專利名稱：2－氧代－1－吡咯烷衍生物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及2-氧代-1-吡咯烷衍生物的制備方法。
背景技術(shù)：
歐洲專利號(hào)EP 0 162 036公開了作為保護(hù)劑治療和預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺 氧和缺血型損害的(S)-(-)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，它的國際非專有名稱是左乙拉西坦(Levetiracetam)。該化合物治療癲癇癥也是有效的。
歐洲專利號(hào)EP 0 162 036和英國專利號(hào)GB 2 225 322已經(jīng)描述了左乙拉西坦的制備方法。
2-氧代-1-吡咯烷的其它衍生物及其合成方法的描述可參見國際專利WO01/62726。該專利申請(qǐng)具體地公開了用兩步反應(yīng)合成(2S)-2-(2-氧代-4-正丙基-1-吡咯烷基)丁酰胺，其中第一步是4-正丙基-羥基呋喃酮與S-2-氨基丁酰胺在NaBH4存在下反應(yīng)，形成和分離相應(yīng)的不飽和吡咯烷酮，第二步是不飽和吡咯烷酮在鈀/炭催化劑存在下與NH4COOH進(jìn)行氫化反應(yīng)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及一種簡(jiǎn)單和更經(jīng)濟(jì)地制備2-氧代-1-吡咯烷衍生物的方法。
本發(fā)明提供一種制備通式(I)所示的2-氧代-1-吡咯烷衍生物及其鹽的方法，
式中R1是Ra或Rb；R3和R4相同或不同，各自獨(dú)立地是氫、羥基、巰基、鹵素、氰基、羧基、磺酸、Ra、Rb、烷基磺?；?、芳基磺酰基、烷基亞磺?；⒎蓟鶃喕酋；?、烷硫基、芳硫基、烷氧基、芳氧基、磺酰胺、?；?、酯、氨酰基、酰氧基、酯氧基或氨?；趸?；X是-CONR5R6、-COOR7或-CN；R5、R6、R7相同或不同，各自獨(dú)立地是氫、Ra或Rb；Ra是C1-20烷基或者是由一或多個(gè)羥基、巰基、鹵素、氰基、羧基、磺酸、Rb、烷基磺酰基、芳基磺?；⑼榛鶃喕酋；?、芳基亞磺?；?、烷硫基、芳硫基、烷氧基、芳氧基、磺酰胺、?；?、酯、氨?；?、酰氧基、酯氧基和/或氨酰基氧基取代的C1-20烷基；Rb是芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基或者是由一或多個(gè)Ra、羥基、巰基、鹵素、氰基、羧基、磺酸、芳基、烷基磺酰基、芳基磺?；⑼榛鶃喕酋；⒎蓟鶃喕酋；?、烷硫基、芳硫基、烷氧基、芳氧基、磺酰胺、雜環(huán)烷基、雜芳基、?；Ⅴ?、氨?；?、酰氧基、酯氧基和/或氨?；趸〈姆蓟?、雜芳基、雜環(huán)烷基；所述方法包括使通式(II)或(III)所示的呋喃衍生物在催化劑存在下與通式(IV)所示的化合物和氫氣反應(yīng)，
式(II)和(III)中，R2和R2’相同或不同，各自是C1-10烷基或由芳基取代的C1-10烷基。
本文所用的術(shù)語“烷基”定義為包括帶有直鏈、支鏈或環(huán)鏈部分或其組合并含有1-20個(gè)碳原子的飽和一價(jià)烴基，非環(huán)狀烷基優(yōu)選含有1-6個(gè)碳原子，環(huán)狀烷基優(yōu)選含有3-8個(gè)碳原子。
本文所用的術(shù)語“芳基”包括芳香烴脫去一個(gè)氫原子而產(chǎn)生的有機(jī)基團(tuán)，例如苯基、萘基。
本文所用的術(shù)語“雜環(huán)烷基”代表含有至少一個(gè)O、S和/或N原子中斷碳環(huán)結(jié)構(gòu)的環(huán)狀烷基(環(huán)烷基)，例如四氫呋喃基、四氫吡喃基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉子基和吡咯烷基。
本文所用的術(shù)語“雜芳基”代表含有至少一個(gè)O、S和/或N原子中斷碳環(huán)結(jié)構(gòu)的上述定義的“芳基”，例如吡啶基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、異噻唑基、咪唑基、苯并咪唑基、四唑基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、吡唑基、吲哚基、異吲哚基、嘌呤基、咔唑基、異噁唑基、噻唑基、噁唑基、苯并噻唑基或苯并噁唑基。
