專利名稱：鄰位取代的五氟化硫基苯、其制備方法和其作為有價(jià)值的合成中間體階段形式的用途的制作方法
五氟硫基衍生物化學(xué)在過去幾年中已經(jīng)變得越來越重要，尤其是由于已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了新的制備方法(Tetrahedron 56(2000)3399；Organic Letters4(17)(2002)3013)。但是，迄今為止只有非常少的化合物已知在苯環(huán)的五氟硫基的鄰位上攜帶氫和氟以外的取代基。唯一已知的合成途徑(Journalof Fluorine Chemistry 112(2001)287)使用昂貴的試劑如AgF2，并且收率差。作者將此歸咎為五氟硫基的大體積，其一般會(huì)使鄰位取代非常困難。其它作者(J.Am.Chem.Soc.84(1962)3064)也持有這種觀點(diǎn)。因此，令人驚奇的是在五氟硫基的鄰位進(jìn)行親電取代是可能的。以這種方式，得到了新的鄰位-取代的五氟硫基苯，它們構(gòu)成了有價(jià)值的中間體，例如用于制備藥物、診斷助劑、液晶、聚合物、農(nóng)藥(pesticide)、除草劑、殺真菌劑、殺線蟲劑、殺寄生蟲劑、殺蟲劑、殺螨劑和殺節(jié)肢動(dòng)物劑(arthropodicide)。
本發(fā)明涉及式I的五氟硫基苯 其中R1是Cl，Br，I，-CN，-SO2R6，NO2，具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷氧基，NR7R8，-O-(CH2)b-(CF2)c-CF3，-(SOd)e-(CH2)f-(CF2)g-CF3，具有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的烷基或者具有3、4、5、6、7或8個(gè)碳原子的環(huán)烷基，其中1、2、3或4個(gè)氫原子可以被氟原子代替；
R6是OH，F(xiàn)，Cl，Br，I或者具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基；R7和R8各自獨(dú)立地是氫，具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基或者-CH2-CF3；b和c各自獨(dú)立地是0或1；d是0，1或2；e是0或1；f是0，1，2，3或4；g是0或1；或者R1是-(CH2)h-苯基或者-O-苯基，其中各苯基是未取代的或者被1、2或3個(gè)選自下組的原子團(tuán)取代F，Cl，Br，I，-Oj-(CH2)k-CF3，具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷氧基，具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基和-SO2CH3；j是0或1；k是0，1，2或3；h是0，1，2，3或4；或者R1是-(CH2)l-雜芳基其是未取代的或者被1、2或3個(gè)選自下組的原子團(tuán)取代F，Cl，Br，I，-Om-(CH2)n-CF3，具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷氧基，具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基和-SO2CH3；m是0或1；n是0，1，2或3；l是0，1，2，3或4；
R2和R4各自獨(dú)立地是F，Cl，Br，I，-CN，NR9R10，-OR11，-SR12，-COR13，-SOqCH3，-(SOr)s-(CH2)t-(CF2)u-CF3，具有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的烷基，具有3、4、5、6、7或8個(gè)碳原子的環(huán)烷基，其中1、2、3或4個(gè)氫原子可以被氟原子代替；R9和R10各自獨(dú)立地是具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基，-(CH2)v-(CF2)w-CF3，具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基羰基，具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基磺?；?；或者R9和R10與攜帶它們的氮原子一起構(gòu)成式III的雜環(huán) X和Y各自獨(dú)立地是CO或SO2；R11和R12各自獨(dú)立地是氫，具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基，-(CH2)v-(CF2)w-CF3，具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基羰基，具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基磺?；?；R13是OH，具有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的烷基或者具有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的烷氧基；q和r各自獨(dú)立地是1或2；s是0或1；t是0，1，2，3或4；u是0或1；
v是0，1，2，3或4；w是0或1；R3是氫，F(xiàn)，Cl，Br，I，-CN，-NO2，-COR14，-SO2CH3，具有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的烷基，具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷氧基，-Ox-(CH2)y-CF3，R14是OH，具有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的烷基，具有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的烷氧基或者-Oaa-(CH2)bb-CF3；x是0或1；y是0，1，2或3；aa是0或1；bb是0，1，2或3；R5是氫，F(xiàn)，Cl，Br，I，-CN，-SO2CH3，具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷氧基，NR15R16，-O-(CH2)ee-(CF2)ff-CF3，-(SOgg)hh-(CH2)jj-(CF2)kk-CF3，具有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的烷基或者具有3、4、5、6、7或8個(gè)碳原子的環(huán)烷基，其中1、2、3或4個(gè)氫原子可以被氟原子代替；R15和R16各自獨(dú)立地是氫，具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基或者-CH2-CF3；ee和ff各自獨(dú)立地是0或1；gg是0，1或2；hh是0或1；jj是0，1，2，3或4；kk是0或1；或者R5是-(CH2)ll-苯基或者-O-苯基，其中各苯基是未取代的或者被1、2或3個(gè)選自下組的原子團(tuán)取代F，Cl，Br，I，-Omm-(CH2)nn-CF3，具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷氧基，具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基和-SO2CH3；mm是0或1；nn是0，1，2或3；ll是0，1，2，3或4；或者R5是-(CH2)oo-雜芳基其是未取代的或者被1、2或3個(gè)選自下組的原子團(tuán)取代F，Cl，Br，I，-Opp-(CH2)rr-CF3，具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷氧基，具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基和-SO2CH3；pp是0或1；rr是0，1，2或3；oo是0，1，2，3或4；和其鹽；排除這樣的式I化合物，其中R2和R4各自是Cl，且R3是F或Cl，排除這樣的式I化合物，其中R2和R4取代基中的一個(gè)是Cl，R2和R4取代基中的另一個(gè)是CN，且R3是Cl，并且排除這樣的式I化合物，其中R1是NO2，其它取代基各自是氫。
優(yōu)選這樣的式I化合物，其中R1是Cl，Br，I，-CN，-SO2R6，NO2，具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷氧基，NR7R8，-O-(CH2)b-(CF2)c-CF3，-(SOd)e-(CH2)f-(CF2)g-CF3，具有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的烷基或者具有3、4、5、6、7或8個(gè)碳原子的環(huán)烷基，其中1、2、3或4個(gè)氫原子可以被氟原子代替；R6是OH，F(xiàn)，Cl，Br，I或者具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基；R7和R8各自獨(dú)立地是氫，具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基或者-CH2-CF3；
