專利名稱：作為α7煙堿性乙酰膽堿受體的配體的取代二氮雜雙環(huán)烷烴衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及二氮雜雙環(huán)烷烴衍生物、包含所述化合物的組合物以及使用所述化合物和組合物治療疾病的方法。
相關(guān)技術(shù)的描述 煙堿性乙酰膽堿受體(nAChR)廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)和外周神經(jīng)系統(tǒng)(PNS)。該受體在調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)功能中起到重要作用，尤其是通過調(diào)節(jié)各種神經(jīng)遞質(zhì)，包括但不限于乙酰膽堿、去甲腎上腺素、多巴胺、5-羥色胺和GABA。因此，煙堿性受體介導(dǎo)各種生理效應(yīng)，并且業(yè)已成為認知功能、學(xué)習(xí)和記憶、神經(jīng)變性、疼痛和炎癥、精神病和感覺門控、心境與情感等相關(guān)疾病的治療性治療的靶標。
中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周神經(jīng)系統(tǒng)中存在多種nAChR亞型。各亞型在調(diào)控總體生理功能方面具有不同的效應(yīng)。通常，nAChR是由亞基蛋白的五聚體排列而構(gòu)成的離子通道。已經(jīng)在神經(jīng)元組織中鑒定出至少有12個亞基蛋白，即α2-α10和β2-β4。這些亞基提供了構(gòu)成不同受體亞型的大量的同型和異型組合。例如，在腦組織中負責(zé)高親和性結(jié)合煙堿的主要受體的組成為(α4)2(β2)3(α4β2亞型)，而另一個主要受體群的組成則為同型(α7)5(α7亞型)。
某些化合物，例如煙堿等植物堿，對所有nAChR亞型都有影響，說明該化合物重要的生理效應(yīng)。盡管已經(jīng)證明煙堿具有許多有益的特性，但是并非所有煙堿所介導(dǎo)的效應(yīng)都是人們想要的。例如，治療劑量的煙堿具有干預(yù)胃腸道和心血管的副作用，而且其成癮性和急性毒性也是眾所周知的。僅對某些nAChR亞型具有選擇性相互作用的配體，提供了獲取有益治療效果的潛力，同時又具有改善的安全系數(shù)。
已經(jīng)表明，α7 nAChR在提高包括學(xué)習(xí)、記憶和注意力等方面在內(nèi)的認知功能上起到顯著作用(Levin，E.D.，J.Neurobiol.53633-640，2002)。例如，已經(jīng)認為α7 nAChR與以下疾病相關(guān)注意力不集中、注意力不集中的過度反應(yīng)癥(ADHD)、阿爾茨海默病(Alzheimer’sdisease，AD)、輕度認知減退、老年性癡呆、雷維小體(Lewy bodies)相關(guān)性癡呆、唐氏綜合癥(Down’s syndrome)相關(guān)性癡呆、愛滋病(AIDS)性癡呆、皮克病(Pick′s Disease)以及精神分裂癥等其它系統(tǒng)活動性相關(guān)的認知缺陷?？梢酝ㄟ^給予α7 nAChR配體，以改變或調(diào)節(jié)α7nAChR的活性。該配體可表現(xiàn)出拮抗劑、激動劑、部分激動劑或逆激動劑(inverse agonist)的特性。因此，α7配體在治療各種認知障礙上具有潛力。
盡管存在著經(jīng)證明具有α7 nAChR調(diào)節(jié)活性的各類化合物，但是，提供這樣的額外化合物，將會是有益的所述額外化合物經(jīng)證明具有α7 nAChR調(diào)節(jié)活性并能摻入到藥物組合物中，用于治療方法。具體地講，與其它亞型相比，提供能與含有α7的神經(jīng)元nAChR選擇性相互作用的化合物，將會是有益的。
發(fā)明概述 本發(fā)明涉及二氮雜雙環(huán)烷烴衍生化合物以及包含所述化合物的組合物及其使用方法。本發(fā)明的化合物或其藥物可接受的鹽、酯、酰胺或前體藥物具有下式結(jié)構(gòu) Z-Ar1-Ar2 (I) 其中 Z為下式的二氮雜雙環(huán)胺
Ar1為下式(a)或(b)的5元或6元芳環(huán)
Ar2選自未取代或取代的5元或6元雜芳環(huán)、未取代或取代的雙環(huán)雜芳環(huán)、3，4-(亞甲二氧基)苯基、咔唑基、四氫咔唑基、萘基和苯基；其中所述咔唑基、四氫咔唑基、萘基和苯基被0、1、2或3個選自以下的取代基取代烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基磺?；⑼榛?、烷基羰基、芳基羰基、烷基羰基氧基、烷基磺?；⑼榱蚧?、炔基、羧基、氰基、甲酰基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、鹵素、羥基、羥基烷基、巰基、硝基、-NRARB、(NRARB)烷基、(NRARB)羰基、(NRARB)磺酰基和苯基；前提條件是如果Y1為O或S，Y2為N，Y3為-CR3，R3為氫，Y4為C，那么Ar2不是5-四唑基； X1、X2、X3和X4各自獨立選自N和-CR3，前提條件是如果X1、X2、X3和X4都為-CR3，那么至少有一個R3不是氫； Y1、Y2和Y3各自獨立選自N、O、S和-CR3； Y4選自C和N，前提條件是如果Y4為C，那么Y1、Y2和Y3中的至少一個不是-CR3； l、m、n、o和p各自獨立選自0、1或2，前提條件是l、m、n、o和p的總和為3、4或5，進一步的前提條件是l和o之和至少為1，m和p之和至少為1； R1選自氫、烯基、烷基、烷氧基羰基、芳基烷基和雜芳基烷基； R2每次出現(xiàn)時獨立選自氫、烷氧基羰基和烷基； R3每次出現(xiàn)時獨立選自氫和烷基； RA和RB各自獨立選自氫、烷基、烷基羰基、烷基磺?；⒎蓟驶?、甲?；?NRCRD)磺?；?；和 RC和RD各自獨立選自氫和烷基。
本發(fā)明的另一方面涉及包含本發(fā)明化合物的藥物組合物。所述組合物可以按照本發(fā)明的方法給予，通常作為治療方案的一部分，用于治療或預(yù)防nAChR、尤其是α7 nAChR活性相關(guān)的病癥和障礙。
本發(fā)明的再一方面涉及選擇性調(diào)節(jié)nAChR活性(例如α7 nAChR活性)的方法。所述方法用于治療和/或預(yù)防哺乳動物的α7 nAChR活性相關(guān)的病癥和障礙。更具體地講，所述方法用于以下病癥和障礙注意力不集中、注意力不集中的過度反應(yīng)癥(ADHD)、阿爾茨海默病(AD)、輕度認知減退、老年性癡呆、愛滋病性癡呆、帕金森病、皮克病、雷維小體相關(guān)性癡呆、唐氏綜合癥相關(guān)性癡呆、肌萎縮性側(cè)索硬化、亨廷頓舞蹈病(Huntington’s disease)、創(chuàng)傷性腦損傷相關(guān)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)功能減退、急性疼痛、術(shù)后疼痛、慢性疼痛、炎性疼痛、神經(jīng)病性疼痛、不育癥、對傷口愈合相關(guān)的新血管生長的需求、對皮膚移植物血管形成相關(guān)的新血管生長的需求以及循環(huán)不足、尤其是血管閉塞周圍的循環(huán)不足等其它系統(tǒng)活動。
本文將進一步介紹所述化合物、包含所述化合物的組合物以及通過給予所述化合物來治療或預(yù)防病癥和障礙的方法。
發(fā)明詳述 術(shù)語定義 在本說明書中所用的一些術(shù)語具有以下含義，詳述如下。
本文所用的術(shù)語“烯基”是指至少一個具有因除去兩個氫而得到的碳-碳雙鍵并含有2-10個碳原子的直鏈或支鏈烴基。烯基的代表性實例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基、2-庚烯基、2-甲基-1-庚烯基和3-癸烯基。
本文所用的術(shù)語“烷氧基”是指通過氧原子連接到母體分子部分的如本文定義的烷基。烷氧基的代表性實例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。
本文所用的術(shù)語“烷氧基烷氧基”是指通過如本文定義的烷氧基連接到母體分子部分的如本文定義的烷氧基。烷氧基烷氧基的代表性實例包括但不限于叔丁氧基甲氧基、2-乙氧基乙氧基、2-甲氧基乙氧基和甲氧基甲氧基。
本文所用的術(shù)語“烷氧基烷基”是指通過如本文定義的烷基連接到母體分子部分的如本文定義的烷氧基。烷氧基烷基的代表性實例包括但不限于叔丁氧基甲基、2-乙氧基乙基、2-甲氧基乙基和甲氧基甲基。
本文所用的術(shù)語“烷氧基羰基”是指通過如本文定義的以-C(O)-為代表的羰基連接到母體分子部分的如本文定義的烷氧基。烷氧基羰基的代表性實例包括但不限于甲氧基羰基、乙氧基羰基和叔丁氧羰基。
本文所用的術(shù)語“烷氧基磺?；笔侵竿ㄟ^如本文定義的磺?；B接到母體分子部分的如本文定義的烷氧基。烷氧基磺?；拇硇詫嵗ǖ幌抻诩籽趸酋；?、乙氧基磺?；捅趸酋；?。
本文所用的術(shù)語“烷基”是指含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烴基。烷基的代表性實例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基。
本文所用的術(shù)語“烷基羰基”是指通過如本文定義的羰基連接到母體分子部分的如本文定義的烷基。烷基羰基的代表性實例包括但不限于乙?；?、1-氧代丙基、2，2-二甲基-1-氧代丙基、1-氧代丁基和1-氧代戊基。
本文所用的術(shù)語“烷基羰基氧基”是指通過氧原子連接到母體分子部分的如本文定義的烷基羰基。烷基羰基氧基的代表性實例包括但不限于乙?；趸⒁一驶趸褪宥』驶趸?br> 本文所用的術(shù)語“烷基磺?；笔侵竿ㄟ^如本文定義的磺?；B接到母體分子部分的如本文定義的烷基。烷基磺酰基的代表性實例包括但不限于甲基磺?；鸵一酋；?br> 本文所用的術(shù)語“烷硫基”是指通過硫原子連接到母體分子部分的如本文定義的烷基。烷硫基的代表性實例包括但不限于甲硫基、乙硫基、叔丁硫基和己硫基。
本文所用的術(shù)語“炔基”是指具有至少一個碳-碳三鍵并含有2-10個碳原子的直鏈或支鏈烴基。炔基的代表性實例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基和1-丁炔基。
術(shù)語“芳族”是指平面結(jié)構(gòu)或多環(huán)結(jié)構(gòu)，其特征是含有4n+2個電子的環(huán)狀共軛分子部分，其中n為整數(shù)的絕對值。含有稠合或結(jié)合環(huán)的芳族分子也稱為雙環(huán)芳環(huán)。例如，在烴環(huán)結(jié)構(gòu)中含有雜原子的雙環(huán)芳環(huán)稱為雙環(huán)雜芳環(huán)。
本文所用的術(shù)語“芳基”是指苯基或萘基。
本發(fā)明的芳基可任選被1、2、3、4或5個獨立選自以下的取代基取代烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、芳基羰基、烷基羰基氧基、烷硫基、炔基、羧基、氰基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、鹵素、羥基、羥基烷基、巰基和硝基。
本文所用的術(shù)語“芳基烷基”是指通過如本文定義的烷基連接到母體分子部分的如本文定義的芳基。芳基烷基的代表性實例包括但不限于芐基、2-苯基乙基、3-苯基丙基和2-萘-2-基乙基。
本文所用的術(shù)語“芳基羰基”是指通過如本文定義的羰基連接到母體分子部分的如本文定義的芳基。芳基羰基的代表性實例包括但不限于苯甲?；洼良柞；?。
本文所用的術(shù)語“羰基”是指-C(O)-基團。
本文所用的術(shù)語“羧基”是指-CO2H基團。
本文所用的術(shù)語“氰基”是指-CN基團。
本文所用的術(shù)語“甲?；笔侵?C(O)H基團。
本文所用的術(shù)語“鹵代”或“鹵素”是指-Cl、-Br、-I或-F。
本文所用的術(shù)語“鹵代烷氧基”是指通過如本文定義的烷氧基連接到母體分子部分的如本文定義的至少一個鹵素。鹵代烷氧基的代表性實例包括但不限于氯甲氧基、2-氟乙氧基、三氟甲氧基和五氟乙氧基。
本文所用的術(shù)語“鹵代烷基”是指通過如本文定義的烷基連接到母體分子部分的如本文定義的至少一個鹵素。鹵代烷基的代表性實例包括但不限于氯甲基、2-氟乙基、三氟甲基、五氟乙基和2-氯-3-氟戊基。
術(shù)語“雜芳基”是指含有1、2、3或4個獨立選自氮、氧或硫的雜原子的芳族5元環(huán)或芳族6元環(huán)。雜芳基通過碳原子或氮原子連接到母體分子部分。雜芳基的代表性實例包括但不限于呋喃基、咪唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三嗪基和三唑基。
本發(fā)明的雜芳基被0、1、2或3個獨立選自以下的取代基取代烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基磺?；?、烷基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷基磺?；?、烷硫基、炔基、羧基、氰基、甲酰基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、鹵素、羥基、羥基烷基、巰基、硝基、-NRARB、(NRARB)羰基和(NRARB)磺?；?br> 術(shù)語“雙環(huán)雜芳基”是指含有1、2、3或4個獨立選自氮、氧或硫的雜原子的稠合芳族9元和10元雙環(huán)。雙環(huán)雜芳基通過碳原子或氮原子連接到母體分子部分。雙環(huán)雜芳環(huán)的代表性實例包括但不限于吲哚基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、異喹啉基和喹啉基。本發(fā)明的雙環(huán)雜芳基被0、1、2或3個獨立選自以下的取代基取代烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基磺?；⑼榛?、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷基磺?；⑼榱蚧?、炔基、羧基、氰基、甲?；?、鹵代烷氧基、鹵代烷基、鹵素、羥基、羥基烷基、巰基、硝基、-NRARB、(NRARB)羰基和(NRARB)磺?；?。
本文所用的術(shù)語“雜芳基烷基”是指通過如本文定義的烷基連接到母體分子部分的如本文定義的雜芳基。雜芳基烷基的代表性實例包括但不限于吡啶-3-基甲基和2-(噻吩-2-基)乙基。
本文所用的術(shù)語“羥基”是指-OH基團。
本文所用的術(shù)語“羥基烷基”是指通過如本文定義的烷基連接到母體分子部分的如本文定義的至少一個羥基。羥基烷基的代表性實例包括但不限于羥甲基、2-羥乙基、3-羥丙基、2，3-二羥基戊基和2-乙基-4-羥基庚基。
本文所用的術(shù)語“巰基”是指-SH基團。
本文所用的術(shù)語“硝基”是指-NO2基團。
本文所用的術(shù)語“-NRARB”是指通過氮原子連接到母體分子部分的RA和RB兩個基團。RA和RB各自獨立地為氫、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、芳基羰基、甲?；?NRCRD)磺?；?。-NRARB的代表性實例包括但不限于氨基、甲氨基、乙酰基氨基和乙?；装被?。
本文所用的術(shù)語“(NRARB)烷基”是指通過如本文定義的烷基連接到母體分子部分的如本文定義的-NRARB基團。(NRARB)烷基的代表性實例包括但不限于(氨基)甲基、(二甲氨基)甲基和(乙氨基)甲基。
本文所用的術(shù)語“(NRARB)烷氧基”是指通過如本文定義的烷氧基連接到母體分子部分的如本文定義的-NRARB基團。(NRARB)烷氧基的代表性實例包括但不限于(氨基)甲氧基、(二甲氨基)甲氧基和(二乙氨基)乙氧基。
本文所用的術(shù)語“(NRARB)羰基”是指通過如本文定義的羰基連接到母體分子部分的如本文定義的-NRARB基團。(NRARB)羰基的代表性實例包括但不限于氨基羰基、(甲氨基)羰基、(二甲氨基)羰基和(乙基甲氨基)羰基。
本文所用的術(shù)語“(NRARB)磺酰基”是指通過如本文定義的磺?；B接到母體分子部分的如本文定義的-NRARB基團。(NRARB)磺?；拇硇詫嵗ǖ幌抻诎被酋；?甲氨基)磺酰基、(二甲氨基)磺?；?乙基甲氨基)磺?；?。
本文所用的術(shù)語“-NRCRD”是指通過氮原子連接到母體分子部分的RC和RD兩個基團。RC和RD各自獨立地為氫或烷基。-NRCRD的代表性實例包括但不限于氨基、甲氨基、二甲氨基。
本文所用的術(shù)語“(NRCRD)磺?；笔侵竿ㄟ^如本文定義的磺酰基連接到母體分子部分的如本文定義的-NRCRD基團。(NRCRD)磺?；拇硇詫嵗ǖ幌抻诎被酋；?、(甲氨基)磺酰基、(二甲氨基)磺酰基和(乙基甲氨基)磺?；?。
盡管通?？梢钥吹剑翘栍糜诒硎臼荏w的準確亞基組成是不確定的，例如，α3b4*表示含有α3和β4蛋白與其它亞基組合的受體，但是，本文所用的術(shù)語α7包括準確亞基組成是確定和不確定的受體。例如，本文所用的α7包括同型(α7)5受體和α7*受體，這表示nAChR含有至少一個α7亞基。
本發(fā)明的化合物 本發(fā)明的化合物可具有上述式(I)的結(jié)構(gòu)。更具體地講，下式(I)化合物 Z-Ar1-Ar2 (I) 是Z為下式(II)部分的化合物
其中R1、R2、Ar1、Ar2、l、m、n、o和p如上定義。變量l、m、n、o和p表示各自獨立選自0、1或2的數(shù)字，前提條件是l、m、n、o和p的總和為3、4或5，使得Z所代表的基團分別為7元、8元或9元二氮雜雙環(huán)烷烴。優(yōu)選Z為7元環(huán)或8元環(huán)。在一個具體實施方案中，n為零，使得Z為稠合雙環(huán)。
Z可以具有R1和R2所代表的取代基。適合于Z的部分的實例可包括但不限于
R1所代表的取代基可選自氫、烷氧基羰基、烷基、芳基烷基和雜芳基烷基，特別是甲基、芐基和吡啶-3-基甲基。R2可選自氫、烯基、烷基和烷氧基羰基，特別是甲基。
Ar1部分可獨立選自Z部分。Ar1的合適部分是下式的5元或6元芳環(huán)所代表的部分
在這些部分中，X1、X2、X3和X4各自獨立選自N和-CR3，前提條件是如果X1、X2、X3和X4都為-CR3，那么至少有一個R3不是氫，使得苯基含有至少一個取代基。式(a)所代表的部分通過1，4-取代或?qū)ξ贿B接而連接到二氮雜雙環(huán)胺和Ar2部分上。優(yōu)選式(a)所代表的部分含有至少一個雜原子，特別是當(dāng)Ar2為苯基時。
式(b)代表5元環(huán)，其中Y1、Y2和Y3各自獨立選自N、O、S和-CR3。Y4選自C或N。當(dāng)Y4為C時，Y1、Y2和Y3中的至少一個所代表的取代基不是-CR3，使得式(b)所代表的部分含有至少一個雜原子。所述部分通常通過1，3-取代連接到二氮雜雙環(huán)胺和Ar2部分上。
適合于Ar1的環(huán)的具體實例包括但不限于異噁唑基、噁二唑基、噁唑基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑基、異噻唑基、噻唑基、噻吩基和苯基，其中所述噠嗪基、吡啶基和苯基被0或1個選自以下的取代基取代烷氧基、烷基、氰基和羥基。更具體地講，Ar1所代表的環(huán)為例如，
Ar1的優(yōu)選環(huán)為噠嗪基，以(i)為例，其中R3為氫、烷氧基、烷基、氰基或羥基，其中優(yōu)選氫或甲基。Ar1的另一個優(yōu)選的環(huán)是吡啶基，以(ii)為例，其中R3為氫、烷氧基、烷基、氰基或羥基，其中優(yōu)選氫或氰基。Ar1的另一個優(yōu)選的環(huán)是嘧啶基，以(iii)為例。Ar1的另一個優(yōu)選的環(huán)是噻二唑基，以(iv)和(v)為例。Ar1的另一個優(yōu)選的環(huán)是噁二唑基，以(vi)為例。Ar1的另一個優(yōu)選的環(huán)是吡唑基，以(vii)和(viii)為例。Ar1的另一個優(yōu)選的環(huán)是異噁唑基，以(ix)為例。Ar1的另一個優(yōu)選的環(huán)是噻唑基，以(x)和(xi)為例。Ar1的另一個優(yōu)選的環(huán)是噻吩基，以(xii)為例。Ar1的另一個優(yōu)選的環(huán)是噁唑基，以(xiii)為例。Ar1的另一個優(yōu)選的環(huán)是苯基，以(xiv)為例，其中R3為氫、烷氧基、烷基、氰基或羥基。應(yīng)當(dāng)知道，(i)、(ii)、(iii)、(v)、(vii)、(ix)、(x)、(xi)、(xii)和(xiii)環(huán)的端基可各自與Z連接。
Ar2可獨立選自Z或Ar1，無論是哪一部分。當(dāng)Ar2為苯基或取代苯基時，Ar1優(yōu)選含有至少一個雜原子。適合于Ar2的部分可以是未取代或取代的5元或6元雜芳環(huán)；未取代或取代的雙環(huán)雜芳環(huán)；3，4-(亞甲二氧基)苯基；咔唑基；四氫咔唑基；萘基；或苯基。所述咔唑基、四氫咔唑基、萘基和苯基部分可被0、1、2或3個取代基優(yōu)選在間位或?qū)ξ蝗〈?br> 雜芳基環(huán)或雙環(huán)雜芳基環(huán)的實例例如呋喃基、咪唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三嗪基、三唑基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、異喹啉基和喹啉基。所述雜芳基環(huán)和雙環(huán)雜芳基環(huán)的合適取代基包括但不限于烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基磺?；?、烷基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷基磺?；?、烷硫基、炔基、羧基、氰基、甲?；?、鹵代烷氧基、鹵代烷基、鹵素、羥基、羥基烷基、巰基、硝基、-NRARB，其中RA和RB各自獨立選自氫、烷基、烷基羰基或甲?；?NRARB)羰基和(NRARB)磺?；?。更具體地講，Ar2優(yōu)選選自苯并呋喃基；苯并噻吩基；呋喃基；咪唑基；3-甲基吲唑基；3-吲哚基；5-吲哚基；1-甲基-3-吲哚基；1-甲基-5-吲哚基；3-甲基-5-吲哚基；3-[(二甲氨基)甲基]吲哚基；1-[(4-甲基苯基)磺?；鵠吲哚基；3，5-二甲基異噁唑基；萘基；吡唑基；3，5-二甲基吡唑基；1-甲基吡唑基；6-氧代噠嗪基；吡啶基；6-氨基吡啶基；2-氰基吡啶基；嘧啶基；2-甲氧基嘧啶基；2-吡咯基；3-吡咯基；喹啉基；或噻吩基。
苯基和取代苯基，例如苯并二氧雜環(huán)戊烯基和3，4-(亞甲二氧基)苯基，也適合于Ar2。苯環(huán)的額外的合適取代基可包括但不限于烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基磺?；⑼榛?、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷基磺酰基、烷硫基、炔基、羧基、氰基、甲?；?、鹵代烷氧基、鹵代烷基、鹵素、羥基、羥基烷基、巰基、硝基、-NRARB、(NRARB)烷基、(NRARB)羰基、(NRARB)磺酰基和苯基。RA和RB各自獨立地為氫、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、芳基羰基、甲?；?NRCRD)磺?；?。RC和RD各自獨立地為氫或烷基。例如，Ar2可以是被0、1或2個諸如以下的取代基取代的苯基烷氧基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、羧基、氰基、鹵素、鹵代烷氧基、鹵代烷基、羥基、硝基、-NRARB、(NRARB)烷基、(NRARB)烷氧基和苯基。適合于Ar2部分的更具體的實例包括但不限于
其中R4每次出現(xiàn)時獨立選自和代表選自以下的取代基氫、烷氧基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、羧基、氰基、鹵素、鹵代烷氧基、鹵代烷基、羥基、硝基、-NRARB、(NRARB)烷基、(NRARB)烷氧基和苯基。優(yōu)選R4所代表的取代基選自氫、烷氧基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、-NRARB和鹵代烷基。特別是當(dāng)Ar1為雜芳基時，Ar2的優(yōu)選部分為苯基、對乙?；被交㈤g氨基苯基、對氨基苯基、對-(2-(二乙氨基)乙氧基)苯基、間-(2-(二乙氨基)乙氧基)苯基、對-(二甲氨基)苯基、對溴苯基、間氰基苯基、對氰基苯基、間羥基苯基、對羥基苯基、對碘苯基、間甲基苯基、對甲基苯基、3，5-二甲基苯基、間甲氧基苯基、對甲氧基苯基、間三氟甲氧基苯基、間硝基苯基、對硝基苯基、間三氟甲基苯基等。當(dāng)式(b)環(huán)被以下條件所限定時如果Y1為O或S，Y2為N，Y3為-CR3，R3為氫，Y4為C，那么Ar2不是5-四唑基。
本發(fā)明化合物的具體實施方案的一個實例是Z為7元稠合雙環(huán)的化合物，例如
Ar1選自異噁唑基、噁二唑基、噁唑基、吡唑基、噠嗪基、4-甲基噠嗪基、5-甲基噠嗪基、吡啶基、5-氰基吡啶基、嘧啶基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基和苯基，其被0或1個選自以下的取代基取代烷氧基、烷基、氰基和羥基； Ar2選自苯并呋喃基、苯并噻吩基、咔唑基、四氫咔唑基、呋喃基；咪唑基、3-甲基吲唑基、3-吲哚基、5-吲哚基、1-甲基-3-吲哚基、1-甲基-5-吲哚基、3-甲基-5-吲哚基、3-[(二甲氨基)甲基]吲哚基、1-[(4-甲基苯基)磺?；鵠吲哚基、3，5-二甲基異噁唑基、萘基、吡唑基、3，5-二甲基吡唑基、1-甲基吡唑基、6-氧代噠嗪基、吡啶基、6-氨基吡啶基、2-氰基吡啶基、嘧啶基、2-甲氧基嘧啶基、2-吡咯基、3-吡咯基、喹啉基、噻吩基、3，4-(亞甲二氧基)苯基和苯基，其中所述苯基被0、1或2個選自以下的取代基取代烷氧基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、羧基、氰基、鹵素、鹵代烷氧基、鹵代烷基、羥基、硝基、-NRARB、(NRARB)烷基、(NRARB)烷氧基和苯基。
本發(fā)明化合物的具體實施方案的另一個實例是Z為7元稠合雙環(huán)的化合物，例如
Ar1為噠嗪基或吡啶基，Ar2無論是在一般還是特殊情況下都如上所述，尤其是Ar2選自3-吲哚基、5-吲哚基、1-甲基-3-吲哚基、1-甲基-5-吲哚基、3-甲基-5-吲哚基、3，4-(亞甲二氧基)苯基和苯基，其中所述苯基被0、1或2個選自以下的取代基取代烷氧基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、羧基、氰基、鹵素、鹵代烷氧基、鹵代烷基、羥基、硝基、-NRARB、(NRARB)烷基、(NRARB)烷氧基和苯基。
本發(fā)明化合物的具體實施方案的一個實例是Z為8元橋連雙環(huán)的化合物，例如
Ar1選自異噁唑基、噁二唑基、噁唑基、吡唑基、噠嗪基、4-甲基噠嗪基、5-甲基噠嗪基、吡啶基、5-氰基吡啶基、嘧啶基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基和苯基，其被0或1個選自以下的取代基取代烷氧基、烷基、氰基和羥基； Ar2選自苯并呋喃基、苯并噻吩基、咔唑基、四氫咔唑基、呋喃基；咪唑基、3-甲基吲唑基、3-吲哚基、5-吲哚基、1-甲基-3-吲哚基、1-甲基-5-吲哚基、3-甲基-5-吲哚基、3-[(二甲氨基)甲基]吲哚基、1-[(4-甲基苯基)磺?；鵠吲哚基、3，5-二甲基異噁唑基、萘基、吡唑基、3，5-二甲基吡唑基、1-甲基吡唑基、6-氧代噠嗪基、吡啶基、6-氨基吡啶基、2-氰基吡啶基、嘧啶基、2-甲氧基嘧啶基、2-吡咯基、3-吡咯基、喹啉基、噻吩基、3，4-(亞甲二氧基)苯基和苯基，其中所述苯基被0、1或2個選自以下的取代基取代烷氧基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、羧基、氰基、鹵素、鹵代烷氧基、鹵代烷基、羥基、硝基、-NRARB、(NRARB)烷基、(NRARB)烷氧基和苯基。
本發(fā)明化合物的具體實施方案的另一個實例是Z為8元橋連雙環(huán)的化合物，例如
Ar1為噠嗪基，Ar2無論是在一般還是特殊情況下都如上所述，尤其是Ar2為被0、1或2個選自以下的取代基取代的苯基烷氧基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、羧基、氰基、鹵素、鹵代烷氧基、鹵代烷基、羥基、硝基、-NRARB、(NRARB)烷基、(NRARB)烷氧基和苯基。
本發(fā)明化合物的具體實施方案的一個實例是Z為8元稠合雙環(huán)，例如
Ar1選自異噁唑基、噁二唑基、噁唑基、吡唑基、噠嗪基、4-甲基噠嗪基、5-甲基噠嗪基、吡啶基、5-氰基吡啶基、嘧啶基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基和苯基，其被0或1個選自以下的取代基取代烷氧基、烷基、氰基和羥基； Ar2選自苯并呋喃基、苯并噻吩基、咔唑基、四氫咔唑基、呋喃基；咪唑基、3-甲基吲唑基、3-吲哚基、5-吲哚基、1-甲基-3-吲哚基、1-甲基-5-吲哚基、3-甲基-5-吲哚基、3-[(二甲氨基)甲基]吲哚基、1-[(4-甲基苯基)磺酰基]吲哚基、3，5-二甲基異噁唑基、萘基、吡唑基、3，5-二甲基吡唑基、1-甲基吡唑基、6-氧代噠嗪基、吡啶基、6-氨基吡啶基、2-氰基吡啶基、嘧啶基、2-甲氧基嘧啶基、2-吡咯基、3-吡咯基、喹啉基、噻吩基、3，4-(亞甲二氧基)苯基和苯基，其中所述苯基被0、1或2個選自以下的取代基取代烷氧基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、羧基、氰基、鹵素、鹵代烷氧基、鹵代烷基、羥基、硝基、-NRARB、(NRARB)烷基、(NRARB)烷氧基和苯基。
本發(fā)明化合物的具體實施方案的另一個實例是Z為8元稠合雙環(huán)的化合物，例如，
Ar1為噠嗪基；Ar2如上所述，或者更具體地講，為被0、1或2個選自以下的取代基取代的苯基烷氧基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、羧基、氰基、鹵素、鹵代烷氧基、鹵代烷基、羥基、硝基、-NRARB、(NRARB)烷基、(NRARB)烷氧基和苯基。
本發(fā)明化合物的具體實施方案的再一個實例是Z為8元稠合雙環(huán)的化合物，例如，
Ar1為吡啶基；Ar2如上所述，或者更具體地講，為呋喃基、苯并噻吩基或苯基，其中所述苯基被0、1或2個選自以下的取代基取代烷氧基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、羧基、氰基、鹵素、鹵代烷氧基、鹵代烷基、羥基、硝基、-NRARB、(NRARB)烷基、(NRARB)烷氧基和苯基。特別是在該實施方案中，當(dāng)Ar1為吡啶基時，Ar2優(yōu)選為雜芳基或雙環(huán)雜芳基，前提條件是Ar2不是1-吡咯基或1-吲哚基。
本發(fā)明化合物的具體實施方案的再一個實例是Z為8元稠合雙環(huán)的化合物，例如，
Ar1為異噁唑基、噁二唑基、吡唑基、嘧啶基、噻二唑基或噻唑基；Ar2如上所述，或者更具體地講，為呋喃基或苯基，其中所述苯基被0、1或2個選自以下的取代基取代烷氧基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、羧基、氰基、鹵素、鹵代烷氧基、鹵代烷基、羥基、硝基、-NRARB、(NRARB)烷基、(NRARB)烷氧基和苯基。
本發(fā)明化合物的具體實施方案的一個實例是Z為8元稠合雙環(huán)的化合物，例如
Ar1選自異噁唑基、噁二唑基、噁唑基、吡唑基、噠嗪基、4-甲基噠嗪基、5-甲基噠嗪基、吡啶基、5-氰基吡啶基、嘧啶基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基和苯基，其被0或1個選自以下的取代基取代烷氧基、烷基、氰基和羥基； Ar2選自苯并呋喃基、苯并噻吩基、咔唑基、四氫咔唑基、呋喃基；咪唑基、3-甲基吲唑基、3-吲哚基、5-吲哚基、1-甲基-3-吲哚基、1-甲基-5-吲哚基、3-甲基-5-吲哚基、3-[(二甲氨基)甲基]吲哚基、1-[(4-甲基苯基)磺酰基]吲哚基、3，5-二甲基異噁唑基、萘基、吡唑基、3，5-二甲基吡唑基、1-甲基吡唑基、6-氧代噠嗪基、吡啶基、6-氨基吡啶基、2-氰基吡啶基、嘧啶基、2-甲氧基嘧啶基、2-吡咯基、3-吡咯基、喹啉基、噻吩基、3，4-(亞甲二氧基)苯基和苯基，其中所述苯基被0、1或2個選自以下的取代基取代烷氧基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、羧基、氰基、鹵素、鹵代烷氧基、鹵代烷基、羥基、硝基、-NRARB、(NRARB)烷基、(NRARB)烷氧基和苯基。
本發(fā)明化合物的具體實施方案的另一個實例是8元稠合雙環(huán)化合物，例如其中Z為
Ar1為噠嗪基、嘧啶基或噻唑基；Ar2如上所述，或者更具體地講，選自3，4-(亞甲二氧基)苯基和苯基，其中所述苯基被0、1或2個選自以下的取代基取代烷氧基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、羧基、氰基、鹵素、鹵代烷氧基、鹵代烷基、羥基、硝基、-NRARB、(NRARB)烷基、(NRARB)烷氧基和苯基。
本發(fā)明化合物的具體實施方案的另一個實例是8元稠合雙環(huán)化合物，例如其中Z為
Ar1選自異噁唑基、噁二唑基、噁唑基、吡唑基、噠嗪基、4-甲基噠嗪基、5-甲基噠嗪基、吡啶基、5-氰基吡啶基、嘧啶基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基和苯基，其被0或1個選自以下的取代基取代烷氧基、烷基、氰基和羥基；Ar2選自苯并呋喃基、苯并噻吩基、咔唑基、四氫咔唑基、呋喃基；咪唑基、3-甲基吲唑基、3-吲哚基、5-吲哚基、1-甲基-3-吲哚基、1-甲基-5-吲哚基、3-甲基-5-吲哚基、3-[(二甲氨基)甲基]吲哚基、1-[(4-甲基苯基)磺酰基]吲哚基、3，5-二甲基異噁唑基、萘基、吡唑基、3，5-二甲基吡唑基、1-甲基吡唑基、6-氧代噠嗪基、吡啶基、6-氨基吡啶基、2-氰基吡啶基、嘧啶基、2-甲氧基嘧啶基、2-吡咯基、3-吡咯基、喹啉基、噻吩基、3，4-(亞甲二氧基)苯基和苯基，其中所述苯基被0、1或2個選自以下的取代基取代烷氧基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、羧基、氰基、鹵素、鹵代烷氧基、鹵代烷基、羥基、硝基、-NRARB、(NRARB)烷基、(NRARB)烷氧基和苯基。
本發(fā)明化合物的具體實施方案的另一個實例是7元橋連雙環(huán)化合物，例如其中Z為
Ar1選自異噁唑基、噁二唑基、噁唑基、吡唑基、噠嗪基、4-甲基噠嗪基、5-甲基噠嗪基、吡啶基、5-氰基吡啶基、嘧啶基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基和苯基，其被0或1個選自以下的取代基取代烷氧基、烷基、氰基和羥基；Ar2選自苯并呋喃基、苯并噻吩基、咔唑基、四氫咔唑基、呋喃基；咪唑基、3-甲基吲唑基、3-吲哚基、5-吲哚基、1-甲基-3-吲哚基、1-甲基-5-吲哚基、3-甲基-5-吲哚基、3-[(二甲氨基)甲基]吲哚基、1-[(4-甲基苯基)磺?；鵠吲哚基、3，5-二甲基異噁唑基、萘基、吡唑基、3，5-二甲基吡唑基、1-甲基吡唑基、6-氧代噠嗪基、吡啶基、6-氨基吡啶基、2-氰基吡啶基、嘧啶基、2-甲氧基嘧啶基、2-吡咯基、3-吡咯基、喹啉基、噻吩基、3，4-(亞甲二氧基)苯基和苯基，其中所述苯基被0、1或2個選自以下的取代基取代烷氧基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、羧基、氰基、鹵素、鹵代烷氧基、鹵代烷基、羥基、硝基、-NRARB、(NRARB)烷基、(NRARB)烷氧基和苯基。
本發(fā)明化合物的具體實施方案的另一個實例是9元稠合雙環(huán)化合物，例如其中Z為
Ar1選自異噁唑基、噁二唑基、噁唑基、吡唑基、噠嗪基、4-甲基噠嗪基、5-甲基噠嗪基、吡啶基、5-氰基吡啶基、嘧啶基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基和苯基，其被0或1個選自以下的取代基取代烷氧基、烷基、氰基和羥基；Ar2選自苯并呋喃基、苯并噻吩基、咔唑基、四氫咔唑基、呋喃基；咪唑基、3-甲基吲唑基、3-吲哚基、5-吲哚基、1-甲基-3-吲哚基、1-甲基-5-吲哚基、3-甲基-5-吲哚基、3-[(二甲氨基)甲基]吲哚基、1-[(4-甲基苯基)磺酰基]吲哚基、3，5-二甲基異噁唑基、萘基、吡唑基、3，5-二甲基吡唑基、1-甲基吡唑基、6-氧代噠嗪基、吡啶基、6-氨基吡啶基、2-氰基吡啶基、嘧啶基、2-甲氧基嘧啶基、2-吡咯基、3-吡咯基、喹啉基、噻吩基、3，4-(亞甲二氧基)苯基和苯基，其中所述苯基被0、1或2個選自以下的取代基取代烷氧基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、羧基、氰基、鹵素、鹵代烷氧基、鹵代烷基、羥基、硝基、-NRARB、(NRARB)烷基、(NRARB)烷氧基和苯基。
具體的實施方案將包括但不限于所限定的式(I)化合物，其中 1)3-(6-苯基-噠嗪-3-基)-3，8-二氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷； 2)8-甲基-3-(6-苯基-噠嗪-3-基)-3，8-二氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷； 3)6-甲基-3-(6-苯基-噠嗪-3-基)-3，6-二氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷； 4)3-(6-苯基-噠嗪-3-基)-3，8-二氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛烷； 5)8-甲基-3-(6-苯基-噠嗪-3-基)-3，8-二氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛烷； 6)2-(6-苯基-噠嗪-3-基)-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯； 7)2-甲基-5-(6-苯基-噠嗪-3-基)-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯； 8)2-(6-間甲苯基-噠嗪-3-基)-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯； 9)2-甲基-5-(6-間甲苯基-噠嗪-3-基)-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯； 10)2-[6-(4-甲氧基-苯基)-噠嗪-3-基]-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯； 11)2-(6-聯(lián)苯-3-基-吡啶-3-基)-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯； 12)2-(6-聯(lián)苯-3-基-吡啶-3-基)-5-甲基-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯； 13)2-[6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯； 14)2-甲基-5-[6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯； 15)3-[5-(六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-吡啶-2-基]-苯胺； 16)5-(6-呋喃-3-基-吡啶-3-基)-六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯； 17)2-(6-呋喃-3-基-吡啶-3-基)-5-甲基-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯； 18)2-(6-苯并[b]噻吩-2-基-吡啶-3-基)-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯； 19)2-(6-苯并[b]噻吩-2-基-吡啶-3-基)-5-甲基-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯； 20)2-(5-苯基-吡啶-2-基)-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯； 21)2-甲基-5-(5-苯基-吡啶-2-基)-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯； 22)2-(2-苯基-嘧啶-5-基)-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯； 23)2-甲基-5-(2-苯基-嘧啶-5-基)-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯； 24)二乙基-(2-{3-[6-(六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-噠嗪-3-基]-苯氧基}-乙基)-胺； 25)二乙基-(2-{3-[6-(5-甲基-六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-噠嗪-3-基]-苯氧基}-乙基)-胺； 26)2-(5-苯基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯； 27)2-(3-苯基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯； 28)2-甲基-5-(3-苯基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯； 29)2-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯； 30)2-(2-甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯； 31)2-(2-甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-5-甲基-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯； 32)2-甲基-5-(3-苯基-異噁唑-5-基)-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯； 33)(1S，5S)3-(6-苯基-噠嗪-3-基)-3，6-二氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚烷； 34)(1S，5S)-6-甲基-3-(6-苯基-噠嗪-3-基)-3，6-二氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚烷； 35)(1R，5S)-6-(6-苯基-噠嗪-3-基)-3，6-二氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚烷； 36)(1R，5S)-3-甲基-6-(6-苯基-噠嗪-3-基)-3，6-二氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚烷； 37)(1R，5R)3-(6-苯基-噠嗪-3-基)-3，6-二氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚烷； 38)(1R，5R)-6-甲基-3-(6-苯基-噠嗪-3-基)-3，6-二氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚烷； 39)(1R，5R)-3-(6-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基-噠嗪-3-基)-3，6-二氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚烷； 40)(1R，5R)-3-(6-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基-噠嗪-3-基)-6-甲基-3，6-二氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚烷； 41)(1R，5R)-1-{4-[5-(3，6-二氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚-3-基)-吡啶-2-基]-苯基}-乙酮(ethanone)； 42)(1R，5R)-1-{4-[5-(6-甲基-3，6-二氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚-3-基)-吡啶-2-基]-苯基}乙酮； 43)6a-甲基-5-(6-間甲苯基-吡啶-3-基)-八氫-吡咯并[3，4-b]吡咯； 44)2-(5-苯基-噻唑-2-基)-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯； 45)2-甲基-5-(5-苯基-噻唑-2-基)-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯； 46)3-(6-苯基-噠嗪-3-基)-3，8-二氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛烷； 47)8-(6-苯基-噠嗪-3-基)-3，8-二氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛烷； 48)3-甲基-8-(6-苯基-噠嗪-3-基)-3，8-二氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷； 49)6a-甲基-5-(6-苯基-噠嗪-3-基)-八氫-吡咯并[3，4-b]吡咯； 50)2-(6-苯基-噠嗪-3-基)-六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-3a-甲酸乙酯； 51)2，5-雙-(6-苯基-噠嗪-3-基)-六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-3a-甲酸乙酯； 52)(1R，5R)-6-(6-苯基-噠嗪-3-基)-2，6-二氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚烷； 53)(1R，5R)-2-(6-苯基-噠嗪-3-基)-2，6-二氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚烷； 54)2-甲基-5-(6-苯基-噠嗪-3-基)-六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-3a-甲酸乙酯； 55)5-甲基-2-(6-苯基-噠嗪-3-基)-八氫-吡咯并[3，4-c]吡啶； 56)1-芐基-6a-甲基-5-(6-苯基-噠嗪-3-基)-八氫-吡咯并[3，4-b]吡咯； 57)3-甲基-6-(6-苯基-噠嗪-3-基)-3，6-二氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷； 58)8-(6-苯基-噠嗪-3-基)-3，8-二氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛烷； 59)3-甲基-8-(6-苯基-噠嗪-3-基)-3，8-二氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛烷； 60)3-甲基-8-(6-苯基-噠嗪-3-基)-3，8-二氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛烷； 61)3-甲基-8-(6-苯基-噠嗪-3-基)-3，8-二氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷； 62)1，6a-二甲基-5-(6-苯基-噠嗪-3-基)-八氫-吡咯并[3，4-b]吡咯； 63)2-[6-(4-溴-苯基)-噠嗪-3-基]-5-甲基-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯； 64)(1S，5S)-3-[6-(4-溴-苯基)-噠嗪-3-基]-3，6-二氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚烷； 65)(1S，5S)-3-[6-(4-溴-苯基)-噠嗪-3-基]-6-甲基-3，6-二氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚烷； 66)3-[6-(六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-噠嗪-3-基]-1H-吲哚； 67)3-[6-(5-甲基-六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-噠嗪-3-基]-1H-吲哚； 68)(1R，5R)-3-[6-(3，6-二氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚-3-基)-噠嗪-3-基]-1H-吲哚； 69)(1S，5S)-3-[6-(3，6-二氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚-3-基)-噠嗪-3-基]-1H-吲哚； 70)(1R，5R)-3-[6-(6-甲基-3，6-二氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚-3-基)-噠嗪-3-基]-1H-吲哚； 71)2-[6-(4-硝基-苯基)-噠嗪-3-基]-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯； 72)2-[6-(2-硝基-苯基)-噠嗪-3-基]-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯； 73)2-[6-(3-硝基-苯基)-噠嗪-3-基]-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯； 74)2-甲基-5-[6-(4-硝基-苯基)-噠嗪-3-基]-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯； 75)2-甲基-5-[6-(3-硝基-苯基)-噠嗪-3-基]-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯； 76)2-(6-咪唑-1-基-噠嗪-3-基)-5-甲基-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯； 77)2-(6-咪唑-1-基-噠嗪-3-基)-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯； 78)(1R，5S)-6-[6-(4-碘-苯基)-噠嗪-3-基]-3，6-二氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚烷； 79)(1S，5S)-3-[6-(4-碘-苯基)-噠嗪-3-基]-3，6-二氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚烷； 80)(1S，5S)-3-[6-(4-碘-苯基)-噠嗪-3-基]-6-甲基-3，6-二氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚烷； 81)2-(5-甲基-6-苯基-噠嗪-3-基)-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯； 82)2-甲基-5-(5-甲基-6-苯基-噠嗪-3-基)-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯； 83)2-(4-甲基-6-苯基-噠嗪-3-基)-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯； 84)2-甲基-5-(4-甲基-6-苯基-噠嗪-3-基)-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯； 85)2-(6-鄰甲苯基-噠嗪-3-基)-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯； 86)2-(6-對甲苯基-噠嗪-3-基)-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯； 87)2-[6-(3，5-二甲基-苯基)-噠嗪-3-基]-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯； 88)2-(6-呋喃-3-基-噠嗪-3-基)-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯； 89)2-(6-噻吩-3-基-噠嗪-3-基)-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯； 90)2-甲基-5-(6-噻吩-3-基-噠嗪-3-基)-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯； 91)5-[6-(六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-噠嗪-3-基]-1H-吲哚； 92)5-[6-(六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-噠嗪-3-基]-1-甲基-1H-吲哚； 93)2-甲基-5-(6-鄰甲苯基-噠嗪-3-基)-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯； 94)2-甲基-5-(6-對甲苯基-噠嗪-3-基)-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯； 95)2-[6-(3，5-二甲基-苯基)-噠嗪-3-基]-5-甲基-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯； 96)2-(6-呋喃-3-基-噠嗪-3-基)-5-甲基-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯； 97)3-甲基-8-(6-苯基-噠嗪-3-基)-3，8-二氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛烷； 98)5-[6-(5-甲基-六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-噠嗪-3-基]-1H-吲哚； 99)3-甲基-5-[6-(5-甲基-六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-噠嗪-3-基]-1H-吲哚； 100)2-甲基-5-[6-(5-甲基-六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-噠嗪-3-基]-苯胺； 101)4-[6-(5-甲基-六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-噠嗪-3-基]-苯胺； 102)4-[6-(5-甲基-六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-噠嗪-3-基]-1H-吲哚； 103)2-(6-苯并呋喃-2-基-噠嗪-3-基)-5-甲基-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯； 104)5-[6-(5-甲基-六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-噠嗪-3-基]-吡啶-2-基胺； 105)2-甲基-5-[6-(1H-吡咯-3-基)-噠嗪-3-基]-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯； 106)2-甲基-5-(6-噻吩-2-基-噠嗪-3-基)-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯； 107)2-甲基-5-[6-(1H-吡唑-4-基)-噠嗪-3-基]-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯； 108)3-[6-(5-甲基-六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-噠嗪-3-基]-9H-咔唑； 109)2-(6-呋喃-2-基-噠嗪-3-基)-5-甲基-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯； 110)2-甲基-5-(5-嘧啶-5-基-吡啶-2-基)-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯； 111)2-甲基-5-[5-(1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基]-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯； 112)3-[6-(5-甲基-六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-吡啶-3-基]-芐腈； 113)2-[5-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-吡啶-2-基]-5-甲基-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯； 114)2-[5-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基]-5-甲基-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯； 115)2-甲基-5-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基]-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯； 116)2-[5-(3，5-二甲基-異噁唑-4-基)-吡啶-2-基]-5-甲基-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯； 117)6-(5-甲基-六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-[3，3′]聯(lián)吡啶； 118)6-(5-甲基-六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-[3，4′]聯(lián)吡啶； 119)4-[6-(5-甲基-六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-吡啶-3-基]-芐腈； 120)6′-(5-甲基-六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-[3，3′]聯(lián)吡啶-6-基胺； 121)2-甲基-5-[5-(1H-吡咯-3-基)-吡啶-2-基]-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯； 122)2-甲基-5-[5-(1H-吡咯-2-基)-吡啶-2-基]-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯； 123)6′-(5-甲基-六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-[3，3′]聯(lián)吡啶-2-甲腈； 124)2-(5-呋喃-3-基-吡啶-2-基)-5-甲基-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯； 125)2-甲基-5-(5-噻吩-2-基-吡啶-2-基)-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯； 126)2-甲基-5-(5-噻吩-3-基-吡啶-2-基)-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯； 127)2-(5-苯并呋喃-5-基-吡啶-2-基)-5-甲基-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯； 128)2-(5-呋喃-2-基-吡啶-2-基)-5-甲基-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯； 129)3-[6-(5-甲基-六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-吡啶-3-基]-9H-咔唑； 130)5-[6-(5-甲基-六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-吡啶-3-基]-1H-引哚； 131)4-[6-(5-甲基-六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-吡啶-3-基]-1H-吲哚； 132)2-[6-(5-甲基-六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-吡啶-3-基]-2H-噠嗪-3-酮； 133)2-(6-苯基-吡啶-3-基)-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯； 134)2-(6-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯； 135)2-(6-間甲苯基-吡啶-3-基)-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯； 136)2-[6-(3-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯 137)2-[6-(3-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯； 138)2-(6-噻吩-3-基-吡啶-3-基)-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯； 139)8-[5-(六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-吡啶-2-基]-喹啉； 140)2-(6-萘-2-基-吡啶-3-基)-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯； 141)2-(6-苯并呋喃-2-基-吡啶-3-基)-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯； 142)2-甲基-5-(6-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯； 143)2-甲基-5-(6-間甲苯基-吡啶-3-基)-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯； 144)2-甲基-5-(6-苯基-吡啶-3-基)-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯； 145)2-[6-(3-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-5-甲基-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯； 146)2-甲基-5-[6-(3-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯； 147)2-甲基-5-[6-(3-硝基-苯基)-吡啶-3-基]-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯； 148)2-甲基-5-(6-噻吩-3-基-吡啶-3-基)-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯； 149)8-[5-(5-甲基-六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-吡啶-2-基]-喹啉； 150)2-甲基-5-(6-萘-2-基-吡啶-3-基)-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯； 151)5-[5-(5-甲基-六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-吡啶-2-基]-1H-吲哚； 152)4-[5-(5-甲基-六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-吡啶-2-基]-1H-吲哚； 153)5-[5-(5-甲基-六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-吡啶-2-基]-喹啉； 154)(1R，5R)-3-(6-對甲苯基-噠嗪-3-基)-3，6-二氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚烷； 155)(1R，5R)-3-(6-鄰甲苯基-噠嗪-3-基)-3，6-二氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚烷； 156)(1R，5R)-3-(6-間甲苯基-噠嗪-3-基)-3，6-二氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚烷； 157)(1R，5R)-6-甲基-3-(6-對甲苯基-噠嗪-3-基)-3，6-二氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚烷； 158)(1R，5R)-6-甲基-3-(6-鄰甲苯基-噠嗪-3-基)-3，6-二氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚烷； 159)(1S，5S)-5-[6-(3，6-二氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚-3-基)-噠嗪-3-基]-1H-吲哚； 160)(1S，5S)-5-[6-(6-甲基-3，6-二氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚-3-基)-噠嗪-3-基]-1H-吲哚； 161)(1S，5S)-4-[6-(6-甲基-3，6-二氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚-3-基)-噠嗪-3-基]-1H-吲哚； 162)(1S，5S)-3-(6-苯并呋喃-5-基-噠嗪-3-基)-6-甲基-3，6-二氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚烷； 163)(1S，5S)-4-[6-(3，6-二氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚-3-基)-噠嗪-3-基]-苯胺； 164)(1R，5S)-3-[6-(3-甲基-3，6-二氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚-6-基)-噠嗪-3-基]-噻吩； 165)(1R，5S)-5-[6-(3-甲基-3，6-二氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚-6-基)-噠嗪-3-基]-1H-吲哚； 166)(1R，5S)-4-[6-(3-甲基-3，6-二氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚-6-基)-噠嗪-3-基]-1H-吲哚； 167)3-甲基-5-[6-(5-甲基-六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-噠嗪-3-基]-1H-吲唑； 168)(1S，5S)-5-[6-(3，6-二氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚-3-基)-吡啶-3-基]-3-甲基-1H-吲唑； 169)(1R，5R)-{4-[5-(3，6-二氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚-3-基)-吡啶-2-基]-苯基}-二甲基-胺； 170)(1R，5R)-6-甲基-3-(6-間甲苯基-吡啶-3-基)-3，6-二氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚烷； 171)(1R，5R)-6-甲基-3-(6-對甲苯基-吡啶-3-基)-3，6-二氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚烷； 172)(1R，5R)-3-[5-(6-甲基-3，6-二氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚-3-基)-吡啶-2-基]-芐腈； 173)(1R，5R)-3-[6-(4-乙基-苯基)-吡啶-3-基]-6-甲基-3，6-二氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚烷； 174)(1R，5R)-二甲基-{4-[5-(6-甲基-3，6-二氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚-3-基)-吡啶-2-基]-苯基}-胺； 175)(1R，5R)-3-[6-(3-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-6-甲基-3，6-二氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚烷； 176)(1R，5R)-3-(6-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基-吡啶-3-基)-6-甲基-3，6-二氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚烷； 177)(1R，5R)-3-[6-(4-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-6-甲基-3，6-二氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚烷； 178)(1R，5R)-3-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-6-甲基-3，6-二氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚烷； 179)(1R，5R)-6-甲基-3-(6-苯基-吡啶-3-基)-3，6-二氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚烷； 180)(1R，5R)-5-(6-甲基-3，6-二氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚-3-基)-[2，3′]聯(lián)吡啶； 181)(1R，5R)-5-[5-(6-甲基-3，6-二氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚-3-基)-吡啶-2-基]-1H-吲哚； 182)(1S，5S)-5-[5-(6-甲基-3，6-二氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚-3-基)-吡啶-2-基]-1H-吲哚； 183)(1R，5S)-6-(6-苯基-吡啶-3-基)-3，6-二氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚烷； 184)(1R，5S)-6-(6-間甲苯基-吡啶-3-基)-3，6-二氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚烷； 185)(1R，5S)-3-甲基-6-(6-苯基-吡啶-3-基)-3，6-二氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚烷； 186)(1R，5S)-5-[5-(3-甲基-3，6-二氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚-6-基)-吡啶-2-基]-1H-吲哚； 187)(1S，5S)-5-[6-(3，6-二氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚-3-基)-吡啶-3-基]-1H-吲哚； 188)(1S，5S)-3-(5-苯基-吡啶-2-基)-3，6-二氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚烷； 189)(1S，5S)-6-甲基-3-(5-苯基-吡啶-2-基)-3，6-二氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚烷； 190)(1S，5S)-5-[6-(6-甲基-3，6-二氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚-3-基)-吡啶-3-基]-1H-吲哚； 191)2-(4-苯基-噻吩-2-基)-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯； 192)2-甲基-5-(5-苯基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯； 193)2-(2-苯基-噻唑-5-基)-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯； 194)2-甲基-5-(2-苯基-噻唑-5-基)-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯； 195)2-(4-苯基-噻唑-2-基)-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯； 196)2-芐基-5-(6-苯基噠嗪-3-基)-八氫吡咯并[3，4-c]吡咯； 197)2-(6-苯基噠嗪-3-基)-5-(吡啶-4-基甲基)-八氫吡咯并[3，4-c]吡咯； 198)2-(6-苯基噠嗪-3-基)-5-(吡啶-2-基甲基)-八氫吡咯并[3，4-c]吡咯； 199)2-(6-氯吡啶-3-基甲基)-5-(6-苯基噠嗪-3-基)-八氫吡咯并[3，4-c]吡咯； 200)2-(6-苯基噠嗪-3-基)-5-(2-吡啶-3-基乙基)-八氫吡咯并[3，4-c]吡咯； 201)2-(6-苯基噠嗪-3-基)-5-(吡啶-3-基甲基)-八氫吡咯并[3，4-c]吡咯； 202)2-烯丙基-5-(6-苯基-噠嗪-3-基)-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯； 203)2-丁-2-烯基-5-(6-苯基-噠嗪-3-基)-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯； 204)2-乙基-5-(6-苯基-噠嗪-3-基)-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯； 205)2-(6-苯基-噠嗪-3-基)-5-丙基-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯； 206)2-異丙基-5-(6-苯基-噠嗪-3-基)-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯； 207)(3aR，6aR)-5-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-八氫-吡咯并[3，4-b]吡咯； 208)2-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯； 209)2-[5-(4-甲氧基-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯； 210)2-[5-(4-甲氧基-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-5-甲基-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯； 211)2-[5-(4-氯-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯； 212)6-甲基-3-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-3，6-二氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷； 213)4-(六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-聯(lián)苯-2-酚； 214)4-(5-甲基-六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基3-聯(lián)苯-2-酚； 215)二乙基-(2-{3-[6-(六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-噠嗪-3-基]-苯氧基}-乙基)-胺； 216)4-[6-(六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-噠嗪-3-基]-苯酚； 217)二乙基-(2-{4-[6-(六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-噠嗪-3-基]-苯氧基}-乙基)-胺； 218)(2-{4-[6-(六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-噠嗪-3-基]-苯氧基}-乙基)-二甲基-胺； 219)3-[6-(5-甲基-六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-噠嗪-3-基]-苯酚； 220)4-[6-(5-甲基-六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-噠嗪-3-基]-苯酚； 221)二乙基-(2-{4-[6-(5-甲基-六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-噠嗪-3-基]-苯氧基}-乙基)-胺； 222)N-{4-[6-(5-甲基-六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-噠嗪-3-基]-苯基}-甲磺酰胺； 223)N-{4-[6-(六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-噠嗪-3-基]-苯基}-苯甲酰胺； 224)N-{4-[6-(六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-噠嗪-3-基]-苯基}-甲磺酰胺； 225)N-{4-[6-(六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-噠嗪-3-基]-苯基}-二甲氨基磺酰胺； 226)N-{4-[6-(六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-噠嗪-3-基]-苯基}-乙酰胺； 227)N-{4-[6-(5-甲基-六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-噠嗪-3-基]-苯基}-乙酰胺； 228)2-[5-(六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-嘧啶-2-基]-苯酚； 229)2-[5-(5-甲基-六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-嘧啶-2-基]-苯酚； 230)2-(4-吡啶-3-基-苯基)-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯； 231)2-甲基-5-(4-吡啶-3-基-苯基)-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯； 232)2-聯(lián)苯-4-基-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯； 233)2-聯(lián)苯-4-基-5-甲基-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯； 234)1-甲基-5-[6-(5-甲基-六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-噠嗪-3-基]-1H-吲哚； 235)二甲基-{5-[6-(5-甲基-六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-噠嗪-3-基]-1H-吲哚-3-基甲基}-胺； 236)(1S，5S)-6-[6-(6-甲基-3，6-二氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚-3-基)-噠嗪-3-基]-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑； 237)(1R，5S)-5-(3，6-二氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚-6-基)-2-噻吩-2-基-煙腈(nicotinonitrile)； 238)(1R，5S)-5-(3-甲基-3，6-二氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚-6-基)-2-噻吩-2-基-煙腈； 239)(1S，5S)-3-(4-吡啶-3-基-苯基)-3，6-二氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚烷； 240)(1S，5S)-6-甲基-3-(4-吡啶-3-基-苯基)-3，6-二氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚烷；和 241)(1S，5S)-5-[4-(3，6-二氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚-3-基)-苯基]-3-甲基-1H-吲唑； 或其藥物可接受的鹽、酯、酰胺和前體藥物。
使用Autonom命名軟件(由德國法蘭克福的MDL InformationSystems GmbH(舊稱Beilstein Informationssysteme)提供，是CHEMDRAW