本文所用的術(shù)語“鹵素”包括氯原子、溴原子、氟原子、碘原子。
本文所用的術(shù)語“羥基”代表通式-OH所示的基團(tuán)。
本文所用的術(shù)語“巰基”代表通式-SH所示的基團(tuán)。
本文所用的術(shù)語“氰基”代表通式-CN所示的基團(tuán)。
本文所用的術(shù)語“羧基”代表通式-COOH所示的基團(tuán)。
本文所用的術(shù)語“磺酸”代表通式-SO3H所示的基團(tuán)。
本文所用的術(shù)語“磺酰胺”代表通式-SO2NH2所示的基團(tuán)，其中1或2個(gè)氫原子可任選地被“烷基”、“芳基”、“雜芳基”和/或“雜環(huán)烷基”取代，或者如上述所定義的取代的-SO2NH2。
本文所用的術(shù)語“?；贝硗ㄊ絉CO-所示的基團(tuán)，其中R是“烷基”、“芳基”、“雜環(huán)烷基”或“雜芳基”，或者如上述所定義的取代的RCO-。
本文所用的術(shù)語“酯”代表通式-COOR所示的基團(tuán)，其中R是“烷基”、“芳基”、“雜環(huán)烷基”或“雜芳基”，或者如上述所定義的取代的-COOR。
本文所用的術(shù)語“烷氧基”包括-OR基團(tuán)，其中R代表“烷基”或“雜環(huán)烷基”，或者如上述所定義的取代的-OR基團(tuán)。
本文所用的術(shù)語“芳氧基”包括-OR基團(tuán)，其中R代表“芳基”或“雜芳基”，或者如上述所定義的取代的-OR基團(tuán)。
本文所用的術(shù)語“烷硫基”包括-SR基團(tuán)，其中R代表“烷基”或“雜環(huán)烷基”，或者如上述所定義的取代的-SR基團(tuán)。
本文所用的術(shù)語“芳硫基”包括-SR基團(tuán)，其中R代表“芳基”或“雜芳基”，或者如上述所定義的取代的-SR基團(tuán)。
本文所用的術(shù)語“酰氧基”代表通式RCOO-所示的基團(tuán)，其中R是“烷基”、“芳基”、“雜芳基”或“雜環(huán)烷基”，或者如上述所定義的取代的RCOO-基團(tuán)。
本文所用的術(shù)語“烷基磺?；贝硗ㄊ?SO2R所示的基團(tuán)，其中R是“烷基”或“雜環(huán)烷基”，或者如上述所定義的取代的-SO2R基團(tuán)。
本文所用的術(shù)語“芳基磺酰基”代表通式-SO2R所示的基團(tuán)，其中R是“芳基”或“雜芳基”，或者如上述所定義的取代的-SO2R基團(tuán)。
本文所用的術(shù)語“烷基亞磺?；贝硗ㄊ?SO-R所示的基團(tuán)，其中R是“烷基”或“雜環(huán)烷基”，或者如上述所定義的取代的-SO-R基團(tuán)。
本文所用的術(shù)語“芳基亞磺?；贝硗ㄊ?SO-R所示的基團(tuán)，其中R是“芳基”或“雜芳基”，或者如上述所定義的取代的-SO-R基團(tuán)。
本文所用的術(shù)語“酯氧基”代表通式-OCOOR所示的基團(tuán)，其中R是“烷基”、“芳基”、“雜芳基”或“雜環(huán)烷基”，或者如上述所定義的取代的-OCOOR基團(tuán)。
本文所用的術(shù)語“酰氨基”代表通式-CONH2所示的基團(tuán)，其中1或2個(gè)氫原子可任選地被“烷基”、“芳基”、“雜芳基”和/或“雜環(huán)烷基”取代，或者如上述所定義的取代的-CONH2基團(tuán)。
本文所用的術(shù)語“酰氨基氧基”代表通式-OCONH2所示的基團(tuán)，其中1或2個(gè)氫原子可任選地被“烷基”、“芳基”、“雜芳基”和/或“雜環(huán)烷基”取代，或者如上述所定義的取代的-OCONH2基團(tuán)。
在本發(fā)明的方法中，Ra最好是C1-20烷基或者是由一或多個(gè)羥基、巰基、鹵素、氰基、羧基、磺酸、芳基、烷基磺酰基、芳基磺?；?、烷基亞磺?；⒎蓟鶃喕酋；?、烷硫基、芳硫基、烷氧基、芳氧基、磺酰胺、雜環(huán)烷基、雜芳基、?；?、酯、酰氨基、酰氧基、酯氧基和/或酰氨基氧基取代的C1-20烷基；以及Rb最好是芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基或者是由一或多個(gè)羥基、巰基、鹵素、氰基、羧基、磺酸、芳基、烷基磺?；?、芳基磺酰基、烷基亞磺酰基、芳基亞磺酰基、烷硫基、芳硫基、烷氧基、芳氧基、磺酰胺、雜環(huán)烷基、雜芳基、?；Ⅴ?、酰氨基、酰氧基、酯氧基和/或酰氨基氧基取代的芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基。
