專利名稱：含磷的新的擬甲狀腺素藥的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及為甲狀腺受體配體的含有膦酸的化合物、這些化合物的可藥用地鹽和前藥以及它們的制備和在預(yù)防和/或治療代謝病如肥胖癥、NASH、高膽固醇血癥和高脂血以及相關(guān)病癥如動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病、葡萄糖耐量降低和糖尿病中的用途。本發(fā)明還涉及甲狀腺受體配體的肝臟特異性傳遞和這些化合物在預(yù)防和治療對肝臟中的T3響應(yīng)基因(responsivegenes)調(diào)節(jié)有響應(yīng)的疾病中的用途。
背景
提供以下背景描述以有助于理解，但并非承認(rèn)是或描述現(xiàn)有技術(shù)。所有的出版物及其引用的參考文獻(xiàn)整體被引入作為參考。
甲狀腺激素(TH)響應(yīng)促甲狀腺激素(TSH)在甲狀腺中合成，TSH響應(yīng)多種刺激物(例如來自下丘腦的促甲狀腺激素釋放因子(TRF))由垂體腺分泌。甲狀腺激素是最初作為T4被分泌進(jìn)入循環(huán)的碘化O-芳基酪氨酸類似物。T4在肝臟和腎臟中迅速被甲狀腺素5’-脫碘酶脫碘為T3，T3是活性最強(qiáng)的TH。T3通過多種途徑被代謝為無活性的代謝產(chǎn)物，包括涉及脫碘、葡萄苷酸化、硫酸化、脫氨和脫羧的途徑。大部分的代謝途徑位于肝臟。
THs在動(dòng)物和人中具有重要的生理作用。甲狀腺功能亢進(jìn)癥伴隨有體溫升高、廣泛的神經(jīng)過敏、食欲增加但重量減輕、肌無力和疲勞、骨吸收增加和鈣化增強(qiáng)以及多種心血管改變，包括心率增加、心搏量增加、心臟指數(shù)增加、心臟肥厚、外周血管阻力降低和脈壓增加。甲狀腺功能減退癥通常伴有相反的作用。
THs的生物活性主要通過甲狀腺激素受體(TRs)介導(dǎo)。TRs屬于稱為核受體的受體超家族，核受體與其常見配偶體類視色素X受體一起形成了作為配體誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄因子起作用的異二聚體。與其它核受體一樣，TRs具有配體結(jié)合域和DNA結(jié)合域并通過與DNA效應(yīng)元件(甲狀腺效應(yīng)元件，TREs)的配體依賴性相互作用來調(diào)節(jié)基因的表達(dá)。目前，文獻(xiàn)表明TRs由兩種可通過可變剪接產(chǎn)生數(shù)種同工型的不同基因(TRα和TRβ)編碼(Williams，MolCell Biol.20(22)8329-42(2000)；Nagaya等人，Biochem Biophys ResCommun.226(2)426-30(1996))。目前已經(jīng)鑒別出的主要的同工型為TRα-1、TRα-2、TRβ-1和TRβ-2。TRα-1在大鼠中被普遍表達(dá)并在骨骼肌和褐色脂肪中表達(dá)最多。TRβ-1也被普遍表達(dá)并在肝臟、腦和腎臟中表達(dá)最多。TRβ-2在垂體前葉、下丘腦的特定區(qū)域以及發(fā)育腦和內(nèi)耳中被表達(dá)。在大鼠和小鼠的肝臟中，TRβ-1是主要的同工型(80％)。在人和大鼠中發(fā)現(xiàn)的TR同工型在可表明各自負(fù)責(zé)特定功能的氨基酸序列方面高度同源。
TSH為垂體前葉激素，該激素調(diào)節(jié)甲狀腺激素產(chǎn)生。TSH的形成和分泌反過來受下丘腦促甲狀腺激素釋放因子(TRF)調(diào)節(jié)。TSH控制碘化物被甲狀腺的攝取、碘化甲腺原氨酸(例如T3、T4)由甲狀腺球蛋白的釋放以及循環(huán)的T4在垂體內(nèi)向T3的可能轉(zhuǎn)變。模擬T3和T4的化合物可以負(fù)向調(diào)節(jié)TSH和TRF的分泌，導(dǎo)致TSH水平的抑制以及T3和其它碘化甲腺原氨酸水平的降低?；诠厕D(zhuǎn)染和敲除研究(Abel等人，J.Clin.Invest.，104，291-300，(1999))，TSH的負(fù)向調(diào)節(jié)假定通過甲狀腺受體TRβ、在垂體中被高度表達(dá)的可能的同工型TRβ-2的激活而發(fā)生。
