專利名稱：N－[苯基(哌啶－2－基)甲基]苯甲酰胺衍生物、其制備以及其治療用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的化合物和通式(I)相對應(yīng)， 其中，R1表示氫原子、或者任選被一個或多個氟原子取代的線性或者支鏈的(C1-C7)烷基、或者(C3-C7)環(huán)烷基、或者(C3-C7)環(huán)烷基-(C1-C3)烷基、或者任選被一個或兩個甲氧基取代的苯基(C1-C3)烷基、或者(C2-C4)烯基、或者(C2-C4)炔基，X表示氫原子，或者一個或多個選自鹵素原子、三氟甲基、和線性或支鏈(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基的取代基，R2表示選自下列的基團(tuán)萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、茚滿基、茚基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、唑基、噻唑基、異唑基、異噻唑基、噻二唑基、二唑基、三唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、苯并唑基、苯并異唑基、苯并三唑基、苯并異噻唑基、二氫吲哚基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、咪唑并吡啶基、唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、異唑并吡啶基、異噻唑并吡啶基、四氫喹啉基和四氫異喹啉基、并任選地被選自下列的一個或多個取代基取代鹵素原子和(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、硫代(C1-C4)烷基、或者任選被選自鹵素原子和三氟甲基、(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基的一個或多個取代基取代的苯基。
通式(I)的化合物可以以蘇型外消旋物(racémate thréo)(1R，2R；1S，2S)的形式或者以對映體的形式(1R，2R)或者(1S，2S)存在；可以以游離堿或者酸加成鹽的形式存在。
在美國專利No.5254569中，描述了和本發(fā)明化合物結(jié)構(gòu)類似的化合物通過對阿片受體產(chǎn)生作用的機(jī)制用作止痛劑、利尿劑、抗驚厥劑、麻醉劑、鎮(zhèn)靜劑和大腦保護(hù)劑。在專利申請EP-0499995中描述了結(jié)構(gòu)類似的用作5-HT3拮抗劑的其它化合物，可用于治療精神紊亂、神經(jīng)疾病、胃癥狀、惡心和嘔吐。
本發(fā)明的優(yōu)選化合物對阿片類受體或5-HT3受體沒有活性，但作為甘氨酸運(yùn)載體(transporteurs)glyt1和/或glyt2作為特異性抑制劑顯示了特殊的活性。
可以通過下列方案1所述的方法，制備其中R1不是氫原子的通式(I)的化合物。
采用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法，實(shí)現(xiàn)了通式(II)的二胺和通式(III)的活化酸或?；鹊呐己希渲?，通式(II)中R1和X的定義如上所述(R1不是氫原子)，通式(III)中的Y表示活化OH基或氯原子而R2的定義如上所述。
方案1 通式(II)的二胺可以通過下示方案2所述的方法制備。