b和c各自獨(dú)立地是0或1；d是0，1或2；e是0或1；f是0，1，2，3或4；g是0或1；或者R1是-(CH2)h-苯基或者-O-苯基，其中各苯基是未取代的或者被1、2或3個(gè)選自下組的原子團(tuán)取代F，Cl，Br，I，-Oj-(CH2)k-CF3，具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷氧基，具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基和-SO2CH3；j是0或1；k是0，1，2或3；h是0，1，2，3或4；或者R1是-(CH2)l-雜芳基其是未取代的或者被1、2或3個(gè)選自下組的原子團(tuán)取代F，Cl，Br，I，-Om-(CH2)n-CF3，具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷氧基，具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基和-SO2CH3；m是0或1；n是0，1，2或3；l是0，1，2，3或4；R2和R4各自獨(dú)立地是F，Cl，Br，I，-CN，NR9R10，-OR11，-SR12，-COR13，-(SOr)s-(CH2)t-(CF2)u-CF3，具有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的烷基，具有3、4、5、6、7或8個(gè)碳原子的環(huán)烷基，其中1、2、3或4個(gè)氫原子可以被氟原子代替；R9和R10
各自獨(dú)立地是具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基，-(CH2)v-(CF2)w-CF3，具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基羰基，具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基磺?；?；或者R9和R10與攜帶它們的氮原子一起構(gòu)成式III的雜環(huán) X和Y各自獨(dú)立地是CO或SO2；R11和R12各自獨(dú)立地是氫，具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基，-(CH2)v-(CF2)w-CF3，具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基羰基，具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基磺?；籖13是OH，具有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的烷基或者具有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的烷氧基；s是0；t和u各自獨(dú)立地是0或1；v和w各自獨(dú)立地是0或1；R3是氫，F(xiàn)，Cl，Br，I，-CN，-NO2，-COR14，-SO2CH3，具有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的烷基，具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷氧基，-Ox-(CH2)y-CF3，R14是OH，具有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的烷基，具有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的烷氧基或者-Oaa-(CH2)bb-CF3；x是0或1；
y是0，1，2或3；aa是0或1；bb是0，1，2或3；R5是氫或F；和其鹽；排除這樣的式I化合物，其中R2和R4各自是Cl，且R3是F或Cl，排除這樣的式I化合物，其中R2和R4取代基中的一個(gè)是Cl，R2和R4取代基中的另一個(gè)是CN，且R3是Cl，并且排除這樣的式I化合物，其中R1是NO2，其它取代基各自是氫。
特別優(yōu)選這樣的式I化合物，其中R1是Cl，Br，I，-SO2R6或NO2；R6是OH，F(xiàn)，Cl，Br，I或者具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基；R2和R4各自獨(dú)立地是F，Cl，Br，I，-CN，NR9R10，-OR11，-SR12，-COR13，-(SOr)s-(CH2)t-(CF2)u-CF3，具有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的烷基，具有3、4、5、6、7或8個(gè)碳原子的環(huán)烷基，其中1、2、3或4個(gè)氫原子可以被氟原子代替；R9和R10各自獨(dú)立地是具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基，-(CH2)v-(CF2)w-CF3，具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基羰基，具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基磺?；?；或者R9和R10與攜帶它們的氮原子一起構(gòu)成式IIIa的雜環(huán)
R11和R12各自獨(dú)立地是氫，具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基，-(CH2)v-(CF2)w-CF3，具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基羰基，具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基磺?；籖13是OH，具有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的烷基或者具有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的烷氧基；s是0；t和u各自獨(dú)立地是0或1；v和w各自獨(dú)立地是0或1；R3是氫，F(xiàn)，Cl，Br，I，-CN，-NO2，-COR14，-SO2CH3，具有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的烷基，具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷氧基，-Ox-(CH2)y-CF3，R14是OH，具有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的烷基，具有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的烷氧基或者-Oaa-(CH2)bb-CF3；x是0或1；y是0，1，2或3；aa是0或1；bb是0，1，2或3；R5是氫或F；和其鹽；排除這樣的式I化合物，其中R2和R4各自是Cl，且R3是F或Cl，排除這樣的式I化合物，其中R2和R4取代基中的一個(gè)是Cl，R2和R4取代基中的另一個(gè)是CN，且R3是Cl，并且排除這樣的式I化合物，其中R1是NO2，其它取代基各自是氫。
在一個(gè)實(shí)施方案中，優(yōu)選這樣的式I化合物，其中R1是Cl，Br，I，-CN，-SO2R6，NO2，具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷氧基，NR7R8，-Oa-(CH2)b-(CF2)c-CF3，-(SOd)e-(CH2)f-(CF2)g-CF3，具有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的烷基或者具有3、4、5、6、7或8個(gè)碳原子的環(huán)烷基，其中1、2、3或4個(gè)氫原子可以被氟原子代替；R6是OH，F(xiàn)，Cl，Br，I或者具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基；R7和R8各自獨(dú)立地是氫，具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基或者-CH2-CF3；a，b和c各自獨(dú)立地是0或1；d是0，1或2；e是0或1；f是0，1，2，3或4；g是0或1；或者R1是-(CH2)h-苯基或者-O-苯基，其中各苯基是未取代的或者被1、2或3個(gè)選自下組的原子團(tuán)取代F，Cl，Br，I，-Oj-(CH2)k-CF3，具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷氧基，具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基和-SO2CH3；j是0或1；k是0，1，2或3；h是0，1，2，3或4；或者R1是-(CH2)l-雜芳基，其是未取代的或者被1、2或3個(gè)選自下組的原子團(tuán)取代F，Cl，Br，I，-Om-(CH2)n-CF3，具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷氧基，具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基和-SO2CH3；m是0或1；
