專利名稱：脲衍生物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及有效預(yù)防或治療伴隨血管新生異常增殖的各種疾病的脲衍生物及其制備方法。
背景技術(shù)：
已知以通式(C)表示的脲衍生物具有優(yōu)異的血管新生抑制作用(專利文獻(xiàn)1)。另外，還已知以通式(C)表示的脲衍生物具有強(qiáng)的c-Kit激酶抑制作用(專利文獻(xiàn)2、非專利文獻(xiàn)1)。
[式中，R1表示氫原子、C1-6烷基或C3-8環(huán)烷基；R2表示氫原子或甲氧基。]專利文獻(xiàn)1所述的制備方法作為脲衍生物的制備方法是有用的，但從總收率等方面考慮，還有進(jìn)一步改善的余地。所以，期待開發(fā)出總收率更高的脲衍生物的工業(yè)化制法以及該制備方法中有用的中間體。
另外，在專利文獻(xiàn)1中完全沒有公開以本發(fā)明中所述通式(C)表示的脲化合物的有效制備方法以及以通式(A-1)及(A-2)表示的有用中間體。
專利文獻(xiàn)1國際公開第02/32872號說明書專利文獻(xiàn)2國際公開第2004/080462號說明書非專利文獻(xiàn)195th Annual Meeting Proceedings，AACR(AmericanAssociation for Cancer Research)，Volume 45，Page 1070-1071，2004

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供有效預(yù)防或治療伴隨血管新生異常增殖的各種疾病的脲衍生物的新制備中間體及其制備方法。
鑒于上述情況，本發(fā)明人等進(jìn)行了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)了有效預(yù)防或治療伴隨血管新生異常增殖的各種疾病的脲衍生物的新制備中間體及其制備方法，從而完成了本發(fā)明。即，本發(fā)明提供[1]下式表示的化合物(A-1)或其鹽或它們的水合物； [式中，R1表示氫原子、C1-6烷基或C3-8環(huán)烷基。][2]如[1]所述的化合物或其鹽或它們的水合物，其中，R1為氫原子、甲基、乙基、正丙基或環(huán)丙基；[3]如[1]所述的化合物或其鹽或它們的水合物，其中，R1為環(huán)丙基；[4]下式表示的化合物(A-1)的制備方法， [式中，R1表示與上述相同的含義。]其特征在于，利用下式表示的化合物(A-3)和下式表示的化合物(A-4)反應(yīng)生成下式表示的化合物(A-2)，然后，使化合物(A-2)與式R1-NH2[式中，R1表示與上述相同的含義]表示的化合物反應(yīng)； [式中，Ar表示可以具有選自鹵原子、甲基、甲氧基以及硝基中的1個(gè)或2個(gè)取代基的C6-10芳基。]
[式中，Ar表示與上述相同的含義。][5]如[4]所述的制備方法，其中，R1為氫原子、甲基、乙基、正丙基或環(huán)丙基；[6]如[4]所述的制備方法，其中，R1為環(huán)丙基；[7]如[4]～[6]任一項(xiàng)所述的制備方法，其中，Ar為苯基；[8]下式表示的化合物(A-2)或其鹽或它們的水合物； [式中，Ar表示與上述相同的含義。][9]如[8]所述的化合物或其鹽或它們的水合物，其中，Ar為苯基；[10]下式表示的化合物(C)或其鹽的制備方法， [式中，R1和R2表示與上述相同的含義。]其特征在于，使下式表示的化合物(A-1)和下式表示的化合物(B)反應(yīng)； [式中，R1表示與上述相同的含義。] [式中，R2表示氫原子或甲氧基；L表示離去基團(tuán)。][11]如[10]所述的制備方法，其特征在于，該方法使用堿； 如[11]所述的制備方法，其中，堿是堿金屬的碳酸鹽或堿金屬的醇鹽；[13]如[11]所述的制備方法，其中，堿是碳酸銫、碳酸鉀或叔丁醇鉀；[14]如[10]～[13]任一項(xiàng)所述的制備方法，其中，R1為氫原子、甲基、乙基、正丙基或環(huán)丙基；[15]如[10]～[13]任一項(xiàng)所述的制備方法，其中，R1為環(huán)丙基；[16]如[10]～[15]任一項(xiàng)所述的制備方法，其中，R2為氫原子；[17]如[10]～[16]任一項(xiàng)所述的制備方法，其中，L是氯原子。