ULTRA v.6.0.2軟件套的一部分)，對化合物進行命名。
本發(fā)明的化合物可以立體異構(gòu)體形式存在，其中存在不對稱中心即手性中心。根據(jù)手性元素周圍取代基的構(gòu)型，立體異構(gòu)體被命名為“R”或“S”。本文所用的術(shù)語“R”和“S”是以下文獻中定義的構(gòu)型IUPAC 1974 Recommendations for Section E，F(xiàn)undamentalStereochemistry，Pure Appl.Chem.，(1976)，4513-30。本發(fā)明考慮了各種立體異構(gòu)體及其混合物，并且全都包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。立體異構(gòu)體包括對映體、非對映體以及對映體或非對映體混合物。本發(fā)明化合物的各立體異構(gòu)體可由市售的含有不對稱或手性中心的原料合成制備，或者可通過制備外消旋混合物、再拆分而制備，這是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員眾所周知的技術(shù)。這些拆分方法通過以下方法舉例說明(1)按照以下文獻的描述，將對映體混合物連接到手性助劑上，通過重結(jié)晶或色譜分離所得的非對映體混合物，從所述助劑上任選釋放旋光純的產(chǎn)物Furniss，Hannaford，Smith和Tatchell，″Vogel′sTextbook of Practical Organic Chemistry″，第5版(1989)，LongmanScientific & Technical，Essex CM20 2JE，England，或者(2)在手性色譜柱上直接分離旋光對映體混合物，或者(3)分步重結(jié)晶的方法。
本發(fā)明化合物的制備方法 在流程和實施例的描述中使用的某些縮寫詞具有以下含義Ac代表乙酰基；Bu代表正丁基；BINAP代表2，2′-雙(二苯膦基)-1，1′-聯(lián)萘；DBU代表1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯；DMSO代表二甲亞砜；EtOAc代表乙酸乙酯；EtOH代表乙醇；Et3N代表三乙胺；Et2O代表乙醚；HPLC代表高壓液相色譜；i-Pr代表異丙基；MeOH代表甲醇；NBS代表N-溴代琥珀酰亞胺；OAc代表乙酰氧基；Ph代表苯基；t-Bu代表叔丁基；THF代表四氫呋喃。
流程中示例的反應(yīng)是在適合于所用試劑和材料并適合于所完成的轉(zhuǎn)化的溶劑中進行的。所述轉(zhuǎn)化可改變合成步驟的順序或者從中選擇一個具體方法流程，以便獲得所需的本發(fā)明化合物，這取決于其分子中存在的官能團。
氮保護基團可用于保護所述化合物中存在的氨基。所述方法和一些合適氮保護基可見于Greene和Wuts(Protective Groups In OrganicSynthesis，Wiley and Sons，1999)。例如，合適的氮保護基團包括但不限于叔丁氧羰基(BOC)、芐氧羰基(CBZ)、芐基(Bn)、乙?；腿阴；?。更具體地講，BOC保護基可以通過用酸例如三氟乙酸或鹽酸處理而除去。CBZ和Bn保護基可以通過催化氫化而除去。乙?；腿阴；Ｗo基可以通過氫氧離子而除去。
流程1
Ar2和R3如式(I)定義的通式(4)和(5)的噠嗪可以按照流程1所述而制備。3，6-二氯噠嗪可以用硼酸、鈀(0)和堿處理，得到通式(2)的一氯噠嗪。通式(2)的一氯噠嗪可以用本發(fā)明的二氮雜雙環(huán)化合物和堿處理，得到P為氮保護基的通式(3)的噠嗪。通式(3)的噠嗪可以脫保護，得到通式(4)的噠嗪。通式(4)的噠嗪可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的還原性胺化方法進行烷基化操作，得到R為烷基的通式(5)的噠嗪。
流程2
Ar2和R3如式(I)定義的通式(4)和(5)的噠嗪的一個替代制備工藝過程見流程2。3，6-二氯噠嗪可以用本發(fā)明的二氮雜雙環(huán)化合物、鈀(0)、BINAP和堿處理，得到P為氮保護基的通式(8)的噠嗪。通式(8)的噠嗪可以用硼酸、鈀(0)和堿處理，得到通式(3)的噠嗪。通式(3)的噠嗪可以按照流程1所述進行處理，得到通式(4)和(5)的噠嗪。
流程3
Ar2和R3如式(I)定義的通式(14)和(16)的吡啶可以按照流程3所述而制備。2，5-二鹵吡啶可以用鈀(0)、BINAP、堿和P為氮保護基的本發(fā)明二氮雜雙環(huán)化合物處理，得到通式(11)的5-二氮雜雙環(huán)-2-鹵代吡啶和通式(12)的2-二氮雜雙環(huán)-5-鹵代吡啶。通式(11)的5-二氮雜雙環(huán)-2-鹵代吡啶和通式(12)的2-二氮雜雙環(huán)-5-鹵代吡啶可以按照流程1所述進行處理，得到通式(14)和(16)的吡啶。
流程4
Ar2和R3如式(I)定義的通式(14)的吡啶的一個替代制備工藝過程見流程4。P為氮保護基的本發(fā)明二氮雜雙環(huán)化合物可以用5-溴吡啶、BINAP、鈀(0)和堿處理，得到通式(21)的吡啶。通式(21)的吡啶可以用N-溴代琥珀酰亞胺處理，得到通式(22)的溴化物。通式(22)的溴化物可以用硼酸、鈀(0)和堿處理，得到通式(23)的聯(lián)芳基化合物。通式(23)的聯(lián)芳基化合物可以按照流程1所述進行處理，得到通式(14)的吡啶。
流程5
Ar2和R3如式(I)定義的通式(29)的嘧啶可以按照流程5所述而制備。P為氮保護基的本發(fā)明二氮雜雙環(huán)化合物可以用通式(25)的5-溴嘧啶、BINAP、鈀(0)和堿處理，得到通式(26)的嘧啶。通式(26)的嘧啶可以用N-溴代琥珀酰亞胺處理，得到通式(27)的溴化物。通式(27)的溴化物可以用硼酸、鈀(0)和堿處理，得到通式(28)的聯(lián)芳基化合物。通式(28)的聯(lián)芳基化合物可以按照流程1所述進行處理，得到通式(29)的嘧啶。
流程6
Ar2、Y1、Y2、Y3和Y4如式(I)定義的通式(33)化合物可以按照流程6所述而制備。通式(1)的二氮雜雙環(huán)化合物可以用市售的或用本領(lǐng)域眾所周知的方法制備的通式(31)的5元芳族雜芳基處理，優(yōu)選在鈀(0)、BINAP和堿存在下，得到通式(32)的化合物。通式(32)的化合物可以按照流程1所述進行處理，得到通式(33)的化合物。
流程7
Ar2、Y1、Y2、Y3和Y4如式(I)定義的通式(33)的化合物的一個替代制備工藝過程見流程7。通式(1)的二氮雜雙環(huán)化合物，可以在鈀(0)、BINAP和堿的存在下，用市售的或者用本領(lǐng)域眾所周知的方法制備的通式(35)的二鹵代-5-元芳族雜芳基化合物處理，得到通式(36)的一鹵代化合物。通式(36)的一鹵代化合物可以用硼酸、鈀(0)和堿處理，得到通式(32)的化合物。通式(32)的化合物可以按照流程1所述進行處理，得到通式(33)的化合物。
流程8
Ar2和R3如式(I)定義的通式(42)和(43)的化合物可以按照流程8所述而制備。P為氮保護基的本發(fā)明二氮雜雙環(huán)化合物可以用通式(38)的溴化物、BINAP、鈀(0)和堿處理，得到通式(39)的化合物。通式(39)的化合物可以用碘和乙酸亞鉈處理，得到通式(40)的碘代化合物。通式(40)的碘代化合物可以用硼酸、鈀(0)和堿處理，得到通式(41)的聯(lián)芳基化合物。通式(41)的聯(lián)芳基化合物可以按照流程1所述進行處理，得到通式(42)和(43)的化合物。
本發(fā)明的化合物和中間體可以通過有機合成領(lǐng)域的技術(shù)人員熟知的方法進行分離和純化。化合物的常規(guī)分離純化方法的實例可包括但不限于在例如以下文獻中描述的在固體支持物(例如硅膠、氧化鋁或用烷基硅烷基團衍生的硅膠)上的色譜、通過任選用活性炭預(yù)處理的高溫或低溫重結(jié)晶、薄層色譜、不同壓力下蒸餾、真空升華和研磨″Vogel′s Textbook of Practical Organic Chemistry″，第5版(1989)，F(xiàn)urniss，Hannaford，Smith和Tatchell，pub.Longman Scientific &Technical，Essex CM20 2JE，England。
本發(fā)明的化合物具有至少一個堿性氮，因而所述化合物可以用酸處理以形成所需鹽。例如，化合物可以在室溫或高于室溫的溫度下與酸反應(yīng)，得到所需鹽，可以使其沉淀出來并在冷卻后通過過濾收集。適合于所述反應(yīng)的酸的實例包括但不限于酒石酸、乳酸、琥珀酸以及扁桃酸、阿卓乳酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸、碳酸、富馬酸、葡糖酸、乙酸、丙酸、水楊酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、檸檬酸或羥基丁酸、樟腦磺酸、蘋果酸、苯乙酸、天冬氨酸、谷氨酸等。
本發(fā)明的組合物 本發(fā)明也提供藥物組合物，所述組合物包含治療有效量的式(I)化合物以及藥物可接受的載體。所述組合物包含與一種或多種無毒藥物可接受的載體配制在一起的本發(fā)明化合物。藥物組合物可以配制成固體或液體形式供口服給藥、胃腸外注射或直腸給藥用。
術(shù)語“藥物可接受的載體”是指無毒惰性固體、半固體或液體填充劑、稀釋劑、膠囊用材料或任何類型的制劑用助劑?？捎米魉幬锟山邮艿妮d體的材料的一些實例是糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；纖維素及其衍生物，例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和醋酸纖維素；粉狀西黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石粉；可可脂和栓劑用蠟；油脂，例如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油；二元醇類；例如丙二醇；酯類，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；瓊脂；緩沖劑，例如氫氧化鎂和氫氧化鋁；海藻酸；無熱源水；等滲鹽水；林格氏液；乙醇和磷酸鹽緩沖液、以及其它無毒相容性潤滑劑，例如十二烷基硫酸鈉和硬脂酸鎂，以及著色劑、釋放劑、包衣劑、甜味劑、矯味劑和芳香劑，按照配方設(shè)計師的判斷，組合物中也可以含有防腐劑和抗氧化劑。
本發(fā)明的藥物組合物可以通過口服、直腸、胃腸外、腦池內(nèi)、陰道內(nèi)、腹膜內(nèi)、局部(通過粉劑、軟膏劑或滴劑)、含服(bucally)或作為口腔或鼻腔噴霧劑方式給予人或其它哺乳動物。本文所用的術(shù)語“胃腸外”是指包括靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、胸骨內(nèi)、皮下、關(guān)節(jié)內(nèi)注射和輸注的給藥方式。
供胃腸外注射用的藥物組合物包括藥物可接受的無菌的水溶液劑或非水溶液劑、分散劑、混懸劑或乳劑，以及臨用前用無菌注射用溶液或分散體重建的無菌粉針劑。合適的含水和非水載體、稀釋劑、溶劑或溶媒的實例包括水、乙醇、多元醇(例如丙二醇、聚乙二醇、甘油及其合適的混合物)、植物油(例如橄欖油)、注射用有機酯類(例如油酸乙酯)及其合適的混合物?？梢酝ㄟ^例如使用包衣材料(例如卵磷脂)、通過在分散劑的情況下維持所需粒徑、或者通過使用表面活性劑，來維持組合物適當(dāng)?shù)牧鲃有浴?br> 這些組合物也可含有輔料，例如防腐劑、潤濕劑、乳化劑和分散劑。要想確保防止微生物作用，可以通過添加不同的抗菌劑和抗真菌劑，例如對羥基苯甲酸酯、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸等。組合物中最好還包含等滲劑，例如糖、氯化鈉等。通過添加延遲吸收的試劑(例如單硬脂酸鋁和明膠)，可以達到注射藥物形式的延遲吸收。
在某些情況下，為了延長藥效，最好使皮下或肌內(nèi)注射的藥物吸收放緩。可通過使用含有水溶性差的晶體或非晶形材料的液體混懸劑，來達到該目的。藥物吸收率還取決于其溶出率，而溶出率又取決于晶體大小和晶型?；蛘?，可以通過將藥物溶解或懸浮在油性溶媒中，來給予供胃腸外給藥的藥物形式。
混懸劑中除了含有活性化合物外，還可含有懸浮劑，例如乙氧基化異硬脂酰醇、聚氧乙烯山梨醇和山梨坦酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、皂土、瓊脂、西黃蓍膠及其混合物。
如有必要，以及為了更有效的分布，可以將本發(fā)明化合物摻入到緩釋或靶向給藥系統(tǒng)例如聚合物基質(zhì)、脂質(zhì)體和微球體中。它們可以進行滅菌處理，例如通過用阻截細菌的濾器進行過濾，或者通過加入無菌固體組合物形式的消毒劑，所述組合物可以在臨用前溶于或分散在無菌水或其它無菌注射用介質(zhì)中。
注射用緩釋型制劑形式是通過在生物可降解聚合物中形成藥物的微囊基質(zhì)而制得，所述聚合物例如聚交酯-聚乙醇酸交酯。根據(jù)藥物與聚合物的比例和所用的特定聚合物性質(zhì)不同，可以控制藥物釋放速率。其它生物可降解聚合物的實例包括聚(原酸酯)和聚(酐)。緩釋型制劑的注射劑也可通過將藥物包封在脂質(zhì)體或機體組織相容性微乳劑中而制得。
注射制劑可以進行滅菌處理，例如通過用阻截細菌的濾器進行過濾，或者通過加入無菌固體組合物形式的消毒劑，所述組合物可以在臨用前溶于或分散在無菌水或其它無菌注射用介質(zhì)中。
注射制劑例如無菌注射含水或含油混懸劑，可以按照已知技術(shù)、采用合適的分散劑或潤濕劑和懸浮劑來配制。無菌注射制劑也可以是溶于無毒胃腸外可接受的稀釋劑或溶劑(例如1，3-丁二醇溶液)的無菌注射溶液劑、混懸劑或乳劑。在可接受的溶媒和溶劑中，可以使用的有水、林格氏液、美國藥典(U.S.P)和等滲氯化鈉溶液。另外，無菌的不揮發(fā)油類是常規(guī)用作溶劑或懸浮介質(zhì)。為了該目的，可以使用任何混合的不揮發(fā)油，包括合成的單甘油酯或二甘油酯。另外，油酸等脂肪酸可用于注射制劑。
供口服給藥用固體劑型包括膠囊劑、片劑、丸劑、粉劑和顆粒劑。在所述固體劑型中，一種或多種本發(fā)明化合物可以與至少一種惰性的、藥物可接受的載體(例如檸檬酸鈉或磷酸二鈣)和/或以下成分混合a)填充劑，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和水楊酸；b)粘合劑，例如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠；c)保濕劑，例如甘油；d)崩解劑，例如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯淀粉或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸鹽和碳酸鈉；e)溶液阻滯劑例如石蠟；f)吸收加速劑，例如季銨化合物；g)潤濕劑，例如鯨蠟醇和單硬脂酸甘油酯；h)吸收劑，例如高嶺土和皂土；和i)潤滑劑，例如滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉及其混合物。就膠囊劑、片劑和丸劑而論，該劑型也可包含緩沖劑。
使用乳糖以及高分子量聚乙二醇等相似類型的固體組合物，也可用作軟質(zhì)或硬質(zhì)填充明膠膠囊劑的填充劑。
片劑、錠劑、膠囊劑、丸劑和顆粒劑等固體劑型可通過包衣和殼(例如腸溶衣和制藥領(lǐng)域眾所周知的其它包衣)來制備。它們可任選含有遮光劑，也可以是僅在腸道的某部位或者優(yōu)先在腸道的某部位以延遲的方式釋放活性成分的組合物?？捎糜谘舆t釋放活性成分的材料的實例包括聚合物和蠟。
供直腸或陰道給藥用的組合物優(yōu)選為栓劑，可通過將本發(fā)明化合物與合適的無刺激性載體混合而制備，所述載體例如可可脂、聚乙二醇或栓劑用蠟，所述載體在室溫下為固體而在體溫下為液體，因而在直腸或陰道內(nèi)融化并釋放活性化合物。
供口服給藥用液體劑型包括藥物可接受的乳劑、微型乳劑、溶液劑、混懸劑、糖漿劑和酏劑。液體制劑中除了含有活性化合物外，還可含有本領(lǐng)域常用的惰性稀釋劑，例如水或其它溶劑、增溶劑和乳化劑例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、芐醇、苯甲酸芐酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油類(特別是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇和山梨坦的脂肪酸酯及其混合物。
口服用組合物中除了含有惰性稀釋劑外，也可含有潤濕劑、乳化劑和懸浮劑、甜味劑、矯味劑和芳香劑等輔料。
供局部或經(jīng)皮給藥用的本發(fā)明化合物的劑型包括軟膏劑、糊劑、乳膏劑、洗劑、凝膠劑、粉劑、溶液劑、噴霧劑、吸入劑或貼劑。想要的本發(fā)明化合物可在無菌條件下與藥物可接受的載體以及任何所需防腐劑或緩沖劑按需混合在一起。眼科制劑、滴耳劑、眼用軟膏劑、粉劑和溶液劑也被認為落入本發(fā)明的范圍內(nèi)。
軟膏劑、糊劑、乳膏劑和凝膠劑中除了含有本發(fā)明的活性化合物外，還可含有動物油脂和植物油脂、油、蠟、石蠟、淀粉、西黃蓍膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、硅酮、皂土、硅酸、滑石粉和氧化鋅或其混合物。
粉劑和噴霧劑中除了含有本發(fā)明的化合物外，還可含有乳糖、滑石粉、硅酸、氫氧化鋁、硅酸鈣和聚酰胺粉或這些物質(zhì)的混合物。噴霧劑還可含有常規(guī)拋射劑，例如含氯氟烴。
本發(fā)明的化合物也可以脂質(zhì)體形式給藥。正如本領(lǐng)域已知的，脂質(zhì)體通常衍生自磷脂或其它脂質(zhì)。脂質(zhì)體是通過單層或多層水合液晶分散在水性介質(zhì)中而形成。任何無毒的、生理上可接受和代謝的并能形成脂質(zhì)體的脂質(zhì)都可以使用。脂質(zhì)體形式的本發(fā)明組合物除了含有本發(fā)明化合物外，還可含有穩(wěn)定劑、防腐劑等。優(yōu)選的脂質(zhì)為天然和合成的磷脂和磷脂酰膽堿(卵磷脂)，單獨使用或一起使用。
脂質(zhì)體的制備方法是本領(lǐng)域已知的。參見例如Prescott編著，Methods in Cell Biology，第XIV卷，第33頁，Academic Press，NewYork，N.Y.(1976)以及下列文獻等等。
供局部給藥用的本發(fā)明化合物的劑型包括粉劑、噴霧劑、軟膏劑和吸入劑?；钚曰衔锟稍跓o菌條件下與藥物可接受的載體以及任何所需防腐劑、緩沖劑或拋射劑混合在一起。眼科制劑、眼用軟膏劑、粉劑和溶液劑也被認為落入本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明的含水液體組合物也是特別有用的。
本發(fā)明的化合物可以以衍生自無機酸或有機酸的藥物可接受的鹽、酯或酰胺的形式來使用。本文所用的術(shù)語“藥物可接受的鹽、酯和酰胺”包括在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)，適用于接觸人體組織和低等動物組織而沒有過高毒性、刺激性、過敏反應(yīng)等、具有合理的利益/風(fēng)險比并且對其預(yù)期用途有效的式(I)化合物的鹽、兩性離子、酯和酰胺。
術(shù)語“藥物可接受的鹽”是指在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)，適用于接觸人體組織和低等動物組織而沒有過高毒性、刺激性、過敏反應(yīng)等、具有合理的利益/風(fēng)險比的鹽。藥物可接受的鹽是本領(lǐng)域眾所周知的。所述鹽可以在本發(fā)明化合物的最終分離和純化過程中原位制備，或者可以通過使游離堿與合適的有機酸反應(yīng)后分離而制得。
代表性的酸加成鹽包括但不限于乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、檸檬酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、富馬酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽(羥乙磺酸鹽)、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸酯、煙酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、磷酸鹽、谷氨酸鹽、碳酸氫鹽、對甲苯磺酸鹽和十一烷酸鹽。
另外，堿性含氮基團可以用諸如以下的試劑季銨化低級烷基鹵，例如甲基、乙基、丙基和丁基的氯、溴和碘化物；二烷基硫酸酯，例如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基的硫酸酯；長鏈鹵化物，例如癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基的氯、溴和碘化物；芳基烷基鹵，例如芐基和苯乙基的溴化物等等。因而得到水溶性或油溶性或可分散的產(chǎn)物。
可用于形成藥物可接受的酸加成鹽的酸的實例包括無機酸和有機酸，前者例如鹽酸、氫溴酸、硫酸和磷酸，后者例如草酸、馬來酸、琥珀酸和檸檬酸。
堿加成鹽可以在本發(fā)明化合物的最終分離和純化過程中原位制備，即通過使含羧酸的部分與合適的堿例如藥物可接受的金屬陽離子的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽反應(yīng)，或者與氨或有機伯、仲或叔胺反應(yīng)。藥物可接受的鹽包括但不限于堿金屬或堿土金屬等陽離子的鹽，例如鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽和鋁鹽等，以及無毒季銨和胺陽離子，包括銨、四甲基銨、四乙基銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺等?？捎糜跇?gòu)成堿加成鹽的其它的代表性有機胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶和哌嗪。
本文所用的術(shù)語“藥物可接受的酯”是指能在體內(nèi)水解的本發(fā)明化合物的酯，包括易于在人體內(nèi)分解并釋放母體化合物或其鹽的酯。本發(fā)明的藥物可接受的無毒酯的實例包括C1-C6烷基酯和C5-C7環(huán)烷基酯，優(yōu)選C1-C4烷基酯。式(I)化合物的酯可按照常規(guī)方法來制備。藥物可接受的酯可以通過將含有羥基的化合物與酸和烷基羧酸(例如乙酸)或與酸和芳基羧酸(例如苯甲酸)反應(yīng)而連接到羥基上。對含有羧酸基團的化合物而言，藥物可接受的酯可以由含有羧酸基團的化合物來制備，即通過使所述化合物與堿(例如三乙胺)和烷基鹵、烷基三氟甲磺酸酯，例如與甲基碘、芐基碘、環(huán)戊基碘反應(yīng)。它們也可通過使所述化合物與酸(例如鹽酸)和烷基羧酸(例如乙酸)或與酸和芳基羧酸(例如苯甲酸)反應(yīng)來制備。
本文所用的術(shù)語“藥物可接受的酰胺”是指本發(fā)明的無毒酰胺，其衍生自氨、C1-C6烷基伯胺和C1-C6二烷基仲胺。就仲胺而言，胺可以呈含有一個氮原子的5-6元雜環(huán)形式。優(yōu)選衍生自氨、C1-C3烷基伯酰胺和C1-C2二烷基仲酰胺的酰胺。式(I)化合物的酰胺可以按照常規(guī)方法來制備。藥物可接受的酰胺可以由含有伯胺或仲胺基團的化合物來制備，即通過使含有氨基的化合物與烷基酸酐、芳基酸酐、酰鹵或芳酰鹵反應(yīng)。就含有羧酸基團的化合物而言，藥物可接受的酯可以由含有羧酸基團的化合物來制備，即通過使所述化合物與堿(例如三乙胺)、脫水劑(例如二環(huán)己基碳二亞胺或羰基二咪唑)和烷基胺、二烷基胺(例如甲胺、二乙胺、哌啶)反應(yīng)。它們也可以通過在脫水條件下、在加入分子篩時，使所述化合物與酸(例如硫酸)和烷基羧酸(例如乙酸)或者與酸和芳基羧酸(例如苯甲酸)進行反應(yīng)而制備。組合物可含有呈藥物可接受的前體藥物形式的本發(fā)明化合物。
本文所用的術(shù)語“藥物可接受的前體藥物”或“前體藥物”是指，在合理的醫(yī)療判斷范圍內(nèi)，適用于接觸人體組織和低等動物組織而沒有過高毒性、刺激性、過敏反應(yīng)等、具有合理的利益/風(fēng)險比并且對其預(yù)期用途有效的本發(fā)明化合物的前體藥物。本發(fā)明的前體藥物可以在體內(nèi)快速轉(zhuǎn)化為式(I)的母體化合物，例如通過在血液中水解。詳細討論可參見T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as NovelDelivery Systems，A.C.S.會議論文集第14卷，作者Edward B.Roche，Bioreversible Carriers in Drug Design，American PharmaceuticalAssociation and Pergamon Press(1987)。
本發(fā)明包括通過化學(xué)合成方式或者通過體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化方式形成式(I)化合物的藥用活性化合物。
本發(fā)明的方法 本發(fā)明的化合物和組合物可用于調(diào)節(jié)nAChR、尤其是α7 nAChR的作用。具體地講，本發(fā)明的化合物和組合物可用于治療和預(yù)防由α7nAChR所調(diào)節(jié)的疾病。通常，所述疾病可以通過選擇性調(diào)節(jié)哺乳動物的α7 nAChR、優(yōu)選通過給予本發(fā)明的化合物或組合物而緩解，所述化合物或組合物可以單用或與其它活性藥物(例如作為治療方案的一部分)聯(lián)合使用。
本發(fā)明的化合物(包括但不限于實施例中列舉的那些)對nAChR、尤其是α7 nAChR具有親和性。作為α7 nAChR配體，本發(fā)明的化合物可用于治療和預(yù)防α7 nAChR所介導(dǎo)的各種疾病或病癥。
例如，已經(jīng)知道，α7 nAChR在增強包括學(xué)習(xí)、記憶和注意力方面在內(nèi)的認知功能上具有顯著作用(Levin，E.D.，J.Neurobiol.53633-640，2002)。因此，α7配體適用于治療包括諸如以下的疾病在內(nèi)的認知障礙注意力不集中、注意力不集中的過度反應(yīng)癥(ADHD)、阿爾茨海默病(AD)、輕度認知減退、老年性癡呆、愛滋病性癡呆、皮克病、雷維小體相關(guān)性癡呆和唐氏綜合癥相關(guān)性癡呆以及精神分裂癥相關(guān)的認知缺陷。
另外，已經(jīng)知道，含有α7的nAChR在體外(Jonnala，R.B.和Buccafusco，J.J.，J.Neurosci.Res.66565-572，2001)和體內(nèi)(Shimohama，S.等，Brain Res.779359-363，1998)都參與煙堿的神經(jīng)保護性作用。更具體地講，神經(jīng)變性是以下多種進行性中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)障礙的基礎(chǔ)，包括但不限于阿爾茨海默病、帕金森病、肌萎縮性側(cè)索硬化、亨廷頓舞蹈病、雷維小體相關(guān)性癡呆以及創(chuàng)傷性腦損傷所致中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)功能減退。例如，由阿爾茨海默病相關(guān)β-淀粉樣肽所致的α7 nAChR功能減退，被認為是所述疾病相關(guān)性認知缺陷的發(fā)展過程中的關(guān)鍵因素(Liu，Q.-S.，Kawai，H.，Berg，D.K.，PNAS 984734-4739，2001)。已經(jīng)知道，α7 nAChR的活化能阻斷神經(jīng)毒性(Kihara，T.等，J.Biol.Chem.27613541-13546，2001)。因此，能增強α7活性的選擇性配體可以針對阿爾茨海默病和其它神經(jīng)變性性疾病的缺陷。
帕金森病的特征是肌肉僵直、震顫和動作徐緩。流行病學(xué)研究早已證明吸煙者比不吸煙者患帕金森神經(jīng)功能障礙的危險更低(Baron，J.A.Neurology 361490-1496，1986)。此外，直接給予煙堿，顯示能改善帕金森病患者的震顫。認為煙堿至少部分有益效果涉及神經(jīng)保護，其特征目前認為是由α7神經(jīng)元nAChR所介導(dǎo)的(Jonnala，R.R.，Buccausco，J.J.，J.Neurosci.Res.66565-571，2001)。
精神分裂癥是一種復(fù)雜疾病，特征是感覺、認知和情感方面的異常。有明顯證據(jù)表明，α7 nAChR涉及該病，包括在尸檢者體內(nèi)這些受體的可檢測性缺陷(Leonard，S.Eur.J.Pharmacol.393237-242，2000)。感覺處理(門控)上的缺陷是精神分裂癥的標志之一。這些缺陷可以因作用于α7 nAChR的煙堿性配體而正常化(Adler L.E.等，Schizophrenia Bull.24189-202，1998；Stevens，K.E.等，Psychopharmacology 136320-327，1998)。因此證明了α7配體在治療精神分裂癥中的潛力。
參與新血管生長的血管生成過程，在諸如以下的有益系統(tǒng)功能上是重要的傷口愈合、皮膚移植物的血管形成和增加循環(huán)(例如在血管閉塞周圍增加循環(huán))。已經(jīng)證明，非選擇性nAChR激動劑如煙堿等能刺激血管生成(Heeschen，C.等，Nature Medicine 7833-839，2001)。已經(jīng)證明，改善的血管生成包括α7 nAChR的活化過程(Heeschen，C.等，J.Clin.Invest.110527-536，2002)。因此，對α7亞型具有選擇性的nAChR配體對刺激血管生成具有改善的潛力并且具有改善的副作用特性。
脊髓中的α7 nAChR群體調(diào)節(jié)5-羥色胺能傳遞，這與煙堿類化合物的止痛效果有關(guān)(Cordero-Erausquin，M.和Changeux，J.-P.PNAS 982803-2807，2001)。已證明α7 nAChR配體對治療包括以下疼痛在內(nèi)的疼痛狀態(tài)有治療潛力急性疼痛、術(shù)后疼痛以及慢性疼痛狀態(tài)，包括炎性疼痛和神經(jīng)病性疼痛。而且，α7 nAChR在參與炎癥反應(yīng)的初級巨噬細胞(primary macrophage)表面表達，該α7受體的活化抑制觸發(fā)炎癥反應(yīng)的TNF和其它細胞因子的釋放(Wang，H.等，Nature 421384-388，2003)。因此，證明了選擇性α7配體在治療炎癥和疼痛等疾病中的潛力。
哺乳動物的精子頂體反應(yīng)是精子給卵子受精時的重要的胞吐過程。精細胞上α7 nAChR的活化對頂體反應(yīng)是必不可少的(Son，J.-H.和Meizel，S.Biol.Reproduct.681348-1353，2003)。因此，證明了選擇性α7藥物在治療不育癥中的用途。
本發(fā)明的化合物在治療和預(yù)防認知、神經(jīng)變性和精神分裂癥等疾病中特別有用。精神分裂癥相關(guān)的認知減退通常限制了患者正常功能的能力，這是目前可用的常規(guī)治療(例如用非典型抗精神病藥物治療)無法治療的癥狀(Rowley，M.等，J.Med.Chem.44477-501，2001)。這樣的認知缺陷涉及煙堿性膽堿能系統(tǒng)的功能障礙，尤其是在α7受體活性降低的的情況下(Friedman，J.I.等，Biol Psychiatry，51349-357，2002)。因此，α7受體的活化劑能提供有效的治療，用于增強正在接受非典型抗精神病藥物治療的精神分裂癥患者的認知功能。因此，α7 nAChR配體和非典型抗精神病藥物聯(lián)用將會提供改善的治療用途。合適的非典型抗精神病藥的具體實例包括但不限于氯氮平、利培酮(risperidone)、奧氮平、喹硫平(quietapine)、齊拉西酮、佐替平、伊潘立酮等。
本發(fā)明藥物組合物中活性成分的實際劑量水平可以變化，以便得到讓特定患者、組合物和給藥方式達到所需治療反應(yīng)有效的活性化合物的量。所選的劑量水平將取決于具體化合物的活性、給藥途徑、待治療病癥的嚴重程度和所治療患者的狀況及既往治療史。然而，本領(lǐng)域技術(shù)人員知道，化合物的起始劑量低于達到想要的療效所需水平，然后逐步增加劑量，直至達到想要的效果為止。
當(dāng)用于以上或其它治療時，一種治療有效量的本發(fā)明化合物可以純形式來使用，其中所述形式以藥物可接受的鹽、酯或前體藥物形式存在。或者，所述化合物可以以藥物組合物的形式來給予，所述組合物含有目標化合物以及一種或多種藥物可接受的載體。短語本發(fā)明化合物的“治療有效量”，是指以適用于任何醫(yī)療的合理利益/風(fēng)險比應(yīng)用所述化合物治療疾病的足夠用量。然而，可以理解，本發(fā)明化合物和組合物的總?cè)談┝繉⒂芍髦吾t(yī)師在合理的醫(yī)療判斷范圍內(nèi)來確定。對于任何具體患者來說，具體治療有效劑量水平將取決于以下多種因素包括待治療疾病和疾病的嚴重程度；所用具體化合物的活性；所用的具體組合物；患者年齡、體重、一般健康狀況、性別和飲食；給藥時間、給藥途徑和所用具體化合物的排泄率；治療周期；與所用具體化合物聯(lián)用或同時使用的藥物；以及醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中眾所周知的其它因素。例如，本領(lǐng)域技術(shù)人員知道，化合物的起始劑量低于達到想要的療效所需水平，然后逐步增加劑量，直至達到想要的效果為止。
給予人體或低等動物的本發(fā)明化合物的總?cè)沼昧康姆秶梢詾榧s0.10mg/kg體重至約1g/kg體重。更優(yōu)選的劑量范圍可以為約0.10mg/kg體重至約100mg/kg體重。如有需要，有效日用量可分為多次劑量來給藥；因此，單劑量組合物可含有所述量或其分次劑量，以構(gòu)成日用量。
參考以下實施例和參考實施例，將會更好地理解本發(fā)明的化合物和方法，所述實施例和參考實施例是用來說明本發(fā)明而不是用來限制本發(fā)明范圍的。
實施例 標題為“二胺核”的實施例1-25介紹了二胺部分，其可在制備實施例31-110、114-128、131-188、191-197、204-213、225-240和243-320的化合物的實施例中作為參考。如實施例所述，在實施例31中介紹3-氯-6-苯基噠嗪的偶合、所得化合物的脫保護、胺氮的甲基化和制備由此所得化合物的鹽的通用步驟，而額外方法在其后的實施例中有進一步的介紹。
二胺核 實施例1 3，8-二氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯 實施例1A 5-氧代-吡咯烷-2-甲酸甲酯 向DL-焦谷氨酸(50g，0.387mol)的157ml CH3OH(3.87mol)和100ml甲苯溶液中加入濃H2SO4(2.5ml)。該混合物升溫至回流，將其攪拌16小時。因為仍有原料，所以再加入4ml濃H2SO4，將混合物再回流攪拌24小時，然后冷卻至環(huán)境溫度，加入20％NaOH水溶液，將溶液的pH升高至～6。減壓濃縮混合物，殘余物溶于CH2Cl2中，通過Celite

