丙醛在0℃下，歷經(jīng)20分鐘將溴(15.2g，95.1mmol)的30mL二氯甲烷溶液加入到3-苯基-丙醛(13.4g，100mmol)的二氯甲烷(150mL)溶液中。將反應混合物攪拌2小時，然后向混合物加入飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)。分離有機層，水層用二氯甲烷(50mL)洗滌。合并有機層，用水、飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后蒸發(fā)至干，得到橙色的油(14.2g)，直接用于下一步。
b)5-芐基-噻唑-2-基胺將2-溴-3-苯基丙醛(14.2g，上步粗產(chǎn)物)與硫脲(7.2g，0.12mol)的混合物在200mL乙醇中加熱至回流15小時。蒸發(fā)溶劑至干，將殘余物用二氯甲烷(250mL)稀釋，然后用氫氧化鈉(10％水溶液，100mL)和水(50mL)洗滌。有機層用鹽酸(5％水溶液，250mL)萃取三次。合并水層，用10％氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)在pH 9至10之間，然后用二氯甲烷(300mL)萃取三次。將有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，蒸發(fā)至干，經(jīng)過硅膠柱色譜純化，得到淡黃色固體(5.2g，27mmol，27％從3-苯基-丙醛計)。
ESI-MS m/z計算值190.1，實測值191.21HNMR(CDCl3)δ7.32-7.21(m，5H)，6.79(s，1H)，4.91(bs，2H)，3.95(s，2H).
a)2-氯-3-(2-氯-苯基)-丙醛在0至5℃下，將亞硝酸鈉(15g，0.22mol)的水(40mL)溶液緩慢加入到2-氯苯胺(25.5g，0.200mol)的鹽酸(20％水溶液，100mL)溶液中。將混合物攪拌10分鐘，然后倒入冷卻(0℃)的含有氧化鈣(4.0g，72mmol)的丙烯醛(30.g，0.56mol)的丙酮(200mL)溶液，繼之以含有鹽酸(20％水溶液，4mL)的氯化亞銅(2.0g，20mmol)的丙酮(20mL)溶液。將混合物在室溫下攪拌3小時，然后用二氯甲烷(150mL)萃取三次。合并有機層，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，蒸發(fā)至干，得到黑色粘性的油，直接用于下一工藝。
b)[2-(2-氯-苯基)-1-甲基亞氨基甲基-乙基]-甲基-胺將甲胺的甲醇溶液(27％，69g)緩慢加入到2-氯-3-(2-氯-苯基)-丙醛的二氯甲烷(20mL)溶液中。將反應混合物攪拌12小時，然后立即用于下一工藝。
c)5-(2-氯-芐基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基胺將氰酰胺的水溶液(50％，150mL)加入到沸騰的[2-(2-氯-苯基)-1-甲基亞氨基甲基-乙基]-甲基-胺的甲醇與二氯甲烷溶液中。連續(xù)加入硫酸水溶液(9M)調(diào)節(jié)pH至4.5。使混合物回流2小時，冷卻至室溫，通過加入粉碎的碳酸氫鈉調(diào)節(jié)至pH 9?；旌衔镉枚燃淄?200mL)萃取三次，合并有機層，用鹽酸(20％水溶液，150mL)萃取三次。將水溶液用氫氧化鈉(10％水溶液)調(diào)節(jié)至pH 10，用二氯甲烷(150mL)萃取三次。合并有機層，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，蒸發(fā)至干，得到黑色固體，經(jīng)過柱色譜純化，得到產(chǎn)物(5.0g，0.23mmol，11％從2-氯苯胺計)，為褐色固體。
ESI-MS m/z計算值221.1，實測值222.3(M+1)+1H NMR(CDCl3)δ7.30-7.37(m，1H)，7.15-7.18(m，2H)，7.03-7.06(m，1H)，6.43(s，1H)，3.94(s，2H)，3.80(br，2H)，3.15(s，3H).
a)2-溴-3-氧代-己酸乙基酯將3-氧代-己酸乙基酯(4.0mL，25mmol)和高氯酸鎂(1.7g，7.6mmol)置于500mL乙酸乙酯中，攪拌5分鐘。加入N-溴琥珀酰亞胺(4.7g，26mmol)，將反應混合物攪拌15分鐘，此時薄層色譜(10％乙酸乙酯的己烷溶液，硅膠，254nm照射)表明反應是完全的。將反應混合物用500mL乙醚稀釋，用等體積飽和氯化鈉水溶液洗滌三次。然后將有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，蒸發(fā)至干。該產(chǎn)物無需進一步純化即可用于下一步。
b)氨基-4-丙基-噻唑-5-羧酸乙基酯將2-溴-3-氧代-己酸乙基酯(5.9g，25mmol)溶于含有三乙胺(4.2mL，30mmol)和硫脲(1.9g，25mmol)的60mL乙醇。將無色溶液避光，攪拌16小時。將所得紅色懸液蒸發(fā)至干，溶于少量二氯甲烷。將該溶液用等體積飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌三次、繼之以飽和氯化鈉水溶液洗滌。分離有機層，過濾除去仍然懸浮在有機相中的微細紅色沉淀。除去溶劑，然后將固體溶于少量50/50(v/v)乙酸乙酯與1N鹽酸水溶液。分離各層，水層用等體積乙酸乙酯洗滌。棄去有機層后，然后將水層置于含有等體積乙酸乙酯的冰浴中。然后緩慢加入氫氧化鈉(1N)，同時劇烈旋轉(zhuǎn)，直至水相為堿性。分離各層，水層用乙酸乙酯洗滌另外兩次。合并有機層，用等體積飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌三次、繼之以飽和氯化鈉水溶液洗滌。然后將有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，蒸發(fā)至干，得到淡黃色固體(1.8g，8.4mmol，34％)。ESI-MS m/z計算值214.1，實測值215.3(M+1)+保留時間1.90分鐘。
18)4-(2-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基胺
將2-溴-1-(2-甲氧基-苯基)-乙酮(0.6388g，2.789mmol)和硫脲(0.2289g，3.007mmol)溶于20mL乙醇。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。蒸發(fā)乙醇至干，將粗產(chǎn)物溶于少量二氯甲烷。粗產(chǎn)物然后用1M氫氧化鈉萃取兩次，用飽和氯化鈉水溶液萃取一次。然后將有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，蒸發(fā)至干，得到純產(chǎn)物(0.529g，2.56mmol，92.0％)。ESI-MS m/z計算值206.3，實測值207.1(M+1)+保留時間1.86分鐘。
1H NMR(400MHz，CD3CN)δ3.91(s，3H)，5.54(s，2H)，6.97-7.02(m，1H)，7.03-7.06(m，1H)，7.23(s，1H)，7.24-7.29(m，1H)，8.06(dd，J＝7.8，1.8Hz，1H).
19)4-(3-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基胺 將2-溴-1-(3-甲氧基-苯基)-乙酮(0.7291g，3.183mmol)和硫脲(0.2665g，3.501mmol)溶于20mL乙醇。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。蒸發(fā)乙醇至干，將粗產(chǎn)物溶于少量二氯甲烷。粗產(chǎn)物然后用1M氫氧化鈉萃取兩次，用飽和氯化鈉水溶液萃取一次。然后將有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，蒸發(fā)至干，得到產(chǎn)物(0.619g，3.00mmol，94.3％)。ESI-MS m/z計算值206.3，實測值207.0(M+1)+保留時間1.86分鐘。1HNMR(400MHz，CD3CN)δ3.84(s，3H)，5.67(s，2H)，6.85-6.91(m，2H)，7.31(t，J＝7.9Hz，1H)，7.36-7.43(m，2H).
20)4-苯基-噻唑-2-基胺
將2-溴-1-苯基-乙酮(19.9g，0.100mol)和硫脲(7.9g，0.10mol)混和在150mL甲醇中。使反應混合物升溫，以溶解試劑，然后在室溫下攪拌過夜。蒸發(fā)甲醇至干，將粗產(chǎn)物溶于少量乙酸乙酯。粗產(chǎn)物然后用1M氫氧化鈉萃取兩次，用飽和氯化鈉水溶液萃取一次。然后將有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，蒸發(fā)至干，得到純產(chǎn)物(16.8g，0.0953mol，95.3％)。ESI-MS m/z計算值176.0，實測值177.2(M+1)+保留時間1.41分鐘。
1H NMR(400 MHz，CD3CN)δ5.73(s，2H)，6.87(s，1H)，7.28-7.34(m，1H)，736-7.43(m，2H)，7.79-7.85(m，2H).
a)2-吡啶-3-基-丁酸乙基酯在0℃下，將吡啶-3-基-乙酸乙基酯(22.5g，0.136mol)的四氫呋喃(50mL)溶液緩慢加入到氫化鈉(60％，于礦物油中，6g，0.4mol)的四氫呋喃(50mL)懸液中。加入乙基碘(23.4g，0.150mol)的四氫呋喃(50mL)溶液，將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物倒入冰中，水層用乙酸乙酯萃取三次。將有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，蒸發(fā)至干。粗殘余物經(jīng)過制備型反相液相色譜純化(13.5g，0.0699mol，51.3％)。ESI-MS m/z計算值193.1，實測值194.2(M+1)+
1H NMR(CDCl3)δ9.42-9.39(m，2H)，8.58-8.55(m，1H)，8.17-8.13(m，1H)，5.09-4.97(m，2H)，4.35(t，1H，J＝7.6Hz)，3.04-2.95(m，1H)，2.74-2.65(m，1H)，2.10(t，3H，J＝7.2Hz)，1.79(t，3H，J＝7.6Hz).
b)2-吡啶-3-基-丁酸將2-吡啶-3-基-丁酸乙基酯(8g，0.04mol)與20％鹽酸水溶液(50mL)的混合物加熱至回流3小時。蒸發(fā)溶劑至干，得到所需產(chǎn)物(5g，0.02mol，50％)。ESI-MS m/z計算值165.1，實測值166.5(M+1)+1H NMR(DMSO-d6)δ8.86(s，1H)，8.80(d，1H，J＝5.6Hz)，8.47(d，1H，J＝8.0Hz)，7.97(dd，1H，J＝5.6，8.0Hz)，3.83(t，1H，J＝8.0Hz)，2.07-2.04(m，1H)，1.82-1.80(m，1H)，0.80(t，3H，J＝7.6Hz).
22)N-{5-[(2-氯-苯基)-羥基-甲基]-噻唑-2-基}-2-苯基-丁酰胺 將N-[5-(2-氯-苯甲?；?-噻唑-2-基]-2-苯基-丁酰胺(102mg，0.265mmol)懸浮在1mL無水甲醇中。緩慢加入硼氫化鈉(30.3mg，0.801mmol)，將所得淡黃色溶液在室溫下攪拌1小時。攪拌1小時后，加入第二份硼氫化鈉(30.3mg，0.801mmol)。將反應混合物攪拌另外1小時，然后蒸發(fā)粗產(chǎn)物至干，然后溶于少量乙酸乙酯。有機層用等體積1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌。然后將有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，蒸發(fā)至干。粗產(chǎn)物進一步經(jīng)過反相制備型液相色譜純化，得到純產(chǎn)物(46mg，0.12mmol，45％)。ESI-MS m/z計算值386.1，實測值387.3(M+1)+保留時間3.83分鐘。
23)N-[5-(2-氯-芐基)-噻唑-2-基]-2，2-二苯基-乙酰胺
將5-(2-氯-芐基)-噻唑-2-基胺(45mg，0.20mmol)和二苯基-乙酸(42mg，0.20mmol)溶于含有三乙胺(84.1μL，0.600mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1mL)。加入O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲_六氟磷酸鹽(84mg，0.22mmol)，將溶液攪拌16小時。粗產(chǎn)物經(jīng)過反相制備型液相色譜純化(10.3mg，0.0246mmol，12％)。ESI-MS m/z計算值418.1，實測值419.2(M+1)+保留時間3.85分鐘。
1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)64.19(s，2H)，5.30(s，1H)，7.23-7.47(m，15H).