具體實(shí)施例方式
下面，對本說明書中記載的用語、符號等的含義進(jìn)行說明，并對本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明。
本發(fā)明中的化合物或其鹽是無水物、水合物、溶劑合物中的任一種。
本說明書中使用的“C1-6烷基”是作為從碳原子數(shù)為1～6的脂肪族烴中任意除去1個(gè)氫原子后衍生的一價(jià)基團(tuán)的碳原子數(shù)為1～6的直鏈或支鏈烷基，具體可以舉出甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、正己基、異己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基等，優(yōu)選為甲基、乙基、正丙基等。
本說明書中使用的“C3-8環(huán)烷基”表示碳原子數(shù)為3～8的環(huán)狀脂肪族烴基，具體可以舉出環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基等，優(yōu)選為環(huán)丙基。
本說明書中使用的“C6-10芳基”表示碳原子數(shù)為6～10的芳香族烴環(huán)基，具體可以舉出苯基、1-萘基、2-萘基等，優(yōu)選為苯基。
本說明書中使用“鹵原子”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子，優(yōu)選氯原子。
本說明書中使用的“堿”表示有機(jī)堿(例如吡啶、2，6-二甲基吡啶、三甲基吡啶、三乙胺、二異丙基乙基胺、二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7烯等)或無機(jī)堿(堿金屬的碳酸鹽(例如，碳酸銫、碳酸鉀、碳酸鈉等)、堿金屬的醇鹽(例如，叔丁醇鉀、乙醇鈉等)、堿金屬的氫化物(例如，氫化鉀、氫化鈉等)、堿金屬的氫氧化物(例如，氫氧化鉀、氫氧化鈉等))。作為使化合物(A-1)與化合物(B)作用得到化合物(C)的步驟中使用的堿，優(yōu)選堿金屬的碳酸鹽或堿金屬的醇鹽，較優(yōu)選碳酸銫、碳酸鉀或叔丁醇鉀。
本說明書中使用的“鹽”，例如可以舉出與無機(jī)酸成的鹽、與有機(jī)酸成的鹽、與無機(jī)堿成的鹽、與有機(jī)堿成的鹽、與酸性或堿性氨基酸成的鹽等。
作為無機(jī)酸鹽的優(yōu)選例，例如可以舉出與鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等成的鹽；作為有機(jī)酸鹽的優(yōu)選例，例如可以舉出與醋酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、乳酸、硬脂酸、安息香酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸等成的鹽。
作為與無機(jī)堿成鹽的優(yōu)選例，例如可以舉出鈉鹽、鉀鹽等堿金屬鹽、鈣鹽、鎂鹽等堿土金屬鹽、鋁鹽、銨鹽等。作為與有機(jī)堿成鹽的優(yōu)選例，例如可以舉出與二乙基胺、二乙醇胺、甲葡胺(meglumine)、N，N-二芐基乙二胺等成的鹽。
作為與酸性氨基酸成鹽的優(yōu)選例，例如可以舉出與天冬氨酸、谷氨酸等成的鹽，作為與堿性氨基酸成鹽的優(yōu)選例，例如可以舉出與精氨酸、賴氨酸、鳥氨酸等成的鹽。