硅藻土過濾，濃縮并通過Kugelrohr蒸餾純化。所得材料直接進行下步反應(yīng)。
實施例1B 1-芐基-5-氧代-吡咯烷-2-甲酸甲酯 通過加料漏斗，向NaH(22g的60％NaH，溶于礦物油，0.55mol)的400ml苯的漿液中滴加實施例1A產(chǎn)物(0.387mol)的100ml苯溶液。加入完成后，將混合物攪拌30分鐘，然后升溫至回流并將其攪拌1.5小時。反應(yīng)物冷卻至45℃并攪拌16小時。加入部分芐基溴(45ml，0.38mol)，將混合物升溫至回流，然后再加入適量的芐基溴(45ml，0.38mol)。將該溶液回流攪拌24小時，然后冷卻至環(huán)境溫度，通過Celite

硅藻土過濾，殘余物用CH2Cl2洗滌。合并的濾液經(jīng)減壓濃縮，蒸餾除去過量的芐基溴。蒸餾殘余物通過柱色譜法純化(SiO2，75％己烷-EtOAc)，得到46.6g標題化合物(0.2mol，收率52％)。MS(DCI/NH3)m/z 234(M+H)+。
實施例1C 四氟硼酸1-芐基-5-乙氧基-2-甲氧基羰基-3，4-二氫-2H-吡咯鎓 在環(huán)境溫度下，通過加料漏斗，將實施例1B的產(chǎn)物(46.6g，0.2mol)的200ml CH2Cl2加入到Meerwein試劑(Et3O+BF4-)(Aldrich，200ml的1M CH2Cl2溶液，0.2mol)的溶液中。反應(yīng)混合物攪拌18小時，然后濃縮，殘余物經(jīng)測定為原料與產(chǎn)物的1.8∶1的混合物。該混合物無需進一步純化就可用于下一步驟。
實施例1D 1-芐基-5-硝基亞甲基-吡咯烷-2-甲酸甲酯 在環(huán)境溫度下，向得自實施例1C的產(chǎn)物(0.2mol)的130ml CH2Cl2的混合物中加入Et3N(33.5ml，0.24mol)，再加入CH3NO2(13ml，0.24mol)。將混合物在環(huán)境溫度下攪拌8小時，然后用CH2Cl2稀釋，分離各層，有機層用20ml 5％H2SO4和20ml鹽水洗滌。有機層經(jīng)無水Na2SO4干燥，濃縮并通過柱色譜法純化(SiO2，50％己烷-EtOAc)，得到10.2g標題化合物(36.9mmol)。MS(DCI/NH3)m/z 277(M+H)+。
實施例1E 8-芐基-3，8-二氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-2-酮 在氫氣氛(30psi)下，將實施例1D的產(chǎn)物(10.2g，36.9mmol)和5％Pt/C(2g)的200ml CH3OH在環(huán)境溫度下振蕩24小時。然后將混合物通過Celite

硅藻土過濾，濃縮，得到2.88g(13.3mmol，36％)標題化合物。MS(DCI/NH3)m/z 217(M+H)+。
實施例1F 8-芐基-3，8-二氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷 在0℃，通過插管，將實施例1E的產(chǎn)物(2.88g，13.3mmol)的40mlTHF加入到LiAlH4(1.52g，39.9mmol)的40ml THF的混合物中。加入完成后，讓反應(yīng)混合物升溫至環(huán)境溫度并攪拌2小時。讓混合物升溫至回流并攪拌1小時。反應(yīng)物冷卻至0℃，然后依次加入1.5ml H2O、1.5ml 15％ NaOH和4.5ml H2O以猝滅反應(yīng)物。將反應(yīng)物過濾，殘余物用EtOAc洗滌，濾液經(jīng)減壓濃縮后，可直接用于下步反應(yīng)。MS(DCI/NH3)m/z 203(M+H)+。
實施例1G 1-(8-芐基-3，8-二氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮 向?qū)嵤├?F的產(chǎn)物(2.0g，9.8mmol)的50ml CH2Cl2中加入Et3N(7.0ml，50mmol)。將混合物冷卻至0℃，加入三氟乙酸酐(3.53ml，25mmol)。加入完成后，除去冰浴，將反應(yīng)物在環(huán)境溫度下攪拌16小時。減壓濃縮混合物，用柱色譜法純化(SiO2，50％己烷-EtOAc)，得到2.5g標題化合物(8.4mmol，收率86％)。MS(DCI/NH3)m/z 299(M+H)+。
實施例1H 3-(2，2，2-三氟-乙酰基)-3，8-二氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯 向?qū)嵤├?G的產(chǎn)物(2.5g，8.4mmol)的20ml EtOAc中加入二碳酸二叔丁酯(2.0g，9.22mmol)和Pd/C(10wt％，0.25g)。該混合物放置在1atm的H2氣球下，將其攪拌48小時。反應(yīng)混合物經(jīng)過濾、減壓濃縮，用柱色譜法純化(SiO2，50％己烷-EtOAc)，得到2g標題化合物(6.5mmol，收率77％)。MS(DCI/NH3)m/z 253(M+H)+。
實施例1I 3，8-二氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯 向?qū)嵤├?H的產(chǎn)物(2.0g，6.5mmol)的57ml CH3OH和11ml H2O中加入2.8g K2CO3(20.3mmol)。將混合物在環(huán)境溫度下攪拌16小時，然后過濾，減壓濃縮，用柱色譜法純化(SiO2，50％己烷-EtOAc)，得到1.2g標題化合物(5.65mmol，收率87％)。MS(DCI/NH3)m/z 213(M+H)+。
實施例2 3，6-二氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷-6-甲酸叔丁酯 實施例2A 2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酸叔丁酯 將福爾馬林水溶液(37％，114ml，1.41mol)加入到充分攪拌的NH4Cl(85.0g，1.59mol)的水(250ml)溶液中。立即一次性加入新鮮蒸餾的環(huán)戊二烯(170g，2.58mol)，將混合物在環(huán)境溫度下劇烈攪拌17小時。分離下層水相，用二碳酸二叔丁酯(172g，0.78mol)處理。加入1MNaOH(100ml)水溶液以調(diào)節(jié)pH至～8，將混合物在環(huán)境溫度下攪拌7小時，同時加入固體NaOH(總共40g)以維持pH～8?；旌衔镉眉和?2×200ml)萃取，合并的有機相用鹽水(50ml)洗滌，經(jīng)MgSO4干燥并真空濃縮。真空蒸餾殘余物，得到標題化合物(bp 80-92℃/10托(Torr))，為黃白色液體，冷卻結(jié)晶(123g，0.63mol，收率45％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.44(s，9H)，1.57(m，2H)，2.63(m，1H)，3.16(brs，1H)，3.31(dd，J＝9，3Hz，1H)，4.55-4.73(brm，1H)，6.25-6.41(brm，2H).MS(DCl/NH3)m/z 196(M+H)+. 實施例2B 2，4-二甲?；?吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 在-78℃，向?qū)嵤├?A的產(chǎn)物(0.57g，2.9mmol)的1.5ml乙酸和25ml CH2Cl2的溶液中通入O3，直到溶液變藍。加入二甲硫(0.54ml，7.30mmol)后，用O2吹掃系統(tǒng)達10分鐘。將混合物緩慢升溫至20℃并攪拌18小時。濃縮溶液，粗產(chǎn)物直接用于下一步反應(yīng)。MS(DCI/NH3)m/z 228(M+H)+。
實施例2C 3-芐基-3，6-二氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷-6-甲酸叔丁酯 在0℃，向?qū)嵤├?B的粗產(chǎn)物(2.92mmol)的CH3OH溶液中加入芐胺(0.35ml，3.21mmol)和NaCNBH3(1.83g，29.2mmol)。除去冰浴，將混合物在20℃攪拌24小時。將溶液冷卻至0℃，加入10ml EtOAc和10ml H2O，再加入5ml飽和NaHCO3水溶液。分離各層，水層用10ml EtOAc萃取。合并的有機層用5ml H2O洗滌，再用5ml鹽水洗滌，然后經(jīng)無水Na2SO4干燥。過濾混合物，濃縮濾液，通過快速柱色譜法純化，得到0.68g(2.25mmol，兩步收率77％)的標題化合物。
1H NMR(CH3OH-d4，300MHz)δ1.37 and 1.51(s，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，9H)，1.46(m，1H)，1.57(dd，J＝11.2，7.46Hz，1H)，1.88(m，1H)，1.97(m，1H)，2.32(m，2H)，2.82(m，1H)，3.02(m，1H)，3.52(m，3H)，3.91(m，1H)，7.20(m，1H)，7.27(m，4H)；MS(DCl/NH3)m/z 303(M+H)+. 實施例2D 3，6-二氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷-6-甲酸叔丁酯 向?qū)嵤├?C的產(chǎn)物(0.553g，1.83mmol)的50ml CH3OH中加入111mg Pd(OH)2/C(20wt％)。將混合物放在60psi H2下，升溫至50℃并攪拌36小時。然后將溶液冷卻至20℃，通過Celite

硅藻土過濾，濃縮后得到所需產(chǎn)物。
1H NMR(CH3OH-d4，300MHz)δ1.46and 1.48(s，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，9H)，1.78(dd，J＝11.2，5.43Hz，1H)，1.91(m，1H)，2.28(m，1H)，2.61(d，J＝12.9Hz，1H)，2.82(m，3H)，3.41(m，2H)，3.93(m，1H)；MS(DCl/NH3)m/z 213(M+H)+. 實施例3 3，8-二氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛烷-8-甲酸叔丁酯 實施例3A 3-氧代-哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-乙酯 將市售N-芐基-3-氧代-4-哌啶甲酸乙酯鹽酸鹽(Aldrich，75.4g，0.25mol)、二碳酸二叔丁酯(58.5g，0.27mol)、Et3N(36ml，0.26mol)和Pd(OH)2/C(7.5g，50％的H2O溶液)的660ml EtOH的混合物放在60psi的H2下，振蕩25分鐘。然后過濾混合物，減壓濃縮濾液，得到標題化合物，該化合物無需進一步純化就可直接用于下一步驟。MS(DCI/NH3)m/z 272(M+H)+。
實施例3B 5-((1R)-1-苯基-乙氨基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-乙酯 將實施例3A的產(chǎn)物(72g，0.265mol)和D-(+)-α-甲基芐胺(Aldrich，35.9ml，0.279mol)的750ml甲苯的混合物在裝有迪安-斯達克榻分水器(Dean-Stark trap)的1L圓底燒瓶中混合。混合物回流36小時，同時通過迪安-斯達克榻分水器除去水分。冷卻至環(huán)境溫度后，濃縮溶液，重溶于EtOAc中。通過硅膠和Celite

硅藻土過濾，得到粗制標題化合物，其可直接用于下一反應(yīng)。MS(DCI/NH3)m/z 375(M+H)+。
實施例3C 3-((1R)-1-苯基-乙氨基)-哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-乙酯 將實施例3B的產(chǎn)物(0.265mol)、NaBH(OAc)3(280.8g，1.33mol)和200g 4

粉狀分子篩的900ml甲苯的混合物盛裝在裝備了內(nèi)部溫度計、機械攪拌器和加料漏斗的三頸圓底燒瓶中，在0℃，通過加料漏斗向其中滴加乙酸(303ml，5.3mol)。加料完成后，讓混合物升溫至環(huán)境溫度并攪拌16小時。過濾反應(yīng)物并減壓濃縮，盡可能多地除去乙酸。將殘余物溶于750ml EtOAc中，緩慢加入500ml飽和NaHCO3水溶液，以中和殘留酸。分離各層，水層用2×100ml EtOAc萃取。合并的有機層經(jīng)Na2SO4干燥，減壓濃縮，得到標題化合物，該化合物無需進一步純化就可直接用于下一步驟。MS(DCI/NH3)m/z 377(M+H)+。
實施例3D 4-羥甲基-3-((1R)-1-苯基-乙氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯 在0℃，通過加料漏斗，向LiAlH4(0.292mol)的1L四氫呋喃的漿液中滴加實施例3C的產(chǎn)物(0.265mol)。加料完成后，除去冰浴，將混合物在環(huán)境溫度下攪拌1小時。通過緩慢加入約100gNa2SO4·10H2O(過量)猝滅反應(yīng)物。將混合物攪拌16小時，然后過濾，減壓濃縮，用柱色譜法純化(SiO2，33％己烷-EtOAc)，得到76.5g異構(gòu)體的混合物(0.23mol，86％)。MS(DCI/NH3)m/z 335(M+H)+。
實施例3E 8-((1R)-1-苯基-乙基)-3，8-二氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛烷-3-甲酸叔丁酯 在0℃，向?qū)嵤├?D的異構(gòu)體混合物(76.5g，0.23mol)的1.1L四氫呋喃中加入Et3N(95.8ml，0.687mol)，再加入甲磺酰氯(23ml，0.30mol)。加料完成后，除去冰浴，讓反應(yīng)物升溫至環(huán)境溫度并攪拌1小時。加入Cs2CO3(過量)，將混合物升溫至60℃并攪拌16小時。將反應(yīng)物冷卻至環(huán)境溫度，過濾，濾液用2×100ml H2O洗滌。分離各層，水層用2×100ml EtOAc萃取。合并的有機層經(jīng)Na2SO4干燥并減壓濃縮。純化物料，異構(gòu)體通過柱色譜法分離(SiO2，50％己烷-EtOAc)，得到30.65g主要異構(gòu)體((1S，6R)-3，8-二氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛烷-3-甲酸叔丁酯(97mmol，42％)和16.5g次要異構(gòu)體((1R，6S)-3，8-二氮雜-雙環(huán)[4.2.0]-辛烷-3-甲酸叔丁酯(52mmol，23％)。MS(DCI/NH3)m/z 317(M+H)+。
實施例3F (1R，6S)-8-((1R)-1-苯基-乙基)-3，8-二氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛烷 在0℃，向?qū)嵤├?E的次要異構(gòu)體產(chǎn)物(9.3g，29.4mmol)的40mlCH2Cl2中加入20ml三氟乙酸。加料完成后，除去冰浴，將混合物在環(huán)境溫度下攪拌3小時，然后減壓濃縮，殘余物用柱色譜法純化(SiO2，1％NH4OH9％CH3OH90％CH2Cl2)，得到標題化合物。MS(DCI/NH3)m/z 217(M+H)+。
實施例3G 2，2，2-三氟-1-[(1R，6S)-8-(1-苯基-乙基)-3，8-二氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-3-基]-乙酮 在-30℃，向?qū)嵤├?F的產(chǎn)物(29.4mmol)的210ml四氫呋喃(THF)中加入三乙胺(5.15ml，36.8mmol)，再加入三氟乙酸酐(TFAA，4.36ml，30.9mmol)。將混合物升溫至-10℃并攪拌30分鐘。反應(yīng)物用50ml飽和NaHCO3水溶液猝滅，然后用100ml H2O和100ml EtOAc稀釋。分離各層，水層用2×50ml EtOAc萃取。合并的有機層經(jīng)Na2SO4干燥，通過硅膠和Celite

硅藻土(含EtOAc)過濾，減壓濃縮濾液后，得到8.8g標題化合物(28.2mmol，兩步收率96％)。MS(DCI/NH3)m/z 313(M+H)+。
實施例3H (1R，6S)-3-(2，2，2-三氟-乙?；?-3，8-二氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛烷-8-甲酸叔丁酯 在50℃，將實施例3G的產(chǎn)物(8.8g，28.2mmol)、二碳酸二叔丁酯(6.15g，28.2mmol)和2.21g 20％Pd(OH)2/C的100ml CH3OH的混合物在60psi的H2下振蕩5小時，然后在環(huán)境溫度下振蕩9.5小時。反應(yīng)物經(jīng)過濾和減壓濃縮。1H-NMR顯示存在雙-二叔丁基二脲-3，8-二氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛烷副產(chǎn)物，該副產(chǎn)物可與粗產(chǎn)物一起直接用于下一步驟。MS(DCI/NH3)m/z 326(M+NH4)+。
實施例3I (1R，6S)-3，8-二氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛烷-8-甲酸叔丁酯 向?qū)嵤├?H的粗產(chǎn)物(～28.2mmol)的140ml CH3OH和30ml H2O中加入4.7g K2CO3(33.8mmol)。將混合物在環(huán)境溫度下攪拌16小時，然后用100ml 1％NH4OH9％CH3OH90％CH2Cl2溶液稀釋，通過Celite

硅藻土和硅膠過濾。減壓濃縮濾液，用柱色譜法純化(SiO2，1％NH4OH9％ CH3OH90％ CH2Cl2)，得到3.3g標題化合物(15.6mmol，收率55％)。MS(DCI/NH3)m/z 213(M+H)+。
實施例4 (1S，6R)-3，8-二氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛烷-8-甲酸叔丁酯 按照實施例3F、3G、3H和3I的方法，處理實施例3E的主要異構(gòu)體，得到標題化合物MS(DCI/NH3)m/z 213(M+H)+。
實施例5 3，6-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯 實施例5A 1-(3-芐基-3，6-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-6-基)-2，2，2-三氟-乙酮 在0℃，向?qū)嵤├?C的產(chǎn)物(0.68g，2.25mmol)的7ml CH2Cl2中加入3.5ml三氟乙酸酐。除去冰浴，將混合物在20℃攪拌2小時。然后濃縮溶液，殘余物溶于THF(15ml)中。加入三乙胺(0.41ml，2.92mmol，1.3當(dāng)量)，再加入三氟乙酸酐(0.38ml，2.70mmol，1.2當(dāng)量)。將混合物在0℃攪拌15分鐘，然后升溫至20℃并在此溫度下攪拌18小時。濃縮溶液，通過快速柱色譜法純化，得到定量收率的所需三氟乙酰胺(0.67g，2.25mmol，兩步收率100％)。
1H NMR(CH3OH-d4，300MHz)

1.97(m，1H)，2.06(m，1H)，2.12(m，1H)，2.84(m，1H)，3.41(m，2H)，3.61(m，2H)，3.82(m，1H)，4.32(m，2H)，4.64(m，1H)，7.48(m，5H)；MS(DCl/NH3)m/z 299(M+H)+， 實施例5B 3，6-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-6-甲酸叔丁酯 向?qū)嵤├?A的產(chǎn)物(0.67g，2.25mmol)和Boc2O(0.55g，2.51mmol，1.1當(dāng)量)的50ml CH3OH中加入135mg Pd(OH)2/C(20wt％)。將混合物放在60psi的H2下，將其攪拌18小時。然后，溶液通過Celite