24)N-(7-氧代-4，5，6，7-四氫-苯并噻唑-2-基)-2-苯基-丁酰胺 將2-氨基-5，6-二氫-4H-苯并噻唑-7-酮(34mg，0.20mmol)和2-苯基-丁酸(33mg，0.20mmol)溶于含有三乙胺(84.1μL，0.600mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1mL)。加入O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲_六氟磷酸鹽(84mg，0.22mmol)，將溶液攪拌16小時。粗產(chǎn)物經(jīng)過反相制備型液相色譜純化(31mg，0.099mmol，49％)。ESI-MS m/z計算值314.1，實測值315.3(M+1)+保留時間2.90分鐘。
25)(2-二苯基乙酰氨基-噻唑-4-基)-乙酸甲基酯
將(2-氨基-噻唑-4-基)-乙酸甲基酯(45mg，0.20mmol)和二苯基-乙酸(37mg，0.20mmol)溶于含有三乙胺(84.1μL，0.600mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2mL)。加入O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲_六氟磷酸鹽(84mg，0.22mmol)，將溶液攪拌16小時。粗產(chǎn)物經(jīng)過反相制備型液相色譜純化(29.4mg，0.0802mmol，40.％)。ESI-MSm/z計算值380.1，實測值381.3(M+1)+保留時間3.28分鐘。
26)2-二苯基乙酰氨基-噻唑-4-羧酸乙基酯 將2-氨基-噻唑-4-羧酸甲基酯(32mg，0.20mmol)和二苯基-乙酸(42mg，0.20mmol)溶于含有三乙胺(84.1μL，0.600mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1mL)。加入O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲_六氟磷酸鹽(84mg，0.22mmol)，將溶液攪拌16小時。粗產(chǎn)物經(jīng)過反相制備型液相色譜純化(19mg，0.052mmol，26％)。ESI-MS m/z計算值366.1，實測值367.1(M+1)+保留時間3.34分鐘。
27)N-[5-(2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-2-苯基-丁酰胺 將5-(2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基胺(44mg，0.20mmol)和2-苯基-丁酸(33mg，0.20mmol)溶于含有三乙胺(84.1μL，0.600mmol)的乙腈(1mL)。加入O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲_六氟磷酸鹽(84mg，0.22mmol)，將溶液攪拌16小時。粗產(chǎn)物經(jīng)過反相制備型液相色譜純化(15mg，0.041mmol，21％)。ESI-MS m/z計算值367.1，實測值368.1(M+1)+保留時間3.24分鐘。
28)2-溴-N-[5-(2-氯-芐基)-噻唑-2-基]-2-苯基-乙酰胺 將5-(2-氯-芐基)-噻唑-2-基胺(450mg，2.0mmol)和溴-苯基-乙酸(430mg，2.0mmol)溶于含有三乙胺(280μL，2.0mmol)的乙腈(20mL)。加入O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲_六氟磷酸鹽(836mg，2.2mmol)，將溶液攪拌16小時。粗產(chǎn)物經(jīng)過硅膠色譜純化，使用10-30％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脫，得到淡黃色固體(633mg，1.50mmol，75.0％)。ESI-MS m/z計算值420.0，實測值421.2(M+1)+保留時間3.63分鐘。
29)2-溴-N-[5-(2-氯-芐基)-噻唑-2-基]-2-苯基-乙酰胺 將5-(2-氯-芐基)-噻唑-2-基胺(0.484g，2.16mmol)和2-溴-丁酸(0.360g，2.16mmol)溶于含有三乙胺(302μL，2.16mmol)的乙腈(20mL)中。加入O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲_六氟磷酸鹽(1.15g，3.02mmol)，將溶液攪拌16小時。粗產(chǎn)物經(jīng)過硅膠色譜純化。ESI-MS m/z計算值372.0，實測值373.2(M+1)+保留時間3.41分鐘。
30)N-[5-(4-氯-芐基)-_唑-2-基]-2-環(huán)戊基-2-苯基-乙酰胺
將5-(4-氯-芐基)-_唑-2-基胺(42mg，0.20mmol)和環(huán)己基-苯基-乙酸(44mg，0.20mmol)溶于含有三乙胺(84.1μL，0.600mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1mL)。加入O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲_六氟磷酸鹽(84mg，0.22mmol)，將溶液攪拌16小時。粗產(chǎn)物經(jīng)過反相制備型液相色譜純化(9.6mg，0.023mmol，12％)。ESI-MS m/z計算值408.9，實測值409.4(M+1)+保留時間3.76分鐘。
31)N-[5-(2-氯-芐基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-丁酰胺 將5-(2-氯-芐基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基胺(44mg，0.20mmol)和2-苯基-丁酸(33mg，0.20mmol)溶于含有三乙胺(84.1μL，0.600mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1mL)。加入O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲_六氟磷酸鹽(84mg，0.22mmol)，將溶液攪拌16小時。粗產(chǎn)物經(jīng)過反相制備型液相色譜純化(13mg，0.035mmol，18％)。ESI-MS m/z計算值367.2，實測值368.1(M+1)+保留時間2.42分鐘。
32)N-(6-乙氧基-苯并噻唑-2-基)-2-苯基-丁酰胺 將6-乙氧基-苯并噻唑-2-基胺(39mg，0.20mmol)和2-苯基-丁酸(33mg，0.20mmol)溶于含有三乙胺(84.1μL，0.600mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1mL)。加入O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲_六氟磷酸鹽(84mg，0.22mmol)，將溶液攪拌16小時。粗產(chǎn)物經(jīng)過反相制備型液相色譜純化(17mg，0.050mmol，25％)。ESI-MS m/z計算值340.1，實測值340.9(M+1)+保留時間3.55分鐘。
33)4-甲基-N-(4-苯基-噻唑-2-基)-苯甲酰胺 將4-苯基-噻唑-2-基胺(35.2mg，0.200mmol)和4-甲基-苯甲酰氯(30.9mg，0.200mmol)溶于1mL吡啶。將反應混合物在室溫下攪拌過夜，然后經(jīng)過反相制備型液相色譜純化(20.6mg，0.0635mmol，31.8％)。ESI-MS m/z計算值294.1，實測值295.2(M+1)+保留時間3.55分鐘。
34)4-甲基-N-(4-苯基-噻唑-2-基)-苯甲酰胺 將5-苯基-噻唑-2-基胺(35.2mg，0.200mmol)和4-甲基-苯甲酰氯(30.9mg，0.200mmol)溶于1mL吡啶。將反應混合物在室溫下攪拌過夜，然后經(jīng)過反相制備型液相色譜純化(10.4mg，0.0353mmol，17.7％)。ESI-MS m/z計算值294.1，實測值295.4(M+1)+保留時間3.40分鐘。
35)N-[4-(2-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基]-4-甲基-苯甲酰胺 將4-(2-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基胺(41.3mg，0.200mmol)和4-甲基-苯甲酰氯(30.9mg，0.200mmol)溶于1mL吡啶。將反應混合物在室溫下攪拌過夜，然后經(jīng)過反相制備型液相色譜純化(7.32mg，0.0226mmol，11.3％)。ESI-MS m/z計算值324.1，實測值325.2(M+1)+保留時間3.75分鐘。
36)N-[4-(2-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基]-苯甲酰胺 將4-(2-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基胺(41.3mg，0.200mmol)和苯甲酰氯(28.1mg，0.200mmol)溶于1mL吡啶。將反應混合物在室溫下攪拌過夜，然后經(jīng)過反相制備型液相色譜純化(11.4mg，0.0367mmol，18.4％)。ESI-MS m/z計算值310.1，實測值311.2(M+1)+保留時間3.55分鐘。
37)N-(4，5-二苯基-噻唑-2-基)-苯甲酰胺 將4，5-二苯基-噻唑-2-基胺(50.5mg，0.200mmol)和苯甲酰氯(28.1mg，0.200mmol)溶于含有三乙胺(84.1μL，0.600mmol)的1，4-二_烷(2mL)。將反應混合物在200℃下進行微波照射5分鐘。過濾粗產(chǎn)物，蒸發(fā)至干，溶于1mL二甲基亞砜，經(jīng)過反相制備型液相色譜純化(7.21mg，0.0202mmol，10.1％)。ESI-MS m/z計算值356.1，實測值357.2(M+1)+保留時間3.95分鐘。
38)N-(4，5-二苯基-噻唑-2-基)-4-甲基-苯甲酰胺 將4，5-二苯基-噻唑-2-基胺(50.5mg，0.200mmol)和4-甲基-苯甲酰氯(30.9mg，0.200mmol)溶于含有三乙胺(84.1μL，0.600mmol)的1，4-二_烷(2mL)。將反應混合物在200℃下進行微波照射5分鐘。過濾粗產(chǎn)物，蒸發(fā)至干，溶于1mL二甲基亞砜，經(jīng)過反相制備型液相色譜純化(18.6mg，0.0502mmol，25.1％)。ESI-MS m/z計算值370.1，實測值371.2(M+1)+保留時間4.13分鐘。
39)N-(4，5-二苯基-噻唑-2-基)-4-甲氧基-苯甲酰胺 將4，5-二苯基-噻唑-2-基胺(50.5mg，0.200mmol)和4-甲氧基-苯甲酰氯(34.1mg，0.200mmol)溶于含有三乙胺(84.1μL，0.600mmol)的1，4-二_烷(2mL)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。過濾粗產(chǎn)物，蒸發(fā)至干，溶于1mL二甲基亞砜，經(jīng)過反相制備型液相色譜純化(12.5mg，0.0323mmol，16.2％)。ESI-MS m/z計算值386.1，實測值387.2(M+1)+保留時間3.95分鐘。
40)4-甲基-N-(4-對-甲苯基-噻唑-2-基)-苯甲酰胺 將4-對-甲苯基-噻唑-2-基胺(38.1mg，0.200mmol)和4-甲基-苯甲酰氯(30.9mg，0.200mmol)溶于含有三乙胺(84.1μL，0.600mmol)的1，4-二_烷(2mL)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。過濾粗產(chǎn)物，蒸發(fā)至干，溶于1mL二甲基亞砜，經(jīng)過反相制備型液相色譜純化(13.5mg，0.0438mmol，21.9％)。ESI-MS m/z計算值308.1，實測值309.0(M+1)+保留時間3.72分鐘。
41)4-甲基-N-(5-甲基-噻唑-2-基)-苯甲酰胺
將5-甲基-噻唑-2-基胺(22.8mg，0.200mmol)和4-甲基-苯甲酰氯(30.9mg，0.200mmol)溶于含有三乙胺(84.1μL，0.600mmol)的1，4-二_烷(2mL)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。過濾粗產(chǎn)物，蒸發(fā)至干，溶于1mL二甲基亞砜，經(jīng)過反相制備型液相色譜純化(9.29mg，0.0400mmol，20.0％)。ESI-MS m/z計算值232.1，實測值233.2(M+1)+保留時間2.65分鐘。
42)N-[5-(2-氯-芐基)-噻唑-2-基]-2-甲氧基-2-苯基-乙酰胺 將2-溴-N-[5-(2-氯-芐基)-噻唑-2-基]-2-苯基-乙酰胺(42mg，0.10mmol)溶于5mL甲醇。將反應容器密封，在125℃下進行微波照射15分鐘。將粗混合物蒸發(fā)至干，溶于1mL二甲基亞砜，經(jīng)過反相制備型液相色譜純化(16mg，0.043mmol，43％)。ESI-MS m/z計算值372.1，實測值373.2(M+1)+保留時間3.43分鐘。
1H NMR(400 MHz，CD3CN)δ3.42(s，3H)，4.23(s，2H)，4.94(s，1H)，7.21-7.53(m，10H)43)N-[5-(2-氯-芐基)-噻唑-2-基]-2-甲基氨基-2-苯基-乙酰胺 將2-溴-N-[5-(2-氯-芐基)-噻唑-2-基]-2-苯基-乙酰胺(42mg，0.10mmol)溶于含有1.0mL甲胺(2.0M四氫呋喃溶液，2.0mmol)的0.5mL N，N-二甲基甲酰胺。將反應容器密封，然后在80℃下進行微波照射5分鐘。將粗混合物蒸發(fā)至干，溶于1mL二甲基亞砜，經(jīng)過反相制備型液相色譜純化(29mg，0.078mmol，78％)。ESI-MS m/z計算值371.1，實測值372.2(M+1)+保留時間2.33分鐘。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ2.66(s，3H)，4.23(s，2H)，5.09(s，1H)，7.13-7.56(m，10H).
44)N-[5-(2-氯-芐基)-噻唑-2-基]-2-嗎啉-4-基-2-苯基-乙酰胺 將2-溴-N-[5-(2-氯-芐基)-噻唑-2-基]-2-苯基-乙酰胺(42mg，0.10mmol)溶于含有嗎啉(174mg，2.00mmol)的0.5mL N，N-二甲基甲酰胺。將反應容器密封，然后在80℃下進行微波照射5分鐘。將粗混合物蒸發(fā)至干，經(jīng)過反相制備型液相色譜純化(31mg，0.072mmol，72％)。ESI-MS m/z計算值427.1，實測值428.0(M+1)+保留時間2.40分鐘。
45)N-[5-(2-氯-芐基)-噻唑-2-基]-2-二甲氨基-2-苯基-乙酰胺 將2-溴-N-[5-(2-氯-芐基)-噻唑-2-基]-2-苯基-乙酰胺(42mg，0.10mmol)溶于0.5mL含有二甲胺(90.2mg，2.00mmol)的N，N-二甲基甲酰胺。將反應容器密封，然后在80℃下進行微波照射5分鐘。蒸發(fā)粗混合物至干，經(jīng)過反相制備型液相色譜純化(13mg，0.034mmol，34％)。ESI-MS m/z計算值385.1，實測值386.0(M+1)+保留時間2.40分鐘。
46)N-[5-(2-氯-芐基)-噻唑-2-基]-2-二甲氨基-2-苯基-乙酰胺 將2-溴-N-[5-(2-氯-芐基)-噻唑-2-基]-丁酰胺(37mg，0.10mmol)溶于0.5mL含有苯胺(186mg，2.00mmol)的N，N-二甲基甲酰胺。將反應容器密封，然后在80℃下進行微波照射5分鐘。蒸發(fā)粗混合物至干，經(jīng)過反相制備型液相色譜純化(24mg，0.062mmol，62％)。ESI-MS m/z計算值385.1，實測值386.1(M+1)+保留時間3.48分鐘。
47)N-[5-(2-氯-芐基)-噻唑-2-基]-2-乙基氨基-丁酰胺 將2-溴-N-[5-(2-氯-芐基)-噻唑-2-基]-丁酰胺(37mg，0.10mmol)溶于0.5mL含有乙胺(2M四氫呋喃溶液，1.00mL，2.00mmol)的N，N-二甲基甲酰胺。將反應容器密封，然后在80℃下進行微波照射5分鐘。蒸發(fā)粗混合物至干，經(jīng)過反相制備型液相色譜純化(19mg，0.056mmol，56％)。ESI-MS m/z計算值337.1，實測值338.0(M+1)+保留時間2.08分鐘。
48)N-[5-(2-氯-芐基)-噻唑-2-基]-2-哌啶-1-基-丁酰胺 將2-溴-N-[5-(2-氯-芐基)-噻唑-2-基]-丁酰胺(37mg，0.10mmol)溶于0.5mL含有哌啶(170mg，2.0mmol)的N，N-二甲基甲酰胺。將反應容器密封，然后在80℃下進行微波照射5分鐘。蒸發(fā)粗混合物至干，經(jīng)過反相制備型液相色譜純化(31mg，0.082mmol，82％)。ESI-MS m/z計算值377.1，實測值378.2(M+1)+保留時間2.21分鐘。
49)N-[5-(2-氯-芐基)-噻唑-2-基]-2-二乙氨基-丁酰胺 將2-溴-N-[5-(2-氯-芐基)-噻唑-2-基]-丁酰胺(37mg，0.10mmol)溶于0.5mL含有二乙胺(146mg，2.00mmol)的N，N-二甲基甲酰胺。將反應容器密封，然后在80℃下進行微波照射5分鐘。蒸發(fā)粗混合物至干，經(jīng)過反相制備型液相色譜純化(14mg，0.038mmol，38％)。ESI-MSm/z計算值365.1，實測值366.2(M+1)+保留時間2.18分鐘。
示范性本發(fā)明化合物的分析數(shù)據(jù)如下表2所述。
表2





