專利名稱：噠嗪－3(2h)－酮衍生物及其作為pde4抑制劑的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新穎治療上可使用的噠嗪-3(2H)-酮衍生物，其制備方法及含有它們的藥物組合物。這些化合物為磷酸二酯酶4(PDE4)的有效的和選擇性的抑制劑，因此可用于治療、預(yù)防或抑制已知易于由PDE4的抑制而改善的病理癥狀、疾病及病癥。
背景技術(shù)：
磷酸二酯酶(PDE)包含對(duì)第二信使環(huán)腺苷單磷酸(cAMP)與環(huán)鳥(niǎo)嘌呤核苷單磷酸(cGMP)的水解與失活起作用的酶的超家族。迄今已有十一種不同的PDE家族被確認(rèn)(PDE1至PDE11)，其在底物優(yōu)先性、催化活性、對(duì)內(nèi)源活化劑和抑制劑的敏感性及編碼的基因上不同。
PDE4異構(gòu)酶對(duì)于環(huán)AMP顯示高親和力，但對(duì)于環(huán)GMP具有弱親和力。因PDE4抑制所造成的環(huán)AMP含量增加，與在廣范圍的炎性和免疫細(xì)胞中抑制細(xì)胞活化作用有關(guān)聯(lián)，該細(xì)胞包括淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、嗜堿細(xì)胞、嗜中性白細(xì)胞及嗜曙紅細(xì)胞。并且，PDE4抑制會(huì)使細(xì)胞因子腫瘤壞死因子α(TNF α)的釋放減少。PDE4的生物學(xué)描述于多個(gè)最近的綜述中，例如M.D.Houslay，Prog.NucleicAcidRes.Mol.Biol.2001，69，249-315；J.E.Souness等人，Immunopharmacol.2000 47，127-162；或M.Conti和S.L.Jin，Prog.NucleicAcidRes.Mol.Biol.1999，63，1-38。
鑒于這些生理作用，最近公開(kāi)了不同化學(xué)結(jié)構(gòu)的PDE4抑制劑用于治療或預(yù)防慢性和急性炎性疾病以及已知易于由PDE4的抑制而改善的其它病理癥狀、疾病及病癥。參見(jiàn)，例如US5449686，US5710170，WO98/45268，WO99/06404，WO01/57025，WO01/57036，WO01/46184，WO97/05105，WO96/40636，US5786354，US5773467，US5753666，US5728712，US5693659，US5679696，US5596013，US5541219，US5508300，US5502072或H.J.Dyke和J.G.Montana，Exp.Opin.Invest.Drugs 1999，8，1301-1325。
具有選擇性地抑制磷酸二酯酶4能力的少數(shù)化合物在活躍地發(fā)展中。這些化合物的實(shí)施例為西潘茶堿(cipamfylline)、阿羅茶堿(arofyline)、西若米拉斯特(cilomilast)、羅氟司特(roflumilast)、美索普蘭(mesopram)及普馬芬群(pumafentrine)。
我們目前已發(fā)現(xiàn)一系列新的噠嗪-3(2H)-酮衍生物為PDE4的有效的且選擇性的抑制劑，因此可用于治療或預(yù)防這些病理癥狀、疾病及病癥，特別是哮喘、慢性阻塞性肺病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、特應(yīng)性皮炎、銀屑癬或刺激性腸疾病。
本發(fā)明化合物也可與已知在這些疾病的治療上有效的其它藥物并用。例如，其可與甾體或免疫抑制劑聯(lián)用，如環(huán)孢菌素A、雷帕霉素或T-細(xì)胞受體阻斷劑。在該情況中，該化合物的投藥允許其它藥物劑量的減少，因此預(yù)防與甾體和免疫抑制劑兩者相關(guān)聯(lián)的不想要副作用出現(xiàn)。
就像其它PDE4抑制劑(參閱上述參考數(shù)據(jù))一樣，本發(fā)明的化合物也可用于阻斷因多種病原劑如抗炎藥(甾體或非甾體抗炎劑)、壓力、氨、乙醇和濃酸所引致的潰瘍生成作用。在胃腸病理學(xué)疾病例如藥物所引致的潰瘍、消化性潰瘍、幽門螺旋桿菌(H.Pylorir)相關(guān)的潰瘍、食道炎及胃食道回流疾病的預(yù)防和/或治療處理上，其可單獨(dú)使用或與抗酸藥和/或抗分泌藥物聯(lián)用。
其也可用于治療某些病理學(xué)癥狀，其中對(duì)細(xì)胞或組織的傷害經(jīng)過(guò)例如缺氧癥或過(guò)量自由基生成的癥狀而產(chǎn)生。該有利作用的實(shí)例為冠狀動(dòng)脈閉塞后心臟組織的保護(hù)，或當(dāng)本發(fā)明化合物被添加至欲保存移植器官或流體如血液或精液的保存溶液中時(shí)，細(xì)胞與組織存活力的延長(zhǎng)。它們也在組織修復(fù)與傷口愈合上有利。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明系提供新的式(I)化合物
其中R1表示·氫原子；·選自?；⑼檠豸驶?、氨基甲?；瓮榛被柞；蚨榛被柞；幕鶊F(tuán)；·烷基、鏈烯基或炔基，其任選地被一或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵原子和羥基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氧代、氨基、單-或二-烷基氨基、?；被?、羥基羰基、烷氧羰基、氨基甲酰基或單-或二-烷基氨基甲?；?；·芳基或雜芳基，其任選地被一或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵原子和羥基、羥烷基、羥基羰基、烷氧基、亞烷基二氧基、烷氧羰基、芳氧基、酰基、酰氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、硝基、氰基、單-或二-烷基氨基、?；被被柞；騿?或二-烷基氨基甲?；⒍谆?、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；·飽和或不飽和雜環(huán)基，其任選地被一或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵原子和羥基、羥烷基、羥基羰基、烷氧基、亞烷基二氧基、烷氧羰基、芳氧基、酰基、酰氧基、烷硫基、芳硫基、氧代、氨基、硝基、氰基、單-或二-烷基氨基、?；被?、氨基甲?；騿?或二-烷基氨基甲酰基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；·下式基團(tuán)-(CH2)n-R6其中n為0至4的整數(shù)，而R6表示·環(huán)烷基或環(huán)烯基；
·芳基，其任選地被一或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵原子和烷基、羥基、烷氧基、亞烷基二氧基、烷硫基、氨基、單-或二-烷基氨基、硝基、?；?、羥基羰基、烷氧羰基、氨基甲酰基、單-或二-烷基氨基甲酰基、氰基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；·或包含1至4個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的3-至7-元環(huán)，該環(huán)任選地被一或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵原子和烷基、羥基、烷氧基、亞烷基二氧基、氨基、單-或二-烷基氨基、硝基、氰基或三氟甲基；R2表示·氫原子；·選自?；?、烷氧羰基、氨基甲?；瓮榛被柞；蚨榛被柞；幕鶊F(tuán)；·烷基、鏈烯基或炔基，其任選地被一或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵原子和羥基、烷氧基、羥基羰基、烷氧羰基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氧代、氨基、單-或二-烷基氨基、?；被?、氨基甲?；騿?或二-烷基氨基甲酰基；·芳基或雜芳基，其任選地被一或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵原子和羥基、羥烷基、羥基羰基、烷氧基、亞烷基二氧基、烷氧羰基、芳氧基、?；?、酰氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、硝基、氰基、單-或二-烷基氨基、酰基氨基、氨基甲酰基或單-或二-烷基氨基甲?；⒍谆?、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；·飽和或不飽和雜環(huán)基，其任選地被一或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵原子和羥基、羥烷基、羥基羰基、烷氧基、亞烷基二氧基、烷氧羰基、芳氧基、酰基、酰氧基、烷硫基、芳硫基、氧代、氨基、硝基、氰基、單-或二-烷基氨基、?；被?、氨基甲?；騿?或二-烷基氨基甲?；?、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；·下式基團(tuán)-(CH2)n-R6
其中n為0至4的整數(shù)，且R6表示·環(huán)烷基或環(huán)烯基；·芳基，其任選地被一或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵原子和烷基、羥基、烷氧基、亞烷基二氧基、烷硫基、氨基、單-或二-烷基氨基、硝基、?；?、羥基羰基、烷氧羰基、氨基甲?；?、單-或二-烷基氨基甲?；?、氰基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；·或包含1至4個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的3-至7-元環(huán)，該環(huán)任選地被一或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵原子和烷基、羥基、烷氧基、亞烷基二氧基、氨基、單-或二-烷基氨基、硝基、氰基或三氟甲基；R3表示單環(huán)或多環(huán)芳基或雜芳基，其任選地被一或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自·鹵原子；·烷基和亞烷基，其任選地被一或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵原子和苯基、羥基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氧代、氨基、單-或二-烷基氨基、?；被⒘u基羰基、烷氧羰基、氨基甲?；騿?或二-烷基氨基甲?；け交?、羥基、羥基羰基、羥烷基、烷氧羰基、烷氧基、環(huán)烷氧基、硝基、氰基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺酰基、烷基氨磺酰基、酰基、氨基、單-或二-烷基氨基、?；被?、羥基羰基、烷氧羰基、氨基甲?；?、單-或二-烷基氨基甲?；㈦寤?、N′-烷基脲基、N′，N′-二烷基脲基、烷基硫酰胺基、氨基磺?；?、單-或二-烷基氨基磺?；?、氰基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；R4表示·氫原子；·羥基、烷氧基、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基或氰基；·烷基、鏈烯基或炔基，其任選地被一或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵原子和羥基、酰氧基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、單-或二-烷基氨基、酰基氨基、羥基羰基、烷氧羰基、烷氧基亞氨基、氨基甲?；皢?或二-烷基氨基甲?；弧せ蛳率交鶊F(tuán)-(CH2)n-R6其中n為0至4的整數(shù)，而R6表示·環(huán)烷基或環(huán)烯基；·芳基，其任選地被一或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵原子和烷基、羥基、烷氧基、亞烷基二氧基、烷硫基、氨基、單-或二-烷基氨基、硝基、?；?、羥基羰基、烷氧羰基、氨基甲酰基、單-或二-烷基氨基甲?；?、氰基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；·或包含1至4個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的3-至7-元環(huán)，該環(huán)任選地被一或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵原子和烷基、苯基、烷氧基苯基、鹵代苯基、吡啶基、烷氧羰基、羥基、烷氧基、亞烷基二氧基、氨基、單-或二-烷基氨基、硝基、氰基或三氟甲基；R5表示-COOR7基團(tuán)，或單環(huán)或多環(huán)芳基或雜芳基，其任選地被一或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自·鹵原子；·烷基和鏈烯基，其任選地被一或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵原子和苯基、羥基、羥烷基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氧代、氨基、單-或二-烷基氨基、?；被?、羥基羰基、烷氧羰基、氨基甲?；?、單-或二-烷基氨基甲?；患啊け交?、羥基、亞烷基二氧基、烷氧基、環(huán)烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；⑼榛酋；⑼榛被酋；?、氨基、單-或二-烷基氨基、?；被⑾趸?、?；?、羥基羰基、烷氧羰基、氨基甲?；?或二-烷基氨基甲?；㈦寤?、N′-烷基脲基、N′，N′-二烷基脲基、烷基硫酰胺基、氨基磺?；?、單-或二-烷基氨基磺酰基、氰基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；
其中R7表示烷基，其任選地被一或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵原子和羥基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氧代、氨基、單-或二-烷基氨基、?；被?、羥基羰基、烷氧羰基、氨基甲酰基、單-或二-烷基氨基甲酰基或下式基團(tuán)-(CH2)n-R6其中n為0至4的整數(shù)，而R6表示·環(huán)烷基或環(huán)烯基；·芳基，其任選地被一或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵原子和烷基、羥基、烷氧基、亞烷基二氧基、烷硫基、氨基、單-或二-烷基氨基、硝基、?；?、羥基羰基、烷氧羰基、氨基甲?；?、單-或二-烷基氨基甲?；?、氰基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；·或包含1至4個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的3-至7-元環(huán)，該環(huán)任選地被一或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵原子和烷基、苯基、烷氧基苯基、鹵代苯基、吡啶基、烷氧羰基、羥基、烷氧基、亞烷基二氧基、氨基、單-或二-烷基氨基、硝基、氰基或三氟甲基；其附帶條件是，當(dāng)R1為甲基，R2為H，且R3和R5為苯基時(shí)，則R4不為1-羥乙基。
及其藥學(xué)上可接受的鹽或N-氧化物。
某些并未落在本發(fā)明的范圍內(nèi)，而具有類似結(jié)構(gòu)的噠嗪-3(2H)-酮衍生物，已揭示于J.Pharm.Sci.1991，80，341-348和J.Med.Chem.1999，42，1894-1900中。
本發(fā)明的進(jìn)一步目的為提供制備該化合物的方法；包含有效量的該化合物的藥物組合物；這些化合物在制備治療易于由抑制PDE4而改善的疾病的藥物中的用途；及治療易于由PDE4的抑制而改善的疾病的方法，此方法包括對(duì)有需要治療的患者給藥本發(fā)明化合物。
在本文中使用的烷基一詞，包含任選取代的具有1至20個(gè)碳原子，或較佳為1至12個(gè)碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)。烷基更優(yōu)選地為″低級(jí)烷基″，具有1至8個(gè)，優(yōu)選1至6個(gè)，且更佳1至4個(gè)碳原子。
實(shí)例包括甲基、乙基、正-丙基、異-丙基、正-丁基、仲丁基、叔丁基、正-戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、異戊基、1-乙基丙基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、正-己基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基和異己基。
在本文中使用的鏈烯基一詞，包含任選取代的具有1至20個(gè)碳原子，或優(yōu)選1至12個(gè)碳原子的直鏈或支鏈、單或多不飽和基團(tuán)。鏈烯基更優(yōu)選地為″低級(jí)鏈烯基″，具有2至8個(gè)，優(yōu)選2至6個(gè)，且更優(yōu)選為2至4個(gè)碳原子。特別優(yōu)選鏈烯基為單或二不飽和的。
實(shí)例包括乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、異丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基和4-戊烯基。
在本文中使用的炔基一詞，包含任選取代的具有1至20個(gè)碳原子，或優(yōu)選為1至12個(gè)碳原子的直鏈或支鏈、單或多不飽和基團(tuán)。炔基更優(yōu)選為″低級(jí)炔基″，具有2至8個(gè)，優(yōu)選為2至6個(gè)，且更優(yōu)選為2至4個(gè)碳原子。特別優(yōu)選炔基為單或二不飽和的。
實(shí)例包括1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基和3-丁炔基。
當(dāng)提及烷基、鏈烯基或炔基為任選被取代時(shí)，其意在包括如上文定義的直鏈或支鏈烷基、鏈烯基或炔基，其可為未取代或在任何位置上被一或多個(gè)取代基取代，例如被1、2或3個(gè)取代基取代。當(dāng)有兩個(gè)或多個(gè)取代基存在時(shí)，各取代基可為相同或不同。
所述任選取代的鏈烯基典型為未取代的，或被1、2或3個(gè)相同或不同取代基取代。取代基優(yōu)選選自鹵原子，優(yōu)選為氟原子，羥基和具有1至4個(gè)碳原子的烷氧基。通常，在烯基上的取代基本身為未取代的。
所述任選取代的炔基典型為未取代的，或被1、2或3個(gè)相同或不同取代基取代。取代基優(yōu)選選自鹵原子，優(yōu)選為氟原子，羥基和具有1至4個(gè)碳原子的烷氧基。通常，在炔基上的取代基本身為未取代的。
所述任選取代的烷基典型為未取代的，或被1、2或3個(gè)相同或不同取代基取代。取代基優(yōu)選選自鹵原子，優(yōu)選為氟原子，羥基和具有1至4個(gè)碳原子的烷氧基。通常，在烷基上的取代基本身為未取代的。優(yōu)選的任選取代的烷基為未取代的，或被1、2或3個(gè)氟原子取代。
在本文中使用的亞烷基一詞系包含二價(jià)烷基部分基團(tuán)，典型地具有1至6個(gè)，例如1至4個(gè)碳原子。C1-C4亞烷基的實(shí)例包括亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞丁基、亞戊基和亞己基。
所述任選取代的亞烷基典型為未取代，或被1、2或3個(gè)相同或不同取代基取代。取代基優(yōu)選選自鹵原子，優(yōu)選為氟原子，羥基和具有1至4個(gè)碳原子的烷氧基。
當(dāng)亞烷基作為另一個(gè)基團(tuán)上的取代基存在時(shí)，其將被視為單一取代基，而不是由兩個(gè)取代基所形成的基團(tuán)。
在本文中使用的烷氧基(或烷基氧基)一詞，包含任選取代的直鏈或支鏈含氧基的基團(tuán)，各具有1至10個(gè)碳原子的烷基部分。更優(yōu)選烷氧基為″低級(jí)烷氧基″，具有1至8個(gè)，優(yōu)選為1至6個(gè)，且更優(yōu)選為1至4個(gè)碳原子。
烷氧基典型為未取代的，或被1、2或3個(gè)相同或不同取代基取代。取代基優(yōu)選選自鹵原子，優(yōu)選為氟原子，羥基和具有1至4個(gè)碳原子的烷氧基。通常，在烷氧基上的取代基本身為未取代的。
優(yōu)選的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、異-丙氧基、正-丁氧基、仲-丁氧基、叔-丁氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羥基甲氧基、2-羥基乙氧基及2-羥基丙氧基。
在本文中使用的烷基硫基一詞，包括含有與二價(jià)硫原子連接的1至10個(gè)碳原子的任選取代的直鏈或支鏈烷基的基團(tuán)。更優(yōu)選烷硫基為″低級(jí)烷硫基″，具有1至8個(gè)，優(yōu)選為1至6個(gè)，且更優(yōu)選為1至4個(gè)碳原子。
烷硫基典型為未取代的，或被1、2或3個(gè)相同或不同取代基取代。取代基優(yōu)選選自鹵原子，優(yōu)選為氟原子，羥基和具有1至4個(gè)碳原子的烷氧基。通常，在烷硫基上的取代基本身為未取代的。
優(yōu)選的任選取代的烷硫基包括甲硫基、乙硫基、正-丙硫基、異-丙硫基、正-丁硫基、仲-丁硫基、叔-丁硫基、三氟甲基硫基、二氟甲硫基、羥基甲硫基、2-羥基乙硫基及2-羥基丙硫基。
在本文中使用的單烷基氨基一詞，包括含有與二價(jià)-NH-基團(tuán)連接的1至10個(gè)碳原子的任選取代的直鏈或支鏈烷基的基團(tuán)。更優(yōu)選的單烷基氨基為″低級(jí)單烷基氨基″，具有1至8個(gè)，優(yōu)選1至6個(gè)，且更優(yōu)選1至4個(gè)碳原子。
單烷基氨基典型地含有未取代的、或被1、2或3個(gè)相同或不同取代基取代的烷基。取代基優(yōu)選選自鹵原子，優(yōu)選為氟原子，羥基和具有1至4個(gè)碳原子的烷氧基。通常，在單烷基氨基上的取代基本身為未取代的。
優(yōu)選的任選取代的單烷基氨基包括甲氨基、乙氨基、正-丙氨基、異-丙氨基、正-丁氨基、仲-丁氨基、叔-丁氨基、三氟甲基氨基、二氟甲氨基、羥基甲基氨基、2-羥基乙基氨基及2-羥基丙基氨基。
在本文中使用的二烷基氨基一詞，包括含有三價(jià)氮原子的基團(tuán)，具有兩個(gè)含1至10個(gè)碳原子的任選取代的直鏈或支鏈烷基與其相連。更優(yōu)選的二烷基氨基為″低級(jí)二烷基氨基″，各烷基中具有1至8個(gè)，優(yōu)選為1至6個(gè)，且更優(yōu)選1至4個(gè)碳原子。
二烷基氨基典型含有兩個(gè)烷基，其各為未取代的，或被1、2或3個(gè)相同或不同取代基取代。取代基優(yōu)選選自鹵原子，優(yōu)選為氟原子，羥基和具有1至4個(gè)碳原子的烷氧基。通常，在二烷基氨基上的取代基本身為未取代的。
優(yōu)選的任選取代的二烷基氨基包括二甲氨基、二乙氨基、甲基(乙基)氨基、二(正-丙基)氨基、正-丙基(甲基)氨基、正-丙基(乙基)氨基、二(異-丙基)氨基、異-丙基(甲基)氨基、異-丙基(乙基)氨基、二(正-丁基)氨基、正-丁基(甲基)氨基、正-丁基(乙基)氨基、正-丁基(異-丙基)氨基、二(仲丁基)氨基、仲丁基(甲基)氨基、仲丁基(乙基)氨基、仲丁基(正-丙基)氨基、仲丁基(異-丙基)氨基、二(叔丁基)氨基、叔丁基(甲基)氨基、叔丁基(乙基)氨基、叔丁基(正-丙基)氨基、叔丁基(異-丙基)氨基、三氟甲基(甲基)氨基、三氟甲基(乙基)氨基、三氟甲基(正-丙基)氨基、三氟甲基(異-丙基)氨基、三氟甲基(正-丁基)氨基、三氟甲基(仲丁基)氨基、二氟甲基(甲基)氨基、二氟甲基(乙基)氨基、二氟甲基(正-丙基)氨基、二氟甲基(異-丙基)氨基、二氟甲基(正-丁基))氨基、二氟甲基(仲丁基)氨基、二氟甲基(叔丁基)氨基、二氟甲基(三氟甲基)氨基、羥甲基(甲基)氨基、乙基(羥甲基)氨基、羥甲基(正-丙基)氨基、羥甲基(異-丙基)氨基、正-丁基(羥甲基)氨基、仲丁基(羥甲基)氨基、叔丁基(羥甲基)氨基、二氟甲基(羥甲基)氨基、羥甲基(三氟甲基)氨基、羥乙基(甲基)氨基、乙基(羥乙基)氨基、羥乙基(正-丙基)氨基、羥乙基(異-丙基)氨基、正-丁基(羥乙基)氨基、仲丁基(羥乙基)氨基、叔丁基(羥乙基)氨基、二氟甲基(羥乙基)氨基、羥乙基(三氟甲基)氨基、羥丙基(甲基)氨基、乙基(羥丙基)氨基、羥丙基(正-丙基)氨基、羥丙基(異-丙基)氨基、正-丁基(羥丙基)氨基、仲丁基(羥丙基)氨基、叔丁基(羥丙基)氨基、二氟甲基(羥丙基)氨基、羥丙基(三氟甲基)氨基。
在本文中使用的羥烷基一詞，包含直鏈或支鏈烷基，具有1至10個(gè)碳原子，優(yōu)選1至6個(gè)碳原子，其中任一個(gè)可被一個(gè)或多個(gè)羥基取代。
此種基團(tuán)的實(shí)例包括羥甲基、羥乙基、羥丙基、羥丁基及羥己基。
在本文中使用的烷氧羰基一詞，包含與氧基羰基相連的任選取代的直鏈或支鏈基團(tuán)，各具有含1至10個(gè)碳原子。更優(yōu)選的烷氧羰基為″低級(jí)烷氧羰基″，其中烷基部分基團(tuán)具有1至8個(gè)，優(yōu)選1至6個(gè)，且更優(yōu)選1至4個(gè)碳原子。
烷氧羰基典型為未取代的，或被1、2或3個(gè)相同或不同取代基取代。取代基優(yōu)選選自鹵原子，優(yōu)選為氟原子，羥基和具有1至4個(gè)碳原子的烷氧基。通常，在烷氧羰基上的取代基本身為未取代的。
優(yōu)選的任選取代的烷氧羰基包括甲氧羰基、乙氧羰基、正-丙氧羰基、異-丙氧羰基、正-丁氧羰基、仲-丁氧羰基、叔-丁氧羰基、三氟甲氧羰基、二氟甲氧羰基、羥基甲氧基羰基、2-羥基乙氧基羰基及2-羥基丙氧基羰基。
在本文中使用的單烷基氨基甲?；辉~，包括與-NHCO-基團(tuán)的氮相連的含有1至10個(gè)碳原子的任選取代的直鏈或支鏈烷基的基團(tuán)。更優(yōu)選的單烷基氨基甲?；鶠椤宓图?jí)單烷基氨基甲?；澹渲型榛糠只鶊F(tuán)具有1至8個(gè)，優(yōu)選1至6個(gè)，且更優(yōu)選1至4個(gè)碳原子。
單烷基氨基甲?；湫蜑槲慈〈模虮?、2或3個(gè)相同或不同取代基取代。取代基優(yōu)選選自鹵原子，優(yōu)選為氟原子，羥基和具有1至4個(gè)碳原子的烷氧基。通常，在單烷基氨基甲?；系娜〈旧頌槲慈〈摹?br> 優(yōu)選的任選取代的單烷基氨基甲?；谆被柞；?、乙基氨基甲酰基、正-丙基氨基甲?；?丙基氨基甲?；?、正-丁基氨基甲酰基、仲丁基氨基甲?；⑹宥』被柞；?、三氟甲基氨基甲?；?、二氟甲基氨基甲酰基、羥甲基氨基甲?；?-羥基乙基氨基甲?；?-羥基丙基氨基甲?；?。
在本文中使用的二烷基氨基甲酰基一詞，包括含有NCO-基團(tuán)的基團(tuán)，其中氮與兩個(gè)具有1至10個(gè)碳原子的任選取代直鏈或支鏈烷基相連。更優(yōu)選二烷基氨基甲?；鶠椤宓图?jí)二烷基氨基甲?；澹魍榛芯哂?至8個(gè)，優(yōu)選1至6個(gè)，且更優(yōu)選1至4個(gè)碳原子。
二烷基氨基甲酰基典型為未取代的，或被1、2或3個(gè)相同或不同取代基取代。取代基優(yōu)選選自鹵原子，優(yōu)選為氟原子，羥基和具有1至4個(gè)碳原子的烷氧基。通常，在二烷基氨基甲酰基上的取代基本身為未取代的。
優(yōu)選的任選取代的二烷基氨基甲?；ǘ谆被柞；?、二乙基氨基甲酰基、甲基(乙基)氨基甲酰基、二(正-丙基)氨基甲?；⒄?丙基(甲基)氨基甲?；?、正-丙基(乙基)氨基甲?；?、二(異-丙基)氨基甲酰基、異-丙基(甲基)氨基甲酰基、異-丙基(乙基)氨基甲?；?、二(正-丁基)氨基甲?；⒄?丁基(甲基)氨基甲?；?、正-丁基(乙基)氨基甲?；?、正-丁基(異-丙基)氨基甲酰基、二(仲丁基)氨基甲酰基、仲丁基(甲基)氨基甲酰基、仲丁基(乙基)氨基甲?；?、仲丁基(正-丙基)氨基甲?；⒅俣』?異-丙基)氨基甲?；⒍?叔丁基)氨基甲?；?、叔丁基(甲基)氨基甲?；⑹宥』?乙基)氨基甲?；?、叔丁基(正-丙基氨基甲?；?、叔丁基(異-丙基)氨基甲?；?、三氟甲基(甲基)氨基甲酰基、三氟甲基(乙基)氨基甲?；?、三氟甲基(正-丙基)氨基甲?；?、三氟甲基(異-丙基)氨基甲?；?、三氟甲基(正-丁基)氨基甲?；?、三氟甲基(仲丁基)氨基甲酰基、二氟甲基(甲基)氨基甲酰基、二氟甲基(乙基)氨基甲酰基、二氟甲基(正-丙基)氨基甲?；?、二氟甲基(異-丙基)氨基甲酰基、二氟甲基(正-丁基)氨基甲酰基、二氟甲基(仲丁基)氨基甲?；?、二氟甲基(叔丁基)氨基甲?；⒍谆?三氟甲基)氨基甲?；?、羥甲基(甲基)氨基甲酰基、乙基(羥甲基)氨基甲?；?、羥甲基(正-丙基)氨基甲?；?、羥甲基(異-丙基)氨基甲酰基、正-丁基(羥甲基)氨基甲?；?、仲丁基(羥甲基)氨基甲?；⑹宥』?羥甲基)氨基甲?；⒍谆?羥甲基)氨基甲?；?、羥甲基(三氟甲基)氨基甲?；?、羥乙基(甲基)氨基甲?；⒁一?羥乙基)氨基甲?；⒘u乙基(正-丙基)氨基甲?；⒘u乙基(異-丙基)氨基甲?；?、正-丁基(羥乙基)氨基甲?；?、仲丁基(羥乙基)氨基甲酰基、叔丁基(羥乙基)氨基甲?；?、二氟甲基(羥乙基)氨基甲酰基、羥乙基(三氟甲基)氨基甲?；⒘u丙基(甲基)氨基甲?；?、乙基(羥丙基)氨基甲?；⒘u丙基(正-丙基)氨基甲?；?、羥丙基(異-丙基)氨基甲酰基、正-丁基(羥丙基)氨基甲?；?、仲丁基(羥丙基)氨基甲?；⑹宥』?羥丙基)氨基甲?；?、二氟甲基(羥丙基)氨基甲?；?、羥丙基(三氟甲基)氨基甲酰基。
在本文中使用的烷基亞磺酰基一詞，包括含有與二價(jià)-SO-基團(tuán)相連的1至10個(gè)碳原子的任選取代的直鏈或支鏈烷基的基團(tuán)。更優(yōu)選的烷基亞磺?；鶠椤宓图?jí)烷基亞磺?；澹哂?至8個(gè)，優(yōu)選1至6個(gè)，且更優(yōu)選1至4個(gè)碳原子。
烷基亞磺?；湫蜑槲慈〈?，或被1、2或3個(gè)相同或不同取代基取代。取代基優(yōu)選選自鹵原子，優(yōu)選為氟原子，羥基和具有1至4個(gè)碳原子的烷氧基。通常，在烷基亞磺酰基上的取代基本身為未取代的。
優(yōu)選的任選取代的烷基亞磺?；谆鶃喕酋；?、乙基亞磺?；?、正-丙基亞磺?；?、異-丙基亞磺?；?、正-丁基亞磺?；?、仲丁基亞磺酰基、叔丁基亞磺?；⑷谆鶃喕酋；⒍谆鶃喕酋；?、羥甲基亞磺?；?、2-羥乙基亞磺酰基和2-羥丙基亞磺?；?br> 在本文中使用的烷基磺?；辉~，包括含有與二價(jià)-SO2-基團(tuán)相連的1至10個(gè)碳原子的任選取代的直鏈或支鏈烷基的基團(tuán)。更優(yōu)選烷基磺?；鶠椤宓图?jí)烷基磺酰基″，具有1至8個(gè)，優(yōu)選1至6個(gè)，且更優(yōu)選1至4個(gè)碳原子。
烷基磺?；湫蜑槲慈〈模虮?、2或3個(gè)相同或不同取代基取代。取代基優(yōu)選選自鹵原子，優(yōu)選為氟原子，羥基和具有1至4個(gè)碳原子的烷氧基。通常，在單烷基氨基磺?；系娜〈旧頌槲慈〈?。
在本文中使用的單烷基氨基磺酰基一詞，包括含有與-NHSO2-基團(tuán)的氮相連的具1至10個(gè)碳原子的任選取代直鏈或支鏈烷基的基團(tuán)。更優(yōu)選的單烷基氨基磺?；鶠椤宓图?jí)單烷基氨基磺?；?，具有1至8個(gè)，優(yōu)選1至6個(gè)，且更優(yōu)選1至4個(gè)碳原子。
單烷基氨基磺?；湫蜑槲慈〈模虮?、2或3個(gè)相同或不同取代基取代。取代基優(yōu)選選自鹵原子，優(yōu)選為氟原子，羥基和具有1至4個(gè)碳原子的烷氧基。通常，在單烷基氨基磺?；系娜〈旧頌槲慈〈?。
優(yōu)選的任選取代的單烷基氨基磺?；装被酋；?、乙氨基磺?；⒄?丙基氨基磺?；?、異-丙基氨基磺酰基、正-丁基氨基磺?；⒅俣』被酋；?、叔丁基氨基磺?；?、三氟甲基氨基磺酰基、二氟甲氨基磺酰基、羥甲基氨基磺?；?-羥乙基氨基磺?；?-羥丙基氨基磺酰基。
在本文中使用的二烷基氨基磺?；辉~，包括含有NSO2-基團(tuán)的基團(tuán)，其中氮與兩個(gè)具有1至10個(gè)碳原子的任選取代的直鏈或支鏈烷基相連。更優(yōu)選的二烷基氨基磺?；鶠椤宓图?jí)二烷基氨基磺酰基″，各烷基中具有1至8個(gè)，優(yōu)選1至6個(gè)，且更優(yōu)選1至4個(gè)碳原子。
二烷基氨基磺?；湫蜑槲慈〈?，或被1、2或3個(gè)相同或不同取代基取代。取代基優(yōu)選選自鹵原子，優(yōu)選為氟原子，羥基和具有1至4個(gè)碳原子的烷氧基。通常，在二烷基氨基磺?；系娜〈旧頌槲慈〈?。
優(yōu)選的任選取代的二烷基氨基磺酰基包括二甲氨基磺?；?、二乙氨基磺?；?、甲基(乙基)氨基磺?；⒍?正-丙基)氨基磺?；⒄?丙基(甲基)氨基磺?；⒄?丙基(乙基)氨基磺?；⒍?異-丙基)氨基磺?；?丙基(甲基)氨基磺?；?丙基(乙基)氨基磺酰基、二(正-丁基)氨基磺?；?、正-丁基(甲基)氨基磺?；⒄?丁基(乙基)氨基磺?；?、正-丁基(異-丙基)氨基磺酰基、二(仲丁基)氨基磺酰基、仲丁基(甲基)氨基磺?；?、仲丁基(乙基)氨基磺酰基、仲丁基(正-丙基)氨基磺?；?、仲丁基(異-丙基)氨基磺?；⒍?叔丁基)氨基磺?；?、叔丁基(甲基)氨基磺?；⑹宥』?乙基)氨基磺?；?、叔丁基(正-丙基)氨基磺酰基、叔丁基(異-丙基)氨基磺?；?、三氟甲基(甲基)氨基磺?；?、三氟甲基(乙基)氨基磺?；?、三氟甲基(正-丙基)氨基磺?；?、三氟甲基(異-丙基)氨基磺酰基、三氟甲基(正-丁基)氨基磺?；?、三氟甲基(仲丁基)氨基磺?；?、二氟甲基(甲基)氨基磺?；⒍谆?乙基)氨基磺?；⒍谆?正-丙基)氨基磺?；⒍谆?異-丙基)氨基磺?；?、二氟甲基(正-丁基))氨基磺?；⒍谆?仲丁基)氨基磺?；?、二氟甲基(叔丁基)氨基磺?；?、二氟甲基(三氟甲基)氨基磺?；?、羥甲基(甲基)氨基磺酰基、乙基(羥甲基)氨基磺?；?、羥甲基(正-丙基)氨基磺酰基、羥甲基(異-丙基)氨基磺?；?、正-丁基(羥甲基)氨基磺?；?、仲丁基(羥甲基)氨基磺?；⑹宥』?羥甲基)氨基磺?；?、二氟甲基(羥甲基)氨基磺?；?、羥甲基(三氟甲基)氨基磺?；?、羥乙基(甲基)氨基磺?；⒁一?羥乙基)氨基磺?；?、羥乙基(正-丙基)氨基磺?；?、羥乙基(異-丙基)氨基磺酰基、正-丁基(羥乙基)氨基磺酰基、仲丁基(羥乙基)氨基磺?；?、叔丁基(羥乙基)氨基磺酰基、二氟甲基(羥乙基)氨基磺酰基、羥乙基(三氟甲基)氨基磺酰基、羥丙基(甲基)氨基磺?；⒁一?羥丙基)氨基磺?；?、羥丙基(正-丙基)氨基磺?；?、羥丙基(異-丙基)氨基磺?；?、正-丁基(羥丙基)氨基磺?；?、仲丁基(羥丙基)氨基磺?；⑹宥』?羥丙基)氨基磺酰基、二氟甲基(羥丙基)氨基磺?；傲u丙基(三氟甲基)氨基磺酰基。
