專利名稱：作為Xa因子抑制劑的經(jīng)硫醚取代的苯甲酰胺的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及作為經(jīng)分離的Xa因子或組合在凝血酶原酶復合物中的Xa因子的有效的和高度選擇性的抑制劑的新穎化合物。所述化合物展示出相對于凝固作用(例如凝血酶、fVIIa、fIXa)或纖維蛋白溶解級聯(lián)反應(例如纖維蛋白溶酶原活化劑、纖維蛋白溶酶)的蛋白酶的Xa因子的選擇性。在另一方面，本發(fā)明涉及適合用作哺乳動物中血液凝固的有效和特異性抑制劑的新穎的含一脒基(monoamidino)化合物、其醫(yī)藥學上可接受的鹽和其醫(yī)藥學上可接受的組合物。在另一方面，本發(fā)明涉及使用所述抑制劑作為哺乳動物中具有凝血障礙的疾病病況的治療劑的方法。
背景技術(shù)：
止血(控制出血)由外科方法或由血管收縮和凝血的生理特性來進行。本發(fā)明特別涉及血液凝固和協(xié)助保持在損傷、發(fā)炎、疾病、先天性缺陷、功能障礙或其它破壞之后哺乳動物循環(huán)的完整性的方法。雖然血小板和血液凝固均與血栓形成有關(guān)，但是凝血級聯(lián)反應主要負責血小板聚集和血纖維蛋白沉淀中所涉及的過程的放大或加速。
凝血酶是凝血級聯(lián)反應和止血中的關(guān)鍵酶。凝血酶通過其催化血纖維蛋白原至血纖維蛋白的轉(zhuǎn)化的能力和其有效的血小板活化活性而在血栓形成中起主要作用。凝血酶活性的直接或間接抑制已成為近來各種抗凝劑策略的焦點，如由Claeson，G.在″SyntheticPeptides and Peptidomimetics as Substrates and Inhibitors of Thrombin and OtherProteases in the Blood Coagulation System″，Blood Coag.Fibrinol.5411-436(1994)中所評述。當前用于臨床的幾種類型的抗凝劑直接或間接地影響凝血酶(意即肝素、低分子量肝素、類肝素化合物和香豆素)。
包括Xa因子(一種絲氨酸蛋白酶，其X因子前驅(qū)體的活化形式，和與鈣離子結(jié)合的、含γ-羧基谷氨?；?Gla)的、依賴維生素K的、血液凝固糖蛋白家族的成員)的凝血酶原酶復合物將酶原凝血酶原轉(zhuǎn)化為活性促凝血凝血酶。與作用于各種蛋白質(zhì)底物以及特異性受體的凝血酶不同，Xa因子看來似乎具有單一的生理底物，也就是凝血酶原。由于Xa因子的一個分子可能能夠產(chǎn)生凝血酶高達138個分子(Elodi等人，Thromb.Res.15617-619(1979))，因此作為間接抑制凝血酶形成的方法，Xa因子的直接抑制可能是有效的抗凝劑策略。因此，已表明選擇性抑制Xa因子的化合物可適合用作活體外診斷劑，或適合用于在某些血栓性病癥中治療給藥，參看例如WO 94/13693。
據(jù)報道，來源于食血性有機體的多肽是Xa因子的高效和特異性抑制劑。美國專利4,588,587描述了墨西哥水蛭(墨西哥水蛭(Haementeria officinalis))的唾液中的抗凝劑活性。所述唾液的主要組份顯示為多肽Xa因子抑制劑，抗胸腺血清(antistasin，ATS)，Nutt，E.等人，″The Amino Acid Sequence of Antistasin，a Potent Inhibitorof Factor Xa Reveals a Repeated Internal Structure″，J.Biol.Chem.，26310162-10167(1988)。如Waxman，L.，等人，″Tick Anticoagulant Peptide(TAP)is a Novel Inhibitor of Blood Coagulation Factor Xa″Science，248593-596(1990)中所報道，已經(jīng)從軟蜱毛白鈍緣蜱(Orni thodoros moubata)的整個身體萃取物分離出稱為蜱抗凝血肽(TAP)的Xa因子的另一種有效和高度特異性抑制劑。
也已經(jīng)報道了不是大的多肽類型抑制劑的Xa因子抑制性化合物，包括Tidwell，R.R.等人，″Strategies for Anticoagulation With Synthetic Protease Inhibitors.Xa Inhibitors Versus Thrombin Inhibitors″，Thromb.Res.，19339-349(1980)；Turner，A.D.等人，″p-Amidino Esters as Irreversible Inhibitors of Factor DCaand Xa and Thrombin″，Biochemistry，254929-4935(1986)；Hitomi，Y.等人，″Inhibitory Effect of New Synthetic Protease Inhibitor(FUT-175)on theCoagulation System″，Haemostasis，15164-168(1985)；Sturzebecher，J.等人，″Synthetic Inhibitors of Bovine Factor Xa and Thrombin.Comparison of TheirAnticoagulant Efficiency″，Thromb.Res.，54245-252(1989)；Kam，CM.等人，″MechanismBased Isocoumarin Inhibitors for Trypsin and Blood Coagulation SerineProteasesNew Anticoagulants″，Biochemistry，272547-2557(1988)；Hauptmann，J.等人，″Comparison of the Anticoagulant and Antithrombotic Effects of SyntheticThrombin and Factor Xa Inhibitors″，Thromb.Haemost.，63220-223(1990)；等等。
其它文獻已報導是小分子有機化合物的Xa因子抑制劑，諸如具有脒基取代基的含氮雜環(huán)化合物，其中所述化合物的兩個官能團可在其活性部位的兩個活性部位處結(jié)合至Xa因子。例如，WO 98/28269描述具有C(＝NH)-NH2端基的吡唑化合物；WO 97/21437描述由經(jīng)由直鏈或支鏈亞烴基、-C(＝O)或-S(＝O)2橋基連接至萘基的堿性基團取代的苯并咪唑化合物；WO 99/10316描述具有經(jīng)由羧酰胺亞烴基氨基橋連接至3-脒基苯基的4-苯基-N-烷基脒基-哌啶和4-苯氧基-N-烷基脒基-哌啶基團的化合物；和EP 798295描述具有經(jīng)由經(jīng)取代或未經(jīng)取代的磺酰胺或羧酰胺橋基連接至脒基萘基的4-苯氧基-N-烷基脒基-哌啶基團的化合物。