實施例6檢測和測定化合物的ΔF508-CFTR調(diào)整與增強劑性質(zhì)的測定法A)測定化合物ΔF508-CFTR調(diào)控性質(zhì)的膜電位光學方法光學膜電位測定法采用如Gonzalez和Tsien所述的電壓-敏感性FRET傳感器(參見，Gonzalez，J.E.and R.Y.Tsien(1995)″Voltagesensing by fluorescence resonance energy transfer in singlecells″Biophys J 69(4)1272-80，and Gonzalez，J.E.and R.Y.Tsien(1997)″Improved indicators of cell membrane potentialthat use fluorescence resonance energy transfer″Chem Biol4(4)269-77)與測定熒光變化的儀器的組合，例如電壓/離子探針讀數(shù)器(VIPR)(參見，Gonzalez，J.E.，K.Oades，等人(1999)″Cell-based assays and instrumentation for screeningion-channel targets″Drug Discov Today4(9)431-439)。
這些電壓敏感性測定法基于膜溶性、電壓敏感性染劑DiSBAC2(3)與熒光磷脂CC2-DMPE之間熒光共振能量轉(zhuǎn)移(FRET)的變化，所述熒光磷脂連接于質(zhì)膜的外部小葉并充當FRET供體。膜電位(Vm)的變化導致帶負電的DiSBAC2(3)跨越質(zhì)膜重新分布，從CC2-DMPE轉(zhuǎn)移的能量相應地改變。熒光發(fā)射的變化可以利用VIPRTMII監(jiān)測，它是一種整合的液體處理器和熒光檢測器，被設計用來在96-或384-孔微量滴定平板中進行基于細胞的篩選。
調(diào)整性化合物的鑒別為了鑒別調(diào)整與ΔF508-CFTR有關(guān)的運輸缺陷的小分子，開發(fā)了單加入HTS測定模式。在有或沒有(陰性對照)供試化合物的存在下，在37℃下將細胞在無血清的培養(yǎng)基中溫育16小時。作為陽性對照，將平板接種在384-孔平板中的細胞在27℃下溫育16小時，以“溫度-調(diào)整”ΔF508-CFTR。隨后將細胞用克雷布斯林格氏(Krebs Ringer)溶液沖洗3次，加載電壓-敏感性染劑。為了活化ΔF508-CFTR，向每孔加入10mM福司扣林(forskolin)和CFTR強化劑染料木素(20mM)以及無Cl-培養(yǎng)基。無Cl-培養(yǎng)基的加入促進響應于ΔF508-CFTR活化的Cl-流出，使用基于FRET的電壓-傳感染劑光學監(jiān)測所致膜的去極化。
強化劑化合物的鑒別為了鑒別ΔF508-CFTR的強化劑，開發(fā)了雙加入HTS測定模式。在第一加入期間，向每孔加入含有或沒有供試化合物的無Cl-培養(yǎng)基。22秒后，進行含有2-10□M福司扣林的無Cl-培養(yǎng)基的第二加入，以活化ΔF508-CFTR。兩次加入后的細胞外Cl-濃度為28mM，這促進響應于ΔF508-CFTR活化的Cl-流出，使用基于FRET的電壓-傳感染劑光學監(jiān)測所致膜的去極化。
溶液溫浴溶液#1(mM)NaCl 160，KCl 4.5，CaCl 22，MgCl21，HEPES10，pH 7.4(NaOH)。
無氯溫浴溶液溫浴溶液#1中的氯化物鹽用葡糖酸鹽代替。
CC2-DMPE在DMSO中制成10mM儲備溶液，貯存在-20℃下。
DiSBAC2(3)在DMSO中制成10mM儲備溶液，貯存在-20℃下。
細胞培養(yǎng)使用穩(wěn)定表達ΔF508-CFTR的NIH3T3小鼠成纖維細胞進行膜電位的光學測定。在175cm2培養(yǎng)燒瓶中，將細胞維持在37℃下、在5％CO2和90％濕度中、和Dulbecco氏改良Eagle氏培養(yǎng)基中，其中補充有2mM谷氨酰胺、10％胎牛血清、1X NEAA，β-ME、1X青霉素/鏈霉素(pen/strep)和25mM HEPES。就全部光學測定而言，將細胞按30,000/孔接種在384-孔涂有matrigel的平板中，在37℃下培養(yǎng)2小時，然后在27℃下培養(yǎng)24小時，供強化劑測定。就調(diào)整測定而言，在27℃或37℃下將細胞用和不用化合物培養(yǎng)16-24小時。
B)測定化合物的ΔF508-CFTR調(diào)控性質(zhì)的電生理測定法1.Ussing室測定法對表達ΔF508-CFTR的極化上皮細胞進行Ussing室實驗，以進一步表征在光學測定法中鑒別的ΔF508-CFTR調(diào)控劑。將生長在CostarSnapwell細胞培養(yǎng)插件上的FRTΔF508-CFTR上皮細胞固定在Ussing室內(nèi)(Physiologic Instruments，Inc.，San Diego，CA)，利用電壓鉗系統(tǒng)(Department of Bioengineering，University of Iowa，IA，and，Physiologic Instruments，Inc.，San Diego，CA)連續(xù)使單層短路。施加2mV脈沖測定跨上皮電阻。在這些條件下，F(xiàn)RT上皮且現(xiàn)出4KΩ/cm2或以上的電阻。將溶液維持在27℃，通入空氣。利用無細胞插件調(diào)整電極偏移電位和流體電阻。在這些條件下，電流反映通過頂端膜中表達的ΔF508-CFTR的Cl-流。利用MP100A-CE界面和AcqKnowledge軟件(v3.2.6；BIOPAC Systems，Santa Barbara，CA)獲取數(shù)字形式的ISC。
調(diào)整性化合物的鑒別典型的方案采用基底外側(cè)至頂端膜Cl-濃度梯度。為了建立這種梯度，對基底外側(cè)膜使用正常的林格氏溶液(ringer)，而頂端NaCl被等摩爾葡糖酸鈉代替(用NaOH滴定至pH 7.4)，得到跨越上皮的大幅Cl-濃度梯度。所有實驗均是用完整單層進行的。為了充分活化ΔF508-CFTR，施加福司扣林(10mM)和PDE抑制劑IBMX(100mM)，繼之以加入CFTR強化劑染料木素(50mM)。
正如在其他細胞類型中所觀察到的，在低溫下溫育穩(wěn)定表達ΔF508-CFTR的FRT細胞會增加CFTR在質(zhì)膜中的功能密度。為了測定調(diào)整性化合物的活性，將細胞與10mM供試化合物在37℃下溫育24小時，隨后洗滌3次，然后記錄。將cAMP-和染料木素-介導的化合物-處理的細胞ISC相對于27℃和37℃對照正?；曰钚园俜直缺硎?。與37℃對照相比，細胞用調(diào)整性化合物預溫育顯著增加cAMP-和染料木素-介導的ISC。
強化劑化合物的鑒別典型的方案采用基底外側(cè)至頂端膜Cl-濃度梯度。為了建立這種梯度，對基底外側(cè)膜使用正常的林格氏溶液，用制霉菌素(360μg/ml)進行滲透化，而頂端NaCl被等摩爾葡糖酸鈉代替(用NaOH滴定至pH7.4)，得到跨越上皮的大幅Cl-濃度梯度。所有實驗均是在制霉菌素滲透化后30分鐘進行的。向細胞培養(yǎng)插件兩側(cè)加入福司扣林(10mM)和所有供試化合物。比較假定的ΔF508-CFTR強化劑與已知強化劑染料木素的功效。
溶液基底外側(cè)溶液(mM)NaCl(135)，CaCl2(1.2)，MgCl2(1.2)，K2HPO4(2.4)，KHPO4(0.6)，N-2-羥基乙基哌嗪-N′-2-乙磺酸(HEPES)(10)，和葡萄糖(10)。用NaOH滴定溶液至pH 7.4。
頂端溶液(mM)與基底外側(cè)溶液相同，NaCl用葡糖酸鈉(135)代替。
細胞培養(yǎng)使用表達ΔF508-CFTR的Fisher大鼠上皮(FRT)細胞(FRTΔF508-CFTR)，對從我們的光學測定法鑒別的假定的ΔF508-CFTR調(diào)控劑進行Ussing室實驗。在Costar Snapwell細胞培養(yǎng)插件上培養(yǎng)細胞，在37℃下和5％CO2中，在Coon氏改性Ham氏F-12培養(yǎng)基中培養(yǎng)5天，其中補充有5％胎牛血清、100U/ml青霉素和100μg/ml鏈霉素。在用于表征化合物的強化活性之前，將細胞在27℃下溫育16-48小時，以調(diào)整ΔF508-CFTR。為了測定調(diào)整性化合物的活性，在27℃或37℃下將細胞用和不用化合物溫育24小時。
2.全細胞記錄利用穿孔-膜片(patch)全細胞記錄，監(jiān)測經(jīng)過溫度和供試化合物調(diào)整的穩(wěn)定表達ΔF508-CFTR的NIH3T3細胞中的宏觀ΔF508-CFTR電流(IΔF508)。簡而言之，利用Axopatch 200B膜片鉗放大器(AxonInstruments Inc.，F(xiàn)oster City，CA)，在室溫下進行IΔF508的電壓鉗記錄。在10kHz的取樣頻率下獲取所有記錄，在1kHz下低通濾過。吸移管在充滿細胞內(nèi)溶液時具有5-6MΩ的電阻。在這些記錄條件下，計算室溫下的Cl-逆轉(zhuǎn)電位(ECl)為-28mV。所有記錄具有＞20GΩ的密封電阻和＜15MΩ的串聯(lián)電阻。利用裝有Digidata 1320A/D界面和Clampex8(Axon Instruments Inc.)的PC進行脈沖發(fā)生、數(shù)據(jù)獲取和分析。溫浴液含有＜250mL鹽水，利用重力驅(qū)動灌注系統(tǒng)連續(xù)灌注，速率2ml/min。
調(diào)整性化合物的鑒別為了測定調(diào)整性化合物增加質(zhì)膜中功能性ΔF508-CFTR密度的活性，我們利用上述穿孔-膜片-記錄技術(shù)測定調(diào)整性化合物處理24小時后的電流密度。為了充分活化ΔF508-CFTR，向細胞加入10mM福司扣林和20mM染料木素。在我們的記錄條件下，在27℃下溫育24小時后的電流密度高于在37℃下溫育24小時后的觀測值。這些結(jié)果與低溫溫育對質(zhì)膜中ΔF508-CFTR密度的已知影響是一致的。為了測定調(diào)整性化合物對CFTR電流密度的影響，將細胞與10□M供試化合物在37℃下溫育24小時，與27℃和37℃對照比較電流密度(活性％)。在記錄之前，將細胞用細胞外記錄介質(zhì)洗滌3次，以除去任何剩余的供試化合物。與37℃對照相比，用10ΔM調(diào)整性化合物預溫育顯著增加cAMP-和染料木素-依賴性電流。
強化劑化合物的鑒別也利用穿孔-膜片-記錄技術(shù)研究了ΔF508-CFTR強化劑增加穩(wěn)定表達ΔF508-CFTR的NIH3T3細胞中宏觀ΔF508-CFTR Cl-電流(IΔF508)的能力。從光學測定法鑒別的強化劑引起IΔF508的劑量-依賴性增加，效力和功效與光學測定法中觀測到的相似。在所有所檢查的細胞中，強化劑施加之前和期間的反向電位為-30mV左右，它是所計算的ECl(-28mV)。
溶液細胞內(nèi)溶液(mM)Cs-天冬氨酸鹽(90)，CsCl(50)，MgCl2(1)，HEPES(10)和240μg/ml兩性霉素-B(用CsOH調(diào)節(jié)pH至7.35)。
細胞外溶液(mM)N-甲基-D-葡糖胺(NMDG)-Cl(150)，MgCl2(2)，CaCl2(2)，HEPES(10)(用HCl調(diào)節(jié)pH至7.35)。
細胞培養(yǎng)使用穩(wěn)定表達ΔF508-CFTR的NIH3T3小鼠成纖維細胞進行全細胞記錄。在175cm2培養(yǎng)燒瓶中，將細胞維持在37℃下、在5％CO2和90％濕度中、和Dulbecco氏改良Eagle氏培養(yǎng)基中，其中補充有2mM谷氨酰胺、10％胎牛血清、1X NEAA，β-ME、1X青霉素/鏈霉素和25mM HEPES。就全細胞記錄而言，將2,500-5,000個細胞接種在涂有聚-L-賴氨酸的玻璃蓋片上，在27℃下培養(yǎng)24-48小時，然后用于測試強化劑活性；用或不用調(diào)整性化合物在37℃下溫育，用于測定調(diào)整劑的活性。
3.單通道記錄利用所切除的內(nèi)側(cè)外翻膜片觀察在NIH3T3細胞中穩(wěn)定表達的經(jīng)過溫度調(diào)整的ΔF508-CFTR的單通道活性和強化劑化合物的活性。簡而言之，利用Axopatch 200B膜片鉗放大器(Axon Instruments Inc.)，在室溫下進行單通道活性的電壓鉗記錄。在10kHz的取樣頻率下獲取所有記錄，在400Hz下低通濾過。膜片吸移管由Corning Kovar Sealing#7052玻璃(World Precision Instruments，Inc.，Sarasota，F(xiàn)L)制成，在充滿細胞外溶液時具有5-8MΩ的電阻。在切除后加入1mMMg-ATP和75nM cAMP-依賴性蛋白激酶催化性亞單位(PKA；PromegaCorp.Madison，WI)，活化ΔF508-CFTR。通道活動穩(wěn)定后，利用重力驅(qū)動微量灌注系統(tǒng)灌注膜片。將流入物置于膜片附近，導致1-2秒內(nèi)溶液交換完全。為了維持迅速灌注期間的ΔF508-CFTR活性，向溫浴溶液加入非特異性磷酸酶抑制劑F-(10mM NaF)。在這些記錄條件下，通道活性在整個膜片記錄期間(長達60分鐘)保持恒定。由正電荷從細胞內(nèi)溶液向細胞外溶液移動(陰離子以相反方向移動)所產(chǎn)生的電流以正電流顯示。吸移管電位(Vp)維持在80mV。
從含有≤2個活動通道的膜片分析通道活動。在實驗過程期間同時開放的最大數(shù)量決定了活動通道的數(shù)量。為了測定單通道電流幅度，在100Hz下“離線”過濾從120秒ΔF508-CFTR活性記錄的數(shù)據(jù)，然后用于構(gòu)建全點幅度直方圖，利用Bio-Patch分析軟件(Bio-Logic Comp.France)擬合多高斯函數(shù)。從120秒通道活性測定總微觀電流和開放概率(P0)。P0是利用Bio-Patch軟件或者從P0＝I/i(N)關(guān)系式確定的，其中I＝平均電流，i＝單通道電流幅度，且N＝膜片中活動通道的數(shù)量。
溶液細胞外溶液(mM)NMDG(150)，天冬氨酸(150)，CaCl2(5)，MgCl2(2)和HEPES(10)(用Tris堿調(diào)節(jié)pH至7.35)。
細胞內(nèi)溶液(mM)NMDG-Cl(150)，MgCl2(2)，EGTA(5)，TES(10)和Tris堿(14)(用HCl調(diào)節(jié)pH至7.35)。
細胞培養(yǎng)使用穩(wěn)定表達ΔF508-CFTR的NIH3T3小鼠成纖維細胞進行切除膜膜片鉗記錄。在175cm2培養(yǎng)燒瓶中，將細胞維持在37℃下、在5％CO2和90％濕度中、和Dulbecco氏改良Eagle培養(yǎng)基中，其中補充有2mM谷氨酰胺、10％胎牛血清、1X NEAA，β-ME、1X青霉素/鏈霉素和25mMHEPES。就單通道記錄而言，使用前將2,500-5,000個細胞接種在涂有聚-L-賴氨酸的玻璃蓋玻片上，在27℃下培養(yǎng)24-48小時。
在利用上述方法測試時，發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物調(diào)控CFTR活性。示范性本發(fā)明化合物的活性如下表3所述。EC50″+++″表示＜10μM；″++″表示在10μM至25μM之間；″+″表示在25μM至60μM之間。功效％″+″表示＜25％；″++″表示在25％至100％之間；″+++″表示＞100％。
表3








權(quán)利要求
1.調(diào)控ABC轉(zhuǎn)運蛋白活性的方法，包含使所述ABC轉(zhuǎn)運蛋白與式I或式I’化合物 或其藥學上可接受的鹽接觸的步驟；其中Y’是O、S或NR；p是0-2；X是一條鍵、O、S、S(O)、S(O)2、CF2、CH2、-CHOR-、-C(O)-、-O-C(O)-、-C(O)-O、-C(O)-NR、-NR-C(O)-、-NR-C(O)-O-、-O-C(O)-NR-、-NR-C(O)-NR-或NR；R是H、R2或R6；A是脂族基團、芳基、雜芳基、雜環(huán)基或環(huán)烷基；C是苯基或5-8元環(huán)脂族環(huán)；Q選自 