方案2 式(IV)的Weinreb酰胺和通式(V)的苯基鋰衍生物在-30℃到室溫之間于醚溶劑比如二乙基醚中反應(yīng)，其中通式(V)中的X定義如上；得到了通式(VI)的酮，它在-78℃到室溫之間于醚溶劑，比如四氫呋喃中，被還原劑比如K-Selectride或L-Selectride(三-仲丁基硼氫化鉀或鋰)還原成通式(VII)的蘇型構(gòu)造的醇。通式(VII)的氨基甲酸酯隨后在室溫和回流溫度之間于醚溶劑，比如四氫呋喃中，經(jīng)過混合氫化物比如雙氫化鋁鋰的作用被還原成通式(VIII)的蘇型N-甲基氨基醇。通式(VIII)的蘇型醇隨后通過兩個步驟轉(zhuǎn)變成通式(II)的蘇型中間物，其中R1表示甲基首先，在0℃到室溫之間，在存在堿比如三乙胺的情況下，在氯化溶劑比如二氯甲烷中，經(jīng)由甲基磺酰氯的作用將醇官能團(tuán)轉(zhuǎn)變成親電子基團(tuán)，例如甲磺酰鹽基團(tuán)；然后，在-50℃和室溫之間，在封閉介質(zhì)比如反應(yīng)釜中，將所述親電子基團(tuán)在醇比如乙醇中和-50℃液氨反應(yīng)。
通式(VII)的氨基甲酸酯還可以在醇，比如甲醇中，采用強(qiáng)堿比如氫氧化鉀水溶液進(jìn)行脫質(zhì)子化作用(déprotéger)，得到通式(IX)的蘇型氨基醇；隨后在室溫和100℃之間，在極性溶劑比如N，N-二甲基甲酰胺中，在存在堿比如碳酸鉀的情況下，采用通式R1Z的鹵化衍生物進(jìn)行N-烷基化作用，其中在R1Z中，R1如上定義但不包括氫原子，Z表示鹵素原子。隨后，按照在涉及通式(VIII)的醇時所述的方式，對由此得到的通式(X)的醇進(jìn)行處理。
也可以采用下述方案3所述的另一種方法的替換方案，其中R1表示甲基，X表示氫原子。例如，在醚溶劑比如二乙基醚中于室溫下通過三氟甲烷磺酸甲酯的作用，使式(XI)的吡啶肟發(fā)生季銨化。隨后，在存在催化劑比如鉑氧化物的情況下，在醇和含水酸的混合物，比如乙醇和1N鹽酸中，在氫氣氣氛下，對由此得到的式(XII)的吡啶鹽進(jìn)行氫化處理。所得到的通式(II)的二胺呈所述兩種非對映異構(gòu)體的9/1蘇型/赤型混合物的形式，其中在通式(II)中R1表示甲基，X表示氫原子。它可以例如和草酸形成鹽，然后通過形成的草酸鹽從醇和醚溶劑，比如，甲醇和二乙基醚中的重結(jié)晶而純化，以得到純的蘇型非對映異構(gòu)體(1R，2R；1S，2S)。
方案3 R1表示氫原子的通式(II)的化合物可以根據(jù)方案2制備，具體如下采用通式(I)的化合物，其中R1表示任選取代的苯基甲基，例如通過用氧化劑或路易斯酸，比如三溴化硼，或者通過氫解作用，即，烯基，優(yōu)選烯丙基，對哌啶環(huán)上的氮進(jìn)行脫質(zhì)子化作用，并用Pd0絡(luò)合物對所述氮進(jìn)行脫質(zhì)子化作用，得到其中R1表示氫原子的通式(I)的化合物。
而且，可以通過下列方式制備和蘇型非對映異構(gòu)體的(1R，2R)或(1S，2S)對映體相對應(yīng)的通式(I)的手性化合物通過在手性柱中通過高性能液相色譜法(HPLC)分離外消旋化合物；或者通過采用手性酸比如酒石酸、樟腦磺酸、二苯甲?；剖峄蛘逳-乙?；涟彼?，分離通式(II)的外消旋胺；通過在醇型溶劑中，非對映異構(gòu)體的鹽部分和優(yōu)先重結(jié)晶；或者，可替換地，通過采用式(IV)的手性Weinreb酰胺根據(jù)方案2進(jìn)行對映選擇性合成。