另外，近來已認可，藥物誘發(fā)的心臟QT延長在許多臨床配置中導致不良的和致命的副作用(Netzer，R.，等人Drug Discovery Today，678(2001)。一些藥物因hERG結(jié)合和QT間期延長而撤出市場，例如，特非那定(Terfenadine)(Seldane)、西沙必利(Cisapride)(Propulsid)和阿司咪唑(astemizole)(Hismanal)。參看R.A.，等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.131829(2003)。
hERG鉀離子通道是表達于人類心臟中的人類快速延遲性整流性鉀通道基因(ether-a-go-go-related gene)，并且是心臟復極化的關(guān)鍵效應器，而且有助于由ECG測量的QT間期。已顯示，hERG鉀離子通道的抑制可導致QT間期的延長—普遍認為這是尖端扭轉(zhuǎn)型室性(TdP)心律失常的關(guān)鍵危險因子。因此，hERG結(jié)合已經(jīng)成為當前藥物發(fā)展中的主要障礙。幸運的是，測量化合物抑制hERG通道的能力的活體外高通量臨床前分析，已經(jīng)成為藥物化學師用來獲得第一手SAR信息和評價其在藥物發(fā)現(xiàn)的早期階段中的潛在副作用的有力的篩選工具。參看Haverkamp，W.；等人Cardiovasc.Res.47219(2000)。Finlayson，K.；等人，European Journal of Pharmacology 430147(2001)。
過去幾年中，在hERG通道的電生理學的理解、藥物誘發(fā)的QT延長的機制、結(jié)合至hERG通道的藥物的結(jié)構(gòu)理解、hERG結(jié)合效能與活體內(nèi)臨床前QT延長研究的關(guān)系方面已取得重大進展(Redfern，W.S.，等人，Cardiovasc.Res.5832(2003))。因此，非常需要發(fā)現(xiàn)提供幾乎沒有或沒有hERG結(jié)合的有利的抗血栓形成活性的新穎化合物。
需要用于調(diào)控止血和用于預防和治療血栓形成和由凝血酶誘發(fā)的脈管系統(tǒng)中的其它病理過程(諸如，再狹窄和發(fā)炎)的有效治療劑。特別而言，仍需要選擇性地抑制Xa因子或其前驅(qū)體的化合物。需要具有與先前公開的化合物不同的橋基與官能團的組合的化合物，特別是選擇性地或優(yōu)選地結(jié)合至Xa因子的化合物。希望獲得相對于凝血酶結(jié)合更高程度地結(jié)合至Xa因子的化合物，特別是那些具有良好生物利用性和/或溶解性的化合物。

發(fā)明內(nèi)容
一方面，本發(fā)明提供具有式(I)的化合物
或其醫(yī)藥學上可接受之鹽。在式I中，符號R1a代表H、鹵素、羥基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基、(C1-6烷基)0-2氨基或C1-6烷基羰基；符號R1b和R1c獨立地代表H或C1-6烷基，或視情況，R1b和R1c與其各自連接的氮原子結(jié)合形成具有0至1個另外的雜原子環(huán)成員的5-、6-或7-元單環(huán)或具有0-2個另外的雜原子環(huán)成員的8-、9-、10-或11-元雙環(huán)，所述雜原子環(huán)成員選自O、N、S、S(O)和S(O)2，且所述環(huán)進一步經(jīng)0至2個獨立地選自C1-6烷基、(C1-6烷基)0-2氨基、酮基和胺保護基的取代基取代。符號R1d和R1e各自獨立地代表H、鹵素、羥基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基、(C1-6烷基)0-2氨基或氨基C1-6烷基；或者R1d與R1e可結(jié)合形成具有0-2個選自N、O和S的環(huán)雜原子的稠合5-6元環(huán)。
式I中字母X代表O或S或連同所連接的碳原子形成CH2。式I中字母Y代表CH或N；且字母Z代表具有下式的基團 其中符號R2a、R2b和R2c各自獨立地選代表H、羥基、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-6烷氧基和(C1-6烷基)0-2氨基；或視情況，R2a、R2b和R2c中任意兩個與其介入原子相結(jié)合以形成具有0至1個選自O、N、S、S(O)和S(O)2的另外的雜原子環(huán)成員的3-、4-、5-、6-或7-元環(huán)，所述環(huán)進一步經(jīng)0至2個獨立地選自C1-6烷基、羥基、C1-6烷氧基、CO2H、酮基和(C1-6烷基)0-2氨基的取代基取代。
除本發(fā)明化合物之外，還提供醫(yī)藥組合物，和治療特征在于不良的血栓形成的病癥的方法，所述病癥諸如急性冠脈綜合征、心肌梗塞、不穩(wěn)定型心絞痛、難治性心絞痛、溶解血栓治療后或冠狀動脈血管成形術(shù)后發(fā)生的閉塞性冠狀動脈血栓、血栓性介導的腦血管綜合征、栓塞性中風、血栓性中風、短暫性缺血發(fā)作、靜脈血栓形成、深靜脈血栓形成、肺栓塞、凝血病、彌漫性血管內(nèi)凝血、血栓性血小板減少性紫癜、血栓閉塞性脈管炎、與肝素誘導的血小板減少癥相關(guān)的血栓性疾病、與體外循環(huán)相關(guān)的血栓性并發(fā)癥、與諸如心臟或其它血管內(nèi)導管插入術(shù)、主動脈內(nèi)氣囊泵、冠狀動脈支架或心臟膜瓣的器械操作相關(guān)的血栓性并發(fā)癥，和需要裝配假體裝置的病癥。
具體實施例方式
除另有說明外，術(shù)語“烷基”(本身或作為另一取代基的一部分)是指具有指定碳原子個數(shù)(意即C1-8意謂1至8個碳原子)的直鏈或支鏈烴基。烷基的實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、仲丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基和類似基團。術(shù)語“烯基”是指具有一個或一個以上雙鍵的不飽和烷基。類似地，術(shù)語“炔基”是指具有一個或一個以上三鍵的不飽和烷基。所述不飽和烷基的實例包括乙烯基、2-丙烯基、巴豆基、2-異戊烯基、2-(丁二烯基)、2，4-戊二烯基、3-(1，4-戊二烯基)、乙炔基、1-丙炔基和3-丙炔基、3-丁炔基和更高碳數(shù)的同系物和異構(gòu)體。術(shù)語“環(huán)烷基”是指具有指定個數(shù)的環(huán)原子(例如C3-6環(huán)烷基)并且是完全飽和的或在環(huán)頂之間具有不超過一個雙鍵的烴環(huán)。當“環(huán)烷基”與“烷基”組合使用時，如C3-5環(huán)烷基-烷基中，環(huán)烷基部分具有3至5個碳原子，而烷基部分是具有1至3個碳原子的亞烴基(例如，-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-)。