THs最廣泛認(rèn)可的作用為增加代謝率、耗氧量和產(chǎn)熱。在離體的灌注肝臟和離體的肝細(xì)胞中，T3處理可增加耗氧量(Oh等人，J.Nutr.125(1)112-24(1995)；Oh等人，Proc.Soc.Exp.Biol.Med.207(3)260-7(1994))。來自甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)大鼠的肝線粒體表明耗氧量增加(Carreras等人，Am J Physiol Heart Circ Physiol.281(6)H2282-8(2001))以及在氧化途徑中酶的活性更高(Dummler等人，Biochem J.317(3)913-8(1996)，Schmehl等人，F(xiàn)EBS Lett.375(3)206-10(1995)，Harper等人，Can J PhysiolPharmacol.72(8)899-908(1994))。相反，來自甲狀腺機(jī)能減退大鼠的線粒體表明耗氧量減少。代謝率的增加與線粒體生成增加和相關(guān)的線粒體mRNA水平增加了2至8倍有關(guān)。一些由代謝率增加產(chǎn)生的能量作為ATP(腺苷5’-三磷酸)被捕獲，ATP被貯存或用于驅(qū)動(dòng)生物合成途徑(例如糖原異生、脂肪生成、脂蛋白合成)。但是，許多能量以熱形式(產(chǎn)熱)損失掉了，這與可能由TH介導(dǎo)的對以下物質(zhì)的影響而產(chǎn)生的線粒體質(zhì)子泄漏(protonleakage)增加有關(guān)線粒體膜、解偶聯(lián)蛋白、參與無效的sn-甘油3-磷酸穿梭作用的酶如線粒體sn-甘油3-磷酸脫氫酶(mGPDH)和/或與質(zhì)子泄漏有關(guān)的酶如腺苷酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(ANT)、Na+/K+-ATP酶、Ca2+-ATP酶和ATP合酶。
THs還可促進(jìn)膽固醇代謝為膽汁酸。甲狀腺功能亢進(jìn)癥可導(dǎo)致血漿膽固醇水平降低，這可能是由肝LDL受體表達(dá)增加所引起。甲狀腺功能減退癥是高膽固醇血癥和血清LDL升高的一個(gè)已明確確立的原因。已知L-T3可降低血漿膽固醇水平。T3的作用歸因于TRβ，因?yàn)門Rβ缺乏的小鼠抵抗T3誘導(dǎo)的膽固醇水平的降低。已經(jīng)假定對膽固醇水平的影響是由對LDL受體表達(dá)、參與膽固醇轉(zhuǎn)變?yōu)槟懼岬拿溉缦匏倜改懝檀?α-羥化酶(CYP7A)和/或可能參與膽固醇合成的酶如HMG CoA還原酶的直接影響所產(chǎn)生的。此外，已知THs可影響與動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)的其它脂蛋白的水平。THs可促進(jìn)apoAI和HDL中apoAI的分泌而減少apoAII。因此，人們可以期望T3和擬T3藥來抑制膽固醇飼養(yǎng)的動(dòng)物的動(dòng)脈粥樣硬化過程。
同時(shí)THs可通過對酶如ACC、FAS和spot-14的影響來增加新生脂肪酸的合成和氧化。THs可部分通過增加FFAs的生成(經(jīng)TH誘導(dǎo)的脂解作用由脂肪組織生成)來增加循環(huán)的游離脂肪酸(FFA)的水平。此外，THs可增加參與FFA氧化的線粒體酶如肉毒堿棕櫚?；D(zhuǎn)移酶-1(CPT-1)以及參與能量貯存和消耗的酶的水平。