式(IV)的外消旋的或者手性Weinreb酰胺，以及通式(VI)的酮，可以根據(jù)與Eur.J.Med.Chem.，35，(2000)，979-988和J.Med.Chem.，41，(1998)，591-601和所述相似的方法制備。可以商購其中X表示氫原子的通式(IV)的苯基鋰化合物。它的取代衍生物可以根據(jù)和Tetrahedron Lett.，57，33，(1996)，5905-5908所述相似的方法制備。通式(XI)的吡啶肟可以根據(jù)和專利申請EP-0366006所述相似的方法制備。其中X表示氫原子的通式(IX)的胺可以根據(jù)美國專利No.2928835所述的方法制備出手性系列。最后，通式(XIII)的胺可以根據(jù)和Chem.Pharm.Bull.，32，12，(1984)，4893-4906和Synthesis，(1976)，593-595所述相似的方法制備。
除了可以在和專利申請EP-0365030以及美國專利No.3336300所述相似的條件下制備的4-[2-氯-3(三氯甲基)苯基]-1H-咪唑-2-甲酸以外，通式(III)的酸和?；瓤梢陨藤彽玫健?br> 下面的實(shí)施例舉例說明了本發(fā)明的多種化合物的制備。元素微量分析、IR和NMR譜以及手性柱的HPLC，驗證了所得化合物的結(jié)構(gòu)以及對映異構(gòu)體純度。
實(shí)施例標(biāo)題中括號里給出的數(shù)字和下表中第一列的數(shù)字相對應(yīng)。
實(shí)施例1(化合物N°4)蘇型-2，5-二氯-N-[(1-甲基-2-哌啶基)(苯基)-甲基]-3-噻吩氨甲酰氫氯化物1∶11.1.三氟甲烷磺酸2-(芐氧基亞氨基苯基甲基)-1-甲基吡啶鹽在35g(120mmol)的苯基(吡啶-2-基)甲酮O-芐基肟在200ml的二乙基醚的懸浮液中，在0℃逐滴加入17.4ml(120mmol)的三氟甲烷磺酸甲酯，將所述混合物在室溫攪拌3小時。通過過濾收集形成的沉淀物，并在減壓下干燥。
得到了49g產(chǎn)物，該產(chǎn)物可用于下述步驟。
1.2.蘇型-(1-甲基哌啶-2-基)苯基甲胺(méthanamine)乙二酸鹽(ethanedioate)2∶1將14.8g(31.89mmol)三氟甲烷磺酸2-(芐氧基亞氨基苯基-甲基)-1-甲基吡啶鹽和0.74g鉑氧化物放入Parr燒瓶中的50ml乙醇和50ml 1N鹽酸中，進(jìn)行氫化處理5小時。
乙醇在減壓下?lián)]發(fā)，用二氯甲烷萃取殘渣，分離含水相，在其中加入氨水溶液，并用二氯甲烷萃取該混合物。在對該組合的有機(jī)相進(jìn)行清洗、用硫酸鈉干燥、過濾并在減壓下使溶劑揮發(fā)后，得到了6.7g的油狀產(chǎn)物，在該產(chǎn)物中含有10％的赤型非對映異構(gòu)體。
將所述6.7g堿溶于甲醇中，通過二當(dāng)量的、在極少量甲醇中溶解的乙二酸的作用，制備乙二酸鹽(éthanedioate)。
所得的鹽通過從甲醇和二乙基醚的混合物中再次結(jié)晶而得以純化。
最后，獲得4.7g的純蘇型非對映異構(gòu)體的乙二酸鹽。
熔點(diǎn)156-159℃。
1.3.蘇型-2，5-二氯-N-(1-甲基-2-哌啶基)(苯基)甲基]噻吩-3-氨甲酰氫氯化物1∶1將溶解在15ml二氯甲烷中的0.768g(4mmol)2，5-二氯噻吩-3-甲酸加入到100ml的圓底燒瓶中，然后加入0.651ml(4.7mmol)三乙胺和0.447ml(4.7mmol)的氯甲酸乙酯，將所述反應(yīng)混合物在室溫攪拌2小時。
將溶解在15ml二氯甲烷中的0.80g(3.9mmol)蘇型-(1-甲基-哌啶-2-基)苯基甲胺加入，并在室溫繼續(xù)攪拌12小時。
用水處理該混合物，并用二氯甲烷多次萃取。在先用水隨后用1N氫氧化鈉水溶液清洗有機(jī)相、用硫酸鈉干燥、過濾并在減壓下使溶劑揮發(fā)以后，將所述殘渣在硅膠上通過柱色譜法進(jìn)行純化，其中采用了二氯甲烷和甲醇的97/3-95/5的混合物進(jìn)行洗提。