n是0，1，2或3；l是0，1，2，3或4；R2和R4各自獨(dú)立地是氫，F(xiàn)，Cl，Br，I，-CN，-(CH2)o-(CF2)p-CF3，NR9R10，-OR11，-SR12，-COR13，-SOqCH3，-(SOr)s-(CH2)t-(CF2)u-CF3，具有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的烷基，具有3、4、5、6、7或8個(gè)碳原子的環(huán)烷基，其中1、2、3或4個(gè)氫原子可以被氟原子代替；R9，R10，R11和R12各自獨(dú)立地是氫，具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基，-(CH2)v-(CF2)w-CF3，具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基羰基，具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基磺?；?；R13是OH，具有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的烷基或者具有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的烷氧基；o和p各自獨(dú)立地是0或1q和r各自獨(dú)立地是0，1或2；s是0或1；t是0，1，2，3或4；u是0或1；v和w各自獨(dú)立地是0或1；R3是氫，F(xiàn)，Cl，Br，I，-CN，-COR14，-SO2CH3，具有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的烷基，具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷氧基，-Ox-(CH2)y-CF3，R14是OH，具有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的烷基，具有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的烷氧基或者-Oaa-(CH2)bb-CF3；x是0或1；
y是0，1，2或3；aa是0或1；bb是0，1，2或3；R5是氫，F(xiàn)，Cl，Br，I，-CN，-SO2CH3，具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷氧基，NR15R16，-Odd-(CH2)ee-(CF2)ff-CF3，-(SOgg)hh-(CH2)jj-(CF2)kk-CF3，具有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的烷基或者具有3、4、5、6、7或8個(gè)碳原子的環(huán)烷基，其中1、2、3或4個(gè)氫原子可以被氟原子代替；R15和R16各自獨(dú)立地是氫，具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基或者-CH2-CF3；dd，ee和ff各自獨(dú)立地是0或1；gg是0，1或2；hh是0或1；jj是0，1，2，3或4；kk是0或1；或者R5是-(CH2)ll-苯基或者-O-苯基，其中各苯基是未取代的或者被1、2或3個(gè)選自下組的原子團(tuán)取代F，Cl，Br，I，-Omm-(CH2)nn-CF3，具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷氧基，具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基和-SO2CH3；mm是0或1；nn是0，1，2或3；ll是0，1，2，3或4；或者R5是-(CH2)oo-雜芳基，其是未取代的或者被1、2或3個(gè)選自下組的原子團(tuán)取代F，Cl，Br，I，-Opp-(CH2)rr-CF3，具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷氧基，具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基和-SO2CH3；pp是0或1；rr是0，1，2或3；oo是0，1，2，3或4；和其鹽；排除這樣的式I化合物，其中R1和R4各自是NH2，且R2、R3和R5各自是氫，排除這樣的式I化合物，其中R2和R4各自是Cl，且R3是F或Cl，并且排除這樣的式I化合物，其中R2和R4取代基中的一個(gè)是Cl，R4和R2取代基中的另一個(gè)是CN，且R3是Cl。
在一個(gè)實(shí)施方案中，優(yōu)選這樣的式I化合物，其中R1是Cl，Br，I，-SO2R6(其中R6是OH，F(xiàn)，Cl，Br，I或者具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基)或者-NO2；特別優(yōu)選這樣的式I化合物，其中R1是Cl，Br，I，-SO2R6(其中R6是OH或Cl)或者-NO2；非常特別優(yōu)選這樣的式I化合物，其中R1是Cl或NO2，特別是NO2。在另一個(gè)實(shí)施方案中，特別優(yōu)選這樣的式I化合物，其中R1是Cl，Br，I，-SO2R6，其中R6是OH或Cl。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，優(yōu)選這樣的式I化合物，其中R2和R4各自獨(dú)立地是氫，F(xiàn)，Cl，Br，I，-CN，-(SOr)s-(CH2)t-(CF2)u-CF3(其中s是0，t和u各自獨(dú)立地是0或1)或者-NR9R10，-OR11，-SR12，-COR13，具有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的烷基，具有3、4、5、6、7或8個(gè)碳原子的環(huán)烷基，其中1、2、3或4個(gè)氫原子可以被氟原子代替，其中R9和R10各自獨(dú)立地是具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基，-(CH2)v-(CF2)w-CF3，具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基羰基或者具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基磺?；渲衯和w各自獨(dú)立地是0或1，或者R9和R10與攜帶它們的氮原子一起構(gòu)成式III的雜環(huán)
其中X和Y各自獨(dú)立地是CO或SO2，R11和R12各自獨(dú)立地是氫，具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基，-(CH2)v-(CF2)w-CF3，具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基羰基或者具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基磺?；?，其中v和w各自獨(dú)立地是0或1，并且其中R13是OH，具有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的烷基或者具有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的烷氧基；特別優(yōu)選這樣的化合物，其中R2和R4各自獨(dú)立地是氫，NR9R10和COR13，其中R9和R10各自獨(dú)立地是具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基羰基，特別是甲基羰基，或者R9和R10與攜帶它們的氮原子一起構(gòu)成式III的雜環(huán)，其中X和Y各自獨(dú)立地是CO或SO2；特別地，R9和R10與攜帶它們的氮原子一起可以構(gòu)成式IIIa的雜環(huán) 并且其中R13是具有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的烷氧基，特別是甲氧基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物中的R2和R4原子團(tuán)之一是氫。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，優(yōu)選這樣的式I化合物，其中R3是氫，F(xiàn)，Cl，Br，I，-CN或-COR14，其中R14是OH或者具有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的烷氧基，特別是甲氧基；特別優(yōu)選這樣的式I化合物，其中R3是氫，CN或COOCH3。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，優(yōu)選這樣的式I化合物，其中R5是氫或F；特別優(yōu)選這樣的式I化合物，其中R5是氫。
出現(xiàn)一次以上的原子團(tuán)可以是相同或不同的，并且各自獨(dú)立地具有所規(guī)定的定義。
當(dāng)取代基R1至R5含有一個(gè)或一個(gè)以上的不對(duì)稱中心時(shí)，它們可以各自獨(dú)立地具有S和R構(gòu)型?；衔锟梢允切猱悩?gòu)體、非對(duì)映體、外消旋物或其所有比例的混合物的形式。
本發(fā)明包括式I化合物的所有互變異構(gòu)形式。
烷基可以是直鏈或支鏈的。這也適用于它們攜帶取代基或者作為其它原子團(tuán)的取代基出現(xiàn)時(shí)，例如在氟代烷基原子團(tuán)或烷氧基原子團(tuán)中。烷基的實(shí)例有甲基、乙基、正丙基、異丙基(＝1-甲基乙基)、正丁基、異丁基(＝2-甲基丙基)、仲丁基(＝1-甲基丙基)、叔丁基(＝1，1-二甲基乙基)、正戊基、異戊基、叔戊基、新戊基和己基。優(yōu)選的烷基是甲基、乙基、正丙基和異丙基。烷基中的一個(gè)或一個(gè)以上、例如1、2、3、4或5個(gè)氫原子可以被氟原子代替。這類氟代烷基的實(shí)例有三氟甲基、2，2，2-三氟乙基和五氟乙基。取代的烷基可以在任意位置上被取代。