在本文中使用的烷基氨磺?；辉~，包括含有與-NSO2-基團(tuán)的氮相連的具有1至10個(gè)碳原子的任選取代直鏈或支鏈烷基的基團(tuán)。更優(yōu)選的烷基氨磺?；鶠椤宓图?jí)烷基氨磺酰基″，具有1至8個(gè)，優(yōu)選1至6個(gè)，且更優(yōu)選1至4個(gè)碳原子。
烷基氨磺?；湫蜑槲慈〈模虮?、2或3個(gè)相同或不同取代基取代。取代基優(yōu)選選自鹵原子，優(yōu)選為氟原子，羥基和具有1至4個(gè)碳原子的烷氧基。通常，在烷基氨磺酰基上的取代基本身為未取代的。
優(yōu)選的任選取代的烷基氨磺酰基包括甲基氨磺?；?、乙基氨磺?；?、正-丙基氨磺酰基、異-丙基氨磺?；⒄?丁基氨磺?；⒅俣』被酋；⑹宥』被酋；?、三氟甲基氨磺?；?、二氟甲基氨磺?；?、羥甲基氨磺?；?-羥乙基氨磺?；?-羥丙基氨磺?；?br> 在本文中使用的烷基硫酰胺基(sulfamido)一詞，包括含有與-NHSO2NH-基團(tuán)的一個(gè)氮原子相連的具有1至10個(gè)碳原子的任選取代的直鏈或支鏈烷基的基團(tuán)。更優(yōu)選烷基硫酰胺基為″低級(jí)烷基硫酰胺基″，具有1至8個(gè)，優(yōu)選1至6個(gè)，且更優(yōu)選1至4個(gè)碳原子。
烷基硫酰胺基典型為未取代的，或被1、2或3個(gè)相同或不同取代基取代。取代基優(yōu)選選自鹵原子，優(yōu)選為氟原子，羥基和具有1至4個(gè)碳原子的烷氧基。通常，在烷基硫酰胺基上的取代基本身為未取代的。
優(yōu)選的任選取代的烷基硫酰胺基包括甲基硫酰胺基、乙基硫酰胺基、正-丙基硫酰胺基、異-丙基硫酰胺基、正-丁基硫酰胺基、仲丁基硫酰胺基、叔丁基硫酰胺基、三氟甲基硫酰胺基、二氟甲基硫酰胺基、羥甲基硫酰胺基、2-羥乙基硫酰胺基及2-羥基硫酰胺基。
在本文中使用的N′-烷基脲基一詞，包括含有與-NHCONH-基團(tuán)的末端氮相連的1至10個(gè)碳原子的任選取代的直鏈或支鏈烷基的基團(tuán)。更優(yōu)選N′-烷基脲基為″低級(jí)N′-烷基脲基″，其中烷基部分基團(tuán)具有1至8個(gè)，優(yōu)選1至6個(gè)，且更優(yōu)選1至4個(gè)碳原子。
N′-烷基脲基典型上為未取代的，或被1、2或3個(gè)相同或不同取代基取代。取代基優(yōu)選選自鹵原子，優(yōu)選為氟原子，羥基和具有1至4個(gè)碳原子的烷氧基。通常，在N′-烷基脲基上的取代基本身為未取代的。
優(yōu)選的任選取代的N′-烷基脲基包括N′-甲基脲基、N′-乙基脲基、N′-正-丙基脲基、N′-異-丙基脲基、N′-正-丁基脲基、N′-仲丁基脲基、N′-叔丁基脲基、N′-三氟甲基脲基、N′-二氟甲基脲基、N′-羥甲基脲基、N′-2-羥乙基脲基及N′-2-羥丙基脲基。
在本文中使用的N′，N′-二烷基脲基一詞，包括含有-NHCON基團(tuán)的基團(tuán)，其中末端氮與兩個(gè)具有1至10個(gè)碳原子的任選取代直鏈或支鏈烷基相連。更優(yōu)選N′，N′-二烷基脲基為″低級(jí)N′，N′-二烷基脲基″，各烷基中具有1至8個(gè)，優(yōu)選1至6個(gè)，且更優(yōu)選1至4個(gè)碳原子。
N′，N′-二烷基脲基典型為未取代的，或被1、2或3個(gè)相同或不同取代基取代。取代基優(yōu)選選自鹵原子，優(yōu)選為氟原子，羥基和具有1至4個(gè)碳原子的烷氧基。通常，在N′，N′-二烷基脲基上的取代基本身為未取代的。
優(yōu)選的任選取代的N′，N′-二烷基脲基包括N′，N′-二甲基脲基、N′，N′-二乙基脲基、N′-甲基，N′-乙基脲基、N′，N′-二(正-丙基)脲基、N′-正-丙基，N′-甲基脲基、N′-正-丙基，N′-乙基脲基、N′，N′-二(異-丙基脲基、N′-異-丙基，N′-甲基脲基、N′-異-丙基，N′-乙基脲基、N′，N′-二(正-丁基)脲基、N′-正-丁基，N′-甲基脲基、N′-正-丁基，N′-乙基脲基、N′-正-丁基，N′-(異-丙基)脲基、N′，N′-二(仲丁基)脲基、N′-仲丁基，N′-甲基脲基、N′-仲丁基，N′-乙基脲基、N′-仲丁基，N′-(正-丙基)脲基、N′-仲丁基，N′(異-丙基)脲基、N′，N′二(叔丁基)脲基、N′-叔丁基，N′-甲基脲基、N′-叔丁基，N′-乙基脲基、N′-叔丁基，N′-(正-丙基)脲基、N′-叔丁基，N′-(異-丙基)脲基、N′-三氟甲基，N′-甲基脲基、N′-三氟甲基，N′-乙基脲基、N′-三氟甲基，N′-(正-丙基)脲基、N′-三氟甲基，N′-(異-丙基)脲基、N′-三氟甲基，N′-(正-丁基)脲基、N′-三氟甲基N′-(仲丁基)脲基、N′-二氟甲基，N′-甲基脲基、N′-二氟甲基，N′-乙基脲基、N′-二氟甲基，N′(正-丙基)脲基、N′-二氟甲基，N′-(異-丙基)脲基、N′-二氟甲基，N′-(正-丁基)脲基、N′-二氟甲基，N′-(仲丁基)脲基、N′-二氟甲基，N′-(叔丁基)脲基、N′-二氟甲基，N′-三氟甲基脲基、N′-羥甲基，N′-甲基脲基、N′-乙基，N′-羥甲基脲基、N′-羥甲基，N′-(正-丙基)脲基、N′-羥甲基，N′-(異-丙基)脲基、N′-正-丁基，N′-羥甲基脲基、N′-仲丁基，N′-羥甲基脲基、N′-叔丁基，N′-羥甲基脲基、N′-二氟甲基，N′-羥甲基脲基、N′-羥甲基，N′-三氟甲基脲基、N′-羥乙基，N′-甲基脲基、N′-乙基，N′-羥乙基脲基、N′-羥乙基，N′-(正-丙基)脲基、N′-羥乙基，N′-(異-丙基)脲基、N′-(正-丁基)，N′-羥乙基脲基、N′(仲丁基)，N′-羥乙基脲基、N′-(叔丁基)，N′-羥乙基脲基、N′-二氟甲基，N′-羥乙基脲基、N′-羥乙基，N′-三氟甲基脲基、N′-羥丙基，N′-甲基脲基、N′-乙基，N′-羥丙基脲基、N′-羥丙基，N′-(正-丙基)脲基、N′-羥丙基，N′-(異-丙基)脲基、N′-(正-丁基)，N′-羥丙基脲基、N′(仲丁基)，N′-羥丙基脲基、N′(叔丁基)，N′-羥丙基脲基、N′-二氟甲基，N′-羥丙基脲基、N′-羥丙基，N′-三氟甲基脲基。
在本文中使用的?；辉~，包含與羰基相連的任選取代的直鏈或支鏈基團(tuán)，具有2至20個(gè)碳原子或優(yōu)選為2至12個(gè)碳原子。更優(yōu)選?；鶠槭?COR的″低級(jí)酰基″，其中R為烴基，優(yōu)選為烷基，具有2至8個(gè)，優(yōu)選為2至6個(gè)，且更優(yōu)選為2至4個(gè)碳原子。
?；湫蜑槲慈〈模虮?、2或3個(gè)相同或不同取代基取代。取代基優(yōu)選選自鹵原子，優(yōu)選為氟原子，羥基和具有1至4個(gè)碳原子的烷氧基。通常，在?；系娜〈旧頌槲慈〈?。
優(yōu)選的任選取代的酰基包括乙?；?、丙?；?、丁?；?、異丁?；愇祯；?、三甲基乙?；?、戊?；?、月桂基、肉豆蔻基、硬脂基及棕櫚基。
在本文中使用的芳基一詞，典型包含C5-C14單環(huán)或多環(huán)芳基，如苯基、萘基、蒽基及菲基。優(yōu)選為苯基。
該任選取代的芳基典型為未取代的，或被1、2或3個(gè)相同或不同取代基取代。取代基優(yōu)選選自鹵原子，優(yōu)選為氟原子，羥基，烷氧羰基(其中烷基部分具有1至4個(gè)碳原子)，羥基羰基、氨基甲?；⑾趸?、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基及C1-C4羥烷基。當(dāng)芳基帶有2個(gè)或更多個(gè)取代基時(shí)，取代基可為相同或不同。除非另有指明，否則在芳基上的取代基本身典型為未取代的。
在本文中使用的雜芳基一詞，典型包含5-至14-元環(huán)系統(tǒng)，優(yōu)選為5-至10-元環(huán)系統(tǒng)，包含至少一個(gè)雜芳族環(huán)，并含有至少一個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子。雜芳基可為單環(huán)，或兩個(gè)或多個(gè)稠合環(huán)，其中至少一個(gè)環(huán)含有雜原子。
該任選取代的雜芳基典型為未取代的，或被1、2或3個(gè)相同或不同取代基取代。取代基優(yōu)選選自鹵原子，優(yōu)選為氟、氯或溴原子，烷氧羰基(其中烷基部分具有1至4個(gè)碳原子)，硝基、羥基、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基。當(dāng)雜芳基帶有2個(gè)或更多個(gè)取代基時(shí)，取代基可為相同或不同。除非另有指明，否則在雜芳基上的取代基本身典型為未取代的。
實(shí)例包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、呋喃基、苯并呋喃基、噁二唑基、噁唑基、異噁唑基、苯并噁唑基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、苯并噻唑基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、2，3-二氮雜萘基、二氮雜萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、喹嗪基、噌啉基、三唑基、中氮茚基、二氫吲哚基、異二氫氮雜茚基、異氮雜茚基、咪唑烷基、喋啶基、噻蒽基、吡唑基、2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶基、1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶基、噻吩并[2，3-d]嘧啶基、噻吩并[2，3-c]吡啶基、各種吡咯并吡啶基及其N-氧化物。
優(yōu)選為噁二唑基、噁唑基、吡啶基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基、苯并噁唑基、二氮雜萘基、苯并呋喃基、吡嗪基、嘧啶基、噻吩并[2，3-c]吡啶基及各種吡咯并吡啶基。特別優(yōu)選為喹啉-5-基、吡啶-3-基、異喹啉-4-基、1，7-二氮雜萘基、噻吩并[2，3-c]吡啶-3-基及其N-氧化物。
在本文中使用的環(huán)烷基一詞，包含飽和碳環(huán)基團(tuán)，且除非另有指明，否則環(huán)烷基典型具有3至7個(gè)碳原子。
環(huán)烷基典型為未取代的，或被1、2或3個(gè)相同或不同取代基取代。取代基優(yōu)選選自鹵原子，優(yōu)選為氟原子，羥基和具有1至4個(gè)碳原子的烷氧基。當(dāng)環(huán)烷基帶有2個(gè)或更多個(gè)取代基時(shí)，取代基可為相同或不同。通常，在環(huán)烷基上的取代基本身為未取代的。
實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基及環(huán)庚基。優(yōu)選為環(huán)丙基、環(huán)戊基及環(huán)己基。
在本文中使用的環(huán)烯基一詞，包含部分不飽和碳環(huán)基團(tuán)，且除非另有指明，否則環(huán)烯基典型具有3至7個(gè)碳原子。
環(huán)烯基典型為未取代的，或被1、2或3個(gè)相同或不同取代基取代。取代基優(yōu)選選自鹵原子，優(yōu)選為氟原子，羥基和具有1至4個(gè)碳原子的烷氧基。當(dāng)環(huán)烯基帶有2個(gè)或更多個(gè)取代基時(shí)，取代基可為相同或不同。通常，在環(huán)烯基上的取代基本身為未取代的。
實(shí)例包括環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基及環(huán)庚烯基。優(yōu)選為環(huán)戊烯基與環(huán)己烯基。
在本文中使用的雜環(huán)基一詞，典型包含非芳族飽和或不飽和C3-C10碳環(huán)，如5、6或7元基團(tuán)，其中一或多個(gè)例如1、2、3或4個(gè)碳原子，優(yōu)選為1或2個(gè)碳原子，被選自N、O及S的雜原子置換。優(yōu)選為飽和雜環(huán)基。雜環(huán)基可為單環(huán)，或兩個(gè)或多個(gè)稠合環(huán)，其中至少一個(gè)環(huán)含有雜原子。當(dāng)雜環(huán)基帶有2個(gè)或更多個(gè)取代基時(shí)，取代基可為相同或不同。
該任選取代的雜環(huán)基典型為未取代的，或被1、2或3個(gè)相同或不同取代基取代。取代基優(yōu)選選自鹵原子，優(yōu)選為氟原子，羥基和具有1至4個(gè)碳原子的烷氧基。通常，在雜環(huán)基上的取代基本身為未取代的。
雜環(huán)族基團(tuán)的實(shí)例包括哌啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、吡咯基、吡唑啉基、吡唑烷基、奎寧環(huán)基、三唑基、吡唑基、四唑基、cromanyl、isocromanyl、咪唑烷基、咪唑基、環(huán)氧乙烷基、azaridinyl、4，5-二氫-噁唑基和3-氮雜-四氫呋喃基。
在雜環(huán)基帶有2個(gè)或更多個(gè)取代基的情況下，取代基可為相同或不同的。
當(dāng)于本文中使用時(shí)，一些存在于本發(fā)明一般結(jié)構(gòu)中的原子、基團(tuán)、部分、鏈和環(huán)為″任選取代的″。這意謂這些原子、基團(tuán)、部分、鏈和環(huán)，可為未取代的，或在任何位置上被一或多個(gè)，例如1、2、3或4個(gè)取代基取代，而其中與未取代原子、基團(tuán)、部分、鏈和環(huán)結(jié)合的氫原子，被化學(xué)上可接受的原子、基團(tuán)、部分、鏈和環(huán)置換。當(dāng)有兩個(gè)或多個(gè)取代基存在時(shí)，各取代基可為相同或不同的。取代基本身典型為未取代的。
通常，當(dāng)環(huán)狀基團(tuán)由亞烷基或亞烷基二氧基橋連時(shí)，該橋連的亞烷基在非相鄰原子上與環(huán)相連。
在本文中使用的鹵原子一詞，包含氯、氟、溴和碘原子。鹵原子典型上為氟、氯或溴原子，最佳為氯或氟。鹵基一詞當(dāng)作為前綴使用時(shí)，具有相同意義。
在本文中使用的酰基氨基，典型為與氨基相連的前述酰基。
在本文中使用的亞烷基二氧基典型上為-O-R-O-，其中R為前述亞烷基。
在本文中使用的烷氧羰基典型為與前述羰基相連的前述烷氧基。
在本文中使用的酰氧基典型為與氧原子連接的前述?；?。
在本文中使用的環(huán)烷氧基典型為與氧原子連接的前述環(huán)烷基。
在本文中使用的鹵代苯基一詞，包含被一或多個(gè)鹵原子取代的苯基，優(yōu)選為被一個(gè)鹵原子取代的苯基。
含有一或多個(gè)手性中心的化合物可以對(duì)映異構(gòu)上或非對(duì)映異構(gòu)上純形式，或以異構(gòu)體混合物的形式使用。
在本文中使用的藥學(xué)上可接受的鹽一詞，包含具有藥學(xué)上可接受的酸或堿的鹽。藥學(xué)上可接受的酸包括無(wú)機(jī)酸類，例如鹽酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氫溴酸、氫碘酸和硝酸，和有機(jī)酸類，例如檸檬酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、蘋果酸、苯乙醇酸、抗壞血酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、苯甲酸、醋酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸或?qū)?甲苯磺酸。藥學(xué)上可接受的堿包括堿金屬(例如鈉或鉀)與堿土金屬(例如鈣或鎂)氫氧化物，及有機(jī)堿，例如烷基胺類、芳烷基胺類及雜環(huán)胺類。
在本文中使用的N-氧化物是使用合適的氧化劑，從存在于分子中的叔堿性胺類或亞胺類形成。
根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，本發(fā)明提供新的式(I)化合物 其中R1表示·氫原子；·選自?；?、烷氧羰基、氨基甲?；?、單烷基氨基甲酰基或二烷基氨基甲?；幕鶊F(tuán)；·烷基、鏈烯基或炔基，其任選地被一或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵原子和羥基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氧代、氨基、單-或二-烷基氨基、?；被?、羥基羰基、烷氧羰基、氨基甲?；騿?或二-烷基氨基甲酰基；·芳基或雜芳基，其任選地被一或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵原子和羥基、羥烷基、羥基羰基、烷氧基、亞烷基二氧基、烷氧羰基、芳氧基、?；?、酰氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、硝基、氰基、單-或二-烷基氨基、?；被?、氨基甲酰基或單-或二-烷基氨基甲?；⒍谆?、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；·飽和或不飽和雜環(huán)基，其任選地被一或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵原子和羥基、羥烷基、羥基羰基、烷氧基、亞烷基二氧基、烷氧羰基、芳氧基、?；ⅤＱ趸?、烷硫基、芳硫基、氧代、氨基、硝基、氰基、單-或二-烷基氨基、酰基氨基、氨基甲?；騿?或二-烷基氨基甲?；⒍谆⑷谆?、二氟甲氧基或三氟甲氧基；·下式基團(tuán)-(CH2)n-R6其中n為0至4的整數(shù)，而R6表示·環(huán)烷基或環(huán)烯基；·芳基，其任選地被一或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵原子和烷基、羥基、烷氧基、亞烷基二氧基、烷硫基、氨基、單-或二-烷基氨基、硝基、?；⒘u基羰基、烷氧羰基、氨基甲?；?或二-烷基氨基甲?；⑶杌?、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；·或包含1至4個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的3-至7-元環(huán)，該環(huán)任選地被一或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵原子和烷基、羥基、烷氧基、亞烷基二氧基、氨基、單-或二-烷基氨基、硝基、氰基或三氟甲基；R2表示·氫原子；·選自?；?、烷氧羰基、氨基甲?；?、單烷基氨基甲?；蚨榛被柞；幕鶊F(tuán)；
·烷基、鏈烯基或炔基，其任選地被一或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵原子和羥基、烷氧基、羥基羰基、烷氧羰基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氧代、氨基、單-或二-烷基氨基、?；被被柞；騿?或二-烷基氨基甲?；弧し蓟螂s芳基，其任選地被一或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵原子和羥基、羥烷基、羥基羰基、烷氧基、亞烷基二氧基、烷氧羰基、芳氧基、?；ⅤＱ趸?、烷硫基、芳硫基、氨基、硝基、氰基、單-或二-烷基氨基、?；被被柞；騿?或二-烷基氨基甲酰基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；·飽和或不飽和雜環(huán)基，其任選地被一或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵原子和羥基、羥烷基、羥基羰基、烷氧基、亞烷基二氧基、烷氧羰基、芳氧基、?；?、酰氧基、烷硫基、芳硫基、氧代、氨基、硝基、氰基、單-或二-烷基氨基、?；被被柞；騿?或二-烷基氨基甲?；?、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；·下式基團(tuán)-(CH2)n-R6其中n為0至4的整數(shù)，而R6表示·環(huán)烷基或環(huán)烯基；·芳基，其任選地被一或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵原子和烷基、羥基、烷氧基、亞烷基二氧基、烷硫基、氨基、單-或二-烷基氨基、硝基、?；?、羥基羰基、烷氧羰基、氨基甲?；?、單-或二-烷基氨基甲酰基、氰基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；·或包含1至4個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的3-至7-元環(huán)，該環(huán)任選地被一或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵原子和烷基、羥基、烷氧基、亞烷基二氧基、氨基、單-或二-烷基氨基、硝基、氰基或三氟甲基；R3表示單環(huán)或多環(huán)芳基或雜芳基，其任選地被一或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自
·鹵原子；·烷基和亞烷基，其任選地被一或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵原子和苯基、羥基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氧代、氨基、單-或二-烷基氨基、?；被⒘u基羰基、烷氧羰基、氨基甲?；騿?或二-烷基氨基甲酰基；·苯基、羥基、羥烷基、烷氧基、環(huán)烷氧基、硝基、氰基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺酰基、烷基氨磺?；?、酰基、氨基、單-或二-烷基氨基、酰基氨基、羥基羰基、烷氧羰基、氨基甲酰基、單-或二-烷基氨基甲酰基、脲基、N′-烷基脲基、N′，N′-二烷基脲基、烷基硫酰胺基、氨基磺酰基、單-或二-烷基氨基磺?；?、氰基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；R4表示·氫原子；·羥基、烷氧基、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基或氰基；·烷基、鏈烯基或炔基，其任選地被一或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵原子和羥基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、單-或二-烷基氨基、?；被⒘u基羰基、烷氧羰基、烷氧基亞氨基、氨基甲?；蛦?或二-烷基氨基甲?；弧せ蛳率交鶊F(tuán)-(CH2)nR6其中n為0至4的整數(shù)，而R6表示·環(huán)烷基或環(huán)烯基；·芳基，其任選地被一或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵原子和烷基、羥基、烷氧基、亞烷基二氧基、烷硫基、氨基、單-或二-烷基氨基、硝基、?；?、羥基羰基、烷氧羰基、氨基甲?；?、單-或二-烷基氨基甲?；?、氰基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；·或包含1至4個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的3-至7-元環(huán)，該環(huán)任選地被一或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵原子和烷基、苯基、羥基、烷氧基、亞烷基二氧基、氨基、單-或二-烷基氨基、硝基、氰基或三氟甲基；R5表示-COOR7基團(tuán)，或單環(huán)或多環(huán)芳基或雜芳基，其任選地被一或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自·鹵原子；·烷基和鏈烯基，其任選地被一或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵原子和苯基、羥基、羥烷基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氧代、氨基、單-或二-烷基氨基、?；被⒘u基羰基、烷氧羰基、氨基甲酰基、單-或二-烷基氨基甲酰基；及·苯基、羥基、亞烷基二氧基、烷氧基、環(huán)烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；⑼榛被酋；?、氨基、單-或二-烷基氨基、?；被⑾趸?、酰基、羥基羰基、烷氧羰基、氨基甲?；?、單-或二-烷基氨基甲?；㈦寤?、N′-烷基脲基、N′，N′-二烷基脲基、烷基硫酰胺基、氨基磺?；?、單-或二-烷基氨基磺?；?、氰基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；其中R7表示烷基，其任選地被一或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵原子和羥基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氧代、氨基、單-或二-烷基氨基、?；被⒘u基羰基、烷氧羰基、氨基甲?；?或二-烷基氨基甲?；?，或下式基團(tuán)-(CH2)n-R6其中n為0至4的整數(shù)，而R6表示·環(huán)烷基或環(huán)烯基；·芳基，其任選地被一或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵原子和烷基、羥基、烷氧基、亞烷基二氧基、烷硫基、氨基、單-或二-烷基氨基、硝基、?；?、羥基羰基、烷氧羰基、氨基甲?；?或二-烷基氨基甲?；⑶杌?、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；·或包含1至4個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的3-至7-元環(huán)，該環(huán)任選地被一或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵原子和烷基、苯基、烷氧基苯基、鹵代苯基、吡啶基、烷氧羰基、羥基、烷氧基、亞烷基二氧基、氨基、單-或二-烷基氨基、硝基、氰基或三氟甲基；其附帶條件是，當(dāng)R1為甲基，R2為H，及R3和R5為苯基時(shí)，則R4不為1-羥乙基，及其藥學(xué)上可接受的鹽或N-氧化物。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，在式(I)化合物中，R1選自氫原子和烷基，其任選地被一或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵原子和羥基、烷氧基、烷硫基、羥基羰基及烷氧羰基。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)例中，R1選自未取代的C1-4烷基。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案，在式(I)化合物中，R2選自·氫原子；·?；?；·烷基，其任選地被一或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵原子和羥基、烷氧基和烷硫基；·芳基或雜芳基，其任選地被一或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵原子和羥基、羥烷基、羥基羰基、烷氧基、亞烷基二氧基、烷氧羰基、芳氧基、?；ⅤＱ趸?、烷硫基、芳硫基、氨基、硝基、氰基、單-或二-烷基氨基、酰基氨基、氨基甲酰基或單-或二-烷基氨基甲?；⒍谆?、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；在該實(shí)施方案的一個(gè)優(yōu)選實(shí)例中，R2表示氫原子。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案，在式(I)化合物中，R3表示單環(huán)或多環(huán)芳基或雜芳基，其任選地被一或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自·鹵原子；·烷基和亞烷基，其任選地被一或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵原子和苯基、羥基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氧代、氨基、單-或二-烷基氨基、?；被?、羥基羰基、烷氧羰基、氨基甲酰基或單-或二-烷基氨基甲?；?；·苯基、羥基、羥烷基、烷氧羰基、烷氧基、環(huán)烷氧基、硝基、氰基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；?、烷基氨磺?；?、酰基、氨基、單-或二-烷基氨基、?；被?、羥基羰基、氨基甲?；?或二-烷基氨基甲?；㈦寤?、N′-烷基脲基、N′，N′-二烷基脲基、烷基硫酰胺基、氨基磺?；?或二-烷基氨基磺?；⒍籽趸蛉籽趸?；根據(jù)本發(fā)明的又一個(gè)實(shí)施方案，在式(I)化合物中，R3表示單環(huán)或多環(huán)芳基或雜芳基，其任選地被一個(gè)選自鹵原子、烷基和羥基羰基的取代基取代。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)例中，R3表示苯基，或單環(huán)或多環(huán)含N雜芳基，這些基團(tuán)可被一個(gè)選自鹵原子、烷基和及羥基羰基的取代基取代。
根據(jù)本發(fā)明的又一個(gè)實(shí)施方案，在式(I)化合物中，R4表示·氫原子；·氰基；·烷基、鏈烯基或炔基，其任選地被一或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵原子和羥基、酰氧基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、單-或二-烷基氨基、?；被?、羥基羰基、烷氧羰基、氨基甲酰基及單-或二-烷基氨基甲?；弧せ蛳率交鶊F(tuán)-(CH2)n-R6其中n為0至4的整數(shù)，而R6表示包含1至4個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的3-至7-元環(huán)，該環(huán)任選地被一或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵原子和烷基、苯基、烷氧基苯基、鹵代苯基、吡啶基、烷氧羰基、羥基、烷氧基、亞烷基二氧基、氨基、單-或二-烷基氨基、硝基、氰基或三氟甲基；根據(jù)本發(fā)明的又一個(gè)實(shí)施方案，在式(I)化合物中，R4表示·氫原子；·氰基；·烷基、鏈烯基或炔基，其任選地被一或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵原子和羥基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、單-或二-烷基氨基、酰基氨基、羥基羰基、烷氧羰基、氨基甲酰基和單-或二-烷基氨基甲?；弧せ蛳率交鶊F(tuán)-(CH2)n-R6其中n為0至4的整數(shù)，而R6表示包含1至4個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的3-至7-元環(huán)，該環(huán)任選地被一或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵原子和烷基、苯基、羥基、烷氧基、亞烷基二氧基、氨基、單-或二-烷基氨基、硝基、氰基或三氟甲基；根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案，在式(I)化合物中，R4表示氫原子或氰基。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案，在式(I)化合物中，R5表示-COOR7基團(tuán)，或單環(huán)或多環(huán)芳基或雜芳基，其任選地被一或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自·鹵原子；·烷基，其任選地被一或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵原子和羥基、羥烷基、烷氧基、烷硫基、單-或二-烷基氨基、酰基氨基、羥基羰基、烷氧羰基、氨基甲?；?、單-或二-烷基氨基甲?；?；及·羥基、亞烷基二氧基、烷氧基、環(huán)烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；⑼榛酋；⑼榛被酋；被?、單-或二-烷基氨基、酰基氨基、硝基、?；?、羥基羰基、烷氧羰基、氨基甲?；?、單-或二-烷基氨基甲?；?、脲基、N′-烷基脲基、N′，N′-二烷基脲基、烷基硫酰胺基、氨基磺?；?或二-烷基氨基磺?；⑶杌?、二氟甲氧基或三氟甲氧基；其中R7表示烷基，其任選地被一或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵原子和羥基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氧代、氨基、單-或二-烷基氨基、?；被⒘u基羰基、烷氧羰基、氨基甲?；?或二-烷基氨基甲?；蛳率交鶊F(tuán)-(CH2)n-R6其中n為0至4的整數(shù)，而R6表示·環(huán)烷基或環(huán)烯基；·芳基，其任選地被一或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵原子和烷基、羥基、烷氧基、亞烷基二氧基、烷硫基、氨基、單-或二-烷基氨基、硝基、?；⒘u基羰基、烷氧羰基、氨基甲?；?、單-或二-烷基氨基甲?；?、氰基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；·或包含1至4個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的3-至7-元環(huán)，該環(huán)任選地被一或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵原子和烷基、苯基、羥基、烷氧基、亞烷基二氧基、氨基、單-或二-烷基氨基、硝基、氰基或三氟甲基；根據(jù)本發(fā)明的又一個(gè)實(shí)施方案，在式(I)化合物中，R5表示單環(huán)芳基或雜芳基，其任選地被一或多個(gè)選自鹵原子和烷基的取代基取代。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案，在式(I)化合物中，R1選自氫原子與烷基，其任選地被一或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵原子和羥基、烷氧基、烷硫基、羥基羰基和烷氧羰基，而R2選自·氫原子；·?；弧ね榛?，其任選地被一或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵原子和羥基、烷氧基及烷硫基；·芳基或雜芳基，其任選地被一或多個(gè)鹵原子取代。