硅藻土過濾并濃縮。殘余物溶于CH3OH(10ml)和H2O(2ml)中，用K2CO3(0.5g，3.62mmol，1.6當(dāng)量)處理。將混合物攪拌20小時后濃縮。殘余物溶于90％CH2Cl2、9％CH3OH和1％NH4OH的混合物中，通過硅藻土和硅膠過濾。濃縮濾液，得到0.47g標題化合物(2.21mmol，收率98％)。
1H NMR(CH3OH-d4，300MHz)δ1.42(m，1H)，1.46(s，9H)，1.89(m，2H)，2.58(m，1H)，3.00(m，2H)，3.12(m，2H)，3.78(m，1H)，3.84(dd，J＝12.88，3.39Hz，1H)，3.92(br d，J＝13.9Hz，1H)；MS(DCl/NH3)m/z 213(M+H)+. 實施例6 六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯 實施例6A 5-芐基-四氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-1，3-二酮 在0℃，向盛有馬來酰亞胺(80.4g，0.83mol)的1.5L CH2Cl2并裝備了加料漏斗、內(nèi)部溫度計和N2入口的3L三頸圓底燒瓶中，加入三氟乙酸(TFA)(6.4ml，83mmol)。通過加料漏斗，在3小時內(nèi)滴加芐基(甲氧基甲基)三甲基甲硅烷基甲胺(261g，1.1mol)的500ml CH2Cl2，同時保持反應(yīng)溫度在5℃以下。加料完成后，讓混合物緩慢升溫至環(huán)境溫度，再攪拌16小時。濃縮混合物，殘余物溶于500ml CH2Cl2中，用2×50ml飽和NaHCO3洗滌。分離各層，水層用2×25ml CH2Cl2萃取。合并的有機層用25ml鹽水洗滌，經(jīng)飽和Na2SO3水溶液干燥，減壓濃縮，得到標題化合物，該化合物無需進一步純化就可直接用于下一步驟。MS(DCI/NH3)m/z 231(M+H)+。
實施例6B 5-芐基-六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯 在0℃，通過加料漏斗，在3小時內(nèi)，向盛有LiAlH4(25g，0.63mol)的1L THF漿液并裝備了加料漏斗和N2入口的3L圓底燒瓶中，滴加48g(0.19mmol)實施例6A的粗產(chǎn)物(0.21mol)的500ml THF。加料完成后，除去冰浴，混合物在環(huán)境溫度下攪拌30分鐘，然后升溫至回流并攪拌4小時。將反應(yīng)物冷卻至0℃，通過緩慢加入Na2SO4·10H2O(過量)而猝滅。該混合物在環(huán)境溫度下攪拌16小時，然后過濾，殘余物用EtOAc洗滌。濃縮合并的濾液，殘余物溶于500ml THF中。加入二碳酸二叔丁酯(46g，0.21mol)和100ml飽和NaHCO3水溶液，將混合物在環(huán)境溫度下攪拌16小時。反應(yīng)物用50ml H2O猝滅，再加入250ml EtOAc。分離各層，水層用3×50ml EtOAc萃取，合并的有機層經(jīng)Na2SO4干燥并減壓濃縮。通過柱色譜法純化(SiO2，50％己烷-EtOAc)，得到33.4g標題化合物(0.11mol，收率53％)。MS(DCI/NH3)m/z 303(M+H)+。
實施例6C 六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯 向?qū)嵤├?B的產(chǎn)物(107.8g，0.356mol)的250ml CH3OH中加入10.8g 20％Pd(OH)2/C(濕)。在60psi的H2下，在50℃，將該混合物氫化2.5小時。將混合物過濾并濃縮，得到74g標題化合物(0.35mmol，收率98％)。MS(DCI/NH3)m/z 213(M+H)+。
實施例7 (1S，5S)-3，6-二氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3-甲酸芐酯 實施例7A (2，2-二甲氧基-乙基)-氨基甲酸芐酯 在10-20℃，將氯甲酸芐酯(Aldrich，231.3g，1.3mol)逐步加入到氨基乙醛縮二甲醇(Aldrich，152.0g，1.3mol)的甲苯(750ml)和NaOH水溶液(72.8g，1.82mol；375ml水溶液)的混合物中。加料完成后，將混合物在環(huán)境溫度下攪拌4小時。分離各層，有機層用鹽水(2×100ml)洗滌，減壓濃縮，得到標題化合物(281.5g，收率90％，油狀物)。
1H NMR(CDCl4，300MHz)δ3.33(t，J＝6.0Hz，2H)，3.39(s，6H)，4.37(t，J＝6.0Hz，1H)，5.11(s，2H)，7.30(m，5H)；MS(DCl/NH3)m/z 257(M+NH4)+，240(M+H)+. 實施例7B 烯丙基-(2，2-二甲氧基-乙基)-氨基甲酸芐酯 實施例7A的產(chǎn)物(281.0g，1.18mol)的無水甲苯(1.0L)用粉狀KOH(291.2g，5.20mol)和三乙基芐基氯化銨(Aldrich，4.4g，0.02mol)處理。然后，在20-30℃，在1小時內(nèi)，滴加烯丙基溴(Aldrich，188.7g，1.56mol)的甲苯(300ml)溶液。將混合物在環(huán)境溫度下攪拌～18小時，然后在20-30℃，在20分鐘內(nèi)加入水(300ml)。分離各層，水相用甲苯(2×300ml)萃取。合并有機相，用鹽水(2×100ml)洗滌，干燥(K2CO3)，過濾，減壓濃縮濾液，得到標題化合物(315.6g，1.13mol，收率96％，油狀物)。
1H NMR(MeOH-d4，300MHz)δ3.32(s，3H)3.37(m，5H)，3.97(d，J＝5.4Hz，2H)，4.50-4.40(m，1H)，5.15(m，4H)，5.75(m，1H)，7.23(m，5H)；MS(DCl/NH3)m/z 297(M+NH4)+，280(M+H)+. 實施例7C 烯丙基-(2-氧代-乙基)-氨基甲酸芐酯 在室溫下，將實施例7B的產(chǎn)物(314.0g，1.125mol)用甲酸(88％，350ml)處理并攪拌15小時。大部分甲酸通過在40-50℃減壓濃縮而除去。殘余物用乙酸乙酯(3×500ml)萃取。合并萃取液，用鹽水洗滌，直到洗液pH＝6～7。減壓濃縮有機相，得到標題化合物(260.0g，1.12mmol，收率99％，淺黃色油狀物)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ3.20(m，1H)，3.97(m，2H)，4.10(m，1H)，5.10(m，4H)，5.75(m，1H)，7.45(m，5H)，9.50(d，J＝6.4Hz，1H)；MS(DCl/NH3)m/z 234(M+H)+. 實施例7D 烯丙基-(2-羥基亞氨基-乙基)-氨基甲酸芐酯 在氮氣下，將實施例7C的產(chǎn)物(260g，1.12mol)的乙腈(1.5L)用三水乙酸鈉(170.6g，4.41mol，溶于0.75L蒸餾水)和NH2OH·鹽酸(98.0g，4.41mol)處理?；旌衔镌诃h(huán)境溫度下攪拌20小時。減壓除去揮發(fā)物，殘余物用乙酸乙酯(2×750ml)萃取。合并的有機相用鹽水洗滌，直到洗液pH＝7。減壓濃縮有機相，得到標題化合物(271g，1.09mol，收率98％，油狀物)。
1H NMR(MeOH-d4，300MHz)δ3.94(m，2H)，3.98(d，J＝5.5Hz，1H)，4.17(d，J＝4.4Hz，1H)，5.30(m，4H)，5.60(m，1H)，7.40(m，5H)；MS(DCl/NH3)m/z 266(M+NH4)+，249(M+H)+. 實施例7E (順)-3-氨基-4-(羥甲基)-1-吡咯烷甲酸芐酯 在氮氣下，將實施例7D的產(chǎn)物(240g，0.97mol)的二甲苯(1.0L)溶液回流加熱10小時。在氮氣下，將所得褐色溶液冷卻至10-15℃，加入乙酸(1.0L)。逐步加入鋅粉(100g，1.54mol)，將灰色混合物在環(huán)境溫度下攪拌3小時。過濾混合物，將水(1.0L)加入到濾液中。濾液攪拌10分鐘，分離褐色有機層。水相用二甲苯(4×400ml)徹底洗滌，然后減壓濃縮至體積約200ml。小心加入飽和Na2CO3水溶液，將該殘余物調(diào)節(jié)至pH9-10。過濾除去沉淀的白色固體，濾液用CHCl3(3×600ml)萃取。合并的有機相用飽和Na2CO3水溶液(2×50ml)洗滌，經(jīng)無水Na2CO3干燥?；旌衔锿ㄟ^硅藻土短柱過濾，減壓濃縮濾液，得到標題化合物(145g，0.58mol；收率60％，淺黃色油狀物)。
1H NMR(MeOH-d4，300MHz)δ2.40(m，1H)，3.30(m，2H)，3.80-3.50(m，5H)，5.10(s，2H)，7.35(m，5H)；MS(DCl/NH3)m/z 251(M+H)+. 實施例7F (順)-2，2-二甲基六氫吡咯并[3，4-d][1，3]噁嗪-6(4H)-甲酸芐酯(R)-扁桃酸鹽 在環(huán)境溫度下，將實施例7E的產(chǎn)物(140g，0.56mol)的無水丙酮(150ml)用2-甲氧基丙烯(55ml，0.57mol)處理～18小時。減壓濃縮反應(yīng)混合物，殘余物溶于無水丙酮(750ml)。加入(R)-扁桃酸(85g，0.56mol)，將褐色溶液在環(huán)境溫度下攪拌48小時。過濾分離沉淀物，經(jīng)減壓干燥，得到標題化合物(57.0g，0.13mol，收率23％，白色固體)和水解化合物(順)-3-氨基-4-(羥甲基)-1-吡咯烷甲酸芐酯(R)-扁桃酸酯的混合物。標題化合物的1H NMR(MeOH-D4，300MHz)δ1.20-1.40(m，3H)，2.09(s，3H)，3.30(m，1H)，3.48-3.75(m，6H)，4.20(m，1H)，5.10(m，3H)，7.25-7.52(m，10H)；MS(DCI/NH3)m/z 291(M+H)+(對于標題化合物)251(M+H)+(對于水解產(chǎn)物)。
實施例7G (3S，4S)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-4-(羥甲基)-1-吡咯烷甲酸芐酯 在環(huán)境溫度下，實施例7F的產(chǎn)物(56g，127mmol)的乙醇(50ml)用5％ H2SO4水溶液(100ml)處理并攪拌16小時?；旌衔镉?0％ NaOH水溶液(50ml)調(diào)節(jié)至pH～10，然后混合物在10-20℃用二碳酸二叔丁酯(41.5g，190mmol)的乙醇(50ml)處理。在環(huán)境溫度下攪拌4小時后，減壓除去乙醇，殘余物用乙酸乙酯(3×500ml)萃取。合并的有機相用鹽水(2×100ml)洗滌，減壓濃縮，得到標題化合物(43.7g，0.125mol，收率98％)。
1H NMR(MeOH-d4，300MHz)

1.46(s，9H)，2.50(m，1H)，3.25(m，1H)，3.40(m，1H)，3.50-3.75(m，4H)，4.20(m，1H)，5.10(s，2H)，7.35(m，5H)；MS(DCl/NH3)m/z 368(M+NH4)+，351(M+H)+. 經(jīng)HPLC測定，標題化合物對映體純度≥99％ ee(HPLC條件Chiracel AD柱；乙醇/己烷＝20/80，流速1.0ml/min；UV 220nm；當(dāng)標題化合物是流動性較高的異構(gòu)體時，標題化合物的保留時間10.8分鐘；當(dāng)是流動性較差的異構(gòu)體時，保留時間13.9分鐘；參考文獻JP 2000026408)。
實施例7H (3S，4S)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-4-{[(甲基磺?；?氧基]甲基}-1-吡咯烷甲酸芐酯 在-10℃，將實施例7G的產(chǎn)物(43.7g，125mmol)和三乙胺(25.2g，250mmol)的CH2Cl2(600ml)用甲磺酰氯(12.6ml，163mmol)處理30分鐘。讓溶液在1小時內(nèi)升溫至環(huán)境溫度并用HPLC監(jiān)測。當(dāng)反應(yīng)完成時，將其用水(100ml)猝滅。分離各層，水相用CH2Cl2(2×400ml)萃取。合并的有機相用鹽水(2×100ml)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，減壓濃縮濾液，得到標題化合物(52.0g，0.12mol，收率97％，褐色油狀物)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.46(s，9H)，2.80(m，1H)，3.08(s，3H)，3.40(m，2H)，3.70(m，2H)，4，10(m，1H)，4.40(m，2H)，4.75(m，1H)，5.16(s，2H)，7.30m，5H)MS(DCl/NH3)m/z 446(M+NH4)+，429(M+H)+. HPLC條件Zorbax-XDB-C8柱4.6×250mm，用溶劑H2O(0.2v.％HClO4)/MeCN(15分鐘內(nèi)從v.80∶20到10∶90)，流速1.0ml/min；UV檢測@220nm；20/80，流速1.0ml/min；uv220nm；tR＝13.1分鐘。
實施例7I (3S，4S)-3-(氨基)-4-{[(甲基磺?；?氧基]甲基}-1-吡咯烷甲酸芐酯三氟乙酸鹽 實施例7H的產(chǎn)物(43.7g，125mmol)的CH2Cl2(150ml)用三氟乙酸(50ml)在環(huán)境溫度下處理并攪拌1小時。反應(yīng)用HPLC監(jiān)測。反應(yīng)完成后，減壓濃縮混合物，得到定量收率的標題化合物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.80(m，1H)，3.15(s，3H)，3.40(m，1H)，3.70(m，3H)，4.10(m，1H)，4.05(m，1H)，4.44(m，2H)，5.16(s，2H)，7.30-7.50(m，5H)；MS(DCl/NH3)m/z 329(M+H-CF3CO2H)+. HPLC條件Zorbax-XDB-C8柱4.6×250mm，用溶劑H2O(0.2v.％HClO4)/CH3CN(15分鐘內(nèi)從v.80∶20到10∶90)，流速1.0ml/Min；UV檢測@220nm.20/80，流速1.0ml/min；uv220nm；tR＝8.2分鐘。
實施例7J (1S，5S)-3，6-二氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3-甲酸芐酯 將實施例7I的產(chǎn)物(125mmol)溶于乙醇(250ml)中，用25％ NaOH水溶液調(diào)節(jié)至pH～12。將混合物升溫至60℃達1.5小時，同時通過HPLC監(jiān)測。反應(yīng)完成后，將其冷卻至環(huán)境溫度，除了～1ml用于表征外，將其余的用于下一步驟。將～1ml樣品減壓濃縮，除去大部分乙醇。殘余物用CHCl3(2×5ml)萃取。合并萃取液，用鹽水(3×2ml)洗滌，然后通過硅藻土短柱。減壓濃縮濾液，得到標題化合物，為黃色油狀物。
1H NMR(MeOH-d4，300MHz)δ3.30-3.16(m，3H)，3.36(m，1H)，3.82(m，3H)，4.55(m，1H)，5.20(s，2H)，7.36(m，5H)；MS(DCl/NH3)m/z 250(M+NH4)+，233(M+H)+. HPLC條件Zorbax-XDB-C8柱4.6×250mm，用溶劑H2O(0.2v.％HClO4)/MeCN(15分鐘內(nèi)從v.80∶20到10∶90)，流速1.0ml/Min；UV檢測@220nm.20/80，流速1.0ml/min；uv220nm；tR＝7.2分鐘。
實施例8 (1R，5S)-3，6-二氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-6-甲酸叔丁酯 實施例8A (1R，5S)-3，6-二氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3，6-二甲酸3-芐酯，6-叔丁酯 在環(huán)境溫度下，在30分鐘內(nèi)，向?qū)嵤├?J的溶液(～125mmol)中緩慢加入二碳酸二叔丁酯(40.9g，188mmol)乙醇(50ml)溶液?；旌衔镌诃h(huán)境溫度下再攪拌0.5-1小時，同時用HPLC監(jiān)測。反應(yīng)完成后，將其減壓濃縮，以除去大部分乙醇。殘余物用EtOAc(3×500ml)萃取。合并萃取液，用鹽水(3×50ml)洗滌，與KHSO4(5％，100ml)一起攪拌10分鐘，除去未反應(yīng)的二碳酸二叔丁酯。分離各層，有機層用鹽水(3×50ml)洗滌，通過硅藻土短柱。減壓濃縮濾液，得到標題化合物(40.2g，三步收率97％，黃色油狀物)。
1H NMR(MeOH-d4，300MHz)δ1.4(s，9H)，3.10(m，2H)，3.30(m，1H)，3.45(m，1H)，3.90(d，J＝12.2Hz，1H)，4.06(m，2H)，4.66(dd，J＝6.4，2.0Hz，1H)，5.16(s，2H)，7.36(m，5H)；MS(DCl/NH3)m/z 333(M+H)+. HPLC條件Zorbax-XDB-C8柱4.6×250mm，用溶劑H2O(0.2v.％HClO4)/MeCN(15分鐘內(nèi)從v.80∶20到10∶90)，流速1.0ml/Min；UV檢測@220nm.20/80，流速1.0ml/min；uv220nm；tR＝13.6分鐘。
實施例8B (1R，5S)-3，6-二氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-6-甲酸叔丁酯 將實施例8A的產(chǎn)物(40.0g，0.120mol)溶于甲醇(400ml)中，在H2下，用Pd/C(10wt％，4.0g)在環(huán)境溫度下處理10小時。反應(yīng)用HPLC監(jiān)測。反應(yīng)完成后，通過硅藻土短柱除去催化劑。減壓濃縮濾液，得到標題化合物(22.8g，11.5mmol，收率96％，無色油狀物)。
1H NMR(MeOH-d4，300MHz)δ1.43(s，9H)，2.47(dd，J＝12.6，3.8Hz，1H)，2.62(dd，J＝12.2，5.7Hz，1H)，2.96(m，1H)，3.05(d，J＝12.2Hz，1H)，3.22(d，J＝12.5Hz，1H)，3.45(m，1H)，3.95(m，1H)，4.63(dd，J＝6.1，3.7Hz，1H)；MS(DCl/NH3)m/z 199(M+H)+. HPLC條件Zorbax-XDB-C8柱4.6×250mm，用溶劑H2O(0.2v.％HClO4)/MeCN(15分鐘內(nèi)從v.80∶20到10∶90)，流速1.0ml/Min；UV檢測@220nm.20/80，流速1.0ml/min；uv 220nm；tR＝8.6分鐘。
實施例9 (1R，5R)-3，6-二氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3-甲酸芐酯 按照實施例7F的方法，對實施例7E的產(chǎn)物進行處理，用(S)-扁桃酸替代其中的(R)-扁桃酸。所得物料按照實施例7G、7H、7I和7J的方法進行處理，得到標題化合物 1H NMR(MeOH-d4，300MHz)δ3.30-3.16(m，3H)，3.36(m，1H)，3.82(m，3H)，4.55(m，1H)，5.20(s，2H)，7.36(m，5H)；MS(DCl/NH3)m/z 250(M+NH4)+，233(M+H)+. 實施例10 (1S，5R)-3，6-二氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-6-甲酸叔丁酯 按照實施例8A和8B的方法，在氫氣氛下，將實施例9的產(chǎn)物用二碳酸二叔丁酯處理，再用Pd/C處理，得到標題化合物。
1H NMR(MeOH-d4，300MHz)1.43(s，9H)，2.47(dd，J＝12.6，3.8Hz，1H)，2.62(dd，J＝12.2，5.7Hz，1H)，2.96(m，1H)，3.05(d，J＝12.2Hz，1H)，3.22(d，J＝12.5Hz，1H)，3.45(m，1H)，3.95(m，1H)，4.63(dd，J＝6.1，3.7Hz，1H)；MS(DCl/NH3)m/z 199(M+H)+. 實施例11 2，6-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-6-甲酸芐酯 實施例11A 3-氧代-2，6-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-6-甲酸芐酯 在環(huán)境溫度下，將5-氧代-2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酸芐酯(2.46g，10.0mmol)(按照(Carroll，F(xiàn).I.等，J.Med.Chem.(1992)35，2184)中描述的方法制備)的50ml 95％乙醇水溶液用乙酸鈉(2.47g，30.1mmol)和羥胺鹽酸鹽(3.48g，50.1mmol)處理。45分鐘后，減壓濃縮混合物，殘余物用飽和NaHCO3水溶液稀釋，用EtOAc萃取。有機萃取液經(jīng)干燥(MgSO4)并濃縮，得到2.50克(96％)所需肟的混合物，為白色固體。在環(huán)境溫度下，將該物質(zhì)的一部分(1.57g，6.03mmol)在5∶1 CH2Cl2/聚磷酸三甲基甲硅烷基酯(trimethylsilylpolyphosphate)溶液中攪拌12小時。將溶液用水稀釋，用EtOAc萃取兩次。合并的有機萃取液經(jīng)干燥(MgSO4)和減壓濃縮。殘余物用色譜法純化(硅膠；95∶5CH2Cl2/MeOH)，得到1.08克(68％)標題化合物，為白色固體。MS(DCI/NH3)m/z 261(M+H)+，278(M+NH4)+。
實施例11B 2，6-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-6-甲酸芐酯 在0℃，向?qū)嵤├?1A的產(chǎn)物(800mg，3.07mmol)的THF(12ml)中滴加甲硼烷·二甲硫醚絡(luò)合物的THF(3.4ml，6.8mmol)的2.0M溶液進行處理。將溶液在環(huán)境溫度下攪拌14小時，再冷卻至0℃，通過小心加入MeOH而猝滅，然后減壓濃縮。殘余物溶于甲苯(12ml)中，用正丙胺(1.7ml)處理。混合物在60℃攪拌3小時，冷卻至環(huán)境溫度，然后減壓濃縮。殘余物用飽和NaHCO3水溶液稀釋，用CH2Cl2(4X)萃取。合并有機萃取液，干燥(K2CO3)并濃縮。殘余物用色譜法純化(硅膠；90∶10∶1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)，得到453mg(60％)標題化合物，為無色油狀物。MS(DCI/NH3)m/z 247(M+H)+。
實施例12 2，6-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酸叔丁酯 在環(huán)境溫度下，將實施例11B的產(chǎn)物(140mg，0.568mmol)的CH2Cl2用三乙胺處理，再用二碳酸二叔丁酯處理。將溶液攪拌2小時，用飽和K2CO3水溶液稀釋，用CH2Cl2萃取(2X)。合并有機萃取液，干燥(Na2SO4)并減壓濃縮，得到190mg無色油狀物。該油狀物和10％Pd/C(20mg)的MeOH(10ml)懸浮液在1個大氣壓的氫氣(氣球)下攪拌6小時。通過硅藻土墊(CH2Cl2洗滌)過濾除去催化劑。濃縮濾液，得到(106mg，91％)標題化合物，為無色油狀物。MS(DCI/NH3)m/z213(M+H)+，230M+NH4)+。
實施例13 9-甲基-3，9-二氮雜雙環(huán)[4.2.1]壬烷 標題化合物按照美國專利2,999,091所述而制備。
實施例14 (3aR，6aR)-六氫吡咯并[3，4-b]吡咯-1(2H)-甲酸叔丁酯 實施例14A {[(1R)-1-苯基乙基]氨基}乙酸乙酯 將溴乙酸乙酯(4.14g；24.8mmol)用(R)α-甲基芐胺(3g，24.8mmol)和乙基二異丙胺(3.2g；24.8mmol)的甲苯(100ml)處理?；亓骷訜?8小時后，將混合物冷卻至室溫并減壓濃縮。殘余物用快速色譜法純化(SiO2，20％乙酸乙酯/戊烷)，得到標題化合物(3.2g，收率63％)。MS(DCI/NH3)m/z 208(M+H)+。
實施例14B {[(1R)-1-苯基乙基]氨基}乙酸 實施例14A的產(chǎn)物(4.5g；15.6mmol)的水(100ml)溶液加熱至回流達18小時。將混合物冷卻至30℃并減壓濃縮，得到標題化合物(2.7g；收率80％，白色固體)。MS(DCI/NH3)m/z 180(M+H)+。
實施例14C 順-1-[(1R)-1-苯基乙基]六氫吡咯并[3，4-b]吡咯-5(1H)-乙酸乙酯 將實施例14B的產(chǎn)物(27.5g，154mmol)和烯丙基(2-氧代乙基)氨基甲酸乙酯(26.3g，154mmol)(按照(US 5071999)所述而制備)的甲苯(500ml)回流加熱17小時。減壓蒸發(fā)溶劑，得到粗產(chǎn)物(45g)，約為1∶1的非對映體混合物。通過硅膠快速色譜法將其分離(用30％乙酸乙酯/戊烷洗脫)。
得到流動性較好的非對映體，為粘稠糖漿(Rf＝0.42，戊烷∶乙酸乙酯(3∶7)17g，收率38％)。采用實施例14E中描述的X射線衍射法，測定其立體中心為(R，R)。MS(DCI/NH3)m/z 289(M+H)+。
得到流動性較差的非對映體，為粘稠糖漿(Rf＝0.21，戊烷∶乙酸乙酯(3∶7)17.8g，收率40％)。采用實施例15B中描述的X射線衍射法，測定其立體中心為(S，S)。MS(DCI/NH3)m/z 289(M+H)+。
實施例14D (3aR，6aR)-1-[(1R)-1-苯基乙基]八氫吡咯并[3，4-b]吡咯 得自實施例14C的流動性較好的非對映體(17g，59.0mmol)的鹽酸(12N，200ml)在120℃油浴中加熱20小時。將混合物冷卻至20℃，減壓濃縮以除去過量HCl。殘余物溶于10％ Na2CO3(100ml)中，用CH2Cl2(3×200ml)萃取。合并有機層，用鹽水洗滌，干燥(Na2CO3)并濃縮。殘余物用色譜法純化(SiO2，用CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH；90∶10∶1洗脫)，得到標題化合物(11.4g，收率89％，褐色油狀物)。MS(DCI/NH3)m/z 217(M+H)+。
實施例14E (3aR，6aR)-5-[(4-硝基苯基)磺?；鵠-1-[(1R)-1-苯基乙基]八氫吡咯并[3，4-b]吡咯 按照實施例15B描述的方法，處理實施例14D的產(chǎn)物，得到標題化合物。采用實施例15B中描述的X射線衍射法，測定其立體中心為(R，R)。
實施例14F (3aR，6aR)-1-[(1R)-1-苯基乙基]-5-(三氟乙酰基)八氫吡咯并[3，4-b]吡咯 在0-5℃，向?qū)嵤├?4D的產(chǎn)物(11.3g，52mmol)和三乙胺(6.8g，68mmol)的無水THF(200ml)中滴加三氟乙酸酐(25.2g，63mmol)進行處理。將反應(yīng)混合物升溫至室溫過夜。減壓除去THF并用CH2Cl2(200ml)替代。二氯甲烷用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮。殘余物用色譜法純化(SiO2，用5-15％乙酸乙酯/己烷洗脫)，得到標題化合物(13.7g，收率84％，淺黃色油狀物)。MS(DCI/NH3)m/z 313(M+H)+。
實施例14G (3aR，6aR)-5-(三氟乙?；?六氫吡咯并[3，4-b]吡咯-1(2H)-甲酸叔丁酯 實施例14F的產(chǎn)物(11.2g；35.8mmol)和二碳酸二叔丁酯(8.58g，39.4mmol)的甲醇(400ml)用10％Pd/C(0.6g)處理。混合物在氫氣氛(4atm)下、在25℃振蕩18小時。過濾后，減壓濃縮濾液，殘余物用色譜法純化(SiO2，2∶1乙酸乙酯∶己烷)，得到標題化合物(9.88g，收率89％，結(jié)晶固體)。MS(DCI/NH3)m/z 326(M+NH4)+。
實施例14H (3aR，6aR)-六氫吡咯并[3，4-b]吡咯-1(2H)-甲酸叔丁酯 實施例14G的產(chǎn)物(9.88g，32mmol)的甲醇(200ml)和水(40ml)用固體碳酸鉀(4.86g；35mmol)處理。在20℃攪拌18小時后，減壓除去溶劑。殘余物與乙酸乙酯(50ml)共沸兩次，最后與甲苯(100ml)共沸。將干粉與20％ MeOH/CH2Cl2(100ml)攪拌，過濾，濾餅用20％MeOH/CH2Cl2(100ml)漂清。濃縮濾液，得到標題化合物，為白色固體。MS(DCI/NH3)m/z 213(M+H)+。
實施例15 (3aS，6aS)-六氫吡咯并[3，4-b]吡咯-1(2H)-甲酸叔丁酯 實施例15A (3aS，6aS)-1-[(1R)-1-苯基乙基]八氫吡咯并[3，4-b]吡咯 按照實施例14D描述的方法，處理得自實施例14C的流動性較差的非對映體，得到標題化合物(11.3g，收率76％，褐色油狀物)。MS(DCI/NH3)m/z 217(M+H)+。
實施例15B (3aS，6aS)-5-[(4-硝基苯基)磺酰基]-1-[(1R)-1-苯基乙基]八氫吡咯并[3，4-b]吡咯 在0℃，將實施例15A的產(chǎn)物(148mg，0.68mmol)和三乙胺(0.15ml，1.08mmol)的二氯甲烷(5ml)用4-硝基苯磺酰氯(166mg，0.75mmol)的二氯甲烷(2ml)處理1分鐘。將反應(yīng)混合物升溫至室溫。1小時后，混合物用二氯甲烷(20ml)稀釋，用5％ NaHCO3(10ml)、鹽水(10ml)洗滌，干燥(MgSO4)并減壓濃縮，得到標題化合物(270mg，98％，淺黃色固體)。通過從乙酸乙酯溶液中緩慢蒸發(fā)，使適用于X射線衍射的單晶生長。晶體數(shù)據(jù)MW＝401.48，C20H23N3O4S，晶體大小0.60×0.10×0.10mm，斜方晶，P212121(#19)，a＝5.4031(5)，b＝16.168(2)，c＝22.687(2)

，V＝1981.8(3)