環(huán)烷基的實(shí)例有環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基。在環(huán)烷基中，一個(gè)或一個(gè)以上、例如1、2、3或4個(gè)氫原子可以被氟原子代替。取代的環(huán)烷基可以在任意位置上被取代。
苯基可以是未取代的或者被相同或不同的原子團(tuán)單-或多-取代，例如單-、二-或三-取代。當(dāng)苯基被取代時(shí)，它優(yōu)選地具有一個(gè)或兩個(gè)相同或不同的取代基。這同樣適用于苯基烷基或苯氧基等基團(tuán)中的被取代的苯基。在單取代的苯基中，取代基可以位于2-位、3-位或4-位。二取代的苯基可以在2，3-位、2，4-位、2，5-位、2，6-位、3，4-位或3，5-位被取代。三取代的苯基中的取代基可以位于2，3，4-位、2，3，5-位、2，4，5-位、2，4，6-位、2，3，6-位或3，4，5-位。
雜芳基是這樣的芳族環(huán)化合物，其中一個(gè)或一個(gè)以上環(huán)原子是氧原子、硫原子或氮原子，例如1，2或3個(gè)氮原子、1或2個(gè)氧原子、1或2個(gè)硫原子或者不同雜原子的組合。雜芳基可以通過所有位置連接，例如1-位、2-位、3-位、4-位、5-位、6-位、7-位或8-位。雜芳基可以是未取代的或者被相同或不同的原子團(tuán)單-或多-取代，例如單-、二-或三-取代。這同樣適用于雜芳基烷基等原子團(tuán)中的雜芳基。雜芳基的實(shí)例有呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基和噌啉基。雜芳基特別是2-或3-噻吩基、2-或3-呋喃基、1-，2-或3-吡咯基、1-，2-，4-或5-咪唑基、1-，3-，4-或5-吡唑基、1，2，3-三唑-1-，-4-或-5-基、1，2，4-三唑-1-，-3-或-5-基、1-或5-四唑基、2-，4-或5-唑基、3-，4-或5-異唑基、1，2，3-二唑-4-或-5-基、1，2，4-二唑-3-或-5-基、1，3，4-二唑-2-或-5-基、2-，4-或5-噻唑基、3-，4-或5-異噻唑基、1，3，4-噻二唑-2-或-5-基、1，2，4-噻二唑-3-或-5-基、1，2，3-噻二唑-4-或-5-基、2-，3-或4-吡啶基、2-，4-，5-或6-嘧啶基、3-或4-噠嗪基、2-或3-吡嗪基、1-，2-，3-，4-，5-，6-或7-吲哚基、1-’2-，4-或5-苯并咪唑基、1-，3-，4-，5-，6-或7-吲唑基、2-，3-，4-，5-，6-，7-或8-喹啉基、1-，3-，4-，5-，6-，7-或8-異喹啉基、2-，4-，5-，6-，7-或8-喹唑啉基、3-，4-，5-，6-，7-或8-噌啉基、2-，3-，5-，6-，7-或8-喹喔啉基、1-，4-，5-，6-，7-或8-酞嗪基。還包括這些化合物的相應(yīng)N-氧化物，例如1-氧基-2-，3-或4-吡啶基。
特別優(yōu)選的雜芳族原子團(tuán)是2-或3-噻吩基、2-或3-呋喃基、1-，2-或3-吡咯基、1-，2-，4-或5-咪唑基、2-，3-，4-，5-，6-，7-或8-喹啉基、1-，3-，4-或5-吡唑基、2-，3-或4-吡啶基、2-或3-吡嗪基、2-，4-，5-或6-嘧啶基和3-或4-噠嗪基。
本發(fā)明還涉及制備式I化合物或其鹽的方法，其包括通過親電芳族取代作用將式II化合物轉(zhuǎn)化為式I化合物 其中R1至R5各自如上文所定義。
在式I化合物的制備中，方法是進(jìn)行親電芳族取代，優(yōu)選鹵化、氯磺化或硝化。
在一個(gè)實(shí)施方案中，鹵化(R1＝Cl、Br或I)是如R.C.Larock，Comprehensive Organic TransformationsA Guide to Functional GroupPreparations，VCH Publishers，New York，Weinheim，1999，619-628頁(yè)和其中所引用的參考文獻(xiàn)中所述的那樣進(jìn)行的。氯化是例如使用NCIS在惰性溶劑例如異丙醇、CHCl3、CH2Cl2或EA中于-30℃至100℃、優(yōu)選40℃至溶劑沸點(diǎn)的溫度下進(jìn)行的。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，磺化或氯磺化(R1＝SO2R6，其中R6是OH或Cl)是如March’s Advanced Organic Chemistry第5版2001，702-703頁(yè)和其中所引用的參考文獻(xiàn)中所述的那樣進(jìn)行的。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，硝化(R1＝NO2)是如例如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie，第4版，Organo-Stickstoff-Verbindungen IV，part 1，Georg Thieme Verlag Stuttgart 1992，262-341頁(yè)和其中所引用的參考文獻(xiàn)中所述的那樣進(jìn)行的。其中R3＝COOH的式II化合物例如用90％HNO3與96％H2SO4的混合物于-40℃至80℃、優(yōu)選0℃至40℃的溫度下被硝化。
從其中R1＝NO2的式I化合物開始，如以下文獻(xiàn)中所述的那樣制備相應(yīng)的苯胺(R1＝NH2)是可能的R.C.Larock，Comprehensive OrganicTransformationsA Guide to Functional Group Preparations，VCHPublishers，New York，Weinheim，1999，821-828和其中所引用的參考文獻(xiàn)。從這些苯胺開始，通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法如例如以下文獻(xiàn)中所述的那樣經(jīng)由重氮鹽合成具有R1的其它定義的式I化合物是可能的Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie，第4版，Organo-Stickstoff-Verbindungen I，part 2，Georg Thieme Verlag Stuttgart 1990，1060-1136頁(yè)和其中所引用的參考文獻(xiàn)。
式II的起始化合物是可商購(gòu)獲得的或者可通過與文獻(xiàn)中所述方法相類似的方法和/或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法來制備。
在起始化合物中，官能團(tuán)也可以以被保護(hù)的形式或以前體形式存在，然后可以將其轉(zhuǎn)化為通過上述方法制備的式I化合物中的所需基團(tuán)。適宜的保護(hù)基技術(shù)是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。
產(chǎn)物和/或中間體的后處理和(如果需要)純化是通過常規(guī)方法如萃取、色譜法或結(jié)晶和常規(guī)的干燥來進(jìn)行的。
還要求保護(hù)用作合成中間體的式I化合物和/或其鹽，特別是用作制備藥物、診斷助劑、液晶、聚合物、農(nóng)藥、除草劑、殺真菌劑、殺線蟲劑、殺寄生蟲劑、殺蟲劑、殺螨劑和殺節(jié)肢動(dòng)物劑的合成中間體。
五氟硫基衍生物的各種可能用途的實(shí)例在下列出版物中有描述WO 9421606，WO 03093228(殺蟲劑，殺螨劑)；DE 19711953，GB 2276379(除草劑)；DE 10124480，DE 10353658，Angew.Chem.1999，111，2174，Angew.Chem.2000，112，4384(液晶)；WO 03097591，DE 10353202(藥物，診斷助劑)；US 5220070，US 5302692(聚合物)；WO 03093228，WO 9625401(農(nóng)藥)；GB 2276381，GB 2276380(殺真菌劑)；US 5637607(殺線蟲劑)；WO 9947139(殺寄生蟲劑)；US 6531501，WO 9516676(殺節(jié)肢動(dòng)物劑)。
式I化合物可以以鹽的形式被分離出來。利用常規(guī)方法通過與酸或堿反應(yīng)得到鹽。有用的酸加成鹽有例如鹵化物、尤其鹽酸鹽、氫溴酸鹽、乳酸鹽、硫酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、乙酸鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、己二酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、谷氨酸鹽、甘油磷酸鹽、馬來酸鹽、苯甲酸鹽、草酸鹽、撲姆酸鹽和三氟乙酸鹽，在制備活性成分的情況下，優(yōu)選藥學(xué)上可接受的鹽。如果化合物含有酸性基團(tuán)，它們可以與堿形成鹽，例如堿金屬鹽，優(yōu)選鈉或鉀鹽，或者銨鹽，例如與氨或有機(jī)胺或氨基酸的鹽。它們也可以是兩性離子的形式。
縮寫列表DBU 1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯
DIP 二異丙醚DIPEA二異丙基乙基胺DME 1，2-二甲氧基乙烷DMF N，N-二甲基甲酰胺EA 乙酸乙酯(EtOAc)eq. 當(dāng)量HEP 正庚烷HOAc 乙酸MeOH 甲醇mp 熔點(diǎn)MTB 叔丁基甲基醚NCIS N-氯琥珀酰亞胺dppf 1，1’雙(二苯膦基)二茂鐵RT 室溫THF 四氫呋喃實(shí)施例12-甲基-5-硝基-4-五氟硫基苯甲酸 a)4-氨基苯基五氟化硫