本發(fā)明中使用的“離去基團(tuán)”只要是在有機(jī)合成時(shí)通常作為離去基團(tuán)的基團(tuán)，可以是任意基團(tuán)，沒有特別限定，具體可以舉出例如，氯原子、溴原子、碘原子等鹵原子；例如，甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、乙磺酰氧基等烷基磺酰氧基；例如，苯磺酰氧基、對甲苯磺酰氧基等芳基磺酰氧基；例如，甲氧基、乙氧基等烷氧基；例如，甲硫基、乙硫基等烷硫基等。作為該“離去基團(tuán)”，優(yōu)選氯原子、溴原子、碘原子等鹵原子，較優(yōu)選氯原子。
下面詳細(xì)說明本發(fā)明的制備方法。
制備方法1脲(A-1)的制備方法 [式中，各符號表示與上述相同的含義。][步驟1-1]該步驟是使氯甲酸苯酯等氨基甲酸酯化試劑(A-3)與化合物(A-4)反應(yīng)得到化合物(A-2)的步驟。作為反應(yīng)溶劑，可以使用二甲基亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、四氫呋喃、乙酸乙酯等。反應(yīng)中還可以使用吡啶等堿。相對化合物(A-4)可以使用1當(dāng)量～2當(dāng)量氨基甲酸酯試劑(A-3)。相對化合物(A-4)可以使用1當(dāng)量～5當(dāng)量堿。反應(yīng)時(shí)間為10分鐘～30小時(shí)。反應(yīng)溫度為0℃～加熱回流溫度，優(yōu)選0℃～室溫。
該步驟是使胺衍生物R1-NH2與化合物(A-2)反應(yīng)得到化合物(A-1)的步驟。作為反應(yīng)溶劑，可以使用二甲基亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、四氫呋喃、乙酸乙酯、乙腈、甲苯、氯仿等。反應(yīng)中還可以使用有機(jī)堿(例如，吡啶、三乙胺、二異丙基乙基胺等)或無機(jī)堿(堿金屬的碳酸鹽(例如，碳酸銫、碳酸鉀、碳酸鈉等)、堿金屬的氫化物(例如，氫化鉀、氫化鈉等))。相對化合物(A-2)可以使用1當(dāng)量～3當(dāng)量胺衍生物。相對化合物(A-2)可以使用1當(dāng)量～3當(dāng)量堿。反應(yīng)時(shí)間為10分鐘～30小時(shí)。反應(yīng)溫度為0℃～加熱回流溫度，優(yōu)選0℃～室溫。
制備方法2化合物(C)的制備方法 [步驟2]該步驟是使化合物(A-1)與化合物(B)反應(yīng)得到化合物(C)的步驟。作為反應(yīng)溶劑，可以使用1-甲基吡咯烷酮、二甲基亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮、甲苯、氯苯等。作為適當(dāng)?shù)膲A，可以添加有機(jī)堿(例如，吡啶、2，6-二甲基吡啶、三甲基吡啶、三乙胺、二異丙基乙基胺、二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯等)或無機(jī)堿(堿金屬的碳酸鹽(例如，碳酸銫、碳酸鉀、碳酸鈉等)、堿金屬的醇鹽(例如，叔丁醇鉀、乙醇鈉等)、堿金屬的氫化物(例如，氫化鉀、氫化鈉等)、堿金屬的氫氧化物(例如，氫氧化鉀、氫氧化鈉等))。作為該堿，優(yōu)選堿金屬的碳酸鹽或堿金屬的醇鹽，較優(yōu)選碳酸銫、碳酸鉀或叔丁醇鉀。相對化合物(B)使用1當(dāng)量～2當(dāng)量化合物(A-1)。相對化合物(B)使用1當(dāng)量～2當(dāng)量堿。反應(yīng)時(shí)間為10分鐘～48小時(shí)。反應(yīng)溫度為室溫～加熱回流溫度，優(yōu)選40℃～80℃。
上述反應(yīng)結(jié)束后，根據(jù)要求，利用常規(guī)的處理方法進(jìn)行精制，例如，可以利用使用硅膠或吸附樹脂等的柱色譜或利用適當(dāng)?shù)娜軇┲亟Y(jié)晶。
實(shí)施例為了更容易地理解本發(fā)明，列舉以下實(shí)施例，但本發(fā)明并不限定于此。