肝臟代表了THs的主要的靶器官。對來自甲狀腺機(jī)能減退的小鼠和用T3處理的小鼠的肝臟的肝基因表達(dá)進(jìn)行微矩陣分析，表明55個(gè)基因的mRNA水平發(fā)生了改變(14個(gè)正向調(diào)節(jié)和41個(gè)負(fù)向調(diào)節(jié))(Feng等人，Mol.Endocrinol.14(7)947-55(2000))。其它已經(jīng)估計(jì)約8％的肝基因由T3調(diào)節(jié)。許多這些基因?qū)τ谥舅岷湍懝檀嫉暮铣杉按x而言是重要的。還已知T3在肝臟中具有其它作用，包括通過增加糖原分解和糖原異生以及降低胰島素的作用來對碳水化合物類產(chǎn)生影響。
心臟也是THs的主要靶器官。THs可降低全身血管阻力、增加血容量和產(chǎn)生變力性和變時(shí)性作用?？偟恼f來，TH可增加心輸出量，這表明T3或擬T3藥可用于治療心臟功能受損的患者(例如經(jīng)受冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)(CABG)或心臟停搏的患者)(US 5,158,978)。心臟功能的改變是心臟基因表達(dá)改變的結(jié)果。在T3處理的動(dòng)物中容易觀察到蛋白質(zhì)合成的增加和心臟器官重量的增加，它們代表了限制治療用途的T3的副作用。TRβ敲除小鼠表現(xiàn)出高的TSH及T4水平和心率增加，表明它們可保持心臟的敏感性，因此對心臟的影響是經(jīng)過TRα產(chǎn)生的。TRα敲除表現(xiàn)出心率減少。
THs還在棕和白脂肪組織的發(fā)育和功能中起作用。TRα和TRβ均在棕脂肪組織(BAT)中表達(dá)。THs可誘導(dǎo)白脂肪組織(WAT)以及包括ACC、FAS、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶和spot-14在內(nèi)的多種脂肪生成基因的分化。總的說來，THs在調(diào)節(jié)基礎(chǔ)耗氧量、脂肪貯存、脂肪生成和脂解方面起重要作用(Oppenheimer等人，J.Clin.Invest.87(1)125-32(1991))。
TH用作抗肥胖癥藥已經(jīng)超過50年了。在20世紀(jì)40年代TH被單獨(dú)使用，而在20世紀(jì)50年代它和利尿藥聯(lián)合使用，在20世紀(jì)60年代與苯丙胺聯(lián)合使用。甲狀腺功能亢進(jìn)癥伴有食物攝取增加但是還伴有基礎(chǔ)代謝率(BMR)總體增加。甲狀腺功能亢進(jìn)癥還伴有體重減少(約15％)，而甲狀腺功能減退癥伴有體重增加25-30％。用T3治療甲狀腺功能減退癥患者可使多數(shù)而不是所有患者的體重減少(17％的患者保持體重不變)。
TH的治療效果伴有對T3超生理劑量的需要和相關(guān)的包括心臟問題、肌無力和體重過度侵蝕在內(nèi)的副作用。長期治療還伴有骨丟失。由于這些副作用，醫(yī)療社區(qū)已經(jīng)趨向于使用低劑量的甲狀腺素作為飲食治療的輔助藥物。在這些劑量下，TH對體重或BMR幾乎沒有影響。
T3引起重量減輕的作用可以由TH作用的不足而減弱。與正常動(dòng)物相比，在ob/ob小鼠中需要更高劑量的T3來影響耗氧量，這僅在肌肉中觀察到而在肝臟和BAT中沒有變化(Oh等人，J.Nutr.125(1)112-24(1995)；Oh等人，Proc.Soc.Exp.Biol.Med.207(3)260-7(1994))。這些作用至少部分歸因于T3由肝臟的攝取減少。