在攪拌下，將氯化錫(II)(1465g，7.73mol)在濃(32％)HCl水溶液中的溶液加熱至80℃，然后在冰冷卻下，在1h內(nèi)分8份引入4-硝基苯基五氟化硫(584g，2.344mol)。保持內(nèi)部溫度低于100℃。隨后，將混合物在85℃的內(nèi)部溫度下攪拌1.5h，然后在另1小時(shí)內(nèi)冷卻至45℃。制備冰(12kg)、NaOH(2kg)與二氯甲烷(1.5L)的混合物，在劇烈攪拌下將其加入反應(yīng)混合物中。分離各相，將水相用二氯甲烷萃取3次，每次1L，合并有機(jī)相，用Na2SO4干燥，在減壓下濃縮。得到510g 4-氨基苯基五氟化硫，為淺黃色結(jié)晶性粉末，m.p.63-65℃(文獻(xiàn)57-59℃)b)4-氨基-3-溴苯基五氟化硫 將4-氨基苯基五氟化硫(510g，2.327mol)溶于二氯甲烷(7L)，將溶液冷卻至5℃，在攪拌的同時(shí)，分若干份引入1，3-二溴-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮(326g，1-14mol)，同時(shí)用冰冷卻以便將內(nèi)部溫度保持在3-8℃(約1h)。隨后，在沒有外部冷卻的情況下將混合物攪拌1h，升溫至室溫。將混合物通過硅膠床(體積約1L)過濾，用二氯甲烷(5.5L)洗滌，在減壓下濃縮濾液。得到約700g紅-棕色結(jié)晶性物質(zhì)，在60℃下將其溶于正庚烷(600ml)，然后于4℃下在冰箱中結(jié)晶。抽濾，得到590g(85％)4-氨基-3-溴苯基五氟化硫，為微棕色晶體，m.p.59-59.5℃。
c)4-氨基-3-甲基苯基五氟化硫
將Cs2CO3(794g，2.7mol)、二甲氧基乙烷(2L)、水(300ml)與三甲基硼氧雜環(huán)己烯(boroxine)(50％THF溶液，225g，0.9mol)的混合物加熱至70℃，加入PdCl2(dppf)·CH2Cl2(37g，45mmol)，在2h內(nèi)滴加4-氨基-3-溴苯基五氟化硫(270g，0.9mol)在二甲氧基乙烷(400ml)中的溶液，同時(shí)將反應(yīng)混合物加熱至回流。隨后再加熱至回流達(dá)3h，然后冷卻至室溫，用MTB(500ml)稀釋，通過硅膠柱(14×7cm，70-200μm)過濾，用MTB(2500ml)洗滌。在減壓下蒸發(fā)濾液。得到490g黑色半結(jié)晶性物質(zhì)，將其進(jìn)行水蒸汽蒸餾。收集到總計(jì)5.5L冷凝液，從中分離出產(chǎn)物的晶體。將冷凝液用MTB萃取3次，合并有機(jī)相，用Na2SO4干燥，在減壓下蒸發(fā)。得到4-氨基-3-甲基苯基五氟化硫(181g，76％)，為無色晶體，m.p.65-66℃。
d)4-溴-3-甲基苯基五氟化硫 將亞硝酸叔丁酯(90％，37ml，280mmol)與CuBr2(35.8g，160mmol)在乙腈(260ml)中的混合物冷卻至5℃，在攪拌和用冰冷卻的同時(shí)，在1h內(nèi)于5-8℃下滴加4-氨基-3-甲基苯基五氟化硫(30.9g，132.5mmol)在MTB(140ml)中的溶液。約2min后開始有氮放出。然后，在1h內(nèi)使混合物在攪拌下升溫至室溫，加入冰(250g)、26％NH3水溶液(50ml)與MTB(250ml)的混合物，將混合物攪拌10min。分離各相，將水相用MTB萃取3次(每次150ml)，合并有機(jī)相，用400ml水振搖一次。用Na2SO4干燥，蒸發(fā)有機(jī)相，得到39g 4-溴-3-甲基苯基五氟化硫，為紅-棕色油狀物，被8mol％4，5-二溴-3-甲基苯基五氟化硫污染，但是無需進(jìn)一步純化即可使用?；?0％純度，收率為89％。
e)4-氰基-3-甲基苯基五氟化硫 將4-溴-3-甲基苯基五氟化硫(136.4g，純度80％，0.367mol)、Zn(CN)2(72.8g，0.62mol)與Zn粉(7.2g，0.11mol)在二甲基乙酰胺(900ml)和水(40ml)中的混合物先鼓泡通入氮，在攪拌下加熱至125℃，加入PdCl2(dppf)·CH2Cl2(32.7g，40mmol)。在125℃下攪拌1小時(shí)后，再次加入PdCl2(dppf)·CH2Cl2(16.3g，20mmol)和Zn粉(3.6g，55mmol)，繼續(xù)在125℃下攪拌2h。隨后，將混合物冷卻至室溫，用正庚烷(400ml)稀釋，劇烈攪拌15min，同時(shí)加入5N NH4Cl水溶液(250ml)和水(450ml)。將混合物通過硅藻土層抽濾，分離各相，將水相用正庚烷(200ml)萃取兩次。合并有機(jī)相，用水(450ml)振搖，用MgSO4干燥，在減壓下濃縮。將所得的黑色殘余物溶于200ml正庚烷，過濾，再次在減壓下濃縮。得到78g深棕色液體，通過硅膠柱色譜純化(7×55cm，60-200μm，4∶1至3∶2正庚烷/二氯甲烷)。所得的第一個(gè)級(jí)分是6.5g 4-溴-3-甲基苯基五氟化硫(反應(yīng)物)，為微黃色液體，然后是71.1g(80％)4-氰基-3-甲基苯基五氟化硫，為淡黃色油狀物。
f)2-甲基-4-五氟硫基苯甲酸 將4-氰基-3-甲基苯基五氟化硫(41.2g，169.4mmol)、NaOH(20.4g，510mmol)與水(60ml)在乙二醇(160ml)中的混合物加熱至130℃，在該溫度下攪拌4h。然后冷卻至室溫，用MTB(150ml)和水(250ml)稀釋，抽濾混合物。分離濾液各相，將水相用濃HCl水溶液酸化，抽濾出所沉淀的固體。得到41.1g(93％)2-甲基-4-五氟硫基苯甲酸，為無色晶體，m.p.138-139℃。
g)2-甲基-5-硝基-4-五氟硫基苯甲酸將6.0g 2-甲基-4-五氟硫基苯甲酸溶于60ml 90％HNO3水溶液，在RT下滴加6ml 96％H2SO4。將混合物在RT下放置28h，然后倒在300g冰上，加入300ml水，將混合物攪拌1h，然后濾出產(chǎn)物。將淡黃色固體風(fēng)干，得到6.5g，m.p.218-220℃。
Rf(DIP/2％HOAc)＝0.27MS(ES-)306實(shí)施例23-氨基-4-氯-5-五氟硫基苯甲酸甲酯
和5-氨基-2-氯-3-五氟硫基苯甲酸甲酯 a)3-五氟硫基苯甲酸 將13.00g(3-碘苯基)五氟化硫(Tetrahedron 56，(2000)3399)和6.15g甲基碘溶于200ml乙醚(無水)，將該溶液滴加到2.87g鎂/20ml乙醚中。將反應(yīng)混合物在回流下攪拌1小時(shí)，然后冷卻至-10℃，在大氣壓下鼓泡通入CO2。將混合物在RT下攪拌16小時(shí)，然后將反應(yīng)混合物用稀HCl水溶液調(diào)節(jié)至pH 3-4，用EA萃取3次，每次200ml。用MgSO4干燥，在減壓下除去溶劑。得到7.20g無色、無定形粉末。
Rf(DIP)/2％HOAc)＝0.51MS(DCI)249b)3-硝基-5-五氟硫基苯甲酸 將4.0g 3-五氟硫基苯甲酸在RT下溶于50ml 100％HNO3，加入10mlH2SO4，同時(shí)用冰冷卻。將混合物在RT下攪拌6天，然后倒在200g冰上，再攪拌1小時(shí)，最后抽濾出產(chǎn)物。得到4.4g鮮黃色晶體，m.p.140℃。
MS(ES-)292c)3-硝基-5-五氟硫基苯甲酸甲酯 將4.4g 3-硝基-5-五氟硫基苯甲酸溶于100ml MeOH，在RT下滴加5.4ml SOCl2。使混合物沸騰至回流達(dá)5h，在減壓下除去揮發(fā)性成分，將殘余物與100ml甲苯共蒸發(fā)一次。將殘余物進(jìn)行硅膠色譜處理，使用1∶8EA/HEP洗脫，得到4.2g無色油狀物。
Rf(EA/HEP 1∶8)＝0.18MS(DCI)308d)3-氨基-5-五氟硫基苯甲酸甲酯 將3.0g 3-硝基-5-五氟硫基苯甲酸甲酯溶于50ml MeOH，加入5mlHOAc和200mg Pd/C(10％)。將混合物在標(biāo)準(zhǔn)氫氣氛壓力下氫化20h，然后在6巴的氫下再氫化2天。濾出催化劑，在減壓下除去溶劑，得到2.5g無定形固體。
Rf(DIP)＝0.48MS(DCI)278e)3-氨基-4-氯-5-五氟硫基苯甲酸甲酯和5-氨基-2-氯-3-五氟硫基苯甲酸甲酯將2.2g 3-氨基-5-五氟硫基苯甲酸甲酯溶于20ml異丙醇，在60℃下加入1.1g NCIS。使溶液沸騰至回流達(dá)2h，然后冷卻至RT。然后加入10ml飽和Na2SO3水溶液和100ml飽和Na2CO3水溶液，用EA萃取3次，每次150ml。用MgSO4干燥，在減壓下除去溶劑，將殘余物進(jìn)行硅膠色譜處理，使用1∶6EA/HEP洗脫。得到508mg 3-氨基-4-氯-5-五氟硫基苯甲酸甲酯和94mg 5-氨基-2-氯-3-五氟硫基苯甲酸甲酯以及1.39g 3-氨基-2-氯-5-五氟硫基苯甲酸甲酯，均為無色油狀物。
Rf(EA/HEP 1∶6)＝0.263-氨基-2-氯-5-五氟硫基苯甲酸甲酯Rf(EA/HEP 1∶6)＝0.153-氨基-4-氯-5-五氟硫基苯甲酸甲酯Rf(EA/HEP 1∶6)＝0.265-氨基-2-氯-5-五氟硫基苯甲酸甲酯MS(ES+)均為352(M+CH3C≡N)實(shí)施例32-氯-3-五氟硫基苯胺和4-氯-3-五氟硫基苯胺 將8.00g 3-五氟硫基苯胺(Tetrahedron 56，(2000)3399)溶于200ml異丙醇，(在30分鐘內(nèi))在60℃下逐份加入4.87g NCIS。將混合物在60℃下攪拌另外20分鐘，然后在回流下沸騰2h。使反應(yīng)混合物冷卻至RT，在減壓下除去一半溶劑。然后加入300ml半飽和NaHCO3水溶液和50ml飽和Na2SO3水溶液，用CH2Cl2進(jìn)行3次萃取，每次100ml。用MgSO4干燥，在減壓下除去溶劑，將殘余物進(jìn)行硅膠色譜處理，使用1∶4EA/HEP洗脫。得到2.02g 2-氯-3-五氟硫基苯胺和1.10g 4-氯-3-五氟硫基苯胺以及2.73g 2-氯-5-五氟硫基苯胺。
Rf(EA/HEP 1∶4)＝0.312-氯-5-五氟硫基苯胺Rf(EA/HEP 1∶4)＝0.182-氯-3-五氟硫基苯胺Rf(EA/HEP 1∶4)＝0.114-氯-3-五氟硫基苯胺MS(DCI)均為253