獲得0.6g油狀產(chǎn)物，通過加入鹽酸在2-丙醇中的0.1N溶液制備了它的氫氯化物。
當(dāng)在減壓下?lián)]發(fā)了溶劑之后，將得到的白色固體從異丙基醚和2-丙醇的混合物中再次結(jié)晶。
最終分離得到白色固體形式的0.474g氫氯化物。
熔點(diǎn)216-217℃。
實(shí)施例2(化合物N°5)2，5-二氯-N-[(S)-[(2S)-1-甲基-2-哌啶基]-(苯基)甲基]噻吩-3-氨甲酰氫氯化物1∶12.1.1，1-二甲基乙基(2S)-2-苯甲?；哙?1-羧酸酯在氮?dú)夥障?，?00ml圓底燒瓶中的100ml無水乙醚中，加入11.8g(43.3mmol)1，1-二甲基乙基(2S)-2-(N-甲氧基-N-甲基氨基甲?；?哌啶-1-羧酸酯，將所述介質(zhì)冷卻到-23℃，逐滴加入21.6ml(43.2mmol)的1.8M苯基鋰溶液，所述苯基鋰溶液是苯基鋰在環(huán)己烷和乙醚的70/30混合物中的溶液，將混合物在室溫攪拌3小時。在用飽和的氯化鈉水溶液水解后，含水相被分離出來并用醋酸乙酯萃取。有機(jī)相用硫酸鈉干燥、過濾并在減壓下濃縮，所述殘渣在硅膠上通過柱色譜法進(jìn)行純化，其中采用了醋酸乙酯和環(huán)己烷的混合物進(jìn)行洗提。
獲得4.55g固體產(chǎn)物。
熔點(diǎn)123-125℃。25D＝-25.4°(c＝2.22；CH2Cl2)ee＝97.2％。
2.2.1，1-二甲基乙基(1S)-2-[(2S)-羥基(苯基)-甲基]哌啶-1-羧酸酯在氮?dú)夥障拢?00ml圓底燒瓶中的170ml無水四氫呋喃中，加入4.68g(16.2mmol)1，1-二甲基乙基(2S)-2-苯甲?；哙?1-羧酸酯，將所述溶液冷卻到-78℃，逐滴加入48.5ml(48.5mmol)的1M L-Selectride(三仲丁基硼氫化鋰)溶液，所述溶液是L-Selectride在四氫呋喃中的溶液，將混合物在室溫攪拌5小時。
所得混合物在冷條件下用34ml水和34ml的35％過氧化氫水溶液緩慢水解，將混合物加熱到室溫，同時攪拌2小時。
所得混合物用水和醋酸乙酯萃取，含水相被分離出來并用醋酸乙酯萃取。在對該組合的有機(jī)相進(jìn)行清洗、用硫酸鈉干燥、過濾和揮發(fā)后，所述殘渣在硅膠上通過柱色譜法進(jìn)行純化，其中采用了醋酸乙酯和環(huán)己烷的混合物進(jìn)行洗提。
獲得了4.49g淡黃色的油。25D＝+63.75°(c＝0.8；CH2Cl2)ee＝97.8％。
2.3.(1S)-[(2S)-(1-甲基哌啶-2-基)]苯基甲醇在氮?dú)夥障?，?00ml雙頸燒瓶中的50ml無水四氫呋喃中，加入2.96g(78.1mmol)雙氫化鋁鋰，混合物進(jìn)行回流處理，加入4.49g(15.4mmol)的1，1-二甲基乙基(1S)-2-[(2S)-羥基(苯基)甲基]哌啶-1-羧酸酯溶液，所述溶液是在35ml四氫呋喃中的溶液，將混合物保持回流3.5小時。
冷卻所得混合物，并用0.1M的酒石酸鈉鉀溶液緩慢水解，并攪拌過夜。過濾最終的混合物，用四氫呋喃浸洗所述沉淀物，然后在減壓下使所述沉淀物濃縮。
得到2.95g無色油狀產(chǎn)物。
2.4.(1S)-[(2S)-(1-甲基-哌啶-2-基)苯基]甲胺在氮?dú)夥障?，?50ml圓底燒瓶中的70ml無水二氯甲烷中，加入2.95g(14.4mmol)(1S)-[(2S)-(1-甲基-哌啶-2-基)]苯基甲醇和2ml(14.4mmol)三乙胺，將所述介質(zhì)冷卻到0℃，加入1.1ml(14.4mmol)的甲烷磺酰氯，所得混合物在2小時內(nèi)緩慢回到室溫并在減壓下濃縮。