在通式(I)和(IV)所示的化合物中，X最好是-CONR5R6，更好是-CONH2。
R1優(yōu)選是C1-6烷基，更好是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基或異丁基；最好是甲基、乙基或正丙基，特別是乙基。
本發(fā)明的方法最好采用通式(II)所示的呋喃衍生物。
在通式(I)、(II)和(III)所示的化合物中，R3優(yōu)選是氫、鹵素或C1-4烷基。更好是R3為氫。
當(dāng)采用通式(II)所示的呋喃衍生物時(shí)，R4優(yōu)選是Ra或氫，更好是C1-6烷基或者是由一或多個(gè)鹵素取代的C1-6烷基。R4最好是正丙基。
當(dāng)采用通式(III)所示的呋喃衍生物時(shí)，R3和R4最好相同。在這種情況下，R3和R4更好是選自氫、鹵素或C1-4烷基。R3和R4最好是氫。
在通式(III)所示的呋喃衍生物中，R2和R2’優(yōu)選是C1-4烷基或芐基，最好是甲基。
本發(fā)明的方法所用的通式(II)和(III)化合物可通過任何合適的方法制備。
通式(II)化合物最好由這樣的方法制成通式(V)所示的醛與通式(VI)所示的酮酸在諸如環(huán)狀仲胺(更好是嗎啉)等堿存在下反應(yīng)，然后在酸性條件下水解。反應(yīng)通常在25℃至100℃優(yōu)選在30℃至60℃的溫度下進(jìn)行。較佳地，反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)過萃取特別是用醚(更好用二異丙醚)萃取來純化。
所以，本發(fā)明還涉及由上述方法制備通式(II)所示的化合物。
本發(fā)明方法所用的通式(IV)化合物可以任何合適的方法制備。它最好通過中和相應(yīng)的鹽(更好是中和相應(yīng)的鹽酸鹽或酒石酸鹽，最好是中和相應(yīng)的鹽酸鹽)來制備。
一般地，本發(fā)明的方法在溶劑存在下進(jìn)行。
較佳的溶劑選自醇、水、酯(如乙酸乙酯)以及芳香族溶劑(如甲苯)或其混合物。更佳的溶劑是醇。最佳的溶劑是異丙醇。
本發(fā)明的較佳催化劑是金屬基催化劑，如Pd、Pt和Ni基催化劑。更佳的催化劑是Pd基催化劑，最好是Pd/C，如5％Pd/C。
一般地，反應(yīng)的溫度是25℃至100℃，優(yōu)選30℃至60℃，最好40℃。
本發(fā)明的方法在氫氣存在下進(jìn)行。一般地，本發(fā)明的方法在0.1至10bar氫氣，更好在0.2至5bar氫氣，最好在0.2至0.5bar氫氣存在下在密閉容器內(nèi)進(jìn)行。
本發(fā)明的方法也可用來制備通式(I)化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明的術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”包括通式(I)所示的化合物能夠形成的治療上有效的非毒性堿和酸加成鹽形式。
本發(fā)明的方法涉及通式(I)化合物的全部立體異構(gòu)形式的制備，例如幾何與光學(xué)對(duì)映體和非對(duì)映異構(gòu)體及其混合物(包括外消旋物)。通式(I)和(IV)化合物的結(jié)構(gòu)至少有一個(gè)手性中心，為與吡咯烷環(huán)上氮原子連接的碳原子。該手性中心在通式(I)和(IV)所示的化合物中以星號(hào)(*)表示。該手性中心可以R或S構(gòu)型存在，所述R和S符號(hào)的使用按照Pure.Appl.Chem.，45(1976)11-30所述的規(guī)則。
較佳地，應(yīng)用本發(fā)明的方法來制備(S)-或(R)-構(gòu)型的通式(I)化合物。
本文所用的術(shù)語“(S)-構(gòu)型”指的是這樣的化合物，它由50％以上，更好90％以上具有以星號(hào)表示的呈S構(gòu)型的手性碳原子的對(duì)映體組成。