術(shù)語“烷氧基”、“烷基氨基”和“烷硫基”(或硫代烷氧基)具有常規(guī)含義，是指那些分別經(jīng)由氧原子、氨基或硫原子連接至分子其余部分的烷基。簡單地說，術(shù)語C1-6烷基氨基包括直鏈、分枝或環(huán)狀烷基或其組合，諸如甲基、乙基、2-甲基丙基、環(huán)丁基和環(huán)丙基甲基。
除另有說明外，術(shù)語“鹵基”或“鹵素”(本身或作為另一取代基的一部分)是指氟、氯、溴或碘原子。另外，術(shù)語諸如“鹵代烷基”包括單鹵代烷基和多鹵代烷基。舉例而言，術(shù)語“C1-4鹵代烷基”包括三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基和類似基團。
除另有說明外，術(shù)語“芳基”是指可稠合在一起或共價連接的單環(huán)或多環(huán)(高達三環(huán))的多不飽和烴基，通常是指芳香族烴基。示范性芳基是苯基、萘基、聯(lián)苯基和類似基團。術(shù)語“雜芳基”是指含有1至5個選自N、O和S的雜原子的芳基(或環(huán))，其中氮和硫原子視情況經(jīng)氧化，并且氮原子視情況經(jīng)季銨化。雜芳基可經(jīng)由雜原子連接至分子其余部分。雜芳基的非限制性實例包括1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、1-吡唑基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、3-異噁唑基、4-異噁唑基、5-異噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、苯并吡唑基、5-吲哚基、1-異喹啉基、5-異喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。上述各個芳基和雜芳基環(huán)系統(tǒng)的取代基選自由下文描述的可接受的取代基的群組。
如本文中所用的術(shù)語“雜原子”包括氧(O)、氮(N)、硫(S)和硅(Si)。
術(shù)語“醫(yī)藥學上可接受的鹽”意在包括視在本文中描述的化合物上發(fā)現(xiàn)的特定取代基而定以相對無毒的酸或堿制備的活性化合物的鹽。當本發(fā)明的化合物含有相對酸性官能團時，可通過使所述化合物的中性形式與足夠量的所要堿在無溶劑下或在合適的惰性溶劑中接觸來獲得堿加成鹽。醫(yī)藥學上可接受的堿加成鹽的實例包括鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、銨鹽、有機胺或鎂鹽，或類似鹽。當本發(fā)明的化合物含有相對堿性官能團時，可通過使所述化合物的中性形式與有效量的所要酸在無溶劑下或在合適的惰性溶劑中接觸來獲得酸加成鹽。醫(yī)藥學上可接受的酸加成鹽的實例包括那些自諸如鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸、一氫碳酸、磷酸、一氫磷酸、二氫磷酸、硫酸、一氫硫酸、氫碘酸或磷酸和類似酸的無機酸中衍生的酸加成鹽，以及自諸如乙酸、丙酸、異丁酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、扁桃酸、鄰苯二甲酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、檸檬酸、酒石酸、甲磺酸和類似酸的相對無毒的有機酸中衍生的鹽。同樣包括在內(nèi)的有諸如精氨酸鹽和類似鹽的氨基酸鹽，和諸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸和類似酸的有機酸的鹽(參看，例如Berge，S.M.，等人，″Pharmaceutical Salts″，Journal of Pharmaceutical Science，1977，66，1-19)。本發(fā)明的某些具體化合物含有允許化合物轉(zhuǎn)化為堿或酸加成鹽的堿性和酸性官能團。
可通過使鹽與堿或酸接觸和以常規(guī)方式分離母體化合物來再生化合物的中性形式。雖然所述化合物的母體形式與各種鹽形式在某些物理特性方面不同，諸如在極性溶劑中的溶解性，但是就本發(fā)明的目的而言所述鹽在其它方面與化合物的母體形式相等。
除鹽形式之外，本發(fā)明提供呈前藥形式的化合物。本文中描述的化合物的前藥是那些在生理條件下易于經(jīng)受化學改變以提供本發(fā)明化合物的化合物。另外，在活體外環(huán)境中前藥可通過化學或生物化學方法轉(zhuǎn)化為本發(fā)明化合物。舉例而言，當將前藥置于含有適當?shù)拿富蚧瘜W試劑的皮膚貼片儲槽中時前藥可緩慢地轉(zhuǎn)化成本發(fā)明化合物。
本發(fā)明的某些化合物可以非溶劑化形式和溶劑化形式存在，包括水合形式。一般來說，溶劑化形式等效于非溶劑化形式并且希望涵蓋于本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明的某些化合物可以多重結(jié)晶或非晶形形式存在。一般地，就本發(fā)明涵蓋的用途而言所有物理形式都是等效的并且希望處在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
本發(fā)明的某些化合物具有不對稱碳原子(光學中心)或雙鍵；希望外消旋體、非對映異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體和個別異構(gòu)體(例如，分離的對映異構(gòu)體)均涵蓋于本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
本發(fā)明的化合物同樣可在構(gòu)成所述化合物的一個或一個以上原子處含有非天然比例的原子同位素。例如，化合物可經(jīng)諸如氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C)等放射性同位素放射性標記。本發(fā)明化合物的所有同位素變體，無論是放射性的還是非放射性的，均希望涵蓋于本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
概述本發(fā)明源于令人吃驚的發(fā)現(xiàn)式I化合物表現(xiàn)出Xa因子的強抑制作用，還表現(xiàn)出弱的hERG結(jié)合。具有減少的hERG抑制作用的化合物更少可能導致與某些類型的心律失常相關(guān)的QT間期的延長。因此，本發(fā)明適用于治療或預防不良的血栓形成同時提供較低的QT相關(guān)副作用的危險。