(實(shí)施例1)N-(2-氯-4-羥基苯基)氨基甲酸苯酯 將4-氨基-3-氯苯酚(23.7g)懸濁在N，N-二甲基甲酰胺(100mL)中，在冰冷卻下加入吡啶(23.4mL)后，于20℃或20℃以下滴入氯甲酸苯酯(23.2mL)。在室溫下攪拌30分鐘后，加入水(400mL)、乙酸乙酯(300mL)、6N-HCl(48mL)，攪拌后分離有機(jī)層。用10％食鹽水(200mL)洗滌2次有機(jī)層，然后用硫酸鎂干燥。蒸餾除去溶劑，得到46g固體狀標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)5.12(1h，br s)，6.75(1H，dd，J＝9.2，2.8Hz)，6.92(1H，d，J＝2.8Hz)，7.18-7.28(4H，m)，7.37-7.43(2H，m)，7.94(1H，br s)(實(shí)施例2)1-(2-氯-4羥基苯基)-3-環(huán)丙基脲 將N-(2-氯-4-羥基苯基)氨基甲酸苯酯溶解于N，N-二甲基甲酰胺(100mL)，在冰冷卻下加入環(huán)丙基胺(22.7mL)，于室溫下攪拌過夜。加入水(400mL)、乙酸乙酯(300mL)、6N-HCl(55mL)，攪拌后分離有機(jī)層。用10％食鹽水(200mL)洗滌2次有機(jī)層，然后用硫酸鎂干燥。用庚烷洗滌，過濾濃縮溶劑得到的棱晶，得到22.8g標(biāo)題化合物。(從4-氨基-3-氯苯酚開始計(jì)算，收率為77％)1H-NMR(CDCl3)0.72-0.77(2H，m)，0.87-0.95(2H，m)，2.60-2.65(1H，m)，4.89(1H，br s)，5.60(1H，br s)，6.71(1H，dd，J＝8.8，2.8Hz)，6.88(1H，d，J＝2.8Hz)，7.24-7.30(1H，br s)，7.90(1H，d，J＝8.8H)(實(shí)施例3)4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺 在二甲基亞砜(20mL)中添加7-甲氧基-4-氯-喹啉-6-甲酰胺(0.983g)、1-(2-氯-4-羥基苯基)-3-環(huán)丙基脲(1.13g)以及碳酸銫(2.71g)，于70℃下加熱攪拌23小時(shí)。將反應(yīng)液恢復(fù)至室溫后，加入水(50mL)，過濾生成的結(jié)晶，得到1.56g標(biāo)題化合物。(收率88％)
1H-NMR(d6-DMSO)0.41(2H，m)，0.66(2H，m)，2.56(1H，m)，4.01(3H，s)，6.51(1H，d，J＝5.6Hz)，7.18(1H，d，J＝2.8Hz)，7.23(1H，dd，J＝2.8，8.8Hz)，7.48(1H，d，J＝2.8Hz)，7.50(1H，s)，7.72(1H，s)，7.84(1H，s)，7.97(1H，s)，8.25(1H，d，J＝8.8Hz)，8.64(1H，s)，8.65(1H，d，J＝5.6Hz)(實(shí)施例4)4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺在氮?dú)夥諊?，向反?yīng)容器中依次加入7-甲氧基-4-氯-喹啉-6-甲酰胺(5.00kg、21.13mol)、二甲基亞砜(55.05kg)、1-(2-氯-4-羥基苯基)-3-環(huán)丙基脲(5.75kg、25.35mol)以及叔丁醇鉀(2.85kg、25.35mol)。然后在20℃下攪拌30分鐘，接下來，經(jīng)2.5小時(shí)將溫度升至65℃。在同溫度下攪拌19小時(shí)后，經(jīng)3.5小時(shí)滴入33％(v/v)丙酮水溶液(5.0L)以及水(10.0L)。滴完后，在60℃下攪拌2小時(shí)，然后在55℃或55℃以上經(jīng)1小時(shí)滴入33％(v/v)丙酮水溶液(20.0L)以及水(40.0L)。在40℃下攪拌16小時(shí)后，利用氮?dú)鈮菏竭^濾器過濾析出的結(jié)晶，依次用33％(v/v)丙酮水溶液(33.3L)、水(66.7L)以及丙酮(50.0L)洗滌結(jié)晶。利用圓錐式減壓干燥機(jī)，在60℃下將得到的結(jié)晶干燥22小時(shí)，得到7.78kg標(biāo)題化合物。(收率96.3％)利用本發(fā)明的脲衍生物的制備方法，能制備有效預(yù)防或治療伴隨血管新生異常增殖的各種疾病的脲衍生物，且該制備方法效率高、可工業(yè)化。另外，本發(fā)明的脲衍生物的中間體作為用于高效制備上述脲衍生物的中間體是有用的。