本文所用的術(shù)語“(R)-構(gòu)型”指的是這樣的化合物，它由50％以上，更好90％以上具有以星號(hào)表示的呈R構(gòu)型的手性碳原子的對(duì)映體組成。
本發(fā)明的方法特別適合制備“(S)-構(gòu)型”的通式(I)化合物。
在這種情況下，本發(fā)明的方法最好采用(S)-構(gòu)型或(R)-構(gòu)型的通式(IV)化合物進(jìn)行。
令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，在進(jìn)行本發(fā)明的方法的過程中，沒有發(fā)生外消旋作用。
當(dāng)R3和/或R4不是氫，通式(I)所示的化合物的結(jié)構(gòu)具有至少一個(gè)附助手性中心，它是與R3和R4連接的碳原子。
在這種情況下，本發(fā)明的方法可包含多一個(gè)步驟，在所述步驟中，分離得到的非對(duì)映異構(gòu)體。這樣的分離可以任何合適的方法進(jìn)行。較佳地，通過色譜法特別是采用手性固相色譜法進(jìn)行分離。
本發(fā)明的方法特別適合制備(2S，4S)和(2S，4R)構(gòu)型的通式(I)化合物。此處所用的術(shù)語(2S，4S)[或者(2S，4R)]指的是這樣的化合物它由50％以上，更好90％以上的非對(duì)映異構(gòu)體組成·所述非對(duì)映異構(gòu)體具有以星號(hào)表示的呈S構(gòu)型的手性碳原子以及與R4連接呈S構(gòu)型(或者R構(gòu)型)的碳原子。
以下實(shí)施例僅起著舉例說明本發(fā)明的目的，并不以任何方式意味著或者解釋為對(duì)本發(fā)明的限制。本領(lǐng)域技術(shù)人員在不超過本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)可對(duì)以下實(shí)施例作常規(guī)變換和改進(jìn)。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1(2S)-2-((4R)-2-氧代-4-正丙基-1-吡咯烷基)丁酰胺的合成1.1 (2S)-2-氨基丁酰胺游離堿的合成 在5升反應(yīng)器中加入1800ml異丙醇。室溫下邊攪拌邊加入1800g(2S)-2-氨基丁酰胺酒石酸鹽。保持溫度在25℃以下，緩慢加入700ml 25％氫氧化銨水溶液?；旌衔飻嚢瓒?小時(shí)，然后在18℃保持1小時(shí)完成反應(yīng)。濾出酒石酸銨。得率86％。
1.2 5-羥基-4-正丙基-呋喃-2-酮的合成 在反應(yīng)器中加入庚烷(394ml)和嗎啉(127.5ml)。將混合物冷卻至0℃，加入乙醛酸(195g，150ml，50w％，溶于水中)?；旌衔镌?0℃加熱1小時(shí)，然后加入戊醛(148.8ml)。反應(yīng)混合物在43℃加熱20小時(shí)。冷卻至20℃后，向混合物緩慢加入37％鹽酸水溶液(196.9ml)，再攪拌2小時(shí)。
除去庚烷相之后，水相用庚烷洗三次。向水相加入二異丙醚。除去有機(jī)相，水相再次用二異丙醚(2x)萃取。合并二異丙醚相，用鹽水洗滌，然后共沸蒸餾干燥。經(jīng)過濾和蒸發(fā)溶劑后，得到170g 5-羥基-4-正丙基-呋喃-2-酮，為褐色油。得率90.8％。
1.3 (2S)-2-((4R)-2-氧代-4-正丙基-1-吡咯烷基)丁酰胺和(2S)-2-((4S)-2-氧代-4-正丙基-1-吡咯烷基)丁酰胺的合成 真空下共沸蒸餾干燥(2S)-2-氨基丁酰胺在異丙醇中的溶液，所述溶液含有250g上述得到的化合物。15℃至25℃的溫度下，在干的(2S)-2-氨基丁酰胺溶液中加入5-羥基-4-正丙基-呋喃-2-酮(290g)；將混合物加熱至30℃，在該溫度下保持至少2小時(shí)。然后加入乙酸(1.18當(dāng)量)、Pd/C催化劑(5w/w％；JohnsonMatthey，5％Pd/C-87L類)，加壓條件下向該系統(tǒng)通入氫氣。溫度最高為40℃，氫氣壓力在0.2bar至0.5bar之間，反應(yīng)開始后攪拌至少20小時(shí)。再將溶液冷卻至15℃至25℃之間的溫度，過濾去掉催化劑。使產(chǎn)物在異丙醇中的溶液與乙酸異丙酯共沸蒸餾，使溶液的溶劑轉(zhuǎn)為乙酸異丙酯。有機(jī)相先后用碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，然后過濾。重結(jié)晶析出后，得到349g(2S)-2-((4R)-2-氧代-4-正丙基-1-吡咯烷基)丁酰胺和(2S)-2-((4S)-2-氧代-4-正丙基-1-吡咯烷基)丁酰胺(得率82.5％)。