T3類似物已經(jīng)有報(bào)道。許多被設(shè)計(jì)成用于降低膽固醇的藥物?？山档湍懝檀己投喾N脂蛋白(例如LDL膽固醇和Lp(a))而不會(huì)產(chǎn)生不良的心臟作用的類似物已經(jīng)有報(bào)道(例如Underwood等人，Nature 324425-9(1986))。在一些情況下，治療作用的提高歸因于對TR-β的特異性增加，而在其它情況下，它可歸因于肝臟分布提高(Stanton等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.10(15)1661-3(2000)；Dow等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，13(3)379-82(2003))。
T3和擬T3藥被認(rèn)為可以通過調(diào)節(jié)某些脂蛋白的水平來抑制動(dòng)脈粥樣硬化，這些脂蛋白已知是動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因子或潛在危險(xiǎn)因子，包括低密度脂蛋白(LDL)-膽固醇、高密度脂蛋白(HDL)-膽固醇、為高密度脂蛋白(HDL)顆粒的主要脫輔基蛋白質(zhì)成分的apoAI以及脂蛋白(a)或Lp(a)。
Lp(a)是重要的危險(xiǎn)因子，它在許多患有過早動(dòng)脈粥樣硬化的患者中有所提高。Lp(a)被認(rèn)為可高度地致動(dòng)脈粥樣化(de Bruin等人，J.Clin.Endo.Metab.，76，121-126(1993))。在人中，Lp(a)是肝臟的急性期蛋白，它可促進(jìn)LDL與獨(dú)立于LDL受體的細(xì)胞表面結(jié)合。因此，Lp(a)被認(rèn)為可給某些細(xì)胞如參與炎癥或修復(fù)的細(xì)胞提供補(bǔ)充的膽固醇。Lp(a)是過早動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因子。Lp(a)在肝臟中合成。
apoAI是動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因子HDL的主要成分。apoAI被認(rèn)為可促進(jìn)膽固醇從外周組織外流，較高水平的HDL(或apoAI)可使動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)降低。
在2型糖尿病中，甲狀腺功能亢進(jìn)癥可使血糖控制惡化。TH治療被報(bào)道可促進(jìn)肝臟的糖原異生。已知對糖原異生有特異性并對控制產(chǎn)生葡萄糖的途徑及其生理作用有重要性的酶可受TH治療影響。烯醇丙酮酸磷酸羧激酶(PEPCK)可由TH向上調(diào)節(jié)(Park等人，J.Biol.Chem.，274，211(1999))，而其它人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)葡萄糖6-磷酸酶可被向上調(diào)節(jié)(Feng等人，Mol.Endrocrinol.，14，947(2000))。TH治療還伴有糖原水平降低。
TH治療可在ob/ob小鼠的肌肉中改善非胰島素刺激和胰島素刺激的葡萄糖利用并降低抗胰島素性(Oh等人，J.Nutr.，125，125(1995))。
仍然需要新的可用于調(diào)節(jié)膽固醇水平的擬甲狀腺素藥來治療肥胖癥和其它代謝性疾病并特別可減少不期望的作用。
附圖簡述


圖1a.描述了T3通過同源置換反應(yīng)與TRα1受體的結(jié)合。
圖1b.描述了T3通過同源置換反應(yīng)與TRβ1受體的結(jié)合。
圖1c.描述了化合物17通過異源置換反應(yīng)與TRα1受體的結(jié)合。
圖1d.描述了化合物17通過異源置換反應(yīng)與TRβ1受體的結(jié)合。
圖1e.描述了化合物7通過異源置換反應(yīng)與TRα1受體的結(jié)合。
圖1f.描述了化合物7通過異源置換反應(yīng)與TRβ1受體的結(jié)合。
圖2a.描述了在膽固醇飼養(yǎng)大鼠中血清膽固醇水平對化合物17的劑量響應(yīng)。
圖2b.描述了在膽固醇飼養(yǎng)大鼠中血清膽固醇水平對化合物7的劑量響應(yīng)。