3，Z＝4，Dcalc＝1.345g/cm-3。用Mo K□射線(□＝0.71069

)采集晶體學(xué)數(shù)據(jù)。結(jié)構(gòu)的精修用2005個反射的253個參數(shù)的全矩陣最小二乘法修正(1＞3.00□(I))，得到R＝0.117，Rw＝0.123。
實施例15C (3aS，6aS)-1-[(1R)-1-苯基乙基]-5-(三氟乙?；?八氫吡咯并[3，4-b]吡咯 按照實施例14F描述的方法，處理實施例15A的產(chǎn)物(11.3g，52mmol)，得到標題化合物(11.2g，收率69％)。MS(DCI/NH3)m/z 313(M+H)+。
實施例15D (3aS，6aS)-5-(三氟乙酰基)六氫吡咯并[3，4-b]吡咯-1(2H)-甲酸叔丁酯 按照實施例14G描述的方法，處理實施例15C的產(chǎn)物，得到標題化合物(收率97％)。MS(DCI/NH3)m/z 326(M+NH4)+。
實施例15E (3aS，6aS)-六氫吡咯并[3，4-b]吡咯-1(2H)-甲酸叔丁酯 按照實施例14H描述的方法，處理實施例15D的產(chǎn)物，得到標題化合物。
實施例16 (3aR，6aR)-六氫吡咯并[3，4-b]吡咯-5-甲酸叔丁酯 按照US 5,071,999(實施例3)，將實施例14D的產(chǎn)物用二碳酸二叔丁酯處理，再用鈀氫化，得到標題化合物。
實施例17 (3aS，6aS)-六氫吡咯并[3，4-b]吡咯-5-甲酸叔丁酯 按照實施例16描述的方法，處理實施例15A的產(chǎn)物，得到標題化合物。
實施例18 (1R，6S)-3，8-二氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛烷-3-甲酸叔丁酯 向?qū)嵤├?E的次要異構(gòu)體產(chǎn)物(2.4g，7.5mmol)的30ml CH3OH中，加入0.58g 20％Pd(OH)2/C(濕)。在50℃，將該混合物在60psi的H2下振蕩16.5小時。過濾混合物，濃縮，得到標題化合物，無需進一步純化就可使用。MS(DCI/NH3)m/z 213(M+H)+。
實施例19 (1S，6R)-3，8-二氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛烷-3-甲酸叔丁酯 實施例3E的主要產(chǎn)物按照實施例18描述的方法進行處理，得到標題化合物MS(DCI/NH3)m/z 213(M+H)+。
實施例20 6a-甲基-八氫-吡咯并[3，4-b]吡咯 實施例20A N-烯丙基-N-(2-羥丙基)-氨基甲酸芐酯 在-78℃，實施例7C的產(chǎn)物(13.2g，56.6mmol)的THF(100ml)用MeMgBr(3M的THF溶液，24.5ml，73.5mmol)處理2小時。然后讓混合物升溫至環(huán)境溫度。反應(yīng)物在0℃用飽和NH4Cl水溶液(50ml)猝滅，分離各層，水層用EtOAc(3×200ml)萃取。合并有機層并減壓濃縮。殘余物用柱色譜法純化(SiO2，40％己烷-乙酸乙酯)，得到標題化合物(6.48g，26mmol，收率46％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.16(d，J＝6.4Hz，3H)，3.14-3.41(m，2H)，3.83-4.09(m，3H)，5.02-5.22(m，4H)，5.69-5.90(m，1H)，7.20-7.40(m，5H)；MS(DCl/NH3)m/z 250(M+H)+.，267(M+NH4)+. 實施例20B N-烯丙基-N-(2-氧代-丙基)-氨基甲酸芐酯 在-78℃，將二甲亞砜(DMSO，4.7g，60.1mmol)緩慢加入到草酰氯(3.82g，30.1mmol)的CH2Cl2(150ml)溶液中。加料完成后，將混合物攪拌15分鐘。在-78℃，將實施例20A的產(chǎn)物(6.25g，25.1mmol)的CH2Cl2(20ml)加入到以上混合物中。將混合物攪拌30分鐘后，加入三乙胺(12.6g，125mmol)。然后讓反應(yīng)混合物緩慢升溫至環(huán)境溫度。反應(yīng)完成后，將其用水(10ml)猝滅。分離各層，水層用EtOAc(3×200ML)萃取。合并萃取液并減壓濃縮。殘余物用柱色譜法純化(SiO2，40％己烷-乙酸乙酯)，得到標題化合物(4.3g，17.4mmol，收率70％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.05(s，1.4H)，2.14(s，1.6H)，3.91-4.08(m，4H)，5.06-5.21(m，4H)，5.68-5.86(m，1H)，7.25-7.40(m，5H)；MS(DCl/NH3)m/z 248(M+H)+，265(M+NH4)+. 實施例20C 1-芐基-6a-甲基-六氫-吡咯并[3，4-b]吡咯-5-甲酸芐酯 在110℃，將實施例20B的產(chǎn)物(3.0g，12.1mmol)用芐基氨基乙酸(Aldrich，2.0g，12.1mmol)的甲苯(50ml)處理2天。減壓除去甲苯，殘余物用柱色譜法純化(SiO2，40％己烷-乙酸乙酯)，得到標題化合物(2.8g，8.0mmol，收率66％)。
1H NMR(MeOH-d4，300MHz)δ1.23(s，3H)，1.49-1.64(m，1H)，1.93-2.10(m，1H)，2.36-2.51(m，1H)，2.56-2.67(m，1H)，2.73-2.87(m，1H)，3.10(d，J＝11.5Hz，1H)，3.32-3.41(m，1H)，3.52(d，J＝13.2Hz，1H)，3.58-3.78(m，3H)，5.03-5.22(m，2H)，7.14-7.42(m，10H)；MS(DCl/NH3)m/z351(M+H)+. 實施例20D 1-芐基-6a-甲基-八氫-吡咯并[3，4-b]吡咯 在1atm氫氣下，在環(huán)境溫度下，將實施例20C的產(chǎn)物(1.7g，4.85mmol)用Pd/C(10wt％，300mg)、i-PrOH(50ml)處理18小時。反應(yīng)完成后，濾出催化劑，減壓濃縮濾液，得到標題化合物(0.7g，3.2mmol，收率66％)。
1H NMR(MeOH-d4，300MHz)δ1.23(s，3H)，1.32-1.46(m，1H)，1.94-2.07(m，1H)，2.23-2.39(m，2H)，2.46-2.56(m，1H)，2.66-2.75(m，2H)，2.95-3.04(m，2H)，3.62(d，J＝12.9Hz，1H)，3.73(d，J＝12.9Hz，1H)，7.13-7.37(m，5H)；MS(DCl/NH3)m/z 217(M+H)+. 實施例20E 1-芐基-6a-甲基-六氫-吡咯并[3，4-b]吡咯-5-甲酸叔丁酯 實施例20D的產(chǎn)物(700mg，3.24mmol)用二碳酸二叔丁酯(706mg，3.24mmol)和Et3N(2ml)的CH2Cl2(10ml)處理16小時。然后減壓濃縮混合物，用柱色譜法純化(SiO2，40％己烷-乙酸乙酯)，得到標題化合物(1.02g，3.24mmol，收率100％)。
1H NMR(MeOH-d4，300MHz)δ1.22(s，3H)，1.47(s，9H)，1.49-1.62(m，1H)，1.94-2.11(m，1H)，2.34-2.46(m，1H)，2.57-2.68(m，1H)，2.73-2.87(m，1H)，3.02(d，J＝11.5Hz，1H)，3.21-3.27(m，1H)，3.50-3.74(m，4H)，7.15-7.32(m，5H)；MS(DCl/NH3)m/z 317(M+H)+. 實施例20F 6a-甲基-六氫-吡咯并[3，4-b]吡咯-1，5-二碳酸1-芐酯5-叔丁酯 在1atm氫氣下，在50℃，將實施例20E的產(chǎn)物(1.02g，3.24mmol)用Pd/C(10wt％，100mg)的MeOH(50ml)處理16小時。反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度。濾出催化劑，減壓濃縮濾液。在0℃，殘余物用CbzCl(0.5ml，3.5mmol)和Et3N(3ml)的CH2Cl2(20ml)處理2小時。反應(yīng)完成后，將其用水(5ml)猝滅，用CH2Cl2(3×20ml)萃取。合并萃取液，減壓濃縮。殘余物用柱色譜法純化(SiO2，40％己烷-乙酸乙酯)，得到標題化合物(0.87g，2.42mmol，收率75％)。
1H NMR(MeOH-d4，300MHz)δ1.36-1，50(m，13H)，1.67-1.80(m，1H)，1.98-2.14(m，1H)，2.53-2.68(m，1H)，3.14-3.32(m，2H)，3.49-3.68(m，3H)，5.09(s，2H)，7.22-7.42(m，5H). 實施例20G 6a-甲基-六氫-吡咯并[3，4-b]吡咯-1-甲酸芐酯 實施例20F的產(chǎn)物(0.8g，2.22mmol)用TFA(5ml)的CH2Cl2(10ml)在環(huán)境溫度下處理1小時。然后減壓濃縮混合物，殘余物用柱色譜法純化(SiO2，90∶9∶1CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH)，得到標題化合物(0.32g，1.23mmol，收率55％)。
1H NMR(MeOH-d4，300MHz)δ1.42，1.47(s，3H，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，1.63-1.75(m，1H)，1.98-2.13(m，1H)，2.37-2.52(m，1H)，2.62-2.76(m，2H)，3.00-3.12(m，1H)，3.26，3.47(d，J＝12.6Hz，1H，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，3.53-3.62(m，2H)，5.08，5.13(s，2H，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，7.25-7.42(m，5H)；MS(DCl/NH3)m/z 261(M+H)+. 實施例21 六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-3a-甲酸乙酯 實施例21A 2，5-二芐基-六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-3a-甲酸乙酯 在0℃，向盛有丙炔酸乙酯(Aldrich，3.96g，40mmol)的THF(200ml)并裝備了加料漏斗、內(nèi)部溫度計和氮氣入口的3L三頸圓底燒瓶中，加入三氟乙酸(TFA)(Aldrich，0.3ml，4mmol)。通過加料漏斗，在30分鐘內(nèi)滴加芐基(甲氧基甲基)三甲基甲硅烷基甲胺(Aldrich，23.7g，100mmol)的50ml THF，同時保持反應(yīng)溫度在5℃以下。加料完成后，混合物緩慢升溫至環(huán)境溫度并攪拌10小時。濃縮混合物，殘余物溶于500ml EtOAc中。將其用2×50ml飽和NaHCO3和25ml鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并減壓濃縮。殘余物用柱色譜法純化(SiO2，50％己烷-EtOAc)，得到14.5g標題化合物(36.6mmol，收率91％)。MS(DCI/NH3)m/z 365(M+H)+。
實施例21B 六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-3a-甲酸乙酯 向?qū)嵤├?1A的產(chǎn)物(1.0g，2.75mmol)的EtOH(10ml)中加入Pd(OH)2/C(Aldrich，20％濕，0.20g)。該混合物在氫氣下在50℃氫化2.5小時?；旌衔锝?jīng)過濾和濃縮，得到標題化合物(0.50g，2.71mmol，收率99％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)□1.26(t，J＝7.1Hz，3H)，2.67(dd，J＝11.5，4.4Hz，2H)，2.79(d，J＝11.9Hz，2H)，2.87-3.03(m，1H)，3.10(dd，J＝11.5，7.8Hz，2H)，4.17(q，J＝7.1Hz，2H)；MS(DCl/NH3)m/z185(M+H)+. 實施例22 順-3-甲基-3，8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷 實施例22A 2-芐基-六氫-環(huán)戊二烯并[c]吡咯-4-酮 在室溫下，在裝備有加料漏斗、內(nèi)部溫度計和氮氣入口的1L三頸圓底燒瓶中，盛裝環(huán)戊烯酮(16.48g，0.20mol)的0.5L CH2Cl2。加入芐基(甲氧基甲基)三甲基甲硅烷基甲胺(5.0克，21mmol)和三氟乙酸(TFA)(1.07ml，13.9mmol)。通過加料漏斗，在1小時內(nèi)，向該混合物中再滴加芐基(甲氧基甲基)-三甲基甲硅烷基甲胺(40g，0.168mol)，同時維持反應(yīng)溫度在25℃以下(水浴)。加料完成后，混合物攪拌4小時?；旌衔镉?×100ml 10％ Na2CO3洗滌。分離各層，有機層用1×100ml23％ NaCl洗滌。有機萃取液經(jīng)減壓濃縮，得到油狀物。該油狀物重溶于甲基-叔丁醚(250ml)中，萃取到1M H3PO4(200ml)中。水層用50％NaOH堿化至pH12。產(chǎn)物用甲基-叔丁基醚(250ml)萃取。分離各層，有機層用23％ NaCl洗滌。分離各層。有機層中加入乙腈(50ml)和硅膠(10克)?；旌衔飻嚢?分鐘，通過硅膠墊(10克)過濾。濃縮濾液，得到標題化合物(35.0克，理論值81.4％)，該化合物無需進一步純化就可用于下一步驟。MS(ESI/APCI)m/z 216(M+H)+。
實施例22B 2-芐基-六氫-環(huán)戊二烯并[c]吡咯-4-酮肟 向盛有實施例22A的酮(32.4克，150mmol)并裝備有冷凝器和氮氣入口的1L圓底燒瓶中，加入EtOH(無水，375ml)。向該溶液中加入含有羥胺鹽酸鹽(13.08g，190mmol)和NaOAc的水(40ml)溶液。反應(yīng)混合物在65℃加熱1小時，直到TLC顯示反應(yīng)完成(5∶1MTBE/CH3CN w/0.1％ Et3N；PMA char；對于肟異構(gòu)體來說，Rf SM 0.75，Rf0.3和0.4)。反應(yīng)混合物真空濃縮至干。殘余物用MTBE(200ml)和水(200ml)萃取。兩相混合物用50％ NaCH溶液處理，直到溶液的pH＞12。MTBE層用23％ NaCl溶液(1×50ml)洗滌。分離各層，有機層經(jīng)真空濃縮，得到34g粗產(chǎn)物。殘余物溶于MTBE(25ml)和戊烷(40ml)中，加入～10mg真實的晶種。攪拌混合物，在20分鐘內(nèi)不時渦旋攪拌，然后過濾。濾餅用2∶1戊烷-MTBE(3×25ml)洗滌。固體在真空爐中干燥至11.4克(33％)恒重。固體主要是肟的一種幾何異構(gòu)體。MS(ESI)m/z 231(M+H)+。
實施例22C 2-芐基-八氫-吡咯并[3，4-c]吡啶-4-酮 500ml三頸圓底燒瓶中裝有實施例22B的順式-肟(12.0g，51.9mmol)和聚磷酸(120g)。燒瓶用N2吹掃/抽真空3次。將粘稠混合物在100℃加熱1.25小時。將混合物冷卻至室溫，倒入冰(240g)中。用25％ NaOH將混合物調(diào)節(jié)至pH＝12，用EtOAc(150ml)萃取。分離各層，水層用1×100ml EtOAc洗滌。合并有機層，用1×50ml 23％NaCl水溶液洗滌。殘余物經(jīng)真空濃縮，得到11g油狀物。該油狀物溶于MTBE(40ml)中，用～10mg晶種處理，再用戊烷(15ml)處理。所得漿液攪拌30分鐘，過濾，用2∶1MTBE-戊烷洗滌。固體干燥至6.4克恒重。MS(CI)m/z 231(M+H)+。
實施例22D 2-芐基-八氫-吡咯并[3，4-c]吡啶 向?qū)嵤├?2C的內(nèi)酰胺(0.46g)的THF(5ml)溶液中加入1MLiAlH4(4.0ml)。將混合物在50℃加熱2小時，冷卻至15℃，通過小心加入水(0.15ml)，接著加入15％ NaOH(0.15ml)，再加入水(0.456ml)而猝滅。將混合物攪拌5分鐘，過濾，用THF(3×5ml)洗滌。真空濃縮濾液，得到442mg標題化合物(定量收率，透明油狀物)。
MS(Cl)m/z 217(M+H)+；1HNMRδ1.8-1.5(m，3H)，2.33-2.10(m，2H)，2.8-2.4(m，8H)，3.75(s，2H)，7.25ppm(m，5H). 實施例23 3，8-二氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯 實施例23A 8-芐基-3，8-二氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯 將二碳酸二叔丁酯(0.79g，3.6mmol)加入到實施例1F的產(chǎn)物(0.70g，3.5mmol)的四氫呋喃(30ml)和飽和NaHCO3水溶液(5ml)的混合物中。該混合物在環(huán)境溫度下攪拌18小時，然后用H2O(10ml)和EtOAc(15ml)稀釋。分離各層，水層用EtOAc(3×5ml)萃取。合并的萃取液經(jīng)無水Na2SO4干燥，濃縮，用柱色譜法純化(SiO2，50％己烷/EtOAc)，得到標題化合物(0.62g，收率59％)。MS(DCI/NH3)m/z 303(M+H)+。
實施例23B 3，8-二氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯 在1大氣壓氫氣(氣球)下，將實施例23A的產(chǎn)物(0.62g，0.12mmol)的EtOH(10ml)溶液與Pd/C(Aldrich，60mg，10wt％)一起攪拌18小時?；旌衔锝?jīng)過濾，濃縮，用柱色譜法純化(SiO2，1％ NH4OH9％CH3OH90％ CH2Cl2)，得到標題化合物(0.44g，收率100％)。MS(DCI/NH3)m/z 213(M+H)+。
實施例24 6-芐基-2，6-二氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚烷 實施例24A (2S，3S)-3-羥基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯 在室溫下，將3-羥基-吡咯烷-2-甲酸(Aldrich，1.31g，10mmol)用二碳酸二叔丁酯(Aldrich，2.18g，10mmol)和NaOH(5％，20ml，25mmol)處理2小時?；旌衔镌?-10℃用5％HCl酸化至pH＝4?；旌衔镉肊tOAc(3×50ml)萃取。合并萃取液，用鹽水(2×10ml)洗滌。有機溶液經(jīng)真空濃縮，得到標題化合物(2.0g，8.6mmol，收率86％，白色固體)。
1H NMR(300MHz，CH3OH-d4)δ1.40-1.49(m，9H)，1.82-1.93(m，1H)，1.97-2.12(m，1H)，3.46-3.60(m，2H)，4.07-4.18(m，1H)，4.38(dd，J＝4.2，1.9Hz，1H)；MS(DCl/NH3)m/z 232(M+H)+. 實施例24B (2R，3S)-3-羥基-2-羥甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 在65℃，將實施例24A的產(chǎn)物(2.0g，8.6mmol)用BH3(Aldrich，1M的THF溶液，17ml，17mmol)的THF(50ml)處理1小時。冷卻混合物，在0-10℃用甲醇(5ml)猝滅，然后減壓濃縮。殘余物用飽和NaHCO3溶液(15ml)處理，然后再攪拌1小時。淺黃色混合物用EtOAc(3×50ml)萃取。合并萃取液，用鹽水(2×10ml)洗滌，然后真空濃縮，得到1.8克標題化合物(8.25mmol，收率96％，白色固體)。
1H NMR(300MHz，CH3OH-d4)δ1.47(s，9H)，1.76-1.88(m，1H)，2.03-2.19(m，1H)，3.33-3.58(m，3H)，3.59-3.71(m，2H)，4.30(dd.J＝15.8，3.6Hz，1H)；MS(DCl/NH3)m/z 218(M+H)+. 實施例24C (2R，3S)-3-甲磺酰氧基-2-甲磺酰氧基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 在0℃，將實施例24B的產(chǎn)物(1.8g，8.25mmol)用甲磺酰氯(Aldrich，2.37g，20.7mmol)和三乙胺(3.3g，33.1mmol)的二氯甲烷(50ml)處理4小時。濃縮混合物，殘余物用乙酸乙酯(100ml)稀釋，用飽和NaHCO3(3×10ml)和鹽水(2×10ml)洗滌。濃縮有機溶液，殘余物用柱色譜法純化(SiO2，己烷∶EtOAc＝40∶60，v.)，得到標題化合物(3.0g，8.0mol，收率97％)。
1H NMR(300MHz，CH3OH-d4)δ1.45-1.54(s，9H)，2.14-2.28(m，1H)，2.28-2.46(m，1H)，3.08-3.19(m，6H)，3.51(dd，J＝9.8，5.8Hz，2H)，4.19(s，1H)，4.25-4.46(m，2H)，5.24(s，1H)；MS(DCl/NH3)m/z 374(M+H)+. 實施例24D (2R，5R)-6-芐基-2，6-二氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2-甲酸叔丁酯 在110℃，將實施例24C的產(chǎn)物(3.0g，8mmol)用芐胺(Aldrich，2.67g，25mmol)的甲苯(50ml)處理16小時。真空除去甲苯，殘余物用二氯甲烷(50ml)稀釋，然后用1N NaOH溶液(2×5ml)洗滌。濃縮有機溶液，殘余物用柱色譜法純化(SiO2，己烷/EtOAc＝20/80，v.)，得到標題化合物(1.8g，6.25mol，收率78％)。
1H NMR(300MHz，CH3OH-d4)δ1.44(d，J＝11.2Hz，9H)，1.52-1.65(m，J＝8.3，3.6Hz，2H)，3.15-3.21(m，2H)，3.59-3.76(m，4H)，3.99(t，J＝5.4Hz，1H)，4.16-4.28(m，J＝6.1Hz，1H)，7.18-7.35(m，5H)；MS(DCl/NH3)m/z 289(M+H)+. 實施例24E (2R，5R)-2，6-二氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2-甲酸叔丁酯 在1個大氣壓的氫氣下，在50℃，將實施例24D的產(chǎn)物(0.8g，2.78mmol)的MeOH(50ml)與Pd/C(Aldrich，5％，120mg)一起攪拌2小時。濾出催化劑，濃縮濾液，得到0.46g標題化合物(2.3mmol，收率84％)。
1H NMR(300MHz，CH3OH-d4)δ1.45(d，J＝10.2Hz，9H)，1.73-1.93(m，2H)，3.07(dd，J＝9.5，2.4Hz，1H)，3.65-3.90(m，3H)，4.42(s，1H)，4.59(t，J＝5.6Hz，1H)；MS(DCl/NH3)m/z 199(M+H)+. 實施例24F (2R，5R)-6-芐基-2，6-二氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚烷 在環(huán)境溫度下，將實施例24D的產(chǎn)物(1.0g，3.47mmol)用三氟乙酸(5ml)的二氯甲烷(20ml)處理2小時。然后將其濃縮，殘余物用柱色譜法純化(SiO2，CH2Cl2/MeOH/NH4OH＝90/10/1，v.)，得到0.43g標題化合物(2.29mol，收率66％)。
1H NMR(300MHz，CH3OH-d4)δ1.68-1.88(m，1H)，1.91-2.06(m，1H)，3.53-3.80(m，4H)，3.96(s，2H)，4.34-4.46(m，J＝6.4Hz，2H)，7.26-7.43(m，5H)；MS(DCl/NH3)m/z 189(M+H)+. 實施例24G (2R，5R)-2，6-二氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2，6-二甲酸6-芐酯2-叔丁酯 實施例24E的產(chǎn)物(6.83g，34.5mmol)和三乙胺(7g，69.0mmol)的50ml二氯甲烷冷卻至0℃，然后用CBzCl(6.45g，38mmol)處理，將混合物在0℃攪拌3小時，然后真空濃縮，再用50ml乙酸乙酯稀釋，用水(30ml×3)洗滌，濃縮有機溶液，殘余物用柱色譜法純化(SiO2，己烷/EtOAc＝40/60，v.)，得到標題化合物(6.25g，18.8mol，收率55％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.37-1.53(m，9H)1.75-1.94(m，1H)2.17(s，1H)3.42-3.61(m，2H)3.77-3.91(m，1H)4.03-4.23(m，1H)4.40(s，1H)4.89-4.98(m，1H)5.02-5.19(m，2H)7.17-7.45ppm(m，5H)；MS(DCl/NH3)m/z 333(M+H)+350(M+NH4)+. 實施例24H (2R，5R)-2，6-二氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚烷-6-甲酸芐酯 實施例24G的產(chǎn)物(1.2g，3.61mmol)用三氟乙酸(5ml)的二氯甲烷(20ml)在環(huán)境溫度下處理2小時。然后將其濃縮，殘余物用柱色譜法純化(SiO2，CH2Cl2/MeOH/NH4OH＝90/10/1，v.)，得到0.6g標題化合物(2.59mol，收率72％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.85-2.02(m，1H)2.31-2.46(m，1H)3.54-3.77(m，2H)3.78-3.92(m，1H)4.25-4.37(m，1H)4.41-4.49(m，1H)5.00(t，J＝4.9Hz，1H)5.11(s，2H)7.27-7.42ppm(m，5H)；MS(DCl/NH3)m/z 233(M+H)+. 實施例25 (1R，4R)-2-(6-氯-3-吡啶基)-2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷4-甲基苯磺酸酯 實施例25A (1R，4R)-5-芐基-2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯 在環(huán)境溫度下，將(1R，4R)-2-(芐基)-2，5-二氮雜雙環(huán)[22.1]庚烷二氫溴酸鹽(12.4g，35.5mmol)(按照(J.Med.Chem.，(1990)33，1344的描述而制備)和K2CO3(16.2g，117mmol)的100ml DMF用二碳酸二叔丁酯(8.1g，37mmol)處理。攪拌16小時后，過濾混合物，濾液用水(500ml)稀釋。混合物用Et2O(3×300ml)萃取。合并萃取液，用50％鹽水(10×20ml)洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，減壓除去溶劑，得到標題化合物(9.7g，94％)。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.62(m，1H)，1.79(d，J＝9.2Hz，1H)，2.51(m，1H)，2.75(m，1H)3.07(t，J＝10.2Hz，1H)，3.32-3.41(m，2H)，3.67(s，1H)，4.16(d，9.8Hz，1H)，7.19-7.33ppm(m，5H)；MS(DCl/NH3)m/z 199(M+H)+，216(M+NH4)+. 實施例25B (1R，4R)-2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯 在H2氣氛(1atm)下，實施例25A的產(chǎn)物(2g，6.9mmol)的50mlEtOH用10％Pd/C(150mg)處理16小時。過濾混合物，減壓蒸發(fā)除去溶劑，得到1.28g(93.4％)標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6，MHz)51.39(s，9H)，1.54(d，J＝5.6Hz，1H)，1.58(t，J＝9.5Hz，H)，2.70-2.81(M，2H)，3.50(dd，J＝1.02，10.50.1H)，3.17(m，1H)，3.50(s，1H)，4.17ppm(d，J＝10.17Hz，H)；MS(DCl/NH3)m/z 199(M+H)+，216(M+NH4)+. 實施例31-89 與3-氯-6-苯基噠嗪偶合的通用方法 方法(A)雙環(huán)仲胺(5mmol)與3-氯-6-苯基噠嗪(Aldrich，7.5mmol)的甲苯(50ml)混合在一起。加入碳酸銫(5.5mmol)、氯化1，3-雙(2，6-二異丙基苯基)咪唑鎓(Strem，0.3mmol)、三(二亞芐基丙酮)合二鈀(0)(Pd2(dba)3，Strem，0.2mmol)，給混合物抽空，然后用氮氣吹掃3次。在氮氣下，將混合物升溫至85℃達12-72小時。反應(yīng)物冷卻至室溫，過濾并減壓濃縮。殘余物用柱色譜法純化，得到相應(yīng)的氨基噠嗪。
方法B在封閉管中，將雙環(huán)仲胺(4.1mmol)、3-氯-6-苯基噠嗪(Aldrich，4.92mmol)和三乙胺(1.7ml，12.3mmol)在無水甲苯(30ml)中混合，升溫至110℃達1-5天。將混合物冷卻至室溫，用CH2Cl2(10ml)和H2O(10ml)稀釋，分離各層。水層用CH2Cl2(2×5ml)萃取。合并的萃取液經(jīng)干燥(Na2SO4)，減壓濃縮，殘余物用柱色譜法純化，得到相應(yīng)的氨基噠嗪。
方法C雙環(huán)仲胺(95mmol)、3-氯-6-苯基噠嗪(Aldrich，95mmol)和N，N-二異丙基)乙胺(50ml)與二甲亞砜(50ml)混合，將混合物升溫至105℃達24-60小時?；旌衔锢鋮s至室溫，用水(300ml)稀釋，用CH2Cl2(2×150ml)萃取。合并的萃取液經(jīng)真空濃縮，殘余物用柱色譜法純化，得到氨基噠嗪。
方法D雙環(huán)仲胺(1.4mmol)、3-氯-6-芳基噠嗪(1.4mmol)和N，N-(二異丙基)乙胺(0.3ml，1.7mmol)與1，2-二氯苯(1.5ml)混合。混合物在EmryTM Creator微波爐(330瓦)中、在封閉管內(nèi)加熱至140℃達60分鐘?；旌衔锢鋮s至室溫，直接上樣到硅膠柱上。產(chǎn)物用柱色譜法純化，得到氨基噠嗪。
脫保護的通用方法 方法FB將Boc保護的胺(1mmol)溶于CH2Cl2(2ml)中，在冰中冷卻，同時在5分鐘內(nèi)加入三氟乙酸(1ml)。所得溶液在1小時內(nèi)升溫至室溫，然后真空濃縮。殘余物用柱色譜法純化(用MeOH-CH2Cl2-NH4OH(10∶90∶1)洗脫)，得到游離堿。
方法PD在氫氣(1-4atm)中，在環(huán)境溫度下，將N-芐基或Cbz保護的胺(1mmol)的乙醇(10ml)溶液與Pd/C(100mg，10wt％)一起攪拌2-4小時?；旌衔镉玫獨獯祾撸ㄟ^硅藻土過濾并濃縮，得到游離胺。
N-甲基化的通用方法 方法ECBoc保護的胺或游離胺(1mmol)與36％福爾馬林水溶液(1-2mmol)混合，加入88％甲酸(1-5ml)?；旌衔锷郎刂?00℃達1-2小時，然后冷卻至室溫，真空濃縮。殘余物用柱色譜法純化(用MeOH-CH2Cl2-NH4OH(10∶90∶1)洗脫)，得到N-甲基化游離堿，通過方法S1-S5之一將其轉(zhuǎn)化成鹽。
方法RA在環(huán)境溫度下，將游離胺(1mmol)和NsaRH(OAc)3(1mmol)的36％福爾馬林水溶液(10-20ml)攪拌5-20小時?；旌衔镉蔑柡蚇aHCO3水溶液(25ml)猝滅，用CH2Cl2(3×25ml)萃取，干燥(Na2SO4)并減壓濃縮。殘余物用柱色譜法純化(用MeOH-CH2Cl2-NH4OH(10∶90∶1)洗脫)，得到N-甲基化游離堿，通過方法S1-S5之一將其轉(zhuǎn)化成鹽。
方法MEPD在氫氣(1-4atm)中，在環(huán)境溫度下，將游離胺(1mmol)和低聚甲醛(1.1mmol)的乙醇(10ml)與Pd/C(100mg，10wt％)一起攪拌2-4小時?；旌衔镉玫獨獯祾?，通過硅藻土過濾并濃縮，得到游離胺。殘余物用柱色譜法純化(用MeOH-CH2Cl2-NH4OH(10∶90∶1)洗脫)，得到N-甲基化游離堿，通過以下方法S1-S5之一將其轉(zhuǎn)化成鹽。
成鹽的通用方法 方法S1-S5在指定溶劑中，使堿與1-2當(dāng)量的下列酸之一化合，所得沉淀物通過過濾分離并干燥，得到指定的鹽 方法S14-甲基苯磺酸(EtOH-EtOAc) 方法S2富馬酸(10％MeOH-乙醚) 方法S3HCl(EtOH-EtOAc) 方法S4三氟乙酸(10％MeOH-乙醚) 方法S5L-酒石酸(MeOH-EtOAc) 實施例66 3-(4-溴苯基)-3-氯噠嗪 實施例66A 6-(4-溴-苯基)-4，5-二氫-2H-噠嗪-3-酮 在80℃，將4-(4-溴-苯基)-4-氧代-丁酸(Aldrich，25.0g，97.3mmol)的EtOH(100ml)溶液用含水肼(Aldrich，55％，9.1ml，100mmol)處理2小時?；旌衔锢鋮s至室溫，過濾收集沉淀并真空干燥，得到標題化合物(24g，收率97％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.35-2.76(m，2H)，2.80-3.11(m，2H)，7.45-7.77(m，4H)，8.55(s，1H)；MS(DCl/NH3)m/z 253(M+H)+，255(M+H)+. 實施例66B 6-(4-溴-苯基)-2H-噠嗪-3-酮 將實施例66A的產(chǎn)物(24.0g，94.5mmol)溶于HOAc(200ml)中，在環(huán)境溫度下，用溴(Aldrich，18.81g，104.5mmol)的乙酸(20ml)溶液處理。然后將褐色混合物升溫至100℃達1小時，冷卻至環(huán)境溫度，用水(200ml)稀釋，同時攪拌。過濾分離白色沉淀，真空干燥過夜，得到標題化合物(25.0g，100％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.07(d，J＝10.2Hz，1H)，7.55-7.69(m，4H)，7.72(d，J＝9.8Hz，1H)；MS(DCl/NH3)m/z 251(M+H)+，253(M+H)+. 實施例66C 3-(4-溴-苯基)-6-氯-噠嗪 在100℃，將實施例66B的產(chǎn)物(25.0g，99mmol)與POCl3(200ml)一起攪拌16小時。蒸餾除去大部分POCl3，殘余物通過倒入碎冰并劇烈攪拌而猝滅。將混合物再攪拌1小時。濾出白色固體，用水洗滌，真空干燥，得到標題化合物(26.2g，97mmol，收率98％)。
1H NMR(300MHz，MeOH-D4)δ7.64-7.78(m，2H)，7.86(d，J＝8.8Hz，1H)，7.93-8.08(m，2H)，8.19(d，J＝9.2Hz，1H)；MS(DCl/NH3)m/z 269(M+H)+，271(M+H)+.273(M+H)+. 實施例67-69 按照指定方法，將實施例66C的產(chǎn)物與所列舉的胺偶合。按照下表所示，進行進一步處理，得到標題化合物。
實施例70-74 所列舉的二胺與3-(6-氯噠嗪-3-基)-1H-吲哚(替代3-氯-6-苯基噠嗪)偶合，按照所列舉的方法進行進一步處理，得到標題化合物。
實施例75-85 按照實施例82A-E中描述的方法，將實施例6C的產(chǎn)物與氯噠嗪偶合，再按照表中列舉的條件進行處理，得到標題化合物。
實施例82A 3-氯-6-(硝基苯基)-噠嗪 向冰冷卻的3-氯-6-苯基噠嗪(Aldrich，1.4g，7.5mmol)的濃硫酸(30ml)溶液中加入90％硝酸(0.6ml，15mmol)。15分鐘后，將混合物倒入冰(200ml)上，用25％NaOH水溶液中和。過濾收集所得沉淀并真空干燥。粗產(chǎn)物(1.84g)是鄰位∶間位∶對位異構(gòu)體的1∶1∶0.5混合物。
實施例82B 3-氯-6-(2-硝基苯基)-噠嗪 將實施例82A的粗產(chǎn)物溶于熱甲醇(80ml)中，讓其結(jié)晶18小時。將上清液濃縮，主要成分用柱色譜法分離(SiO2，0.5％甲醇-CH2Cl2)，得到560mg純的鄰位異構(gòu)體(2.4mmol，收率32％)。MS(ESI)m/z 236(M+H)+。
實施例82C 3-氯-6-(4-硝基苯基)-噠嗪 將實施例82B的沉淀(500mg)溶于熱乙醇(100ml)中，讓其結(jié)晶18小時。過濾收集固體，用冷乙醇洗滌，干燥后得到75mg純的對位異構(gòu)體(0.32mmol，收率4％)。MS(ESI)m/z 236(M+H)+。
實施例82D 3-氯-6-(3-硝基苯基)-噠嗪 將實施例82C的上清液(300mg)濃縮成固體(300mg)，將其溶于熱甲醇(50ml)中。得到渾濁溶液。將混合物過濾，濃縮上清液。所得固體溶于甲醇中，過濾并讓其結(jié)晶18小時。過濾收集固體并干燥，得到106mg純的間位異構(gòu)體(0.45mmol，收率6％)。MS(ESI)m/z 236(M+H)+。
實施例82E 3-氯-6-咪唑-1-基-噠嗪 在EmryTM Creator微波爐(330瓦)中，在封閉管內(nèi)，將3，6-二氯噠嗪(Aldrich，300mg，2.0mmol)、咪唑(Aldrich，163mg，2.4mmol)和二異丙基乙胺(620mg，4.8mmol)的1.5ml 1，2-二氯苯溶液加熱至120℃達45分鐘。粗反應(yīng)混合物用柱色譜法純化(SiO2，1％甲醇-CH2Cl2)，得到135mg標題化合物(0.75mmol，收率38％)，為主要產(chǎn)物。MS(DCI/NH3)m/z 181(M+H)+。
實施例83-85 通過所列舉的二胺與3-(4-碘苯基)-6-氯噠嗪的偶合(描述于實施例83F)，制備標題化合物，再按照指定方法進行處理，得到標題鹽。
實施例83 實施例83A 2-溴-1-(4-碘-苯基)-乙酮 在室溫下，將溴(79.3g，508mmo)的冰醋酸(50ml)溶液加入到1-(4-碘-苯基)-乙酮(Aldrich，125g，508mmol)的冰醋酸(600ml)溶液中。將混合物攪拌10小時，然后減壓濃縮，殘余物用乙酸乙酯(100ml)稀釋，用鹽水(3×50ml)洗滌。濃縮有機層，殘余物從乙醚結(jié)晶，得到標題化合物(150g，462mmol，收率91％，黃色固體)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.39(s，2H)，7.69(d，J＝8.5Hz，2H)，7.87ppm(d，J＝8.5Hz，2H)；MS(DCl/NH3)m/z 246(M-Br)+264(M-Br+NH4)+. 實施例83B 2-[2-(4-碘-苯基)-2-氧代-乙基]-丙二酸二乙酯 在氮氣下，在0℃，將丙二酸二乙酯(8g，50mmol)用氫化鈉(1.2g，50mmol)的無水THF(120ml)處理30分鐘。加入實施例83A的產(chǎn)物(15.8g，48.6mmol)的THF(30ml)溶液，將混合物攪拌30分鐘。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(200ml)稀釋，用鹽水(3×20ml)洗滌。濃縮有機層，得到標題化合物(15g，36mmol，收率74％，油狀物) 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.25-1.32(m，J＝7.1，7.1Hz，7H)，3.57(d，J＝7.1Hz，2H)，4.16-4.29(m，4H)，7.69(d，J＝8.5Hz，2H)，7.84ppm(d，J＝8.8Hz，2H)；MS(DCl/NH3)m/z 405(M+H)+，422(M+NH4)+. 實施例83C 2-[2-(4-碘-苯基)-2-氧代-乙基]-丙二酸 在60℃，將實施例83B的產(chǎn)物(1g，2.5mmol)用NaOH溶液(1N，7.5ml，7.5mmol)的乙醇(5ml)處理1.5小時，然后通過硅藻土墊過濾。濾液經(jīng)真空濃縮，殘余物用水(20ml)稀釋，用HCl(6N)酸化至pH＝1。過濾收集所得沉淀并干燥，得到標題化合物(730mg，2.1mmol，收率84％，白色固體) 1H NMR(300MHz，MeOH-D4)δ3.58(d，J＝7.1Hz，2H)，3.93(t，J＝7.0Hz，1H)，7.75(d，J＝8.5Hz，2H)，7.91ppm(d，J＝8.8Hz，2H)；MS(DCl/NH3)m/z 366(M+NH4)+. 實施例83D 6-(4-碘-苯基)-4，5-二氫-2H-噠嗪-3-酮 在78℃，將實施例83C的產(chǎn)物(25g，71.8mmol)用水合肼(55％水溶液，16ml，～275mmol)的乙醇(300ml)處理60小時。然后減壓濃縮混合物，殘余物與水(250ml)一起攪拌1小時。過濾固體，真空干燥，得到標題化合物(20.5g，68.3mmol，收率95.1％) 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.62(t，J＝8.3Hz，2H)，2.96(t，J＝8.3Hz，2H)，7.45(d，J＝8.5Hz，2H)，7.75(d，J＝8.8Hz，2H)，8.51ppm(s，1H)；MS(DCl/NH3)m/z 301(M+H)+318(M+NH4)+. 實施例83E 6-(4-碘-苯基)-2H-噠嗪-3-酮 在100℃，將實施例83D的產(chǎn)物(20.5g，68.3mmol)的冰醋酸(200ml)用溴(12g，75mmol)的冰醋酸(50ml)溶液處理1小時。然后將混合物冷卻至室溫，再攪拌16小時。真空除去大部分乙酸溶劑，殘余物與水(250ml)一起攪拌1小時。過濾固體，真空干燥，得到標題化合物(20g，66.7mmol，收率98％) 1HNMR(300MHz，MeOH-D4)δ7.06(d，J＝9.8Hz，1H)，7.65(d，J＝8.8Hz，2H)，7，84(d，J＝8.8Hz，2H)，8.01ppm(d，J＝9.8Hz，1H)；MS(DCl/NH3)m/z 299(M+H)+. 實施例83F 3-氯-6-(4-碘-苯基)-噠嗪 在100℃，實施例83E的產(chǎn)物(20g，66.7mmol)用pOCl3(200ml)處理16小時。蒸餾除去大部分POCl3，殘余物緩慢倒入冰(500g)中，同時攪拌。過濾沉淀的固體，真空干燥，得到標題化合物(19.2g，60.7mmol，收率91％) 1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-D)δppm 7.57(d，J＝8.8Hz，1H)，7.76-7.83(m，3H)，7.85-7.91ppm(m，2H)；MS(DCl/NH3)m/z 317(M+H)+. 實施例86 實施例86A和86B 將實施例6C的產(chǎn)物(0.60g，2.8mmol)、3，6-二氯-4-甲基噠嗪(Aldrich，0.60g，3.7mmol)、Cs2CO3(1.4g，4.2mmol)、氯化1，3-雙(2，6-二異丙基苯基)咪唑鎓(Strem，0.12g，0.28mmol)、三(二亞芐基丙酮)合二鈀(0)(Pd2(dba)3，Strem，0.10g，0.11mmol)混合在一起，將混合物抽空，然后用氮氣吹掃(3次)。該反應(yīng)混合物升溫至85℃，攪拌18小時，然后冷卻至環(huán)境溫度并過濾。用柱色譜法純化(SiO2，50％己烷/EtOAc)，得到0.40g主要區(qū)位異構(gòu)體(regioisomer)(5-(6-氯-5-甲基-噠嗪-3-基)-六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯，實施例86A，1.2mmol，收率42％)和0.27g次要區(qū)位異構(gòu)體(5-(6-氯-4-甲基-噠嗪-3-基)-六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯，實施例86B，0.80mmol，收率28％)。主要區(qū)位異構(gòu)體和次要區(qū)位異構(gòu)體MS(DCI/NH3)m/z 339(M+H)+。
實施例86-89 將氯噠嗪基二胺(實施例86A或86B)(0.40g，1.2mmol)、苯基硼酸(0.29g，2.4mmol)、Na2CO3水溶液(2M，2ml)、三(二亞芐基丙酮)合二鈀(0)(Pd2(dba)3，Strem，43mg，0.047mmol)和氯化1，3-雙(2，6-二異丙基苯基)咪唑鎓(Strem，50mg，0.12mmol)混合在一起并抽空，然后用氮氣吹掃(3次)。將該混合物在85℃攪拌20小時，然后冷卻至環(huán)境溫度并過濾，減壓濃縮，用柱色譜法純化(SiO2，50％己烷/EtOAc)，得到苯基取代的噠嗪。該產(chǎn)物按照下表中的條件，通過脫保護、甲基化(如果合適的化)和成鹽處理，得到標題化合物。
實施例90-110 實施例90 5-(6-氯-噠嗪-3-基)-六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯 將實施例6C的產(chǎn)物(1.5g，7.1mmol)溶于1，4-二噁烷(35ml)中。加入3，6-二氯噠嗪(Aldrich，1.37g，9.2mmol)、三(二亞芐基丙酮)合二鈀(0)(Pd2(dba)3，Strem，0.28g，0.31mmol)、氯化1，3-雙(2，6-二異丙基苯基)咪唑鎓(Strem，0.38g，0.90mmol)和Cs2CO3(6.97g，21.2mmol)，將混合物在85℃攪拌18小時，然后冷卻至室溫，過濾并真空濃縮。殘余物用80％EtOAc-己烷(50ml)研磨，過濾所得固體，真空干燥，得到0.81g標題化合物(2.5mmol，收率35％)。MS(DCI/NH3)m/z 325(M+H)+。
實施例91-110 下面介紹描述于實施例91-110的化合物的通用制備方法。
Suzuki偶合的通用方法 方法G將來自實施例90的芳基氯(5mmol)和所列舉的芳基硼酸(6mmol)溶于1，4-二噁烷(50ml)中。加入碳酸銫(14mmol)、三(二亞芐基丙酮)合二鈀(0)(Pd2(dba)3，Strem，0.3mmol)和氯化1，3-雙(2，6-二異丙基苯基)咪唑鎓(Strem，0.8mmol)，將混合物在85℃攪拌20小時。然后將反應(yīng)冷卻至室溫并真空濃縮。殘余物用柱色譜法純化，得到芳基化噠嗪。按照先前在實施例31中描述的方法進行脫保護和/或N-甲基化，再成鹽，得到標題化合物。
方法H將來自實施例90的芳基氯(1.5mmol)和所列舉的芳基硼酸(3mmol)在甲苯(25ml)中攪拌。加入Na2CO3水溶液(2M，2.5ml)、三(二亞芐基丙酮)合二鈀(0)(Pd2(dba)3，Strem，0.06mmol)和氯化1，3-雙(2，6-二異丙基苯基)咪唑鎓(Strem，0.15mmol)，將混合物在85℃攪拌16小時。然后將混合物冷卻至環(huán)境溫度，通過硅藻土過濾并減壓濃縮。殘余物用柱色譜法純化，得到芳基化噠嗪。按照先前在實施例31中描述的方法進行脫保護和/或N-甲基化，再成鹽，得到標題化合物。
方法I將實施例90的芳基氯(0.6mmol)和所列舉的芳基硼酸(0.66mmol)在二噁烷(15ml)中混合。加入碳酸銫(0.72mmol)、三(二亞芐基丙酮)合二鈀(0)(Pd2(dba)3，Strem，9μmol)和Bu3P(Strem，70μl 10wt％的己烷，24μmol)，將混合物升溫至95℃達18小時。反應(yīng)混合物冷卻至室溫，通過硅藻土過濾并減壓濃縮。粗產(chǎn)物用柱色譜法純化，得到芳基化噠嗪。按照先前在實施例31中描述的方法進行脫保護和/或N-甲基化，再形成鹽，得到標題化合物。
方法MW將來自實施例90的芳基鹵(0.5mmol)和芳基硼酸或芳基硼酸酯(1.5mmol)溶于二噁烷-乙醇(1∶1，2ml)中。加入二氯雙(三苯基膦)合鈀(II)(Aldrich，0.05mmol)和2-(二環(huán)己基膦基)聯(lián)苯(Strem，0.0125mmol)，再加入1N Na2CO3(水溶液)(1ml)，將懸浮液攪拌5分鐘。反應(yīng)混合物在EmryTM Creator微波爐(330瓦)中在封閉管內(nèi)加熱至150℃達10分鐘。然后將反應(yīng)物冷卻至室溫后，真空濃縮。殘余物用HPLC純化(Xterra C1830，×100mm)。按照先前在實施例31中描述的方法制備鹽，得到標題化合物。
實施例114-128 實施例114A 2-(6-氯-噠嗪-3-基)-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯 采用方法FB，使實施例90的產(chǎn)物(1.5g，4.6mmol)脫保護，得到1.02g標題化合物(4.6mmol，收率100％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ2.78(dd，J＝11，4Hz，2H)2.97-3.06(m，2H)3.09-3.18(m，2H)3.42(dd，J＝11，4Hz，2H)3.63-3.75(m，2H)7.02(d，J＝9Hz，1H)7.40ppm(d，J＝9Hz，1H).MS m/z225(M+H)+. 實施例114B 2-(6-氯-噠嗪-3-基)-5甲基-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯 采用方法EC，使實施例114A的產(chǎn)物(1.0g，4.5mmol)N-甲基化，得到1.0g標題化合物(4.4mmol，收率96％)。
H NMR(300MHz，CD3OD)δ2.34(s，3H)2.52(dd，J＝10，4Hz，2H)2.73-2.84(m，2H)3.01-3.14(m，2H)3，47(dd，J＝11，3Hz，2H)3.57-3.73(m，2H)，7.03(d，J＝9Hz，1H)7.40ppm(d，J＝9Hz，1H).MS(DCl/NH3)m/z 239(M+H)+. 實施例115-127 按照方法MW的步驟，處理實施例114B的芳基鹵(0.5mmol)和芳基硼酸或芳基硼酸酯(1.5mmol)，所得產(chǎn)物通過所列舉的方法進一步處理，得到標題化合物。
實施例128 實施例128A 5-(5-溴-吡啶-2-基)-六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯 向六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯(7.0317g，33.2mmol)的180ml甲苯溶液中加入2，5-二溴吡啶(22.03g，92.9mmol)、三(二亞芐基丙酮)合二鈀(0)(Pd2(dba)3，Strem，0.6087g，0.664mmol)，2，2′-雙(二苯膦基)-1，1′-聯(lián)萘(BINAP，Aldrich，1.0506g，1.68mmol)和NaOtBu(Aldrich，4.778g，49.7mmol)。在干燥氮氣下，將反應(yīng)混合物加熱至90℃達6小時。反應(yīng)混合物冷卻至室溫，通過硅藻土過濾，殘余物用250ml乙酸乙酯洗滌。合并的有機萃取液經(jīng)減壓濃縮。殘余物用柱色譜法純化(SiO2，5％→60％EtOAc-己烷梯度溶液)，得到7.71g(20.6mmol，收率62％)。
H NMR(300MHz)δ1.45(s，9H)2.94-3.14(m，2H)3.17-3.38(m，4H)3.51-3.76(m，4H)6.46(d，J＝9Hz，1H)7.59(dd，J＝9，3Hz，1H)8.05ppm(s，1H) 實施例128B 2-(5-溴-吡啶-2-基)-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯 采用方法FB，使實施例128A的產(chǎn)物(7.6g，21mmol)脫保護，得到5.5g標題化合物(21mmol，收率100％)。
H NMR(300MHz，CD3OD)δ2.75(dd，J＝11，4Hz，2H)2.90-3.02(m，2H)3.07-3.17(m，2H)3.34-3.38(m，2H)3.51-3.63(m，2H)6.49(d，J＝9Hz，1H)7.59(dd，J＝9，3Hz，1H)8，D5ppm(s，1H).MS(DCl/NH3)m/z 270(M+H)+。
實施例128C 2-(5-溴-吡啶-2-基)-5-甲基-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯 采用方法EC，使實施例128B的產(chǎn)物(5.5g，20mmol)N-甲基化，得到4.7g標題化合物(1.7mmol，收率82％)。
H NMR(300MHz，CD3OD)δ2.29-2.36(m，3H)2.45(dd，J＝10，4Hz，2H)2.73-2.90(m，2H)2.97(s，2H)3.34-3.43(m，2H)3.48-3.58(m，2H)6.51(d，J＝9Hz，1H)7.59(dd，J＝9，3Hz，1H)8.06ppm(s，1H).MS(DCl/NH3)m/z 283(M+H)+。
實施例131-132 實施例128A的產(chǎn)物與指定的硼酸偶合，然后按照指定方法進一步處理，得到標題化合物。
實施例133-155 實施例128C的產(chǎn)物與指定硼酸偶合，再按照指定方法進一步處理，得到標題化合物。
實施例155 2-[6-(5-甲基-六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-吡啶-3-基]-2H-噠嗪-3-酮 向?qū)嵤├?28C的產(chǎn)物(0.1992g，0.70mmol)中加入噠嗪酮(Strem，0.108g，1.13mmol)、CuI(Aldrich，0.048g，0.76mmol)和K2CO3(Aldrich，0.354g，2.56mmol)的25ml吡啶。將反應(yīng)混合物加熱至回流達2天。再加入噠嗪酮(0.018g，0.187mmol)和CuI(0.026g，0.40mmol)。讓反應(yīng)物再回流3天。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，真空濃縮。殘余物在CH2Cl2(50ml)和NH4OH水溶液(25ml)之間分配。有機層經(jīng)MgSO4干燥，濃縮，通過HPLC純化(Xterra C18，30×100mm，20％→70％CH3CN/NH4HCO3梯度，流速40ml/min)，得到0.145g(0.49mmol，收率69％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)□ppm 2.34(s，3H)2.49(dd，J＝10，4Hz，2H)2.80-2.90(m，2H)3.00-3.13(m，2H)3.44-3.53(m，2H)3.57-3.68(m，2H)6.65(d，J＝9Hz，1H)7.06(d，J＝9Hz，1H)7.46(dd，J＝9，4Hz，1H)7.74(dd，J＝9，3Hz，1H)8.03(d，J＝5Hz，1H)8.26(d，J＝3Hz，1H).MS(DCl/NH3)m/z 298(M+H)+. 實施例156A 5-(6-氯-吡啶-3-基)-六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯 將實施例6C的產(chǎn)物(5g，23.6mmol)、5-溴-2-氯吡啶(Aldrich，5.02g，28.3mmol)、三(二亞芐基丙酮)合二鈀(0)(Pd2(dba)3，Strem，0.43g，0.47mmol)、2，2′-雙(二苯膦基)-1，1′-聯(lián)萘(BINAP，Strem，0.59g，0.94mmol)和叔丁醇鈉(tert-BuONa)(3.63g，37.8mmol)的50ml甲苯升溫至85℃，將其攪拌20小時?；旌衔锢鋮s至環(huán)境溫度，過濾并減壓濃縮。粗產(chǎn)物用柱色譜法純化(SiO2，50％己烷/EtOAc)，得到3.86g標題化合物(12mmol，收率42％)，為主要產(chǎn)物。MS(DCI/NH3)m/z 324(M+H)+。
實施例156-187 實施例156A的產(chǎn)物與指定硼酸偶合，再按照下表列舉的方法進行處理。
實施例185-187 換照方法EC，對實施例156的產(chǎn)物進行處理，得到2-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯，再按照表中列舉的方法，將其與指定硼酸偶合并轉(zhuǎn)化成標題鹽。
實施例188 6a-甲基-5-(6-間甲苯基-吡啶-3-基)-八氫-吡咯并[3，4-b]吡咯富馬酸鹽 按照實施例156A的方法，將實施例20G的二胺與5-溴-2-氯吡啶偶合。再按照方法G的步驟，將產(chǎn)物與間甲苯基硼酸偶合，并按照方法PD和S2進行進一步處理，得到標題化合物 1H NMR(MeOH-d4，300MHz)δ1.66(s，3H)，2.06-2.13(m，1H)，2.40(s，3H)，2.44-2.54(m，1H)，2.84-2.93(m，1H)，3.35-3.62(m，4H)，4.00(d，J＝11.2Hz，1H)，6.69(s，2.2H)，7.19-7.34(m，3H)，7.59-7.72(m，3H)，8.09(d，J＝2.4Hz，1H)；MS(DCl/NH3)m/z 294(M+H)+； C19H23N3·1.1C4H4O4的分析值C，H，N。
實施例191-197 按照實施例90的方法，使實施例10的產(chǎn)物與3，6-二氯噠嗪反應(yīng)，再按照下表所列舉的條件，將產(chǎn)物與硼酸偶合并且進行進一步處理 實施例204-208 按照實施例90的方法，使實施例8B的產(chǎn)物與3，6-二氯噠嗪反應(yīng)，再按照下表所列舉的條件使產(chǎn)物與硼酸偶合并且進行進一步處理 實施例209-211 按照實施例90的方法，使實施例7J的產(chǎn)物與3，6-二氯噠嗪反應(yīng)，然后按照方法EC進行N-甲基化。再按照下表所列舉的條件使產(chǎn)物與硼酸偶合并且進行進一步處理 實施例212 3-甲基-5-[6-(5-甲基-六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-噠嗪-3-基]-1H-吲唑二(三氟乙酸鹽) 實施例212A 3-甲基-5-三甲基錫烷基-吲唑-1-甲酸叔丁酯 將六甲基二錫(4.73g，14.4mmol)加入到3-甲基-5-溴-吲唑-1-甲酸叔丁酯(3.0g，9.6mmol)和Pd(PPh3)4(1.1g，0.96mmol)的甲苯(50ml)混合物中。溶液用氮氣吹掃，在氮氣下加熱至115℃達2小時。將黑色反應(yīng)混合物冷卻至室溫，上樣到硅膠柱上，用EtOAc-己烷(5-30％)洗脫，得到標題化合物(3.06g，收率80％)MS(DCI/NH3)m/z 396(M+H)+。
實施例212B 3-甲基-5-[6-(5-甲基-六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-噠嗪-3-基]-1H-吲唑二(三氟乙酸鹽) 將實施例114的產(chǎn)物(120mg，0.5mmol)與實施例212A的產(chǎn)物(278mg，0.7mmol)混合在一起。加入二噁烷(10ml)、三(二亞芐基)合二鈀(0)(Pd2(dba)3，24mg，0.025mmol)、Pd(Pbut3，26mg，0.05mmol)和CsF(152mg，1mmol)，將混合物在氮氣下在100℃攪拌16小時。將反應(yīng)物冷卻至室溫，用乙酸乙酯(30ml)稀釋，用水洗滌。有機相經(jīng)真空濃縮，殘余物用柱色譜法純化(10％ MeOH-CH2Cl2)，得到游離堿(120mg，收率55％)，通過方法4將其轉(zhuǎn)化成標題化合物 1H NMR(300MHz，CH3OH-d4)δ2.63(s，3H)，2.99(s，3H)，3.23-4.07(m，10H)，7.58-7.70(m，J＝8，6，8.6Hz，2H)，8.03(dd，J＝8.8，1.4Hz，1H)，8.36(s，1H)，8.42ppm(d，J＝9.8Hz，1H)；MS(DCl/NH3)m/z 335(M+H)+； C19H22N6·2.28C2F3HO2的分析計算值C，47.61；H，4.12；N，14.14。實測值C，47.26；H，3.92；N 14.44。
實施例213 (1S，5S)-5-[6-(3，6-二氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚-3-基)-吡啶-3-基]-3-甲基-1H-吲唑三(對甲苯磺酸鹽) 按照實施例128A的方法，使實施例9的產(chǎn)物與2，5-二溴吡啶反應(yīng)，然后按照實施例212B的方法與實施例212A的產(chǎn)物偶合。按照方法FB，使所得產(chǎn)物脫保護，再按照方法S4將其轉(zhuǎn)化成鹽，得到標題化合物 1H NMR(MeOH-D4，300MHz)δ2.32(s，9H)，2.65(s，3H)3.67-3.73(m，2H)，3.82(dd，J＝13.2，5.8Hz，1H)，3.90(dd，J＝11.2，4.1Hz，1H)，4.25-4.37(m，2H)，4.58(d，J＝13.2Hz，1H)，5.24(t，J＝6.1Hz，1H)，7.20(d，J＝7.8Hz，6H)，7.41(d，J＝9.2Hz，1H)，7.64-7.70(d，J＝7.8Hz，6H)，7.72-7.75(dd，J＝8.8，1.2Hz，1H)，7.80(dd，J＝8.8，1.6Hz，1H)，8.16(m，1H)，8.26(d，J＝1.7Hz，1H)，8.46(dd，J＝9.5，2.4Hz，1H)；MS(DCl/NH3)m/z 306(M+H)+；C18H19N5·3.30C7H8SO3·1.50H2O的分析計算值C，54.81；H，5.42；N，7.78。實測值C，54.98；H，5.30；N，7.40。
實施例224 (1S,5S)-3-苯基-6-(6-苯基-噠嗪-3-基)-3,6-二氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚烷二(對甲苯磺酸鹽 按照方法A的步驟，使實施例9的二胺與3-氯-6-苯基噠嗪偶合。產(chǎn)物通過方法PD的步驟脫保護，然后按照實施例1546A的通用方法與溴苯偶合。再按照方法S1用對甲苯磺酸將產(chǎn)物轉(zhuǎn)變成鹽，得到標題化合物 1H NMR(CD3OD，300MHz)δ2.40(s，6H)，2.99-3.22(m，2H)，3.57-3.76(m，1H)，3.99(d，J＝10.5Hz，1H)，4.13-4.27(m，2H)，4.48-4.64(m，1H)，5.30-5.47(m，1H)，6.89(t，J＝7.3Hz，1H)，7.00(d，J＝8.1Hz，2H)，7.12-7.36(m，7H)，7.46-7.62(m，3H)，7.69(d，J＝8.5Hz，4H).7.88-8.06(m，2H)，8.33(d，J＝9.8Hz，1H)；MS(DCl/NH3)m/z 329(M+H)+； C21H20N4·2.00C7H8SO3·1.50H2O的分析計算值C，60.07；H，5.62；N，8.01。實測值C，59.97；H，5.55；N，7.92。
實施例225-239 按照實施例156A的方法，使實施例10的產(chǎn)物與5-溴-2-氯吡啶反應(yīng)，然后按照下表所指定的方法與所列舉的硼酸偶合并進行處理。
實施例240 按照實施例156A的方法，使實施例10的產(chǎn)物與5-溴-2-氯吡啶反應(yīng)，然后按照下表所指定的方法與所列舉的硼酸偶合并進行處理。
實施例243-246 按照實施例156A的方法，使實施例8B的產(chǎn)物與5-溴-2-氯吡啶反應(yīng)，然后按照下表所指定的方法與所列舉的硼酸偶合并進行處理。
實施例247-250 按照實施例128A的方法，使實施例9的產(chǎn)物與2，5-二溴吡啶反應(yīng)，然后按照下表所指定的方法與所列舉的硼酸偶合并進行處理。
實施例251 2-甲基-5-(3-苯基-異噁唑-5-基)-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯 實施例251A 2-甲基-5-(3-苯基-異噁唑-5-基)-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯富馬酸鹽 將實施例6C的產(chǎn)物(1g，7.9mmol)和5-氯-3-苯基-異噁唑(1.4g，7.9mmol)(按照以下文獻方法制備Dannhardt，G.；Obergrusberger，I.Chemiker-Zeitung 1989，113，109-113)的DBU(1.3g，8.6mmol)升溫至140-145℃達40分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度，加入CH2Cl2，粗產(chǎn)物用快速柱色譜法純化(SiO2，10％ CH3OH-CH2Cl2/1％ NH4OH)，得到0.54g偶合產(chǎn)物(2.0mmol，收率25％)。通過方法S4將其轉(zhuǎn)化成富馬酸鹽，得到0.65g標題化合物(1.69mmol，收率87％)。
1H NMR(CH3OH-d4，300MHz)δ2.84(s，3H)，3.15-3.32(m，3H)，3.42-3.62(m，7H)，5.62(s，1H)，7.42(m，3H)，7.65(m，2H)，8.11；MS(DCl/NH3)m/z 270(M+H)+； C16H19N3O·C4H4O4的分析計算值C，62.33；H，6.01；N，10.90；實測值C，62.23；H，5.93；N，10.82。
實施例252 2-(3-苯基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯 實施例252A 5-(3-苯基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯 按照文獻方法(Goerdeler，J.等，Chem.Ber.1957，90，182)，制備5-氯-3-苯基-[1，2，4]噻二唑(0.75g，3.81mmol)，與實施例6C的產(chǎn)物(0.85g，4.0mmol)、三(二亞芐基丙酮)合二鈀(0)(Pd2(dba)3，Strem，0.105g，0.11mmol)、氯化1，3-雙(2，6-二異丙基苯基)咪唑鎓(Strem，97mg，0.23mmol)和叔丁醇鈉(tert-BuONa)(Aldrich，0.73g，7.6mmol)的40mlPhCH3混合在一起。將該混合物用氮氣反吹脫氣3次。將反應(yīng)物升溫至85℃達18小時，然后冷卻至環(huán)境溫度，減壓濃縮，用柱色譜法純化(SiO2，50％己烷-EtOAc)，得到1.02g標題化合物(2.74mmol，收率72％)。MS(DCI/NH3)m/z 373(M+H)+。
實施例252B 2-(3-苯基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯對甲苯磺酸鹽 按照方法FB和S1，處理實施例252A的產(chǎn)物，得到標題鹽 1H NMR(CH3OH-d4，300MHz)δ2.36(s，3H)，2.38(m，1H)，3.36(m，3H)，3.63(m，4H)，3.84(m，2H)，7.22(m，2H)，7.43(m，3H)，7.70(m，2H)，8.14(m，2H)；MS(DCl/NH3)m/z 273(M+H)+； C14H16N4S·1.2C7H8O3S的分析計算值C，56.17；H，5.39；N，11.70；實測值C，56.28；H，5.46；N，11.63。
實施例253 2-甲基-5-(3-苯基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯富馬酸鹽 按照方法FB、RA和S4，處理實施例252A的產(chǎn)物，得到標題鹽 1H NMR(CH3OH-d4，300MHz)δ2.81(s，3H)，3.17(dd，J＝11.2，4.8Hz，2H)，3.36(m，2H)，3.48(m，2H)，3.63(dd，J＝11.2，2.7Hz，2H)，3.78(m，2H)，6.69(s，2H)，7.44(m，3H)，8.13(m，2H)；MS(DCl/NH3)m/z 287(M+H)+； C15H18N4S·C4H4O4的分析計算值C，56.70；H，5.51；N，13.92；實測值C，56.42；H，5.51；N，13.71。
實施例254 2-(4-苯基-噻吩-2-基)-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯對甲苯磺酸鹽 實施例254A 5-(4-苯基-噻吩-2-基)-六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯 將實施例6C的產(chǎn)物(0.75g，3.5mmol)與2-溴-4-苯基-噻吩(0.8g，3.35mmol，按照以下文獻方法制備Gronowitz，S.；