產(chǎn)業(yè)上的可利用性利用本發(fā)明的脲衍生物的制備方法，能制備有效預(yù)防或治療伴隨血管新生異常增殖的各種疾病的脲衍生物，且該制備方法效率高、可工業(yè)化。另外，本發(fā)明的脲衍生物的中間體作為用于高效制備上述脲衍生物的中間體是有用的。
權(quán)利要求
1.下式表示的化合物(A-1)或其鹽或它們的水合物， 式中，R1表示氫原子、C1-6烷基或C3-8環(huán)烷基。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽或它們的水合物，其中，R1為氫原子、甲基、乙基、正丙基或環(huán)丙基。
3.如權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽或它們的水合物，其中，R1為環(huán)丙基。
4.下式表示的化合物(A-1)的制備方法， 式中，R1表示與上述相同的含義，其特征在于，通過使下式表示的化合物(A-3)和下式表示的化合物(A-4)反應(yīng)生成下式表示的化合物(A-2)， 式中，Ar表示可以具有選自鹵原子、甲基、甲氧基以及硝基中的1個(gè)或2個(gè)取代基的C6-10芳基， 式中，Ar表示與上述相同的含義，然后，使化合物(A-2)與式R1-NH2表示的化合物反應(yīng)，式中R1表示與上述相同的含義。
5.如權(quán)利要求4所述的制備方法，其中，R1為氫原子、甲基、乙基、正丙基或環(huán)丙基。
6.如權(quán)利要求4所述的制備方法，其中，R1為環(huán)丙基。
7.如權(quán)利要求4～6任一項(xiàng)所述的制備方法，其中，Ar為苯基。
8.下式表示的化合物(A-2)或其鹽或它們的水合物， 式中，Ar表示與上述相同的含義。
9.如權(quán)利要求8所述的化合物或其鹽或它們的水合物，其中，Ar為苯基。
10.下式表示的化合物(C)或其鹽的制備方法， 式中，R1和R2表示與上述相同的含義，其特征在于，使下式表示的化合物(A-1)和下式表示的化合物(B)反應(yīng)， 式中，R1表示與上述相同的含義， 式中，R2表示氫原子或甲氧基；L表示離去基團(tuán)。
11.如權(quán)利要求10所述的制備方法，其特征在于，該方法使用堿。
12.如權(quán)利要求11所述的制備方法，其中，堿是堿金屬的碳酸鹽或堿金屬的醇鹽。
13.如權(quán)利要求11所述的制備方法，其中，堿是碳酸銫、碳酸鉀或叔丁醇鉀。
14.如權(quán)利要求10～13任一項(xiàng)所述的制備方法，其中，R1為氫原子、甲基、乙基、正丙基或環(huán)丙基。
15.如權(quán)利要求10～13任一項(xiàng)所述的制備方法，其中，R1為環(huán)丙基。
16.如權(quán)利要求10～15任一項(xiàng)所述的制備方法，其中，R2為氫原子。
17.如權(quán)利要求10～16任一項(xiàng)所述的制備方法，其中，L是氯原子。
全文摘要
本發(fā)明提供化合物(C)的制備方法，其特征在于，該方法是使化合物(A－1)與化合物(B)反應(yīng)?；衔?C)能有效預(yù)防或治療伴隨血管新生異常增殖的各種疾病。所述化合物(A－1)、化合物(B)、化合物(C)的結(jié)構(gòu)如下[式(A-1)中，R
文檔編號C07D215/48GK1878751SQ20048003307
公開日2006年12月13日 申請日期2004年11月8日 優(yōu)先權(quán)日2003年11月11日
發(fā)明者內(nèi)藤俊彥, 吉澤一洋 申請人:衛(wèi)材株式會(huì)社