在配有磁性攪拌器的反應(yīng)釜中加入液氨，并冷卻到-50℃，加入上述制備的甲烷磺酸酯在30ml無水乙醇中的溶液，關(guān)閉反應(yīng)釜并攪拌48小時。
將混合物轉(zhuǎn)移到圓底燒瓶中，在減壓下?lián)]發(fā)溶劑，分離油狀產(chǎn)物形式的胺，所述產(chǎn)物用于下面步驟。
2.5.2，5-二氯-N-[(1S)-[(2S)-1-甲基-2-哌啶基](苯基)甲基]噻吩-3-氨甲酰氫氯化物1∶1在250m l圓底燒瓶中的15ml二氯甲烷中，加入0.37g(1.88mmol)2，5-二氯噻吩-3-羧酸，隨后加入0.31ml(2.25mmol)三乙胺和0.21ml(2.25mmol)的氯甲酸乙酯，所得混合物在室溫攪拌1小時。
加入溶解在10ml二氯甲烷中的0.38g(1.88mmol)的(1S)-[(2S)-(1-甲基-哌啶-2-基)苯基甲胺]，在室溫下連續(xù)攪拌12小時。
用水處理該混合物并用二氯甲烷多次萃取，有機(jī)相被組合、用1N氫氧化鈉水溶液清洗、用硫酸鈉干燥并過濾，并在減壓下對過濾物進(jìn)行濃縮。
將粗料殘渣在硅膠上通過柱色譜法進(jìn)行純化，其中采用了含有0.1％氨水的二氯甲烷和甲醇的98/2的混合物進(jìn)行洗提。得到了0.368g油狀產(chǎn)物，通過加入氯化氫在2-丙醇中的0.1N溶液，制備了該產(chǎn)物的氫氯化物。
當(dāng)在減壓下?lián)]發(fā)溶劑后，固體從2-丙醇和異丙基醚的混合物中再次結(jié)晶。
最終分離出0.36淡黃色固體形式的氫氯化物。
熔點(diǎn)134-136℃134-136℃[α]25D＝+45.6(c＝0.99)；CH3OH。
實(shí)施例3(化合物N°18)蘇型-4-[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]-N-[(1-甲基-2-哌啶基)(苯基)甲基]-1H-咪唑-2-氨甲酰氫氯化物1∶1將溶解在10ml二氯甲烷中的0.1g(0.344mmol)4-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-2-甲酸、0.066g(0.344mmol)1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基-碳化二亞胺氫氯化物和0.047g(0.344mmol)1-羥基-苯并三唑，將混合物在室溫下攪拌5分鐘。
在數(shù)ml的二氯甲烷中加入0.072g(0.344mmol)的蘇型-(1-甲基-哌啶-2-基)苯基甲胺(根據(jù)實(shí)施例1.2制備)，連續(xù)攪拌6小時。
用水處理該混合物并用二氯甲烷多次萃取，該有機(jī)相先用水隨后用1N氫氧化鈉水溶液在用飽和氯化鈉溶液清洗、用硫酸鈉干燥并過濾，并在減壓下?lián)]發(fā)溶劑。將殘渣在硅膠上通過柱色譜法進(jìn)行純化，其中采用了二氯甲烷和甲醇的混合物進(jìn)行洗提。
得到了91mg產(chǎn)物，通過加入0.1N鹽酸在2-丙醇中的溶液，制備了該產(chǎn)物的氫氯化物。溶劑在減壓下部分揮發(fā)，在結(jié)晶后，得到104mg的固體白色化合物。
熔點(diǎn)188-195℃下頁的表列出了根據(jù)本發(fā)明的多種化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和物理性質(zhì)。
在“鹽”列，“-”表示堿形式的化合物，“HCl”表示氫氯化物。
化合物N°5的旋光性是[α]25D＝+45.6°(c＝0.99)；CH3OH。