根據(jù)本發(fā)明的又一個(gè)實(shí)施方案，在式(I)化合物中，R1選自未取代的C1-4烷基，而R2為氫原子。
根據(jù)本發(fā)明的又一個(gè)實(shí)施方案，根據(jù)上文所提及的實(shí)施方案，在式(I)化合物中，R3表示單環(huán)或多環(huán)芳基或雜芳基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自·鹵原子；·烷基，其任選地被一或多個(gè)選自鹵原子和羥基的取代基取代；·氰基、羥基羰基；根據(jù)本發(fā)明的又一個(gè)實(shí)施方案，根據(jù)上文所提及的實(shí)施方案，在式(I)化合物中，R3表示苯基，或單環(huán)或多環(huán)含N雜芳基，其可被一個(gè)選自鹵原子、烷基和羥基羰基的取代基取代。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案，在式(I)化合物中，根據(jù)上文所提及的實(shí)施方案，R4表示·氫原子；·氰基；
·烷基、鏈烯基或炔基，其任選地被一或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵原子和羥基和烷氧基；·或下式基團(tuán)-(CH2)n-R6其中n為0，而R6表示包含1至4個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的3-至7-元環(huán)，該環(huán)任選地被一或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵原子和烷基和苯基。
根據(jù)本發(fā)明的又一個(gè)實(shí)施方案，在式(I)化合物中，根據(jù)上文所提及的實(shí)施方案，R5表示COOR7基團(tuán)，或單環(huán)或多環(huán)芳基或雜芳基，其任選地被一或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自·鹵原子；·烷基，其任選地被一或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵原子和羥基和烷氧基；及·烷氧基、烷氧羰基及羥基羰基；其中R7表示烷基，其任選地被一或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵原子和羥基和烷氧基，或下式基團(tuán)-(CH2)n-R6其中n為0至4的整數(shù)，而R6表示·環(huán)烷基或環(huán)烯基；·芳基，其任選地被一或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵原子和烷基、羥基、烷氧基、亞烷基二氧基、烷硫基、氨基、單-或二-烷基氨基、硝基、酰基、羥基羰基、烷氧羰基、氨基甲?；?或二-烷基氨基甲?；?、氰基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；·或包含1至4個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的3-至7-元環(huán)，該環(huán)任選地被一或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵原子和烷基、苯基、羥基、烷氧基、亞烷基二氧基、氨基、單-或二-烷基氨基、硝基、氰基或三氟甲基根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案，在式(I)化合物中，根據(jù)上文所提及的實(shí)施方案，R5表示單環(huán)或多環(huán)芳基或雜芳基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自·鹵原子；·烷基，其任選地被一或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵原子和羥基和烷氧基；和·烷氧基。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案，在式(I)化合物中，根據(jù)上文所提及的實(shí)施方案，R4表示氫原子或氰基，而R5表示單環(huán)芳基或雜芳基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵原子和烷基的取代基取代。特別優(yōu)選R5表示單環(huán)芳基或雜芳基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵原子和烷基的取代基取代。
根據(jù)本發(fā)明的又一個(gè)實(shí)施方案，在式(I)化合物中，R1表示烷基，R2表示氫原子或選自?；?、烷基、芳基或雜芳基的基團(tuán)，其任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代，R3表示單環(huán)或多環(huán)芳基或雜芳基，其任選地被一或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵原子、氰基、羥基羰基與烷基，其任選地被一或多個(gè)羥基取代，R4表示氫原子、氰基、烷基或鏈烯基，其任選地被一個(gè)選自羥基和烷氧基的取代基取代，或式(-R6)基團(tuán)，其中R6表示包含1至3個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的4-至6-元環(huán)，該環(huán)任選地被一個(gè)選自烷基和苯基的取代基取代，而R5表示單環(huán)芳基或雜芳基，其任選地被一個(gè)選自鹵原子、烷基和烷氧基的取代基取代；根據(jù)本發(fā)明的又一個(gè)實(shí)施方案，在式(I)化合物中，R1選自未取代的C1-4烷基；R2為氫原子；R3表示苯基，或單環(huán)或多環(huán)含N雜芳基，其可被一個(gè)選自鹵原子、烷基和羥基羰基的取代基取代；R4表示氫原子或氰基，而R5表示單環(huán)芳基或雜芳基，其任選地被一或多個(gè)選自鹵原子和烷基的取代基取代。
本發(fā)明的特定個(gè)別化合物包括4-[(3-氯苯基)氨基]-2-乙基-5-(1-羥乙基)-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮4-[(3-氯苯基)氨基]-2-乙基-5-(1-甲氧基乙基)-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮4-[(3-氯苯基)氨基]-2-乙基-6-苯基-5-乙烯基噠嗪-3(2H)-酮4-苯胺基-2，5-二乙基-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮5-[(3-氯苯基)氨基]-1-乙基-6-氧代-3-苯基-1，6-二氫噠嗪-4-甲醛-O-甲基肟
5-[(3-氯苯基)氨基]-1-乙基-6-氧代-3-苯基-1，6-二氫噠嗪-4-甲腈1-乙基-5-{[4-(羥甲基)苯基]氨基}-6-氧代-3-苯基-1，6-二氫噠嗪-4-甲腈1-乙基-6-氧代-3-苯基-5-[(3，4，5-三氟苯基)氨基]-1，6-二氫噠嗪-4-甲腈5-[(4-氰基苯基)氨基]-1-乙基-6-氧代-3-苯基-1，6-二氫噠嗪-4-甲腈1-乙基-3-(4-氟苯基)-5-{[4-(羥甲基)苯基]氨基}-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-4-甲腈5-[(4-氰基苯基)氨基]-1-乙基-3-(4-氟苯基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-4-甲腈1-乙基-3-(4-氟苯基)-6-氧代-5-[(3，4，5-三氟苯基)氨基]-1，6-二氫噠嗪-4-甲腈1-乙基-3-(4-氟苯基)-6-氧代-5-(吡啶-3-基氨基)-1，6-二氫噠嗪-4-甲腈1-乙基-3-(3-氟苯基)-5-([4(羥甲基)苯基]氨基}-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-4-甲腈5-[(4-氰基苯基)氨基]-1-乙基-3-(3-氟苯基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-4-甲腈1-乙基-3-(3-氟苯基)-6-氧代-5-[(3，4，5-三氟苯基)氨基]-1，6-二氫噠嗪-4-甲腈4-[(3-氯苯基)氨基]-2-乙基-5-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮4-[(3-氯苯基)氨基]-2-乙基-6-苯基-5-(2-苯基-1，3-噻唑-4-基)噠嗪-3(2H)-酮4-[(3-氯苯基)氨基]-2-乙基-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮4-{[2-乙基-5-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-3-氧代-6-苯基-2，3-二氫噠嗪-4-基]氨基}苯甲腈2-乙基-5-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-6-苯基-4-[(3，4，5-三氟苯基)氨基]噠嗪-3(2H)-酮4-[(3-氯苯基)氨基]-2-乙基-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮2-乙基-4-[(3-氟苯基)氨基]-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮
2-乙基-4-(1-萘基氨基)-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮2-乙基-6-苯基-4-(吡啶-3-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮2-乙基-6-苯基-4-(喹啉-5-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮4-(二喹啉-5-基氨基)-2-乙基-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮4-[二(3，4，5-三氟苯基)氨基]-2-乙基-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮4-[二(3，4-二氟苯基)氨基]-2-乙基-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮4-[(3，4-二氟苯基)氨基]-2-乙基-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-2-乙基-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮4-[(2-乙基-3-氧代-6-苯基-2，3-二氫噠嗪-4-基)氨基]苯甲腈2-乙基-4-[(1-氧化吡啶-3-基)氨基]-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮2-乙基-6-吡啶-3-基-4-(吡啶-3-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮2-乙基-4-[(1-氧化喹啉-5-基)氨基]-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮2-乙基-6-吡啶基-4-(吡啶-3-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮2-乙基-4-(異喹啉-4-基氨基)-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮2-乙基-6-苯基-4-[(3，4，5-三氟苯基)氨基]噠嗪-3(2H)-酮2-乙基-4-[(4-氟苯基)氨基]-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮2-乙基-6-吡啶-3-基-4-(喹啉-5-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮2-甲基-6-吡啶-3-基-4-(喹啉-5-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮2-乙基-6-吡啶-4-基-4-(喹啉-5-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮2-乙基-4-{[4-(羥甲基)苯基]氨基}-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮4-[(2-甲基-3-氧代-6-吡啶-3-基-2，3-二氫噠嗪-4-基)氨基]苯甲腈4-[(2-乙基-3-氧代-6-吡啶-3-基-2，3-二氫噠嗪-4-基)氨基]苯甲腈4-[(2-乙基-3-氧代-6-苯基-2，3-二氫噠嗪-4-基)氨基]苯甲酸甲酯4-{[2-乙基-6-(1-氧化吡啶-3-基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-4-基氨基}苯甲腈2-乙基-4-(異喹啉-4-基氨基)-6-吡啶-3-基噠嗪-3(2H)-酮2-乙基-4-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-吡啶-3-基噠嗪-3(2H)-酮2-乙基-4-(異喹啉-4-基氨基)-6-吡啶-4-基噠嗪-3(2H)-酮4-[(2-乙基-3-氧代-6-苯基-2，3-二氫噠嗪-4-基)氨基]苯甲酸2-乙基-4-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-吡啶-4-基噠嗪-3(2H)-酮
4-[(2-乙基-3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氫噠嗪-4-基)氨基]苯甲腈4-[(2-乙基-3-氧代-6-苯基-2，3-二氫噠嗪-4-基)(甲基)氨基]苯甲腈N-(4-氰基苯基)-N-(2-乙基-3-氧代-6-苯基-2，3-二氫噠嗪-4-基)乙酰胺6-(3-氯苯基)-2-乙基-4-(吡啶-3-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮2-乙基-4-[甲基(喹啉-5-基)氨基]-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮6-(3-氯苯基)-2-乙基-4-(異喹啉-4-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮N-(2-乙基-3-氧代-6-苯基-2，3-二氫噠嗪-4-基)-N-喹啉-5-基乙酰胺2-乙基-4-(4-羥甲基-苯基氨基)-6-吡啶-3-基噠嗪-3(2H)-酮2-乙基-4-(異喹啉-4-基氨基)-6-(4-甲氧苯基)噠嗪-3(2H)-酮2-乙基-6-(4-甲氧苯基)-4-(喹啉-5-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮4-苯胺基-2-乙基-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮2-乙基-6-(4-甲基苯基)-4-(喹啉-5-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮2-乙基-6-(4-甲基苯基)-4-[(1-氧化喹啉-5-基)氨基]噠嗪-3(2H)-酮2-乙基-6-苯基-4-(噻吩并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮1-乙基-6-氧代-3-苯基-5-(吡啶-3-基氨基)-1，6-二氫噠嗪-4-甲腈1-乙基-3-(3-甲基苯基)-6-氧代-5-(吡啶-3-基氨基)-1，6-二氫噠嗪-4-甲腈2-乙基-5-(1-羥乙基)-6-苯基-4-(喹啉-5-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮2-乙基-6-(4-甲基苯基)-4-(吡啶-3-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮2-乙基-4-(異喹啉-4-基氨基)-6-(4-甲基苯基)噠嗪-3(2H)-酮2-乙基-6-(4-甲基苯基)-4-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]噠嗪-3(2H)-酮2-乙基-6-(3-甲基苯基)-4-(吡啶-3-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮2-乙基-4-(異喹啉-4-基氨基)-6-(3-甲基苯基)噠嗪-3(2H)-酮2-乙基-6-(3-甲基苯基)-4-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]噠嗪-3(2H)-酮4-{[2-乙基-6-(3-甲基苯基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-4-基]氨基}苯甲酸2-乙基-6-(5-甲基吡啶-3-基)-4-(吡啶-3-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮2-乙基-4-(異喹啉-4-基氨基)-6-(5-甲基吡啶-3-基)噠嗪-3(2H)-酮2-乙基-6-(5-甲基吡啶-3-基)-4-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]噠嗪-3(2H)-酮2-乙基-4-(1，7-二氮雜萘-5-基氨基)-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮醋酸[1-乙基-6-氧代-3-苯基-5-(吡啶-3-基氨基)-1，6-二氫噠嗪-4-基]甲酯丁酸[1-乙基-6-氧代-3-苯基-5-(吡啶-3-基氨基)-1，6-二氫噠嗪-4-基]甲酯2-乙基-5-[2-(4-甲氧苯基)-1，3-噻唑-4-基]-6-苯基-4-(吡啶-3-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮2-乙基-4-(異喹啉-4-基氨基)-6-(6-甲基吡啶-3-基)噠嗪-3(2H)-酮2-乙基-6-(6-甲基吡啶-3-基)-4-(吡啶-3-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮2-乙基-5-[2-(4-甲氧苯基)-1，3-噻唑-4-基]-4-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮2-乙基-6-苯基-4-(吡啶-3-基氨基)-5-(2-吡啶-4-基-1，3-噻唑-4-基)噠嗪-3(2H)-酮4-[1-乙基-6-氧代-3-苯基-5-(吡啶-3-基氨基)-1，6-二氫噠嗪-4-基]-1，3-噻唑-2-羧酸乙酯2-乙基-4-(異喹啉-4-基氨基)-5-[2-(4-甲氧苯基)-1，3-噻唑-4-基]-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮2-乙基-4-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-苯基-5-(2-吡啶-4-基-1，3-噻唑-4-基)噠嗪-3(2H)-酮5-[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]-2-乙基-4-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮5-[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]-2-乙基-6-苯基-4-(吡啶-3-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮5-[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]-2-乙基-4-(異喹啉-4-基氨基)-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮2-乙基-4-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮2-乙基-4-[(4-甲基-1-氧化吡啶-3-基)氨基]-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮4-[(2-乙基-3-氧代-6-苯基-2，3-二氫噠嗪-4-基)氨基]苯甲酸乙酯，及其藥學(xué)上可接受的鹽。
最重要的化合物為1-乙基-5-{[4-(羥甲基)苯基]氨基}-6-氧代-3-苯基-1，6-二氫噠嗪-4-甲腈
5-[(4-氰基苯基)氨基]-1-乙基-3-(3-氟苯基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-4-甲腈1-乙基-3-(4-氟苯基)-6-氧代-5-(吡啶-3-基氨基)-1，6-二氫噠嗪-4-甲腈4-[(3-氯苯基)氨基]-2-乙基-6-苯基-5-(2-苯基-1，3-噻唑-4-基)噠嗪-3(2H)-酮2-乙基-5-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-6-苯基-4-[(3，4，5-三氟苯基)氨基]噠嗪-3(2H)-酮2-乙基-6-苯基-4-(喹啉-5-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮2-乙基-4-[(1-氧化吡啶-3-基)氨基]-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮2-乙基-4-[(1-氧化喹啉-5-基)氨基]-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮2-乙基-6-吡啶-4-基-4-(吡啶-3-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮2-乙基-4-(異喹啉-4-基氨基)-6-吡啶-4-基噠嗪-3(2H)-酮2-乙基-4-[甲基(喹啉-5-基)氨基]-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮6-(3-氯苯基)-2-乙基-4-(異喹啉-4-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮及其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明化合物可由下文所述方法之一制成。
式(I)化合物，包括其中R2為H的式(Ia)化合物，可經(jīng)過(guò)反應(yīng)路線1中所示的反應(yīng)路徑獲得。
反應(yīng)路線1 4-氨基噠嗪-3(2H)-酮衍生物(II)，其中R1、R4及R5均如前文定義，與芳基或雜芳基溴化物(IV)的縮合，其中R3如前文所定義，而得化合物(Ia)。反應(yīng)系于銅鹽如碘化亞銅存在下，在有機(jī)堿，優(yōu)選為二胺堿，如N，N′-二甲基乙二胺，與無(wú)機(jī)堿如磷酸鉀存在下，于惰性溶劑如甲苯、二氧六環(huán)或二甲基甲酰胺中，在-20℃至溶劑的沸點(diǎn)溫度下進(jìn)行。
或者，4-氨基噠嗪-3(2H)-酮衍生物(II)，其中R1、R4及R5均如前文定義，與硼酸(boronic acid)(VI)的縮合，其中R3如前文所定義，而得化合物(Ia)。反應(yīng)系于銅鹽如醋酸銅存在下，在有機(jī)堿，優(yōu)選為胺堿如三乙胺存在下，于惰性溶劑如二氧六環(huán)、二氯甲烷或四氫呋喃中，在-20℃至溶劑的沸點(diǎn)的溫度下進(jìn)行。
化合物(Ia)，其中R1、R3、R4及R5均如上文定義，可與硼酸(boronic acid)R2(BOH)2縮合，其中R2如前文所定義，而得式(I)化合物。反應(yīng)在銅鹽如醋酸銅存在下，在有機(jī)堿，優(yōu)選為胺堿如三乙胺存在下，于惰性溶劑如二氧六環(huán)、二氯甲烷或四氫呋喃中，在-20℃至溶劑的沸點(diǎn)的溫度下進(jìn)行。
式(Ia)化合物，其中R1、R3、R4及R5均如上文定義，可替代地與芳基或雜芳基溴化物R2Br縮合，其中R2如前文所定義，而得式(I)化合物。反應(yīng)在銅鹽如碘化亞銅存在下，在有機(jī)堿，優(yōu)選為二胺堿如N，N′-二甲基乙二胺，與無(wú)機(jī)堿如磷酸鉀存在下，于惰性溶劑如甲苯、二氧六環(huán)或二甲基甲酰胺中，在-20℃至溶劑的沸點(diǎn)的溫度下進(jìn)行。
于又一項(xiàng)備選方式中，噠嗪-3(2H)-酮(III)，其中R2、R3、R4及R5均如前文定義，以式(V)烷基化劑烷基化，其中R1如前文所定義，且X為離去基，如氯或溴原子或甲烷磺酸根、對(duì)-甲苯磺酸根或苯磺酸根基團(tuán)，而得化合物(Ia)或(I)。反應(yīng)優(yōu)選在無(wú)機(jī)堿如碳酸鉀或氫化鈉存在下，在極性非質(zhì)子溶劑如二甲基甲酰胺或二甲亞砜中，于室溫至90℃的溫度下進(jìn)行。
反應(yīng)路線24-氨基噠嗪-3(2H)-酮衍生物(II)可如反應(yīng)路線2中所示，通過(guò)本質(zhì)上已知的方法，例如W.J.Coates等人，Heterocycles，1989，29，1077，使噠嗪-3(2H)-酮(VII)與肼單水合物反應(yīng)而獲得。
噠嗪-3(2H)-酮(VII)衍生物可經(jīng)過(guò)反應(yīng)路線2中所示的反應(yīng)路徑獲得。
于一項(xiàng)可能的實(shí)例中，使二氫噠嗪酮(VIII)，其中R1、R4及R5均如前文定義，通過(guò)溴在醋酸中的作用，通過(guò)本質(zhì)上已知的方法，例如E.A.Steck等人，J.Heterocycl.Chem.1974，11，755，氧化成其相應(yīng)的噠嗪-3(2H)-酮(VII)。
4，5-二氫噠嗪-3(2H)-酮(VIII)系通過(guò)式(XVIII)酮酸，其中R4與R5均如上文定義，與式R1NHNH2肼的縮合作用，其中R1如前文所定義，通過(guò)本質(zhì)上已知的方法獲得，例如E.A.Steck等人，J.Heterocycl.Chem.1974，11，755。
于一項(xiàng)替代具體實(shí)例中，使式(IX)酮類，其中R4與R5均如上文定義，通過(guò)本質(zhì)上已知的方法，例如W.J.Coates等人，Synthesis，1993，334，在一罐式反應(yīng)中，與乙醛酸，然后與式(XI)肼縮合，其中R1如前文所定義，而得噠嗪-3(2H)-酮(VII)。
反應(yīng)路線3式(III)化合物可經(jīng)過(guò)反應(yīng)路線3中所示的反應(yīng)路徑獲得。
使式(XVIII)酮酸，其中R4與R5如前文所定義，通過(guò)本質(zhì)上已知的方法，例如I.Sircar等人，J.Heterocycl.Chem.1983，20，1473，與芐基肼縮合，而得4，5-二氫噠嗪-3(2H)-酮(XVII)。
將4，5-二氫噠嗪-3(2H)-酮(XVII)，其中R4與R5均如上文定義，通過(guò)本質(zhì)上已知的方法，例如I.Sircar等人，J.Heterocycl.Chem.1983，20，1473，以五氯化磷與磷酰氯的混合物處理，獲得3，4-二氯噠嗪(XVI)。
接著，在無(wú)機(jī)堿如碳酸鉀或碳酸鈉存在下，使3，4-二氯噠嗪(XVI)，其中R4與R5均如上文定義，與式R2R3NH的芳基或雜芳基胺類反應(yīng)，其中R2與R3均如前文定義，而得噠嗪-3(2H)-酮(III)。此反應(yīng)優(yōu)選在溶劑如乙醇中，在室溫至溶劑的沸點(diǎn)間的溫度下進(jìn)行。
或者，式(III)噠嗪-3(2H)-酮可通過(guò)氯化三甲基甲硅烷與碘化鈉的混合物的作用，通過(guò)本質(zhì)上已知的方法，例如G.Olah等人，J.Org.Chem.1979，44，1247，經(jīng)由使式(XII)3-甲氧基噠嗪-4-胺類的裂解而獲得，其中R3、R4及R5均如前文定義。
式(XII)3-甲氧基噠嗪-4-胺類系經(jīng)由使式(XIII)4-碘基-3-甲氧基噠嗪，其中R4與R5均如上文定義，與式R2R3NH的芳基或雜芳基胺類偶合而獲得，其中R2與R3均如前文定義。反應(yīng)系于催化量的鈀(II)鹽如醋酸鈀或雙(二苯亞甲基丙酮)鈀，與催化量的磷配位體如2，2′-雙(二苯基膦基)-1，1′-聯(lián)萘存在下，通過(guò)本質(zhì)上已知的方法進(jìn)行，例如J.P.Wolfe等人，J.Org.Chem.1997，62，6066。
式(XIII)4-碘基-3-甲氧基噠嗪，其中R4與R5均如上文定義，通過(guò)式(XIV)6-甲氧基噠嗪用位阻仲胺如二異丙基胺、叔丁基(1-異丙基戊基)胺或2，2，6，6-四甲基哌啶的鋰胺進(jìn)行金屬化，并接著與碘反應(yīng)而獲得。此反應(yīng)優(yōu)選在惰性溶劑如乙醚或四氫呋喃中，在-78℃的溫度及惰性大氣下進(jìn)行。
式(XIV)6-甲氧基噠嗪，其中R4與R5均如上文定義，可通過(guò)本質(zhì)上已知的方法，例如I.Parrot等人，Synthesis，1999，1163，經(jīng)由式(XV)3-氯-6-甲氧基噠嗪衍生物與式R5B(OH)2硼酸的縮合作用而獲得，其中R5如前文所定義。
或者，中間體噠嗪-3(2H)-酮(II)，其中R4為H或CN，也可如反應(yīng)路線4中所示獲得。
反應(yīng)路線4 按照本質(zhì)上已知的方法，例如G.Renzi等人，Gazz.Chim.Ital.1965，95，1478，使通式(XIX)1，3-二羰基化合物，其中R5如前文所定義，R9為氫原子或-CH2-R10基團(tuán)的任一個(gè)，其中R10為烷基或芳基，與式(XX)2-氯-2-(羥亞氨基)醋酸酯衍生物反應(yīng)，其中R7為C1至C4烷基，獲得式(XXI)異噁唑衍生物。
通過(guò)本質(zhì)上已知的方法，例如G.Renzi等人，Gazz.Chim.Ital.1965，95，1478和V.Dal Piaz等人，Heterocycles1991，32，1173，使式(XXI)異噁唑衍生物，其中R5、R7及R9均如上文定義，與肼縮合，而得式(XXII)異噁唑并[3，4-d]噠嗪-7(6H)-酮，其中R5如前文所定義。
依R9的性質(zhì)而定，其余式(XXII)異噁唑并[3，4-d]噠嗪-7(6H)-酮可用以獲得噠嗪-3(2H)-酮衍生物(II)，其中R4為H或CN。
因此，當(dāng)R9為甲基時(shí)，其余的式(XXII)化合物用以獲得式(IIa)化合物，其中R4為氫。
在此項(xiàng)合成途徑中，通過(guò)本質(zhì)上已知的方法，例如V.Dal Piaz等人，DrugDes.Discovery1996，14，53，使化合物(XXII)，其中R5與R9均如上文定義，與式(V)烷基化劑反應(yīng)，其中R1如前文所定義，且X為離去基，如氯或溴原子或甲烷磺酸根、對(duì)-甲苯磺酸根或苯磺酸根基團(tuán)，或者，在三苯膦與偶氮二羧酸二乙酯存在下，通過(guò)本質(zhì)上已知的方法，例如G.O.Mitsunobu等人，J.Am.Chem.Soc.1972，94，679，使其與式R1OH醇縮合，其中R1如前文所述，而產(chǎn)生式(XXIII)異噁唑并[3，4-d]噠嗪-7(6H)-酮，其中R1與R5均如前文定義。
使式(XXIII)異噁唑并[3，4-d]噠嗪-7(6H)-酮?dú)浠?，其中R1、R5及R10均如前文定義，產(chǎn)生5-乙酰基-4-氨基噠嗪-3(2H)-酮衍生物(XXIV)。氫化作用可使用例如氫，于催化劑存在下，通過(guò)本質(zhì)上已知的方法，例如V.DalPiaz等人，Heterocycles，1991，32，1173進(jìn)行。或者，反應(yīng)可通過(guò)本質(zhì)上已知的方法，例如V.Dal Piaz等人，Heterocycles，1991，32，1173，使用有機(jī)氫供體，與轉(zhuǎn)移劑如甲酸銨或肼，通過(guò)轉(zhuǎn)移氫化作用達(dá)成。
4-氨基噠嗪-3(2H)-酮衍生物(XXIV)，其中R1、R5及R10均如前文定義，在回流下，以氫溴酸處理，而得化合物(IIa)，其中R1與R5均如前文定義。
當(dāng)R9為氫時(shí)，使用式(XXII)化合物，以獲得式(IIb)化合物，其中R4為氰基。
在此合成途徑中，使化合物(XXII)與通式R8OH醇類反應(yīng)，其中R8為烷基，而得式(XXV)5-氨基-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-4-羧酸酯，其中R1與R8均如上文定義。此反應(yīng)系于有機(jī)堿，優(yōu)選為胺堿如三乙胺或哌啶存在下，在室溫至醇的沸點(diǎn)溫度下進(jìn)行。
接著，通過(guò)本質(zhì)上已知的方法，例如V.Dal Piaz等人，DrugDes.Discovery 1996，14，53，使式(XXV)5-氨基-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-4-羧酸酯，其中R5與R8均如上文定義，與式(V)烷基化劑反應(yīng)，其中R1如前文所定義，且X為離去基如氯或溴原子或甲烷磺酸根、對(duì)-甲苯磺酸根或苯磺酸根基團(tuán)，獲得式(XXVI)5-氨基-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-4-羧酸酯。
使式(XXVI)5-氨基-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-4-羧酸酯水解，其中R1、R5及R8均如上文定義，產(chǎn)生5-氨基-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-4-羧酸(XXVII)，其中R1與R5均如前文定義。
通過(guò)本質(zhì)上已知的方法，例如V.Dal Piaz等人，Eur.J.Med.Chem.1996，31，65，使5-氨基-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-4-羧酸(XXVII)，其中R1與R5均如上文定義，以亞硫酰二氯活化，接著以氨水使反應(yīng)淬滅，獲得5-氨基-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-4-甲酰胺(XXVIII)，其中R1與R5均如前文定義。
通過(guò)本質(zhì)上已知的方法，例如V.Dal Piaz等人，Eur.J.Med.Chem.1996，31，65，使5-氨基-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-4-甲酰胺(XXVIII)以脫水劑如磷酰氯脫水，而得5-氨基-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-4-甲腈(IIb)，其中R1與R5均如前文定義。