實施例化合物的描述一方面，本發(fā)明提供具有式(I)的化合物 或其醫(yī)藥學上可接受之鹽。在式I中，符號R1a代表H、鹵素、羥基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基、(C1-6烷基)0-2氨基或C1-6烷基羰基。優(yōu)選地，R1a是H或鹵素。符號R1b和R1c獨立地代表H和C1-6烷基，或視情況，R1b和R1c與其各自連接的氮原子結(jié)合形成具有0至1個另外的雜原子環(huán)成員的5-、6-或7-元單環(huán)或具有0-2個另外的雜原子環(huán)成員的8-、9-、10-或11-元雙環(huán)，所述雜原子環(huán)成員選自O、N、S、S(O)和S(O)2，并且所述環(huán)進一步經(jīng)0至2個獨立地選自C1-6烷基、(C1-6烷基)0-2氨基、酮基和胺保護基的取代基取代。在一組優(yōu)選實施例中，R1b和R1c獨立地選自H和C1-4烷基。符號R1d和R1e各自獨立地代表H、鹵素、羥基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基、(C1-6烷基)0-2氨基或氨基C1-6烷基；或者R1d與R1e可結(jié)合形成具有0-2個選自N、O和S的環(huán)雜原子的稠合5-6元環(huán)。在某些優(yōu)選實施例中，R1d選自鹵素、羥基、C1-3烷基、C1-3鹵代烷基、C1-3烷氧基和氨基C1-3烷基。在其它優(yōu)選實施例中，R1e是氫。
式I中字母X代表O或S或連同所連接的碳原子形成CH2。優(yōu)選地，X是O或連同所連接的碳原子形成CH2。式I中字母Y代表CH或N，優(yōu)選是N。
字母Z代表具有下式的基團 其中符號R2a、R2b和R2c各自獨立地代表H、羥基、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-6烷氧基和(C1-6烷基)0-2氨基；或視情況，R2a、R2b和R2c中任意兩個與其介入原子相結(jié)合以形成具有0至1個選自O、N、S、S(O)和S(O)2的另外的雜原子環(huán)成員的3-、4-、5-、6-或7-元環(huán)，所述環(huán)進一步經(jīng)0至2個獨立地選自由C1-6烷基、羥基、C1-6烷氧基、CO2H、酮基和(C1-6烷基)0-2氨基組成的群組的取代基取代。在優(yōu)選實施例中，Z選自由以下基團組成的群組
X、Y、Z和R1a直到R1e的某些組合也作為優(yōu)選實施例提出。
在第一組優(yōu)選實施例中，X是O并且Z選自由以下基團組成的群組 在所述第一組優(yōu)選實施例中，R1b和R1c優(yōu)選地是H或C1-3烷基，或與其各自連接的氮原子結(jié)合形成具有0至1個另外的選自O、N和S的雜原子環(huán)成員的5-、6-或7-元環(huán)，其中所述環(huán)選自吡咯烷、哌啶、哌嗪、嗎啉、高哌啶、高哌嗪和硫代嗎啉。更具體地，基團-N(R1b)(R1c)優(yōu)選地選自-NH2-NMe -NMe2 在其它優(yōu)選實施例中，R1a優(yōu)選地選自H、F、Cl和Br；R1d優(yōu)選地是-F、-Cl、-Br、-OCH3、-OH、-CH3、-CF3或-CH2NH2；并且Y優(yōu)選地是N。
在所述第一組的其它優(yōu)選組合中，Z優(yōu)選地選自
并且基團-N(R1b)(R1c)優(yōu)選地選自-NH2-NMe -NMe2 在第二組優(yōu)選實施例中，X和所連接的碳原子形成CH2。在其它優(yōu)選實施例中Z選自 更優(yōu)選地，Z選自
在其它優(yōu)選實施例中，基團-N(R1b)(R1c)、R1a、R1d和R1e選自關(guān)于所述第一組優(yōu)選實施例或以上關(guān)于式I提供的優(yōu)選基團。
在以下實例中提供本發(fā)明的最優(yōu)選實施例中的化合物。
合成方法方案1和2以化合物viii和xii例示說明制備式I化合物的方法。所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員應了解，簡單地通過替代各種反應物，類似途徑可用于制備許多相關(guān)衍生物。舉例而言，以其它經(jīng)合適取代的2-氨基吡啶替換2-氨基-5-氯吡啶提供其中R1d和R1e是諸如烷基、鹵代烷基、烷氧基、烷氨基和類似基團等基團的式I化合物。另外，以其它經(jīng)取代的4-氰基苯甲酰氯替換4-氰基苯甲酰氯提供其中R1a是鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基和類似基團的式I化合物。
參看方案1，在POCl3存在下5-氟-2-硝基苯甲酸(i)與2-氨基-5-氯吡啶之間的酰胺形成反應提供ii。在碳酸銫存在下以巰基乙酸甲酯處理ii提供硫醚衍生物iii。可以二水合氯化錫(II)有效地完成存在于在iii中的硝基的還原，以產(chǎn)生胺iv，當以4-氰基苯甲酰氯處理胺iv時提供三芳基構(gòu)架v。可使用吡啶中的硫化氫，接著由丙酮中的碘甲烷，最后由甲醇和乙酸中的二甲胺完成存在于v中的腈至N，N-二甲基脒的三步轉(zhuǎn)化，以提供vi。甲酯vi至酸vii的皂化反應是使用甲醇中的含水氫氧化鋰容易地完成。使用合適的胺或環(huán)胺(例如哌啶、嗎啉和類似胺)和標準偶合條件順利地進行羧酸vii至N，N-二甲基酰胺(示為化合物viii)或普通酰胺(示為ix)的轉(zhuǎn)化。
方案1 使用方案1中提出的方法的稍微變體，如方案2中概述，可制備環(huán)脒(例如，x、xi、xii和xiii)。
方案2 雖然上述方案可容易地經(jīng)所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員修改以制備本發(fā)明的其它化合物，但是對以下實例提供了溶劑、試劑的量和比率和制備所主張化合物的其它反應條件的更完整的討論的參考。
組合物在本發(fā)明的另一方面，提供醫(yī)藥組合物，其中式I化合物單獨或與醫(yī)藥學上可接受的載劑組合。
本發(fā)明的醫(yī)藥組合物可呈溶液或懸浮液的形式。在處理血栓性病癥中本發(fā)明化合物或醫(yī)藥組合物同樣可呈所述形式作為(例如)用于口服給藥的片劑、膠囊或酏劑；栓劑；用于注射給藥的無菌溶液或懸浮液；和類似劑型；或可并入成形的物品中。
可并入片劑、膠囊和類似劑型中的典型佐劑包括(但不限于)諸如阿拉伯膠、玉米淀粉或明膠的粘合劑，和諸如微晶纖維素的賦形劑，如玉米淀粉或褐藻酸的崩解劑，諸如硬脂酸鎂的潤滑劑，諸如蔗糖或乳糖的甜味劑，或調(diào)味劑。當劑型是膠囊時，除上述物質(zhì)之外也可含有液體載劑，諸如水、鹽水或脂肪油。各種類型的其它物質(zhì)可用作包衣或用作劑量單位的物理形式的改質(zhì)劑。用于注射的無菌組合物可根據(jù)常規(guī)醫(yī)藥規(guī)程調(diào)配。舉例而言，可能需要活性化合物在諸如油的媒劑或如油酸乙酯的有機脂肪媒劑中或至脂質(zhì)體中的溶解或懸浮?？筛鶕?jù)公認醫(yī)藥規(guī)程并入緩沖劑、防腐劑、抗氧化劑和類似物。