1.4 (2S)-2-((4R)-2-氧代-4-正丙基-1-吡咯烷基)丁酰胺的制備在25±2℃溫度下，采用(CHIRALPAK AD 20μm)手性固相、正己烷/乙醇(45/55，V/V)為洗脫劑，以色譜法分離步驟1.3得到的兩個(gè)非對(duì)映異構(gòu)體。
粗的(2S)-2-((4R)-2-氧代-4-正丙基-1-吡咯烷基)丁酰胺在乙酸異丙酯中重結(jié)晶析出，得到純的(2S)-2-((4R)-2-氧代-4-正丙基-1-吡咯烷基)丁酰胺(總得率80％)。
實(shí)施例2(2S)-2-((4R)-2-氧代-4-正丙基-1-吡咯烷基)丁酰胺的合成 除了步驟1.1中采用(2S)-2-氨基丁酰胺鹽酸鹽在異丙醇中的溶液(27.72g，1.2當(dāng)量)中和NH3/異丙醇溶液(3.4-3.7mol/L)外，重復(fù)實(shí)施例1。過濾除去溶液中的氯化銨，該溶液直接與5-羥基-4-正丙基-呋喃-2-酮(23.62g，1.0當(dāng)量)進(jìn)行反應(yīng)，無需在中間過程中干燥(2S)-2-氨基丁酰胺溶液。分離兩個(gè)非對(duì)映異構(gòu)體和重結(jié)晶析出后的得率約84％。
實(shí)施例3(S)-(-)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的合成
將(2S)-2-氨基丁酰胺游離堿(2g)溶解在水(80ml)中，加入2，5-二甲氧基-2，5-二氫呋喃(2.4ml，1當(dāng)量)。室溫下加入鹽酸水溶液(2.4ml，1.5當(dāng)量)，反應(yīng)混合物攪拌1.5小時(shí)。然后加入碳酸鈉直至混合物的pH值達(dá)到8-9。再將在水和乙醇混合物(20ml)中的Pd/C(5％)催化劑與氫氣一起加入混合物中，保持35分鐘。溶液在15℃至25℃的溫度下冷卻，濾去催化劑。
真空除去乙醇，用乙酸乙酯萃取所希望的化合物；有機(jī)溶液用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，蒸發(fā)，得到(S)-(-)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺(得率13％)。
實(shí)施例41-[(1S)-1-(氨基羰基)丙基]-5-氧代-3-吡咯烷甲酸甲酯的合成 將在甲醇(40ml)中的2-羥基-5-氧代-2，5-二氫-呋喃-3-甲酸甲酯(3.08g)加入到加氫反應(yīng)器中(2S)-2-氨基丁酰胺(2.0g)在甲醇(30ml)中的溶液，室溫保持混合物至少2小時(shí)。然后加入Pd/C催化劑(10w/w％；Johnson Matthey，5％Pd/C-87L類)，加壓條件下向該系統(tǒng)通入氫氣。溫度最高為40℃，氫氣壓力在4bar至5bar之間，反應(yīng)開始后攪拌至少20小時(shí)。再將溶液冷卻至15℃至25℃之間的溫度，過濾去掉催化劑。真空蒸發(fā)溶劑，經(jīng)制備性液相色譜法(洗脫液∶二氯甲烷/甲醇95∶5)純化得到的黃色產(chǎn)物(得率43％)。
權(quán)利要求
1.一種通式(I)所示的2-氧代-1-吡咯烷衍生物及其鹽的制備方法， 式中R1是Ra或Rb；R3和R4相同或不同，各自獨(dú)立地代表氫、羥基、巰基、鹵素、氰基、羧基、磺酸、Ra、Rb、烷基磺?；?、芳基磺?；⑼榛鶃喕酋；?、芳基亞磺酰基、烷硫基、芳硫基、烷氧基、芳氧基、磺酰胺、酰基、酯、酰氨基、酰氧基、酯氧基或酰氨基氧基；X是-CONR5R6、-COOR7or或-CN；R5、R6、R7相同或不同，各自獨(dú)立地是氫、Ra或Rb；Ra是C1-20烷基或者是由一或多個(gè)羥基、巰基、鹵素、氰基、羧基、磺酸、Rb、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基亞磺酰基、芳基亞磺酰基、烷硫基、芳硫基、烷氧基、芳氧基、磺酰胺、?；?、酯、酰氨基、酰氧基、酯氧基和/或酰氨基氧基取代的C1-20烷基；Rb是芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基或者是由一或多個(gè)Ra、羥基、巰基、鹵素、氰基、羧基、磺酸、芳基、烷基磺酰基、芳基磺?