N.；Kellogg，R.M.；Wynberg，H.J.Org.Chem.1967，32，463-464)、三(二亞芐基丙酮)合二鈀(0)(Pd2(dba)3，Strem，92mg，0.10mmol)、外消旋-2，2′-雙(二苯膦基)-1，1′-聯(lián)萘(BiNAP，Strem，0.10g，0.17mmol)和NaOt-Bu(0.64g，6.7mmol)的甲苯(40ml)混合在一起。將該混合物放置在真空中，用氮氣吹掃并在氮氣下在85℃攪拌18小時。反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度，通過硅藻土過濾并減壓濃縮。殘余物用柱色譜法純化(SiO2，50％己烷/EtOAc)，得到標題化合物(0.39g，1.1mmol，收率33％)。MS(DCI/NH3)m/z 371(M+H)+。
實施例254B 2-(4-苯基-噻吩-2-基)-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯對甲苯磺酸鹽 按照方法FB和S1，處理實施例254A的產(chǎn)物，得到標題化合物 1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 2.36(s，3H)，3.24(m，6H)，3.41(m，2H)，3.57(m，2H)，6.41(d，J＝1.7Hz，1H)，6.84(d，J＝1.7Hz，1H)，7.24(m，3H)，7.34(m，2H)，7.57(m，2H)，7.70(m，2H)；MS(DCl/NH3)m/z 271(M+H)+； C16H18N2S·1.1C7H8O3S的分析計算值C，61.91；H，5.87；N，6.09。實測值C，61.78；H，6.14；N，6.15。
實施例255 2-(5-苯基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯 實施例255A 2-溴-5-苯基-[1，3，4]噻二唑 將2-氨基-5-苯基-1，3，4-噻二唑硫酸鹽(Aldrich，2.5g，9.08mmol)和48％HBr水溶液(10ml)的混合物冷卻至5℃，以內(nèi)部溫度維持在約5℃的速率滴加NaNO2(0.69g，9.99mmol)H2O(10ml)溶液。滴加完畢，將混合物攪拌15分鐘，然后分批加入CuBr(0.69g，4.8mmol)，使溫度維持在約5℃。加料完成后，讓混合物升溫至環(huán)境溫度并攪拌16小時?；旌衔镉?0ml CH2Cl2和10ml H2O稀釋。分離有機層并減壓濃縮，得到標題化合物(1.63g，6.76mmol，收率74％)。MS(DCI/NH3)m/z241，243(M+H)+。
實施例255B 5-(5-苯基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯 在實施例254A的條件下，使實施例6C的產(chǎn)物(0.70g，3.32mmol)與實施例255A的產(chǎn)物(0.88g，3.65mmol)發(fā)生反應(yīng)，得到標題化合物(0.53g，1.42mmol，收率43％)。MS(DCI/NH3)m/z 373(M+H)+。
實施例255C 2-(5-苯基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯富馬酸鹽 按照方法FB和S4，處理實施例255B的產(chǎn)物，得到標題鹽 1H NMR(CH3OH-d4，300MHz)δ3.27(m，1H)，3.33(m，3H)，3.60(m，4H)，3.79(m，2H)，6.68(s，2H)，7.46(m，3H)，7.80(m，2H)；MS(DCl/NH3)m/z 305(M+H)+； C14H16N4S·C4H4O4·0.3H2O的分析計算值C，54.89；H，5.27；N，14.23；實測值C，54.66；H，6.10；N，14.19。
實施例256 2-甲基-5-(5-苯基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯二(對甲苯磺酸鹽) 按照方法FB、RA和S1，處理實施例255B的產(chǎn)物，得到標題鹽 1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 2.35(s，6H)，2.97(s，3H)，3.09(m，2H)，3.48(m，2H)，3.70(m，4H)，3.91(m，2H)，7.21(m，4H)，7.51(m，3H)，7.69(m，4H)，7.82(m，2H)；MS(DCl/NH3)m/z 287(M+H)+； C15H18N4S·2.1C7H8O3S·0.3H2O的分析計算值C，54.59；H，5.46；N，8.57。實測值C，54.24；H，5.06；N，8.54。
實施例257 2-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯 實施例257A 4-溴-1-苯基-1H-吡唑 將溴(1.1g，6.94mmol)的乙酸(10ml)溶液加入到1-苯基吡唑(Aldrich，1g，6.94mmol)的乙酸(10ml)混合物中。在耐壓管中，將該混合物升溫至100℃達8小時。將混合物冷卻至環(huán)境溫度，倒入冰和H2O中，用過量的飽和NaHCO3水溶液中和。加入乙酸乙酯(50ml)，分離各層。水層用EtOAc(2×15ml)萃取，合并的有機萃取液經(jīng)Na2SO4干燥并減壓濃縮，得到粗制固體。用柱色譜法純化(SiO2，50％己烷-EtOAc)，得到標題化合物(1.5g，6.72mmol，收率97％)。MS(DCI/NH3)m/z 223，225(M+H)+。
實施例257B 5-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)-六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯 在耐壓管中，向?qū)嵤├?C的產(chǎn)物(0.5g，2.4mmol)的15ml甲苯中加入實施例257A的產(chǎn)物(0.68g，3.06mmol)、三(二亞芐基丙酮)合二鈀(0)(Pd2(dba)3，Strem，43mg，0.047mmol)、外消旋-2，2′-雙(二苯膦基)-1，1′-聯(lián)萘(BINAP，Strem，59mg，0.094mmol)和叔丁醇鈉(tert-BuONa)(0.362g，3.8mmol)。該混合物升溫至85℃并攪拌18小時。在此時，反應(yīng)尚未完成，所以再加入Pd2(dba)3(43mg，0.047mmol)和BINAP(59mg，0.094mmol)，將混合物再攪拌24小時。將反應(yīng)物冷卻至環(huán)境溫度，通過Celite

硅藻土過濾，減壓濃縮，然后通過快速柱色譜法純化(SiO2，50％己烷-EtOAc)，得到標題化合物(40mg，0.113mmol，收率5％)。MS(DCI/NH3)m/z 355(M+H)+。
實施例257C 2-(1-苯基-1H-吡唑-4+基)-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯對甲苯磺酸鹽 按照方法FB和S1處理實施例257B的產(chǎn)物，得到標題鹽 1H NMR(CH3OH-d4，300MHz)δ2.35(s，3H)，2.98(m，2H)，3.18(m，2H)，3.23(m，2H)，3.35(brd，J＝9.5Hz，2H)，3.57(m，2H)，7.21(m，2H)，7.27(tt，J＝7.1，1.4Hz，1H)，7.45(m，3H)，7.68(m，4H)，7.80(d，J＝0.7Hz，1H)；MS(DCl/NH3)m/z 255(M+H)+； C15H18N4·1.1C7H8O3S的分析計算值C，61.44；H，6.09；N，12.63；實測值C，61.04；H，6.09；N，12.45。
實施例258 2-(5-苯基-異噁唑-3-基)-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯對甲苯磺酸鹽 實施例258A 5-(1-甲硫基-3-氫代-3-苯基-丙烯基)-六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯 按照文獻方法(Galli，F(xiàn).等，WO 01/92251A1)制備3，3-雙-甲硫基-1-苯基-丙烯酮(0.675g，3.0mmol)，與實施例6C的產(chǎn)物(0.213g，1.0mmol)的10ml MeOH混合在一起。該混合物升溫至70℃達4小時，然后冷卻至環(huán)境溫度，減壓濃縮，通過柱色譜法純化(SiO2，90/10/1二氯甲烷-甲醇-NH4OH)，得到0.169g標題化合物(0.43mmol，收率43％)。MS(DCI/NH3)m/z 389(M+H)+。
實施例258B 5-(5-苯基-異噁唑-3-基)-六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯 將實施例258B的產(chǎn)物(0.163g，0.42mol)、羥胺鹽酸鹽(0.126g，1.7mmol)、乙酸鈉(0.13g，1.3mmol)在甲苯(4ml)、乙酸(2ml)、水(0.5ml)和乙醇中混合。將混合物加熱至回流達8小時。將混合物倒入飽和碳酸鈉水溶液中，用EtOAc萃取。有機層經(jīng)MgSO4干燥并減壓濃縮。殘余物用柱色譜法純化(SiO2，50％己烷/EtOAc)，得到標題化合物(0.109g，0.3mmol，收率71％)。MS(DCI/NH3)m/z 356(M+H)+。
實施例258C 2-(5-苯基-異噁唑-3-基)-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯對甲苯磺酸鹽 按照方法FB和S1處理實施例258B的產(chǎn)物，得到標題鹽 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.24(s，3H)2.92(s，2H)3.18(s，2H)3.31(s，2H)3.49(s，1H)3.52(s，1H)3.61-3.75(m，2H)6.08(s，1H)7.09(d，J＝8Hz，3H)7.38-7.55(m，3H)7.67(t，J＝7Hz，3H)9.27ppm(s，1H)；MS(DCl/NH3)m/z 256(M+H)+； C15H17N3·1.2C7H8O3S·0.9H2O的分析計算值C，58.78；H，5.99；N，8.79。實測值C，59.03；H，5.73；N，8.53。
實施例259 2-甲基-5-(5-苯基-異噁唑-3-基)-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯對甲苯磺酸鹽 按照方法RA和S1處理實施例258C的產(chǎn)物，得到標題鹽 1H NMR(300MHz，)δ2.23-2.49(m，3H)2.87-2.94(m，3H)2.95-3.01(m，2H)3.10-3.72(m，8H)6.48-6.61(m，1H)7.13-7.29(m，2H)7.42-7.55(m，3H)7.65-7.74(m，2H)7.72-7.85ppm(m，2H)；；MS(DCl/NH3)m/z 270(M+H)+； C16H19N53O·1.3C7H8SO3的分析計算值C，61.12，H，6.01，N，8.52。實測值C，60.92，H，5.74，N，8.64。
實施例260 2-(5-苯基-噻唑-2-基)-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯對甲苯磺酸鹽 實施例260A 5-(5-溴-噻唑-2-基)-六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯 實施例6C(1.0g，4.2mmol)的N，N-二異丙基乙胺(1.5ml，8.4mmol)溶液用2，5-二溴噻唑(0.89g，4.2mmol，Aldrich)處理。該混合物升溫至110℃并攪拌2小時。反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度，減壓濃縮，用柱色譜法純化(SiO2，20-40％乙酸乙酯/己烷梯度溶液)，得到1.1g標題化合物(2.9mmol，收率69％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.46(s，9H)，2.97-3.09(m，2H)，3.21-3.41(m，4H)，3.60-3.71(m，4H)，7.09(s，1H)；MS(DCl/NH3)m/z 376(M+H+).\ 實施例260B 5-(5-苯基-噻唑-2-基)-六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯 按照方法I的步驟，使實施例260A的產(chǎn)物與苯基硼酸偶合，得到標題化合物 1H NMR(CDCl3，300MHz)

1.46(s，9H)，3.00-3.17(m，2H)，3.24-3.54(m，4H)，3.61-3.72(m，2H)，3.74-3.86(m，2H)，7.22(m，1H)，7.34(t，2H，J＝7.6Hz)，7.42(d，3H，J＝8.5Hz)；MS(DCl/NH3)m/z 372(M+H+)， 實施例260C 2-(5-苯基-噻唑-2-基)-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯對甲苯磺酸鹽 按照方法FB和S1處理實施例260B的產(chǎn)物，得到標題化合物 1H NMR(MeOH-d4，300MHz)δ3.57-3.67(m，3H)，3.74-3.84(m，2H)，7.22(d，2H，J＝7.8Hz)，7.29(m，1H)，7.35-7.42(m，2H)，7.47-7.52(m，2H)，7.56(s，1H)，7.70(m，2H)；MS(DCl/NH3)m/z 272(M+H+). 實施例261 2-甲基-5-(5-苯基-噻唑-2-基)-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯對甲苯磺酸鹽 按照方法FB、RA和S1處理實施例260B的產(chǎn)物，得到標題化合物 1H NMR(MeOH-d4，300MHz)δ2.36(s，3H)，2.95(s，3H)，3.33-3.43(m，2H)，3.57-3.65(m，4H)，7.24(t，3H，J＝8.0Hz)，7.35(t，2H，J＝7.6Hz)，7.45-7.50(m，3H)，7.7(d，2H，J＝8.1Hz)；MS(DCl/NH3)m/z 286(M+H+). C16H19N3S·C7H8O3S的分析計算值C，60.37；H，5.95；N，9.18。實測值C，60.04；H，6.04；N，9.15。
實施例262 2-(2-苯基-噻唑-5-基)-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯三氟乙酸鹽 實施例262A 2-苯基噻唑 2-溴噻唑(1.0g，6.1mmol，Aldrich)的二噁烷(25ml)溶液用苯基硼酸(0.82g，6.4mmol)、Pd(PtBu3)2(0.16g，0.3mmol，Strem)和Cs2CO3(3.97g，12.2mmol)處理。將混合物在80℃攪拌12小時。反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度，減壓濃縮，用柱色譜法純化(SiO2，1∶1己烷/乙酸乙酯)，得到標題化合物(0.69g，4.3mmol，70％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)

7.33(m，1H)，7.41-7.48(m，3H)，7.87(d，1H，J＝3.4Hz)，7.95-8.00(m，2H)；MS(DCl/NH3)m/z 162(M+H+). 實施例262B 5-溴-2-苯基噻唑 將N-溴代琥珀酰亞胺(0.33g，1.86mmol)加入到實施例262A的產(chǎn)物(0.15g，0.93mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液中。將反應(yīng)混合物在50℃攪拌12小時?；旌衔镌儆靡宜嵋阴?50ml)稀釋，用鹽水(2×20ml)洗滌。有機層經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮，用柱色譜法純化(SiO2，20-40％乙酸乙酯/己烷梯度溶液)，得到標題化合物(0.20g，0.81mmol，87％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)

7.43-7.46(m，3H)，7.74(s，1H)，7.85-7.88(m，2H)；MS(DCl/NH3)m/z 242(M+H+). 實施例262C 5-(2-苯基-噻唑-5-基)-六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯 實施例262B的產(chǎn)物(0.63g，2.6mmol)與實施例6C的產(chǎn)物(0.55g，2.6mmol)、Pd2dba3(0.07g，0.08mmol)、BINAP(0.81g，1.3mmol)和叔丁醇鈉(0.50g，5.2mmol)的甲苯(15ml)混合在一起。將混合物在80℃攪拌12小時。反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度，用乙酸乙酯稀釋，通過硅藻土墊過濾并減壓濃縮。用柱色譜法純化(SiO2，0-10％甲醇/二氯甲烷梯度溶液)，得到標題化合物(0.73g，1.96mmol，收率75％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.46(s，9H)，3.02-3.09(m，2H)，3.23(m，2H)，3.29-3.43(s，2H)，3.55(dd，2H，J＝9.66Hz，7.29Hz)，3.63-3.70(m，2H)，6.73(s，1H)，7.30-7.41(m，3H)，7.79(d，2H，J＝7.1Hz)；MS(DCl/NH3)m/z 372(M+H+). 實施例262D 2-(2-苯基-噻唑-5-基)-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯三氟乙酸鹽 按照方法FB和S2處理實施例262C的產(chǎn)物，得到標題化合物 1H NMR(MeOH-d4，300MHz)δ3.19-3.29(m，4H)，3.33-3.47(m，4H)，3.54-3.67(m，2H)，6.92(s，1H)，7.33-7.45(m，3H)，7.74-7.77(m，2H)；MS(DCl/NH3)m/z 272(M+H+). C15H17N3S·C2HF3O2的分析計算值C，52.98；H，4.71；N，10.90。實測值C，52.71；H，4.63；N，10.68。
實施例263 2-甲基-5-(2-苯基-噻唑-5-基)-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯氫碘酸鹽 用方法FB，將實施例262C的產(chǎn)物(0.12g，0.44mmol)轉(zhuǎn)化成游離胺。將該胺溶于二氯甲烷(4ml)中，用甲基碘(3.0μl，0.44mmol)處理。反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌12小時，然后減壓濃縮。用柱色譜法純化(SiO2，0-20％甲醇/二氯甲烷梯度溶液)，得到0.11g(0.24mmol，收率54％)。
1H NMR(MeOH-d4，300MHz)δ3.15-3.27(m，5H)，3.35-3.52(m，6H)，3.97(m，1H)，6.96(m，1H)，7.34-7.45(m，3H)，7.74-7.78(m，2H)；MS(DCl/NH3)m/z 286(M+H+). C16H19N3S·HI的分析計算值C，46.49；H，4.88；N，10.17。實測值C，47.36；H，5.17；N，9.16。
實施例264 實施例264A 5-(4-溴-噻唑-2-基)-六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯 實施例6C的產(chǎn)物(0.1g，0.47mmol)和2，4-二溴噻唑(0.11g，0.94mmol)與N，N-二異丙基乙胺(0.02ml，0.94mmol)混合在一起，將混合物在110℃攪拌1.5小時。反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度，減壓濃縮，用柱色譜法純化(SiO2，20-40％乙酸乙酯/己烷梯度溶液)，得到標題化合物(0.13g，0.34mmol，收率72％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.46(s，9H)2.96-3.09(m，2H)3.18-3.47(m，4H)3.58-3.77(m，4H)6.37(s，1H)；MS(DCl/NH3)m/z 376(M+H+). 實施例264B 5-(4-苯基-噻唑-2-基)-六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯 實施例264A的產(chǎn)物(0.11g，0.29mmol)與三丁基苯基錫(0.11g，0.29mmol，Aldrich)和Pd(PtBu3)2(0.020g，0.030mmol)的甲苯(2ml)混合在一起。將混合物在100℃攪拌16小時。20.5小時后，將氟化銫(0.97g，0.64mmol)加入到反應(yīng)混合物中。再過5小時的時間后，將反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度，用乙酸乙酯稀釋，通過硅藻土過濾，用柱色譜法純化(SiO2，20-40％乙酸乙酯/己烷梯度溶液)，得到標題化合物(0.01g，0.026mmol，收率9％)。
實施例264C 2-(4-苯基-噻唑-2-基)-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯甲苯磺酸鹽 按照方法FB和S1處理實施例264B的產(chǎn)物，得到標題化合物 1H NMR(MeOH-d4，300MHz)δ2.36(s，3H)3.20-3.28(m，3H)3.55-3.73(m，6H)6.98(s，1H)7.19-7.40(m，5H)7.70(d，J＝8.5Hz，2H)7.81(d，J＝8.5Hz，2H)；MS(DCl/NH3)m/z 272(M+H+). C15H17N3S·1.15C7H8O3S的分析計算值C，58.98；H，5.63；N，8.95。實測值C，58.67；H，5.64；N，8.96。
實施例265-275 2-(6-苯基噠嗪-3-基)-八氫吡咯并[3，4-c]吡咯的N-烷基化 按照以下方法，通過與所列舉N-烷化劑的反應(yīng)，將標題化合物的游離堿(按照實施例51制備)轉(zhuǎn)化成指定的N-烷基衍生物。
方法K將N-烷化劑(0.39mmol)和1M Na2CO3(水溶液，0.5ml)加入到2-(6-苯基噠嗪-3-基)-八氫吡咯并[3，4-c]吡咯(98mg，0.37mmol)的THF(0.5ml)溶液中。將混合物攪拌2小時，然后用二氯甲烷(5ml)稀釋，用水(2ml)洗滌。濃縮有機相，殘余物用柱色譜法純化，得到N-烷基化產(chǎn)物，通過所列舉的方法將其轉(zhuǎn)化成鹽。
方法L將N-烷化劑(羧酸，0.41mmol)和羰基二咪唑(63mg，0.39mmol)的DMF(0.4ml)溶液攪拌1小時，然后用2-(6-苯基噠嗪-3-基)-八氫吡咯并[3，4-c]吡咯(89mg，0.33mmol)的DMF(1ml)溶液處理。將混合物加熱至50℃達12小時，然后用CH2Cl2稀釋，用0.2M NaOH洗滌，經(jīng)K2CO3干燥并濃縮。殘余物用柱色譜法純化，得到N-?；虚g體。將其溶于THF(2ml)中，滴加到冰冷卻的LiAlH4(26mg，0.68mmol)的THF(1ml)混合物中。將混合物升溫至室溫，加熱至50℃達15分鐘，然后在在室溫下攪拌1小時。反應(yīng)物用過量Na2SO4·10H2O猝滅，過濾并用乙酸乙酯漂清。濃縮濾液，殘余物用柱色譜法純化，得到N-烷基衍生物，通過所列舉的方法將其轉(zhuǎn)化成鹽。
方法M向2-(6-苯基噠嗪-3-基)-八氫吡咯并[3，4-c]吡咯(0.11g，0.41mmol)的N-烷化劑(酮或醛，7ml)的溶液中加入NaBH(OAc)3(0.11g，0.53mmol)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?8小時，然后減壓濃縮。粗產(chǎn)物在CH2Cl2(5ml)和飽和NaHCO3水溶液(3ml)之間分配，水層進一步用CH2Cl2(3×5ml)萃取。合并的萃取液用鹽水洗滌，經(jīng)無水Na2SO4干燥并減壓濃縮。殘余物用柱色譜法純化，得到烷基化胺，通過所列舉的方法將其轉(zhuǎn)化成鹽。
實施例276-281 按照以下方法，由市售5-芳基-1，3，4-噁二唑基-2-硫醇制備5-芳基-2-苯硫基-1，3，4-噁二唑衍生物 實施例276A 2-芐硫基-5-苯基-[1，3，4]噁二唑 將5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-硫醇(Aldrich，3.1g，17.4mmol)加入到EtOH(30ml)中，冷卻至0℃同時攪拌。然后加入二異丙基乙胺(3.1ml，17.4mmol)，混合物變成澄清溶液。加入芐基溴(2.08ml，17.4mmol)，讓所得混合物升溫至室溫，同時攪拌。45分鐘后，形成粘稠的白色沉淀。將混合物再攪拌1小時，然后加入1M NaOH(3ml)。過濾混合物，用1M NaOH(2×20ml)、3％檸檬酸(2×20ml)、H2O(2×20ml)洗滌，所得沉淀經(jīng)真空干燥，得到4.31g(92％)2-芐硫基-5-苯基-[1，3，4]噁二唑，為白色固體。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ4.57(s，2H)，7.37(m，3H)，7.48(m，5H)，7.99(m，2H)；MS(DCl/NH3)m/z 269(M+H)+ 實施例276B (3aR，6aR)-5-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-六氫-吡咯并[3，4-b]吡咯-1-甲酸叔丁酯 為了得到標題化合物，將實施例14H的產(chǎn)物(0.20g，0.95mmol)和二異丙基乙胺(0.17ml，0.95mmol)溶于1，2-二氯苯(3ml)中。加入2-芐硫基-5-芳基-[1，3，4]噁二唑(0.23g，0.86mmol，按照實施例276A的方法制備)，將混合物在微波輻射下加熱至220℃達15分鐘。冷卻后，反應(yīng)混合物用CH2Cl2(25ml)稀釋，依次用飽和NaHCO3(10ml)、H2O(10ml)和鹽水(10ml)洗滌，干燥(Na2SO4)和真空濃縮。殘余物用柱色譜法純化(100％CH2Cl2→95/5/0.5 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH)，得到標題化合物(56mg，18％，黃色固體) 1H NMR(CD3OD，300MHz)δ1.48(s，9H)，1.78-1.93(m，1H)，2.04-2.21(m，1H)，3.16(m，1H)，3.42-3.57(m，3H)，3.68-3.90(m，3H)，4.42(m，1H)，7.51(m，3H)，7.89(m，2H)；MS(DCl/NH3)m/z 357(M+H)+. 產(chǎn)物按照下表所述進行脫保護和/或成鹽步驟。
實施例276-281 通用偶合方法(OD)將二胺(1mmol)和二異丙基乙胺(1-2mmol)溶于1，2-二氯苯(3ml)中。加入5-芳基取代的2-芐硫基-[1，3，4]噁二唑(1-2mmol)，將混合物在微波輻射下加熱至220℃達15分鐘。冷卻后，反應(yīng)混合物用CH2Cl2(25ml)稀釋，依次用飽和NaHCO3(10ml)、H2O(10ml)和鹽水(10ml)洗滌，干燥(Na2SO4)并真空濃縮。殘余物用柱色譜法純化。按照下表所列舉的條件，使在5位取代的2-芐硫基-[1，3，4]噁二唑衍生物與所列舉的芳基和相應(yīng)的二胺反應(yīng)，制備實施例276-281的化合物。