每個B獨立地選自3-7元單環(huán)或者8-14元二環(huán)或三環(huán)的、飽和、不飽和或芳族環(huán)，每環(huán)含有0-4個雜原子，其中每個所述雜原子獨立地選自N、NH、S或O；其中每個A、B和C獨立地和可選地被至多4個獨立選自R1、R2、R3、R4或R5的取代基取代；RL是-ORA、-SRA或-N(RAB)2；每個RA獨立地是氫、C1-C6脂族基團或者3-7元碳環(huán)或雜環(huán)的、飽和或不飽和環(huán)，具有至多3個選自O、N或S的雜原子，其中每個RA可選地被至多3個獨立選自R1、R4或R7的取代基取代；每個RAB獨立地是氫或C1-C6脂族基團，可選地被至多3個獨立選自R1、R4或R7的取代基取代；其中RA或RAB中至多兩個亞甲基單元可選地被-CO-、-CS-、-COCO-、-CONR-、-CO2-、-OCO-、-NRCO2-、-O-、-NRCONR-、-OCONR-、-NRCO-、-S-、-SO、-SO2-、-NR-、-SO2NR-、NRSO2-或-NRSO2NR代替；或者兩個RAB與氮原子一起是3-7元雜環(huán)或雜芳基環(huán)，含有至多4個選自O、N或S的雜原子，其中所述環(huán)可選地被至多2個選自氧代基或(C1-C4脂族基團)p-Y的取代基取代；RM是C1-C6脂族基團，可選地被至多兩個選自R1、R2、R3或R4的取代基取代；每個X1和X2獨立地選自O、S或NR；RN是C1-C6脂族基團或苯基，其中RN可選地被至多兩個選自R1、R2、R3或R4的取代基取代；RP是C1-C6脂族基團，可選地被至多兩個選自R1、R2、R3或R4的取代基取代；RQ是C1-C6脂族基團或芳基，其中RQ可選地被至多兩個選自R1、R2、R3或R4的取代基取代；R1是氧代基、R6或(C1-C4脂族基團)n-Y；n是0或1；Y是鹵代基、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、SR6、S(O)R6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、NR6R8、N(R8)2、COOH、COOR6或OR6；或者相鄰環(huán)原子上的兩個R1一起構(gòu)成1，2-亞甲二氧基或1，2-亞乙二氧基；R2是脂族基團，其中每個R2可選地包含至多2個獨立選自R1、R4或R5的取代基；R3是環(huán)脂族基團、芳基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，可選地包含至多3個獨立選自R1、R2、R4或R5的取代基；R4是OR5、OR6、OC(O)R6、OC(O)R5、OC(O)OR6、OC(O)OR5、OC(O)N(R6)2、OC(O)N(R5)2、OC(O)N(R6R5)、SR6、SR5、S(O)R6、S(O)R5、SO2R6、SO2R5、SO2N(R6)2、SO2N(R5)2、SO2NR5R6、SO3R6、SO3R5、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)N(R6)2、C(O)N(R5)2、C(O)N(R5R6)、C(O)N(OR6)R6、C(O)N(OR5)R6、C(O)N(OR6)R5、C(O)N(OR5)R5、C(NOR6)R6、C(NOR6)R5、C(NOR5)R6、C(NOR5)R5、N(R6)2、N(R5)2、N(R5R6)、NR5C(O)R5、NR6C(O)R6、NR6C(O)R5、NR5C(O)R6、NR6C(O)OR6、NR5C(O)OR6、NR6C(O)OR5、NR5C(O)OR5、NR6C(O)N(R6)2、NR6C(O)NR5R6、NR6C(O)N(R5)2、NR5C(O)N(R6)2、NR5C(O)NR5R6、NR5C(O)N(R5)2、NR6SO2R6、NR6SO2R5、NR5SO2R5、NR5SO2R6、NR6SO2N(R6)2、NR6SO2NR5R6、NR6SO2N(R5)2、NR5SO2N(R6)2、NR5SO2NR5R6、NR5SO2N(R5)2、N(OR6)R6、N(OR6)R5、N(OR5)R5或N(OR5)R6；R5是環(huán)脂族基團、芳基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，可選地包含至多3個R1取代基；R6是H或脂族基團，其中R6可選地包含R7取代基；R7是環(huán)脂族基團、芳基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，且每個R7可選地包含至多2個取代基，所述取代基獨立地選自H、(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基、(C2-C6)直鏈或支鏈烯基或炔基、1，2-亞甲二氧基、1，2-亞乙二氧基或(CH2)n-Z；Z選自鹵代基、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、S-脂族基團、S(O)-脂族基團、SO2-脂族基團、NH2、NH-脂族基團、N(脂族基團)2、N(脂族基團)R8、NHR8、N(R8)2、COOH、C(O)O(-脂族基團)或O-脂族基團；而R8是氨基封端基團。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中Y’是S或O。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中p是1，且X連接于與Y’原子相鄰的碳。
4.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中p是1，且X連接于與環(huán)氮原子相鄰的碳。
5.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中p是2。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中X是一條鍵、O、S、CH2、CF2、CHOR、C(O)NR、C(O)O、NRC(O)或NR。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中X是一條鍵、CH2、CHOH、C(O)或C(O)O。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中A是可選被取代的(C1-C10)脂族基團。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中A是可選被取代的甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中A是可選被取代的C6-C10芳基環(huán)。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其中A是可選被取代的苯基或萘基。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中A、X和其所連接的環(huán)一起選自 其中RPh獨立地是R1、R2或R3；而r是0-3；X5是CH2、C(O)或CHOR；X6是O或NR2；而RAk是C1-C6脂族基團，可選地被R1、R2或R3取代。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中每個B獨立地是可選被取代的苯基或萘基。
14.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述化合物具有式I-a
15.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中所述B選自 其中X3是O、S或NR。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的方法，其中B被至多兩個R1取代基取代。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其中所述取代基選自C1-C4烷基、-O-C1-C4烷基、CN、鹵代基、COOH、-C(O)NH2、-C(O)O(C1-C4烷基)、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)N(C1-C4烷基)2或者可選被至多兩個取代基取代的苯基，所述苯基上的取代基選自C1-C4烷基、-O-C1-C4烷基、CN、鹵代基、COOH、-C(O)NH2、-C(O)O(C1-C4烷基)、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)N(C1-C4烷基)2。
18.根據(jù)權(quán)利要求15的方法，其中所述B選自環(huán)i、iii、iv、v、vi或vii。
19.根據(jù)權(quán)利要求15的方法，其中所述B是環(huán)x。
20.根據(jù)權(quán)利要求15的方法，其中所述B選自環(huán)xi、xii、xiii或xiv。
21.根據(jù)權(quán)利要求15的方法，其中X是一條鍵，且A是可選被取代的苯基，且A連接于與氮環(huán)原子相鄰的碳原子。
22.根據(jù)權(quán)利要求21的方法，其中A是可選被至多兩個取代基取代的苯基，所述取代基選自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氰基、鹵代基、N-吡咯烷基、N-哌啶基或亞甲二氧基。
23.根據(jù)權(quán)利要求22的方法，其中A是苯基、3-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、4-氰基苯基、4-氯苯基、4-(N-吡咯烷基)苯基、4-甲苯基、3，4-亞甲二氧基苯基、3-氯苯基、2，4-二甲氧基苯基、2-氯苯基、4-溴苯基、2，5-二甲基苯基或2，4-二甲基苯基。
24.根據(jù)權(quán)利要求15的方法，其中A選自環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或金剛烷基。
25.根據(jù)權(quán)利要求15的方法，其中該化合物具有一個或多個下列特征a)R是氫；b)Y’是S；c)A是可選被至多兩個取代基取代的苯基，所述取代基選自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氰基、鹵代基、N-吡咯烷基、N-哌啶基或亞甲二氧基；并且d)B是可選被至多兩個取代基取代的苯基，所述取代基選自C1-C4烷基、-O-C1-C4烷基、CN、鹵代基、COOH、-C(O)NH2、-C(O)O(C1-C4烷基)、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)N(C1-C4烷基)2，或可選被至多兩個取代基取代的苯基，所述苯基上的取代基選自C1-C4烷基、-O-C1-C4烷基、CN、鹵代基、COOH、-C(O)NH2、-C(O)O(C1-C4烷基)、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)N(C1-C4烷基)2。
26.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述化合物具有式I-b
27.根據(jù)權(quán)利要求26的方法，其中p是1，X是一條鍵，且A是可選被取代的苯基環(huán)。
28.根據(jù)權(quán)利要求26的方法，其中p是2，每個X是一條鍵，且每個A是可選被取代的苯基。
29.根據(jù)權(quán)利要求26的方法，其中X是CH2、CHOH或C(O)，且A是可選被取代的苯基。
30.根據(jù)權(quán)利要求26的方法，其中所述C1-C6脂族基團是C1-C4直鏈或支鏈亞烷基。
31.根據(jù)權(quán)利要求30的方法，其中所述亞烷基選自-CH2-、-CH(Me)-、-C(Me)2-、-CH(Et)-、-C(Et)2-或-CH2-CH(Me)-。
32.根據(jù)權(quán)利要求26的方法，其中B選自C3-C8環(huán)烷基、苯基、哌啶基或吡咯烷基，可選地被至多兩個R1取代基取代。
33.根據(jù)權(quán)利要求26的方法，其中所述(C1-C6脂族基團)-B一起選自 其中Ak是C1-C6直鏈或支鏈亞烷基；X4是CH2、O或S；Ar’是可選被至多兩個R1取代的苯基；而B是可選地被至多兩個R1取代。
34.根據(jù)權(quán)利要求33的方法，其中Ak選自CH2、CH(CH3)、C(CH3)2、CH(Et)、C(Et)2、CH(正丙基)、CH(i-Pr)、CH(正丁基)、CH(丁-2-基)或CH(叔丁基)。
35.根據(jù)權(quán)利要求33的方法，其中Ar’是可選被鹵代基、C1-C4烷基或O-(C1-C4烷基)取代的苯基。
36.根據(jù)權(quán)利要求33的方法，其中X4是S或O。
37.根據(jù)權(quán)利要求26或33的方法，其中R是氫。
38.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述化合物具有式I-f 其中Y’是O或S；X1是O、S或NR；RM是C1-C6脂族基團或苯基，其中RM可選地被至多兩個獨立選自R1、R2或R3的取代基取代；RN是C1-C6脂族基團或者3-7元單環(huán)的、飽和、不飽和或芳族環(huán)，每環(huán)含有0-4個雜原子，其中每個所述雜原子獨立地選自N、NH、S或O；其中RN可選地被至多4個獨立選自R1、R2、R3、R4或R5的取代基取代。
39.根據(jù)權(quán)利要求38的方法，其中p是1。
40.根據(jù)權(quán)利要求38的方法，其中X是CH2、CHOH或C(O)。
41.根據(jù)權(quán)利要求38的方法，其中X是一條鍵，且A是可選被取代的苯基。
42.根據(jù)權(quán)利要求38的方法，其中p是2，每個X是一條鍵，且每個A是可選被取代的苯基。
43.根據(jù)權(quán)利要求38的方法，其中X1是NH或N(C1-C4烷基)。
44.根據(jù)權(quán)利要求38的方法，其中X1是O。
45.根據(jù)權(quán)利要求38的方法，其中RM是可選被取代的苯基。
46.根據(jù)權(quán)利要求38的方法，其中RM是C1-C4烷基。
47.根據(jù)權(quán)利要求38的方法，其中RN是可選被取代的C3-C7環(huán)脂族基團、苯基或芐基。
48.根據(jù)權(quán)利要求38的方法，其中RN是C1-C6脂族基團。
49.根據(jù)權(quán)利要求38的方法，其中R是氫。
50.根據(jù)權(quán)利要求38的方法，其中Y’是S。
51.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述化合物具有式I-g 其中Y’是O或S；RP是C1-C8脂族基團，可選地被至多兩個獨立選自R1、R2或R3的取代基取代。
52.根據(jù)權(quán)利要求51的方法，其中p是1，且X是一條鍵。
53.根據(jù)權(quán)利要求51的方法，其中p是1，X是CH2、CHOH或C(O)。
54.根據(jù)權(quán)利要求51的方法，其中X是一條鍵，且A是可選被取代的苯基。
55.根據(jù)權(quán)利要求51的方法，其中p是2，每個X是一條鍵，且每個A是可選被取代的苯基。
56.根據(jù)權(quán)利要求51的方法，其中RP是C1-C4烷基，可選地被至多兩個R1取代。
57.根據(jù)權(quán)利要求56的方法，其中RP選自乙基、正丙基、異丙基、正丁基、丁-2-基、異戊基或叔丁基，可選地被鹵代基、CN、COOH或CONH2取代。
58.根據(jù)權(quán)利要求51的方法，其中R是氫。
59.根據(jù)權(quán)利要求51的方法，其中所述化合物具有一個或多個下列特征a)Y’是S；b)R是氫；c)p是2，且每個A是苯基；d)RP是異戊基、叔丁基、乙基、異丙基、正丙基、1-羧基-丙-3-基或1-羧基-2-甲基-丙-3-基。
60.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述化合物具有式I-h 其中Y’是O或S；X2是O、S或NR；RQ是C1-C6脂族基團或苯基，可選地被至多兩個獨立選自R1、R2或R3的取代基取代。
61.根據(jù)權(quán)利要求60的方法，其中p是1，且X是一條鍵。
62.根據(jù)權(quán)利要求60的方法，其中X是CH2、CHOH或C(O)。
63.根據(jù)權(quán)利要求60的方法，其中X是一條鍵，且A是可選被取代的苯基。
64.根據(jù)權(quán)利要求60的方法，其中p是2，每個X是一條鍵，且每個A是可選被取代的苯基。
65.根據(jù)權(quán)利要求60的方法，其中X2是S。
66.根據(jù)權(quán)利要求60的方法，其中X2是O。
67.根據(jù)權(quán)利要求60的方法，其中RQ是C1-C4烷基，可選地被至多三個R1取代。
68.根據(jù)權(quán)利要求60的方法，其中RQ是C1-C4烷基，可選地被至多一個R1取代。
69.根據(jù)權(quán)利要求60的方法，其中RQ是可選被C1-C4烷基或R1取代的苯基。
70.根據(jù)權(quán)利要求60的方法，其中R是氫。
71.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述化合物具有式(IA) 其中X是一條鍵、CH2、CHOR、C(O)、NR或O；A是脂族基團、芳基、雜芳基、雜環(huán)基或環(huán)脂族基團；Q選自 每個B獨立地選自3-7元單環(huán)或者8-14元二環(huán)或三環(huán)的、飽和、不飽和或芳族環(huán)，每環(huán)含有0-4個雜原子，其中每個所述雜原子獨立地選自N、NH、S或O；R是H、R2或R6；其中每個A和B獨立地和可選地被至多4個獨立選自R1、R2、R3、R4或R5的取代基取代；而R1、R2、R3、R4或R5是如權(quán)利要求1所定義的。
72.根據(jù)權(quán)利要求71的方法，其中X是CH2。
73.根據(jù)權(quán)利要求71的方法，其中X是一條鍵。
74.根據(jù)權(quán)利要求71的方法，其中A是苯基或5-6元雜芳基，其中A可選地被至多3個選自R1、R2、R3或R4的取代基取代。
75.根據(jù)權(quán)利要求71的方法，其中A是可選被取代的苯基。
76.根據(jù)權(quán)利要求71的方法，其中Q是B。
77.根據(jù)權(quán)利要求71的方法，其中Q是-(C1-C6)-脂族基團-B。
78.根據(jù)權(quán)利要求71的方法，其中Q是CH(B)2。
79.根據(jù)權(quán)利要求71的方法，其中Q是C(B)3。
80.根據(jù)權(quán)利要求71的方法，其中B是苯基。
81.根據(jù)權(quán)利要求71的方法，其中(i)X是一條鍵、CHOH、C(O)、CH2或O；(ii)A是可選被取代的苯基；而(iii)Q是二苯基甲基。
82.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述化合物具有式(IB) 其中X是一條鍵、CH2、CHOR、C(O)、NR或O；A是脂族基團、芳基、雜芳基、雜環(huán)基或環(huán)脂族基團；Q選自 每個B獨立地選自3-7元單環(huán)或者8-14元二環(huán)或三環(huán)的、飽和、不飽和或芳族環(huán)，每環(huán)含有0-4個雜原子，其中每個所述雜原子獨立地選自N、NH、S或O；R是H、R2或R6；其中每個A和B獨立地和可選地被至多4個獨立選自R1、R2、R3、R4或R5的取代基取代。
83.根據(jù)權(quán)利要求82的方法，其中X是一條鍵或CH2。
84.根據(jù)權(quán)利要求82的方法，其中X是一條鍵。
85.根據(jù)權(quán)利要求82的方法，其中A是苯基或5-6元雜芳基，其中A可選地被至多3個選自R1、R2、R3或R4的取代基取代。
86.根據(jù)權(quán)利要求82的方法，其中Q是B。
87.根據(jù)權(quán)利要求82的方法，其中Q是-(C1-C6)-脂族基團-B。