中間體噠嗪-3(2H)-酮(I)，其中R4為任選取代的噻唑基，可如反應(yīng)路線5中所示獲得。
反應(yīng)路線5 使5-?；?4-氨基噠嗪-3(2H)-酮衍生物(XXIV)溴化，其中R1、R5及R10均如上文定義，而得溴基衍生物(XXIX)。反應(yīng)可使用例如溴，在氫溴酸與醋酸的混合物中，于-20℃至溶劑的沸點(diǎn)溫度下進(jìn)行。
按照本質(zhì)上已知的方法，例如S.S.Sabnis等人，Indian J Chem 1963，1，447，使溴基衍生物(XXIX)與硫酰胺(XXX)反應(yīng)，其中R11為烷基或芳基，獲得5-(噻唑-4-基)-4-氨基噠嗪-3(2H)-酮衍生物(IIc)。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，一些式(II)中間體，且特別是式(IId)中間體，可如反應(yīng)路線6中所示獲得。
反應(yīng)路線6 按照本質(zhì)上已知的方法，例如V.Dal Piaz等人，J.Pharm.Sci.1991，80，341，使式(XXIII)異噁唑并[3，4-d]噠嗪-7(6H)-酮，其中R1、R5及R10均如上文定義，與N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛縮合，而得3-[(2-二甲氨基)乙烯基]異噁唑并[3，4-d]-噠嗪-7(6H)-酮(XXXIII)。
按照本質(zhì)上已知的方法，例如V.DalPiaz等人，J.Pharm.Sci.1991，80，341，使3-[(2-二甲氨基)乙烯基]異噁唑并[3，4-d]-噠嗪-7(6H)-酮(XXXIII)與肼反應(yīng)，其中R1、R5及R10均如上文定義，產(chǎn)生4-氨基-5-(2H-吡唑-3-基)-2H-噠嗪-3-酮(XXXIV)。
通過(guò)本質(zhì)上已知的方法，例如F.Effenberger等人，J.org Chem 1984，49，4687，使4-氨基-5-(2H-吡唑-3-基)-2H-噠嗪-3-酮(XXXIV)，其中R1、R5及R10均如上文定義，與式(XXXVII)烷基化劑反應(yīng)，其中R12為烷基或芳基，而得到4-氨基-5-(2H-吡唑-3-基)-2H-噠嗪-3-酮(XXXV)。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，一些式(I)的特定化合物，且特別是式(XXXIX)、(XL)、(XLI)及(XLII)化合物，可如反應(yīng)路線7中所示獲得。
反應(yīng)路線7 通過(guò)本質(zhì)上已知的方法，例如V.Dal Piaz等人，Synthesis，1988，213-214，式(XXIII)異噁唑并[3，4-d]噠嗪-7(6H)-酮的氧化性裂解，其中R1、R5及R10均如上文定義，獲得式(XXXI)5-?；?4-硝基-3-氧代-2，3-二氫噠嗪。
隨后式(XXXI)5-?；?4-硝基-3-氧代-2，3-二氫噠嗪，其中R1、R5及R10均如上文定義，與式R2R3NH芳基或雜芳基胺的反應(yīng)，其中R2與R3均如前文定義，獲得5-酰基-2H-噠嗪-3-酮(XXXVIII)。此反應(yīng)優(yōu)選在溶劑如乙醇中，在室溫至溶劑的沸點(diǎn)間的溫度下進(jìn)行。
通過(guò)本質(zhì)上已知的方法，例如V.Dal Piaz等人，Heterocycles1991，32，1173，式(XXXVIII)的5-?；?2H-噠嗪-3-酮的還原，其中R1、R2、R3、R5及R10均如上文定義，獲得式(XXXIX)化合物。
通過(guò)本質(zhì)上已知的方法，例如V.DalPiaz等人.Eur.J.Med.Chem.1991，32，1173，式(XXXIX)羥烷基衍生物，其中R1、R2、R3、R5及R10均如上文定義，與式R13OH的醇縮合，其中R13為烷基或芳基，獲得式(XLI)化合物。
通過(guò)本質(zhì)上已知的方法，例如V.DalPiaz等人，Eur.J.Med.Chem.1991，32，1173，式(XXXIX)羥烷基衍生物的脫水，其中R1、R2、R3、R5和R10均如上文定義，獲得式(XL)化合物。
通過(guò)本質(zhì)上已知的方法，例如V.DalPiaz等人，Eur.J.Med.Chem.1991，32，1173，式(XL)烯基衍生物的還原，其中R1、R2、R3、R5和R10均如上文定義，獲得式(XLII)化合物。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，一些式(II)中間體，且特別是式(IIe)中間體，可如反應(yīng)路線8中所示獲得。
反應(yīng)路線8 通過(guò)本質(zhì)上已知的方法，例如P.H.J.Carlsen等人，J.Heterocycl.Chem.1994，31，805，5-氨基-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-4-羧酸(XXVIII)，其中R1和R5均如上文定義，以亞硫酰二氯活化，接著與式R14CONHNH2酰肼反應(yīng)，其中R14為烷基或芳基，獲得式(XLIII)化合物。
通過(guò)本質(zhì)上已知的方法，例如A.P.Grekov等人，J.Gen.Chem.USSR(英譯)1959，29，3054，式(XLIII)化合物的脫水，其中R1、R5及R14均如上文定義，獲得式(IIe)的4-氨基-5-([1，3，4]噁二唑-2-基)-2H-噠嗪-3-酮。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，一些式(II)中間體，且特別是式(IIf)中間體，可如反應(yīng)路線9中所示獲得。
反應(yīng)路線9 按照本質(zhì)上已知的方法，例如V.DalPiaz等人，Heterocycles 1991，32，1173，式(XXIa)異噁唑與肼反應(yīng)，其中R5與R7均如上文定義，獲得式(XLVI)的5-氨基-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-4-甲醛。
隨后式(XLVI)5-氨基-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-4-甲醛，其中R5如前文定義，通過(guò)本質(zhì)上已知的方法，例如V.DalPiaz等人，DrugDes.Discovery 1996，14，53，與式(V)的烷基化劑的反應(yīng)，其中R1如前文定義，且X為離去基，如氯或溴原子或甲磺酸根、對(duì)-甲苯磺酸根或苯磺酸根基團(tuán)；或在三苯膦與偶氮二羧酸二乙酯存在下，通過(guò)本質(zhì)上已知的方法，例如G.O.Mitsunobu等人，J.Am.Chem.Soc.1972，94，679，與式R1OH醇縮合，其中R1如前文所述；獲得式(XLVII)的5-氨基-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-4-甲醛。
按照本質(zhì)上已知的方法，例如D.Heyl等人；J.Am.Chem.Soc.1951，73，3430，式(XVLII)的5-氨基-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-4-甲醛，其中R1與R5均如上文定義，與式NH2OR15的O-烷基羥基胺縮合，其中R15為烷基，獲得式(IIf)的5-氨基-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-4-甲醛O-烷基肟。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，一些式(II)的特定化合物，且特別是式(IIg)化合物，其中R4為酰氧基甲基，可如反應(yīng)路線10中所示獲得。
反應(yīng)路線10 按照本質(zhì)上已知的方法，例如V.DalPiaz等人，Heterocycles1991，32，1173，式(XXIa)異噁唑，其中R5和R7均如前文定義，與取代的肼(XLVIII)的反應(yīng)，其中R1如前文定義，獲得式(XLIX)異噁唑并[3，4-d]噠嗪-7-酮。
異噁唑并[3，4-d]噠嗪-7-酮與還原劑如硼氫化鈉隨后反應(yīng)，產(chǎn)生式(L)的4-氨基-5-羥甲基-2，6-二甲基-2H-噠嗪-3-酮。反應(yīng)可使用例如二甲亞砜、四氫呋喃或甲醇作為溶劑，在-20℃至溶劑的沸點(diǎn)之間的溫度下進(jìn)行。
按照本質(zhì)上已知的方法，式(L)的4-氨基-5-羥甲基-2，6-二甲基-2H-噠嗪-3-酮與式(LI)羧酸縮合，獲得式(IIg)酯。
當(dāng)所定義的基團(tuán)R1至R5在前述方法的條件下，容易發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，或與該方法不相容時(shí)，可根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)實(shí)務(wù)使用常規(guī)保護(hù)基，例如，參閱T.W.Greene和P.G.M.Wuts，在″有機(jī)化學(xué)上的保護(hù)基″，第3版，John Wiley &Sons(1999)。去除保護(hù)將可能形成式(I)化合物合成中的最后步驟。
式(IV)、(VI)、(IX)、(X)、(XI)、(XV)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXVI)、(XXX)和(XLVIII)化合物為已知化合物，或可由已知方法類推而制成。
藥理學(xué)活性PDE4檢測(cè)程序?qū)⒁獪y(cè)試的化合物在1mM儲(chǔ)備液濃度下，再懸浮于DMSO中。將化合物在從10μM改變至10pM的不同濃度下測(cè)試，以計(jì)算IC50。這些稀釋液在96孔板中進(jìn)行。在一些情況中，使含有經(jīng)稀釋化合物的板在檢測(cè)前進(jìn)行冷凍。在這些情況中，使板于室溫下解凍，并攪拌15分鐘。
將十微升經(jīng)稀釋的化合物倒入″低結(jié)合″檢測(cè)板中。將含有50mM TrispH7.5，8.3mM MgCl2，1.7mM EGTA和15nM[3H]-cAMP的八十微升反應(yīng)混合物添加至各孔中。通過(guò)添加含有PDE4的十微升溶液引發(fā)反應(yīng)。然后，將板在攪拌下，在室溫下溫育1小時(shí)。培養(yǎng)后，以50微升SPA珠粒使反應(yīng)停止，并在室溫下，將反應(yīng)物再培養(yǎng)20分鐘，然后使用標(biāo)準(zhǔn)裝設(shè)儀器度量放射活性。
反應(yīng)混合物是通過(guò)將90毫升H2O添加至10毫升10X檢測(cè)緩沖液(500mM Tris pH7.5，83mM MgCl2，17mMEGTA)和40微升1μCi/微升[3H]-cAMP中而制成。SPA珠粒溶液是通過(guò)將500毫克添加至28毫升H2O(以提供20毫克/毫升珠粒的最后濃度)和18mM硫酸鋅中而制成。
其結(jié)果示于表1中。

可從表1中發(fā)現(xiàn)式(I)化合物為磷酸二酯酶4(PDE4)的有效抑制劑。本發(fā)明的優(yōu)選噠嗪-3(2H)-酮衍生物對(duì)于PDE4的抑制具有IC50值(如上文定義所測(cè)得)低于100nM，優(yōu)選低于50nM，而最優(yōu)選低于30nM。這些化合物也能夠阻斷一些前炎癥(pro-inflammatory)細(xì)胞因子例如TNFα的生產(chǎn)。
因此，它們可用于治療過(guò)敏性、炎性和免疫疾病，以及其中前炎癥細(xì)胞因子的阻滯或PDE4的選擇性抑制可為有利的疾病或癥狀。這些疾病狀態(tài)包括哮喘、慢性阻塞性肺病、過(guò)敏性鼻炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松癥、骨形成疾病、腎小球腎炎、多發(fā)性硬化、強(qiáng)直性脊柱炎、格雷武司氏眼病(Graves ophtalmopathy)、重癥肌無(wú)力、尿崩癥、移植物排斥，胃腸病癥，如刺激性腸疾病、潰瘍性結(jié)腸炎或局限性回腸炎，膿毒性休克、成人呼吸窘迫綜合征，和皮膚病，如特應(yīng)性皮炎、接觸性皮膚炎、急性皮肌炎和銀屑癬。其也可作為腦血管功能的改善劑使用，以及用于治療其它CNS相關(guān)疾病，如癡呆癥、阿爾茨海默氏病、抑郁，和作為親精神(nootropic)劑。
當(dāng)與其它藥物如甾體和免疫抑制劑如環(huán)孢菌素A、雷帕霉素或T-細(xì)胞受體阻斷劑聯(lián)合用藥時(shí)，本發(fā)明化合物也是有利的。在此情況下，這些化合物的投藥允許其它藥物劑量的減少，由此預(yù)防與甾體和免疫抑制劑兩者有關(guān)聯(lián)的不想要副作用出現(xiàn)。
就像其它PDE4抑制劑(參閱上述參考文獻(xiàn))一樣，本發(fā)明化合物也可在預(yù)防和/或治療處理后，用于阻斷因多種病原劑、壓力、氨、乙醇和濃酸所引致的糜爛與潰瘍生成作用，該病原劑如抗炎藥(甾體或非甾體抗炎藥)。
在胃腸病理學(xué)疾病例如藥物所引致的潰瘍、消化性潰瘍、幽門螺旋桿菌(H.Pylorir)相關(guān)的潰瘍、食管炎和胃食管回流疾病的預(yù)防和/或治療處理上，其可單獨(dú)使用或與抗酸藥和/或抗分泌藥物聯(lián)用。
其也可用于治療某些病理學(xué)狀況，其中對(duì)細(xì)胞或組織的傷害是經(jīng)過(guò)例如缺氧癥或過(guò)量自由基生生成的癥狀而產(chǎn)生。該有利作用的實(shí)例為冠狀動(dòng)脈閉塞后心臟組織的保護(hù)，或當(dāng)本發(fā)明化合物被添加至欲保存移植器官或流體如血液或精液的保存溶液中時(shí)，細(xì)胞與組織存活力的延長(zhǎng)。它們也在組織修復(fù)與傷口愈合上有利。
因此，本發(fā)明的噠嗪-3(2H)-酮衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽，以及包含該化合物和/或其鹽的藥物組合物，可使用于治療或預(yù)防易于由磷酸二酯酶4的抑制而改善的人類身體的疾病中，其包括對(duì)需要該治療的患者給藥有效量的本發(fā)明的噠嗪-3(2H)-酮衍生物。
表I的結(jié)果證實(shí)式(I)化合物為磷酸二酯酶4(PDE4)的有效抑制劑，且因此可用于治療或預(yù)防已知易于由磷酸二酯酶4的抑制而改善的病理癥狀、疾病及病癥，如哮喘、慢性阻塞性肺病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、特應(yīng)性皮本發(fā)明化合物也可與已知在這些疾病的治療上有效的其它藥物聯(lián)用。例如與甾體、免疫抑制劑、T-細(xì)胞受體阻斷劑和/或抗炎藥聯(lián)用，以供同時(shí)、分別或順序用于人類或動(dòng)物身體的治療。
因此，本發(fā)明的另一項(xiàng)實(shí)施方案為式(I)化合物在制備藥物中的用途，該藥物用于治療或預(yù)防已知易于由磷酸二酯酶4的抑制而改善的病理癥狀、疾病和病癥，和一種治療患有易于由磷酸二酯酶4的抑制而改善的病理癥狀或疾病的患者的方法，其包括對(duì)該患者給藥有效量的式(I)化合物。
本發(fā)明還提供藥物組合物，其包含至少一種式(I)的噠嗪-3(2H)-酮衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性成份，并混合以藥學(xué)上可接受的賦形劑，如載體或稀釋劑?；钚猿煞菘烧冀M合物的0.001％至99％重量，優(yōu)選為0.01％至90％重量，依配方的性質(zhì)，及在施用前是否需進(jìn)一步稀釋而定。組合物優(yōu)選以適用于口服、局部、鼻、直腸、經(jīng)皮或可注射給藥的形式組成。
與活性化合物或該化合物的鹽混合以形成本發(fā)明組合物的藥學(xué)上可接受賦形劑本身是公知的，且所使用的實(shí)際賦形劑根據(jù)尤其是要給予組合物的方法而定。
供口服給藥的組合物可采取片劑、緩釋片劑、舌下片劑、膠囊、吸入氣溶膠、吸入溶液、干粉吸入劑或液體制劑如混合物、酏劑、糖漿或混懸液的形式，均含有本發(fā)明的化合物；該制劑可采用本領(lǐng)域公知的方法制備。
可用于制備組合物的稀釋劑，包括可與活性成份相容的液體和固體稀釋劑，若需要，則加入著色劑或矯味劑。片劑或膠囊可合宜地含有2至500毫克之間的活性成份，或等量的其鹽。
適合口服使用的液體組合物可呈溶液或混懸液形式。該溶液可為活性化合物的可溶性鹽或其它衍生物的水溶液，且并用例如蔗糖，以形成糖漿。此混懸液可包含本發(fā)明的不溶性活性化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，且并用水，以及混懸劑或矯味劑。
供胃腸外注射的組合物可從可溶性鹽制備，其可以或可以不經(jīng)凍干，且其可溶于不含熱原水性介質(zhì)或其它適當(dāng)胃腸外注射流體中。
供局部給藥的組合物可采取軟膏、乳膏或洗劑的形式，均含有本發(fā)明的化合物；該制劑可采用本領(lǐng)域公知的方法制備。
有效劑量通常在每天10-600毫克活性成份的范圍內(nèi)。日服劑量可以每天一或多次治療，優(yōu)選為1至4次治療給藥。
本發(fā)明將進(jìn)一步通過(guò)下述實(shí)施例說(shuō)明。這些實(shí)施例僅是舉例說(shuō)明，并不是為了加以限制。
本發(fā)明化合物及于其中使用的中間體的合成，通過(guò)下述實(shí)施例(包括制備實(shí)施例(制備1至33))說(shuō)明，其并非以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
1H核磁共振光譜被記錄在Varian Gemini 300光譜儀上。
低解析質(zhì)譜(m/z)使用ESI離子化作用，被記錄在MicromassZMD質(zhì)譜儀上。
熔點(diǎn)使用PerkinElmerDSC-7裝置記錄。
色譜分離(標(biāo)準(zhǔn)方法)使用裝有Symmetry C18(2.1×10毫米，3.5毫米)柱的Waters 2690系統(tǒng)獲得。流動(dòng)相為甲酸(0.4毫升)、氨(0.1毫升)、甲醇(500毫升)及乙腈(500毫升)(B)，和甲酸(0.46毫升)、氨(0.115毫升)及水(1000毫升)(A)首先在18分鐘內(nèi)，從0％至95％B，然后4分鐘，使用95％B。兩次注射間的再平衡時(shí)間為5分鐘。流速為0.4毫升/分鐘。注射體積為5微升。二極管陣列色譜圖在210nM下收集。
色譜分離(方法B)使用裝有Symmetry C18(2.1×10毫米，3.5毫米)柱的Waters2690系統(tǒng)獲得。流動(dòng)相為甲酸(0.4毫升)、氨(0.1毫升)、甲醇(500毫升)及乙腈(500毫升)(B)，和甲酸(0.46毫升)、氨(0.115毫升)和水(1000毫升)(A)首先，在26分鐘內(nèi)，自0％至95％，然后4分鐘，使用95％B。兩次注射間的再平衡時(shí)間為5分鐘。流速為0.4毫升/分鐘。注射體積為5微升。二極管陣列色譜圖在210nM下收集。
制備實(shí)施例制備15-乙?；?4-[(3-氯苯基)氨基]-2-乙基-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮向5-乙酰基-2-乙基-4-硝基-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮(100毫克，0.34毫摩爾)(DalPiaz，V等人，J.Med.Chem.1997，40，1417)在乙醇(2毫升)中的經(jīng)攪拌溶液內(nèi)，分次添加3-氯苯胺(132毫克，1.04毫摩爾)。將所形成的混合物于室溫下攪拌30分鐘，并通過(guò)過(guò)濾收集最終產(chǎn)物，并以乙醇和乙醚洗滌，產(chǎn)生標(biāo)題化合物(65％產(chǎn)率)。
熔點(diǎn)189.0-190.6℃。
δ(DMSO-d6)1.34(t，3H)，1.75(s，3H)，4.18(q，2H)，7.02(m，1H)，7.17(m，2H)，7.30(m，3H)，7.40(m，3H)，9.05(s，1H)。
制備25-氨基-1-乙基-6-氧代-3-苯基-1，6-二氫噠嗪-4-甲醛將5-氨基-6-氧代-3-苯基-1，6-二氫噠嗪-4-甲醛(DalPiazV.，Ciciani，G.，Giovannoni，M.P.，雜環(huán)，1991，32，1173-9)(258毫克，1.2毫摩爾)、溴乙烷(294毫克，2.7毫摩爾)和無(wú)水碳酸鉀(240毫克，2.4毫摩爾)在無(wú)水DMF(5毫升)中的混合物，于85℃下攪拌2小時(shí)。添加冷水(25毫升)，并通過(guò)過(guò)濾收集沉淀物，產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物(90％)。
δ(CDCl3)1.43(t，3H)，4.27(m，2H)，6.95(bs，2H)，7.48(m，5H)，9.75(s，1H)。
制備35-氨基-1-乙基-6-氧代-3-苯基-1，6-二氫-噠嗪-4-甲醛O-甲基-肟將制備2的標(biāo)題化合物(121毫克，0.5毫摩爾)在MeOH(5毫升)中的懸浮液，用甲氧基胺鹽酸鹽(50毫克，0.6毫摩爾)和Na2CO3(64毫克，0.6毫摩爾)在水(10毫升)中的溶液處理。然后添加醋酸(0.5毫升)，并使混合物回流24小時(shí)。以冰水稀釋，獲得反應(yīng)產(chǎn)物，將其通過(guò)過(guò)濾分離(98％產(chǎn)率)。
δ(CDCl3)1.43(t，3H)，3.95(s，3H)，4.30(m，2H)，6.65(bs，1H)，7.45(m，5H)，7.90(bs，1H)，7.95(s，1H)。
制備45-氨基-6-氧代-3-苯基-1，6-二氫-噠嗪-4-羧酸甲酯向4-苯基-6H-異噁唑并[3，4-d]噠嗪-7-酮(330毫克，1.55毫摩爾)(V.DalPiaz等人，雜環(huán)，1991，32(6)，1173)在甲醇(15毫升)中的經(jīng)攪拌溶液內(nèi)，添加哌啶(0.4毫升)，并使混合物回流1小時(shí)。在減壓下除去溶劑，并將殘留物用水處理。將如此形成的固體通過(guò)過(guò)濾分離，并干燥，產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物(70％產(chǎn)率)。
δ(CDCl3)3.49(s，3H)，7.02(bs，2H)，7.38(s，5H)。
制備55-氨基-1-乙基-6-氧代-3-苯基-1，6-二氫-噠嗪-4-羧酸甲酯向制備4的標(biāo)題化合物(245毫克，1毫摩爾)在無(wú)水二甲基甲酰胺(3毫升)中的經(jīng)攪拌溶液內(nèi)，添加碳酸鉀(276毫克，2毫摩爾)與溴乙烷(0.150毫升，2毫摩爾)，并將最終混合物于85℃下攪拌2小時(shí)。然后，將其傾倒在冰水上。將如此形成的固體通過(guò)過(guò)濾分離，并干燥，產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物(95％)。
δ(CDCl3)1.41(t，3H)，3.48(s，3H)，4.25(q，2H)，7.00(s，2H)，7.38(s，5H)。
制備65-氨基-1-乙基-6-氧代-3-苯基-1，6-二氫-噠嗪-4-羧酸將制備5的標(biāo)題產(chǎn)物(464毫克，1.7毫摩爾)在6N NaOH(7毫升)和EtOH(10毫升)混合物中的溶液，于室溫下攪拌1.5小時(shí)。然后，在減壓下除去溶劑，并將如此獲得的殘留物以水稀釋，并以6N HCl酸化。濾出如此形成的固體，并以水洗滌，產(chǎn)生所要的產(chǎn)物(75％)。
δ(CDCl3)1.42(t，3H)，4.22(q，2H)，7.40(s，5H)。
制備75-氨基-1-乙基-6-氧代-3-苯基-1，6-二氫-噠嗪-4-甲酰胺將制備6的標(biāo)題化合物(337毫克，1.3毫摩爾)在亞硫酰二氯(5毫升)中的經(jīng)攪拌混合物，于60℃下加熱1小時(shí)。然后，使其冷卻下來(lái)，并在減壓下除去溶劑。于0℃下添加氨(33％水溶液，7毫升)，并將混合物攪拌1小時(shí)。將如此形成的固體濾出，以水洗滌，并干燥，產(chǎn)生所要的產(chǎn)物(60％)。
δ(CDCl3)1.40(t，3H)，4.23(q，2H)，4.95(s，1H)，5.00(s，1H)，7.46(s，5H)。
制備85-氨基-1-乙基-6-氧代-3-苯基-1，6-二氫-噠嗪-4-甲腈使制備7的標(biāo)題產(chǎn)物(186毫克，0.72毫摩爾)懸浮于POCl3(5毫升)中，并將混合物于50-60℃下攪拌1小時(shí)。然后，使其冷卻下來(lái)，并小心添加冰水。將如此形成的固體通過(guò)過(guò)濾分離，并干燥，產(chǎn)生所要的產(chǎn)物(80％)。
δ(CDCl3)1.43(t，3H)，4.26(q，2H)，7.40-7.78(m，5H)。
制備94-(4-氟苯甲?；?-異噁唑-3-羧酸乙酯向乙醇鈉(884毫克，13毫摩爾)的已冷卻(0℃)且經(jīng)攪拌溶液中，添加在無(wú)水乙醇(20毫升)中的3-(4-氟苯基)-3-氧代丙醛(Baram，S.G.；Shkurko，O.P.；Mamaev，V.P.Seriya Khimicheskikh Nauk 1983，2，111-17)(2.16克，13毫摩爾)。然后，于1小時(shí)期間逐滴添加氯代(羥氨基(hydroxymino))醋酸乙酯(2克，13.3毫摩爾)在無(wú)水乙醇(10毫升)中的溶液。在減壓下除去溶劑，并將殘留物以冷水洗滌。最后，通過(guò)過(guò)濾分離標(biāo)題產(chǎn)物，并干燥(58％)。
δ(CDCl3)1.27(t，3H)，4.34(q，2H)，7.20(m，2H)，7.88(m，2H)，8.80(s，1H)。
制備104-(4-氟苯基)-6H-異噁唑并[3，4-d]噠嗪-7-酮將制備9的標(biāo)題化合物(0.526克；0.2毫摩爾)、多磷酸(4克)、肼水合物(0.25克，5毫摩爾)和乙醇(4毫升)的混合物，于80℃下攪拌6小時(shí)。然后，使其冷卻下來(lái)，并添加冰水。通過(guò)過(guò)濾收集沉淀物，以水洗滌，及干燥，產(chǎn)生所要的化合物(67％)。
δ(DMSO-d6)7.37(m，2H)，7.92(m，2H)，10.29(s，1H)，12.81(s，1H)。
制備115-氨基-3-(4-氟苯基)-6-氧代-1，6-二氫-噠嗪-4-羧酸甲酯使用制備4中所述的實(shí)驗(yàn)程序，從制備10的標(biāo)題化合物獲得，其為固體(88％)。
δ(CDCl3)3.52(s，3H)，7.04-7.46(m，4H)。
制備125-氨基-1-乙基-3-(4-氟苯基)-6-氧代-1，6-二氫-噠嗪-4-羧酸甲酯使用制備5中所述的實(shí)驗(yàn)程序，從制備11的標(biāo)題化合物獲得，其為固體(96％)。
δ(CDCl3)1.40(t，3H)，3.52(s，3H)，4.23(q，2H)，7.08(m，2H)，7.34(m，2H)。
制備13
5-氨基-1-乙基-3-(4-氟苯基}-6-氧代-1，6-二氫-噠嗪-4-羧酸使用制備6中所述的實(shí)驗(yàn)程序，從制備12的標(biāo)題化合物獲得，其為固體(67％)。
δ(CDCl3)1.30(t，3H)，4.05(q，2H)，7.05-7.80(m，4H)，13.00(s，1H)。
制備145-氨基-1-乙基-3-(4-氟苯基)-6-氧代-1，6-二氫-噠嗪-4-甲酰胺使用制備7中所述的實(shí)驗(yàn)程序，從制備13的標(biāo)題化合物獲得，其為固體(79％)。
δ(CDCl3)1.41(t，3H)，4.24(q，2H)，4.95(s，1H)，5.58(s，1H)，7.16(m，2H)，7.52(m，2H)。
制備155-氨基-1-乙基-3-(4-氟苯基)-6-氧代-1，6-二氫-噠嗪-4-甲腈使用制備8中所述的實(shí)驗(yàn)程序，從制備14的標(biāo)題化合物獲得，其為固體(61％)。
δ(CDCl3)1.42(t，3H)，4.26(q，2H)，7.18-7.85(m，4H)。
制備164-(3-氟苯甲?；?-異噁唑-3-羧酸乙酯標(biāo)題化合物使用制備9中所述的實(shí)驗(yàn)程序，于乙醇鈉存在下，從3-(3-氟苯基)-3-氧代-丙醛(Baram，S.G.；Shkurko，O.P.；Mamaev，V.P.SeriyaKhimicheskikh Nauk 1983，2，111-17)和氯代(肟基(hydroxymino))醋酸乙酯開(kāi)始而獲得，其為固體(52％產(chǎn)率)。
δ(CDCl3)1.28(t，3H)，4.35(q，2H)，7.30-7.70(m，4H)，8.83(s，1H)。
制備174-(3-氟苯基)-6H-異噁唑并[3，4-d]噠嗪-7-酮使用制備10中所述的實(shí)驗(yàn)程序，從制備16的標(biāo)題化合物獲得，其為固體(71％)。
δ(CDCl3)7.20-7.60(m，4H)，9.35(s，1H)，9.98(s，1H)。
制備185-氨基-3-(3-氟苯基)-6-氧代-1，6-二氫-噠嗪-4-羧酸甲酯使用制備4中所述的實(shí)驗(yàn)程序，從制備17的標(biāo)題化合物獲得，其為固體(73％)。
δ(CDCl3)3.51(s，3H)，6.90-7.60(m，4H)。
制備195-氨基-1-乙基-3-(3-氟苯基)-6-氧代-1，6-二氫-噠嗪-4-羧酸甲酯使用制備5中所述的實(shí)驗(yàn)程序，從制備18的標(biāo)題化合物獲得，其為固體(95％)。
δ(CDCl3)1.41(t，3H)，3.52(s，3H)，4.24(q，2H)，7.00-7.43(m，4H)。
制備205-氨基-1-乙基-3-(3-氟苯基)-6-氧代-1，6-二氫-噠嗪-4-羧酸使用制備6中所述的實(shí)驗(yàn)程序，從制備19的標(biāo)題化合物獲得，其為固體(73％)。
δ(CDCl3)1.25(t，3H)，4.07(q，2H)，7.00-7.80(m，4H)，13.00(s，1H)。
制備215-氨基-1-乙基-3-(3-氟苯基)-6-氧代-1，6-二氫-噠嗪-4-甲酰胺使用制備7中所述的實(shí)驗(yàn)程序，從制備20的標(biāo)題化合物獲得，其為固體(60％)。
δ(CDCl3)1.41(t，3H)，4.24(q，2H)，5.00(s，1H)，5.60(s，1H)，7.00-7.55(m，4H)。
制備225-氨基-1-乙基-3-(3-氟苯基)-6-氧代-1，6-二氫-噠嗪-4-甲腈使用制備8中所述的實(shí)驗(yàn)程序，從制備21的標(biāo)題化合物獲得，其為固體(80％)。
δ(CDCl3)1.43(t，3H)，4.26(q，2H)，7.10-7.55(m，4H)。
制備235-乙?；?4-氨基-2-乙基-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮使6-乙基-3-甲基-4-苯基異噁唑并[3，4-d]噠嗪-7(6H)-酮(DalPiaz，V.等人，J.Med.Chem.1997，40，1417)(2.0克，7.83毫摩爾)和10％鈀/炭(400毫克)在乙醇(400毫升)中的混合物，于2巴氫氣、室溫下振蕩3小時(shí)。濾出催化劑，并在減壓下除去溶劑，產(chǎn)生標(biāo)題化合物(98％產(chǎn)率)。
熔點(diǎn)150.8-152.7℃
δ(CDCl3)1.43(t，3H)，1.67(bs，2H)，1.78(s，3H)，4.26(q，2H)，7.45(s，5H)。
制備244-氨基-5-(2-溴基乙?；?-2-乙基-6-苯基-2H-噠嗪-3-酮向制備23的標(biāo)題化合物(205毫克，0.8毫摩爾)在無(wú)水醋酸(2.5毫升)中的溶液內(nèi)，在47％HBr(0.4毫升)存在下，逐滴添加Br2(41微升，0.8毫摩爾)在無(wú)水醋酸(1.5毫升)中的溶液。將混合物于40℃下攪拌1小時(shí)，然后以冰水處理。將如此形成的固體通過(guò)過(guò)濾收集，并自乙醇通過(guò)再結(jié)晶純化，產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物(88％)。
δ(CDCl3)1.43(t，3H)，3.50(s，2H)，4.26(q，2H)7.50(s，5H)。
制備254-氨基-2-乙基-5-(2-甲基噻唑-4-基)-6-苯基-2H-噠嗪-3-酮向制備24的標(biāo)題化合物(219毫克，0.65毫摩爾)在乙醇(5毫升)中的懸浮液內(nèi)，添加硫代乙酰胺(50毫克，0.65毫摩爾)，并使混合物回流1.5小時(shí)，以冰和水處理并過(guò)濾后，獲得所要的產(chǎn)物(80％產(chǎn)率)。
δ(CDCl3)1.43(t，3H)，2.75(s，3H)，4.30(m，2H)，6.17(s，1H)，6.60(s，2H)，7.42(m，5H)。
制備264-氨基-2-乙基-6-苯基-5-(2-苯基噻唑-4-基)-2H-噠嗪-3-酮使用制備25中所述的實(shí)驗(yàn)程序，從制備24的標(biāo)題化合物獲得，其為固體(80％)。
δ(CDCl3)1.46(t，3H)，4.32(q，2H)，6.33(s，1H)，7.36(s，5H)，7.50(m，3H)，7.95(m，2H)。
制備273-[(2-二甲氨基)乙烯基]-6-乙基-4-苯基異噁唑并[3，4-d]-噠嗪-6(7H)-酮將3-甲基-6-乙基-4-苯基異噁唑并[3，4-d]-噠嗪-6(7H)-酮(DalPiaz，V等人，J.Med.Chem.1997，40，1417)(0.3克，1.17毫摩爾)和N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛(4.5毫升)的混合物，于100℃下攪拌4小時(shí)。于冷卻后，通過(guò)過(guò)濾收集沉淀物，以冷乙醇洗滌，并干燥，產(chǎn)生標(biāo)題化合物(63％)。
δ(CDCl3)1.40(t，3H)，2.80(s，6H)，4.20(q，2H)，7.50(m，7H)。
制備284-氨基-2-乙基-6-苯基-5-(2H-吡唑-3-基)-2H-噠嗪-3-酮使制備27的標(biāo)題化合物(150毫克，0.5毫摩爾)在乙醇(3毫升)和肼水合物(0.75毫升，24毫摩爾)中的懸浮液回流2小時(shí)。于冷卻后，通過(guò)過(guò)濾收集沉淀物，以冷乙醇洗滌，及干燥(88％)。
δ(CDCl3)1.40(t，3H)，4.30(q，2H)，5.80(d，1H)，7.20-7.40(m，6H)，7.60(bs，2H)。
制備294-氨基-2-乙基-5-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-6-苯基-2H-噠嗪-3-酮向制備28的標(biāo)題化合物(197毫克，0.70毫摩爾)在無(wú)水二甲基甲酰胺(3毫升)中的經(jīng)攪拌溶液內(nèi)，添加碳酸鉀(193毫克，1.4毫摩爾)和碘化甲烷(87微升，1.4毫摩爾)，并將最終混合物于85℃下攪拌3小時(shí)。然后將其傾倒于冰水上。將如此形成的固體通過(guò)過(guò)濾分離，并干燥，產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物(57％產(chǎn)率)。