實施例282 2-(2-甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯 實施例282A 5-(3-甲氧基-苯基)-六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯 將實施例6C的產(chǎn)物(1.0g，4.71mmol)、3-溴茴香醚(1.15g，6.12mmol)、三(二亞芐基丙酮)合二鈀(0)(Pd2(dba)3，Strem，86mg，0.094mmol)、外消旋-2，2′-雙(二苯膦基)-1，1′-聯(lián)萘(BINAP，Strem，0.117g，0.188mmol)和叔丁醇鈉(tert-BuONa)(0.724g，7.54mmol)在20ml甲苯中混合。將該混合物升溫至85℃并攪拌18小時，然后冷卻至環(huán)境溫度，過濾并減壓濃縮。粗殘余物通過快速柱色譜法純化(SiO2，50％己烷-EtOAc)，得到1.45g標題化合物(4.6mmol，收率97％)。MS(DCI/NH3)m/z 319(M+H)+。
實施例282B 5-(4-碘-3-甲氧基-苯基)-六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯 按照以下文獻所述，在環(huán)境溫度下，向?qū)嵤├?82A的產(chǎn)物(0.7g，2.2mmol)的30ml CH2Cl2中加入1.16g TIOAc(Aldrich，4.4mmol)Pirrung，M.等，JACS，2001，123，3638-3643。該混合物攪拌5分鐘，然后滴加I2(0.67g，2.64mmol)的CH2Cl2(70ml)。在該反應(yīng)過程中，碘化鉈(I)形成沉淀。該混合物在環(huán)境溫度下攪拌2小時，然后過濾。濾液用10％ Na2S2O3水溶液(15ml)、NaHCO3(10ml)和飽和NaCl水溶液(10ml)洗滌。有機相經(jīng)減壓濃縮，通過快速柱色譜法純化(SiO2，50％己烷-EtOAc)，得到標題化合物(0.68g，收率70％)。MS(DCI/NH3)m/z445(M+H)+。
實施例282C 5-(2-甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯 將實施例282B的產(chǎn)物(0.68g，1.53mmol)、苯基硼酸(Aldrich，0.59g，3.07mmol)、三(二亞芐基丙酮)合二鈀(0)(Pd2(dba)3，Strem，56mg，0.061mmol)、氯化1，3-雙(2，6-二異丙基苯基)咪唑鎓(Strem，65mg，0.15mmol)和2M Na2CO3(水溶液，4ml)在甲苯(20ml)中混合。將混合物升溫至85℃并攪拌18小時；但是，混合物還含有大部分原料，所以再加入Pd2(dba)3(56mg，0.061mmol)和氯化1，3-雙(2，6-二異丙基苯基)咪唑鎓(65mg，0.15mmol)，混合物在85℃再攪拌18小時。將反應(yīng)物冷卻至環(huán)境溫度，過濾，減壓濃縮，用柱色譜法純化(SiO2，50％己烷-EtOAc)，得到標題化合物(0.17g，收率28％)。MS(DCI/NH3)m/z 395(M+H)+。
實施例282D 2-(2-甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯三氟乙酸鹽 按照通用方法，向?qū)嵤├?82C的產(chǎn)物(0.17g，0.43mmol)的6mlCH2Cl2中加入3ml三氟乙酸(TFA)，得到0.122g標題化合物(0.30mmol，收率69％)。
1H NMR(CH3OH-d4，300MHz)δ3.25(m，4H)，3.35(m，2H)，3.52(m，2H)，3.62(m，2H)，3.78(s，3H)，6.41(dd，J＝6.8，2.4Hz，1H)，6.42(s，1H)，7.18(m，2H)，7.31(m1，2H)，7.42(m，2H)；MS(DCl/NH3)m/z 295(M+H)+； C19H22N2O·CF3CO2H的分析計算值C，61.76；H，5.68；N，6.86；實測值C，62.03；H，5.91；N，7.02。
實施例283 2-(2-甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-5-甲基-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯 實施例283A 2-(2-甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-5-甲基-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯 向?qū)嵤├?82D的產(chǎn)物(0.102g，0.25mmol)的3ml 37％HCHO水溶液中加入54mg NaBH(OAc)3(0.25mmol)。該混合物在環(huán)境溫度下攪拌4天，然后用5ml飽和NaHCO3水溶液猝滅。加入CH2Cl2(5ml)，分離各層，水層用3×5ml CH2Cl2萃取。合并的有機層經(jīng)Na2SO4干燥，減壓濃縮，通過快速柱色譜法純化(SiO2，1％NH4OH9％CH3OH90％CH2Cl2)，得到69mg標題化合物(2.24mmol，收率90％)，其無需進一步純化就可用于下一步驟。
實施例283B 2-(2-甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-5-甲基-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯對甲苯磺酸鹽 向?qū)嵤├?83A的產(chǎn)物(69mg，0.224mmol)的3ml 10％EtOH/EtOAc中加入對甲苯磺酸(對TsOH·H2O，45mg，0.24mmol)的2ml10％EtOH/EtOAc。加入乙醚(1ml)，將混合物在環(huán)境溫度下攪拌直至形成沉淀。過濾得到28mg標題化合物(0.043mmol，收率19％)。
1H NMR(CH3OH-d4，300MHz)δ2.35(s，6H)，2.92和2.98(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體s，3H)，3.19(m，3H)3.38(m，3H)，3.63(m，3H)，3.77(s，3H)，3.98(m，1H)，6.50(m，1H)，6.52(s，1H)，7.16(m，1H)，7.22(m，5H)，7.32(m，2H)，7.42(m，2H)，7.70(m，4H)；MS(DCl/NH3)m/z 309(M+H)+； C20H24N2O·2C7H8O3S的分析計算值C，62.55；H，6.18；N，4.29；實測值C，62.17；H，5.95；N，4.18。
實施例284 4-(六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-聯(lián)苯-2-酚二氫溴酸鹽 脫甲基化步驟(deMe)將實施例282C的產(chǎn)物(0.28g，0.71mmol)的CH2Cl2(15ml)溶液冷卻至-78℃，然后通過注射器滴加BBr3(2.8ml1M的庚烷溶液，2.8mmol)?；旌衔镌?78℃攪拌30分鐘，再讓其升溫至室溫并再攪拌3小時?；旌衔锢鋮s至-78℃，滴加～3ml CH3OH，讓混合物升溫至環(huán)境溫度。減壓濃縮后，加入5ml10％CH3OH/EtOAc。所得固體通過過濾分離，得到0.25g標題化合物(0.56mmol，收率80％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 3.32(m，6H)，3.50(dd，J＝9.8，1.7Hz，2H)，3.61(m，2H)，7.16(t，J＝4.4Hz，1H)，7.21(m，1H)，7.33(m，3H)，7.50(m，3H)；MS(DCl/NH3)m/z 281(M+H)+； C18H20N2O·2HBr的分析計算值C，48.89；H，5.01；N，6.34。實測值C，48.53；H，5.04；N，6.14。
實施例285 4-(5-甲基-六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-聯(lián)苯-2-酚二(對甲苯磺酸鹽) 按照方法RA和S1，處理實施例284的產(chǎn)物，得到標題化合物(收率7％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ2.36(s，6H)，2.91(s，3H)，3.18(m，6H)，3.52(m，4H)，7.13(m，1H)，7.22(m，5H)，7.40(m，5H)，7.69ppm(m，5H)；MS(DCl/NH3)m/z295(M+H)+； C19H22N2O·1.7C7H8O3S的分析計算值C，63.21；H，6.11；N，4.77。實測值C，62.93；H，5.68；N，5.10。
實施例286 實施例286A 5-[6-(3-甲氧基-苯基)-噠嗪-3-基]-六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯 將實施例90的產(chǎn)物(0.50g，1.5mmol)、間甲氧基-苯基硼酸(0.47g，3.1mmol)、Na2CO3水溶液(2M，2.5ml)、三(二亞芐基丙酮)合二鈀(0)(Pd2(dba)3，Strem，56mg，0.062mmol)和氯化1，3-雙(2，6-二異丙基苯基)咪唑鎓(Strem，65mg，0.15mmol)在甲苯(20ml)中混合。通過三次抽真空/N2吹掃循環(huán)，給混合物脫氧氣。將混合物在氮氣下在85℃攪拌18小時，然后冷卻至室溫，過濾，減壓濃縮并用柱色譜法純化(SiO2，50％己烷/乙酸乙酯)，得到標題化合物(0.51g，收率84％)。MS(DCI/NH3)m/z 397(M+H)+。
實施例286B 3-[6-(六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-噠嗪-3-基]-苯酚二氫溴酸鹽 按照實施例284中描述的方法“deMe”，處理實施例286A的產(chǎn)物(0.63g，1.6mmol)，得到標題化合物(0.77g，粗制固體)，適用于下一反應(yīng)MS(DCI/NH3)m/z 283(M+H)+。
實施例286C 5-[6-(3-羥基-苯基)-噠嗪-3-基]-六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯 將實施例286B的產(chǎn)物(～1.6mmol)溶于THF(15ml)中。加入NaHCO3水溶液(2M，4ml)，再加入二碳酸二叔丁酯(0.49g，2.2mmol)。該混合物在環(huán)境溫度下攪拌1小時，然后用CH2Cl2(2×5ml)萃取。合并的萃取液用鹽水(3ml)洗滌，經(jīng)無水Na2SO4干燥，減壓濃縮并用柱色譜法純化(SiO2，1％ NH4OH9％ CH3OH90％ CH2Cl2)，得到標題化合物(0.34g，56％，根據(jù)實施例286A)。MS(DCI/NH3)m/z 383(M+H)+。
實施例286D 3-[6-(六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-噠嗪-3-基]-苯酚三鹽酸鹽 按照方法FB和S3，處理實施例286C的產(chǎn)物，得到標題化合物(收率29％) 1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 3.31(m，4H)，3.70(m，6H)，6.86(ddd，J＝8.0，2.4，1.2Hz，1H)，7.12(d，J＝9.5Hz，1H)，7.29(t，J＝7.8Hz，1H)，7.37(m，2H)，7.85(d，J＝9.5Hz，1H)；MS(DCl/NH3)m/z 283(M+H)+； C16H18N4O·3.8HCl·1.3NH4OH的分析計算值C，41.20；H，6.12；N，15.91。實測值C，40.90；H，6.27；N，16.26。
實施例287 4-[6-(六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-噠嗪-3-基]-苯酚二(三氟乙酸鹽) 實施例287A 4-[6-(六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-噠嗪-3-基]-苯酚二氫溴酸鹽 按照實施例284中描述的deME方法，處理實施例95的產(chǎn)物，得到標題化合物(粗制鹽，收率89％)。MS(DCI/NH3)m/z 283(M+H)+。
實施例287B 5-[6-(4-羥基-苯基)-噠嗪-3-基]-六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯 按照實施例286C中描述的Boc方法，將實施例287A的產(chǎn)物用二碳酸二叔丁酯處理，得到粗制標題化合物MS(DCI/NH3)m/z 383(M+H)+。
實施例287C 4-[6-(六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-噠嗪-3-基]-苯酚二(三氟乙酸鹽) 按照方法FB和S4，處理實施例287B的產(chǎn)物，得到標題化合物(收率87％) 1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 3.37(m，4H)，3.66(dd，J＝11.5，7.1Hz，2H)，3.74(dd，J＝11.7，3.2Hz，2H)，3.93(m，2H)，6.96(m，2H)，7.65(d，J＝9.8Hz，1H)，7.83(m，2H)，8.29(d，J＝9.8Hz，1H)；MS(DCl/NH3)m/z 282(M+H)+； C16H18N4O·2.4CF3CO2H的分析計算值C，44.93；H，3.70；N，10.08。實測值C，45.16；H，3.61；N，10.22。
實施例288 二乙基-(2-{3-[6-(六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-噠嗪-3-基]-苯氧基}-乙基)-胺二(對甲苯磺酸鹽) 實施例288A 5-{6-[3-(2-二乙氨基-乙氧基)-苯基]-噠嗪-3-基}-六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯 將與聚合物結(jié)合的三苯膦(Aldrich，0.61g，1.8mmol)加入到冰冷卻的實施例286C產(chǎn)物(0.28g，0.73mmol)和N，N-二乙基乙醇胺(0.24ml，1.8mmol)的CH2Cl2溶液中。通過注射器滴加偶氮二羧酸二異丙酯(Aldrich，0.36ml，1.8mmol)，該混合物在0℃攪拌1小時，然后在室溫下保持72小時。反應(yīng)混合物通過硅藻土過濾，減壓濃縮并用柱色譜法純化(SiO2，1％ NH4OH9％CH3OH90％CH2Cl2)，得到標題化合物(0.19g，收率54％)。MS(DCI/NH3)m/z 482(M+H)+。
實施例288B 二乙基-(2-{3-[6-(六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-噠嗪-3-基]-苯氧基}-乙基)-胺二(對甲苯磺酸鹽) 按照方法FB和S1，處理實施例288A的產(chǎn)物(0.18g，0.37mmol)，得到標題化合物(收率43％) 1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.39(t，J＝7.3Hz，6H)，1.38(s，6H)，3.32(m，8H)，3.71(m，8H)，4.44(dd，J＝4.8Hz，2H)，7.11(dd，J＝7.6，2.2Hz，1H)，7.21(m，5H)，7.46(t，J＝8.0Hz，1H)，7.57(m，1H)，7.67(m，5H)，7.97(d，J＝9.5Hz，1H)；MS(DCl/NH3)m/z 382(M+H)+； C22H31N5O·2C7H8O3S·1.1H2O的分析計算值C，57.98；H，6.65；N，9.39。實測值C，57.67；H，6.64；N，9.11。
實施例289 二乙基-(2-{4-[6-(六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-噠嗪-3-基]-苯氧基}-乙基)-胺三(三氟乙酸鹽) 按照實施例288A的方法FB和S4，處理實施例287B的產(chǎn)物，得到標題化合物 1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.39(t，J＝7.3Hz，6H)，3.37(m，8H)，3.65(m，4H)，3.76(dd，J＝11.2，2.7Hz，2H)，3.91(m，2H)，4.45(m，2H)，7.19(m，2H)，7.53(d，J＝9.8Hz，1H)，7.98(m，2H)，8.21(d，J＝9.8Hz，1H)；MS(DCl/NH3)m/z 382(M+H)+； C22H31N5O·3CF3CO2H的分析計算值C，46.48；H，4.74；N，9.68。實測值C，46.56；H，4.72；N，9.55。
實施例290 (2-{4-[6-(六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-噠嗪-3-基]-苯氧基}-乙基)-二甲基-胺三(三氟乙酸鹽) 按照實施例288A的方法，將實施例287B的產(chǎn)物與N，N-二甲基乙醇胺偶合。產(chǎn)物按照方法FB和S4進行進一步處理，得到標題化合物 1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 3.01(s，6H)，3.39(m，4H)，3.65(m，4H)，3.76(m，2H)，3.91(m，2H)，4.44(m，2H)，7.19(m，2H)，7.53(d，J＝9.5Hz，1H)，7.98(m，2H)，8.20(d，J＝9，8Hz，1H)；MS(DCl/NH3)m/z 354(M+H)+； C20H27N5O·3CF3CO2H的分析計算值C，44.90；H，4.35；N，10.07。實測值C，44.85；H，4.16；N，9.92。
實施例291-294 按照下表指定的方法，制備實施例286-290的N-甲基衍生物 實施例295A 5-[6-(4-氨基-苯基)-噠嗪-3-基]-六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯 按照方法(G、H、I)，將實施例90的產(chǎn)物(0.97g，3.0mmol)與4-氨基苯基硼酸、頻哪醇酯(TCI，1.92g，7.5mmol)偶合，得到標題化合物(0.91g，2.39mmol，收率80％)。MS(DCI/NH3)m/z 181(M+H)+。
實施例295-300 將實施例295A的產(chǎn)物(164mg，0.43mmol)和?；瘎?0.86mmol)在含有無水吡啶(0.10ml，1.2mmol)的CH2Cl2(2.0ml)中混合，在室溫至40℃的溫度下攪拌2-18小時。將混合物冷卻至室溫，在CH2Cl2(10ml)和1N NaOH水溶液(5ml)之間分配，分離各層。有機層用飽和NH4Cl水溶液(2×5ml)和鹽水(5ml)洗滌，干燥(Na2SO4)并減壓濃縮，得到?；a(chǎn)物(收率51％～84％)。按照以下指定方法，進一步處理粗產(chǎn)物，得到標題化合物。

實施例301 2-(2-苯基-嘧啶-5-基)-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯 實施例301A 5-嘧啶-5-基-六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯 用氮氣反吹，給實施例6C的產(chǎn)物(2.045g，9.63mmol)、5-溴嘧啶(1.84g，11.6mmol)、三(二亞芐基丙酮)合二鈀(0)(Pd2(dba)3，Strem，0.265g，0.29mmol)、外消旋-2，2′-雙(二苯膦基)-1，1′-聯(lián)萘(BINAP，Strem，0.30g，0.48mmol)和tert-BuONa(叔丁醇鈉，1.85g，19.3mmol)的75mlPhCH3的混合物脫氣三次。將混合物升溫至85℃，攪拌48小時，然后冷卻，過濾并減壓濃縮。用柱色譜法純化(SiO2，50％己烷-EtOAc)，得到2.68g標題化合物(9.23mmol，收率95％)。MS(DCI/NH3)m/z 291(M+H)+。
實施例301B 5-(2-溴-嘧啶-5-基)-六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯 在0℃，向?qū)嵤├?01A的產(chǎn)物(2.68g，9.23mmol)的75ml的CH3CN溶液中，通過插管分批加入N-溴代琥珀酰亞胺(NBS，1.64g，9.23mmol)的50ml CH3CN。讓混合物升溫至環(huán)境溫度并攪拌16小時。反應(yīng)混合物通過加入25ml H2O而猝滅，再加入50ml CH2Cl2。分離各層，水層用3×20ml CH2Cl2萃取。合并的有機層用10ml飽和NaCl水溶液(鹽水)洗滌，然后經(jīng)Na2SO4干燥并減壓濃縮。用柱色譜法純化(SiO2，75％己烷-EtOAc)，得到1.2g標題化合物(3.25mmol，收率35％)。MS(DCI/NH3)m/z 369，371(M+H)+。
實施例301-304 通過下表所列舉的方法，使實施例301B的產(chǎn)物與芳基硼酸偶合并進行進一步處理，得到標題化合物 實施例305 5-(4-溴-苯基)-六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯 將實施例6C的產(chǎn)物(0.75g，3.53mmol)、1，4-二溴苯(0.83g，3.53mmol)、三(二亞芐基丙酮)合二鈀(0)(Pd2(dba)3，Strem，65mg，0.071mmol)、外消旋-2，2′-雙(二苯膦基)-1，1′-聯(lián)萘(BiNAP，Strem，88mg，0.14mmol)和NaOt-Bu(0.54g，5.6mmol)在甲苯(15ml)中混合。將該混合物在100℃攪拌24小時。反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度，過濾，減壓濃縮并用柱色譜法純化(SiO2，70％己烷/EtOAc)，得到標題化合物(0.65g，1.8mmol，收率50％)。MS(DCI/NH3)m/z 367(M+H)+。
實施例306-309 按照所列舉的方法，使實施例305的中間體與芳基硼酸偶合并進行進一步處理，得到標題化合物 實施例310 1-甲基-5-[6-(5-甲基-六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-噠嗪-3-基]-1H-吲哚富馬酸鹽 按照方法FB，將實施例115的產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成游離堿。按照方法RA，對該產(chǎn)物進行吲哚N-甲基化操作，接著按照方法S2形成鹽，得到標題化合物 1H NMR(CH3OH-d4，300MHz)δ2.87(s，3H)，3.19-3.39(m，4H)，3.52-3.68(m，4H)，3.73-3.81(m，2H)，3.84(s，3H)，6.53(d，J＝3.1Hz，1H)，6.68(s，2H)，7.16(d，J＝9.5Hz，1H)，7.22(d，J＝3.1Hz，1H)，7.48(d，J＝8.5Hz，1H)，7.79(dd，J＝8.8，1.7Hz，1H)，7.94(d，J＝9.5Hz，1H)，8.10ppm(d，J＝1.4Hz，1H)；MS(DCl/NH3)m/z 334(M+H)+； C20H23N5·1.14C4H4O4的分析值C，H，N。
實施例311 二甲基-{5-[6-(5-甲基-六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-噠嗪-3-基]-1H-吲哚-3-基甲基}-胺富馬酸鹽 按照方法FB，將實施例115的產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成游離堿。將游離堿(90mg，0.28mmol)、37％甲醛溶液(34mg，0.42mmol)和2M二甲胺/THF溶液(0.21ml，0.42mmol)在二噁烷(1ml)和HOAc(1ml)中混合，然后將混合物在室溫下攪拌4小時。濃縮混合物，殘余物用制備型HPLC純化(Xterra

柱，NH4HCO3-CH3CN)。按照方法S2，將產(chǎn)物轉(zhuǎn)變成標題化合物(81mg，收率50％) 1H NMR(CH3OH-d4，300MHz)δppm 2.78-2.85(m，9H)，3.32-3.41(m，4H)，3.42-3.49(m，2H)，3.61(dd，J＝10.8，6.9Hz，2H)，3.84(d，J＝11.9Hz，2H)，4.50(s，2H)，6.52(s，3H)，7.08(d，J＝9.5Hz，1H)，7.49-7.57(m，2H)，7.78(dd，J＝8.7，1.4Hz，1H)，7.85(d，J＝9.5Hz，1H)，8.22(s，1H)；MS(DCl/NH3)m/z 377(M+H)+； C22H28N6·1.6C4H4O4·H2O的分析值C，H，N。
實施例312 (1S，5S)-6-[6-(6-甲基-3，6-二氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚-3-基)-噠嗪-3-基]-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑二(三氟乙酸鹽) 實施例312A N-{4-[6-(6-甲基-3，6-二氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚-3-基)-噠嗪-3-基]-苯基}-肼甲酸叔丁酯 實施例85產(chǎn)物的游離堿(790mg，2mmol)、肼基甲酸叔丁酯(317mg，2.4mmol)、碳酸銫(910mg，2.8mmol)和CuI(29mg，0.15mmol)在DMF(8ml)中混合。將混合物在氮氣下在80℃攪拌16小時。反應(yīng)混合物用柱色譜法純化(SiO2，10％ CH2Cl2-MeOH)，得到0.6g標題化合物(1.5mol，收率75％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.52(s，9H)，2.41(s，3H)，3.18-3.41(m，4H)，3.59(dd，J＝11.4，8.3Hz，1H)，3.94-4.03(m，2H)，4.06(dd，J＝6.8，4.4Hz，1H)，7.15(d，J＝9.5Hz，1H)，7.58(d，J＝8.8Hz，2H)，7.85-7.94ppm(m，J＝9.2，7.1Hz，3H)；MS(DCl/NH3)m/z 397(M+H)+. 實施例312B 6-[6-(6-甲基-3，6-二氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚-3-基)-噠嗪-3-基]-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑二(三氟乙酸鹽) 將實施例312A的產(chǎn)物(200mg，0.5mmol)、環(huán)己酮(98mg，1mmol)和對甲苯磺酸(30mg，0.15mmol)在EtOH(3ml)中混合，將混合物在微波反應(yīng)器中加熱至150℃達10分鐘。粗反應(yīng)混合物用制備型HPLC純化(Xterra

柱，0.1％TFA-CH3CN)，得到標題化合物(19.9mg，收率6％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.85-2.01(m，4H)，2.72-2.82(m，5H)，2.96-3.09(m，2H)，3.43-3.70(m，4H)，4.06-4.28(m，2H)，4.52-4.64(m，1H)，4.95-5.09(m，1H)，7.46(d，J＝8.5Hz，1H)，7.60(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，7.80(d，J＝9.8Hz，1H)，8.00(d，J＝1.7Hz，1H)，8.42ppm(d，J＝9.8Hz，1H)；MS(DCl/NH3)m/z 360(M+H)+； C22H25N5·2.5C2F3HO2·0.3H2O的分析計算值C，49.90；H，4.36；N，10.78。實測值C，49.85；H，4.51；N 10.89。
實施例314 2-(5-苯基-1H-吡唑-3-基)-2，5-二氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚烷二(對甲苯磺酸鹽) 實施例314A 5-(1-甲硫基-3-氧代-3-苯基-丙烯基)-2，5-二氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯 按照文獻方法(Galli，f.等，WO 01/92251A1)，制備3，3-雙-甲硫基-1-苯基-丙烯酮(0.675g，3.0mmol)，將其與實施例24的產(chǎn)物(0.200g，1.0mmol)的10ml MeOH進行混合。該混合物升溫至70℃達4小時，然后冷卻卻至環(huán)境溫度，減壓濃縮，通過柱色譜法純化(SiO2，10％CH3OH-CH2Cl2，含有1％NH4OH)，得到0.159g標題化合物(0.38mmol，收率38％)。MS(DCI/NH3)m/z 375(M+H)+。
實施例314B 5-(5-苯基-1H-吡唑-3-基)-2，5-二氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯 將實施例314B的產(chǎn)物(0.143g，0.42mmol)、1.0M肼/THF溶液(1.7ml，1.7mmol)、乙酸鈉(0.13g，1.3mmol)在甲苯(4ml)、乙酸(2ml)、水(0.5ml)和乙醇中混合。將混合物加熱至回流達8小時。將混合物倒入飽和碳酸鈉水溶液中，用EtOAc萃取，有機相經(jīng)MgSO4干燥并減壓濃縮。殘余物用柱色譜法純化(SiO2，10％ CH3OH-CH2Cl2，含有1％NH4OH)，得到標題化合物(0.088g，0.24mmol，收率57％)。MS(DCI/NH3)m/z 356(M+H)+。
實施例314C 2-(5-苯基-1H-吡唑-3-基)-2，5-二氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚烷二(對甲苯磺酸鹽) 按照方法FB和S1，處理實施例314B的產(chǎn)物，得到標題鹽。
1H NMR(CH3OH-d4，(300MHz)δ2.04-2.20(m，2H)2.26-2.42(m，6H)3.35-3.44(m，1H)3.45-3.66(m，2H)3.66-3.86(m，1H)4.49-4.72(m，2H)6.28-6.47(m，1H)7.14-7.30(m，5H)7.45-7.59(m，1H)7.62-7.83ppm(m，7H).MS(DCl/NH3)m/z 241(M+H)+， C14H16N4·2C7H8O3S·0的分析分析值C，57.51；H，5.52；N，9.58。實測值C，57.39；H，5.19；N，9.14。
實施例315 實施例315A (1S，5S)-6-(5-氰基-3-吡啶基)-3，6-二氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3-甲酸芐酯 將實施例7J的產(chǎn)物(830mg，3.58mmol)的甲苯(20ml)用Pd2(dba)3(71.0mg，0.072mmol)、BINAP(134mg，0.214mmol)、Cs2CO3(2.32g，7.16mmol)和3-溴-5-氰基吡啶(0.98g，5.37mmol)處理?；旌衔镌诘獨庀略?00℃加熱10小時，然后讓其冷卻至室溫，用乙酸乙酯(100ml)稀釋。褐色溶液用水(2×10ml)洗滌并減壓濃縮。殘余物用色譜法純化(SiO2，EtOAc∶己烷，50∶50，Rf 0.3)，得到標題化合物(770mg，收率64％)。
1H NMR(MeOH-d4，300MHz)δ3.2(dd，J＝12.9，4.Hz，1H)，3.30-3.4(m，2H)，3.6(dd，J＝8.2，3.Hz，1H)，3.96-4.10(m，3H)，4.74(dd，J＝6.1，4.0Hz，1H)，5.10(m，2H)，7.15(dd，J＝2.7，1.7Hz，1H)，7.25(m，3H)，7.35(m，2H)，7.96(d，J＝2.7Hz，1H)，8.15(d，J＝1.7Hz，1H)；MS(DCl/NH3)m/z 335(M+H)+. 實施例315B (1S，5S)-6-(6-溴-5-氰基-3-吡啶基)-3，6-二氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3-甲酸芐酯 按照實施例301B的方法，將實施例315A的產(chǎn)物用N-溴代琥珀酰亞胺的乙腈處理，得到標題化合物MS(DCI/NH3)m/z 413/415(M+H)+。
實施例315C (1S，5S)-6-(6-[2-噻吩基]-6-氰基-3-吡啶基)-3，6-二氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3-甲酸芐酯 按照方法I的步驟，使實施例315B的產(chǎn)物與2-噻吩基硼酸偶合，得到標題化合物MS(DCI/NH3)m/z 417(M+H)+。
實施例315D (1R，5S)-5-(3，6-二氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚-6-基)-2-噻吩-2-基-煙腈三氟乙酸鹽 將實施例315C的產(chǎn)物在三氟乙酸中于65℃攪拌2小時，然后冷卻至室溫并真空濃縮。殘余物用10％甲醇/乙醚研磨，得到標題化合物 1H NMR(MeOH-D4，300MHz)□3.20(dd，J＝12.9，3.8Hz，1H)，3.33-3.42(m，1H)，3.41-3.61(m，1H)，3.66-3.89(m，3H)，4.13(t，J＝8.1Hz，1H)，5.01(dd，J＝6.6，3.6Hz，1H)，7.14(dd，J＝5.1，3.7Hz，1H)，7.36(d，J＝2.7Hz，1H)，7.53(d，J＝5.1Hz，1H)，7.95(d，J＝3.7Hz，1H)，8.10(d，J＝3.1Hz，1H)；MS(DCl/NH3)m/z 283(M+H)+； C15H14N4S·1.12CF3CO2H·1.90H2O的分析分析值C，54.08；H，5.64；N，9.83。實測值C，54.33；H，5.30；N，9.46。
實施例316 (1R，5S)-5-(3-甲基-3，6-二氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚-6-基)-2-噻吩-2-基-煙腈富馬酸鹽 按照方法RA，處理實施例315D的產(chǎn)物，然后按照方法S2轉(zhuǎn)化成鹽 1H NMR(MeOH-D4，300MHz)δ2.82-2.93(m，4H)，3.00(dd，J＝11.7，7.0Hz，1H)，3.39-3.58(m，1H)，3.73(d，J＝11.9Hz，1H)，3.77-3.91(m，2H)，4.10(t，J＝8.1Hz，1H)，4.96(dd，J＝6.8，3.4Hz，1H)，6.69(s，2H)，7.13(dd，J＝5.1，3.7Hz，1H)，7.30(d，J＝2.7Hz，1H)，7.52(d，J＝5.1Hz，1H)，7.93(d，J＝3.7Hz，1H)，8.07(d，J＝3.1Hz，1H)；MS(DCl/NH3)m/z 297(M+H)+； C16H16N4S·1.10C4H4O4·1.10H2O的分析分析值C，62.26；H，6.25；N，10.18。實測值C，62.34；H，6.31；N，10.43。
實施例318 (1S，5S)-3-(4-吡啶-3-基-苯基)-3，6-二氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚烷二(對甲苯磺酸鹽) 實施例318A (1S，5R)-3-(4-溴苯基)-3，6-二氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚烷-6-甲酸叔丁酯 按照實施例128A的方法，使實施例8B的產(chǎn)物與對二溴苯偶合，得到標題化合物。
實施例318B (1S，5S)-3-(4-吡啶-3-基-苯基)-3，6-二氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚烷二(對甲苯磺酸鹽) 按照方法I的步驟，使實施例318A的產(chǎn)物與吡啶-3-硼酸偶合。產(chǎn)物按照方法FB和方法S1進一步處理，得到標題化合物 1H NMR(MeOH-D4，300MHz)δ2.37(s，6H)3.02(dd，J＝10.5，6.1Hz，1H)，3.10(dd，J＝12.5，4.7Hz，1H)，3.39-3.60(m，1H)，3.75(dd，J＝11.0，5.3Hz，1H)，3.93(d，J＝10.9Hz，1H)，4.14(d，J＝12.5Hz，1H)，4.25(dd，J＝10.8，8.5Hz，1H)，5.02(dd，J＝7.0，4.9Hz，1H)，6.93-7.16(m，2H)7.23(d，J＝8.1Hz，4H)7.47(dd，J＝8.0，4.9Hz，1H)7.56-7.66(m，3H)7.64-7.80(m，4H)7.95-8.15(m，1H)8.44(dd，J＝4.9，1.5Hz，1H)8.75(d，J＝1.7Hz，1H)；MS(DCl/NH3)m/z 252(M+H)+； C16H17N3·2.20C7H8SO3·0.5H2O的分析分析值C，59.00；H，5.61；N，6.57。實測值C，58.75；H，5.72；N，6.75。
實施例319 (1S，5S)-6-甲基-3-(4-吡啶-3-基-苯基)-3，6-二氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚烷二(對甲苯磺酸鹽) 按照方法I，使實施例318A的產(chǎn)物與吡啶-3-硼酸偶合，并按照方法FB、RA和S1的步驟進行進一步處理，得到標題化合物 1H NMR(MeOH-D4，300MHz)δ2.39(S，6H)，2.89-2.90(m，4H)，3.11(dd，J＝13.2，4.7Hz，1H)，3.38-3.62(m，1H)，3.94(d，J＝9.8Hz，1H)，4.01-4.16(m，2H)，4.16-4.34(m，1H)，4.72-5.05(m，1H)，7.08(d，J＝8.5Hz，2H)，7.22(d，J＝8.1Hz，4H)，7.51-7.91(m，6H)8.35(d，J＝8.1Hz，1H)，8.55(d，J＝3.7Hz，1H)，8.89(s(br.)，1H)；MS(DCl/NH3)m/z 266(M+H)+； C17H19N3·2.00C7H8SO3·0.60H2O的分析分析值C，60.00；H，5.88；N，6.77。實測值C，59.92；H，5.72；N，6.74。
實施例320 (1S，5S)-5-[4-(3，6-二氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚-3-基)-苯基]-3-甲基-1H-吲唑二(對甲苯磺酸鹽) 按照實施例212B的方法，使實施例318A的產(chǎn)物與實施例212A的產(chǎn)物偶合。產(chǎn)物按照方法FB和S1進行進一步處理，得到標題化合物 1H NMR(MeOH-D4，300MHz)δ2.28(s，6H)，2.53(s，3H)，2.59(d，J＝9.8Hz，1H)，2.91(dd，J＝10.3，5.9Hz，1H)，3.02(dd，J＝11.7，4.9Hz，1H)，3.33-3.44(m，1H)，3.89(d，J＝10.5Hz，1H)，4.04-4.21(m，2H)，4.87-5.05(m，J＝4.7Hz，1H)，6.96(d，J＝8.5Hz，2H)，7.10(d，J＝7.8Hz，4H)，7.41-7.54(m，5H)，7.56-7.69(m，3H)，7.90(s，1H)；MS(DCl/NH3)m/z 305(M+H)+； C19H20N4·2.00C7H8SO3·0.60H2O的分析分析值C，59.84；H，5.60；N，8.46。實測值C，60.04；H，5.72；N，8.70。
實施例321 生物學(xué)活性測定 為了測定代表性的本發(fā)明化合物作為α7 nAChR的功效，按照[3H]-甲基牛扁堿(MLA)結(jié)合測定并參考[3H]-野靛堿結(jié)合測定，來評價本發(fā)明的化合物，這兩項測定如下進行。
[3H]-野靛堿結(jié)合 修改了以下文獻所述方法的結(jié)合條件Pabreza LA，Dhawan，S，Kellar KJ，[3H]-Cytisine Binding to Nicotinic Cholinergic Receptors inBrain(與腦內(nèi)煙堿性膽堿能受體結(jié)合的[3H]-野靛堿)，Mol.Pharm.399-12，1991。將來自大鼠腦(去掉小腦)的膜濃縮部分(ABS Inc.，Wilmington，DE)在4℃緩慢融化，洗滌并重懸于30倍體積的BSS-Tris緩沖液(120mM NaCl/5mM KCl/2mM CaCl2/2mM MgCl2/50mM Tris-Cl，pH7.4，4℃)中。500μl(終體積)含有100-200μg蛋白和0.75nM[3H]-野靛堿(30Ci/mmol；Perkin Elmer/NEN Life Science Products，Boston，MA)的樣品在4℃孵育75分鐘。測定每種化合物的7個對數(shù)稀釋濃度，各重復(fù)測定兩次。在10μM(-)-煙堿存在下，測定非特異性結(jié)合。通過使用96孔濾器(Packard Instruments，Meriden，CT)，將其真空過濾到預(yù)先潤濕的玻璃纖維濾板(Millipore，Bedford，MA)上，分離結(jié)合放射性，然后用2ml冰冷的BSS緩沖液(120mM NaCl/5mM KCl/2mMCaCl2/2mM MgCl2)快速漂清。向各孔中加入Packard MicroScint-20