另外，待用于治療給藥的式I化合物或含有本發(fā)明化合物的醫(yī)藥組合物的劑量配方必須是無菌的。無菌性可通過經(jīng)無菌膜(諸如0.2微米膜)過濾或通過其它常規(guī)方法而容易地達成。配方通常以固體形式，優(yōu)選地以凍干形式儲存。雖然優(yōu)選給藥途徑是經(jīng)口，但是本發(fā)明的式I化合物或醫(yī)藥組合物的劑量配方也可以通過注射、靜脈內(nèi)(彈丸式注射和/或輸注)、皮下、肌肉內(nèi)、結(jié)腸、鼻、皮膚或腹膜內(nèi)給藥。同樣可采用包括(但不限于)栓劑、植入式丸粒或小量筒、氣溶膠、口服劑量配方和諸如藥膏、滴劑和皮膚貼片的局部配方的各種劑型。本發(fā)明的式I化合物和醫(yī)藥組合物也可并入諸如植入體的形狀和物品中，所述植入體可采用諸如生物可降解聚合物或合成硅酮(例如SILAITIC、硅橡膠或其它市售聚合物)的惰性物質(zhì)。本發(fā)明的化合物和醫(yī)藥組合物也可以脂質(zhì)體傳遞系統(tǒng)的形式提供，諸如單層小微脂粒、單層大微脂粒和多層微脂粒。脂質(zhì)體可由諸如膽固醇、十八胺或磷脂酰膽堿等各種脂質(zhì)使用所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員所熟知的方法形成。
治療/給藥方法在另一方面，本發(fā)明提供通過向哺乳動物投與治療有效量的式I化合物來治療或降低哺乳動物中血栓形成危險的方法，其中式I化合物單獨或作為上述的本發(fā)明醫(yī)藥組合物的一部分使用。本發(fā)明的式I化合物，和含有式I化合物的本發(fā)明的醫(yī)藥組合物適合單獨或作為用于預防或治療心血管疾病，特別是那些與血栓形成有關(guān)的多組份治療方案的一部分來使用。舉例而言，本發(fā)明的化合物或醫(yī)藥組合物可用作用于任何血栓形成，特別是血小板依賴性血栓性病癥的藥物或治療劑，所述病癥包括(但不限于)急性心肌梗塞、不穩(wěn)定型心絞痛、慢性穩(wěn)定型心絞痛、短暫性缺血發(fā)作、中風、末稍血管疾病、先兆子癇/子癇、深靜脈血栓形成、栓塞、彌漫性血管內(nèi)凝血和血栓性血小板減少性紫癜、侵犯性程序之后血栓性和再狹窄并發(fā)癥，所述侵犯性程序例如，血管成形術(shù)、頸動脈內(nèi)膜切除術(shù)、后CABG(冠狀動脈繞道移植)手術(shù)、動脈移植手術(shù)、支架置入和血管內(nèi)裝置與假體的插入。
本發(fā)明的化合物和醫(yī)藥組合物也可以在預防或治療哺乳動物的血栓形成中用作與其它治療劑或診斷劑組合的多組份治療方案的一部分。在某些優(yōu)選實施例中，本發(fā)明的化合物或醫(yī)藥組合物可以根據(jù)廣泛認可的醫(yī)藥規(guī)程與通常指定用于所述病癥的其它化合物一起給藥，所述其它化合物例如為抗凝血劑、溶解血栓劑或其它抗血栓形成劑，包括血小板凝集抑制劑、組織纖維蛋白溶酶原活化劑、尿激酶、尿激酶原、鏈激酶、肝素、阿司匹林(aspirin)或華法林(warfarin)。共同給藥也會使得溶解血栓劑的應用劑量減少并因此使?jié)撛诘某鲅弊饔米钚』?。本發(fā)明的化合物和醫(yī)藥組合物也可以協(xié)同方式作用，以防止在成功的溶解血栓治療之后的再閉塞和/或減少再灌注的時間。
可在活體內(nèi)(通常在諸如靈長類(例如人類)、羊、馬、牛、豬、狗、貓、大鼠和小鼠的哺乳動物中)或者在活體外利用本發(fā)明的化合物和醫(yī)藥組合物。如上定義，本發(fā)明的化合物和醫(yī)藥組合物的生物學特性可容易地通過所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員熟知的方法表征，例如，通過活體內(nèi)研究來評估抗血栓形成功效，和對止血法和血液學參數(shù)的作用。
可向需要使用本發(fā)明的化合物或醫(yī)藥組合物治療的受試者(通常是哺乳動物)投與將提供最優(yōu)功效的劑量。給藥劑量和方法將依不同受試者而改變并且視諸如所治療的哺乳動物的類型、其性別、體重、飲食、并行藥物、整體臨床狀態(tài)、所用式I的特定化合物、所用化合物或醫(yī)藥組合物的具體用途和所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員將認識到的其它因素等因素而定。
治療有效劑量可由活體外或活體內(nèi)方法確定。可對本發(fā)明的各個特定化合物或醫(yī)藥組合物進行個別測定以確定所需的最優(yōu)劑量。治療有效劑量的范圍將受給藥途徑、治療目的和患者狀況影響。對于皮下針注射，可假定所述劑量傳遞至體液中。對于其它給藥途徑，必須通過藥理學中熟知的方法個別測定每一種化合物的吸收效率。因此，必須由治療專家確定劑量且在需要時修改給藥途徑而獲得最佳治療效果。
有效劑量水平的測定，也就是為達成所要結(jié)果(即，Xa因子的抑制)所必需的劑量水平，將由所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員容易地確定。本發(fā)明的化合物或醫(yī)藥組合物的應用通常以較低劑量水平開始，并不斷增加劑量水平直到達到所要效果。本發(fā)明的化合物和組合物可采用每日單劑量或若干分劑量的方案以約0.01至1000mg/kg范圍內(nèi)的有效劑量口服給藥。如果醫(yī)藥學上可接受的載劑用在本發(fā)明的醫(yī)藥組合物中，那么通常將約5至500mg的式I化合物與公認醫(yī)藥規(guī)程所要求的醫(yī)藥學上可接受的載劑混合，所述載劑包括(但不限于)生理學上可接受的媒劑、載劑、賦形劑、粘合劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、染料、香料等。所述組合物中活性成份的量是獲得指定范圍內(nèi)適當劑量的量。
給出以下制備過程和實例以使所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員能夠更清楚地了解和實施本發(fā)明。這些制備過程和實例不應理解為對本發(fā)明保護范圍的限制，而僅是說明性的和代表性的。
實例實例1本實例說明N-(5-氯-2-吡啶基)-2-(4-N，N-二甲基脒基苯基羰基)氨基-5-乙酸二甲基酰胺硫烷基-苯基甲酰胺的制備。
步驟1用氧氯化磷(25.3g，3.0當量)處理5-氟-2-硝基苯甲酸(10.0g，54mmol，1.0當量)、2-氨基-5-氯吡啶(9.02g，1.3當量)于80mL吡啶中的溶液30分鐘。使揮發(fā)物蒸發(fā)并將殘余物再次溶解于EtOAc中，用1N HCl、飽和NaHCO3水溶液和飽和NaCl水溶液洗滌。使有機層經(jīng)Na2SO4干燥、過濾并蒸發(fā)。用乙醚濕磨產(chǎn)物，得到N-(5-氯-2-吡啶基)-(2-硝基)-5-氟苯基甲酰胺(11.5g，72％)。C12H7ClFN3O3(M+H)+的MS實驗值296，(M+2+H)298。