δ(CDCl3)1.43(t，3H)，3.91(s，3H)，4.29(q，2H)，5.19(d，1H)，7.08(d，1H)，7.36(s，5H)。
制備305-氨基-1-乙基-6-氧代-3-苯基-1，6-二氫-噠嗪-4-羧酸N′-乙?；?酰肼將制備6的標(biāo)題化合物(337毫克，1.3毫摩爾)在5毫升亞硫酰二氯中的經(jīng)攪拌混合物于60℃下加熱1小時(shí)。然后，使其冷卻下來(lái)，并在減壓下除去溶劑。使如此形成的產(chǎn)物溶于無(wú)水二噁烷(8毫升)中，并添加醋酸酰肼(259毫克，3.5毫摩爾)。將混合物于室溫下攪拌1.5小時(shí)。通過(guò)過(guò)濾收集反應(yīng)產(chǎn)物，并干燥(90％產(chǎn)率)。
δ(DMSO)1.35(t，3H)，1.97(s，3H)，4.15(q，2H)，7.17(bs，2H)，7.30-7.60(m，5H)，10.28(s，1H)，10.43(s，1H)。
制備314-氨基-2-乙基-5-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-6-苯基-2H-噠嗪-3-酮使制備30的標(biāo)題化合物(220毫克，0.7毫摩爾)的懸浮液懸浮于POCl3(3.5毫升)中，并于60℃下攪拌5小時(shí)。以冰和水小心處理，并過(guò)濾，產(chǎn)生所要的產(chǎn)物(57％)。
δ(CDCl3)1.47(t，3H)，2.22(s，3H)，4.29(q，2H)，7.30-7.46(m，5H)。
制備322-乙基-6-苯基-4，5-二氫-2H-噠嗪-3-酮將x-氧代苯丁酸(20.0克，0.112摩爾)、乙基肼草酸鹽(16.8克，0.112摩爾)和醋酸鈉(33.6克，0.247摩爾)在240毫升乙醇中的混合物在回流下加熱7小時(shí)。除去乙醇，并將殘留物用水處理。以二氯甲烷萃取半固體團(tuán)塊。將有機(jī)層以水洗滌，以硫酸酐鈉干燥，并蒸發(fā)。使所獲得的油(22.9克)經(jīng)由以乙醚處理而純化，產(chǎn)生標(biāo)題化合物(64％產(chǎn)率)。
δ(CDCl3)1.25(t，3H)，2.60(t，2H)，2.90(t，2H)，3.90(q，2H)，7.40(m，3H)，7.75(m，2H)。
制備332-乙基-6-苯基-2H-噠嗪-3-酮將溴(13.17克，0.082摩爾)逐滴添加至制備32的標(biāo)題產(chǎn)物(14.5克，0.072)在280毫升冰醋酸中的溶液內(nèi)，于90℃下加熱。于添加后，在90℃下，將溶液再攪拌一小時(shí)。除去醋酸，并將殘留物以NaOH 2N處理，及以二氯甲烷萃取。將有機(jī)層以水和鹽水洗滌，以硫酸酐鈉脫水干燥，并蒸發(fā)。使所獲得的油在冷凍庫(kù)中固化，產(chǎn)生標(biāo)題化合物(98％)。
LRMSm/Z201(M+1)+。
δ(CDCl3)1.40(t，3H)，4.30(q，2H)，7.00(d，1H)，7.50(m，3H)，7.70(d，1H)，7.80(m，2H)。
制備344-氨基-2-乙基-6-苯基-2H-噠嗪-3-酮將制備33的標(biāo)題產(chǎn)物(7.0克，0.035毫摩爾)與肼單水合物(210毫升)的混合物，于回流下加熱24小時(shí)。添加另一數(shù)量的肼水合物(200毫升)，并保持回流，再經(jīng)過(guò)24小時(shí)。使溶液于室溫下冷卻，并以水(400毫升)稀釋。過(guò)濾該懸浮液，并將殘留物以水洗滌，并在真空烘箱中干燥，產(chǎn)生標(biāo)題化合物(85％)。
LRMSm/Z216(M+1)+。
δ(CDCl3)1.40(t，3H)，4.30(q，2H)，5.00(s，2H)，6.70(s，1H)，7.40(m，3H)，7.72(m，2H)。
制備352-乙基-6-吡啶-3-基-2H-噠嗪-3-酮將3-乙酰吡啶(4.55毫升，0.042摩爾)添加至乙醛酸(3.8克，0.042摩爾)和碳酸鉀(11.3克，0.080摩爾)在水(50毫升)中的冷溶液內(nèi)。將混合物于室溫下攪拌2.5小時(shí)，然后，在冰中冷卻。添加醋酸(17.5毫升，0.290摩爾)，接著添加乙基肼草酸鹽(7.51克，0.050摩爾)。將溶液于回流下加熱3小時(shí)，并于冰中冷卻。添加碳酸鉀至pH 7，并以二氯甲烷萃取該溶液。使有機(jī)層蒸發(fā)，并使所獲得的油通過(guò)柱色譜純化(硅膠，己烷/醋酸乙酯)，產(chǎn)生標(biāo)題化合物(49％)。
δ(CDCl3)1.40(t，3H)，4.30(q，2H)，7.05(m，1H)，7.40(m，1H)，7.70(m，1H)，8.10(m，1H)，8.70(d，1H)，9.05(s，1H)。
制備364-氨基-2-乙基-6-吡啶-3-基-2H-噠嗪-3-酮按照制備34中所述的實(shí)驗(yàn)程序，從制備35的標(biāo)題化合物獲得，其為固體(71％)。
δ(CDCl3)1.40(t，3H)，4.30(q，2H)，5.10(s，2H)，6.70(s，1H)，7.40(m，1H)，8.10(m，1H)，8.70(d，1H)，9.05(s，1H)。
制備372-甲基-6-吡啶-3-基-2H-噠嗪-3-酮使用制備35中所述的實(shí)驗(yàn)程序，自3-乙酰基吡啶、乙醛酸及甲基肼獲得，其為固體(36％)。
LRMSm/Z188(M+1)+。
δ(CDCl3)3.90(s，3H)，7.05(m，1H)，7.40(m，1H)，7.70(m，1H)，8.10(m，1H)，8.70(d，1H)，9.05(s，1H)。
制備384-氨基-2-甲基-6-吡啶-3-基-2H-噠嗪-3-酮按照制備34中所述的實(shí)驗(yàn)程序，從制備37的標(biāo)題化合物獲得，其為固體(53％)。
LRMSm/Z203(M+1)+。
δ(CDCl3)3.90(s，3H)，5.10(s，2H)，7.70(s，1H)，7.30(m，1H)，8.10(m，1H)，8.60(d，1H)，9.00(s，1H)。
制備392-乙基-6-吡啶-4-基-2H-噠嗪-3-酮使用制備35中所述的實(shí)驗(yàn)程序，自4-乙酰吡啶、乙醛酸及乙基肼草酸鹽獲得，其為固體(38％)。
LRMSm/Z202(M+1)+。
δ(DMSO-d6)1.38(t，3H)，4.20(q，2H)，7，10(m，1H)，7.90(m，2H)，8.18(m，1H)，8.70(m，2H)。
制備404-氨基-2-乙基-6-吡啶-4-基-2H-噠嗪-3-酮按照制備34中所述的實(shí)驗(yàn)程序，從制備39的標(biāo)題化合物獲得，其為固體(74％)。
LRMSm/Z217(M+1)+。
δ(DMSO-d6)1.20(t，3H)，4.00(q，2H)，6.50(s，2H)，6.60(s，1H)，7.60(m，2H)，8.50(m，2H)。
制備416-(3-氯苯基)-2H-噠嗪-3-酮將乙醛酸(4.0克，0.054摩爾)和3-氯苯乙酮(25.06克，0.162摩爾)的經(jīng)攪拌混合物，于105℃下加熱2小時(shí)，然后，使其冷卻至40℃，并添加水(60毫升)，接著添加濃NH4OH水溶液至pH8。以二氯甲烷(3×25毫升)萃取混合物，回收3-氯苯乙酮。將含氨溶液與肼單水合物(2.70克，0.054摩爾)一起攪拌，并于回流下加熱8小時(shí)。通過(guò)過(guò)濾收集所形成的固體，并以水洗滌，產(chǎn)生標(biāo)題化合物(49％)。
LRMSm/Z207(M+1)+。
δ(CDCl3)7.00(m，1H)，7.35(m，2H)，7.70(m，2H)，7.80(s，1H)。
制備426-(3-氯苯基)-2-乙基-2H-噠嗪-3-酮在氮?dú)夥障?，將溴乙?18.31克，0.168摩爾)逐滴添加至6-(3-氯苯基)-2H-噠嗪-3-酮(4.96克，0.024摩爾)和碳酸鉀(19.90克，0.144摩爾)在N，N-二甲基甲酰胺(100毫升)中的溶液內(nèi)。將混合物于室溫下攪拌4小時(shí)，然后，添加水(150毫升)和醋酸乙酯(300毫升)。將有機(jī)層以水和鹽水洗滌，以硫酸酐鈉脫水干燥，并蒸發(fā)。使所獲得的油在真空烘箱中固化，產(chǎn)生標(biāo)題化合物(96％)。
δ(CDCl3)1.45(t，3H)，4.30(q，2H)，7.00(d，1H)，7.40(m，2H)，7.70(m，2H)，7.80(s，1H)。
制備434-氨基-6-(3-氯苯基)-2-乙基-2H-噠嗪-3-酮按照制備34中所述的實(shí)驗(yàn)程序，從制備42的標(biāo)題化合物獲得，其為固體(25％)。
LRMSm/Z250(M+1)+。
δ(CDCl3)1.45(t，3H)，4.30(q，2H)，5.00(s，2H)，6.70(s，1H)，7.35(m，2H)，7.65(m，1H)，7.80(s，1H)。
制備446-(6-甲基吡啶-3-基)-2H-噠嗪-3-酮使用制備35中所述的實(shí)驗(yàn)程序，自3-乙?；?6-甲基吡啶乙醛酸和肼單水合物獲得，其為固體(37％)。
LRMSm/Z188(M+1)+。
δ(DMSO-d6)2.40(s，3H)，6.90(d，1H)，7.15(m，1H)，7.90(m，2H)，8.75(s，1H)，13.10(s，1H)。
制備452-乙基-6-(6-甲基吡啶-3-基)-2H-噠嗪-3-酮按照制備42中所述的實(shí)驗(yàn)程序，從制備44的標(biāo)題化合物獲得，其為固體(57％)。
LRMSm/Z216(M+1)+。
δ(DMSO-d6)1.15(t，3H)，2.50(s，3H)，4.10(q，2H)，7.05(d，1H)，7.40(m，1H)，8.05(d，1H)，8.10(m，1H)，9.00(s，1H)。
制備464-氨基-2-乙基-6-(6-甲基吡啶-3-基)-2H-噠嗪-3-酮按照制備34中所述的實(shí)驗(yàn)程序，從制備45的標(biāo)題化合物獲得，其為固體(54％)。
LRMSm/Z231(M+1)+。
δ(DMSO-d6)1.30(t，3H)，2.50(s，3H)，4.10(q，2H)，6.60(bs，2H)，6.70(s，1H)，7.30(m，1H)，8,00(m，1H)，8.80(s，1H)。
制備474-(4-甲氧基-苯甲?；?-5-甲基-異噁唑-3-羧酸乙酯向鈉金屬(0.73克，31.7毫摩爾)在無(wú)水乙醇(67毫升)中的冰冷溶液內(nèi)，逐滴添加20毫升乙醇中的1-(4-甲氧苯基)-丁烷-1，3-二酮(Popic，V.V.等人，Synthesis，1991(3)，195)(5.5克，28.6毫摩爾)，并將混合物于0℃下攪拌15分鐘。逐滴添加氯代(肟基)醋酸乙酯(4.34克，28.6毫摩爾)在無(wú)水乙醇(12毫升)中的溶液，并將最后混合物于0℃下攪拌30分鐘，并在室溫下攪拌過(guò)夜。在減壓下除去溶劑，并使如此獲得的殘留物懸浮于醋酸乙酯中，以4％碳酸氫鈉溶液、水和鹽水洗滌，脫水干燥，并濃縮，產(chǎn)生帶黃色油，使其通過(guò)柱色譜純化(正己烷/EtOAc9∶1至1∶1)，獲得標(biāo)題化合物(63％產(chǎn)率)，為黃色油。
δ(CDCl3)1.18(t，3H)，2.58(s，3H)，3.90(s，3H)，4.20(q，2H)，6.95(d，2H)，7.80(d，2H)。
制備484-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-6H-異噁唑并[3，4-d]噠嗪-7-酮將肼單水合物(1.51克，29.6毫摩爾)逐滴添加至制備47的標(biāo)題化合物(5.22克，18毫摩爾)在無(wú)水乙醇(38毫升)中的溶液內(nèi)，并將所形成的混合物攪拌過(guò)夜。以冰浴冷卻后，形成沉淀物，將其通過(guò)過(guò)濾收集，并以乙醚洗滌，產(chǎn)生標(biāo)題化合物(91％產(chǎn)率)，為白色固體。
δ(DMSO-d6)2.54(s，3H)，3.84(s，3H)，7.09(d，2H)，7.56(d，2H)。
LRMS(m/z)258(M+1)+。
制備496-乙基-4-(4-甲氧苯基)-3-甲基-6H-異噁唑并[3，4-d]噠嗪-7-酮向制備48的標(biāo)題化合物(3.4克，13.2毫摩爾)和無(wú)水碳酸鉀(5.48克，39.7毫摩爾)在無(wú)水二甲基甲酰胺(50毫升)中的懸浮液內(nèi)，添加溴乙烷(4.3克，39.7毫摩爾)，并將所形成的混合物于室溫下攪拌過(guò)夜。在減壓下除去溶劑，并將如此獲得的殘留物以水(250毫升)稀釋，以醋酸乙酯萃取，以水和鹽水洗滌，脫水干燥，并濃縮，產(chǎn)生標(biāo)題化合物(79％產(chǎn)率)，為黃色固體。
δ(DMSO-d6)1.30(t，3H)，2.57(s，3H)，3.84(s，3H)，4.13(q，2H)，7.10(d，2H)，7.60(d，2H)。
LRMS(m/z)286(M+1)+。
制備505-乙?；?4-氨基-2-乙基-6-(4-甲氧基-苯基)-2H-噠嗪-3-酮使制備49的標(biāo)題化合物(2.98克，10.4毫摩爾)和10％鈀/炭(0.6克)在乙醇(500毫升)中的混合物，于2巴氫氣氛、室溫下振蕩3小時(shí)。濾出催化劑，并在減壓下除去溶劑，產(chǎn)生標(biāo)題化合物(84％產(chǎn)率)。
δ(DMSO-d6)1.29(t，3H)，1.75(s，3H)，3.81(s，3H)，4.10(q，2H)，7.03(d，2H)，7.35(d，2H)。
制備514-氨基-2-乙基-6-(4-羥基-苯基)-2H-噠嗪-3-酮將制備50的標(biāo)題化合物(0.96克，3.3毫摩爾)在0.7毫升HBr(48％，在水中)內(nèi)的經(jīng)攪拌溶液于130℃下加熱過(guò)夜。使所形成的固體懸浮于水(50毫升)中，然后，以4％碳酸氫鈉水溶液堿化，直到pH＝8-9為止。將水層以醋酸乙酯萃取，以無(wú)水硫酸鈉脫水干燥，并使溶劑于減壓下蒸發(fā)，獲得標(biāo)題化合物，為白色固體(60％產(chǎn)率)。
δ(DMSO-d6)1.30(t，3H)，4.10(q，2H)，6.65(s，1H)，6.85(d，2H)，7.58(d，2H)。
LRMS(m/z)232(M+1)+。
制備524-氨基-2-乙基-6-(4-甲氧基-苯基)-2H-噠嗪-3-酮向制備51的標(biāo)題化合物(0.4克，1.73毫摩爾)在甲基-乙基酮(17.3毫升)中的溶液內(nèi)，添加碳酸鉀(0.48克，3.46毫摩爾)和硫酸二甲酯(0.12克，0.95毫摩爾)，并將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌1小時(shí)。在減壓下除去溶劑，并使殘留物通過(guò)柱色譜純化(C-18反相Biotagecartridge(水(0.1M醋酸銨)/乙腈95∶5至5∶95)，而得標(biāo)題化合物，其為固體(59％產(chǎn)率)。
LRMS(m/z)246(M+1)+。
滯留時(shí)間8.40分鐘制備533-甲氧基-6-苯基-噠嗪使3-氯-6-甲氧基-噠嗪(4.0克，27.7毫摩爾)和苯基硼酸(5.1克，41.6毫摩爾)在甲苯(160毫升)中的混合物脫氣，并添加四(三苯膦)鈀(960毫克，0.83毫摩爾)和2M碳酸鈉(29.3毫升，58.7毫摩爾)。在氮?dú)庀?，將混合物加熱至回流，?jīng)過(guò)6小時(shí)，然后冷卻，并將有機(jī)相以2M NaOH(75毫升)洗滌，以硫酸鎂脫水干燥，并在減壓下除去溶劑，而得固體，使其進(jìn)行柱色譜(正己烷/EtOAc9∶1至1∶1)純化，獲得標(biāo)題化合物(74％產(chǎn)率)，為白色固體。
δ(CDCl3)4.18(s，3H)，7.04(d，1H)，7.47(m，3H)，7.78(d，1H)，8.00(dd，2H)。
制備544-碘代-3-甲氧基-6-苯基-噠嗪于氮?dú)庀拢瑢uLi(2.5M，在己烷中，2.27毫升，5.67毫摩爾)添加至冷(-50℃)無(wú)水THF(20毫升)中。然后，添加2，2，6，6-四甲基哌啶(0.957，0.8克，5.67毫摩爾)，并將混合物于-78℃下攪拌30分鐘。逐滴添加制備53的標(biāo)題化合物(0.5克，2.68毫摩爾)在THF(5毫升)中的溶液，并將混合物于-78℃下攪拌60分鐘。然后，添加碘(1.51克，5.94毫摩爾)，并將混合物于該溫度下攪拌90分鐘，接著溫?zé)嶂潦覝亍Ｒ约状际够旌衔锎銣?，并使殘留的碘以飽和硫代硫酸鈉(水溶液)分解。使混合物于真空中濃縮，于醋酸乙酯和水之間分配，并將有機(jī)層以水洗滌，脫水干燥，并蒸發(fā)，而得油狀物，使其通過(guò)柱色譜純化(正己烷/EtOAc4∶1)，獲得標(biāo)題化合物(87％產(chǎn)率)，為油狀物，其為結(jié)晶。
δ(CDCl3)4.22(s，3H)，7.47(m，3H)，7.96(m，2H)，8.29(s，1H)。
制備55(3-甲氧基-6-苯基噠嗪-4-基)苯胺于氬氣下，將醋酸鈀(II)(8毫克，0.036毫摩爾)、BINAP(23毫克，0.036毫摩爾)在甲苯(5毫升)中的懸浮液，經(jīng)由套管添加至制備54的標(biāo)題化合物(560毫克，1.79毫摩爾)、碳酸銫(2.92克，8.95毫摩爾)和苯胺(200毫克，2.15毫摩爾)在12毫升無(wú)水甲苯中的混合物內(nèi)。將所形成的混合物于120℃和氬氣下加熱過(guò)夜。使混合物冷卻至室溫，經(jīng)過(guò)燒結(jié)玻璃過(guò)濾，并在減壓下除去溶劑，獲得760毫克褐色油，使其通過(guò)柱色譜純化(CH2Cl2/EtOAc98∶2至9∶1)，獲得標(biāo)題化合物(87％產(chǎn)率)，為黃色固體。
δ(CDCl3)4.27(s，3H)，7.20-7.30(m，2H)，7.35(s，1H)，7,40-7.50(m，6H)，7.91(dd，2H)。
LRMS(m/z)278(M+1)+。
制備566-苯基-4-苯基氨基-2H-噠嗪-3-酮于氬氣下，將制備55的標(biāo)題化合物(200毫克，0.72毫摩爾)、NaI(433毫克，2.89毫摩爾)和乙腈(3毫升)放置在密封管中。然后，逐滴添加三甲基氯基硅烷(314毫克，2.89毫摩爾)，并使混合物回流2小時(shí)。通過(guò)添加水(50毫升)使反應(yīng)淬滅，并以醋酸乙酯萃取水相。將合并的有機(jī)層以飽和硫代硫酸鈉、鹽水洗滌，并以硫酸鈉脫水干燥。在減壓下除去溶劑，獲得180毫克粗制物，使其通過(guò)柱色譜純化(CH2Cl2/Et2O9∶1)，獲得標(biāo)題化合物(38％產(chǎn)率)，為白色固體。
δ(DMSO-d6)7.18(s，1H)，7.25-7.60(m，8H)，7.78(d，2H)，8.80(s，1H)。
LRMS(m/z)264(M+1)+。
制備575-甲基-4-(4-甲基-苯甲?；?-異噁唑-3-羧酸乙酯按照制備47中所述的程序，從1-對(duì)-甲苯基-丁烷-1，3-二酮(Popic，V.V.等人，Synthesis，1991(3)，195)和氯代(肟基)醋酸乙酯獲得，為黃色油(83％)。
δ(CDCl3)1.10(t，3H)，2.42(s，3H)，2.58(s，3H)，4.18(q，2H)，7.30(d，2H)，7.70(d，2H)。
制備583-甲基-4-對(duì)-甲苯基-6H-異噁唑并[3，4-d]噠嗪-7-酮按照制備48中所述的實(shí)驗(yàn)程序，從制備57的標(biāo)題化合物獲得，為黃色固體(38％)。最終產(chǎn)物自丙酮再結(jié)晶。
δ(CDCl3)2.48(s，3H)，2.58(s，3H)，7.35(d，2H)，7.42(d，2H)。
制備596-乙基-3-甲基-4-對(duì)-甲苯基-6H-異噁唑并[3，4-d]噠嗪-7-酮按照制備49中所述的實(shí)驗(yàn)程序，從制備58的標(biāo)題化合物獲得，為黃色固體(89％)。
δ(CDCl3)1.42(t，3H)，2.48(s，3H)，2.58(s，3H)，4.30(q，2H)，7.35(d，2H)，7.45(d，2H)。
LRMS(m/z)270(M+1)+。
滯留時(shí)間9.60分鐘制備605-乙?；?4-氨基-2-乙基-6-對(duì)-甲苯基-2H-噠嗪-3-酮按照制備50中所述的實(shí)驗(yàn)程序，從制備59的標(biāo)題化合物獲得，為黃色固體(91％)。
δ(CDCl3)1.42(t，3H)，1.80(s，3H)，2.42(s，3H)，4.28(q，2H)，7.30(d，2H)，7.38(d，2H)。
LRMS(m/z)272(M+1)+。
滯留時(shí)間9.27分鐘制備614-氨基-2-乙基-6-對(duì)-甲苯基-2H-噠嗪-3-酮按照制備51中所述的實(shí)驗(yàn)程序，從制備60的標(biāo)題化合物獲得，為黃色固體(48％)。最終產(chǎn)物自甲醇再結(jié)晶。
δ(DMSO-d6)1.32(t，3H)，2.35(s，3H)，4.15(q，2H)，6.50(s，2H，NH2)，6.75(s，1H)，7.30(d，2H)，7.68(d，2H)。
LRMS(m/z)202(M+1)+。
滯留時(shí)間9.07分鐘制備623-氧代-1-(3-甲基苯基)-丙烯-1-醇化鈉于0℃下，將1-間-甲苯基乙酮(5.36克，0.04摩爾)和甲酸乙酯(4.44毫升，0.066摩爾)在20毫升無(wú)水甲苯中的溶液，逐滴添加至鈉(0.92克，0.04摩爾)在20毫升無(wú)水甲苯中的懸浮液內(nèi)。將所形成的混合物于室溫下攪拌過(guò)夜，直到鈉完全溶解為止。將如此獲得的固體過(guò)濾，并以無(wú)水乙醇洗滌，產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物(6.1克，83％產(chǎn)率)。
δ(CDCl3)2.51(s，3H)，6.20(s，1H)，7.40-7.80(m，5H)，8.20(s，1H)。
制備634-(3-甲基苯甲?；?-異噁唑-3-羧酸乙酯標(biāo)題化合物使用制備9中所述的實(shí)驗(yàn)程序，于乙醇鈉存在下，從制備62的標(biāo)題化合物和氯代(肟基)醋酸乙酯開(kāi)始而獲得，其為固體(55％產(chǎn)率)。
δ(CDCl3)1.30(t，3H)，2.45(s，3H)，4.47(q，2H)，7.35-7.70(m，4H)，8.86(s，1H)。
制備644-(3-甲基苯基)-6H-異噁唑并[3，4-d]噠嗪-7-酮使用制備10中所述的實(shí)驗(yàn)程序，從制備63的標(biāo)題化合物獲得，其為固體(86％)。
δ(CDCl3)2.45(s，3H)，7.30-7.80(m，4H)，9.10(s，1H)，9.80(s，1H)。
制備655-氨基-3-(3-甲基苯基)-6-氧代-1，6-二氫-噠嗪-4-羧酸甲酯使用制備4中所述的實(shí)驗(yàn)程序，從制備64的標(biāo)題化合物獲得，其為固體(82％)。
δ(CDCl3)2.45(s，3H)，3.52(s，3H)，7.20-7,48(m，4H)。
制備665-氨基-1-乙基-3-(3-甲基苯基)-6-氧代-1，6-二氫-噠嗪-4-羧酸甲酯使用制備5中所述的實(shí)驗(yàn)程序，從制備65的標(biāo)題化合物獲得，其為固體(87％)。
δ(CDCl3)1.48(t，3H)，2.45(s，3H)，3.53(s，3H)，4.32(q，2H)，7.10-7.30(m，4H)。
制備675-氨基-1-乙基-3-(3-甲基苯基)-6-氧代-1，6-二氫-噠嗪-4-羧酸使用制備6中所述的實(shí)驗(yàn)程序，從制備66的標(biāo)題化合物獲得，其為固體(98％)。
δ(CDCl3)1.42(t，3H)，2.48(s，3H)，4.37(q，2H)，7.12-7.48(m，4H)。
制備685-氨基-1-乙基-3-(3-甲基苯基)-6-氧代-1，6-二氫-噠嗪-4-甲酰胺使用制備7中所述的實(shí)驗(yàn)程序，從制備67的標(biāo)題化合物獲得，其為固體(75％)。
δ(CDCl3)1.45(t，3H)，2.45(s，3H)，4.28(q，2H)，5.05(s，1H)，5.40(s，1H)，7.30-7.40(m，4H)。
制備695-氨基-1-乙基-3-(3-甲基苯基)-6-氧代-1，6-二氫-噠嗪-4-甲腈使用制備8中所述的實(shí)驗(yàn)程序，從制備68的標(biāo)題化合物獲得，其為固體(71％)。
δ(CDCl3)1.48(t，3H)，2.49(s，3H)，4.30(q，2H)，7.28-7.50(m，4H)。
制備705-乙?；?2-乙基-6-苯基-4-(喹啉-5-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮向80毫克(0.278毫摩爾)5-乙?；?2-乙基-4-硝基-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮(DalPiaz，V等人，J.Med.Chem.1997，40，1417)在4毫升乙醇中的經(jīng)攪拌溶液內(nèi)，添加60毫克(0.417毫摩爾)5-氨基喹啉。將所形成的混合物于室溫下攪拌四小時(shí)，并通過(guò)過(guò)濾收集最終產(chǎn)物，并以乙醚洗滌，產(chǎn)生標(biāo)題化合物(80毫克，74.8％產(chǎn)率)。
熔點(diǎn)219.9-221.1℃。
δ(DMSO-d6)1.31(s，3H)，1.38(m，3H)，4.22(q，2H)，7.24(m，2H)，7.34-7.38(m，4H)，7.55-7.63(m，2H)，7.86(d，1H)，8.42(d，1H)，8.92(d，1H)，9.19(s，1H)。
制備715-甲基-4-(3-甲基苯甲?；?-異噁唑-3-羧酸乙酯按照制備47中所述的程序，從1-間-甲苯基-丁-1，3-二酮(Popic，V.V.等人，Synthesis，1991(3)，195)與氯代(肟基)醋酸乙酯獲得，為褐色油(98％)。
δ(CDCl3)1.10(t，3H)，2.42(s，3H)，2.58(s，3H)，4.18(q，2H)，7.30-7.45(m，2H)，7.50-7.60(m，2H)。
制備723-甲基-4-間-甲苯基-6H-異噁唑并[3，4-d]噠嗪-7-酮按照制備48中所述的實(shí)驗(yàn)程序，從制備71的標(biāo)題化合物獲得，為黃色固體(73％)。最終產(chǎn)物自丙酮再結(jié)晶。
δ(CDCl3)2.48(s，3H)，2.58(s，3H)，7.25-7.42(m，4H)，10.05(bs，NH)。
制備736-乙基-3-甲基-4-間-甲苯基-6H-異噁唑并[3，4-d]噠嗪-7-酮按照制備49中所述的實(shí)驗(yàn)程序，從制備72的標(biāo)題化合物獲得，為黃色固體(85％)。
δ(CDCl3)1.42(t，3H)，2.48(s，3H)，2.58(s，3H)，4.30(q，2H)，7.25-7.42(m，4H)。
LRMS(m/z)270(M+1)+。
滯留時(shí)間*9.63分鐘制備745-乙酰基-4-氨基-2-乙基-6-間-甲苯基-2H-噠嗪-3-酮按照制備50中所述的實(shí)驗(yàn)程序，從制備73的標(biāo)題化合物獲得，為黃色固體(91％)。
δ(CDCl3)1.42(t，3H)，1.80(s，3H)，2.42(s，3H)，4.25(q，2H)，7.25-7.42(m，4H)。
LRMS(m/z)272(M+1)+。
滯留時(shí)間*9.25分鐘制備754-氨基-2-乙基-6-間-甲苯基-2H-噠嗪-3-酮按照制備51中所述的實(shí)驗(yàn)程序，從制備74的標(biāo)題化合物獲得，為黃色固體(28％)。
δ(DMSO-d6)1.32(t，3H)，2.35(s，3H)，4.15(q，2H)，6.50(s，2H，NH2)，6.75(s，1H)，7.25-7.42(m，2H)。
制備764-(2-乙基-3-氧代-6-間-甲苯基-2，3-二氫-噠嗪-4-基氨基)-苯甲酸甲酯按照實(shí)施例5中所述的實(shí)驗(yàn)程序，從制備74的標(biāo)題化合物和4-甲氧基羰基苯基硼酸獲得，其為固體(8％)。
LRMS(m/z)406(M+1)+。
滯留時(shí)間10.15分鐘制備77N-甲氧基-5，N-二甲基-煙酰胺將5-甲基-煙堿酸(1.8克，13.1毫摩爾)和SOCl2(10毫升)的混合物加熱至75℃，歷經(jīng)三小時(shí)。通過(guò)真空蒸餾除去殘留的SOCl2，并小心地使油狀殘留物再溶于二氯甲烷(16毫升)中。然后，添加N，O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(1.4克，14.4毫摩爾)。將反應(yīng)混合物以氬滌氣，并于0℃下逐滴添加三乙胺(5.11毫升，36.7毫摩爾)。于室溫下攪拌24小時(shí)。將混合物以二氯甲烷稀釋，以NaOH 2N、鹽水洗滌，脫水干燥，并濃縮，產(chǎn)生褐色油，使其通過(guò)柱色譜純化(SiO2，正己烷/EtOAc 1∶1至EtOAc)，獲得標(biāo)題化合物(1.7克，71％產(chǎn)率)，為褐色油。
δ(CDCl3)2.38(s，3H)，3.37(s，3H)，3.55(s，3H)，7.81(bs，1H)，8.50(d，1H)，8.74(d，1H)。
LRMS(m/z)181(M+1)+。
滯留時(shí)間4.82分鐘制備781-(5-甲基-吡啶-3-基)-乙酮于氬氣下，在制備77的標(biāo)題化合物(2.67克，14.8毫摩爾)的冰冷懸浮液中，逐滴添加甲基溴化鎂(3M，在乙醚中，9.86毫升)。于添加完成后，將反應(yīng)混合物于0℃下攪拌一小時(shí)，然后，使溫度上升至室溫，并再攪拌五小時(shí)。于此段時(shí)間后，將反應(yīng)物倒入冰中，添加鹽水，并將水相以EtOAc萃取，脫水干燥，并濃縮，獲得帶黃色油(1.81克，91％)，將其使用于下一步驟，無(wú)需進(jìn)一步純化。
δ(CDCl3)2.40(s，3H)，2.65(s，3H)，8.05(bs，1H)，8.62(d，1H)，8.98(d，1H)。
LRMS(m/z)136(M+1)+。
滯留時(shí)間；4,77分鐘制備796-(5-甲基-吡啶-3-基)-2H-噠嗪-3-酮將碳酸鉀(1.97克，14.26毫摩爾)分次添加至乙醛酸(0.548克，7.4毫摩爾)在水(10毫升)中的冷溶液內(nèi)，并慢慢摻入得自制備78的標(biāo)題化合物(1克，7.4毫摩爾)。將混合物于室溫下攪拌2.5小時(shí)，然后，在冰中冷卻。添加醋酸(3毫升，51.8毫摩爾)，接著添加肼單水合物(0.43毫升，8.9毫摩爾)。將此溶液于回流下加熱2小時(shí)，并在冰中冷卻。通過(guò)添加飽和碳酸氫鈉水溶液將pH值調(diào)整至7，并過(guò)濾所獲得的固體，以冷水、乙醚洗滌，并在真空下干燥，產(chǎn)生橙色固體(0.69克，50％)，將其使用于下一步驟，無(wú)需進(jìn)一步純化。
δ(DMSO-d6)2.40(s，3H)，7.05(d，1H)，8.10(d，2H)，8.50(bs，1H)，8.90(d，1H)。
LRMS(m/z)188(M+1)+。
滯留時(shí)間4.57分鐘制備802-乙基-6-(5-甲基-吡啶-3-基)-2H-噠嗪-3-酮按照制備42中所述的實(shí)驗(yàn)程序，自79的標(biāo)題化合物制備獲得，為褐色油(85％)。
LRMS(m/z)216(M+1)+。
滯留時(shí)間6.25分鐘制備814-氨基-2-乙基-6-(5-甲基-吡啶-3-基)-2H-噠嗪-3-酮按照制備34中所述的實(shí)驗(yàn)程序，從制備80的標(biāo)題化合物獲得，為褐色油(50％)，但以EtOAc萃取水相。
δ(CDCl3)1.42(t，3H)，2.40(s，3H)，4.25(q，2H)，6.70(s，1H)，7.90(bs，1H)，8.45(s，1H)，8.78(s，1H)。
LRMS(m/z)231(M+1)+。
滯留時(shí)間5.49分鐘制備826-乙基-4-苯基-異噁唑并[3，4-d]噠嗪-7(6H)-酮使4-苯甲?；悋f唑-3-羧酸乙酯(G.Renzi，V.DalPiaz等人，Gazz.Chim.Ital.，1968，98，656，)(0,25克，1.02毫摩爾)和多磷酸(2.5克)的混合物，于50℃下溫和地溫?zé)?，直到溶液變成澄清為止。添加乙基肼草酸鹽(0.5克，3.33毫摩爾)，并使混合物于90℃下溫?zé)?小時(shí)。在冷卻后，添加冰冷水，并通過(guò)過(guò)濾收集沉淀物。最終產(chǎn)物自乙醇通過(guò)再結(jié)晶作用純化(0.24克，93％產(chǎn)率)。
熔點(diǎn)173-174℃δ(CDCl3)1.55(t，3H)，4.20(q，2H)，7.60(m，3H)，7.80(m，2H)，9.30(s，1H)。
制備832-乙基-4-氨基-5-羥甲基-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮將制備82的標(biāo)題產(chǎn)物(0.15克，0.63毫摩爾)在無(wú)水DMSO(3毫升)中的溶液，于攪拌下，以NaBH4(0.28克，7.4毫摩爾)分次處理。將混合物于室溫下再攪拌一小時(shí)。以冰冷水稀釋后，通過(guò)過(guò)濾收集沉淀物。經(jīng)由將已使用NH4Cl飽和的溶液，以醋酸乙酯徹底萃取，而獲得另外量的反應(yīng)產(chǎn)物。使合并的固體自乙醇再結(jié)晶，產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物(0.12克，78％總產(chǎn)率)。
熔點(diǎn)169-172℃δ(DMSO-d6)1.25(t，3H)，4.10(q，2H)，4.20(d，2H)，5.00(m，1H)，6.30(s，2H)，7.40-7.50(m，5H)。
制備842-乙基-4-氨基-5-乙酰氧基甲基-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮使制備83的標(biāo)題產(chǎn)物(0.15克，0.61毫摩爾)懸浮于多磷酸(1克)中，并以無(wú)水醋酸(2毫升)處理。使混合物于60℃下溫?zé)?小時(shí)。以冰冷水稀釋后，于攪拌下中和混合物，并以6NNaOH冷卻，并通過(guò)過(guò)濾收集沉淀物。將溶液以醋酸乙酯徹底萃取，獲得另外量的反應(yīng)產(chǎn)物。使最終產(chǎn)物通過(guò)柱色譜純化(SiO2，醋酸乙酯)(0.16克，90％總產(chǎn)率)。
熔點(diǎn)112-115℃。
δ(CDCl3)1.45(t，3H)，2.10(s，3H)，4.30(q，2H)，4.95(s，2H)，6.00(s，2H)，7.50(m，5H)。
制備854-氨基-5-丁酰氧基甲基-2-乙基-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮向已在60℃下溫?zé)岬亩嗔姿?1克)和丁酸(0.027毫升，0.305毫摩爾)的混合物中，在攪拌下，分次添加制備83的標(biāo)題化合物(0.15克，0.61毫摩爾)，并于相同溫度下，使該懸浮液溫?zé)?4小時(shí)。以冰冷水稀釋后，于攪拌下中和混合物，并以6N NaOH冷卻，并以CH2Cl2萃取。在減壓下除去溶劑，并使殘留物通過(guò)柱色譜純化(SiO2，環(huán)己烷/醋酸乙酯1∶3)(0.049克，22％產(chǎn)率)。