表



本發(fā)明的化合物進(jìn)行了一系列藥理學(xué)測試，驗證了它們作為治療活性物質(zhì)的價值。
表達(dá)天然人運(yùn)載體glyt1的SK-N-MC細(xì)胞中的甘氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)的研究通過在存在或不存在測試化合物的情況下測量所結(jié)合的放射性，研究了在表達(dá)自然人運(yùn)載體glyt1的SK-N-MC細(xì)胞(人神經(jīng)上皮細(xì)胞)中的[14C]甘氨酸攝取情況。細(xì)胞以單層形式在用0.02％粘連蛋白預(yù)處理過的板上培養(yǎng)48小時。在試驗的當(dāng)天，去除培養(yǎng)介質(zhì)，用pH為7.4的Krebs-HEPES緩沖液([4-(2-羥基乙基)-1-哌嗪]乙烷磺酸)清洗細(xì)胞。在存在緩沖液(對照組)或者各種濃度的測試化合物或者10mM甘氨酸(確定非特異性攝取)的情況下，于37℃預(yù)保溫10分鐘后，接著加入10μM的[14C]甘氨酸(特異性活性為112mCi/mmol)。在37℃持續(xù)保溫10分鐘，用pH為7.4的Krebs-HEPES緩沖液清洗兩次使反應(yīng)冷卻。在加入了100μl液體閃爍體并攪拌1小時后，估計細(xì)胞結(jié)合的放射性。在Microbeta Tri-LuxTM計數(shù)器上計數(shù)。根據(jù)IC50確定化合物的效力，IC50是甘氨酸的特異性攝取量下降50％的化合物濃度，根據(jù)對照組和接收10mM甘氨酸的實(shí)驗組所結(jié)合的放射性差來確定。
本發(fā)明的化合物在本測試中的IC50約為0.01-10μM。
在小鼠脊髓勻漿中的甘氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)的研究在存在或不存在測試化合物的條件下，通過測量所結(jié)合的放射性，研究了鼠脊髓勻漿中運(yùn)載體glyt2的[14C]甘氨酸攝取情況。
在對動物(雄性O(shè)F1 Iffa Credo小鼠，試驗當(dāng)天體重為20-25g)實(shí)施了安樂死后，快速去除每只動物的脊髓，稱重并在冰上保存。試樣在pH為7.4的Krebs-HEPES緩沖液([4-(2-羥基乙基)-1-哌嗪]乙烷磺酸)中均質(zhì)化，所述緩沖液和組織的比為25ml/g。
在存在pH為7.4的Krebs-HEPES緩沖液以及各種濃度的測試化合物，或者10mM甘氨酸的情況下，將50μl勻漿在25℃預(yù)保溫10分鐘，以確定所述非特異性攝取量。然后在25℃、10分鐘內(nèi)加入[14C](特異性活性為112mCi/mmol)，使最終濃度為10μM。通過真空過濾使反應(yīng)冷卻，通過安裝在Microbeta Tri-LuxTM計數(shù)器上的固體閃爍體估計放射性。根據(jù)IC50確定化合物的效力，IC50是能夠減少50％的甘氨酸特異性攝取量的濃度，根據(jù)對照組和接收10mM甘氨酸的實(shí)驗組所結(jié)合的放射性差來確定。
本發(fā)明的化合物在本測試中的IC50約為0.01-10μM。
這些結(jié)果表明，本發(fā)明的化合物可用于治療和癡呆、精神病、尤其是精神分裂病(錯亂型(forme déficitaire)和進(jìn)行型(formeproductive))相關(guān)的行為紊亂和精神抑制藥誘導(dǎo)的急性或慢性錐體束外癥狀，可用于治療各種形式的焦慮、恐慌、恐怖病、強(qiáng)迫性紊亂，可用于治療各種形式的抑郁，包括精神抑郁，可用于治療由醉酒或者戒酒、性行為紊亂、進(jìn)食紊亂引起的紊亂，以及用于治療偏頭痛。