88.根據(jù)權(quán)利要求82的方法，其中Q是CH(B)2。
89.根據(jù)權(quán)利要求82的方法，其中Q是C(B)3。
90.根據(jù)權(quán)利要求82的方法，其中B是苯基。
91.根據(jù)權(quán)利要求82的方法，其中(i)X是一條鍵、CHOH、C(O)、CH2或O；(ii)A是可選被取代的苯基；而(iii)Q是二苯基甲基。
92.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述化合物具有式(IC) 其中每個X獨立地是一條鍵、CH2、CHOR、C(O)、NR或O；A是脂族基團、芳基、雜芳基、雜環(huán)基或環(huán)脂族基團；Q選自 每個B獨立地選自3-7元單環(huán)或者8-14元二環(huán)或三環(huán)的、飽和、不飽和或芳族環(huán)，每環(huán)含有0-4個雜原子，其中每個所述雜原子獨立地選自N、NH、S或O；R是H、R2或R6；其中每個A和B獨立地和可選地被至多4個獨立選自R1、R2、R3、R4或R5的取代基取代。
93.根據(jù)權(quán)利要求92的方法，其中X是一條鍵或CH2。
94.根據(jù)權(quán)利要求92的方法，其中X是CH2。
95.根據(jù)權(quán)利要求92的方法，其中X是一條鍵。
96.根據(jù)權(quán)利要求92的方法，其中A是苯基或5-6元雜芳基，其中A可選地被至多3個選自R1、R2、R3或R4的取代基取代。
97.根據(jù)權(quán)利要求92的方法，其中Q是B。
98.根據(jù)權(quán)利要求92的方法，其中Q是-(C1-C6)-脂族基團-B。
99.根據(jù)權(quán)利要求92的方法，其中Q是CH(B)2。
100.根據(jù)權(quán)利要求92的方法，其中Q是C(B)3。
101.根據(jù)權(quán)利要求92的方法，其中B是苯基。
102.根據(jù)權(quán)利要求92的方法，其中(i)每個X是一條鍵或CH2；(ii)每個A是可選被取代的苯基、(C1-C6)脂族基團或CF3；(iii)Q是可選被取代的苯基、(C1-C6)脂族基團或二苯基甲基。
103.根據(jù)權(quán)利要求102的方法，其中X是CH2。
104.具有式(II)的化合物 或其藥學上可接受的鹽；其中X1是一條鍵、O、S、CF2、CHOR、C(O)、C(O)O、CH2或NR；R是H或R2；A1是(C2-C10)脂族基團、芳基、雜芳基、雜環(huán)基或環(huán)烷基；每個B1獨立地選自3-7元單環(huán)的、飽和、不飽和或芳族環(huán)，含有0-4個選自N、NH、S或O的雜原子；其中每個A1可選地被至多4個獨立選自R1、R2、R3、R4或R5的取代基取代；R1是R6或(C1-C4脂族基團)n-Y；n是0或1；Y是鹵代基、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、SR6、S(O)R6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、NR6R8、COOH、COOR6或OR6；或者相鄰環(huán)原子上的兩個R1一起構(gòu)成1，2-亞甲二氧基或1，2-亞乙二氧基；R2是脂族基團，其中每個R2可選地包含至多2個獨立選自R1、R4或R5的取代基；R3是環(huán)脂族基團、芳基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，可選地包含至多3個獨立選自R1、R2、R4或R5的取代基；R4是OR5、OR6、OC(O)R6、OC(O)R5、OC(O)OR6、OC(O)OR5、OC(O)N(R6)2、OC(O)N(R5)2、OC(O)N(R6R5)、SR6、SR5、S(O)R6、S(O)R5、SO2R6、SO2R5、SO2N(R6)2、SO2N(R5)2、SO2NR5R6、SO3R6、SO3R5、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)N(R6)2、C(O)N(R5)2、C(O)N(R5R6)、C(O)N(OR6)R6、C(O)N(OR5)R6、C(O)N(OR6)R5、C(O)N(OR5)R5、C(NOR6)R6、C(NOR6)R5、C(NOR5)R6、C(NOR5)R5、N(R6)2、N(R5)2、N(R5R6)、NR5C(O)R5、NR6C(O)R6、NR6C(O)R5、NR5C(O)R6、NR6C(O)OR6、NR5C(O)OR6、NR6C(O)OR5、NR5C(O)OR5、NR6C(O)N(R6)2、NR6C(O)NR5R6、NR6C(O)N(R5)2、NR5C(O)N(R6)2、NR5C(O)NR5R6、NR5C(O)N(R5)2、NR6SO2R6、NR6SO2R5、NR5SO2R5、NR5SO2R6、NR6SO2N(R6)2、NR6SO2NR5R6、NR6SO2N(R5)2、NR5SO2N(R6)2、NR5SO2NR5R6、NR5SO2N(R5)2、N(OR6)R6、N(OR6)R5、N(OR5)R5或N(OR5)R6；R5是環(huán)脂族基團、芳基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，可選地包含至多3個R1取代基；R6是H或脂族基團，其中R6可選地包含R7取代基；R7是環(huán)脂族基團、芳基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，且每個R7可選地包含至多2個取代基，所述取代基獨立地選自H、(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基、(C2-C6)直鏈或支鏈烯基或炔基、1，2-亞甲二氧基、1，2-亞乙二氧基或(CH2)n-Z；Z選自鹵代基、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、S-脂族基團、S(O)-脂族基團、SO2-脂族基團、NH2、N-脂族基團、N(脂族基團)2、N(脂族基團)R8、COOH、C(O)O(脂族基團)或O-脂族基團；而R8是氨基保護基團；其條件是(i)若兩個B1同時是苯基，且X1是CH2，則A不是4-氟-苯基、4-苯基-哌啶基、苯基、2，4-二氯-苯基、4-甲氧基-苯基、3，4-二氯-苯基、2，5-二氯-苯基、4-硝基-苯基、4-溴-苯基、4-甲基-苯基、2-氯-苯基、1-萘基、3-三氟甲基-苯基、2，3-二氯苯基、N-嗎啉基、4-氯-苯基、3-氯-苯基或3-硝基-苯基；(ii)若X1是一條鍵或CH2，一個B1是取代的苯基，而另一個B1是環(huán)脂族基團，則A1不是(C2-C8)脂族基團；而(iii)若X1是一條鍵，則A1不是可選被取代的，帶有1-3個氮環(huán)原子的6-元雜芳基環(huán)。
105.根據(jù)權(quán)利要求104的化合物，其中X1是CH2、CHOR、C(O)、C(O)O、CF2或O。
106.根據(jù)權(quán)利要求104的化合物，其中X1是CH2、CHOR、C(O)、C(O)O。
107.根據(jù)權(quán)利要求104的化合物，其中X1是CH2。
108.根據(jù)權(quán)利要求104的化合物，其中A1選自苯基、三嗪基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吡啶基、噻二唑基、三唑基、_二唑基、異噻唑基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、_唑基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、吲嗪基(indolizinyl)、吲哚基、異吲哚基、苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、酞嗪基(phthazinyl)、喹唑啉基、喹喔啉基、1，8-萘啶基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩_嗪基、茚基、萘基、薁基或蒽基。
109.根據(jù)權(quán)利要求104的化合物，其中每個B1獨立地選自可選被取代的C6-C10芳基。
110.根據(jù)權(quán)利要求104的化合物，其中每個B1獨立地是可選被取代的苯基或萘基。
111.根據(jù)權(quán)利要求104的化合物，其中每個B1是未取代的苯基。
112.根據(jù)權(quán)利要求104的化合物，其中每個B1獨立地選自可選被取代的C5-C12雜芳基。
113.根據(jù)權(quán)利要求112的化合物，其中每個B1獨立地是可選被取代的C5-C7雜芳基。
114.根據(jù)權(quán)利要求113的化合物，其中每個B1獨立地選自可選被取代的吡唑基或咪唑基。
115.根據(jù)權(quán)利要求104的化合物，其中B1選自可選被取代的氮丙啶、環(huán)氧乙烷、硫雜環(huán)丙烷、吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、二氧雜環(huán)戊烷基、吡咯啉基、吡喃基、吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、1，4-二_烷基、嗎啉基、1，4-二噻烷基、硫代嗎啉基、哌嗪基、3H-吲哚基或二氫吲哚基。
116.具有式(III)的化合物 或其藥學上可接受的鹽；其中X1是-條鍵、O、S、CF2、CHOR、C(O)、C(O)O、CH2或NR；R是H或R2；A1是(C2-C10)脂族基團、芳基、雜芳基、雜環(huán)基或環(huán)脂族基團；每個B1獨立地選自3-7元單環(huán)的、飽和、不飽和或芳族環(huán)，含有0-4個選自N、NH、S或O的雜原子；其中每個A1可選地被至多4個獨立選自R1、R2、R3、R4或R5的取代基取代；R1是R6或((C1-C4)脂族基團)n-Y；n是0或1；Y是鹵代基、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、SR6、S(O)R6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、NR6R8、COOH、COOR6或OR6；或者相鄰環(huán)原子上的兩個R1一起構(gòu)成1，2-亞甲二氧基或1，2-亞乙二氧基；R2是脂族基團，其中每個R2可選地包含至多2個獨立選自R1、R4或R5的取代基；R3是環(huán)脂族基團、芳基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，可選地包含至多3個獨立選自R1、R2、R4或R5的取代基；R4是OR5、OR6、OC(O)R6、OC(O)R5、OC(O)OR6、OC(O)OR5、OC(O)N(R6)2、OC(O)N(R5)2、OC(O)N(R6R5)、SR6、SR5、S(O)R6、S(O)R5、SO2R6、SO2R5、SO2N(R6)2、SO2N(R5)2、SO2NR5R6、SO3R6、SO3R5、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)N(R6)2、C(O)N(R5)2、C(O)N(R5R6)、C(O)N(OR6)R6、C(O)N(OR5)R6、C(O)N(OR6)R5、C(O)N(OR5)R5、C(NOR6)R6、C(NOR6)R5、C(NOR5)R6、C(NOR5)R5、N(R6)2、N(R5)2、N(R5R6)、NR5C(O)R5、NR6C(O)R6、NR6C(O)R5、NR5C(O)R6、NR6C(O)OR6、NR5C(O)OR6、NR6C(O)OR5、NR5C(O)OR5、NR6C(O)N(R6)2、NR6C(O)NR5R6、NR6C(O)N(R5)2、NR5C(O)N(R6)2、NR5C(O)NR5R6、NR5C(O)N(R5)2、NR6SO2R6、NR6SO2R5、NR5SO2R5、NR5SO2R6、NR6SO2N(R6)2、NR6SO2NR5R6、NR6SO2N(R5)2、NR5SO2N(R6)2、NR5SO2NR5R6、NR5SO2N(R5)2、N(OR6)R6、N(OR6)R5、N(OR5)R5或N(OR5)R6；R5是環(huán)脂族基團、芳基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，可選地包含至多3個R1取代基；R6是H或脂族基團，其中R6可選地包含R7取代基；R7是環(huán)脂族基團、芳基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，且每個R7可選地包含至多2個取代基，所述取代基獨立地選自H、(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基、(C2-C6)直鏈或支鏈烯基或炔基、1，2-亞甲二氧基、1，2-亞乙二氧基或(CH2)n-Z；Z選自鹵代基、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、S-脂族基團、S(O)-脂族基團、SO2-脂族基團、NH2、N-脂族基團、N(脂族基團)2、N(脂族基團)R8、NHR8、N(R8)2、COOH、C(O)O(-脂族基團)或O-脂族基團；而R8是氨基保護基團；其條件是(i)若X1是一條鍵，一個B1是苯基，而另一個B1是N-哌啶基，則A1不是 而(ii)若X1是一條鍵，則A1不是可選被取代的帶有1-3個氮環(huán)原子的6-元雜芳基環(huán)。
117.根據(jù)權(quán)利要求116的化合物，其中X1是一條鍵、CH2、CHOR、C(O)、C(O)O、CF2或O。
118.根據(jù)權(quán)利要求116的化合物，其中X1是一條鍵、CH2、CHOR、C(O)、C(O)O。
119.根據(jù)權(quán)利要求116的化合物，其中A1是可選被取代的(C1-C10)脂族基團。
120.根據(jù)權(quán)利要求119的化合物，其中A1是可選被取代的甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基。
121.根據(jù)權(quán)利要求116的化合物，其中A1是可選被取代的C6-C10芳基環(huán)。
122.根據(jù)權(quán)利要求121的化合物，其中A1是可選被取代的苯基或萘基。
123.根據(jù)權(quán)利要求116的化合物，其中A1是可選被取代的C5-C12雜芳基環(huán)。
124.根據(jù)權(quán)利要求123的化合物，其中A是吡啶基。
125.根據(jù)權(quán)利要求116的化合物，其中每個B1獨立地選自可選被取代的C6-C10芳基。
126.根據(jù)權(quán)利要求125的化合物，其中每個B1獨立地是可選被取代的苯基或萘基。
127.根據(jù)權(quán)利要求126的化合物，其中每個B1是未取代的苯基。
128.根據(jù)權(quán)利要求116的化合物，其中每個B1獨立地是可選被取代的3-12元雜環(huán)，具有至多4個選自O、S或NR的雜原子。
129.根據(jù)權(quán)利要求128的化合物，其中每個B1獨立地選自可選被取代的氮丙啶、環(huán)氧乙烷、硫雜環(huán)丙烷、吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、二氧雜環(huán)戊烷基、吡咯啉基、吡喃基、吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、1，4-二_烷基、嗎啉基、1，4-二噻烷基、硫代嗎啉基、哌嗪基、3H-吲哚基或二氫吲哚基。
130.式(IIA)化合物 或其藥學上可接受的鹽；其中Y’是O或S；B是3-8元飽和單環(huán)，具有0-4個選自O、S或N的雜原子；而環(huán)G和B可選地被至多四個獨立選自R1、R2、R3、R4或R5的取代基取代，R1是氧代基、R6或(C1-C4脂族基團)n-Y；n是0或1；Y是鹵代基、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、SR6、S(O)R6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、NR6R8、N(R8)2、COOH、COOR6或OR6；或者相鄰環(huán)原子上的兩個R1一起構(gòu)成1，2-亞甲二氧基或1，2-亞乙二氧基；R2是脂族基團，其中每個R2可選地包含至多2個獨立選自R1、R4或R5的取代基；R3是環(huán)脂族基團、芳基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，可選地包含至多3個獨立選自R1、R2、R4或R5的取代基；R4是OR5、OR6、OC(O)R6、OC(O)R5、OC(O)OR6、OC(O)OR5、OC(O)N(R6)2、OC(O)N(R5)2、OC(O)N(R6R5)、SR6、SR5、S(O)R6、S(O)R5、SO2R6、SO2R5、SO2N(R6)2、SO2N(R5)2、SO2NR5R6、SO3R6、SO3R5、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)N(R6)2、C(O)N(R5)2、C(O)N(R5R6)、C(O)N(OR6)R6、C(O)N(OR5)R6、C(O)N(OR6)R5、C(O)N(OR5)R5、C(NOR6)R6、C(NOR6)R5、C(NOR5)R6、C(NOR5)R5、N(R6)2、N(R5)2、N(R5R6)、NR5C(O)R5、NR6C(O)R6、NR6C(O)R5、NR5C(O)R6、NR6C(O)OR6、NR5C(O)OR6、NR6C(O)OR5、NR5C(O)OR5、NR6C(O)N(R6)2、NR6C(O)NR5R6、NR6C(O)N(R5)2、NR5C(O)N(R6)2、NR5C(O)NR5R6、NR5C(O)N(R5)2、NR6SO2R6、NR6SO2R5、NR5SO2R5、NR5SO2R6、NR6SO2N(R6)2、NR6SO2NR5R6、NR6SO2N(R5)2、NR5SO2N(R6)2、NR5SO2NR5R6、NR5SO2N(R5)2、N(OR6)R6、N(OR6)R5、N(OR5)R5或N(OR5)R6；R5是環(huán)脂族基團、芳基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，可選地包含至多3個R1取代基；R6是H或脂族基團，其中R6可選地包含R7取代基；R7是環(huán)脂族基團、芳基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，且每個R7可選地包含至多2個取代基，所述取代基獨立地選自H、(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基、(C2-C6)直鏈或支鏈烯基或炔基、1，2-亞甲二氧基、1，2-亞乙二氧基或(CH2)n-Z；Z選自鹵代基、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、S-脂族基團、S(O)-脂族基團、SO2-脂族基團、NH2、NH-脂族基團、N(脂族基團)2、N(脂族基團)R8、NHR8、N(R8)2、COOH、C(O)O(-脂族基團)或O-脂族基團；而R8是氨基封端基團；其條件是若Y’是S，并且a)若B是環(huán)己基、四氫呋喃-2-基或環(huán)丙基，且環(huán)G具有1-3個鹵代基取代基，則環(huán)G具有至少一個另外的除鹵代基以外的取代基；b)若B是四氫呋喃-2-基，則環(huán)G不是苯基、三氟甲基苯基、甲氧基苯基或甲苯基；c)若B是環(huán)己基，則環(huán)G不是苯基或三氟甲基苯基。