熔點(diǎn)107-110℃。
δ(CDCl3)0.99(t，3H)，1.29-1.40(m，3H)，1.68-1.80(m，2H)，2.38(t，2H)，4.29(q，2H)，4.96(s，2H)，5.92(bs，2H)，7.40-7.65(m，5H)。
制備861-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙酮將5-乙基-2-甲基-吡啶(40克，0.33摩爾)置于被浸沒(méi)在冰浴中并裝有有效機(jī)械攪拌器、溫度計(jì)和滴液漏斗的三頸燒瓶中。添加硫酸(14.9毫升，0.26摩爾)，并劇烈攪拌。然后，于保持反應(yīng)混合物的溫度在20-30℃間的速率下，以少量分次添加醋酸(47.5毫升)、醋酸酐(46.3毫升)和最后是CrO3(44克，0.44摩爾)。持續(xù)攪拌24小時(shí)。然后，慢慢添加200毫升水和Na2CO3，直到鉻酸的褐色消失為止，并以醋酸乙酯(3×200毫升)萃取產(chǎn)物。將合并的有機(jī)層以水和鹽水洗滌，并以硫酸鎂脫水干燥，并除去溶劑。使殘留物于減壓下蒸餾(110℃，19毫巴)，得到12.85克所要的產(chǎn)物。
制備874-氨基-2-乙基-5-[2-4-甲氧苯基]-1，3-噻唑-4-基]-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮于制備24的標(biāo)題化合物(600毫克，1.78毫摩爾)在乙醇(30毫升)中的懸浮液內(nèi)，添加4-甲氧基硫代苯甲酰胺(298毫克，1.78毫摩爾)，并使混合物回流1.5小時(shí)，以冰和水處理并過(guò)濾后，獲得所要的產(chǎn)物(92％產(chǎn)率)。
δ(CDCl3)1.43(t，3H)，3.85(s，3H)，4.30(q，2H)，6.22(s，1H)，6.98(d，2H)，7.38(m，5H)，7.83(d，2H)。
制備884-氨基-2-乙基-6-苯基-5-(2-吡啶-4-基-1，3-噻唑-4-基)噠嗪-3(2H)-酮向制備24的標(biāo)題化合物(600毫克，1.78毫摩爾)在乙醇(25毫升)中的懸浮液內(nèi)，添加異硫代煙酰胺(247毫克，1.78毫摩爾)，并使混合物回流23小時(shí)，以冰和水處理并過(guò)濾后，獲得所要的產(chǎn)物(58％產(chǎn)率)。
δ(DMSO-d6)1.38(t，3H)，4.20(q，2H)，6.60(bs，2H)，7.25(m，5H)，7.40(s，1H)，8.00(d，2H)，8.80(d，2H)。
制備894-氨基-5-[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]-2-乙基-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮向制備24的標(biāo)題化合物(600毫克，1-78毫摩爾)在乙醇(30毫升)中的懸浮液內(nèi)，添加4-氯基硫代苯甲酰胺(306毫克，1.78毫摩爾)，并使混合物回流2.5小時(shí)，以冰和水處理并過(guò)濾后，獲得所要的產(chǎn)物(95.5％產(chǎn)率)。
δ(CDCl3)1.43(t，3H)，4.30(q，2H)，6.18(s，1H)，6.60(bs，2H)，7.38(m，5H)，7.40(d，2H)，7.82(d，2H)。
制備904-(5-氨基-1-乙基-6-氧代-3-苯基-1，6-二氫噠嗪-4-基)-1，3-噻唑-2-羧酸乙酯向制備24的標(biāo)題化合物(700毫克，2.08毫摩爾)在DMF(30毫升)中的溶液內(nèi)，添加硫代草氨酸乙酯(305毫克，2.29毫摩爾)，并將混合物加熱至50℃，歷經(jīng)23小時(shí)。然后，以醋酸乙酯萃取此溶液，并使有機(jī)層蒸發(fā)。使如此獲得的橙色油通過(guò)柱色譜純化(硅膠己烷/醋酸乙酯8∶2)，產(chǎn)生標(biāo)題化合物(13％)。
δ(CDCl3)1.42(m，6H)，4.30(q，2H)，4.50(q，2H)，6.58(s，1H)，6.65(bs，2H)，7.35(m，5H)。
實(shí)施例實(shí)施例14-[(3-氯苯基)氨基]-2-乙基-5-(1-羥乙基)-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮于制備1的標(biāo)題化合物(70毫克，0.19毫摩爾)在甲醇(2毫升)中的懸浮液內(nèi)，在0-5℃下，于攪拌下分次添加NaBH4(38毫克，1毫摩爾)，歷經(jīng)15分鐘。使溶劑蒸發(fā)后，添加冰水，并濾出產(chǎn)物(85％產(chǎn)率)。
LRMSm/Z370(M+1)+。
滯留時(shí)間9.4分鐘實(shí)施例24-[(3-氯苯基)氨基]-2-乙基-5-(1-甲氧基乙基)-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮向?qū)嵤├?的標(biāo)題產(chǎn)物(111毫克，0.3毫摩爾毫摩爾)在甲醇(5毫升)中的溶液內(nèi)添加PPA(600毫克)，并將混合物于密封管中，在120℃下攪拌10小時(shí)。然后，使其冷卻下來(lái)，并以水稀釋。通過(guò)過(guò)濾分離最終產(chǎn)物(96％產(chǎn)率)。
LRMSm/Z384(M+1)+。
滯留時(shí)間10.2分鐘實(shí)施例34-[(3-氯苯基)氨基]-2-乙基-6-苯基-5-乙烯基噠嗪-3(2H)-酮向?qū)嵤├?的標(biāo)題化合物(185毫克，0.5毫摩爾)在甲苯(8毫升)中的溶液內(nèi)，在4小時(shí)期間，于80℃下分次添加被吸附在硅膠上的H2SO4(Chavetz等人.，合成通信期刊(Synthetic Communications)，24，2325，1884)(400毫克)。然后，濾出硅膠，并以丙酮充分洗滌殘留物。在減壓下除去溶劑，并將殘留物以冰水處理。使最終產(chǎn)物沉淀，并通過(guò)過(guò)濾分離(63％產(chǎn)率)。
LRMSm/Z351(M+1)+。
滯留時(shí)間10.5分鐘實(shí)施例44-苯胺基-2，5-二乙基-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮使實(shí)施例3的標(biāo)題化合物(67毫克，0.19毫摩爾)和10％鈀/炭(50毫克)在乙醇(10毫升)中的混合物，于4巴氫氣氛、室溫下振蕩2小時(shí)。濾出催化劑，并在減壓下除去溶劑，產(chǎn)生標(biāo)題化合物(71％產(chǎn)率)。
LRMSm/Z319(M+1)+。
滯留時(shí)間10.0分鐘實(shí)施例55-[(3-氯苯基)氨基]-1-乙基-6-氧代-3-苯基-1，6-二氫噠嗪-4-甲醛O-甲基肟將制備3的標(biāo)題化合物(50毫克，0.18毫摩爾)、3-氯苯基硼酸(56毫克，0.36毫摩爾)、無(wú)水醋酸銅(49毫克，0.27毫摩爾)、三乙胺(50微升，0.36毫摩爾)和經(jīng)活化的分子篩(xxxxx克，4)，在無(wú)水二氯甲烷(6毫升)中的混合物，在空氣曝露及室溫下攪拌4小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)物，并在減壓下除去溶劑。使最終產(chǎn)物通過(guò)柱色譜純化(43％產(chǎn)率)。
LRMSm/Z382(M+1)+。
滯留時(shí)間10.5分鐘實(shí)施例6-95-[(3-氯苯基)氨基]-1-乙基-6-氧代-3-苯基-1，6-二氫噠嗪-4-甲腈
1-乙基-5-{[4-(羥甲基)苯基]氨基}-6-氧代-3-苯基-1，6-二氫噠嗪-4-甲腈1-乙基-6-氧代-3-苯基-5-[(3，4，5-三氟苯基)氨基]-1，6-二氫噠嗪-4-甲腈5-[(4-氰基苯基)氨基]-1-乙基-6-氧代-3-苯基-1，6-二氫噠嗪-4-甲腈標(biāo)題化合物是按照實(shí)施例5的程序，從制備8的標(biāo)題化合物和其相應(yīng)的硼酸合成。ESI/MS數(shù)據(jù)與HPLC保留時(shí)間總結(jié)在表1中。
表1

實(shí)施例10-121-乙基-3-(4-氟苯基)-5-{[4-(羥甲基)苯基]氨基}-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-4-甲腈5-[(4-氰基苯基)氨基]-1-乙基-3-(4-氟苯基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-4-甲腈1-乙基-3-(4-氟苯基)-6-氧代-5-[(3，4，5-三氟苯基)氨基]-1，6-二氫噠嗪-4-甲腈標(biāo)題化合物是按照實(shí)施例5的程序，從制備15的標(biāo)題化合物和其相應(yīng)的硼酸合成。ESI/MS數(shù)據(jù)與HPLC保留時(shí)間總結(jié)在表2中。
表2

實(shí)施例131-乙基-3-(4-氟苯基)-6-氧代-5-(吡啶-3-基氨基)-1，6-二氫噠嗪-4-甲腈使制備15的標(biāo)題化合物(300毫克，1.16毫摩爾)、3-溴基吡啶(0.134毫升，1.39毫摩爾)、碳酸鉀(320毫克，2.32毫摩爾)、無(wú)水碘化銅(I)(22毫克，0.12毫摩爾)和N，N′-二甲基乙二胺(25微升，0.23毫摩爾)在無(wú)水二噁烷(1.2毫升)中的混合物，于氬氣下回流24小時(shí)。然后，在減壓下除去溶劑，并使殘留物在水和二氯甲烷之間分配。將有機(jī)層以水和鹽水洗滌，并在減壓下除去溶劑，產(chǎn)生粗產(chǎn)物，使其通過(guò)柱色譜純化(12％產(chǎn)率)。
LRMSm/Z336(M+1)+。
δ(CDCl3)1.40(t，3H)，4.28(q，2H)，7.15(m，2H)，7.43(m，1H)，7.65(m，3H)，8.40(s，1H)，8.65(bs，2H)。
實(shí)施例14-161-乙基-3-(3-氟苯基)-6-{[4-(羥甲基)苯基]氨基}-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-4-甲腈5-[(4-氰基苯基)氨基]-1-乙基-3-(3氟苯基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-4-甲腈1-乙基-3-(3-氟苯基)-6-氧代-5-[(3，4，5-三氟苯基)氨基]-1，6-二氫噠嗪-4-甲腈標(biāo)題化合物是按照實(shí)施例5的程序，從制備22的標(biāo)題化合物和其相應(yīng)的硼酸合成。ESI/MS數(shù)據(jù)與HPLC保留時(shí)間總結(jié)在表3中。
表3

實(shí)施例174-[(3-氯苯基)氨基]-2-乙基-5-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮按照實(shí)施例5的程序，從制備25的標(biāo)題化合物和其相應(yīng)的硼酸獲得，其為固體(65％)。
LRMSm/Z423(M+1)+。
保留時(shí)間9.9分鐘實(shí)施例184-[(3-氯苯基)氨基]-2-乙基-6-苯基-6-(2-苯基-1，3-噻唑-4-基)噠嗪-3(2H)-酮按照實(shí)施例5的程序，從制備26的標(biāo)題化合物和其相應(yīng)的硼酸獲得，其為固體(50％)。
LRMSm/Z486(M+1)+。
保留時(shí)間10.8分鐘實(shí)施例194-[(3-氯苯基)氨基]-2-乙基-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮按照實(shí)施例5的程序，從制備28的標(biāo)題化合物和其相應(yīng)的硼酸獲得，其為固體(73％)。
LRMSm/Z406(M+1)+。
保留時(shí)間9.5分鐘實(shí)施例20-214-{[2-乙基-5-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-3-氧代-6-苯基-2，3-二氫噠嗪-4-基]氨基}苯甲腈2-乙基-5-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-6-苯基-4-[(3，4，5-三氟苯基)氨基]噠嗪-3(2H)-酮標(biāo)題化合物是按照實(shí)施例5的程序，自制備30的標(biāo)題化合物和其相應(yīng)的硼酸合成。ESI/MS數(shù)據(jù)與HPLC保留時(shí)間總結(jié)在表4中。
表4

實(shí)施例224-[(3-氯苯基)氨基]-2-乙基-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮于3，4-二氯-6-苯基噠嗪(Sircar，I，J.Het.Chem，1983，20，1473-76)(100毫克，0.44毫摩爾)在乙醇(1毫升)中的經(jīng)攪拌溶液內(nèi)，添加3-氯苯胺(70微升，0.66毫摩爾)，并使最后混合物回流4小時(shí)。在減壓下除去溶劑，并使殘留物懸浮于醋酸(1毫升)中，并回流8小時(shí)。然后，在減壓下除去溶劑，并使殘留物懸浮于水中，并以10％氨溶液處理至pH8。將其以二氯甲烷萃取，使合并的有機(jī)層干燥，并最后在減壓下除去溶劑。
于如此獲得的粗產(chǎn)物在二甲基甲酰胺(2毫升)中的溶液內(nèi)，添加碳酸鉀(117毫克，0.85毫摩爾)和溴乙烷(70微升，0.94毫摩爾)，并將最后混合物于室溫下攪拌5小時(shí)。然后，將其傾倒在鹽水上，并以二氯甲烷萃取。使合并的有機(jī)層干燥，并在減壓下除去溶劑，產(chǎn)生粗產(chǎn)物，使其通過(guò)硅膠柱色譜純化(15％總產(chǎn)率)。
LRMSm/Z326(M+1)+。
保留時(shí)間10.7分鐘實(shí)施例23-242-乙基-4-[(3-氟苯基)氨基]-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮2-乙基-4-(1-萘基氨基)-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮標(biāo)題化合物是按照實(shí)施例22的程序，自3，4-二氯-6-苯基噠嗪(Sircar，I，J.Het.Chem，1983，20，1473-76)和其相應(yīng)的苯胺合成。ESI/MS數(shù)據(jù)與HPLC保留時(shí)間總結(jié)在表5中。
表5

實(shí)施例252-乙基-6-苯基-4-(吡啶-3-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮按照實(shí)施例13的程序，從制備34的標(biāo)題化合物和其相應(yīng)的溴化物獲得，其為固體(31％)。
LRMSm/Z293(M+1)+。
δ(DMSO-d6)1.37(t，3H)，4.23(q，2H)，7.14(s，1H)，7.43(m，4H)，7.82(m，2H)，7.92(d，1H)，8.32(d，1H)，8.70(s，1H)，9.03(s，1H)。
實(shí)施例262-乙基-6-苯基-4-喹啉-5-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮按照實(shí)施例5的程序，從制備34的標(biāo)題化合物和其相應(yīng)的硼酸獲得，其為固體(14％)。
LRMSm/Z343(M+1)+。
δ(DMSO-d6)1.40(t，3H)，4.30(q，2H)，6.50(s，1H)，7.40(m，3H)，7.55(m，3H)，7.70(m，1H)，7.80(m，1H)，8.00(m，1H)，8.30(m，1H)，8.95(m，1H)，9.10(s，1H)。
實(shí)施例274-(二喹啉-5-基氨基)-2-乙基-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮按照實(shí)施例5的程序，從制備34的標(biāo)題化合物和其相應(yīng)的硼酸獲得，其為固體(8％)。
LRMSm/Z469(M+1)+。
δ(DMSO-d6)1.30(t，3H)，4.12(q，2H)，6.69(s，1H)，7.35-7.46(m，9H)，7.71(bs，2H)，7.97(d，2H)，8.20(m，2H)，8.92(bs，2H)。
實(shí)施例284-[二(3，4，5-三氟苯基)氨基]-2-乙基-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮按照實(shí)施例13的程序，從制備34的標(biāo)題化合物和其相應(yīng)的溴化物獲得，其為固體(10％)。
LRMSm/Z476(M+1)+。
δ(DMSO-d6)1.30(t，3H)，4.15(q，2H)，7.20(m，4H)，7.40(m，3H)，7.55(s，1H)，7.80(m，2H)。
實(shí)施例294-[二(3，4-二氟苯基)氨基]-2-乙基-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮按照實(shí)施例5的程序，從制備34的標(biāo)題化合物和其相應(yīng)的硼酸獲得，其為固體(82％)。
LRMSm/Z440(M+1)+。
δ(DMSO-d6)1.32(t，3H)，4.15(q，2H)，6.92(m，2H)，7.23(m，2H)，7.30(s，1H)，7.42(m，5H)，7.75(m，2H)。
實(shí)施例304-[(3，4-二氟苯基)氨基]-2-乙基-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮按照實(shí)施例5的程序，從制備34的標(biāo)題化合物和其相應(yīng)的硼酸獲得，其為固體(20％)。
δ(DMSO-d6)1.35(t，3H)，4.21(q，2H)，7.13(s，1H)，7.30(m，1H)，7.46(m，4H)，7.55(m，1H)，7.81(d，2H)，8.95(s，1H)。
實(shí)施例314-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-2-乙基-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮按照實(shí)施例5的程序，從制備34的標(biāo)題化合物和其相應(yīng)的硼酸獲得，其為固體(42％)。
LRMSm/Z344(M+1)+。
δ(DMSO-d6)1.36(t，3H)，4.23(q，2H)，7.10(s，1H)，7.41-7.49(m，5H)，7.64(m，1H)，7.81(m，2H)，8.96(s，1H)。
實(shí)施例324-[(2-乙基-3-氧代-6-苯基-2，3-二氫噠嗪-4-基)氨基]苯甲腈按照實(shí)施例5的程序，從制備34的標(biāo)題化合物和其相應(yīng)的硼酸獲得，其為固體(21％)。
LRMSm/Z317(M+1)+。
δ(DMSO-d6)1.37(t，3H)，4.24(q，2H)，7.46(m，4H)，7.66(m，2H)，7.84(m，4H)，9.28(s，1H)。
實(shí)施例332-乙基-4-[(1-氧化吡啶-3-基)氨基]-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮將實(shí)施例25中所合成的化合物(100毫克，0.342毫摩爾)在二氯甲烷(4毫升)中的溶液，逐滴添加至3-氯代過(guò)氧苯甲酸(69毫克，0.342毫摩爾)在二氯甲烷(2毫升)中的冷溶液內(nèi)。將混合物于室溫下攪拌27小時(shí)，并添加至KHSO4在水(15毫升，25％)中的溶液內(nèi)。將有機(jī)層以水洗滌，以硫酸酐鈉脫水干燥，并蒸發(fā)。
使所獲得的粗制物通過(guò)柱色譜純化(硅膠，二氯甲烷/甲醇)，產(chǎn)生73毫克(0.237毫摩爾)標(biāo)題化合物(70％)。
LRMSm/Z309(M+1)+。
δ(DMSO-d6)1.37(t，3H)，4.23(q，2H)，7.29(s，1H)，7.37-7.45(m，4H)，7.55(d，1H)，7.85(m，2H)，7.96(d，1H)，8.37(s，1H)，9.12(s，1H)。
實(shí)施例342-乙基-6-吡啶-3-基-4-(吡啶-3-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮按照實(shí)施例13的程序，從制備36的標(biāo)題化合物和其相應(yīng)的溴化物獲得，其為固體(15％)。
LRMSm/Z294(M+1)+。
δ(CDCl3)1.49(t，3H)，4.38(q，2H)，7.07(s，1H)，7.38(m，2H)，7.62(d，1H)，7.70(s，1H)，8.06(d，1H)，8.47(s，1H)，8.66(s，2H)，8.99(s，1H)。
實(shí)施例352-乙基-4-[(1-氧化喹啉-5-基)氨基)-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮使用實(shí)施例33中所述的實(shí)驗(yàn)程序，自實(shí)施例26的標(biāo)題化合物獲得，其為固體(53％)。
LRMSm/Z359(M+1)+。
δ(DMSO-d6)1.50(t，3H)，4.40(q，2H)，6.75(s，1H)，7.35(m，5H)，7.60(m，1H)，7,70(m，1H)，7.80(m，1H)，7.90(m，1H)，8.10(s，1H)，8.60(dd，2H)。
實(shí)施例362-乙基-6-吡啶-4-基-4-(吡啶-3-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮按照實(shí)施例13的程序，從制備40的標(biāo)題化合物和其相應(yīng)的溴化物獲得，其為固體(16％)。
LRMSm/Z294(M+1)+。
δ(DMSO-d6)1.38(t，3H)，4.26(q，2H)，7.22(s，1H)，7.44(m，1H)，7.81(m，2H)，7.94(m，1H)，8.34(d，1H)，8.65(d，2H)，8.70(s，1H)，9.13(s，1H)。
實(shí)施例372-乙基-4-(異喹啉-4-基氨基)-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮按照實(shí)施例13的程序，從制備34的標(biāo)題化合物和其相應(yīng)的溴化物獲得，其為固體(10％)。
LRMSm/Z343(M+1)+。
δ(DMSO-d6)1.41(t，3H)，4.27(q，2H)，6.35(s，1H)，7.34(m，3H)，7.57(m，2H)，7.75-7.86(m，3H)，8.24(d，1H)，8.58(s，1H)，9.11(s，1H)，9.30(s，1H)。
實(shí)施例382-乙基-6-苯基-4-[(3，4，5-三氟苯基)氨基]噠嗪-3(2H)-酮按照實(shí)施例5的程序，從制備34的標(biāo)題化合物和其相應(yīng)的硼酸獲得，其為固體(27％)。
LRMSm/Z346(M+1)+。
δ(DMSO-d6)1.36(t，3H)，4.22(q，2H)，7.27(s，1H)，7.43-7.49(m，5H)，7.85(d，2H)，9.05(s，1H)。
實(shí)施例392-乙基-4-[(4-氟苯基)氨基]-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮按照實(shí)施例5的程序，從制備34的標(biāo)題化合物和其相應(yīng)的硼酸獲得，其為固體(17％)。
LRMSm/Z310(M+1)+。
δ(DMSO-d6)1.36(t，3H)，4.22(q，2H)，7.01(s，1H)，7.24(m，2H)，7,41-7.50(m，5H)，7.78(m，2H)，8.87(s，1H)。
實(shí)施例402-乙基-6-吡啶-3-基-4-(喹啉-5-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮按照實(shí)施例5的程序，從制備36的標(biāo)題化合物和其相應(yīng)的硼酸獲得，其為固體(0.8％)。
LRMSm/Z344(M+1)+。
保留時(shí)間6.9分鐘實(shí)施例412-甲基-6-吡啶-3-基-4-(喹啉-5-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮按照實(shí)施例5的程序，從制備38的標(biāo)題化合物和其相應(yīng)的硼酸獲得，其為固體(1.1％)。
LRMSm/Z330(M+1)+。
保留時(shí)間6.1分鐘實(shí)施例422-乙基-6-吡啶-4-基-4-(喹啉-5-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮按照實(shí)施例5的程序，從制備40的標(biāo)題化合物和其相應(yīng)的硼酸獲得，其為固體(0.6％)。
LRMSm/Z344(M+1)+。
保留時(shí)間6.2分鐘實(shí)施例432-乙基-4-([4(羥甲基)苯基]氨基}4-苯基噠嗪-3(2H)-酮按照實(shí)施例5的程序，從制備34的標(biāo)題化合物和其相應(yīng)的硼酸獲得，其為固體(0.6％)。
LRMSm/Z322(M+1)+。
保留時(shí)間9.0分鐘實(shí)施例444-[(2-甲基-3-氧代-6-吡啶-3-基-2，3-二氫噠嗪-4-基)氨基]苯甲腈按照實(shí)施例5的程序，從制備38的標(biāo)題化合物和其相應(yīng)的硼酸獲得，其為固體(0.3％)。
LRMSm/Z304(M+1)+。
保留時(shí)間7.2分鐘實(shí)施例454-[(2-乙基-3-氧代-6-吡啶-3-基-2，3-二氫噠嗪-4-基)氨基]苯甲腈按照實(shí)施例5的程序，從制備36的標(biāo)題化合物和其相應(yīng)的硼酸獲得，其為固體(8％)。
LRMSm/Z318(M+1)+。
δ(DMSO-d6)1.38(t，3H)，4.25(q，2H)，7.50(m，2H)，7.68(m，2H)，7.80(m，2H)，8.25(d，1H)，8.64(d，1H)，9.07(s，1H)，9.34(s，1H)。
實(shí)施例464-[(2-乙基-3-氧代-6-苯基-2，3-二氫噠嗪-4-基)氨基]苯甲酸甲酯按照實(shí)施例5的程序，從制備34的標(biāo)題化合物和其相應(yīng)的硼酸獲得，其為固體(49％)。
LRMSm/Z350(M+1)+。
δ(DMSO-d6)1.35(t，3H)，3.85(s，3H)，4.25(q，2H)，7.40(s，1H)，7.50(m，3H)，7.60(d，2H)，7.85(m，2H)，7.95(d，2H)，9.20(s，1H)。
實(shí)施例474-{[2-乙基-6-(1-氧化吡啶-3-基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-4-基]氨基}苯甲腈使用實(shí)施例33中所述的實(shí)驗(yàn)程序，自實(shí)施例45的標(biāo)題化合物獲得，其為固體(66％)。
LRMSm/Z334(M+1)+。
δ(DMSO-d6)1.37(t，3H)，4.24(q，2H)，7.45(s，1H)，7.49(m，1H)，7.69(d，2H)，7,81(d，3H)，8.28(d，1H)，8.73(s，1H)，9.37(s，1H)。
實(shí)施例482-乙基-4-(異喹啉-4-基氨基)-6-吡啶-3-基噠嗪-3(2H)-酮按照實(shí)施例13的程序，從制備36的標(biāo)題化合物和其相應(yīng)的溴化物獲得，其為固體(2.4％)。
LRMSm/Z344(M+1)+。
δ(DMSO-d6)1.42(t，3H)，4.29(q，2H)，6.46(s，1H)，7.37(m，1H)，7.75-7.89(m，3H)，7.99(d，1H)，8.24(d，1H)，8.54(m，2H)，8.81(s，1H)，9.17(s，1H)，9.30(s，1H)。
實(shí)施例492-乙基-4-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-吡啶-3-基噠嗪-3(2H)-酮按照實(shí)施例13的程序，從制備36的標(biāo)題化合物和其相應(yīng)的溴化物獲得，其為固體(20％)。
LRMSm/Z308(M+1)+。
δ(DMSO-d6)1.39(t，3H)，3.35(s，3H)，4.24(q，2H)，6.40(s，1H)，7.37-7.45(m，2H)，8.10(m，1H)，8.38(d，1H)，8.50(s，1H)，8.58(d，1H)，8.73(s，1H)，8.92(s，1H)。
實(shí)施例502-乙基-4-(異喹啉-4-基氨基)-6-吡啶-4-基噠嗪-3(2H)-酮按照實(shí)施例13的程序，從制備40的標(biāo)題化合物和其相應(yīng)的溴化物獲得，其為固體(14％)。
LRMSm/Z344(M+1)+。
δ(DMSO-d6)1.42(t，3H)，4.30(q，2H)，6.47(s，1H)，7.59(d，2H)，7.75-7.88(m，3H)，8.25(d，1H)，8.53(d，2H)，8.60(s，1H)，9.20(s，1H)，9.30(s，1H)。
實(shí)施例51
4-[(2-乙基-3-氧代-6-苯基-2，3-二氫噠嗪-4-基)氨基]苯甲酸向?qū)嵤├?6的標(biāo)題化合物(150毫克，0.429毫摩爾)在甲醇(12毫升)和四氫呋喃(8毫升)中的溶液內(nèi)，添加LiOH/H2O(72毫克，1.72毫摩爾)在水(2毫升)中的溶液。將混合物于室溫下攪拌40小時(shí)。添加另一數(shù)量的LiOH/H2O(36毫克，0.86毫摩爾)，并保持?jǐn)嚢瑁贇v經(jīng)24小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，并使殘留物溶于水中。使溶液以HCl 2N酸化，并以二氯甲烷萃取。將有機(jī)層以水、鹽水洗滌，以硫酸酐鈉脫水干燥，并蒸發(fā)。
使所獲得的粗制物通過(guò)柱色譜純化(硅膠，二氯甲烷/醋酸)，產(chǎn)生100毫克(0.298毫摩爾)標(biāo)題化合物(69％)。
LRMSm/Z336(M+1)+。
δ(DMSO-d6)1.37(t，3H)，4.24(q，2H)，7.36(s，1H)，7.41-7.49(m，3H)，7.57(d，2H)，7.85(d，2H)，7.95(d，2H)，9.13(s，1H)，12.70(bs，1H)。
實(shí)施例522-乙基-4-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-吡啶-4-基噠嗪-3(2H)-酮按照實(shí)施例13的程序，從制備40的標(biāo)題化合物和其相應(yīng)的溴化物獲得，其為固體(11％)。
LRMSm/Z308(M+1)+。
δ(DMSO-d6)1.39(t，3H)，3.34(s，3H)，4.25(q，2H)，6.41(s，1H)，7.40(bs，1H)，7.71(bs，2H)，8.30-8.76(m，4H)，8.78(s，1H)。
實(shí)施例534-[(2-乙基-3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氫噠嗪-4-基)氨基]苯甲腈按照實(shí)施例5的程序，從制備40的標(biāo)題化合物和其相應(yīng)的硼酸獲得，其為固體(11％)。
LRMSm/Z318(M+1)+。
δ(DMSO-d6)1.38(t，3H)，4.26(q，2H)，7.49(s，1H)，7.68(m，2H)，7.81-7.87(m，4H)，8.67(d，2H)，9.37(s，1H)。
實(shí)施例544-[(2-乙基-3-氧代-6-苯基-2，3-二氫噠嗪-4-基)(甲基)氨基]苯甲腈向?qū)嵤├?2的標(biāo)題化合物(150毫克，0.474毫摩爾)在N，N-二甲基甲酰胺(8毫升)中的溶液內(nèi)，添加碘甲烷(131毫克，1.422毫摩爾)和碳酸鉀(131毫克，0.948毫摩爾)。將混合物于室溫下攪拌4小時(shí)。添加水(40毫升)，并以醋酸乙酯萃取該溶液。將有機(jī)層以水洗滌，以硫酸酐鈉脫水干燥，并蒸發(fā)。使所獲得的粗制物通過(guò)柱色譜純化(硅膠，己烷/醋酸乙酯)，產(chǎn)生100毫克(0.303毫摩爾)標(biāo)題化合物(64％)。
LRMSm/Z331(M+1)+。
δ(DMSO-d6)1.31(t，3H)，3.44(s，3H)，4.16(q，2H)，7.05(d，2H)，7.46-7.50(m，3H)，7.65(d，2H)，7.77(s，1H)，7.94(d，2H)。
實(shí)施例55N-(4-氰基苯基)-N-(2-乙基-3-氧代-6-苯基-2，3-二氫噠嗪-4-基)乙酰胺將實(shí)施例32的標(biāo)題化合物(100毫克，0.316毫摩爾)添加至醋酸酐(2毫升)中，并回流22小時(shí)。添加冰，并以二氯甲烷萃取混合物。將有機(jī)層以NaHCO34％、水和鹽水洗滌，以硫酸酐鈉脫水干燥，并蒸發(fā)。使所獲得的粗制物通過(guò)柱色譜純化(硅膠，己烷/醋酸乙酯)，產(chǎn)生80毫克(0.223毫摩爾)標(biāo)題化合物(71％)。
LRMSm/Z359(M+1)+。
δ(DMSO-d6)1.35(t，3H)，3.32(s，3H)，4.21(q，2H)，7.51(m，3H)，7.58(d，2H)，7.86(d，2H)，7.93(d，2H)，8.40(s，1H)。
實(shí)施例566-(3-氯苯基)-2-乙基-4-(吡啶-3-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮按照實(shí)施例13的程序，從制備43的標(biāo)題化合物和其相應(yīng)的溴化物獲得，其為固體(33％)。
LRMSm/Z327(M+1)+。
δ(DMSO-d6)1.37(t，3H)，4.24(q，2H)，7.16(s，1H)，7.42-7.49(m，3H)，7.78(m，1H)，7,88(s，1H)，7.92(m，1H)，8.33(d，1H)，8.71(s，1H)，9.04(s，1H)。
實(shí)施例572-乙基-4-[甲基(喹啉-5-基)氨基]-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮使用實(shí)施例54中所述的實(shí)驗(yàn)程序，自實(shí)施例26的標(biāo)題化合物獲得，其為固體(32％)。
LRMSm/Z357(M+1)+。
δ(DMSO-d6)1.15(t，3H)，3.36(s，3H)，3.95(q，2H)，7.14(s，1H)，7.23(d，1H)，7.42-7.65(m，5H)，7,90(m，3H)，8.35(d，1H)，8.91(s，1H)。
實(shí)施例586-(3-氯苯基)-2-乙基-4-(異喹啉-4-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮按照實(shí)施例13的程序，從制備43的標(biāo)題化合物和其相應(yīng)的溴化物獲得，其為固體(26％)。
LRMSm/Z377(M+1)+。