實(shí)施例42-(4-硝基-3-五氟硫基苯基)異吲哚-1，3-二酮和2-(2-硝基-5-五氟硫基苯基)異吲哚-1，3-二酮 a)2-(3-五氟硫基苯基)異吲哚-1，3-二酮 將15g(68.44mmol)3-五氟硫基苯基胺與10.14g(68.44mmol)鄰苯二甲酸酐一起混懸在40ml乙酸中，在回流下沸騰2h。將冷反應(yīng)混合物與400ml水混合，在超聲浴中加熱30min，過濾。將殘余物用水洗滌，隨后用少量乙醇洗滌，在減壓下干燥。得到2-(3-五氟硫基苯基)異吲哚-1，3-二酮，熔點(diǎn)188-190℃。
b)2-(4-硝基-3-五氟硫基苯基)異吲哚-1，3-二酮和2-(2-硝基-5-五氟硫基苯基)異吲哚-1，3-二酮在0℃下，將1g(2.863mmol)2-(3-五氟硫基苯基)異吲哚-1，3-二酮溶于3.29ml濃硝酸，將混合物在0℃下攪拌2h。然后，將混合物在室溫下放置過夜。將反應(yīng)溶液加入到50g冰-水中，將混合物攪拌1h；然后抽濾出沉淀，用水洗滌，干燥，通過硅膠色譜進(jìn)行純化，使用甲苯作為洗脫劑。得到熔點(diǎn)為200-203℃的2-(4-硝基-3-五氟硫基苯基)異吲哚-1，3-二酮和熔點(diǎn)為175-177℃的2-(2-硝基-5-五氟硫基苯基)異吲哚-1，3-二酮，比例為1∶2。
實(shí)施例52-(4-氨基-3-五氟硫基苯基)異吲哚-1，3-二酮 將1.94g(4.92mmol)2-(4-硝基-3-五氟硫基苯基)異吲哚-1，3-二酮(在實(shí)施例4中制備)溶于20ml甲醇，與53mg 10％披鈀活性炭混合，在室溫、5巴氫壓下氫化。反應(yīng)完全后，濾出催化劑，濃縮濾液。將殘余物在二氯甲烷與正庚烷的混合物中攪拌，抽濾，在減壓下干燥。得到2-(4-氨基-3-五氟硫基苯基)異吲哚-1，3-二酮，熔點(diǎn)176-178℃。
當(dāng)上述反應(yīng)過早終止時(shí)，得到2-(4-羥基氨基-3-五氟硫基苯基)異吲哚-1，3-二酮 熔點(diǎn)(伴有分解)171-173℃。
實(shí)施例64-(1，3-二氧代-1，3-二氫異吲哚-2-基)-2-五氟硫基芐腈
在0℃下，將0.46ml(8.24mmol)半濃硫酸緩慢滴加到1g(2.74mmol)2-(4-氨基-3-五氟硫基苯基)異吲哚-1，3-二酮(在實(shí)施例5中制備)在乙酸中的溶液中。將混合物在0℃下攪拌10min；然后在攪拌下緩慢滴加189.4mg亞硝酸鈉在2ml水中的溶液，將所得溶液在0℃下攪拌30min。最后將該溶液滴加到冷卻至0℃的246mg(2.74mmol)氰化銅(I)與536mg(8.23mmol)氰化鉀在5ml水中的溶液中。將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌30min，然后在室溫下再攪拌3h。反應(yīng)結(jié)束后，將混合物加入水中，將水相用乙酸乙酯萃取兩次。將有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過濾，濃縮濾液，將殘余物通過硅膠色譜純化，先用甲苯洗脫，再用20/1甲苯/乙酸乙酯洗脫。得到4-(1，3-二氧代-1，3-二氫異吲哚-2-基)-2-五氟硫基芐腈。1H NMR(500MHz；d6-dmsoδ[ppm]＝8.4(m，2H)；8.1-7.95(m，5H)。
實(shí)施例74-氨基-2-五氟硫基芐腈和N-(4-氰基-3-五氟硫基苯基)鄰氨甲酰苯甲酸乙酯 將610mg(1.63mmol)4-(1，3-二氧代-1，3-二氫異吲哚-2-基)-2-五氟硫基芐腈(在實(shí)施例7中制備)溶于30ml乙醇，與100mg(1.956mmol)水合肼(100％)混合。將混合物在室溫下攪拌過夜。然后，在減壓下濃縮反應(yīng)混合物，將殘余物通過色譜法進(jìn)行純化(制備型HPLC；Purospher STAR RP-18e(10μm)；洗脫劑5/95→95/5[45min.]乙腈/水(0.5％三氟乙酸))。得到4-氨基-2-五氟硫基芐腈(1H NMR(500MHz；d6-dmso)δ[ppm]＝7.65(s，1H)；7.2(s，1H；6.8(m，3H))和N-(4-氰基-3-五氟硫基苯基)鄰氨甲酰苯甲酸酯(1H NMR(500MHz；d6-dmso)δ[ppm]＝11.3(s，1H)；8.6(s，1H)；8.2(d，1H)；8.1(d，1H)；7.95(d，1H)；7.75(m，1H)；7.7(m，2H)；4.2(q，2H)；1.15(t，3H))。
實(shí)施例8N-(4-硝基-3-五氟硫基苯基)乙酰胺和N-(2，4-二硝基-5-五氟硫基苯基)乙酰胺 在0-3℃下，將1.0g N-(3-五氟硫基苯基)乙酰胺(制備方法如Tetrahedron 56，(2000)3399所述)逐份溶于10ml 90％HNO3。將混合物在0℃下攪拌15分鐘，然后倒在100g冰上，用EA萃取3次，每次100ml。用MgSO4干燥，在減壓下除去溶劑，將殘余物進(jìn)行硅膠色譜處理，使用DIP洗脫。得到195mg N-(4-硝基-3-五氟硫基苯基)乙酰胺和280mg N-(2，4-二硝基-5-五氟硫基苯基)乙酰胺以及645mg N-(2-硝基-5-五氟硫基苯基)乙酰胺。
Rf(DIP)＝0.41N-(2-硝基-5-五氟硫基苯基)乙酰胺MS(EI)306Rf(DIP)＝0.18N-(2，4-二硝基-5-五氟硫基苯基)乙酰胺MS(EI)351Rf(DIP)＝0.11N-(4-硝基-3-五氟硫基苯基)乙酰胺MS(EI)306實(shí)施例9N-(4-硝基-3-五氟硫基苯基)乙酰胺
在-35℃至-40℃下，將20.00g N-(3-五氟硫基苯基)乙酰胺(制備方法如Tetrahedron 56，(2000)3399所述)逐份溶于100ml 90％HNO3。將混合物在-40℃下攪拌15分鐘，然后倒在1kg冰上，在RT下攪拌1h。然后將產(chǎn)物過濾，用水洗滌，在減壓下干燥。進(jìn)行硅膠色譜處理，使用DIP洗脫，得到3.61g N-(4-硝基-3-五氟硫基苯基)乙酰胺以及17.00g N-(2-硝基-5-五氟硫基苯基)乙酰胺。
Rf(DIP)＝0.41N-(2-硝基-5-五氟硫基苯基)乙酰胺MS(EI)306Rf(DIP)＝0.11N-(4-硝基-3-五氟硫基苯基)乙酰胺MS(EI)306實(shí)施例101，3-二溴-2-甲氧基-4-硝基-5-五氟硫基苯 a)4-五氟硫基苯酚 將40.00g 4-五氟硫基苯胺混懸在500ml 35％H2SO4水溶液中，歷經(jīng)10分鐘滴加0℃的13.85g NaNO2在30ml水中的溶液。隨后，將混合物在0℃下攪拌35分鐘，然后在0℃下倒入171.10g Cu(NO3)2在200ml水中的溶液，然后立即逐份加入26.11g Cu2O。將混合物在RT下再攪拌2小時(shí)，然后用CH2Cl2進(jìn)行萃取3次，每次200ml。用MgSO4干燥，在減壓下除去溶劑。得到38.00g淡黃色油狀物，無需純化即可進(jìn)一步使用。
b)4-甲氧基五氟硫基苯 將5.00g 4-五氟硫基苯酚溶于50.00g碳酸二甲酯，加入3.46g DBU。使混合物在回流下沸騰10小時(shí)，然后冷卻，用200ml EA稀釋。隨后，將混合物用5％HCl水溶液洗滌兩次，每次100ml，然后用100ml 5％NaOH水溶液洗滌。用MgSO4干燥，在減壓下除去溶劑。進(jìn)行硅膠色譜純化，使用1∶1DIP/HEP洗脫，得到2.2g無色油狀物。
Rf(DIP/HEP 1∶1)＝0.52c)2，6-二溴-4-五氟硫基苯酚 將3.34g 4-甲氧基五氟硫基苯溶于200ml CHCl3，加入0.46g FeBr2。然后，在RT下，滴加6.84g溴，將混合物在RT下攪拌4天。隨后，加入另外400mg FeBr2，將混合物在RT下再攪拌23小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物小心地倒在100ml飽和Na2SO3水溶液上，用CH2Cl2萃取3次，每次50ml。用MgSO4干燥，在減壓下除去溶劑。進(jìn)行硅膠色譜處理，使用DIP洗脫，得到3.00g無定形固體。
Rf(DIP)＝0.22
d)1，3-二溴-2-甲氧基-5-五氟硫基苯 在RT下，將450mg 2，6-二溴-4-五氟硫基苯酚、329mg K2CO3和186mgCH3I在5ml無水DMF中攪拌24小時(shí)。隨后，將反應(yīng)混合物倒在100ml EA上，用水萃取3次，每次30ml。用MgSO4干燥，在減壓下除去溶劑，得到500mg無色油狀物。
Rf(DIP/HEP 1∶1)＝0.51MS(EI)392e)1，3-二溴-2-甲氧基-4-硝基-5-五氟硫基苯在0℃下，將630mg 1，3-二溴-2-甲氧基-5-五氟硫基苯在2ml 90％HNO3水溶液中攪拌1小時(shí)。隨后，將混合物在RT下攪拌20分鐘，然后倒在50g冰上。使用Na2CO3水溶液調(diào)節(jié)至pH＝6，用EA進(jìn)行3次萃取，每次50ml。用Na2SO4干燥，在減壓下除去溶劑。進(jìn)行硅膠色譜處理，使用1∶3DIP/HEP洗脫，得到260mg淡黃色油狀物。
Rf(DIP/HEP 1∶3)＝0.40實(shí)施例111-溴-3-氯-2-甲氧基-4-硝基-5-五氟硫基苯和3-溴-1-氯-2-甲氧基-4-硝基-5-五氟硫基苯 a)2-氯-4-五氟硫基苯酚將5.00g 4-五氟硫基苯酚(在實(shí)施例11a中制備)溶于100ml乙酸，在0℃下使氯氣蒸氣通過10分鐘。這使溶液升溫至30℃，隨后在RT下再攪拌90分鐘。使用氬從溶液中趕出氯，隨后在減壓下除去溶劑。得到5.50g淡黃色油狀物。
Rf(DIP)＝0.23b)2-氯-1-甲氧基-4-五氟硫基苯 在RT下，將5.50g 2-氯-4-五氟硫基苯酚、7.89g K2CO3和4.05g CH3I在30ml無水DMF中攪拌2小時(shí)，在RT下放置2天。然后將混合物用300mlEA稀釋，用水洗滌3次，每次100ml。用Na2SO4進(jìn)行干燥，在減壓下除去溶劑，得到5.40g淡黃色油狀物。