而且，本發(fā)明的化合物可用于治療風(fēng)濕病學(xué)和急性脊髓病理學(xué)的疼痛性肌肉攣縮，用于治療源自脊髓或大腦的痙攣攣縮，用于輕度到中度的急性和亞急性疼痛的癥狀治療，用于治療劇痛和/或慢性疼痛、神經(jīng)性疼痛和頑固性疼痛，用于治療帕金森病和源自神經(jīng)變性或者由精神抑制藥誘發(fā)的類似帕金森癥狀，單獨(dú)或除另一種抗癲癇治療外用于治療部分原發(fā)性和繼發(fā)的簡單或復(fù)雜癥狀的癲癇、混合形式的癲癇以及其它癲癇綜合癥，用于治療睡眠呼吸暫停，以及用于神經(jīng)保護(hù)(neuroprotection)。
相應(yīng)地，本發(fā)明的主題也是含有有效劑量的至少一種本發(fā)明化合物的藥物組合物，該組合物呈堿或藥物接受的鹽或者溶劑化物形式，合適時可以呈和適當(dāng)賦形劑的混合物形式。
所述賦形劑根據(jù)藥物形式和所需給藥方式選擇。
因此，本發(fā)明的藥物組合物于口服給藥、舌下給藥、皮下給藥、肌肉給藥、靜脈給藥、局部給藥、氣管內(nèi)給藥、鼻內(nèi)給藥、經(jīng)皮給藥、直腸給藥或眼內(nèi)給藥。
單位給藥形式可以是例如片、膠囊、顆粒、粉末、口服或注射溶液或懸浮液、經(jīng)皮貼或者栓劑。香膏劑、乳液和眼藥水可以考慮用于局部給藥。
所述單位形式(unit forms)的劑量被設(shè)置成可以根據(jù)蓋侖形式以每kg體重0.01-20mg活性物質(zhì)進(jìn)行每日給藥。
為了制備片劑，在微?；蛘叻俏⒘；幕钚晕镔|(zhì)中，加入藥用載體，所述藥用載體可以由例如乳糖、微晶纖維素或淀粉的稀釋劑，例如膠粘劑(聚乙烯基吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素等)的調(diào)配助劑、比如二氧化硅的助流劑、和比如硬脂酸鎂、硬脂酸、三山萮酸甘油酯(glyceryl tribehenate)或者富馬酸硬脂酰鈉的潤滑劑。也可以加入潤濕劑或表面活性劑，比如月桂基磺酸鈉。
制備技術(shù)可以是直接成片、干法造粒、濕法造?；驘崛邸?br> 所得片劑可以是純的、有糖衣的，例如，涂有蔗糖或者涂有各種聚合物或其它合適的材料。它們可以經(jīng)設(shè)計以通過涂層使用中的聚合物基質(zhì)或者特定聚合物快速、延遲或者持續(xù)釋放活性物質(zhì)。
為了制備膠囊，將活性物質(zhì)和干的藥用載體(簡單混合、干法造?；驖穹ㄔ炝；蛘邿崛?、或液體或半固體藥用載體混合。
所得膠囊可以是硬的或者軟的，具有或不具有薄膜涂層，以具有快速、持續(xù)或延遲的活性(例如，對于經(jīng)腸形式)。
糖漿形式或者酏劑形式或者用于以液滴形式給藥的組合物，可以包含活性物質(zhì)以及加甜劑，優(yōu)選是不含熱量的加甜劑，作為防腐劑的對羥基苯甲酸甲酯或者對羥基苯甲酸丙酯、調(diào)味品和染料。
所述可在水中分散的粉末和顆粒，可以以和分散劑或潤濕劑、或者分散劑比如聚乙烯基吡咯烷酮、以及加甜劑和調(diào)味劑的混合物形式包含所述活性物質(zhì)。
對于直腸給藥而言，采用了用粘結(jié)劑制成的栓劑，所述粘結(jié)劑在直腸溫度熔融，例如是可可油或聚乙二醇。
對于非腸道給藥而言，采用的是包含藥物相容性分散劑和/或潤濕劑，例如丙二醇或丁二醇，的含水懸浮液、等滲鹽水溶液或可注射無菌溶液。
所述活性物質(zhì)也可以配制成任選具有一種或多種載體或添加劑，或者可替換的具有聚合物基質(zhì)或具有環(huán)糊精(經(jīng)皮貼、持續(xù)釋放形式)的微膠囊形式。