δ(DMSO-d6)1.41(t，3H)，4.28(q，2H)，6.44(s，1H)，7.35-7.42(m，2H)，7.52(d，1H)，7,70-7.88(m，4H)，8.23(d，1H)，8.59(s，1H)，9.11(s，1H)，9.30(s，1H)。
實(shí)施例59N-(2-乙基-3-氧代-6-苯基-2，3-二氫噠嗪-4-基)-N-喹啉-5-基乙酰胺使用實(shí)施例55中所述的實(shí)驗(yàn)程序，自實(shí)施例26的標(biāo)題化合物獲得，其為固體(45％)。
LRMSm/Z385(M+1)+。
δ(DMSO-d6)1.34(t，3H)，2.06(s，3H)，4.23(q，2H)，7.48(m，3H)，7.63(m，1H)，7.80-7.90(m，4H)，8.07(d，1H)，8.24(s，1H)，8.70(d，1H)，8.96(m，1H)。
實(shí)施例602-乙基-4-(4-羥甲基-苯基氨基)-6-吡啶-3-基噠嗪-3(2H)-酮按照實(shí)施例5的程序，從制備36的標(biāo)題化合物和其相應(yīng)的硼酸獲得，其為固體(3％)。
LRMSm/Z323(M+1)+。
保留時(shí)間11分鐘實(shí)施例612-乙基-4-(異喹啉-4-基氨基)-6-(4-甲氧苯基)噠嗪-3(2H)-酮將制備52的標(biāo)題化合物(115毫克，0.47毫摩爾)、4-溴代異喹啉(117毫克，0.56毫摩爾)、無(wú)水碘化銅(I)(8.9毫克，0.047毫摩爾)、N，N′-二甲基乙二胺(8.3毫克，0.094毫摩爾)和碳酸鉀(130毫克，0.94毫摩爾)在無(wú)水二噁烷(2毫升)中的經(jīng)攪拌混合物，于EmrysTMOptimizer微波裝置中，在160℃下加熱40分鐘。經(jīng)過(guò)Celite墊過(guò)濾反應(yīng)混合物，于減壓下蒸發(fā)溶劑，并將殘留物通過(guò)柱色譜純化(C-18反相BiotageCartridge(水(0.1M醋酸銨)/乙腈95∶5至5∶95)，而得標(biāo)題化合物，其為固體(19％產(chǎn)率)。
δ(DMSO-d6)1.4(t，3H)，3.78(s，3H)，4.28(q，2H)，6.32(s，1H)，6.90(d，2H)，7.54(d，2H)，7.70-7.90(m，3H)，8.25(d，1H)，8.58(s，1H)，9.10(s，1H)，9.30(s，1H)。
LRMS(m/z)373(M+1)+。
保留時(shí)間10.1分鐘實(shí)施例622-乙基-6-(4-甲氧苯基)-4-(喹啉-5-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮將制備52的標(biāo)題化合物(115毫克，0.47毫摩爾)、5-喹啉基硼酸(162毫克，0.94毫摩爾)、無(wú)水醋酸銅(128毫克，0.70毫摩爾)、三乙胺(0.13毫升，0.94毫摩爾)和4活化分子篩(368毫克)在無(wú)水二氯甲烷(2毫升)中的混合物，于EmrysTMOptimizer微波裝置中，在120℃下加熱40分鐘。經(jīng)過(guò)Celite墊過(guò)濾反應(yīng)混合物，在減壓下除去溶劑，并將殘留物通過(guò)柱色譜純化(C-18反相BiotageCartridge(水(0.1M醋酸銨)/乙腈95∶5至5∶95)，而得到標(biāo)題化合物，其為固體(4％產(chǎn)率)。
LRMS(m/z)373(M+1)+。
保留時(shí)間10.08分鐘實(shí)施例634-苯胺基-2-乙基-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮于制備56的標(biāo)題化合物(70毫克，0.27毫摩爾)和無(wú)水碳酸鉀(112毫克，0.81毫摩爾)在無(wú)水二甲基甲酰胺(2.5毫升)中的懸浮液內(nèi)，添加溴乙烷(88毫克，0.81毫摩爾)，并將所形成的混合物于室溫下攪拌過(guò)夜。使混合物濃縮，并將如此獲得的殘留物以醋酸乙酯(100毫升)稀釋，以水和鹽水洗滌，脫水干燥，并濃縮，產(chǎn)生殘留物，使其通過(guò)柱色譜純化(BiotageCartridgeCH2Cl2/Et2O 95∶5)。而得標(biāo)題化合物，為白色固體(41％產(chǎn)率)。
δ(CD3OD)1.45(t，3H)，4.31(q，2H)，7.15(s，1H)，7.20(m，2H)，7.36-7.47(m，6H)，7.76(d，2H)。
LRMS(m/z)292(M+1)+。
保留時(shí)間10.54分鐘實(shí)施例642-乙基-6-(4-甲基苯基)-4-(喹啉-5-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮按照實(shí)施例5的程序，從制備61的標(biāo)題化合物與5-喹啉基硼酸獲得，其為固體(8％)。使最終產(chǎn)物通過(guò)柱色譜純化(C-18反相BiotageCartridge(水(0.1M醋酸銨)/乙腈95∶5至5∶95))。
δ(DMSO-d6)1.40(t，3H)，2.28(s，3H)，4.26(q，2H)，6.45(s，1H)，7.16(d，2H)，7.49(d，2H)，7.55(dd，1H)，7.68(d，1H)，7.84(t，1H)，7.98(d，1H)，8.31(d，1H)，8.95(d，1H)，9.07(s，1H)。
LRMS(m/z)357(M+1)+。
保留時(shí)間10.67分鐘實(shí)施例652-乙基-6-(4-甲基苯基)-4-[(1-氧化喹啉-5-基)氨基]噠嗪-3(2H)-酮按照實(shí)施例33中所述的實(shí)驗(yàn)程序，自實(shí)施例64的標(biāo)題化合物獲得，為黃色固體(13％)。使最終產(chǎn)物通過(guò)柱色譜純化(C-18反相BiotageCartridge(水(0.1M醋酸銨)/乙腈95∶5至5∶95))。
δ(DMSO-d6)1.40(t，3H)，2.28(s，3H)，4.26(q，2H)，6.52(s，1H)，7.17(d，2H)，7.46(dd，1H)，7.54(d，2H)，7.75-7.90(m，3H)，8.48(d，1H)，8.62(d，1H)，9.12(s，1H)。
LRMS(m/z)373(M+1)+。
保留時(shí)間9.85分鐘實(shí)施例662-乙基-6-苯基-4-(噻吩并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮按照實(shí)施例13的程序，從制備34的標(biāo)題化合物和3-溴-噻吩并[2，3-c]吡啶(S.Gronowitz，E.Sandberg，Arkivfur Kemi，1970，32，249-68)獲得，其為固體(22％)。
δ(CDCl3)1.52(t，3H)，4.39(q，2H)，6.87(s，1H)，7.38(m，3H)，7.51(s，1H)，7.67(m，3H)，7.78(s，1H)，8.59(m，1H)，9.19(s，1H)。
LRMS(m/z)349(M+1)+。
保留時(shí)間14分鐘實(shí)施例671-乙基-6-氧代-3-苯基-5-(吡啶-3-基氨基)-1，6-二氫噠嗪-4-甲腈按照實(shí)施例13的程序，從制備8的標(biāo)題化合物和3-溴基吡啶獲得，其為固體(20％)。
LRMS(m/z)349(M+1)+。
保留時(shí)間*8.0分鐘實(shí)施例681-乙基-3-(3-甲基苯基)-6-氧代-5-(吡啶-3-基氨基)-1，6-二氫噠嗪-4-甲腈按照實(shí)施例5的程序，從制備69的標(biāo)題化合物和吡啶-3-硼酸獲得，其為固體(47％)。使反應(yīng)混合物回流13小時(shí)。
LRMS(m/z)318(M+1)+。
保留時(shí)間14分鐘實(shí)施例692-乙基-5-(1-羥乙基)-6-苯基-4-(喹啉-5-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮按照實(shí)施例1的程序，從制備70的標(biāo)題化合物獲得，為固體(99％)。
δ(CDCl3)1.36(m，6H)，2.88(d，1H)，4.16(m，1H)，4.30(m，1H)，4.91(m，1H)，6.95(d，1H)，7.41(m，3H)，7.46(m，3H)，7.61(t，1H)，7.85(d，1H)，8.33(s，1H)，8.43(d，1H)，8.87(s，1H)。
LRMS(m/z)387(M+1)+。
保留時(shí)間11分鐘實(shí)施例702-乙基-6-(4-甲基苯基)-4-(吡啶-3-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮按照實(shí)施例13中所述的實(shí)驗(yàn)程序，從制備61的標(biāo)題化合物和3-溴基吡啶獲得，其為固體(8％)。
δ(DMSO-d6)1.36(t，3H)，2.34(s，3H)，4.23(q，2H)，7.11(s，1H)，7.27(d，2H)，7.43(dd，1H)，7.70(d，2H)，7.90(m，1H)，8.32(d，1H)，8.69(s，1H)，8.97(bs，NH)。
LRMS(m/z)307(M+1)+。
保留時(shí)間16分鐘實(shí)施例712-乙基-4-(異喹啉-4-基氨基)-6-(4-甲基苯基)噠嗪-3(2H)-酮按照實(shí)施例13中所述的實(shí)驗(yàn)程序，從制備61的標(biāo)題化合物和4-溴基異喹啉獲得，其為固體(6％)。
δ(DMSO-d6)1.41(t，3H)，2.27(s，3H)，4.25(q，2H)，6.33(s，1H)，7.16(d，2H)，7.45(d，2H)，7.73-7.87(m，3H)，8.23(d，1H)，8.57(s，1H)，9.05(s，1H)，9.30(bs，NH)。
LRMS(m/z)357(M+1)+。
保留時(shí)間17分鐘實(shí)施例722-乙基-6-(4-甲基苯基)-4-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]噠嗪-3(2H)-酮按照實(shí)施例13中所述的實(shí)驗(yàn)程序，從制備61的標(biāo)題化合物和3-溴基-4-甲基吡啶獲得，其為固體(10％)。
δ(DMSO-d6)1.37(t，3H)，2.21(s，3H)，2.31(s，3H)，4.21(q，2H)，6.29(s，1H)，7.22(d，2H)，7.39(d，1H)，7.57(d，2H)，8.38(d，1H)，8.48(s，1H)，8.60(bs，NH)。
LRMS(m/z)321(M+1)+。
保留時(shí)間9.51分鐘實(shí)施例732-乙基-6-(3-甲基苯基)-4-(吡啶-3-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮按照實(shí)施例13中所述的實(shí)驗(yàn)程序，從制備75的標(biāo)題化合物和3-溴基吡啶獲得，其為固體(8％)。
δ(DMSO-d6)1.37(t，3H)，2.36(s，3H)，4.24(q，2H)，7.11(s，1H)，7.24(d，1H)，7.33(t，1H)，7.44(dd，1H)，7.57(d，1H)，7.62(s，1H)，7.90(m，1H)，8.34(d，1H)，8.70(s，1H)，8.99(bs，NH)。
LRMS(m/z)307(M+1)+。
保留時(shí)間15分鐘實(shí)施例742-乙基4-(異喹啉-4-基氨基)-6-(3-甲基苯基)噠嗪-3(2H)-酮按照實(shí)施例13中所述的實(shí)驗(yàn)程序，從制備75的標(biāo)題化合物和4-溴基異喹啉獲得，其為固體(19％)。
δ(DMSO-d6)1.41(t，3H)，2.27(s，3H)，4.27(q，2H)，6.35(s，1H)，7.16(d，1H)，7.22(t，1H)，7.31(d，1H)，7.42(bs，1H)，7.75(t，1H)，7.82(t，1H)，7.86(d，1H)，8.23(d，1H)，8.58(s，1H)，9.06(1H)，9.30(bs，NH)。
LRMS(m/z)357(M+1)+。
保留時(shí)間17分鐘實(shí)施例752-乙基-6-(3-甲基苯基)-4-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]噠嗪-3(2H)-酮按照實(shí)施例13中所述的實(shí)驗(yàn)程序，從制備75的標(biāo)題化合物和3-溴基-4-甲基吡啶獲得，其為固體(44％)。
δ(DMSO-d6)1.38(t，3H)，2.23(s，3H)，2.32(s，3H)，4.24(q，2H)，6.32(s，1H)，7.20(d，1H)，7.28(t，1H)，7.37(d，1H)，7.50(s，1H)，8.37(d，1H)，8.44(s，1H)，8.49(bs，NH)。
LRMS(m/z)321(M+1)+。
保留時(shí)間15分鐘實(shí)施例764-{[2-乙基-6-(3-甲基苯基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-4-基]氨基}苯甲酸將制備76(40毫克，0.11毫摩爾)的標(biāo)題化合物以LiOH(6.5毫克，0.264毫摩爾)在水/THF/MeOH(1∶1∶1)中的3毫升溶液處理，并于室溫下攪拌過(guò)夜。于減壓下除去此混合物的揮發(fā)性溶劑，并使此粗制物質(zhì)再溶于甲醇中，并通過(guò)柱色譜純化(C-113反相BiotageCartridge(水(0.1M醋酸銨)/乙腈95∶5至5∶95))，而得標(biāo)題化合物，為白色固體(16毫克，4％產(chǎn)率)。
δ(CD3OD)1.36(t，3H)，2.31(s，3H)，4.24(q，2H)，7.15(d，1H)，7.23(t，1H)，7.28(s，1H)，7.37(d，2H)，7.48(d，1H)，7.54(s，1H)，7.98(d，2H)。
LRMS(m/z)350(M+1)+。
保留時(shí)間17分鐘實(shí)施例772-乙基-6-(5-甲基吡啶-3-基)-4-(吡啶-3-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮按照實(shí)施例13中所述的實(shí)驗(yàn)程序，從制備81的標(biāo)題化合物和3-溴基吡啶獲得，其為固體(9％)。
LRMS(m/z)308(M+1)+。
保留時(shí)間12分鐘實(shí)施例78
2-乙基-4-(異喹啉-4-基氨基)-6-(5-甲基吡啶-3-基)噠嗪-3(2H)-酮按照實(shí)施例13中所述的實(shí)驗(yàn)程序，從制備81的標(biāo)題化合物和4-溴基異喹啉獲得，其為固體(21％)。
δ(DMSO-d6)1.42(t，3H)，2.27(s，3H)，4.29(q，2H)，6.46(s，1H)，7.73-7.89(m，4H)，8.24(d，1H)，8.37(s，1H)，8.59(s，2H)，9.12(s，1H)，9.30(s，NH)。
LRMS(m/z)358(M+1)+。
保留時(shí)間11分鐘實(shí)施例792-乙基-6-(5-甲基吡啶-3-基)-4-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]噠嗪-3(2H)-酮按照實(shí)施例13中所述的實(shí)驗(yàn)程序，從制備81的標(biāo)題化合物和3-溴基-4-甲基吡啶獲得，其為固體(67％)。
δ(DMSO-d6)1.38(t，3H)，2.22(s，3H)，2.32(s，3H)，4.25(q，2H)，6.39(s，1H)，7.39(d，1H)，7.90(s，1H)，8.38(d，1H)，8.42(s，1H)，8.50(s，1H)，8.68(d，1H)。
LRMS(m/z)322(M+1)+。
保留時(shí)間8分鐘實(shí)施例802-乙基-4-(1，7-二氮雜萘-5-基氨基)-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮按照實(shí)施例13的程序，從制備34的標(biāo)題化合物和5-溴-[1，7]二氮雜萘(M.Wozniak和H.C.vanderPlas，J.Heterocyclic Chem.，15，1978，731-36)獲得，其為固體(11％)。
δ(DMSO-d6)1.38(t，3H)，4.24(q，2H)，7.23(m，2H)，7.32(m，3H)，7.75(t，1H)，7.85(t，1H)，7.99(d，1H)，8.19(d，1H)，8.31(s，1H)，9.24(s，1H)，9.44(s，1H)。
熔點(diǎn)215.9-216.6℃。
實(shí)施例81醋酸[1-乙基-6-氧代-3-苯基-5-(吡啶-3-基氨基)-1，6-二氫噠嗪-4-基]甲酯按照實(shí)施例5中所述的實(shí)驗(yàn)程序，從制備84的標(biāo)題化合物和吡啶-3-硼酸獲得，其為固體(23％)。
熔點(diǎn)144-145℃。
δ(CDCl3)1.40(t，3H)，1.78(s，3H)，4.10(q，2H)，4.70(s，2H)，7.51(m，7H)，8.40-8.60(m，3H)。
實(shí)施例82丁酸[1-乙基-6-氧代-3-苯基-5-(吡啶-3-基氨基)-1，6-二氫噠嗪-4-基]甲酯按照實(shí)施例5中所述的實(shí)驗(yàn)程序，從制備85的標(biāo)題化合物和吡啶-3-硼酸獲得，其為固體(15％)。
熔點(diǎn)138-142℃。
δ(CDCl3)0.99(t，3H)，1.42(t，3H)，1.62-1.70(m，2H)，2.38(t，2H)，4.29(q，2H)，5.00(s，2H)，7.40-7.57(m，5H)，7.68(s，2H)，8.25(t，1H)，8.40(s，1H)，9.37(s，1H)。
實(shí)施例832-乙基-5-[2-(4-甲氧苯基)-1，3-噻唑-4-基]-6-苯基-4-(吡啶-3-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮將制備87的標(biāo)題化合物(0.25克，0.618毫摩爾)、3-溴基吡啶(0.12克，0.74毫摩爾)、碘化銅(I)(12毫克，0.06毫摩爾)、碳酸鉀(0.18克，1.30毫摩爾)和1，1′-二甲基乙二胺(0.013毫升，0.12毫摩爾)在二噁烷(2毫升)中的混合物，于125℃、氮?dú)夥障?，在密封管中加?4小時(shí)。一旦在室溫下時(shí)，即將無(wú)機(jī)鹽過(guò)濾，并使溶劑在減壓下蒸發(fā)。使殘留物經(jīng)過(guò)快速色譜柱純化，以1∶9己烷/醋酸乙酯至100％醋酸酯洗脫，產(chǎn)生110毫克所要的最終化合物。(37％產(chǎn)率)。
熔點(diǎn)201.1-201.9℃。
δ(DMSO-d6)1.4(m，3H)，4.32(q，J＝7.0Hz，2H)，4.8(s，3H)，6.80(dd，J＝8.0，4.5Hz，1H)，6.95(m，3H)，7.10(m，1H)，7.15(m，2H)，7.2(m，3H)，7.42(d，J＝8.6Hz，2H)，7.81(m，1H)，8.15(m，1H)，8.97(s，1H)。
實(shí)施例842-乙基4-(異喹啉-4-基氨基)-6-(6-甲基吡啶-3-基)噠嗪-3(2H)-酮按照實(shí)施例83的程序，從制備46的標(biāo)題化合物和4-溴-異喹啉獲得，其為固體(6％)。
δ(CDCl3)1.45(t，3H)，2.58(s，3H)，4.40(q，2H)，6.62(m，1H)，7.20(m，1H)，7.80(m，4H)，8.05(m，1H)，8.10(m，1H)，8.65(m，2H)，9.22(s，1H)。
LRMS(m/z)358(M+1)+。
保留時(shí)間11分鐘實(shí)施例852-乙基-6-(6-甲基吡啶-3-基)-4-(吡啶-3-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮按照實(shí)施例83的程序，從制備46的標(biāo)題化合物和3-溴基吡啶獲得，其為固體(15％)。
δ(CDCl3)1.45(t，3H)，2.60(s，3H)，4.38(q，2H)，7.00(s，1H)，7.20(m，1H)，7.38(m，1H)，7.60(m，1H)，7.62(s，1H)，7.98(m，1H)，8.42(m，1H)，8.62(s，1H)，8.82(s，1H)。
LRMS(m/z)308(M+1)+。
保留時(shí)間7分鐘實(shí)施例862-乙基-5-[2-(4-甲氧苯基)-1，3-噻唑-4-基]-4-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮按照實(shí)施例83的程序，從制備87的標(biāo)題化合物和3-溴基-4-甲基-吡啶獲得，其為固體(29％)。
熔點(diǎn)210.3-211.1℃。
δ(DMSO-d6)1.40(t，J＝7.1Hz，3H)，2.18(s，3H)3.80(m，3H)，4.25(q，J＝7.1Hz，2H)，6.75(s，1H)，6.90(s，1H)，7.00(d，J＝8.6Hz，2H)，7.18(m，5H)，7.55(d，J＝8.6Hz，2H)，7.80(s，1H)，7.90(m，1H)，8.57(s，1H)。
實(shí)施例872-乙基-6-苯基-4-(吡啶-3-基氨基)-5-(2-吡啶-4-基-1，3-噻唑-4-基)噠嗪-3(2H)-酮按照實(shí)施例83的程序，從制備88的標(biāo)題化合物和3-溴基吡啶獲得，其為固體(62％)。
熔點(diǎn)207.2-208.0℃。
δ(DMSO-d6)1.40(t，3H)，4.22(q，2H)，6.78(m，1H)，7.05(m，1H)，7.10(m，2H)，7.18(m，4H)，7.45(d，2H)，7.80(m，1H)，8.05(m，1H)，8.60(d，2H)，9.05(s，1H)。
實(shí)施例884-[1-乙基-6-氧代-3-苯基-5-(吡啶-3-基氨基)-1，6-二氫噠嗪-4-基]-1，3-噻唑-2-羧酸乙酯按照實(shí)施例5的程序，從制備90的標(biāo)題化合物和其相應(yīng)的硼酸獲得，其為固體(20％)。
熔點(diǎn)165.9-167.4℃。
δ(CDCl3)1.23(t，3H)，1.40(t，3H)，4.22(m，4H)，6.82(s，1H)，7.12(m，4H)，7.20(m，3H)，7.38(s，1H)，8.00(bs，1H)，9.00(s，1H)。
實(shí)施例892-乙基-4-(異喹啉-4-基氨基)-5-[2(4-甲氧苯基)-1，3-噻唑-4-基]-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮按照實(shí)施例83的程序，從制備87的標(biāo)題化合物和4-溴-異喹啉獲得，其為固體(6％)。
δ(CDCl3)1.45(t，3H)，3.80(m，3H)，4.42(q，2H)，6.22(s，1H)，6.60(d，2H)，7.05(d，2H)，7.20(m，5H)，7.43(m，1H)，7.60(m，1H)，7.78(m，1H)，7.82(m，1H)，8.20(m，2H)，8.60(s，1H)。
實(shí)施例902-乙基-4-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-苯基-5-(2-吡啶-4-基-1，3-噻唑-4-基)噠嗪-3(2H)-酮按照實(shí)施例83的程序，從制備88的標(biāo)題化合物和3-溴基-4-甲基-吡啶獲得，其為固體(18％)。
δ(DMSO-d6)1.4(t，J＝7.3Hz，3H)，2.1(s，3H)，4.3(q，J＝7.3Hz，2H)，6.7(d，J＝4.6Hz，1H)，7.1(m，2H)，7.2(m，4H)，7.5(m，2H)，7.7(d，J＝5.0Hz，1H)，7.9(s，1H)，8.6(m，3H)實(shí)施例915-[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]-2-乙基-4-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮按照實(shí)施例83的程序，從制備89的標(biāo)題化合物和3-溴基-4-甲基-吡啶獲得，其為固體(38％)。
δ(DMSO-d6)1.40(t，3H)，2.18(s，3H)，4.22(q，2H)，6.78(m，1H)，7.05(s，1H)，7.16(m，5H)，7.45(d，2H)，7.60(d，2H)，7.78(d，1H)，7.90(s，1H)，8.60(s，1H)。
實(shí)施例925-[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]-2-乙基-6-苯基-4-(吡啶-3-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮按照實(shí)施例83的程序，從制備89的標(biāo)題化合物和3-溴基吡啶獲得，其為固體(30％)。
LRMS(m/z)486(M+1)+。
保留時(shí)間9.67分鐘*。
實(shí)施例935-[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]-2-乙基-4-(異喹啉-4-基氨基)-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮按照實(shí)施例83的程序，從制備89的標(biāo)題化合物和4-溴基異喹啉獲得，其為固體(2％)。
δ(CDCl3)1.45(t，3H)，4.42(q，2H)，6.38(s，1H)，6.95(d，2H)，7.10(d，2H)，7.25(m，6H)，7.45(m，1H)，7.60(m，1H)，7.65(m，2H)，8.20(m，2H)。
實(shí)施例942-乙基-4-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮按照實(shí)施例13的程序，從制備34的標(biāo)題化合物和其相應(yīng)的溴化物獲得，其為固體(47％)。
LRMSm/Z307(M+1)+。
δ(DMSO-d6)1.38(t，3H)，2,22(s，3H)，4.23(q，2H)，6.31(s，1H)，7.40(m，4H)，7.68(m，2H)，8.37(d，1H)，8.49(s，1H)，8.64(s，1H)。
實(shí)施例952-乙基-4-[(4-甲基-1-氧化吡啶-3-基)氨基]-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮使用實(shí)施例33中所述的實(shí)驗(yàn)程序，自實(shí)施例94的標(biāo)題化合物獲得，其為固體(64％)。
LRMSm/Z323(M+1)+。
δ(DMSO-d6)1.37(t，3H)，2，14(s，3H)，4.22(q，2H)，6.54(s，1H)，7.36(d，1H)，7.42(m，3H)，7,76(m，2H)，7.90(d，1H)，8.20(s，1H)，8.62(s，1H)。
實(shí)施例964-[(2-乙基-3-氧代-6-苯基-2，3-二氫噠嗪-4-基)氨基]苯甲酸乙酯按照實(shí)施例5的程序，從制備34的標(biāo)題化合物和其相應(yīng)的硼酸獲得，其為固體(57％)。
LRMSm/Z364(M+1)+。
δ(CDCl3)1.30(t，3H)，1，50(t，3H)，4.30(dq，4H)，7,25(m，3H)，7.40(m，3H)，7.70(m，2H)，7.90(s，1H)，8,10(m，2H)。
下述實(shí)施例舉例說(shuō)明根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物。
組合物實(shí)施例組合物實(shí)施例1片劑的制備配方本發(fā)明化合物 5.0毫克乳糖 113.6毫克微晶纖維素 28.4毫克輕質(zhì)硅酸酐 1.5毫克硬脂酸鎂 1.5毫克使用混合器，將15克本發(fā)明化合物和340.8克乳糖和85.2克微晶纖維素混合。使用輥壓實(shí)器使混合物接受壓制模制，得到經(jīng)壓制的薄片狀物質(zhì)。將此經(jīng)壓制的薄片狀物質(zhì)使用擊錘磨機(jī)粉碎，并使已粉碎的物質(zhì)經(jīng)過(guò)20目篩網(wǎng)。將4.5克部分的輕質(zhì)硅酸酐和4.5克硬脂酸鎂添加至經(jīng)篩選的物質(zhì)中，并混合。使已混合的產(chǎn)物通過(guò)裝有7.5毫米直徑孔模/沖模系統(tǒng)的壓片機(jī)壓片，由此獲得3,000個(gè)片劑，各具有150毫克的重量。
組合物實(shí)施例2包衣片劑的制備配方本發(fā)明化合物 5.0毫克乳糖 95.2毫克玉米淀粉 40.8毫克聚乙烯基四氫吡咯酮K257.5毫克硬脂酸鎂 1.5毫克羥丙基纖維素 2.3毫克聚乙二醇6000 0.4毫克二氧化鈦 1.1毫克經(jīng)純化的滑石 0.7毫克使用流體化床造粒機(jī)，將15克本發(fā)明化合物與285.6克乳糖和122.4克玉米淀粉混合。另外，使22.5克聚乙烯基吡咯烷酮溶于127.5克水中，以制備粘合溶液。使用流化床造粒機(jī)，將粘合溶液噴霧于上述混合物上，以獲得顆粒。將4.5克部分的硬脂酸鎂添加至所獲得的顆粒中，并混合。使所獲得的混合物通過(guò)裝有6.5毫米直徑孔模/沖模雙凹系統(tǒng)的壓片機(jī)壓片，通過(guò)以獲得3,000個(gè)片劑，各具有150毫克重量。
單獨(dú)地，將6.9克羥丙甲基纖維素2910、1.2克聚乙二醇6000、3.3克二氧化鈦及2.1克經(jīng)純化的滑石懸浮于72.6克水中，制備包衣溶液。使用HighCoated，將上述制成的3,000個(gè)片劑以包衣溶液包衣，獲得薄膜包衣的片劑，各具有154.5毫克重量。
組合物實(shí)施例3膠囊的制備配方本發(fā)明化合物5.0毫克乳糖單水合物200毫克膠體二氧化硅2毫克玉米淀粉20毫克硬脂酸鎂4毫克將25克活性化合物、1公斤乳糖單水合物、10克膠體二氧化硅、100克玉米淀粉和20克硬脂酸鎂混合。使混合物經(jīng)過(guò)60目篩網(wǎng)，然后，填入5,000個(gè)明膠膠囊中。
組合物實(shí)施例4乳膏的制備配方本發(fā)明化合物 1％鯨蠟醇 3％硬脂基醇 4％單硬脂酸甘油酯 4％單硬脂酸山梨聚糖酯 0.8％單硬脂酸山梨聚糖酯POE 0.8％液體凡士林 5％對(duì)羥基苯甲酸甲酯 0.18％對(duì)羥基苯甲酸丙酯 0.02％甘油 15％純水csp. 100％使用常規(guī)方法，以上文所列示的成份制備水包油型乳液乳膏。
權(quán)利要求