圖3a.描述了在膽固醇飼養(yǎng)大鼠中化合物17對心臟重量的影響。
圖3b.描述了在膽固醇飼養(yǎng)大鼠中化合物7對心臟重量的影響。
圖4a.描述了在膽固醇飼養(yǎng)大鼠中化合物17對心臟GPDH活性的影響。
圖4b.描述了在膽固醇飼養(yǎng)大鼠中化合物7對心臟GPDH活性的影響。
圖5.描述了在膽固醇飼養(yǎng)大鼠中血清膽固醇水平對化合物13-1-cis的劑量響應(yīng)。
發(fā)明概述
本發(fā)明涉及在肝臟中與甲狀腺受體結(jié)合的含有膦酸的化合物。這些受體的激活可導(dǎo)致由甲狀腺激素調(diào)節(jié)的基因的基因表達(dá)的調(diào)控。本發(fā)明還涉及可藥用的鹽和共結(jié)晶、前藥以及這些化合物的前藥的可藥用的鹽和共結(jié)晶。這些化合物可用于治療包括代謝病在內(nèi)的疾病和紊亂。一方面，含有膦酸的化合物可用于提高效能、提高治療指數(shù)如降低非肝臟相關(guān)的毒性和副作用，或者用于提高肝臟的選擇性，即相對于肝外組織而言增加活性藥物在肝臟中的分布以及更特別而言相對于肝外組織細(xì)胞(包括心臟、腎臟和垂體)的細(xì)胞核而言增加活性藥物在肝細(xì)胞的細(xì)胞核中的分布。含有膦酸的化合物的前藥可用于提高含有膦酸的化合物的口服生物利用度和持續(xù)傳遞。
另一方面，本發(fā)明涉及式I、II、III和VIII化合物。式I、II、III和VIII化合物可以是活性形式或其前藥。還包括所述式I、II、III和VIII化合物的可藥用的鹽、包括但不限于酸加成鹽和生理鹽以及共結(jié)晶。本發(fā)明還包括為活性形式的式I、II、III和VIII化合物的前藥及其可藥用的鹽、包括但不限于酸加成鹽和生理鹽以及共結(jié)晶。還包括制備和使用本發(fā)明的化合物的方法。
式I
式II
式III
式VIII
一些式I、II、III和VIII化合物具有不對稱中心，因此，本發(fā)明包括式I、II、III和VIII化合物及其前藥的外消旋混合物、富含對映異構(gòu)體的混合物、包括富含非對映異構(gòu)體的混合物在內(nèi)的非對映異構(gòu)體混合物以及單獨(dú)的立體異構(gòu)體。
定義
如本文所用的，以下術(shù)語被定義具有以下含義，除非另有清楚的說明。
具有多個(gè)原子的T基團(tuán)從左至右閱讀，其中T基團(tuán)的左側(cè)原子與具有R1和R2基團(tuán)的苯基相連，T基團(tuán)的右側(cè)原子與X中的磷原子相連。例如，當(dāng)T為-O-CH2-或-N(H)C(O)-時(shí)，它表示～苯基-O-CH2-P(O)YR11Y’R11和～苯基-N(H)C(O)-P(O)YR11Y’R11。
術(shù)語“烷基”指僅具有碳-碳單鍵的直鏈或支鏈或者環(huán)鏈烴基。代表性的實(shí)例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)丙基、丁基、異丁基、叔丁基、環(huán)丁基、戊基、環(huán)戊基、己基和環(huán)己基，所有這些基團(tuán)可任選地被取代。烷基為C1-C12。
術(shù)語“芳基”指具有5-14個(gè)環(huán)原子和至少一個(gè)具有共軛π電子系統(tǒng)的環(huán)的芳香基團(tuán)，包括碳環(huán)芳基、雜環(huán)芳基和聯(lián)芳基，所有這些基團(tuán)可任選地被取代。
碳環(huán)芳基是具有6-14個(gè)環(huán)原子的基團(tuán)，其中芳香環(huán)上的環(huán)原子為碳原子。碳環(huán)芳基包括單環(huán)碳環(huán)芳基和多環(huán)或稠環(huán)化合物如任選取代的萘基。