131.根據(jù)權(quán)利要求130的化合物，其中B是四氫呋喃基、哌啶基、嗎啉基或硫代嗎啉基。
132.根據(jù)權(quán)利要求130的化合物，其中B是C3-C8飽和碳環(huán)單環(huán)。
133.根據(jù)權(quán)利要求130的化合物，其中B選自環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基。
134.根據(jù)權(quán)利要求130的化合物，其中環(huán)G是可選被至多兩個R1取代的苯基。
135.根據(jù)權(quán)利要求134的化合物，其中環(huán)G可選地被至多兩個選自鹵代基、氰基、C1-C4烷基或O-(C1-C4烷基)的取代基取代。
136.根據(jù)權(quán)利要求135的化合物，其中所述化合物具有一個或多個下列特征a)Y’是S；b)環(huán)G是鹵代基-取代的苯基；c)B是可選被鹵代基、氰基、C1-C4烷基或O-(C1-C4烷基)取代的苯基。
137.式(IIB)化合物 或其藥學上可接受的鹽；其中Y’是S或O；R是H、R2或R6；RB是C1-C6脂族基團、3-7元單環(huán)或者8-14元二環(huán)或三環(huán)的、飽和、不飽和或芳族環(huán)，每環(huán)含有0-4個雜原子，其中每個所述雜原子獨立地選自N、NH、S或O；其中環(huán)G、環(huán)H和RB各自獨立地和可選地被至多4個選自R1、R2、R3、R4或R5的取代基取代，R1是氧代基、R6或(C1-C4脂族基團)n-Y；n是0或1；Y是鹵代基、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、SR6、S(O)R6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、NR6R8、N(R8)2、COOH、COOR6或OR6；或者相鄰環(huán)原子上的兩個R1一起構(gòu)成1，2-亞甲二氧基或1，2-亞乙二氧基；R2是脂族基團，其中每個R2可選地包含至多2個獨立選自R1、R4或R5的取代基；R3是環(huán)脂族基團、芳基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，可選地包含至多3個獨立選自R1、R2、R4或R5的取代基；R4是OR5、OR6、OC(O)R6、OC(O)R5、OC(O)OR6、OC(O)OR5、OC(O)N(R6)2、OC(O)N(R5)2、OC(O)N(R6R5)、SR6、SR5、S(O)R6、S(O)R5、SO2R6、SO2R5、SO2N(R6)2、SO2N(R5)2、SO2NR5R6、SO3R6、SO3R5、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)N(R6)2、C(O)N(R5)2、C(O)N(R5R6)、C(O)N(OR6)R6、C(O)N(OR5)R6、C(O)N(OR6)R5、C(O)N(OR5)R5、C(NOR6)R6、C(NOR6)R5、C(NOR5)R6、C(NOR5)R5、N(R6)2、N(R5)2、N(R5R6)、NR5C(O)R5、NR6C(O)R6、NR6C(O)R5、NR5C(O)R6、NR6C(O)OR6、NR5C(O)OR6、NR6C(O)OR5、NR5C(O)OR5、NR6C(O)N(R6)2、NR6C(O)NR5R6、NR6C(O)N(R5)2、NR5C(O)N(R6)2、NR5C(O)NR5R6、NR5C(O)N(R5)2、NR6SO2R6、NR6SO2R5、NR5SO2R5、NR5SO2R6、NR6SO2N(R6)2、NR6SO2NR5R6、NR6SO2N(R5)2、NR5SO2N(R6)2、NR5SO2NR5R6、NR5SO2N(R5)2、N(OR6)R6、N(OR6)R5、N(OR5)R5或N(OR5)R6；R5是環(huán)脂族基團、芳基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，可選地包含至多3個R1取代基；R6是H或脂族基團，其中R6可選地包含R7取代基；R7是環(huán)脂族基團、芳基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，且每個R7可選地包含至多2個取代基，所述取代基獨立地選自H、(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基、(C2-C6)直鏈或支鏈烯基或炔基、1，2-亞甲二氧基、1，2-亞乙二氧基或(CH2)n-Z；Z選自鹵代基、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、S-脂族基團、S(O)-脂族基團、SO2-脂族基團、NH2、NH-脂族基團、N(脂族基團)2、N(脂族基團)R8、NHR8、N(R8)2、COOH、C(O)O(-脂族基團)或O-脂族基團；而R8是氨基封端基團；其條件是若Y’是S，并且a)若RB是氫，且環(huán)G和環(huán)H都具有1-3個鹵代基取代基，則環(huán)G和環(huán)H中至少一個具有除鹵代基以外的另外取代基；b)若RB是氫，且環(huán)H是未取代的苯基，則環(huán)G不是苯基或者被甲基、CF3、-OMe、NO2或1-3個鹵代基取代的苯基；c)若RB是氫，且環(huán)H是帶有甲基、1-2個甲氧基或1-2個鹵代基取代基的苯基，則環(huán)G不是被CF3或1-2個鹵代基取代的苯基；d)若RB是甲基，且環(huán)H是被丁基取代的苯基，則環(huán)G不是被甲基或1-2個鹵代基取代的苯基；而e)若RB和環(huán)H都是未取代的苯基，則環(huán)G不是未取代的苯基或者被甲基、CF3、OMe、NO2或1-2個鹵代基取代的苯基。
138.根據(jù)權(quán)利要求137的化合物，其中環(huán)G是可選被至多兩個R1取代的苯基。
139.根據(jù)權(quán)利要求138的化合物，其中R1選自C1-C4烷基、O-(C1-C4烷基)、鹵代基或氰基。
140.根據(jù)權(quán)利要求137的化合物，其中RB是C1-C6脂族基團，可選地被至多4個選自R1、R2、R3、R4或R5的取代基取代。
141.根據(jù)權(quán)利要求140的化合物，其中RB是C1-C4烷基，可選地被至多2個選自R1的取代基取代。
142.根據(jù)權(quán)利要求141的化合物，其中RB選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、仲丁基、正丁基或叔丁基。
143.根據(jù)權(quán)利要求137的化合物，其中RB是3-7元單環(huán)的、飽和、不飽和或芳族環(huán)，含有0-4個雜原子，可選地被至多4個選自R1、R2、R3、R4或R5的取代基取代。
144.根據(jù)權(quán)利要求143的化合物，其中RB是3-7元單環(huán)飽和碳環(huán)，可選地被至多2個選自R1的取代基取代。
145.根據(jù)權(quán)利要求144的化合物，其中RB選自環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基。
146.根據(jù)權(quán)利要求143的化合物，其中RB是3-7元單環(huán)的、飽和、不飽和或芳族環(huán)，含有1-3個雜原子，可選地被至多4個選自R1、R2、R3、R4或R5的取代基取代。
147.根據(jù)權(quán)利要求143的化合物，其中RB是3-7元單環(huán)飽和環(huán)，含有1-3個雜原子，可選地被至多2個選自R1的取代基取代。
148.根據(jù)權(quán)利要求147的化合物，其中RB選自哌啶基、嗎啉基或硫代嗎啉基。
149.根據(jù)權(quán)利要求137的化合物，其中RB是8-14元二環(huán)或三環(huán)的、飽和、不飽和或芳族環(huán)，每環(huán)含有0-4個雜原子，其中每個所述雜原子獨立地選自N、NH、S或O，可選地被至多4個選自R1、R2、R3、R4或R5的取代基取代。
150.式(IIC)化合物 其中Y’是O或S；X7是O、S或NR’；R’是氫、R2或R6；R是氫、R2或R6；RB是C1-C6脂族基團、3-7元單環(huán)或者8-14元二環(huán)或三環(huán)的、飽和、不飽和或芳族環(huán)，每環(huán)含有0-4個雜原子，其中每個所述雜原子獨立地選自N、NH、S或O；RC是C1-C6脂族基團；其中環(huán)G、RB和RC各自獨立地和可選地被至多4個選自R1、R2、R3、R4或R5的取代基取代；R1是氧代基、R6或(C1-C4脂族基團)n-Y；n是0或1；Y是鹵代基、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、SR6、S(O)R6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、NR6R8、N(R8)2、COOH、COOR6或OR6；或者相鄰環(huán)原子上的兩個R1一起構(gòu)成1，2-亞甲二氧基或1，2-亞乙二氧基；R2是脂族基團，其中每個R2可選地包含至多2個獨立選自R1、R4或R5的取代基；R3是環(huán)脂族基團、芳基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，可選地包含至多3個獨立選自R1、R2、R4或R5的取代基；R4是OR5、OR6、OC(O)R6、OC(O)R5、OC(O)OR6、OC(O)OR5、OC(O)N(R6)2、OC(O)N(R5)2、OC(O)N(R6R5)、SR6、SR5、S(O)R6、S(O)R5、SO2R6、SO2R5、SO2N(R6)2、SO2N(R5)2、SO2NR5R6、SO3R6、SO3R5、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)N(R6)2、C(O)N(R5)2、C(O)N(R5R6)、C(O)N(OR6)R6、C(O)N(OR5)R6、C(O)N(OR6)R5、C(O)N(OR5)R5、C(NOR6)R6、C(NOR6)R5、C(NOR5)R6、C(NOR5)R5、N(R6)2、N(R5)2、N(R5R6)、NR5C(O)R5、NR6C(O)R6、NR6C(O)R5、NR5C(O)R6、NR6C(O)OR6、NR5C(O)OR6、NR6C(O)OR5、NR5C(O)OR5、NR6C(O)N(R6)2、NR6C(O)NR5R6、NR6C(O)N(R5)2、NR5C(O)N(R6)2、NR5C(O)NR5R6、NR5C(O)N(R5)2、NR6SO2R6、NR6SO2R5、NR5SO2R5、NR5SO2R6、NR6SO2N(R6)2、NR6SO2NR5R6、NR6SO2N(R5)2、NR5SO2N(R6)2、NR5SO2NR5R6、NR5SO2N(R5)2、N(OR6)R6、N(OR6)R5、N(OR5)R5或N(OR5)R6；R5是環(huán)脂族基團、芳基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，可選地包含至多3個R1取代基；R6是H或脂族基團，其中R6可選地包含R7取代基；R7是環(huán)脂族基團、芳基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，且每個R7可選地包含至多2個取代基，所述取代基獨立地選自H、(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基、(C2-C6)直鏈或支鏈烯基或炔基、1，2-亞甲二氧基、1，2-亞乙二氧基或(CH2)n-Z；Z選自鹵代基、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、S-脂族基團、S(O)-脂族基團、SO2-脂族基團、NH2、NH-脂族基團、N(脂族基團)2、N(脂族基團)R8、NHR8、N(R8)2、COOH、C(O)O(-脂族基團)或O-脂族基團；而R8是氨基封端基團。
151.根據(jù)權(quán)利要求150的化合物，其中X7是O。
152.根據(jù)權(quán)利要求150的化合物，其中X7是S。
153.根據(jù)權(quán)利要求150的化合物，其中X7是NR’。
154.根據(jù)權(quán)利要求150的化合物，其中RC是C1-C6烷基，可選地被至多兩個選自R1、R2、R3、R4或R5的取代基取代。
155.根據(jù)權(quán)利要求154的化合物，其中RC是C1-C6烷基。
156.根據(jù)權(quán)利要求155的化合物，其中RC選自甲基、乙基、異丙基、正丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基。
157.根據(jù)權(quán)利要求150的化合物，其中RB是可選被至多兩個R1取代基取代的苯基。
158.根據(jù)權(quán)利要求157的化合物，其中RB是苯基。
159.根據(jù)權(quán)利要求150的化合物，其中RB選自甲基、乙基、異丙基、正丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基。
160.根據(jù)權(quán)利要求150的化合物，其中所述化合物具有一個或多個下列特征a)環(huán)G可選地被一個R1取代基取代；b)Y’是S，且R是氫；c)RC是C1-C4烷基；d)X7是NH或NR’，其中R’是C1一C4烷基；并且e)RB是C1-C4烷基。
161.式(IID)化合物 其中Y’是O或S；R是氫或R2；X8是O、S或NR’；R’是氫、R2或R6；RBB是C1-C6脂族基團、3-7元單環(huán)或者8-14元二環(huán)或三環(huán)的、飽和、不飽和或芳族環(huán)，每環(huán)含有0-4個雜原子，其中每個所述雜原子獨立地選自N、S或O；其中每個環(huán)G和RBB獨立地和可選地被至多4個選自R1、R2、R3、R4或R5的取代基取代；R1是氧代基、R6或(C1-C4脂族基團)n-Y；n是0或1；Y是鹵代基、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、SR6、S(O)R6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、NR6R8、N(R8)2、COOH、COOR6或OR6；或者相鄰環(huán)原子上的兩個R1一起構(gòu)成1，2-亞甲二氧基或1，2-亞乙二氧基；R2是脂族基團，其中每個R2可選地包含至多2個獨立選自R1、R4或R5的取代基；R3是環(huán)脂族基團、芳基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，可選地包含至多3個獨立選自R1、R2、R4或R5的取代基；R4是OR5、OR6、OC(O)R6、OC(O)R5、OC(O)OR6、OC(O)OR5、OC(O)N(R6)2、OC(O)N(R5)2、OC(O)N(R6R5)、SR6、SR5、S(O)R6、S(O)R5、SO2R6、SO2R5、SO2N(R6)2、SO2N(R5)2、SO2NR5R6、SO3R6、SO3R5、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)N(R6)2、C(O)N(R5)2、C(O)N(R5R6)、C(O)N(OR6)R6、C(O)N(OR5)R6、C(O)N(OR6)R5、C(O)N(OR5)R5、C(NOR6)R6、C(NOR6)R5、C(NOR5)R6、C(NOR5)R5、N(R6)2、N(R5)2、N(R5R6)、NR5C(O)R5、NR6C(O)R6、NR6C(O)R5、NR5C(O)R6、NR6C(O)OR6、NR5C(O)OR6、NR6C(O)OR5、NR5C(O)OR5、NR6C(O)N(R6)2、NR6C(O)NR5R6、NR6C(O)N(R5)2、NR5C(O)N(R6)2、NR5C(O)NR5R6、NR5C(O)N(R5)2、NR6SO2R6、NR6SO2R5、NR5SO2R5、NR5SO2R6、NR6SO2N(R6)2、NR6SO2NR5R6、NR6SO2N(R5)2、NR5SO2N(R6)2、NR5SO2NR5R6、NR5SO2N(R5)2、N(OR6)R6、N(OR6)R5、N(OR5)R5或N(OR5)R6；R5是環(huán)脂族基團、芳基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，可選地包含至多3個R1取代基；R6是H或脂族基團，其中R6可選地包含R7取代基；R7是環(huán)脂族基團、芳基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，且每個R7可選地包含至多2個取代基，所述取代基獨立地選自H、(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基、(C2-C6)直鏈或支鏈烯基或炔基、1，2-亞甲二氧基、1，2-亞乙二氧基或(CH2)n-Z；Z選自鹵代基、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、S-脂族基團、S(O)-脂族基團、SO2-脂族基團、NH2、NH-脂族基團、N(脂族基團)2、N(脂族基團)R8、NHR8、N(R8)2、COOH、C(O)O(-脂族基團)或O-脂族基團；而R8是氨基封端基團。