1.一種式(I)噠嗪酮衍生物 其中R1表示·氫原子；·選自酰基、烷氧羰基、氨基甲?；瓮榛被柞；蚨榛被柞；幕鶊F(tuán)；·烷基、鏈烯基或炔基，其任選地被一或多個(gè)取代基所取代，所述取代基選自鹵原子和羥基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氧代、氨基、單-或二-烷基氨基、?；被⒘u基羰基、烷氧羰基、氨基甲?；騿?或二-烷基氨基甲?；?；·芳基或雜芳基，其任選地被一或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵原子和羥基、羥烷基、羥基羰基、烷氧基、亞烷基二氧基、烷氧羰基、芳氧基、?；ⅤＱ趸?、烷硫基、芳硫基、氨基、硝基、氰基、單-或二-烷基氨基、?；被被柞；騿?或二-烷基氨基甲酰基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；·飽和或不飽和雜環(huán)基，其任選地被一或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵原子和羥基、羥烷基、羥基羰基、烷氧基、亞烷基二氧基、烷氧羰基、芳氧基、?；?、酰氧基、烷硫基、芳硫基、氧代、氨基、硝基、氰基、單-或二-烷基氨基、?；被被柞；騿?或二-烷基氨基甲酰基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；·下式基團(tuán)-(CH2)n-R6其中n為0至4的整數(shù)，而R6表示·環(huán)烷基或環(huán)烯基；·芳基，其任選地被一或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵原子和烷基、羥基、烷氧基、亞烷基二氧基、烷硫基、氨基、單-或二-烷基氨基、硝基、?；?、羥基羰基、烷氧羰基、氨基甲?；?、單-或二-烷基氨基甲酰基、氰基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；·或包含1至4個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的3-至7-元環(huán)，該環(huán)任選地被一或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵原子和烷基、羥基、烷氧基、亞烷基二氧基、氨基、單-或二-烷基氨基、硝基、氰基或三氟甲基；R2表示·氫原子；·選自?；?、烷氧羰基、氨基甲?；瓮榛被柞；蚨榛被柞；幕鶊F(tuán)；·烷基、鏈烯基或炔基，其任選地被一或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵原子和羥基、烷氧基、羥基羰基、烷氧羰基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氧代、氨基、單-或二-烷基氨基、?；被?、氨基甲?；騿?或二-烷基氨基甲?；弧し蓟螂s芳基，其任選地被一或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵原子和羥基、羥烷基、羥基羰基、烷氧基、亞烷基二氧基、烷氧羰基、芳氧基、?；ⅤＱ趸?、烷硫基、芳硫基、氨基、硝基、氰基、單-或二-烷基氨基、?；被?、氨基甲酰基或單-或二-烷基氨基甲?；?、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；·飽和或不飽和雜環(huán)基，其任選地被一或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵原子和羥基、羥烷基、羥基羰基、烷氧基、亞烷基二氧基、烷氧羰基、芳氧基、酰基、酰氧基、烷硫基、芳硫基、氧代、氨基、硝基、氰基、單-或二-烷基氨基、?；被?、氨基甲酰基或單-或二-烷基氨基甲?；?、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；·下式基團(tuán)-(CH2)n-R6其中n為0至4的整數(shù)，而R6表示·環(huán)烷基或環(huán)烯基；·芳基，其任選地被一或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵原子和烷基、羥基、烷氧基、亞烷基二氧基、烷硫基、氨基、單-或二-烷基氨基、硝基、?；?、羥基羰基、烷氧羰基、氨基甲?；?或二-烷基氨基甲?；?、氰基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；·或包含1至4個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子3-至7-元環(huán)，該環(huán)任選地被一或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵原子和烷基、羥基、烷氧基、亞烷基二氧基、氨基、單-或二-烷基氨基、硝基、氰基或三氟甲基；R3表示單環(huán)或多環(huán)芳基或雜芳基，其任選地被一或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自·鹵原子；·烷基和亞烷基，其任選地被一或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵原子和苯基、羥基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氧代、氨基、單-或二-烷基氨基、?；被?、羥基羰基、烷氧羰基、氨基甲?；騿?或二-烷基氨基甲?；?；·苯基、羥基、羥烷基、烷氧基、環(huán)烷氧基、硝基、氰基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、烷基亞磺?；⑼榛酋；?、烷基氨磺酰基、?；被?、單-或二-烷氨基、?；被?、羥基羰基、烷氧羰基、氨基甲?；?、單-或二-烷基氨基甲?；㈦寤?、N′-烷基脲基、N′，N′-二烷基脲基、烷基硫酰胺基、氨基磺?；?或二-烷基氨基磺?；⒍籽趸蛉籽趸?；R4表示·氫原子；·羥基、烷氧基、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基或氰基；·烷基、鏈烯基或炔基，其任選地被一或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵原子和羥基、酰氧基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、單-或二-烷基氨基、?；被?、羥基羰基、烷氧羰基、烷氧基亞氨基、氨基甲?；皢?或二-烷基氨基甲?；?；·或下式基團(tuán)-(CH2)n-R6其中n為0至4的整數(shù)，而R6表示·環(huán)烷基或環(huán)烯基；·芳基，其任選地被一或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵原子和烷基、羥基、烷氧基、亞烷基二氧基、烷硫基、氨基、單-或二-烷基氨基、硝基、?；?、羥基羰基、烷氧羰基、氨基甲?；?、單-或二-烷基氨基甲?；⑶杌?、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；·或包含1至4個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的3-至7-元環(huán)，該環(huán)任選地被一或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵原子和烷基、苯基、烷氧基苯基、鹵代苯基、吡啶基、烷氧羰基、羥基、烷氧基、亞烷基二氧基、氨基、單-或二-烷基氨基、硝基、氰基或三氟甲基；R5表示-COOR7基團(tuán)，或單環(huán)或多環(huán)芳基或雜芳基，其任選地被一或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自·鹵原子；·烷基和鏈烯基，其任選地被一或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵原子和苯基、羥基、羥烷基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氧代、氨基、單-或二-烷氨基、酰基氨基、羥基羰基、烷氧羰基、氨基甲?；?、單-或二-烷基氨基甲?；?；和·苯基、羥基、亞烷基二氧基、烷氧基、環(huán)烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；⑼榛酋；⑼榛被酋；被?、單-或二-烷基氨基、酰基氨基、硝基、?；?、羥基羰基、烷氧羰基、氨基甲酰基、單-或二-烷基氨基甲酰基、脲基、N′-烷基脲基、N′，N′-二烷基脲基、烷基硫酰胺基、氨基磺?；?或二-烷基氨基磺?；⑶杌?、二氟甲氧基或三氟甲氧基；·其中R7表示烷基，其任選地被一或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵原子和羥基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氧代、氨基、單-或二-烷基氨基、酰基氨基、羥基羰基、烷氧羰基、氨基甲酰基、單-或二-烷基氨基甲?；?，或下式基團(tuán)-(CH2)n-R6其中n為0至4的整數(shù)，而R6表示·環(huán)烷基或環(huán)烯基；·芳基，其任選地被一或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵原子和烷基、羥基、烷氧基、亞烷基二氧基、烷硫基、氨基、單-或二-烷基氨基、硝基、?；⒘u基羰基、烷氧羰基、氨基甲?；?或二-烷基氨基甲?；?、氰基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；·或3-至7-元環(huán)，包含1至4個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子，該環(huán)任選地被一或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵原子和烷基、苯基、烷氧基苯基、鹵代苯基、吡啶基、烷氧羰基、羥基、烷氧基、亞烷基二氧基、氨基、單-或二-烷基氨基、硝基、氰基或三氟甲基；及其鹽或其N-氧化物，其附帶條件是，當(dāng)R1為甲基，R2為H，及R3和R5為苯基時(shí)，則R4不為1-羥乙基。
2.按照權(quán)利要求1的化合物，其中R1選自氫原子和烷基，其任選地被一或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵原子和羥基、烷氧基、烷硫基、羥基羰基和烷氧羰基。
3.按照權(quán)利要求2的化合物，其中R1選自未取代的C1-4烷基。
4.按照前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的化合物，其中R2選自·氫原子；·?；?；·烷基，其任選地被一或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵原子和羥基、烷氧基和烷硫基；·芳基或雜芳基，其任選地被一或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵原子和羥基、羥烷基、羥基羰基、烷氧基、亞烷基二氧基、烷氧羰基、芳氧基、?；?、酰氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、硝基、氰基、單-或二-烷基氨基、酰基氨基、氨基甲?；騿?或二-烷基氨基甲?；?、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。
5.按照權(quán)利要求4的化合物，其中R2為氫原子。
6.按照前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的化合物，其中R3表示單環(huán)或多環(huán)芳基或雜芳基，其任選地被一或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自·鹵原子；·烷基和亞烷基，其任選地被一或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵原子和苯基、羥基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氧代、氨基、單-或二-烷基氨基、酰基氨基、羥基羰基、烷氧羰基、氨基甲?；騿?或二-烷基氨基甲酰基；·苯基、羥基、羥烷基、烷氧羰基、烷氧基、環(huán)烷氧基、硝基、氰基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺酰基、烷基氨磺?；Ⅴ；?、氨基、單-或二-烷基氨基、?；被?、羥基羰基、氨基甲?；?、單-或二-烷基氨基甲?；㈦寤?、N′-烷基脲基、N′，N′-二烷基脲基、烷基硫酰胺基、氨基磺酰基、單-或二-烷基氨基磺?；⒍籽趸蛉籽趸?。
7.按照權(quán)利要求6的化合物，其中R3表示單環(huán)或多環(huán)芳基或雜芳基，其任選地被一個(gè)選自鹵原子、烷基和羥基羰基的取代基取代。
8.按照權(quán)利要求7的化合物，其中R3表示苯基，或單環(huán)或多環(huán)含N雜芳基，其可被一個(gè)選自鹵原子、烷基和羥基羰基的取代基取代。
9.按照前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的化合物，其中R4表示·氫原子；·氰基；·烷基、鏈烯基或炔基，其任選地被一或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵原子和羥基、酰氧基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、單-或二-烷基氨基、?；被?、羥基羰基、烷氧羰基、氨基甲?；蛦?或二-烷基氨基甲酰基；·或下式基團(tuán)-(CH2)n-R6其中n為0至4的整數(shù)，而R6表示包含1至4個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的3-至7-元環(huán)，該環(huán)任選地被一或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵原子和烷基、苯基、烷氧基苯基、鹵代苯基、吡啶基、烷氧羰基、羥基、烷氧基、亞烷基二氧基、氨基、單-或二-烷基氨基、硝基、氰基或三氟甲基。
10.按照權(quán)利要求9的化合物，其中R4表示氫原子或氰基。
11.按照前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的化合物，其中R5表示-COOR7基團(tuán)，或單環(huán)或多環(huán)芳基或雜芳基，其任選地被一或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自·鹵原子；·烷基，其任選地被一或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵原子和羥基、羥烷基、烷氧基、烷硫基、單-或二-烷基氨基、酰基氨基、羥基羰基、烷氧羰基、氨基甲?；?、單-或二-烷基氨基甲?；缓汀ちu基、亞烷基二氧基、烷氧基、環(huán)烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；⑼榛酋；?、烷基氨磺?；被?、單-或二-烷基氨基、?；被⑾趸?、?；⒘u基羰基、烷氧羰基、氨基甲酰基、單-或二-烷基氨基甲?；?、脲基、N′-烷基脲基、N′，N′-二烷基脲基、烷基硫酰胺基、氨基磺?；?或二-烷基氨基磺?；?、氰基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；其中R7表示烷基，其任選地被一或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵原子和羥基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氧代、氨基、單-或二-烷基氨基、?；被?、羥基羰基、烷氧羰基、氨基甲?；?、單-或二-烷基氨基甲?；蛳率交鶊F(tuán)-(CH2)n-R6其中n為0至4的整數(shù)，而R6表示·環(huán)烷基或環(huán)烯基；·芳基，其任選地被一或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵原子和烷基、羥基、烷氧基、亞烷基二氧基、烷硫基、氨基、單-或二-烷基氨基、硝基、?；?、羥基羰基、烷氧羰基、氨基甲酰基、單-或二-烷基氨基甲?；?、氰基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；·或包含1至4個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的3-至7-元環(huán)，該環(huán)任選地被一或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵原子和烷基、苯基、羥基、烷氧基、亞烷基二氧基、氨基、單-或二-烷基氨基、硝基、氰基或三氟甲基。
12.按照權(quán)利要求11的化合物，其中R5表示單環(huán)芳基或雜芳基，其任選地被一或多個(gè)選自鹵原子和烷基的取代基取代。
13.按照前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的化合物，其中R1選自氫原子和烷基，其任選地被一或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵原子和羥基、烷氧基、烷硫基、芳硫基、羥基羰基及烷氧羰基，和R2選自·氫原子；·?；弧ね榛?，其任選地被一或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵原子和羥基、烷氧基及烷硫基；·芳基或雜芳基，其任選地被一或多個(gè)鹵原子取代。
14.按照權(quán)利要求13的化合物，其中R1選自未取代的C1-4烷基，而R2為氫原子。
15.按照權(quán)利要求13至14任何一項(xiàng)的化合物，其中R3表示單環(huán)或多環(huán)芳基或雜芳基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自·鹵原子；·烷基，其任選地被一或多個(gè)選自鹵原子和羥基的取代基取代；·氰基、羥基羰基。
16.按照權(quán)利要求15的化合物，其中R3表示苯基，或單環(huán)或多環(huán)含N雜芳基，其可被一個(gè)選自鹵原子、烷基和羥基羰基的取代基取代。
17.按照權(quán)利要求13的化合物，其中R4表示·氫原子；·氰基·烷基、鏈烯基或炔基，其任選地被一或多個(gè)選自鹵原子和羥基和烷氧基的取代基取代；·或下式基團(tuán)-(CH2)n-R6其中n為0，而R6表示包含1至4個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的3-至7-元環(huán)，該環(huán)任選地被一或多個(gè)選自鹵原子和烷基和苯基的取代基取代。
18.按照權(quán)利要求17的化合物，其中R4表示氫原子或氰基。
19.按照權(quán)利要求13至18任何一項(xiàng)的化合物，其中R5表示-COOR7基團(tuán)，或單環(huán)或多環(huán)芳基或雜芳基，其任選地被一或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自·鹵原子；·烷基，其任選地被一或多個(gè)選自鹵原子和羥基和烷氧基的取代基取代；·烷氧基、烷氧羰基和羥基羰基；其中R7表示烷基，其任選地被一或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵原子和羥基和烷氧基，或下式基團(tuán)-(CH2)n-R6其中n為0至4的整數(shù)，而R6表示·環(huán)烷基或環(huán)烯基；·芳基，其任選地被一或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵原子和烷基、羥基、烷氧基、亞烷基二氧基、烷硫基、氨基、單-或二-烷基氨基、硝基、?；?、羥基羰基、烷氧羰基、氨基甲酰基、單-或二-烷基氨基甲酰基、氰基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；·或包含1至4個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的3-至7-元環(huán)，該環(huán)任選地被一或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵原子和烷基、苯基、羥基、烷氧基、亞烷基二氧基、氨基、單-或二-烷基氨基、硝基、氰基或三氟甲基。
20.按照權(quán)利要求19的化合物，其中R5表示單環(huán)或多環(huán)芳基或雜芳基，其任選地被一或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自·鹵原子；·烷基，其任選地被一或多個(gè)選自鹵原子和羥基和烷氧基的取代基取代；和·烷氧基。
21.按照權(quán)利要求20的化合物，其中R5表示單環(huán)芳基或雜芳基，其任選地被一或多個(gè)選自鹵原子和烷基的取代基取代。
22.按照前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的化合物，其中R1表示烷基，R2表示氫原子或選自?；?、烷基、芳基或雜芳基的基團(tuán)，其任選地被一或多個(gè)鹵原子取代，R3表示單環(huán)或多環(huán)芳基或雜芳基，其任選地被一或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵原子、氰基、羥基羰基和烷基，其任選地被一或多個(gè)羥基取代，R4表示氫原子、氰基、烷基或鏈烯基，其任選地被一個(gè)選自羥基和烷氧基的取代基取代，或式(-R6)基團(tuán)，其中R6表示包含1至3個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的4-至6-元環(huán)，該環(huán)任選地被一個(gè)選自烷基和苯基的取代基取代，而R5表示單環(huán)芳基或雜芳基，其任選地被一個(gè)選自鹵原子、烷基和烷氧基的取代基取代。
23.按照前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的化合物，其中R1選自未取代的C1-4烷基；R2為氫原子；R3表示苯基，或單環(huán)或多環(huán)含N雜芳基，其可被一個(gè)選自鹵原子、烷基和羥基羰基的取代基取代；R4表示氫原子或氰基，而R5表示單環(huán)芳基或雜芳基，其任選地被一或多個(gè)選自鹵原子和烷基的取代基取代。
24.按照權(quán)利要求1的化合物，其為以下的一4-[(3-氯苯基)氨基]-2-乙基-5-(1-羥乙基)-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮4-[(3-氯苯基)氨基]-2-乙基-5-(1-甲氧基乙基)-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮4-[(3-氯苯基)氨基]-2-乙基-6-苯基-5-乙烯基噠嗪-3(2H)-酮4-苯胺基-2，5-二乙基-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮5-[(3-氯苯基)氨基]-1-乙基-6-氧代-3-苯基-1，6-二氫噠嗪-4-甲醛-O-甲基肟5-[(3-氯苯基)氨基]-1-乙基-6-氧代-3-苯基-1，6-二氫噠嗪-4-甲腈1-乙基-5-{[4-(羥甲基)苯基]氨基}-6-氧代-3-苯基-1，6-二氫噠嗪-4-甲腈1-乙基-6-氧代-3-苯基-5-[(3，4，5-三氟苯基)氨基]-1，6-二氫噠嗪-4-甲腈5-[(4-氰基苯基)氨基]-1-乙基-6-氧代-3-苯基-1，6-二氫噠嗪-4-甲腈1-乙基-3-(4-氟苯基)-5-{[4-(羥甲基)苯基]氨基}-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-4-甲腈5-[(4-氰基苯基)氨基]-1-乙基-3-(4-氟苯基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-4-甲腈1-乙基-3-(4-氟苯基)-6-氧代-5-[(3，4，5-三氟苯基)氨基]-1，6-二氫噠嗪-4-甲腈1-乙基-3-(4-氟苯基)-6-氧代-5-(吡啶-3-基氨基)-1，6-二氫噠嗪-4-甲腈1-乙基-3-(3-氟苯基)-5-{[4-(羥甲基)苯基]氨基}-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-4-甲腈5-[(4-氰基苯基)氨基]-1-乙基-3-(3-氟苯基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-4-甲腈1-乙基-3-(3-氟苯基)-6-氧代-5-[(3，4，5-三氟苯基)氨基]-1，6-二氫噠嗪-4-甲腈4-[(3-氯苯基)氨基]-2-乙基-5-(2-甲基-1，3-噻唑4-基)-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮4-[(3-氯苯基)氨基]-2-乙基-6-苯基-5-(2-苯基-1，3-噻唑-4-基)噠嗪-3(2H)-酮4-[(3-氯苯基)氨基]-2-乙基-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮4-{[2-乙基-5-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-3-氧代-6-苯基-2，3-二氫噠嗪-4-基)氨基}苯甲腈2-乙基-5-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-6-苯基-4-[(3，4，5-三氟苯基)氨基]噠嗪-3(2H)-酮4-[(3-氯苯基)氨基]-2-乙基-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮2-乙基-4-[(3-氟苯基)氨基]-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮2-乙基-4-(1-萘基氨基)-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮2-乙基-6-苯基-4-(吡啶-3-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮2-乙基-6-苯基-4-(喹啉-5-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮4-(二喹啉-5-基氨基)-2-乙基-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮4-[二(3，4，5-三氟苯基)氨基]-2-乙基-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮4-[二(3，4-二氟苯基)氨基]-2-乙基-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮4-[(3，4-二氟苯基)氨基)-2-乙基-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-2-乙基-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮4-[(2-乙基-3-氧代-6-苯基-2，3-二氫噠嗪-4-基)氨基]苯甲腈2-乙基-4-[(1-氧化吡啶-3-基)氨基]-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮2-乙基-6-吡啶-3-基-4-(吡啶-3-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮2-乙基-4-[(1-氧化喹啉-5-基)氨基]-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮2-乙基-6-吡啶-4-基-4-(吡啶-3-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮2-乙基-4-(異喹啉-4-基氨基)-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮2-乙基-6-苯基-4-[(3，4，5-三氟苯基)氨基]噠嗪-3(2H)-酮2-乙基-4-[(4-氟苯基)氨基]-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮2-乙基-6-吡啶-3-基-4-(喹啉-5-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮2-甲基-6-吡啶-3-基-4-(喹啉-5-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮2-乙基-6-吡啶-4-基-4-(喹啉-5-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮2-乙基-4-{[4-(羥甲基)苯基]氨基}-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮4-[(2-甲基-3-氧代-6-吡啶-3-基-2，3-二氫噠嗪-4-基)氨基]苯甲腈4-[(2-乙基-3-氧代-6-吡啶-3-基-2，3-二氫噠嗪-4-基)氨基]苯甲腈4-[(2-乙基-3-氧代-6-苯基-2，3-二氫噠嗪-4-基)氨基]苯甲酸甲酯4-{[2-乙基-6-(1-氧化吡啶-3-基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-4-基氨基}苯甲腈2-乙基-4-(異喹啉-4-基氨基)-6-吡啶-3-基噠嗪-3(2H)-酮2-乙基-4-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-吡啶-3-基噠嗪-3(2H)-酮2-乙基-4-(異喹啉-4-基氨基)-6-吡啶-4-基噠嗪-3(2H)-酮4-[(2-乙基-3-氧代-6-苯基-2，3-二氫噠嗪-4-基)氨基]苯甲酸2-乙基-4-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-吡啶-4-基噠嗪-3(2H)-酮4-[(2-乙基-3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氫噠嗪-4-基)氨基]苯甲腈4-[(2-乙基-3-氧代-6-苯基-2，3-二氫噠嗪-4-基)(甲基)氨基]苯甲腈N-(4-氰基苯基)-N-(2-乙基-3-氧代-6-苯基-2，3-二氫噠嗪-4-基)乙酰胺6-(3-氯苯基)-2-乙基-4-(吡啶-3-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮2-乙基-4-[甲基(喹啉-5-基)氨基]-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮6-(3-氯苯基)-2-乙基-4-(異喹啉-4-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮N-(2-乙基-3-氧代-6-苯基-2，3-二氫噠嗪-4-基)-N-喹啉-5-基乙酰胺2-乙基-4-(4-羥甲基-苯基氨基)-6-吡啶-3-基噠嗪-3(2H)-酮2-乙基-4-(異喹啉-4-基氨基)-6-(4-甲氧苯基)噠嗪-3(2H)-酮2-乙基-6-(4-甲氧苯基)-4-(喹啉-5-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮4-苯胺基-2-乙基-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮2-乙基-6-(4-甲基苯基)-4-(喹啉-5-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮2-乙基-6-(4-甲基苯基)-4-[(1-氧化喹啉-5-基)氨基]噠嗪-3(2H)-酮2-乙基-6-苯基-4-(噻吩并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮1-乙基-6-氧代-3-苯基-5-(吡啶-3-基氨基)-1，6-二氫噠嗪-4-甲腈1-乙基-3-(3-甲基苯基)-6-氧代-5-(吡啶-3-基氨基)-1，6-二氫噠嗪-4-甲腈2-乙基-5-(1-羥乙基)-6-苯基-4-(喹啉-5-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮2-乙基-6-(4-甲基苯基)-4-(吡啶-3-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮2-乙基-4-(異喹啉-4-基氨基)-6-(4-甲基苯基)噠嗪-3(2H)-酮2-乙基-6-(4-甲基苯基)-4-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]噠嗪-3(2H)-酮2-乙基-6-(3-甲基苯基)-4-(吡啶-3-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮2-乙基-4-(異喹啉-4-基氨基)-6-(3-甲基苯基)噠嗪-3(2H)-酮2-乙基-6-(3-甲基苯基)-4-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]噠嗪-3(2H)-酮4-{[2-乙基-6-(3-甲基苯基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-4-基]氨基}苯甲酸2-乙基-6-(5-甲基吡啶-3-基)-4-(吡啶-3-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮2-乙基-4-(異喹啉-4-基氨基)-6-(5-甲基吡啶-3-基)噠嗪-3(2H)-酮2-乙基-6-(5-甲基吡啶-3-基)-4-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]噠嗪-3(2H)-酮2-乙基-4-(1，7-二氮雜萘-5-基氨基)-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮醋酸[1-乙基-6-氧代-3-苯基-5-(吡啶-3-基氨基)-1，6-二氫噠嗪-4-基]甲酯丁酸[1-乙基-6-氧代-3-苯基-5-(吡啶-3-基氨基)-1，6-二氫噠嗪-4-基]甲酯2-乙基-5-[2-(4-甲氧苯基)-1，3-噻唑-4-基]-6-苯基-4-(吡啶-3-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮2-乙基-4-(異喹啉-4-基氨基)-6-(6-甲基吡啶-3-基)噠嗪-3(2H)-酮2-乙基-6-(6-甲基吡啶-3-基)-4-(吡啶-3-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮2-乙基-5-[2-(4-甲氧苯基)-1，3-噻唑-4-基]-4-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮2-乙基-6-苯基-4-(吡啶-3-基氨基)-5-(2-吡啶-4-基-1，3-噻唑-4-基)噠嗪-3(2H)-酮4-[1-乙基-6-氧代-3-苯基-5-(吡啶-3-基氨基)-1，6-二氫噠嗪-4-基]-1，3-噻唑-2-羧酸乙酯2-乙基-4-(異喹啉-4-基氨基)-5-[2-(4-甲氧苯基)-1，3-噻唑-4-基]-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮2-乙基-4-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-苯基-5-(2-吡啶-4-基-1，3-噻唑-4-基)噠嗪-3(2H)-酮5-[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]-2-乙基-4-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮5-[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]-2-乙基-6-苯基-4-(吡啶-3-基氨基)噠嗪-3(2H)-酮5-[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]-2-乙基-4-(異喹啉-4-基氨基)-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮2-乙基-4-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮2-乙基-4-[(4-甲基-1-氧化吡啶-3-基)氨基]-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮4-[(2-乙基-3-氧代-6-苯基-2，3-二氫噠嗪-4-基)氨基]苯甲酸乙酯，及其藥學(xué)上可接受的鹽。
25.一種藥物組合物，其包含按照權(quán)利要求1至24中任一項(xiàng)的化合物，并混合以藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
26.按照權(quán)利要求1至24中任一項(xiàng)的化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療或預(yù)防易于由磷酸二酯酶4的抑制而改善的病理癥狀或疾病。
27.按照權(quán)利要求26的用途，其中藥物用于治療或預(yù)防為哮喘、慢性阻塞性肺病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、特應(yīng)性皮炎、銀屑癬或刺激性腸疾病的疾病。
28.一種用于治療患有易于由磷酸二酯酶4的抑制而改善的病理癥狀或疾病的患者的方法，該方法包含對(duì)所述患者給藥有效量的按照權(quán)利要求1至24中任一項(xiàng)的化合物。
29.按照權(quán)利要求28的方法，其中病理癥狀或疾病為哮喘、慢性阻塞性肺病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、特應(yīng)性皮炎、銀屑癬或刺激性腸疾病。
30.一種組合產(chǎn)品，其包含(i)按照權(quán)利要求1至24中任一項(xiàng)的化合物；與(ii)另一種化合物，選自(a)甾體，(b)免疫抑制劑，(c)T-細(xì)胞受體阻斷劑，及(d)抗炎藥，以供同時(shí)、分別或順序用于人類或動(dòng)物身體的治療。
全文摘要
本申請(qǐng)公開(kāi)了具有通式(I)化學(xué)結(jié)構(gòu)的新穎噠嗪－e－(2H)－酮衍生物；以及其制備方法，包含它們的藥物組合物及其在治療上作為磷酸二酯酶4的抑制劑的用途。
文檔編號(hào)C07D237/24GK1878759SQ200480033113
公開(kāi)日2006年12月13日 申請(qǐng)日期2004年11月8日 優(yōu)先權(quán)日2003年11月10日
發(fā)明者V·達(dá)爾皮亞斯, N·阿吉拉爾伊斯基耶多, Ma·布伊爾阿爾韋羅, Y·加里多魯維奧, Mp·焦萬(wàn)諾尼, J·格里西亞費(fèi)雷爾, W·盧馬斯阿馬多爾, C·韋爾杰利 申請(qǐng)人:奧米羅普羅德思法瑪有限公司