雜環(huán)芳基或雜芳基是具有5-14個(gè)環(huán)原子的基團(tuán)，其中1至4個(gè)雜原子為芳香環(huán)上的環(huán)原子，剩余的環(huán)原子為碳原子。適宜的雜原子包括氧、硫、氮和硒。適宜的雜芳基包括呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-低級烷基吡咯基、吡啶基-N-氧化物、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基等，所有這些基團(tuán)可任選地被取代。
術(shù)語“聯(lián)芳基”表示具有5-14個(gè)原子且含有多個(gè)芳香環(huán)的芳基，包括稠環(huán)系統(tǒng)和被其它芳基取代的芳基。這些基團(tuán)可任選地被取代。適宜的聯(lián)芳基包括萘基和聯(lián)苯基。
術(shù)語“任選取代的”或“取代的”包括被一至六個(gè)取代基取代的基團(tuán)，這些取代基獨(dú)立地選自低級烷基、低級芳基、低級芳烷基、低級環(huán)烷基、低級雜環(huán)烷基、羥基、低級烷氧基、低級芳氧基、全鹵代烷氧基、芳烷氧基、低級雜芳基、低級雜芳氧基、低級雜芳基烷基、低級雜芳烷氧基、疊氮基、氨基、鹵素、低級烷硫基、氧代、低級?；榛?、低級羧基酯、羧基、-甲酰氨基、硝基、低級酰氧基、低級氨基烷基、低級烷基氨基芳基、低級烷芳基、低級烷基氨基烷基、低級烷氧基芳基、低級芳氨基、低級芳烷基氨基、磺?；⒌图?甲酰氨基烷芳基、低級-甲酰氨基芳基、低級羥烷基、低級鹵代烷基、低級烷基氨基烷基羧基-、低級氨基甲酰氨基烷基-、氰基、低級烷氧基烷基、低級全鹵代烷基和低級芳基烷氧基烷基。
“取代的芳基”和“取代的雜芳基”指被1-3個(gè)取代基取代的芳基和雜芳基。這些取代基選自低級烷基、低級烷氧基、低級全鹵代烷基、鹵素、羥基和氨基。
術(shù)語“-芳烷基”指被芳基取代的亞烷基。適宜的芳烷基包括芐基、吡啶甲基等并且可以任選地被取代?！半s芳基烷基”指被雜芳基取代的亞烷基。
術(shù)語“烷芳基-”指被烷基取代的芳基?！暗图壨榉蓟?”指其中烷基為低級烷基的烷芳基。
本文所指的分別與有機(jī)基團(tuán)或化合物相連的術(shù)語“低級”定義為例如具有最多且包括10個(gè)、一方面最多且包括6個(gè)、另一方面1至4個(gè)碳原子。這些基團(tuán)可以是直鏈、支鏈或環(huán)狀。
術(shù)語“環(huán)烷基”指具有3至10個(gè)碳原子且一方面為3至6個(gè)碳原子的環(huán)烷基。適宜的環(huán)狀基團(tuán)包括降冰片基和環(huán)丙基。這些基團(tuán)可以是被取代的。
術(shù)語“雜環(huán)”、“雜環(huán)烷基”指3至10個(gè)原子、一方面為3至6個(gè)原子并且含有至少一個(gè)雜原子、另一方面為1至3個(gè)雜原子的環(huán)狀基團(tuán)。適宜的雜原子包括氧、硫和氮。雜環(huán)基團(tuán)可以通過環(huán)中的氮或碳原子而連結(jié)。雜環(huán)烷基包括不飽和環(huán)、稠環(huán)和螺環(huán)基團(tuán)。適宜的雜環(huán)基團(tuán)包括吡咯烷基、嗎啉代基、嗎啉代乙基和吡啶基。
術(shù)語“芳氨基”(a)和“芳烷基氨基”(b)分別指分別如下定義的基團(tuán)-NRR’(a)R為芳基，R’為氫、烷基、芳烷基、雜環(huán)烷基或芳基，(b)R為芳烷基，R’為氫、芳烷基、芳基、烷基或雜環(huán)烷基。
術(shù)語“?；敝?C(O)R，其中R為烷基、雜環(huán)烷基或芳基。
術(shù)語“羧基酯”指-C(O)OR，其中R為烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，所有基團(tuán)可任選地被取代。
術(shù)語“羧基”指-C(O)OH。
術(shù)語“氧代”指烷基或雜環(huán)烷基中的＝O。