162.根據(jù)權(quán)利要求161的化合物，其中X8是O。
163.根據(jù)權(quán)利要求161的化合物，其中X8是S。
164.根據(jù)權(quán)利要求161的化合物，其中X8是NR’。
165.根據(jù)權(quán)利要求161的化合物，其中RBB是可選被至多兩個R1取代基取代的苯基。
166.根據(jù)權(quán)利要求161的化合物，其中RBB是苯基。
167.根據(jù)權(quán)利要求161的化合物，其中RBB選自甲基、乙基、異丙基、正丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基。
168.根據(jù)權(quán)利要求161的化合物，其中RBB是可選被取代的C3-C8環(huán)烷基。
169.根據(jù)權(quán)利要求168的化合物，其中RBB選自環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基。
170.根據(jù)權(quán)利要求161的化合物，其中RBB是可選被取代的芐基。
171.根據(jù)權(quán)利要求161的化合物，其中所述化合物具有一個或多個下列特征a)Y’是S，且R是氫；b)每個環(huán)G是未取代的苯基；d)X8是NR’，且R’是氫或C1-C4烷基；和e)RBB是C1-C4烷基、芐基、環(huán)戊基或環(huán)己基。
172.式(IV)化合物 或其藥學上可接受的鹽；其中Y’是O、S或NR；p是0-2；X是一條鍵、O、S、S(O)、S(O)2、CF2、CH2、-CHOR-、-C(O)-、-O-C(O)-、-C(O)-O、-C(O)-NR、-NR-C(O)-、-NR-C(O)-O-、-O-C(O)-NR-、-NR-C(O)-NR-或NR；R是H、R2或R6；A是脂族基團、芳基、雜芳基、雜環(huán)基或環(huán)烷基；B選自 其中X3是O或S；其中A和B各自獨立地和可選地被至多4個選自R1、R2、R3、R4或R5的取代基取代；R1是氧代基、R6或(C1-C4脂族基團)n-Y；n是0或1；Y是鹵代基、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、SR6、S(O)R6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、NR6R8、N(R8)2、COOH、COOR6或OR6；或者相鄰環(huán)原子上的兩個R1一起構(gòu)成1，2-亞甲二氧基或1，2-亞乙二氧基；R2是脂族基團，其中每個R2可選地包含至多2個獨立選自R1、R4或R5的取代基；R3是環(huán)脂族基團、芳基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，可選地包含至多3個獨立選自R1、R2、R4或R5的取代基；R4是OR5、OR6、OC(O)R6、OC(O)R5、OC(O)OR6、OC(O)OR5、OC(O)N(R6)2、OC(O)N(R5)2、OC(O)N(R6R5)、SR6、SR5、S(O)R6、S(O)R5、SO2R6、SO2R5、SO2N(R6)2、SO2N(R5)2、SO2NR5R6、SO3R6、SO3R5、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)N(R6)2、C(O)N(R5)2、C(O)N(R5R6)、C(O)N(OR6)R6、C(O)N(OR5)R6、C(O)N(OR6)R5、C(O)N(OR5)R5、C(NOR6)R6、C(NOR6)R5、C(NOR5)R6、C(NOR5)R5、N(R6)2、N(R5)2、N(R5R6)、NR5C(O)R5、NR6C(O)R6、NR6C(O)R5、NR5C(O)R6、NR6C(O)OR6、NR5C(O)OR6、NR6C(O)OR5、NR5C(O)OR5、NR6C(O)N(R6)2、NR6C(O)NR5R6、NR6C(O)N(R5)2、NR5C(O)N(R6)2、NR5C(O)NR5R6、NR5C(O)N(R5)2、NR6SO2R6、NR6SO2R5、NR5SO2R5、NR5SO2R6、NR6SO2N(R6)2、NR6SO2NR5R6、NR6SO2N(R5)2、NR5SO2N(R6)2、NR5SO2NR5R6、NR5SO2N(R5)2、N(OR6)R6、N(OR6)R5、N(OR5)R5或N(OR5)R6；R5是環(huán)脂族基團、芳基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，可選地包含至多3個R1取代基；R6是H或脂族基團，其中R6可選地包含R7取代基；R7是環(huán)脂族基團、芳基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，且每個R7可選地包含至多2個取代基，所述取代基獨立地選自H、(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基、(C2-C6)直鏈或支鏈烯基或炔基、1，2-亞甲二氧基、1，2-亞乙二氧基或(CH2)n-Z；Z選自鹵代基、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、S-脂族基團、S(O)-脂族基團、SO2-脂族基團、NH2、NH-脂族基團、N(脂族基團)2、N(脂族基團)R8、NHR8、N(R8)2、COOH、C(O)O(-脂族基團)或O-脂族基團；而R8是氨基封端基團。
173.根據(jù)權(quán)利要求172的化合物，其中X3是O。
174.根據(jù)權(quán)利要求172的化合物，其中R是氫。
175.根據(jù)權(quán)利要求172的化合物，其中Y’是S。
176.根據(jù)權(quán)利要求172的化合物，其中Y’是O。
177.式(V)化合物 或其藥學上可接受的鹽；其中Y’是O或S；p是0-2；X是一條鍵、O、S、S(O)、S(O)2、CF2、CH2、-CHOR-、-C(O)-、-O-C(O)-、-C(O)-O、-C(O)-NR、-NR-C(O)-、-NR-C(O)-O-、-O-C(O)-NR-、-NR-C(O)-NR-或NR；R是H、R2或R6；A是脂族基團、芳基、雜芳基、雜環(huán)基或環(huán)烷基；B選自 其中Ak是C1-C6亞烷基；X4是CH2、O或S；Ar’是可選被至多兩個R1取代的苯基；B可選地被至多兩個R1取代；其中A獨立地和可選地被至多4個選自R1、R2、R3、R4或R5的取代基取代；R1是氧代基、R6或(C1-C4脂族基團)n-Y；n是0或1；Y是鹵代基、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、SR6、S(O)R6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、NR6R8、N(R8)2、COOH、COOR6或OR6；或者相鄰環(huán)原子上的兩個R1一起構(gòu)成1，2-亞甲二氧基或1，2-亞乙二氧基；R2是脂族基團，其中每個R2可選地包含至多2個獨立選自R1、R4或R5的取代基；R3是環(huán)脂族基團、芳基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，可選地包含至多3個獨立選自R1、R2、R4或R5的取代基；R4是OR5、OR6、OC(O)R6、OC(O)R5、OC(O)OR6、OC(O)OR5、OC(O)N(R6)2、OC(O)N(R5)2、OC(O)N(R6R5)、SR6、SR5、S(O)R6、S(O)R5、SO2R6、SO2R5、SO2N(R6)2、SO2N(R5)2、SO2NR5R6、SO3R6、SO3R5、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)N(R6)2、C(O)N(R5)2、C(O)N(R5R6)、C(O)N(OR6)R6、C(O)N(OR5)R6、C(O)N(OR6)R5、C(O)N(OR5)R5、C(NOR6)R6、C(NOR6)R5、C(NOR5)R6、C(NOR5)R5、N(R6)2、N(R5)2、N(R5R6)、NR5C(O)R5、NR6C(O)R6、NR6C(O)R5、NR5C(O)R6、NR6C(O)OR6、NR5C(O)OR6、NR6C(O)OR5、NR5C(O)OR5、NR6C(O)N(R6)2、NR6C(O)NR5R6、NR6C(O)N(R5)2、NR5C(O)N(R6)2、NR5C(O)NR5R6、NR5C(O)N(R5)2、NR6SO2R6、NR6SO2R5、NR5SO2R5、NR5SO2R6、NR6SO2N(R6)2、NR6SO2NR5R6、NR6SO2N(R5)2、NR5SO2N(R6)2、NR5SO2NR5R6、NR5SO2N(R5)2、N(OR6)R6、N(OR6)R5、N(OR5)R5或N(OR5)R6；R5是環(huán)脂族基團、芳基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，可選地包含至多3個R1取代基；R6是H或脂族基團，其中R6可選地包含R7取代基；R7是環(huán)脂族基團、芳基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，且每個R7可選地包含至多2個取代基，所述取代基獨立地選自H、(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基、(C2-C6)直鏈或支鏈烯基或炔基、1，2-亞甲二氧基、1，2-亞乙二氧基或(CH2)n-Z；Z選自鹵代基、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、S-脂族基團、S(O)-脂族基團、SO2-脂族基團、NH2、NH-脂族基團、N(脂族基團)2、N(脂族基團)R8、NHR8、N(R8)2、COOH、C(O)O(-脂族基團)或O-脂族基團；而R8是氨基封端基團。
178.根據(jù)權(quán)利要求177的化合物，其中Ak選自CH2、CH(CH3)、C(CH3)2、CH(Et)、C(Et)2、CH(正丙基)、CH(i-Pr)、CH(正丁基)、CH(丁-2-基)或CH(叔丁基)。
179.根據(jù)權(quán)利要求177的化合物，其中Ar’是可選被鹵代基、C1-C4烷基或O-(C1-C4烷基)取代的苯基。
180.根據(jù)權(quán)利要求177的化合物，其中X4是CH2。
181.根據(jù)權(quán)利要求177的化合物，其中X4是O或S。
182.根據(jù)權(quán)利要求177的化合物，其中R是氫。
183.根據(jù)權(quán)利要求177的化合物，其中p是2，X是一條鍵，且每個A是可選被取代的苯基。
184.根據(jù)權(quán)利要求177的化合物，其中所述化合物具有一個或多個下列特征a)Y’是S；b)R是氫；c)p是2，X是一條鍵，且每個A是苯基；d)B是上述環(huán)(iii)，其中Ak是CH(CH3)，且Ar’是可選被鹵代基、C1-C4烷基或O-(C1-C4烷基)取代的苯基。
185.式(VI)化合物 或其藥學上可接受的鹽；Y’是O或S；R是氫或R2；B是苯基，3-7元單環(huán)飽和碳環(huán)，或3-10元飽和或不飽和的單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)，具有至多4個選自O、S或N的雜原子，或者5-10元單環(huán)或二環(huán)雜芳基環(huán)，具有至多4個選自O、S或N的雜原子；其中每個環(huán)G1、G2和B獨立地被至多4個選自R1、R2、R3、R4或R5的取代基取代；R1是氧代基、R6或(C1-C4脂族基團)n-Y；n是0或1；Y是鹵代基、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、SR6、S(O)R6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、NR6R8、N(R8)2、COOH、COOR6或OR6；或者相鄰環(huán)原子上的兩個R1一起構(gòu)成1，2-亞甲二氧基或1，2-亞乙二氧基；R2是脂族基團，其中每個R2可選地包含至多2個獨立選自R1、R4或R5的取代基；R3是環(huán)脂族基團、芳基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，可選地包含至多3個獨立選自R1、R2、R4或R5的取代基；R4是OR5、OR6、OC(O)R6、OC(O)R5、OC(O)OR6、OC(O)OR5、OC(O)N(R6)2、OC(O)N(R5)2、OC(O)N(R6R5)、SR6、SR5、S(O)R6、S(O)R5、SO2R6、SO2R5、SO2N(R6)2、SO2N(R5)2、SO2NR5R6、SO3R6、SO3R5、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)N(R6)2、C(O)N(R5)2、C(O)N(R5R6)、C(O)N(OR6)R6、C(O)N(OR5)R6、C(O)N(OR6)R5、C(O)N(OR5)R5、C(NOR6)R6、C(NOR6)R5、C(NOR5)R6、C(NOR5)R5、N(R6)2、N(R5)2、N(R5R6)、NR5C(O)R5、NR6C(O)R6、NR6C(O)R5、NR5C(O)R6、NR6C(O)OR6、NR5C(O)OR6、NR6C(O)OR5、NR5C(O)OR5、NR6C(O)N(R6)2、NR6C(O)NR5R6、NR6C(O)N(R5)2、NR5C(O)N(R6)2、NR5C(O)NR5R6、NR5C(O)N(R5)2、NR6SO2R6、NR6SO2R5、NR5SO2R5、NR5SO2R6、NR6SO2N(R6)2、NR6SO2NR5R6、NR6SO2N(R5)2、NR5SO2N(R6)2、NR5SO2NR5R6、NR5SO2N(R5)2、N(OR6)R6、N(OR6)R5、N(OR5)R5或N(OR5)R6；R5是環(huán)脂族基團、芳基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，可選地包含至多3個R1取代基；R6是H或脂族基團，其中R6可選地包含R7取代基；R7是環(huán)脂族基團、芳基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，且每個R7可選地包含至多2個取代基，所述取代基獨立地選自H、(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基、(C2-C6)直鏈或支鏈烯基或炔基、1，2-亞甲二氧基、1，2-亞乙二氧基或(CH2)n-Z；Z選自鹵代基、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、S-脂族基團、S(O)-脂族基團、SO2-脂族基團、NH2、NH-脂族基團、N(脂族基團)2、N(脂族基團)R8、NHR8、N(R8)2、COOH、C(O)O(-脂族基團)或O-脂族基團；而R8是氨基封端基團；其條件是若R是氫a)B不是喹啉-2-基或1，2-二氫-2-氧代-喹啉-4-基；b)若G1和G2都是苯基，且Y’是S，則B不是1，4-苯并二_烯-2-基、環(huán)丙基、環(huán)己基、噻吩-2-基、1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-1-苯基-3-甲基-5-基、5-甲基-噻吩-3-基、2，5-二氯-噻吩-3-基、2-苯基-喹啉-4-基、呋喃-2-基、噻吩-5-(4，5-二苯基-2-噻唑基-甲酰胺)-2-基、苯并[b]噻吩-2-基、吡啶-2-(4，5-二苯基-2-噻唑基-甲酰胺)-6-基、5-硝基-噻吩-2-基、3-氯-苯并[b]噻吩-2-基、4H-1-苯并吡喃-3-基或2H-1-苯并吡喃-3，4-二氫-3-氧代-4-基；c)若G1和G2都是苯基，且Y’是O，則B不是1，2-二氫-2-氧代-喹啉-4-基或3，4-二氫-3-苯基-酞嗪-1-基或噻吩-2-基；d)排除下列化合物
e)若Y’是S，G1和G2都是苯基，則B不是
186.根據(jù)權(quán)利要求185的化合物，其中G1和G2都是苯基。
187.根據(jù)權(quán)利要求185的化合物，其中每個G1和G2獨立地和可選地被至多兩個選自鹵代基或C1-C4烷基的取代基取代。
188.根據(jù)權(quán)利要求185的化合物，其中B是可選被至多兩個取代基取代的苯基，所述取代基選自鹵代基、C1-C4烷基、O-(C1-C4烷基)、COOH、COO(C1-C4烷基)或氰基。
189.根據(jù)權(quán)利要求185的化合物，其中B是苯基、苯基-2-羧酸甲基酯、3，4-二氯苯基、4-氯苯基、4-甲氧基苯基、4-甲基苯基、2，6-二氟苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、苯基-2-羧酸、2-氯苯基、4-氰基苯基、2-甲氧基苯基、3-氯苯基或3-甲氧基苯基。
190.根據(jù)權(quán)利要求185的化合物，其中B是3-7元單環(huán)飽和碳環(huán)。