；?、烷基亞磺?；?、芳基亞磺?；⑼榱蚧?、芳硫基、烷氧基、芳氧基、磺酰胺、雜環(huán)烷基、雜芳基、?；Ⅴ?、酰氨基、酰氧基、酯氧基和/或酰氨基氧基取代的芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基；其特征在于，所述方法包括使通式(II)或(III)所示的呋喃衍生物， 其中，R2和R2’相同或不同，各自是C1-10烷基或由芳基取代的C1-10烷基，在催化劑存在下與通式(IV)所示的化合物以及氫氣進(jìn)行反應(yīng)，
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法采用通式(II)所示的呋喃衍生物。
3.如權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于，R3是氫。
4.如權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，R4是Ra或者氫。
5.如權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，R4是C1-6烷基或由一或多個(gè)鹵素取代的C1-6烷基。
6.如權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，R4是正丙基。
7.如上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，X是-CONR5R6。
8.如權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，X是-CONH2。
9.如權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，R1是C1-6烷基。
10.如權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于，R1是乙基。
11.如權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，通式(II)所示的化合物是在堿存在下由通式(V)所示的醛與通式(VI)所示的酮酸反應(yīng)而制成的， 其中，R3和R4如權(quán)利要求1所定義。
12.如上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，通式(IV)所示的化合物是通過中和相應(yīng)的鹽酸鹽而制成的。
13.如上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述催化劑是Pd、Pt或Ni基催化劑。
14.如權(quán)利要求13所述的方法，其特征在于，所述催化劑是Pd基催化劑。
15.如上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，通式(I)所示的化合物呈(S)-構(gòu)型或呈(R)-構(gòu)型。
16.如權(quán)利要求15所述的方法，其特征在于，通式(I)所示的化合物呈(S)-構(gòu)型。
17.如上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，當(dāng)R3和/或R4不是氫時(shí)，進(jìn)一步分離得到的非對(duì)映異構(gòu)體。
18.如上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述方法用來制備(2S)-2-((4R)-2-氧代-4-正丙基-1-吡咯烷基)丁酰胺。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備通式(I)所示的2－氧代－1－吡咯烷衍生物的新穎方法，式中的取代基如說明書中所定義。
文檔編號(hào)C07D207/267GK1882535SQ200480033998
公開日2006年12月20日 申請(qǐng)日期2004年9月13日 優(yōu)先權(quán)日2003年9月24日
發(fā)明者J·瑟蒂斯, F·盧昆, O·迪烏夫 申請(qǐng)人:Ucb股份有限公司