儀器閃爍混合液(40μL)，用Packard TopCount

進行放射性測定。通過在Microsoft Excel

軟件上進行非線性回歸，測定IC50值。根據(jù)IC50，使用以下Cheng-Prusoff方程，計算Ki值 Ki＝IC50/1+[配體/KD]。
[3H]-甲基牛扁堿(MLA)結(jié)合 結(jié)合條件類似于用于[3H]-野靛堿的結(jié)合條件。將來自大鼠腦(去掉小腦)的膜濃縮部分(ABS Inc.，Wilmington，DE)在4℃緩慢融化，洗滌并重懸于30倍體積的BSS-Tris緩沖液(120mM NaCl、5mM KCl、2mM CaCl2、2mM MgCl2和50mM Tris-Cl，pH7.4，22℃)中。500μl(終體積)含有100-200μg蛋白、5nM[3H]-MLA(25Ci/mmol；PerkinElmer/NEN Life Science Products，Boston，MA)和0.1％牛血清白蛋白(BSA，Millipore，Bedford，MA)的樣品在22℃孵育60分鐘。測定每種化合物的7個對數(shù)稀釋濃度，各重復(fù)測定兩次。在10μM MLA存在下，測定非特異性結(jié)合。通過使用96孔濾器(Packard Instruments，Meriden，CT)，將其真空過濾到預(yù)先用2％ BSA潤濕的玻璃纖維濾板上，分離結(jié)合放射性，然后快速用2ml冰冷的BSS漂清。向各孔中加入Packard MicroScint-20

閃爍混合液(40μl)，用Packard TopCount

儀器進行放射性測定。通過在Microsoft Excel

軟件上進行非線性回歸，測定IC50值。根據(jù)IC50，使用以下Cheng-Prusoff方程，計算Ki值 Ki＝IC50/1+[配體/KD]。
當(dāng)用MLA測定時，本發(fā)明化合物的Ki值從約1毫微摩爾至約10微摩爾，許多化合物的Ki值小于1微摩爾。本發(fā)明化合物的[3H]-野靛堿結(jié)合值的范圍為50毫微摩爾到至少100微摩爾。優(yōu)選化合物的測定通?？紤]通過MLA所測定的Ki值并考慮通過[3H]-野靛堿結(jié)合所測定的Ki值，使得在公式D＝Ki MLA/Ki 3H-野靛堿中，D約為50。優(yōu)選化合物通常對α7受體要比對α4β2受體的功效高。
本發(fā)明的化合物是α7 nAChR配體，其通過改變受體活性而調(diào)節(jié)α7 nAChR的功能。所述化合物可以是逆激動劑，其抑制受體或拮抗劑的基本活性，完全阻斷受體活化激動劑的作用。所述化合物也可以是部分激動劑，其部分阻斷或部分活化α7 nAChR受體或活化受體的激動劑。
人們知道，以上詳述和所附實施例僅僅是說明性的并不得視為對本發(fā)明范圍的限制，本發(fā)明的范圍只由所附權(quán)利要求書及其等同實施方案來限定。所公開的實施方案的各種變動和修改對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯而易見的?？梢栽诓黄x本發(fā)明的精神和范圍的條件下，做出這樣的變動和修改，包括但不限于對本發(fā)明的化學(xué)結(jié)構(gòu)、取代基、衍生物、中間體、合成、配制和/或使用方法的相關(guān)變動和修改。
權(quán)利要求
1.一種下式(I)的化合物或其藥物可接受的鹽、酯、酰胺或前體藥物
Z-Ar1-Ar2
(I)
其中
Z為下式的二氮雜雙環(huán)胺
Ar1為下式(a)或(b)的5元或6元芳環(huán)
Ar2選自未取代或取代的5元或6元雜芳環(huán)、未取代或取代的雙環(huán)雜芳環(huán)、3，4-(亞甲二氧基)苯基、咔唑基、四氫咔唑基、萘基和苯基；其中所述咔唑基、四氫咔唑基、萘基和苯基被0、1、2或3個選自以下的取代基取代烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基磺?；?、烷基、烷基羰基、芳基羰基、烷基羰基氧基、烷基磺?；?、烷硫基、炔基、羧基、氰基、甲?；Ⅺu代烷氧基、鹵代烷基、鹵素、羥基、羥基烷基、巰基、硝基、-NRARB、(NRARB)烷基、(NRARB)羰基、(NRARB)磺酰基和苯基；前提條件是如果Y1為O或S，Y2為N，Y3為-CR3，R3為氫，Y4為C，那么Ar2不是5-四唑基；
X1、X2、X3和X4各自獨立選自N和-CR3，前提條件是如果X1、X2、X3和X4都為-CR3，那么至少有一個R3不是氫；
Y1、Y2和Y3各自獨立選自N、O、S和-CR3；
Y4選自C和N，前提條件是如果Y4為C，那么Y1、Y2和Y3中的至少一個不是-CR3；
l、m、n、o和p各自獨立選自0、1或2，前提條件是l、m、n、o和p的總和為3、4或5，進一步的前提條件是l和o之和至少為1，m和p之和至少為1；
R1選自氫、烯基、烷基、烷氧基羰基、芳基烷基和雜芳基烷基；
R2每次出現(xiàn)時獨立選自氫、烷氧基羰基和烷基；
R3每次出現(xiàn)時獨立選自氫和烷基；
RA和RB各自獨立選自氫、烷基、烷基羰基、烷基磺?；?、芳基羰基、甲酰基和(NRCRD)磺?；?；和
RC和RD各自獨立選自氫和烷基。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中Z選自
3.權(quán)利要求1的化合物，其中Ar1選自異噁唑基、噁二唑基、噁唑基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑基、異噻唑基、噻唑基、噻吩基和苯基，其中所述噠嗪基、吡啶基和苯基被0或1個選自以下的取代基取代烷氧基、烷基、氰基和羥基。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中Ar1選自
其中R3選自氫、烷氧基、烷基、氰基和羥基。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中Ar2選自苯并呋喃基、苯并噻吩基、咔唑基、四氫咔唑基、呋喃基、咪唑基、3-吲哚基、4-吲哚基、5-吲哚基、異噁唑基、萘基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、2-吡咯基、3-吡咯基、喹啉基、噻吩基、3，4-(亞甲二氧基)苯基和苯基；其中所述苯基被0、1或2個選自以下的取代基取代烷氧基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、羧基、氰基、鹵素、鹵代烷氧基、鹵代烷基、羥基、硝基、-NRARB、(NRARB)烷基、(NRARB)烷氧基和苯基。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中Ar2選自
其中R4每次出現(xiàn)時獨立選自氫、烷氧基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、羧基、氰基、鹵素、鹵代烷氧基、鹵代烷基、羥基、硝基、-NRARB、(NRARB)烷基、(NRARB)烷氧基和苯基。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中Ar2選自苯基、對乙酰基氨基苯基、間氨基苯基、對氨基苯基、對(2-(二乙氨基)乙氧基)苯基、間(2-(二乙氨基)乙氧基)苯基、對(二甲氨基)苯基、對溴苯基、間氰基苯基、對氰基苯基、間羥基苯基、對羥基苯基、對碘苯基、間甲基苯基、對甲基苯基、3，5-二甲基苯基、間甲氧基苯基、對甲氧基苯基、間三氟甲氧基苯基、間硝基苯基、對硝基苯基和間三氟甲基苯基。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中Z選自
Ar1為噠嗪基。
9.權(quán)利要求8的化合物，其中Ar2為被0、1或2個選自以下的取代基取代的苯基烷氧基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、羧基、氰基、鹵素、鹵代烷氧基、鹵代烷基、羥基、硝基、-NRARB、(NRARB)烷基、(NRARB)烷氧基和苯基。
10.權(quán)利要求1的化合物，其中Z選自
Ar1選自噠嗪基和吡啶基。
11.權(quán)利要求10的化合物，其中Ar2選自3-吲哚基、5-吲哚基；1-甲基-3-吲哚基、1-甲基-5-吲哚基、3-甲基-5-吲哚基、3，4-(亞甲二氧基)苯基和苯基，其中所述苯基被0、1或2個選自以下的取代基取代烷氧基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、羧基、氰基、鹵素、鹵代烷氧基、鹵代烷基、羥基、硝基、-NRARB、(NRARB)烷基、(NRARB)烷氧基和苯基。
12.權(quán)利要求1的化合物，其中Z為
Ar1為噠嗪基。
13.權(quán)利要求12的化合物，其中Ar2為被0、1或2個選自以下的取代基取代的苯基烷氧基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、羧基、氰基、鹵素、鹵代烷氧基、鹵代烷基、羥基、硝基、-NRARB、(NRARB)烷基、(NRARB)烷氧基和苯基。
14.權(quán)利要求1的化合物，其中Z為
Ar1為吡啶基。
15.權(quán)利要求14的化合物，其中Ar2選自雜芳基和雙環(huán)雜芳基，前提條件是Ar2不是1-吡咯基或1-吲哚基。
16.權(quán)利要求14的化合物，其中Ar2選自呋喃基、苯并噻吩基和苯基，其中所述苯基被0、1或2個選自以下的取代基取代烷氧基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、羧基、氰基、鹵素、鹵代烷氧基、鹵代烷基、羥基、硝基、-NRARB、(NRARB)烷基、(NRARB)烷氧基和苯基。
17.權(quán)利要求1的化合物，其中Z為
Ar1選自異噁唑基、噁二唑基、吡唑基、嘧啶基、噻二唑基和噻唑基。
18.權(quán)利要求17的化合物，其中Ar2選自呋喃基和苯基，其中所述苯基被0、1或2個選自以下的取代基取代烷氧基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、羧基、氰基、鹵素、鹵代烷氧基、鹵代烷基、羥基、硝基、-NRARB、(NRARB)烷基、(NRARB)烷氧基和苯基。
19.權(quán)利要求1的化合物，其中Z為
Ar1為噠嗪基、嘧啶基或噻唑基。
20.權(quán)利要求19的化合物，其中Ar2選自3，4-(亞甲二氧基)苯基和苯基，其中所述苯基被0、1或2個選自以下的取代基取代烷氧基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、羧基、氰基、鹵素、鹵代烷氧基、鹵代烷基、羥基、硝基、-NRARB、(NRARB)烷基、(NRARB)烷氧基和苯基。
21.權(quán)利要求1的化合物，其中n為0。
22.權(quán)利要求1的化合物或其藥物可接受的鹽、酯、酰胺或前體藥物，其選自
1)3-(6-苯基-噠嗪-3-基)-3，8-二氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷；
2)8-甲基-3-(6-苯基-噠嗪-3-基)-3，8-二氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷；
3)6-甲基-3-(6-苯基-噠嗪-3-基)-3，6-二氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷；
4)3-(6-苯基-噠嗪-3-基)-3，8-二氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛烷；
5)8-甲基-3-(6-苯基-噠嗪-3-基)-3，8-二氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛烷；
6)2-(6-苯基-噠嗪-3-基)-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯；
7)2-甲基-5-(6-苯基-噠嗪-3-基)-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯；
8)2-(6-間甲苯基-噠嗪-3-基)-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯；
9)2-甲基-5-(6-間甲苯基-噠嗪-3-基)-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯；
10)2-[6-(4-甲氧基-苯基)-噠嗪-3-基]-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯；
11)2-(6-聯(lián)苯-3-基-吡啶-3-基)-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯；
12)2-(6-聯(lián)苯-3-基-吡啶-3-基)-5-甲基-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯；
13)2-[6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯；
14)2-甲基-5-[6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯；
15)3-[5-(六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-吡啶-2-基]-苯胺；
16)5-(6-呋喃-3-基-吡啶-3-基)-六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯；
17)2-(6-呋喃-3-基-吡啶-3-基)-5-甲基-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯；
18)2-(6-苯并[b]噻吩-2-基-吡啶-3-基)-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯；
19)2-(6-苯并[b]噻吩-2-基-吡啶-3-基)-5-甲基-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯；
20)2-(5-苯基-吡啶-2-基)-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯；
21)2-甲基-5-(5-苯基-吡啶-2-基)-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯；
22)2-(2-苯基-嘧啶-5-基)-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯；
23)2-甲基-5-(2-苯基-嘧啶-5-基)-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯；
24)二乙基-(2-{3-[6-(六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-噠嗪-3-基]-苯氧基}-乙基)-胺；
25)二乙基-(2-{3-[6-(5-甲基-六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-噠嗪-3-基]-苯氧基}-乙基)-胺；
26)2-(5-苯基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯；
27)2-(3-苯基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯；
28)2-甲基-5-(3-苯基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯；
29)2-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯；
30)2-(2-甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯；
31)2-(2-甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-5-甲基-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯；
32)2-甲基-5-(3-苯基-異噁唑-5-基)-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯；
33)(1S，5S)-3-(6-苯基-噠嗪-3-基)-3，6-二氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚烷；
34)(1S，5S)-6-甲基-3-(6-苯基-噠嗪-3-基)-3，6-二氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚烷；
35)(1R，5S)-6-(6-苯基-噠嗪-3-基)-3，6-二氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚烷；
36)(1R，5S)-3-甲基-6-(6-苯基-噠嗪-3-基)-3，6-二氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚烷；
37)(1R，5R)3-(6-苯基-噠嗪-3-基)-3，6-二氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚烷；
38)(1R，5R)-6-甲基-3-(6-苯基-噠嗪-3-基)-3，6-二氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚烷；
39)(1R，5R)-3-(6-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基-噠嗪-3-基)-3，6-二氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚烷；
40)(1R，5R)-3-(6-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基-噠嗪-3-基)-6-甲基-3，6-二氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚烷；
41)(1R，5R)-1-{4-[5-(3，6-二氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚-3-基)-吡啶-2-基]-苯基}-乙酮；
42)(1R，5R)-1-{4-[5-(6-甲基-3，6-二氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚-3-基)-吡啶-2-基]-苯基}-乙酮；
43)6a-甲基-5-(6-間甲苯基-吡啶-3-基)-八氫-吡咯并[3，4-b]吡咯；
44)2-(5-苯基-噻唑-2-基)-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯；
45)2-甲基-5-(5-苯基-噻唑-2-基)-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯；
46)3-(6-苯基-噠嗪-3-基)-3，8-二氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛烷；
47)8-(6-苯基-噠嗪-3-基)-3，8-二氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛烷；
48)3-甲基-8-(6-苯基-噠嗪-3-基)-3，8-二氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷；
49)6a-甲基-5-(6-苯基-噠嗪-3-基)-八氫-吡咯并[3，4-b]吡咯；
50)2-(6-苯基-噠嗪-3-基)-六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-3a-甲酸乙酯；
51)2，5-雙-(6-苯基-噠嗪-3-基)-六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-3a-甲酸乙酯；
52)(1R，5R)-6-(6-苯基-噠嗪-3-基)-2，6-二氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚烷；
53)(1R，5R)-2-(6-苯基-噠嗪-3-基)-2，6-二氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚烷；
54)2-甲基-5-(6-苯基-噠嗪-3-基)-六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-3a-甲酸乙酯；
55)5-甲基-2-(6-苯基-噠嗪-3-基)-八氫-吡咯并[3，4-c]吡啶；
56)1-芐基-6a-甲基-5-(6-苯基-噠嗪-3-基)-八氫-吡咯并[3，4-b]吡咯；
57)3-甲基-6-(6-苯基-噠嗪-3-基)-3，6-二氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷；
58)8-(6-苯基-噠嗪-3-基)-3，8-二氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛烷；
59)3-甲基-8-(6-苯基-噠嗪-3-基)-3，8-二氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛烷；
60)3-甲基-8-(6-苯基-噠嗪-3-基)-3，8-二氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛烷；
61)3-甲基-8-(6-苯基-噠嗪-3-基)-3，8-二氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷；
62)1，6a-二甲基-5-(6-苯基-噠嗪-3-基)-八氫-吡咯并[3，4-b]吡咯；
63)2-[6-(4-溴-苯基)-噠嗪-3-基]-5-甲基-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯；
64)(1S，5S)-3-[6-(4-溴-苯基)-噠嗪-3-基]-3，6-二氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚烷；
65)(1S，5S)-3-[6-(4-溴-苯基)-噠嗪-3-基]-6-甲基-3，6-二氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚烷；
66)3-[6-(六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-噠嗪-3-基]-1H-吲哚；
67)3-[6-(5-甲基-六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-噠嗪-3-基]-1H-吲哚；
68)(1R，5R)-3-[6-(3，6-二氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚-3-基)-噠嗪-3-基]-1H-吲哚；
69)(1S，5S)-3-[6-(3，6-二氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚-3-基)-噠嗪-3-基]-1H-吲哚；
70)(1R，5R)-3-[6-(6-甲基-3，6-二氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚-3-基)-噠嗪-3-基]-1H-吲哚；
71)2-[6-(4-硝基-苯基)-噠嗪-3-基]-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯；
72)2-[6-(2-硝基-苯基)-噠嗪-3-基]-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯；
73)2-[6-(3-硝基-苯基)-噠嗪-3-基]-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯；
74)2-甲基-5-[6-(4-硝基-苯基)-噠嗪-3-基]-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯；
75)2-甲基-5-[6-(3-硝基-苯基)-噠嗪-3-基]-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯；
76)2-(6-咪唑-1-基-噠嗪-3-基)-5-甲基-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯；
77)2-(6-咪唑-1-基-噠嗪-3-基)-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯；
78)(1R，5S)-6-[6-(4-碘-苯基)-噠嗪-3-基]-3，6-二氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚烷；
79)(1S，5S)-3-[6-(4-碘-苯基)-噠嗪-3-基]-3，6-二氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚烷；
80)(1S，5S)-3-[6-(4-碘-苯基)-噠嗪-3-基]-6-甲基-3，6-二氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚烷；
81)2-(5-甲基-6-苯基-噠嗪-3-基)-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯；
82)2-甲基-5-(5-甲基-6-苯基-噠嗪-3-基)-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯；
83)2-(4-甲基-6-苯基-噠嗪-3-基)-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯；
84)2-甲基-5-(4-甲基-6-苯基-噠嗪-3-基)-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯；
85)2-(6-鄰甲苯基-噠嗪-3-基)-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯；
86)2-(6-對甲苯基-噠嗪-3-基)-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯；
87)2-[6-(3，5-二甲基-苯基)-噠嗪-3-基]-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯；
88)2-(6-呋喃-3-基-噠嗪-3-基)-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯；
89)2-(6-噻吩-3-基-噠嗪-3-基)-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯；
90)2-甲基-5-(6-噻吩-3-基-噠嗪-3-基)-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯；
91)5-[6-(六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-噠嗪-3-基]-1H-吲哚；
92)5-[6-(六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-噠嗪-3-基]-1-甲基-1H-吲哚；
93)2-甲基-5-(6-鄰甲苯基-噠嗪-3-基)-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯；
94)2-甲基-5-(6-對甲苯基-噠嗪-3-基)-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯；
95)2-[6-(3，5-二甲基-苯基)-噠嗪-3-基]-5-甲基-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯；
96)2-(6-呋喃-3-基-噠嗪-3-基)-5-甲基-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯；
97)3-甲基-8-(6-苯基-噠嗪-3-基)-3，8-二氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛烷；
98)5-[6-(5-甲基-六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-噠嗪-3-基]-1H-吲哚；
99)3-甲基-5-[6-(5-甲基-六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-噠嗪-3-基]-1H-吲哚；
100)2-甲基-5-[6-(5-甲基-六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-噠嗪-3-基]-苯胺；
101)4-[6-(5-甲基-六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-噠嗪-3-基]-苯胺；
102)4-[6-(5-甲基-六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-噠嗪-3-基]-1H-吲哚；
103)2-(6-苯并呋喃-2-基-噠嗪-3-基)-5-甲基-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯；
104)5-[6-(5-甲基-六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-噠嗪-3-基]-吡啶-2-基胺；
105)2-甲基-5-[6-(1H-吡咯-3-基)-噠嗪-3-基]-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯；
106)2-甲基-5-(6-噻吩-2-基-噠嗪-3-基)-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯；
107)2-甲基-5-[6-(1H-吡唑-4-基)-噠嗪-3-基]-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯；
108)3-[6-(5-甲基-六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-噠嗪-3-基]-9H-咔唑；
109)2-(6-呋喃-2-基-噠嗪-3-基)-5-甲基-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯；
110)2-甲基-5-(5-嘧啶-5-基-吡啶-2-基)-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯；
111)2-甲基-5-[5-(1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基]-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯；
112)3-[6-(5-甲基-六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-吡啶-3-基]-芐腈；
113)2-[5-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-吡啶-2-基]-5-甲基-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯；
114)2-[5-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基]-5-甲基-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯；
115)2-甲基-5-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基]-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯；
116)2-[5-(3，5-二甲基-異噁唑-4-基)-吡啶-2-基]-5-甲基-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯；
117)6-(5-甲基-六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-[3，3′]聯(lián)吡啶；
118)6-(5-甲基-六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-[3，4′]聯(lián)吡啶；
119)4-[6-(5-甲基-六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-吡啶-3-基]-芐腈；
120)6′-(5-甲基-六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-[3，3′]聯(lián)吡啶-6-基胺；
121)2-甲基-5-[5-(1H-吡咯-3-基)-吡啶-2-基]-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯；
122)2-甲基-5-[5-(1H-吡咯-2-基)-吡啶-2-基]-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯；
123)6′-(5-甲基-六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-[3，3′]聯(lián)吡啶-2-甲腈；
124)2-(5-呋喃-3-基-吡啶-2-基)-5-甲基-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯；
125)2-甲基-5-(5-噻吩-2-基-吡啶-2-基)-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯；
126)2-甲基-5-(5-噻吩-3-基-吡啶-2-基)-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯；
127)2-(5-苯并呋喃-5-基-吡啶-2-基)-5-甲基-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯；
128)2-(5-呋喃-2-基-吡啶-2-基)-5-甲基-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯；
129)3-[6-(5-甲基-六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-吡啶-3-基]-9H-咔唑；
130)5-[6-(5-甲基-六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-吡啶-3-基]-1H-吲哚；
131)4-[6-(5-甲基-六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-吡啶-3-基]-1H-吲哚；
132)2-[6-(5-甲基-六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-吡啶-3-基]-2H-噠嗪-3-酮；
133)2-(6-苯基-吡啶-3-基)-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯；
134)2-(6-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯；
135)2-(6-間甲苯基-吡啶-3-基)-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯；
136)2-[6-(3-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯；
137)2-[6-(3-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯；
138)2-(6-噻吩-3-基-吡啶-3-基)-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯；
139)8-[5-(六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-吡啶-2-基]-喹啉；
140)2-(6-萘-2-基-吡啶-3-基)-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯；
141)2-(6-苯并呋喃-2-基-吡啶-3-基)-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯；
142)2-甲基-5-(6-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯；
143)2-甲基-5-(6-間甲苯基-吡啶-3-基)-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯；
144)2-甲基-5-(6-苯基-吡啶-3-基)-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯；
145)2-[6-(3-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-5-甲基-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯；
146)2-甲基-5-[6-(3-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯；
147)2-甲基-5-[6-(3-硝基-苯基)-吡啶-3-基]-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯；
148)2-甲基-5-(6-噻吩-3-基-吡啶-3-基)-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯；
149)8-[5-(5-甲基-六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-吡啶-2-基]-喹啉；
150)2-甲基-5-(6-萘-2-基-吡啶-3-基)-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯；
151)5-[5-(5-甲基-六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-吡啶-2-基]-1H-吲哚；
152)4-[5-(5-甲基-六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-吡啶-2-基]-1H-吲哚；
153)5-[5-(5-甲基-六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-吡啶-2-基]-喹啉；
154)(1R，5R)-3-(6-對甲苯基-噠嗪-3-基)-3，6-二氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚烷；
155)(1R，5R)-3-(6-鄰甲苯基-噠嗪-3-基)-3，6-二氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚烷；
156)(1R，5R)-3-(6-間甲苯基-噠嗪-3-基)-3，6-二氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚烷；
157)(1R，5R)-6-甲基-3-(6-對甲苯基-噠嗪-3-基)-3，6-二氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚烷；
158)(1R，5R)-6-甲基-3-(6-鄰甲苯基-噠嗪-3-基)-3，6-二氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚烷；
159)(1S，5S)-5-[6-(3，6-二氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚-3-基)-噠嗪-3-基]-1H-吲哚；
160)(1S，5S)-5-[6-(6-甲基-3，6-二氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚-3-基)-噠嗪-3-基]-1H-吲哚；
161)(1S，5S)-4-[6-(6-甲基-3，6-二氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚-3-基)-噠嗪-3-基]-1H-吲哚；
162)(1S，5S)-3-(6-苯并呋喃-5-基-噠嗪-3-基)-6-甲基-3，6-二氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚烷；
163)(1S，5S)-4-[6-(3，6-二氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚-3-基)-噠嗪-3-基]-苯胺；
164)(1R，5S)-3-[6-(3-甲基-3，6-二氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚-6-基)-噠嗪-3-基]-噻吩；
165)(1R，5S)-5-[6-(3-甲基-3，6-二氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚-6-基)-噠嗪-3-基]-1H-吲哚；
166)(1R，5S)-4-[6-(3-甲基-3，6-二氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚-6-基)-噠嗪-3-基]-1H-吲哚；
167)3-甲基-5-[6-(5-甲基-六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-噠嗪-3-基]-1H-吲唑；
168)(1S，5S)-5-[6-(3，6-二氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚-3-基)-吡啶-3-基]-3-甲基-1H-吲唑；
169)(1R，5R)-{4-[5-(3，6-二氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚-3-基)-吡啶-2-基]-苯基}-二甲基-胺；
170)(1R，5R)-6-甲基-3-(6-間甲苯基-吡啶-3-基)-3，6-二氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚烷；
171)(1R，5R)-6-甲基-3-(6-對甲苯基-吡啶-3-基)-3，6-二氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚烷；
172)(1R，5R)-3-[5-(6-甲基-3，6-二氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚-3-基)-吡啶-2-基]-芐腈；
173)(1R，5R)-3-[6-(4-乙基-苯基)-吡啶-3-基]-6-甲基-3，6-二氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚烷；
174)(1R，5R)-二甲基-{4-[5-(6-甲基-3，6-二氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚-3-基)-吡啶-2-基]-苯基}-胺；
175)(1R，5R)-3-[6-(3-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-6-甲基-3，6-二氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚烷；
176)(1R，5R)-3-(6-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基-吡啶-3-基)-6-甲基-3，6-二氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚烷；
177)(1R，5R)-3-[6-(4-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-6-甲基-3，6-二氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚烷；
178)(1R，5R)-3-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-6-甲基-3，6-二氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚烷；
179)(1R，5R)-6-甲基-3-(6-苯基-吡啶-3-基)-3，6-二氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚烷；
180)(1R，5R)-5-(6-甲基-3，6-二氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚-3-基)-[2，3′]聯(lián)吡啶；
181)(1R，5R)-5-[5-(6-甲基-3，6-二氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚-3-基)-吡啶-2-基]-1H-吲哚；
182)(1S，5S)-5-[5-(6-甲基-3，6-二氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚-3-基)-吡啶-2-基]-1H-吲哚；
183)(1R，5S)-6-(6-苯基-吡啶-3-基)-3，6-二氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚烷；
184)(1R，5S)-6-(6-間甲苯基-吡啶-3-基)-3，6-二氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚烷；
185)(1R，5S)-3-甲基-6-(6-苯基-吡啶-3-基)-3，6-二氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚烷；
186)(1R，5S)-5-[5-(3-甲基-3，6-二氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚-6-基)-吡啶-2-基]-1H-吲哚；
187)(1S，5S)-5-[6-(3，6-二氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚-3-基)-吡啶-3-基]-1H-吲哚；
188)(1S，5S)-3-(5-苯基-吡啶-2-基)-3，6-二氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚烷；
189)(1S，5S)-6-甲基-3-(5-苯基-吡啶-2-基)-3，6-二氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚烷；
190)(1S，5S)-5-[6-(6-甲基-3，6-二氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚-3-基)-吡啶-3-基]-1H-吲哚；
191)2-(4-苯基-噻吩-2-基)-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯；
192)2-甲基-5-(5-苯基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯；
193)2-(2-苯基-噻唑-5-基)-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯；
194)2-甲基-5-(2-苯基-噻唑-5-基)-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯；
195)2-(4-苯基-噻唑-2-基)-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯；
196)2-芐基-5-(6-苯基噠嗪-3-基)-八氫吡咯并[3，4-c]吡咯；
197)2-(6-苯基噠嗪-3-基)-5-(吡啶-4-基甲基)-八氫吡咯并[3，4-c]吡咯；
198)2-(6-苯基噠嗪-3-基)-5-(吡啶-2-基甲基)-八氫吡咯并[3，4-c]吡咯；
199)2-(6-氯吡啶-3-基甲基)-5-(6-苯基噠嗪-3-基)-八氫吡咯并[3，4-c]吡咯；
200)2-(6-苯基噠嗪-3-基)-5-(2-吡啶-3-基乙基)-八氫吡咯并[3，4-c]吡咯；
201)2-(6-苯基噠嗪-3-基)-5-(吡啶-3-基甲基)-八氫吡咯并[3，4-c]吡咯；
202)2-烯丙基-5-(6-苯基-噠嗪-3-基)-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯；
203)2-丁-2-烯基-5-(6-苯基-噠嗪-3-基)-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯；
204)2-乙基-5-(6-苯基-噠嗪-3-基)-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯；
205)2-(6-苯基-噠嗪-3-基)-5-丙基-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯；
206)2-異丙基-5-(6-苯基-噠嗪-3-基)-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯；
207)(3aR，6aR)-5-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-八氫-吡咯并[3，4-b]吡咯；
208)2-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯；
209)2-[5-(4-甲氧基-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯；
210)2-[5-(4-甲氧基-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-5-甲基-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯；
211)2-[5-(4-氯-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯；
212)6-甲基-3-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-3，6-二氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷；
213)4-(六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-聯(lián)苯-2-酚；
214)4-(5-甲基-六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-聯(lián)苯-2-酚；
215)二乙基-(2-{3-[6-(六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-噠嗪-3-基]-苯氧基}-乙基)-胺；
216)4-[6-(六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-噠嗪-3-基]-苯酚；
217)二乙基-(2-{4-[6-(六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-噠嗪-3-基]-苯氧基}-乙基)-胺；
218)(2-{4-[6-(六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-噠嗪-3-基]-苯氧基}-乙基)-二甲基-胺；
219)3-[6-(5-甲基-六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-噠嗪-3-基]-苯酚；
220)4-[6-(5-甲基-六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-噠嗪-3-基]-苯酚；
221)二乙基-(2-{4-[6-(5-甲基-六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-噠嗪-3-基]-苯氧基}-乙基)-胺；
222)N-{4-[6-(5-甲基-六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-噠嗪-3-基]-苯基}-甲磺酰胺；
223)N-{4-[6-(六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-噠嗪-3-基]-苯基}-苯甲酰胺；
224)N-{4-[6-(六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-噠嗪-3-基]-苯基}-甲磺酰胺；
225)N-{4-[6-(六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-噠嗪-3-基]-苯基}-二甲氨基磺酰胺；
226)N-{4-[6-(六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-噠嗪-3-基]-苯基}-乙酰胺；
227)N-{4-[6-(5-甲基-六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-噠嗪-3-基]-苯基}-乙酰胺；
228)2-[5-(六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-嘧啶-2-基]-苯酚；
229)2-[5-(5-甲基-六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-嘧啶-2-基]-苯酚；
230)2-(4-吡啶-3-基-苯基)-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯；
231)2-甲基-5-(4-吡啶-3-基-苯基)-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯；
232)2-聯(lián)苯-4-基-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯；
233)2-聯(lián)苯-4-基-5-甲基-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯；
234)1-甲基-5-[6-(5-甲基-六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-噠嗪-3-基]-1H-吲哚；
235)二甲基-{5-[6-(5-甲基-六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-噠嗪-3-基]-1H-吲哚-3-基甲基}-胺；
236)(1S，5S)-6-[6-(6-甲基-3，6-二氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚-3-基)-噠嗪-3-基]-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑；
237)(1R，5S)-5-(3，6-二氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚-6-基)-2-噻吩-2-基-煙腈；
238)(1R，5S)-5-(3-甲基-3，6-二氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚-6-基)-2-噻吩-2-基-煙腈；
239)(1S，5S)-3-(4-吡啶-3-基-苯基)-3，6-二氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚烷；
240)(1S，5S)-6-甲基-3-(4-吡啶-3-基-苯基)-3，6-二氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚烷；和
241)(1S，5S)-5-[4-(3，6-二氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚-3-基)-苯基]-3-甲基-1H-吲唑。
23.一種藥物組合物，所述組合物包含治療有效量的權(quán)利要求1的化合物以及藥物可接受的載體。
24.一種選擇性調(diào)節(jié)哺乳動物的α7煙堿性乙酰膽堿受體作用的方法，所述方法包括給予有效量的權(quán)利要求1的化合物。
25.一種治療由α7煙堿性乙酰膽堿受體所調(diào)節(jié)的疾病的方法，所述方法包括給予權(quán)利要求1的化合物的步驟。
26.權(quán)利要求25的方法，其中所述疾病選自注意力不集中、注意力不集中的過度反應(yīng)癥(ADHD)、阿爾茨海默病(AD)、輕度認知減退、老年性癡呆、愛滋病性癡呆、帕金森病、皮克病、雷維小體相關(guān)性癡呆、唐氏綜合癥相關(guān)性癡呆、肌萎縮性側(cè)索硬化、亨廷頓舞蹈病、創(chuàng)傷性腦損傷相關(guān)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能減退、急性疼痛、術(shù)后疼痛、慢性疼痛、炎性疼痛、神經(jīng)病性疼痛、不育癥、對傷口愈合相關(guān)的新血管生長的需求、對皮膚移植物血管形成相關(guān)的新血管生長的需求以及循環(huán)不足、更特別是血管閉塞周圍的循環(huán)不足。
27.權(quán)利要求25的方法，其中所述疾病選自認知障礙、神經(jīng)變性和精神分裂癥。
28.權(quán)利要求25的方法，所述方法還包括給予權(quán)利要求1的化合物以及非典型抗精神病藥物。
全文摘要
式(I)Z-Ar1-Ar2的化合物，其中Z為二氮雜雙環(huán)胺，Ar1為5元或6元芳環(huán)，Ar2選自未取代或取代的5元或6元雜芳環(huán)、未取代或取代的雙環(huán)雜芳環(huán)、3，4-(亞甲二氧基)苯基、咔唑基、四氫咔唑基、萘基和苯基；其中所述苯基被0、1、2或3個取代基在間位或?qū)ξ蝗〈?。所述化合物可用于治療由? nAChR配體預(yù)防或緩解的疾病或障礙。也公開了包含式(I)化合物的藥物組合物以及所述化合物和組合物的使用方法。
文檔編號C07D471/04GK101189233SQ200480033527
公開日2008年5月28日 申請日期2004年9月17日 優(yōu)先權(quán)日2003年9月19日
發(fā)明者A·巴沙, W·H·邦內(nèi)勒, M·J·達特, M·E·加拉赫爾, J·紀, J·M·佩斯, K·B·賴特爾, K·R·蒂耶, K·H·莫爾特爾, D·L·涅爾謝相, M·R·施林普夫, 濤 李 申請人:艾博特公司