步驟2在50℃下用巰基乙酸甲酯(0.24克，1.1當量)和碳酸銫(1.65g，2.5當量)處理N-(5-氯-2-吡啶基)-(2-硝基)-5-氟苯基甲酰胺(0.60g，2.03mmol，1.0當量)于10mL DMF中的溶液30分鐘。將反應物添加到40mL水中。接著將產(chǎn)物萃取至EtOAc中并用1N HCl和飽和NaCl水溶液洗滌。有機層經(jīng)Na2SO4干燥、過濾并蒸發(fā)，得到N-(5-氯-2-吡啶基)-(2-硝基)-5-乙酸甲酯硫烷基-苯基甲酰胺(0.65g，84％)。C15H12ClN3O5S1(M+H)+的MS實驗值382，(M+2+H)384。
步驟3在回流下用二水合氯化錫(II)(1.83克，5.0當量)處理N-(5-氯-2-吡啶基)-(2-硝基)-5-乙酸甲酯硫烷基-苯基甲酰胺(0.62g，1.63mmol，1.0當量)于10mL乙酸乙酯中的溶液30分鐘。將溶液冷卻至室溫并添加至40mL飽和碳酸鈉水溶液/飽和硫酸鈉水溶液的1∶1混合物中。將所得沉淀過濾除去。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經(jīng)Na2SO4干燥、過濾并蒸發(fā)，得到(2-氨基-5-乙酸甲酯硫烷基-苯基)-N-(5-氯(2-吡啶基))甲酰胺(0.51g，90％)。C15H14ClN3O5S1(M+H)+的MS實驗值352，(M+2+H)354。
步驟4在室溫下向(2-氨基-5-乙酸甲酯硫烷基-苯基)-N-(5-氯(2-吡啶基))甲酰胺(0.51g，1.42mmol，1.0當量)于10mL無水四氫呋喃中的溶液中添加4-氰基苯甲酰氯(0.28g，1.2當量)。30分鐘之后，用10mL己烷稀釋所得沉淀并過濾，得到N-(5-氯(2-吡啶基)){5-乙酸甲酯硫烷基-2-[(4-氰基苯基)羰基氨基]苯基}甲酰胺(0.52g，75％)。C21H15ClN4O2S1(M+H)+的MS實驗值481，(M+2+H)+483。
步驟5在室溫下攪拌N-(5-氯(2-吡啶基)){5-乙酸甲酯硫烷基-2-[(4-氰基苯基)羰基氨基]苯基}甲酰胺(500mg，1.04mmol，1.0當量)于12mL 5∶1的吡啶/三乙胺中的懸浮液同時使硫化氫氣體在混合物內(nèi)起泡超過10分鐘。3小時之后，使揮發(fā)物蒸發(fā)并使固體再懸浮于4mL丙酮中。向所述混合物中添加碘甲烷(0.12mL，8.0eq)。使懸浮液回流1.5小時，并使揮發(fā)物蒸發(fā)，得到N-(5-氯(2-吡啶基)){5-乙酸甲酯硫烷基-2-[(4-(亞氨基甲基硫代甲基)苯基)羰基氨基]苯基}甲酰胺。粗產(chǎn)物立即向前進行。
步驟6向N-(5-氯(2-吡啶基)){5-乙酸甲酯硫烷基-2-[(4-(亞氨基甲基硫代甲基)苯基)羰基氨基]苯基}甲酰胺(基于先前步驟；0.52mmol，1.0當量)于6mL甲醇中的懸浮液中添加冰乙酸(0.37mL，12.0當量)與二甲胺(2N于THF中)(1.56mL，6.0當量)于4mL甲醇中的預混合溶液。在回流下攪拌反應物40分鐘并接著使揮發(fā)物蒸發(fā)。由HPLC(C18反相)以H2O/CH3CN中的0.1％TFA洗脫來純化粗混合物，得到N-(5-氯-2-吡啶基)-2-(4-N，N-二甲基脒基苯基羰基)氨基-5-乙酸甲酯硫烷基-苯基甲酰胺(140mg，51％)。C23H22Cl1N5O2S1(M+H)+的MS實驗值526，(M+2+H)+528。
步驟7在室溫下用單水合氫氧化鋰(19mg，2.5當量)處理N-(5-氯-2-吡啶基)-2-(4-N，N-二甲基脒基苯基羰基)氨基-5-乙酸甲酯硫烷基-苯基甲酰胺(95mg，0.181mmol，1.0當量)于5mL水與甲醇的1∶1混合物中的溶液30分鐘。使揮發(fā)物質(zhì)蒸發(fā)。用1N HCl處理該水溶液并過濾、干燥和收集所得沉淀，得到N-(5-氯-2-吡啶基)-2-(4-N，N-二甲基脒基苯基羰基)氨基-5-乙酸硫烷基-苯基甲酰胺(55mg，59％)。C24H22ClN5O4S1(M+H)+的MS實驗值512，(M+2+H)514。
步驟8在60℃下用EDC(45mg，3.0當量)、HOAT(16mg，1.5當量)、二甲胺-HCl(32mg，5.0當量)和N-甲基嗎啉(79mg，10當量)處理N-(5-氯-2-吡啶基)-2-(4-N，N-二甲基脒基苯基羰基)氨基-5-乙酸硫烷基-苯基甲酰胺(40mg，0.078mmol，1.0當量)于5mL乙腈和1mL DMF中的溶液2hr。使揮發(fā)物質(zhì)蒸發(fā)，并由HPLC(C18反相)以H2O/CH3CN中的0.1％TFA洗脫來純化粗混合物，得到N-(5-氯-2-吡啶基)-2-(4-N，N-二甲基脒基苯基羰基)氨基-5-乙酸二甲基酰胺硫烷基-苯基甲酰胺(20mg，47％)。C26H27ClN6O3S1(M+H)+的MS實驗值539，(M+2+H)541。
實例2-9以下化合物根據(jù)上述所有程序制備。

實例10本實例提供本發(fā)明的代表性化合物的生物學活性。評估這些化合物抑制Xa因子和抑制hERG的能力。在下表中活性表示如下(對于Xa因子Ki)，+++表示小于10nM的值；(對于hERG Ki)，活性表示為大于10微摩爾或小于10微摩爾。
表1實例1-9的Xa因子Ki和hERG Ki數(shù)據(jù)


上表1中的實例顯示，所述化合物是Xa因子的有效抑制劑同時具有相對弱的hERG結(jié)合。在hERG結(jié)合分析中，幾乎所有測定的化合物提供大于1.0微摩爾的Ki而且許多大于10微摩爾。這種合意的選擇性是超過其它具有相關(guān)化學結(jié)構(gòu)的Xa因子抑制劑的選擇性的改良。已發(fā)現(xiàn)，連接至式I化合物的中間環(huán)的-SCH2C(＝X)N(R1b)(R1c)基團是改良的選擇性的關(guān)鍵特征。通過比較，所測試的不含-SCH2C(＝X)N(R1b)(R1c)基團的大多數(shù)Xa因子化合物提供小于1.0微摩爾的hERG結(jié)合。就所述化合物而言Ki(hERG)/Ki(Xa因子)的比率在約4000至大于約80,000的范圍內(nèi)。優(yōu)選地這個比率大于約10,000。
如下所述進行上述分析Xa因子抑制劑的分析方案IC50和Ki測定底物底物S-2765(Z-D-Arg-Gly-Arg-pNA·HCl)得自Diapharma(West Chester，OH)。
酶人類血漿蛋白因子Xa購自Haematologic Technologies(Essex Junction，VT)。
方法IC50測定所有分析在96孔微量滴定板中進行，通過以下對硝基苯胺底物的裂解測量酶(Xa因子)的蛋白水解活性。用于蛋白水解分析的分析緩沖液是Tris緩沖的鹽水(20mM Tris、150mM NaCl、5mM CaCl2、0.1％牛血清白蛋白(BSA)、5％二甲亞砜(DMSO)pH值7.4)。在96孔微量滴定板中，連續(xù)稀釋抑制劑，得到0.01nM至10μM(最終)的一系列濃度。分析一式兩份組的孔并包括沒有抑制劑的對照孔。向每一孔中添加酶(fXa濃度＝1nM)，將板振蕩5秒并接著在室溫下培養(yǎng)5分鐘。添加S2765(100μM最終濃度)并將板振蕩5秒(每個孔中的最終液體體積是200μl)。在Thermomax板讀取器(MolecularDevices，Sunnyvale，CA)上在405nm下測量底物水解的程度2分鐘。使用Softmax數(shù)據(jù)分析軟件將每個抑制劑濃度范圍的起始速度(mOD/min)擬合成4參數(shù)方程。由所得曲線擬合(curve-fit)得到的參數(shù)C對應于半最大抑制(IC50)的濃度。