191.根據(jù)權(quán)利要求190的化合物，其中B選自環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基。
192.根據(jù)權(quán)利要求185的化合物，其中B是3-10元飽和或不飽和的單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)，具有至多4個選自O、S或N的雜原子。
193.根據(jù)權(quán)利要求192的化合物，其中B選自四氫呋喃基。
194.式(VII)化合物 或其藥學上可接受的鹽；其中Y’是O或S；R是氫或R2；RAk是C1-C6脂族基團，可選地被至多3個獨立選自R1、R2或R3的取代基取代；B是苯基，3-7元單環(huán)飽和碳環(huán)，或3-10元飽和或不飽和的單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)，具有至多4個選自O、S或N的雜原子，或者5-10元單環(huán)或二環(huán)雜芳基環(huán)，具有至多4個選自O、S或N的雜原子；其中每個環(huán)G1、G2和B獨立地被至多4個選自R1、R2、R3、R4或R5的取代基取代；R1是氧代基、R6或(C1-C4脂族基團)n-Y；n是0或1；Y是鹵代基、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、SR6、S(O)R6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、NR6R8、N(R8)2、COOH、COOR6或OR6；或者相鄰環(huán)原子上的兩個R1一起構(gòu)成1，2-亞甲二氧基或1，2-亞乙二氧基；R2是脂族基團，其中每個R2可選地包含至多2個獨立選自R1、R4或R5的取代基；R3是環(huán)脂族基團、芳基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，可選地包含至多3個獨立選自R1、R2、R4或R5的取代基；R4是OR5、OR6、OC(O)R6、OC(O)R5、OC(O)OR6、OC(O)OR5、OC(O)N(R6)2、OC(O)N(R5)2、OC(O)N(R6R5)、SR6、SR5、S(O)R6、S(O)R5、SO2R6、SO2R5、SO2N(R6)2、SO2N(R5)2、SO2NR5R6、SO3R6、SO3R5、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)N(R6)2、C(O)N(R5)2、C(O)N(R5R6)、C(O)N(OR6)R6、C(O)N(OR5)R6、C(O)N(OR6)R5、C(O)N(OR5)R5、C(NOR6)R6、C(NOR6)R5、C(NOR5)R6、C(NOR5)R5、N(R6)2、N(R5)2、N(R5R6)、NR5C(O)R5、NR6C(O)R6、NR6C(O)R5、NR5C(O)R6、NR6C(O)OR6、NR5C(O)OR6、NR6C(O)OR5、NR5C(O)OR5、NR6C(O)N(R6)2、NR6C(O)NR5R6、NR6C(O)N(R5)2、NR5C(O)N(R6)2、NR5C(O)NR5R6、NR5C(O)N(R5)2、NR6SO2R6、NR6SO2R5、NR5SO2R5、NR5SO2R6、NR6SO2N(R6)2、NR6SO2NR5R6、NR6SO2N(R5)2、NR5SO2N(R6)2、NR5SO2NR5R6、NR5SO2N(R5)2、N(OR6)R6、N(OR6)R5、N(OR5)R5或N(OR5)R6；R5是環(huán)脂族基團、芳基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，可選地包含至多3個R1取代基；R6是H或脂族基團，其中R6可選地包含R7取代基；R7是環(huán)脂族基團、芳基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，且每個R7可選地包含至多2個取代基，所述取代基獨立地選自H、(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基、(C2-C6)直鏈或支鏈烯基或炔基、1，2-亞甲二氧基、1，2-亞乙二氧基或(CH2)n-Z；Z選自鹵代基、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、S-脂族基團、S(O)-脂族基團、SO2-脂族基團、NH2、NH-脂族基團、N(脂族基團)2、N(脂族基團)R8、NHR8、N(R8)2、COOH、C(O)O(-脂族基團)或O-脂族基團；而R8是氨基封端基團；其條件是若G1、G2和B每一個都是未取代的苯基，且R是氫，則B不是3，4，5-三甲氧基苯基。
195.根據(jù)權(quán)利要求194的化合物，其中RAk選自甲基、乙基、異丙基、正丙基、仲丁基、正丁基或叔丁基。
196.根據(jù)權(quán)利要求194的化合物，其中B是可選被取代的苯基。
197.根據(jù)權(quán)利要求194的化合物，其中B是3-7元單環(huán)飽和碳環(huán)。
198.根據(jù)權(quán)利要求197的化合物，其中B選自環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基。
199.根據(jù)權(quán)利要求194的化合物，其中B是3-10元飽和或不飽和的單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)，具有至多4個選自O、S或N的雜原子。
200.根據(jù)權(quán)利要求199的化合物，其中B選自四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡咯烷基或哌嗪基。
201.根據(jù)權(quán)利要求194的化合物，其中B是5-10元單環(huán)或二環(huán)雜芳基環(huán)，具有至多4個選自O、S或N的雜原子。
202.式(I’)化合物 或其藥學上可接受的鹽；其中Y’是O、S或NR；R是H、R2或R6；C是苯基或5-8元環(huán)脂族環(huán)；Q選自 每個B獨立地選自3-7元單環(huán)或者8-14元二環(huán)或三環(huán)的、飽和、不飽和或芳族環(huán)，每環(huán)含有0-4個雜原子，其中每個所述雜原子獨立地選自N、NH、S或O；其中每個B和C獨立地和可選地被至多4個獨立選自R1、R2、R3、R4或R5的取代基取代；RL是-ORA、-SRA或-N(RAB)2；每個RA獨立地是氫、C1-C6脂族基團或者3-7元碳環(huán)或雜環(huán)的、飽和或不飽和環(huán)，具有至多3個選自O、N或S的雜原子，其中每個RA可選地被至多3個獨立選自R1、R4或R7的取代基取代；每個RAB獨立地是氫或C1-C6脂族基團，可選地被至多3個獨立選自R1、R4或R7的取代基取代；其中RA或RAB中至多兩個亞甲基單元可選地被-CO-、-CS-、-COCO-、-CONR-、-CO2-、-OCO-、-NRCO2-、-O-、-NRCONR-、-OCONR-、-NRCO-、-S-、-SO、-SO2-、-NR-、-SO2NR-、NRSO2-或-NRSO2NR代替；或者兩個RAB與氮原子一起是3-7元雜環(huán)或雜芳基環(huán)，含有至多4個選自O、N或S的雜原子，其中所述環(huán)可選地被至多2個選自氧代基或(C1-C4脂族基團)p-Y的取代基取代；RM是C1-C6脂族基團，可選地被至多兩個選自R1、R2、R3或R4的取代基取代；X1和X2各自獨立地選自O、S或NR；RN是C1-C6脂族基團或苯基，其中RN可選地被至多兩個選自R1、R2、R3或R4的取代基取代；RP是C1-C6脂族基團，可選地被至多兩個選自R1、R2、R3或R4的取代基取代；RQ是C1-C6脂族基團或芳基，其中RQ可選地被至多兩個選自R1、R2、R3或R4的取代基取代；R1是氧代基、R6或(C1-C4脂族基團)n-Y；n是0或1；Y是鹵代基、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、SR6、S(O)R6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、NR6R8、N(R8)2、COOH、COOR6或OR6；或者相鄰環(huán)原子上的兩個R1一起構(gòu)成1，2-亞甲二氧基或1，2-亞乙二氧基；R2是脂族基團，其中每個R2可選地包含至多2個獨立選自R1、R4或R5的取代基；R3是環(huán)脂族基團、芳基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，可選地包含至多3個獨立選自R1、R2、R4或R5的取代基；R4是OR5、OR6、OC(O)R6、OC(O)R5、OC(O)OR6、OC(O)OR5、OC(O)N(R6)2、OC(O)N(R5)2、OC(O)N(R6R5)、SR6、SR5、S(O)R6、S(O)R5、SO2R6、SO2R5、SO2N(R6)2、SO2N(R5)2、SO2NR5R6、SO3R6、SO3R5、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)N(R6)2、C(O)N(R5)2、C(O)N(R5R6)、C(O)N(OR6)R6、C(O)N(OR5)R6、C(O)N(OR6)R5、C(O)N(OR5)R5、C(NOR6)R6、C(NOR6)R5、C(NOR5)R6、C(NOR5)R5、N(R6)2、N(R5)2、N(R5R6)、NR5C(O)R5、NR6C(O)R6、NR6C(O)R5、NR5C(O)R6、NR6C(O)OR6、NR5C(O)OR6、NR6C(O)OR5、NR5C(O)OR5、NR6C(O)N(R6)2、NR6C(O)NR5R6、NR6C(O)N(R5)2、NR5C(O)N(R6)2、NR5C(O)NR5R6、NR5C(O)N(R5)2、NR6SO2R6、NR6SO2R5、NR5SO2R5、NR5SO2R6、NR6SO2N(R6)2、NR6SO2NR5R6、NR6SO2N(R5)2、NR5SO2N(R6)2、NR5SO2NR5R6、NR5SO2N(R5)2、N(OR6)R6、N(OR6)R5、N(OR5)R5或N(OR5)R6；R5是環(huán)脂族基團、芳基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，可選地包含至多3個R1取代基；R6是H或脂族基團，其中R6可選地包含R7取代基；R7是環(huán)脂族基團、芳基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，且每個R7可選地包含至多2個取代基，所述取代基獨立地選自H、(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基、(C2-C6)直鏈或支鏈烯基或炔基、1，2-亞甲二氧基、1，2-亞乙二氧基或(CH2)n-Z；Z選自鹵代基、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、S-脂族基團、S(O)-脂族基團、SO2-脂族基團、NH2、NH-脂族基團、N(脂族基團)2、N(脂族基團)R8、NHR8、N(R8)2、COOH、C(O)O(-脂族基團)或O-脂族基團；而R8是氨基封端基團。
203.根據(jù)權(quán)利要求202的化合物，其中Y’是O。
204.根據(jù)權(quán)利要求202的化合物，其中Y’是S。
205.根據(jù)權(quán)利要求202的化合物，其中R是氫。
206.根據(jù)權(quán)利要求202的化合物，其中式(I’)中的Q是B(結(jié)構(gòu)(a))。
207.根據(jù)權(quán)利要求202的化合物，其中式(I’)中的Q是-(C1-C6脂族基團)-B(結(jié)構(gòu)(b))。
208.根據(jù)權(quán)利要求207的化合物，其中所述C1-C6脂族基團是C1-C4直鏈或支鏈亞烷基。
209.根據(jù)權(quán)利要求208的化合物，其中所述亞烷基選自-CH2-、-CH(Me)-、-C(Me)2-、-CH(Et)-、-C(Et)2-或-CH2-CH(Me)-。
210.根據(jù)權(quán)利要求202的化合物，其中B選自可選被取代的苯基或C3-C8環(huán)脂族基團。
211.根據(jù)權(quán)利要求210的化合物，其中B是苯基或C3-C8環(huán)烷基，可選地被至多兩個選自R1、R2或可選被至多兩個選自R1或R2的取代基取代的苯基的取代基取代。
212.根據(jù)權(quán)利要求202的化合物，其中B選自可選被取代的C3-C8環(huán)烷基、苯基、哌啶基或吡咯烷基。
213.根據(jù)權(quán)利要求212的化合物，其中B是苯基、環(huán)戊基、環(huán)己基或哌啶基，可選地被至多兩個R1或R2取代基取代。
214.根據(jù)權(quán)利要求202的化合物，其中環(huán)C是可選被至多兩個R1取代的苯基。
215.根據(jù)權(quán)利要求202的化合物，其中環(huán)C是可選被至多兩個R1取代的環(huán)己烯基。
216.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述ABC-轉(zhuǎn)運蛋白或其片段位于體內(nèi)。
217.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述ABC-轉(zhuǎn)運蛋白或其片段位于體外。
218.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述ABC-轉(zhuǎn)運蛋白是CFTR。
219.治療哺乳動物ABC轉(zhuǎn)運蛋白介導的疾病的方法，包括對所述哺乳動物給予包含根據(jù)權(quán)利要求1-104任意一項的化合物或根據(jù)權(quán)利要求105-215任意一項的化合物的組合物的步驟。
220.根據(jù)權(quán)利要求219的方法，其中所述疾病選自囊性纖維化病、遺傳性肺氣腫、遺傳性血色素沉著、凝血-纖維蛋白溶解缺陷(例如C蛋白缺陷)、1型遺傳性血管性水腫、脂質(zhì)加工缺陷(例如家族性高膽固醇血癥)、1型乳糜微粒血癥、無β-脂蛋白血癥、溶酶體貯存疾病(例如I-細胞疾病/Pseudo-Hurler，分泌性腹瀉或多囊性腎病)、粘多糖病、Sandhof/Tay-Sachs、Crigler-Najjar II型、多內(nèi)分泌腺病/高胰島素血癥、糖尿病、Laron侏儒癥、髓過氧化物酶缺陷、原發(fā)性甲狀旁腺機能減退、黑素瘤、聚糖病CDG1型、遺傳性肺氣腫、先天性甲狀腺機能亢進、成骨不全、遺傳性低纖維蛋白原血癥、ACT缺陷、尿崩癥(DI)、后葉激素轉(zhuǎn)運蛋白性DI、腎原性DI、夏-馬-圖三氏綜合征/進行性神經(jīng)病性肌萎縮、佩-梅二氏病、神經(jīng)變性疾病(例如阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎縮性側(cè)索硬化、進行性核上性麻痹、皮克氏病)、若干聚谷氨酰胺神經(jīng)病學障礙(例如亨廷頓氏病、I型脊髓小腦性共濟失調(diào)、脊髓與延髓肌肉萎縮、齒狀核紅核蒼白球丘腦下部核萎縮和肌強直性營養(yǎng)不良)以及海綿狀腦病(例如遺傳性克-雅二氏病(由朊病毒蛋白加工缺陷引起))、法布里氏病、斯-施二氏綜合征、COPD、干眼病或斯耶格倫氏病。
221.根據(jù)權(quán)利要求220的方法，其中所述疾病是囊性纖維化病。
222.體外或體內(nèi)調(diào)控陰離子通道活性的方法，包括使所述通道與根據(jù)權(quán)利要求1-104任意一項的化合物或根據(jù)權(quán)利要求105-215任意一項的化合物接觸的步驟。
223.根據(jù)權(quán)利要求222的方法，其中所述陰離子通道是氯通道或碳酸氫根通道。
224.根據(jù)權(quán)利要求223的方法，其中所述陰離子通道是氯通道。
225.治療哺乳動物陰離子通道介導的疾病的方法，包括對所述哺乳動物給予包含根據(jù)權(quán)利要求1-104任意一項的化合物或根據(jù)權(quán)利要求105-220任意一項的化合物的組合物的步驟。
226.根據(jù)權(quán)利要求225的方法，其中所述疾病是囊性纖維化病。
227.藥物組合物，包含根據(jù)權(quán)利要求104-215任意一項的化合物和藥學上可接受的載體。
228.藥物組合物，包含(i)根據(jù)權(quán)利要求105-215任意一項的化合物；(ii)藥學上可接受的載體；和(iii)另外的成分，選自粘液溶解劑、支氣管擴張劑、抗生素、抗感染劑、抗炎劑、CFTR調(diào)控劑或營養(yǎng)劑。
229.用于體外或體內(nèi)測定生物樣品中ABC轉(zhuǎn)運蛋白或其片段活性的試劑盒，包含(i)包含根據(jù)權(quán)利要求105-215任意一項的化合物的組合物；和(ii)關(guān)于下列內(nèi)容的指導a)使該組合物與該生物樣品接觸；b)測定所述ABC轉(zhuǎn)運蛋白或其片段的活性。
230.根據(jù)權(quán)利要求229的試劑盒，其中所述ABC轉(zhuǎn)運蛋白是CFTR。
全文摘要
本發(fā)明涉及ATP－結(jié)合彈夾(ABC)轉(zhuǎn)運蛋白或其片段、包括CF跨膜調(diào)節(jié)劑(CFTR)的調(diào)控劑、其組合物和與之有關(guān)的方法。本發(fā)明也涉及使用這類調(diào)控劑治療ABC轉(zhuǎn)運蛋白介導的疾病的方法。
文檔編號C07D417/04GK1898221SQ200480031503
公開日2007年1月17日 申請日期2004年9月7日 優(yōu)先權(quán)日2003年9月6日
發(fā)明者M·T·米勒, S·S·哈迪達盧阿, A·K·辛格, T·克萊弗蘭德, L·R·馬金斯, M·哈密爾頓, P·D·J·格魯滕休斯 申請人:沃泰克斯藥物股份有限公司