本發(fā)明的局部組合物包含可以和皮膚相容的介質(zhì)。它們尤其可以是下列形式水溶液、醇溶液或者水-醇溶液、凝膠、具有霜或凝膠狀外觀的油包水乳液或水包油乳液、微乳液或氣溶膠、或者可替換地含有離子和/或非離子脂類的泡狀分散體。這些蓋侖形式根據(jù)本領(lǐng)域的常用方法制備。
最后，本發(fā)明的藥物組合物除了通式(I)的化合物以外，還可以含有其它可用于治療上述紊亂和疾病的活性物質(zhì)。
權(quán)利要求
1.通式(I)的化合物，其呈游離堿或與酸的加成鹽的形式 其中，R1表示氫原子、或者線性或者支鏈的任選被一個或多個氟原子取代的(C1-C7)烷基、或者(C3-C7)環(huán)烷基、或者(C3-C7)環(huán)烷基-(C1-C3)烷基、或者被一個或兩個甲氧基任選取代的苯基(C1-C3)烷基、或者(C2-C4)烯基、或者(C2-C4)炔基，X表示氫原子，或者一個或多個選自鹵素原子、三氟甲基、和線性或支鏈(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基的取代基，R2表示選自下列的基團(tuán)萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、茚滿基、茚基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、唑基、噻唑基、異唑基、異噻唑基、噻二唑基、-二唑基、三唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、苯并唑基、苯并異唑基、苯并三唑基、苯并異噻唑基、二氫吲哚基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、咪唑并吡啶基、唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、異唑并吡啶基、異噻唑并吡啶基、四氫喹啉基和四氫異喹啉基、并任選地被選自下列的一個或多個取代基取代鹵原子和(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、硫代(C1-C4)烷基、或者任選被選自鹵原子和三氟甲基、(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基的一個或多個取代基取代的苯基。
2.藥物，其特征在于它由權(quán)利要求1的化合物組成。
3.藥物組合物，其特征在于它含有權(quán)利要求1的化合物以及賦形劑。
4.權(quán)利要求1的化合物在制備用于治療下述疾病的藥物中的用途與癡呆，精神病相關(guān)的行為障礙，用于治療不同類型的焦慮、恐慌發(fā)作、恐懼癥、強(qiáng)迫癥，用于治療不同類型的抑郁癥，用于治療由于酗酒或戒酒引起的失調(diào)，性行為失調(diào)，飲食失調(diào)和用于治療偏頭痛。
5.權(quán)利要求1的化合物在制備用于治療下列疾病的藥物中的用途攣縮、疼痛、帕金森癥和類帕金森癥、單獨(dú)或除另一種抗癲癇治療外用于治療癲癇、混合形式的癲癇以及其它癲癇綜合癥、睡眠呼吸暫停、神經(jīng)保護(hù)。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)的化合物噁其中，R
文檔編號C07D403/12GK1882540SQ200480033850
公開日2006年12月20日 申請日期2004年10月15日 優(yōu)先權(quán)日2003年10月17日
發(fā)明者G·達(dá)加贊利, G·埃斯滕內(nèi)-布托, P·馬加特 申請人:賽諾菲-安萬特