Ki測定用于這些系列的分析的分析緩沖液是Hepes緩沖的鹽水(20mM Hepes、150mM NaCl、5mM CaCl2、0.1％PEG-8000，pH值7.4)。在96孔微量滴定板中，在一式兩份組的孔中連續(xù)稀釋抑制劑，得到5pM至最終3μM的范圍的最終濃度。包括沒有抑制劑(8個孔)的對照組。向孔中添加酶，fXa(1nM最終)。添加底物S-2765(200μM最終濃度)并使用Softmax軟件在Thermomax板讀取器上在405nm下測量底物水解的程度5分鐘。在Plate Ki軟件中(Biokin Ltd，Pullman，WA)由非線性最小二乘回歸分析起始速度(mOD/min)(文獻參考Kusmic P，等人，″High-throughput screening of enzymeinhibitorsAutomatic determination of tight-binding inhibition constants″Anal.Biochemistry 2000，28162-67)。用于擬合抑制劑劑量反應曲線的模型是Morrison方程。測定表觀Ki(Ki*)。使用以下方程計算總KiKi=Ki*1+[S]Km,]]>其中[S]是底物濃度(200μM)，和Km是S2765的米氏(Michaelis)常數(shù)。
hERG(人類快速延遲性整流性鉀通道基因蛋白)膜結(jié)合分析經(jīng)hERG cDNA穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的人類胚胎腎(HEK293)細胞用于制備膜(文獻參考Zhou，Z.，等人，″Properties of HERG stably expressed in HEK293cells studied atphysiological temperature.″Biophys.J，1998，74230-241)。分析緩沖液由50mMTris、10mM KCl、1mM MgCl2，pH 7.4組成。在96孔板中以3.5nM(0.01％乙醇的最終濃度)的濃度用50μl3H-多非利特(3H-dofetilide)進行hERG結(jié)合的競爭分析。以100μM、33.33μM、11.11μM、3.70μM、1.23μM、0.41μM、0.14μM、0.046μM、0.015μM和0.005μM(1.0％DMSO)的最終濃度添加測試化合物。在兩個板中的每一個板上雙份運作每一種化合物。通過添加50μL分析緩沖液替代化合物來測定總結(jié)合。非特異性結(jié)合是通過添加50μL的50μM特非那定替代受試化合物來測定。所有分析是通過向孔(每孔的總體積＝250μL)中添加150μL膜均漿(15μg蛋白質(zhì)/孔作為最終濃度)開始，并且在室溫下在振蕩平臺上培養(yǎng)這些板80分鐘。所有分析通過在玻璃纖維過濾器上真空過濾，接著用冷分析緩沖液洗滌兩次來中止。在55℃下干燥過濾板90分鐘，之后，向干燥的過濾板的每個孔中添加Microscint 0(50μL)。使用1分鐘方案在Packard Topcount(Perkin Elmer，Boston，MA)上對這些板計數(shù)。使用對非特異性結(jié)合而校正的總結(jié)合對照值，將由Packard TopCount產(chǎn)生的閃爍讀取(每分鐘的計數(shù)，CPM)數(shù)據(jù)用于計算每一化合物在每一濃度下的3H-多非利特結(jié)合的百分比抑制。IC50值是從使用Excel XL Fit軟件(微軟)產(chǎn)生的百分比抑制曲線計算。平衡離解常數(shù)(Ki)是使用Cheng和Prusoff方程計算的。
Ki＝IC50/[1+[L]/KD)(參考文獻Cheng Y，Prusoff WH.，″Relationship between the inhibitionconstant(Ki)and the concentration of inhibitor which causes 50per centinhibition(I50)of an enzymatic reaction，″Biochem Pharmacol，1973，22(23)，3099-108)。
以下化合物可根據(jù)先前描述的程序制備。
應了解，上述討論、實施例和實例僅表示某些優(yōu)選實施例的詳細說明。所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員應了解可在不脫離本發(fā)明的精神和范圍的情況下可做出各種修改和等效。上文討論或引用的所有專利、期刊文章和其它文獻均以引用的方式并入本文中。
權(quán)利要求
1.一種具有下式的化合物 或其醫(yī)藥學上可接受的鹽，其中R1a是選自由H、鹵素、羥基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基、(C1-6烷基)0-2氨基和C1-6烷基羰基組成的群組的成員；R1b和R1c各自是獨立地選自由H和C1-6烷基組成的群組的成員，或者視情況R1b和R1c與其各自連接的氮原子結(jié)合形成具有0至1個額外的雜原子環(huán)成員的5-、6-或7-元單環(huán)或具有0-2個額外的雜原子環(huán)成員的8-、9-、10-或11-元雙環(huán)，所述雜原子環(huán)成員選自O、N、S、S(O)和S(O)2，所述環(huán)進一步經(jīng)0至2個獨立地選自由C1-6烷基、(C1-6烷基)0-2氨基、酮基和胺保護基組成的群組的取代基取代；R1d和R1e各自是獨立地選自由H、鹵素、羥基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基、(C1-6烷基)0-2氨基和氨基C1-6烷基組成的群組的成員；或者R1d與R1e結(jié)合形成具有0-2個選自N、O和S的環(huán)雜原子的稠合5-6元環(huán)；X是O、S或連同它所連接的碳原子形成CH2；Y是CH或N；和Z是具有下式的基團 其中R2a、R2b和R2c各自是獨立地選自由H、羥基、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-6烷氧基和(C1-6烷基)0-2氨基組成的群組的成員；或視情況，R2a、R2b和R2c中任意兩個與其介入原子相結(jié)合以形成具有0至1個選自O、N、S、S(O)和S(O)2的額外的雜原子環(huán)成員的3-、4-、5-、6-或7-元環(huán)，所述環(huán)進一步經(jīng)0至2個獨立地選自由C1-6烷基、羥基、C1-6烷氧基、CO2H、酮基和(C1-6烷基)0-2氨基組成的群組的取代基取代。