Rf(DIP)＝0.68c)2-溴-6-氯-4-五氟硫基苯酚 將5.30g 2-氯-1-甲氧基-4-五氟硫基苯溶于150ml CHCl3，與4.73g溴和638mg FeBr2混合。將混合物在RT下攪拌18小時(shí)，然后與另外200mgFeBr2混合，在RT下攪拌6小時(shí)，然后與另外300mg FeBr2混合，在RT下攪拌2小時(shí)，在RT下放置18小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物倒在300ml飽和Na2SO3水溶液上，用300ml CH2Cl2萃取。然后將有機(jī)相用100ml水洗滌，用Na2SO4干燥，在減壓下除去溶劑。得到4.20g無色油狀物，無需純化即可進(jìn)一步反應(yīng)。
d)1-溴-3-氯-2-甲氧基-5-五氟硫基苯
在RT下，將4.20g 2-溴-6-氯-4-五氟硫基苯酚與3.48g K2CO3和2.68gCH3I一起在50ml無水DMF中攪拌24小時(shí)。然后在減壓下除去溶劑，隨后用均為100ml的水和EA吸收。分離各相，然后再用EA萃取兩次，每次100ml。用Na2SO4干燥，在減壓下除去溶劑。進(jìn)行硅膠色譜處理，使用1∶1DIP/HEP洗脫，得到3.44g無色粘性液體。
Rf(DIP/HEP 1∶1)＝0.53MS(EI)346e)1-溴-3-氯-2-甲氧基-4-硝基-5-五氟硫基苯和3-溴-1-氯-2-甲氧基-4-硝基-5-五氟硫基苯在0℃至5℃下，將3.40g 1-溴-3-氯-2-甲氧基-5-五氟硫基苯滴加到40ml 90％HNO3水溶液中。將混合物在0℃下攪拌60分鐘，然后在RT下攪拌90分鐘。隨后，將反應(yīng)混合物倒在200g冰上，用EA萃取3次，每次200ml。用Na2SO4干燥，在減壓下除去溶劑。進(jìn)行硅膠色譜處理，使用1∶3DIP/HEP洗脫，得到2.00g淡黃色油狀物。
MS(EI)391實(shí)施例122-氯-4-硝基-5-五氟硫基苯胺 a)在0℃下，將2.60g 2-氯-5-五氟硫基苯胺(實(shí)施例3)滴加到30ml 100％HNO3中。將混合物在0℃下攪拌1小時(shí)，然后倒在100g冰上，使用飽和NaHCO3水溶液調(diào)節(jié)至pH＝7。然后用EA進(jìn)行3次萃取，每次100ml，然后用MgSO4干燥。在減壓下除去溶劑，得到2.50g淡黃色油狀物。
Rf(EA)＝0.1權(quán)利要求
1.式I化合物 其中R1是Cl，Br，I，-CN，-SO2R6，NO2，具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷氧基，NR7R8，-O-(CH2)b-(CF2)c-CF3，-(SOd)e-(CH2)f-(CF2)g-CF3，具有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的烷基或者具有3、4、5、6、7或8個(gè)碳原子的環(huán)烷基，其中1、2、3或4個(gè)氫原子可以被氟原子代替；R6是OH，F(xiàn)，Cl，Br，I或者具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基；R7和R8各自獨(dú)立地是氫，具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基或者-CH2-CF3；b和c各自獨(dú)立地是0或1；d是0，1或2；e是0或1；f是0，1，2，3或4；g是0或1；或者R1是-(CH2)h-苯基或者-O-苯基，其中各苯基是未取代的或者被1、2或3個(gè)選自下組的原子團(tuán)取代F，Cl，Br，I，-Oj-(CH2)k-CF3，具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷氧基，具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基和-SO2CH3；j是0或1；k是0，1，2或3；h是0，1，2，3或4；或者R1是-(CH2)l-雜芳基其是未取代的或者被1、2或3個(gè)選自下組的原子團(tuán)取代F，Cl，Br，I，-Om-(CH2)n-CF3，具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷氧基，具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基和-SO2CH3；m是0或1；n是0，1，2或3；l是0，1，2，3或4；R2和R4各自獨(dú)立地是F，Cl，Br，I，-CN，NR9R10，-OR11，-SR12，-COR13，-SOqCH3，-(SOr)s-(CH2)t-(CF2)u-CF3，具有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的烷基，具有3、4、5、6、7或8個(gè)碳原子的環(huán)烷基，其中1、2、3或4個(gè)氫原子可以被氟原子代替；R9和R10各自獨(dú)立地是具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基，-(CH2)v-(CF2)w-CF3，具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基羰基，具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基磺酰基；或者R9和R10與攜帶它們的氮原子一起構(gòu)成式III的雜環(huán) X和Y各自獨(dú)立地是CO或SO2；R11和R12各自獨(dú)立地是氫，具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基，-(CH2)v-(CF2)w-CF3，具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基羰基，具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基磺酰基；R13是OH，具有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的烷基或者具有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的烷氧基；q和r各自獨(dú)立地是1或2；s是0或1；t是0，1，2，3或4；u是0或1；v是0，1，2，3或4；w是0或1；R3是氫，F(xiàn)，Cl，Br，I，-CN，-NO2，-COR14，-SO2CH3，具有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的烷基，具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷氧基，-Ox-(CH2)y-CF3，R14是OH，具有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的烷基，具有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的烷氧基或者-Oaa-(CH2)bb-CF3；x是0或1；y是0，1，2或3；aa是0或1；bb是0，1，2或3；R5是氫，F(xiàn)，Cl，Br，I，-CN，-SO2CH3，具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷氧基，NR15R16，-O-(CH2)ee-(CF2)ff-CF3，-(SOgg)hh-(CH2)jj-(CF2)kk-CF3，具有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的烷基或者具有3、4、5、6、7或8個(gè)碳原子的環(huán)烷基，其中1、2、3或4個(gè)氫原子可以被氟原子代替；R15和R16各自獨(dú)立地是氫，具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基或者-CH2-CF3；ee和ff各自獨(dú)立地是0或1；gg是0，1或2；hh是0或1；jj是0，1，2，3或4；kk是0或1；或者R5是-(CH2)ll-苯基或者-O-苯基，其中各苯基是未取代的或者被1、2或3個(gè)選自下組的原子團(tuán)取代F，Cl，Br，I，-Omm-(CH2)nn-CF3，具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷氧基，具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基和-SO2CH3；mm是0或1；nn是0，1，2或3；ll是0，1，2，3或4；或者R5是-(CH2)oo-雜芳基其是未取代的或者被1、2或3個(gè)選自下組的原子團(tuán)取代F，Cl，Br，I，-Opp-(CH2)rr-CF3，具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷氧基，具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基和-SO2CH3；pp是0或1；rr是0，1，2或3；oo是0，1，2，3或4；和其鹽；排除這樣的式I化合物，其中R2和R4各自是Cl，且R3是F或Cl，排除這樣的式I化合物，其中R2和R4取代基中的一個(gè)是Cl，R2和R4取代基中的另一個(gè)是CN，且R3是Cl，并且排除這樣的式I化合物，其中R1是NO2，其它取代基各自是氫。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式I化合物，其中R1是Cl，Br，I，-CN，-SO2R6，NO2，具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷氧基，NR7R8，-O-(CH2)b-(CF2)c-CF3，-(SOd)e-(CH2)f-(CF2)g-CF3，具有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的烷基或者具有3、4、5、6、7或