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中X是O。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Y是N。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1a是H或鹵素。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1a和R1c各自是獨立地選自由H和C1-4烷基組成的群組的成員。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1d選自由鹵素、羥基、C1-3烷基、C1-3鹵代烷基、C1-3烷氧基和氨基C1-3烷基組成的群組。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中X是O；并且Z是選自由以下基團組成的群組的成員
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物，其中部分-N(R1b)(R1c)是選自由以下基團組成的群組的成員—NH2—NMe —NMe2
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物，其中Z是選自由以下基團組成的群組的成員
10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物，其中R1a選自由H、F、Cl和Br組成的群組。
11.根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物，其中Y是N；R1a選自由H、F、Cl和Br組成的群組；并且R1d選自由-F、-Cl、-Br、-OCF3、-OH、-CH3、-CF3和-CH2NH2組成的群組。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物，其中R1b和R1c各自獨立地選自由H和C1-3烷基組成的群組。
13.根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物，其中R1b和R1c與其各自連接的氮原子結(jié)合形成具有0至1個選自O、N和S的額外的雜原子環(huán)成員的5-、6-或7-元環(huán)，所述環(huán)選自由吡咯烷、哌啶、哌嗪、嗎啉、高哌啶、高哌嗪和硫代嗎啉組成的群組。
14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中X與其連接的碳原子形成CH2。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的化合物，其中Z是選自由以下基團組成的群組的成員
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的化合物，其中部分-N(R1b)(R1c)是選自由以下基團組成的群組的成員—NH2—NMe —NMe2
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的化合物，其中Z是選自由以下基團組成的群組的成員
18.根據(jù)權(quán)利要求15所述的化合物，其中R1a選自由H、F、Cl和Br組成的群組。
19.根據(jù)權(quán)利要求15所述的化合物，其中Y是N；R1a選自由H、F、Cl和Br組成的群組；并且R1d選自由-F、-Cl、-Br、-OCH3、-OH、-CH3、-CF3和-CH2NH2組成的群組。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的化合物，其中R1b和R1c各自獨立地選自由H和C1-3烷基組成的群組。
21.根據(jù)權(quán)利要求19所述的化合物，其中R1b和R1c與其各自連接的氮原子結(jié)合形成具有0至1個選自O、N和S的額外的雜原子環(huán)成員的5-、6-或7-元環(huán)，所述環(huán)選自由吡咯烷、哌啶、哌嗪、嗎啉、高哌啶、高哌嗪和硫代嗎啉組成的群組。
22.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其選自由下列各物組成的群組
23.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其選自由下列各物組成的群組
24.一種包含醫(yī)藥學上可接受的賦形劑和根據(jù)權(quán)利要求1-23中任一權(quán)利要求所述的化合物的組合物。
25.一種治療或減少哺乳動物中病癥的危險的方法，所述病癥的特征是不良的血栓形成，所述方法包含向所述哺乳動物投與治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物。
26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法，其中所述病癥選自由以下各病癥組成的群組急性冠脈綜合征、心肌梗塞、不穩(wěn)定型心絞痛、難治性心絞痛、溶解血栓療法后或冠狀動脈血管成形術(shù)后發(fā)生的閉塞性冠狀動脈血栓、血栓性介導的腦血管綜合征、栓塞性中風、血栓性中風、短暫性缺血發(fā)作、靜脈血栓形成、深靜脈血栓形成、肺栓塞、凝血病、彌漫性血管內(nèi)凝血、血栓性血小板減少性紫癜、血栓閉塞性脈管炎、與肝素誘導的血小板減少癥相關(guān)的血栓性疾病、與體外循環(huán)相關(guān)的血栓性并發(fā)癥、與諸如心臟或其它血管內(nèi)導管插入術(shù)、主動脈內(nèi)氣囊泵、冠狀動脈支架或心臟膜瓣的器械操作相關(guān)的血栓性并發(fā)癥，和需要裝配假體裝置的病癥。
27.一種用于抑制生物樣本凝血的方法，其包含使所述樣本與根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物接觸。
28.根據(jù)權(quán)利要求25所述方法，其中所述化合物經(jīng)口或靜脈內(nèi)給藥。
29.根據(jù)權(quán)利要求25所述方法，其中結(jié)合支架投與所述化合物。
30.根據(jù)權(quán)利要求25所述方法，其中結(jié)合第二治療劑投與所述化合物。
全文摘要
本發(fā)明提供具有如下式的經(jīng)硫醚取代的苯甲酰胺化合物，其顯示出Xa因子的特別強的抑制作用和弱的hERG結(jié)合。
文檔編號C07D213/72GK1886398SQ200480034159
公開日2006年12月27日 申請日期2004年10月5日 優(yōu)先權(quán)日2003年10月9日
發(fā)明者冰－揚·朱, 埃里克·A·戈德曼, 黃文榮, 張彭烈 申請人:米倫紐姆醫(yī)藥公司