8個(gè)碳原子的環(huán)烷基，其中1、2、3或4個(gè)氫原子可以被氟原子代替；R6是OH，F(xiàn)，Cl，Br，I或者具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基；R7和R8各自獨(dú)立地是氫，具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基或者-CH2-CF3；b和c各自獨(dú)立地是0或1；d是0，1或2；e是0或1；f是0，1，2，3或4；g是0或1；或者R1是-(CH2)h-苯基或者-O-苯基，其中各苯基是未取代的或者被1、2或3個(gè)選自下組的原子團(tuán)取代F，Cl，Br，I，-Oj-(CH2)k-CF3，具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷氧基，具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基和-SO2CH3；j是0或1；k是0，1，2或3；h是0，1，2，3或4；或者R1是-(CH2)l-雜芳基其是未取代的或者被1、2或3個(gè)選自下組的原子團(tuán)取代F，Cl，Br，I，-Om-(CH2)n-CF3，具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷氧基，具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基和-SO2CH3；m是0或1；n是0，1，2或3；l是0，1，2，3或4；R2和R4各自獨(dú)立地是F，Cl，Br，I，-CN，NR9R10，-OR11，-SR12，-COR13，-(SOr)s-(CH2)t-(CF2)u-CF3，具有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的烷基，具有3、4、5、6、7或8個(gè)碳原子的環(huán)烷基，其中1、2、3或4個(gè)氫原子可以被氟原子代替；R9和R10各自獨(dú)立地是具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基，-(CH2)v-(CF2)w-CF3，具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基羰基，具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基磺酰基；或者R9和R10與攜帶它們的氮原子一起構(gòu)成式III的雜環(huán) X和Y各自獨(dú)立地是CO或SO2；R11和R12各自獨(dú)立地是氫，具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基，-(CH2)v-(CF2)w-CF3，具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基羰基，具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基磺酰基；R13是OH，具有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的烷基或者具有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的烷氧基；s是0；t和u各自獨(dú)立地是0或1；v和w各自獨(dú)立地是0或1；R3是氫，F(xiàn)，Cl，Br，I，-CN，-NO2，-COR14，-SO2CH3，具有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的烷基，具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷氧基，-Ox-(CH2)y-CF3，R14是OH，具有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的烷基，具有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的烷氧基或者-Oaa-(CH2)bb-CF3；x是0或1；y是0，1，2或3；aa是0或1；bb是0，1，2或3；R5是氫或F；和其鹽；排除這樣的式I化合物，其中R2和R4各自是Cl，且R3是F或Cl，排除這樣的式I化合物，其中R2和R4取代基中的一個(gè)是Cl，R2和R4取代基中的另一個(gè)是CN，且R3是Cl，并且排除這樣的式I化合物，其中R1是NO2，其它取代基各自是氫。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的式I化合物，其中R1是Cl，Br，I，-SO2R6或NO2；R6是OH，F(xiàn)，Cl，Br，I或者具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基；R2和R4各自獨(dú)立地是F，Cl，Br，I，-CN，NR9R10，-OR11，-SR12，-COR13，-(SOr)s-(CH2)t-(CF2)u-CF3，具有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的烷基，具有3、4、5、6、7或8個(gè)碳原子的環(huán)烷基，其中1、2、3或4個(gè)氫原子可以被氟原子代替；R9和R10各自獨(dú)立地是具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基，-(CH2)v-(CF2)w-CF3，具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基羰基，具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基磺?；?；或者R9和R10與攜帶它們的氮原子一起構(gòu)成式IIIa的雜環(huán) R11和R12各自獨(dú)立地是氫，具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基，-(CH2)v-(CF2)w-CF3，具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基羰基，具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基磺?；?；R13是OH，具有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的烷基或者具有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的烷氧基；s是0；t和u各自獨(dú)立地是0或1；v和w各自獨(dú)立地是0或1；R3是氫，F(xiàn)，Cl，Br，I，-CN，-NO2，-COR14，-SO2CH3，具有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的烷基，具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷氧基，-Ox-(CH2)y-CF3，R14是OH，具有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的烷基，具有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的烷氧基或者-Oaa-(CH2)bb-CF3；x是0或1；y是0，1，2或3；aa是0或1；bb是0，1，2或3；R5是氫或F；和其鹽；排除這樣的式I化合物，其中R2和R4各自是Cl，且R3是F或Cl，排除這樣的式I化合物，其中R2和R4取代基中的一個(gè)是Cl，R2和R4取代基中的另一個(gè)是CN，且R3是Cl，并且排除這樣的式I化合物，其中R1是NO2，其它取代基各自是氫。
4.制備式I化合物或其鹽的方法，其包括通過親電芳族取代作用將式II化合物轉(zhuǎn)化為式I化合物 其中R1至R5各自如權(quán)利要求1、2和/或3中所定義。
5.用作合成中間體的權(quán)利要求1至3中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的式I化合物和/或其鹽。
6.用作合成中間體用于制備藥物、診斷助劑、液晶、聚合物、農(nóng)藥、除草劑、殺真菌劑、殺線蟲劑、殺寄生蟲劑、殺蟲劑、殺螨劑和殺節(jié)肢動(dòng)物劑的權(quán)利要求1至3中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的式I化合物和/或其鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的五氟硫基苯，其中R1至R5具有權(quán)利要求書中所給出的含義，其組成有價(jià)值的中間體，例如用于制備藥物、診斷劑、液晶、聚合物、除草劑、殺真菌劑、殺線蟲劑、殺寄生蟲劑、殺蟲劑、殺螨劑和殺節(jié)肢動(dòng)物劑的有價(jià)值的中間體。
文檔編號(hào)C07C381/00GK1878753SQ200480033240
公開日2006年12月13日 申請(qǐng)日期2004年11月3日 優(yōu)先權(quán)日2003年11月13日
發(fā)明者H-W·克勒曼, R·韋克 申請(qǐng)人:塞諾菲-安萬特德國(guó)有限公司