術(shù)語“氨基”指-NRR’，其中R和R’獨(dú)立地選自氫、烷基、芳基、芳烷基和雜環(huán)烷基，除H外的所有基團(tuán)可任選地被取代；且R和R′可形成環(huán)狀的環(huán)系統(tǒng)。
術(shù)語“-羧基酰氨基”指-CONR2，其中R各自獨(dú)立地為氫或烷基。
術(shù)語“-磺?；０被敝?S(＝O)2NR2，其中R各自獨(dú)立地為氫或烷基。
術(shù)語“鹵素”或“鹵代”指-F、-Cl、-Br和-I。
術(shù)語“烷基氨基烷基羧基”指基團(tuán)烷基-NR-alk-C(O)-O-，其中“alk”為亞烷基，且R為H或低級烷基。
術(shù)語“磺?；敝?SO2R，其中R為H、烷基、芳基、芳烷基或雜環(huán)烷基。
術(shù)語“磺酸酯基”指-SO2OR，其中R為H、烷基、芳基、芳烷基或雜環(huán)烷基。
術(shù)語“鏈烯基”指具有2至12個(gè)原子且含有至少一條碳-碳雙鍵的不飽和基團(tuán)，包括直鏈、支鏈和環(huán)狀基團(tuán)。鏈烯基可任選地被取代。適宜的鏈烯基包括烯丙基?！?-鏈烯基”指其中雙鍵位于第一個(gè)和第二個(gè)碳原子之間的鏈烯基。如果1-鏈烯基與另一個(gè)基團(tuán)連接，例如是W取代基與環(huán)膦酸酯連接，則在第一個(gè)碳處連接。
術(shù)語“炔基”指具有2至12個(gè)原子且含有至少一條碳-碳三鍵的不飽和基團(tuán)，包括直鏈、支鏈和環(huán)狀基團(tuán)。炔基可任選地被取代。適宜的炔基包括乙炔基。“1-炔基”指其中三鍵位于第一個(gè)和第二個(gè)碳原子之間的炔基。如果1-炔基與另一個(gè)基團(tuán)連接，例如是W取代基與環(huán)膦酸酯連接，則在第一個(gè)碳處連接。
術(shù)語“亞烷基”指二價(jià)直鏈、支鏈或環(huán)狀的飽和脂肪族基團(tuán)。一方面，亞烷基含有最多且包括10個(gè)原子。另一方面，亞烷基鏈含有最多且包括6個(gè)原子。另一方面，亞烷基含有最多且包括4個(gè)原子。亞烷基可以是直鏈、支鏈或環(huán)狀。
術(shù)語“酰氧基”指酯基團(tuán)-O-C(O)R，其中R為H、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、芳烷基或雜環(huán)烷基。
術(shù)語“氨基烷基-”指基團(tuán)NR2-alk-，其中“alk”為亞烷基，且R選自H、烷基、芳基、芳烷基和雜環(huán)烷基。
術(shù)語“烷基氨基烷基-”指基團(tuán)烷基-NR-alk-，其中“alk”各自獨(dú)立地選自亞烷基，且R為H或低級烷基?！暗图壨榛被榛?”指其中烷基和亞烷基分別為低級烷基和亞烷基的基團(tuán)。
術(shù)語“芳基氨基烷基-”指基團(tuán)芳基-NR-alk-，其中“alk”為亞烷基，且R為H、烷基、芳基、芳烷基或雜環(huán)烷基。在“低級芳基氨基烷基-”中，亞烷基為低級亞烷基。
術(shù)語“烷基氨基芳基-”指基團(tuán)烷基-NR-芳基-，其中“芳基”為二價(jià)基團(tuán)，且R為H、烷基、芳烷基或雜環(huán)烷基。在“低級烷基氨基芳基-”中，烷基為低級烷基。
術(shù)語“烷氧基芳基-”指被烷氧基取代的芳基。在“低級烷氧基芳基-”中，烷基為低級烷基。
術(shù)語“芳氧基烷基-”指被芳氧基取代的烷基。
術(shù)語“芳烷基氧基烷基-”指基團(tuán)芳基-alk-O-alk-，其中“alk”為亞烷基。“低級芳烷基氧基烷基-”指其中亞烷基為低級亞烷基的基團(tuán)。
術(shù)語“烷氧基-”指基團(tuán)烷基-O-。
術(shù)語“烷氧基烷基-”指基團(tuán)烷基-O-alk-，其中“alk”為亞烷基。在“低級烷氧基烷基-”中，烷基和亞烷基各自分別為低級烷基和亞烷基。
術(shù)語“烷硫基-”指基團(tuán)烷基-S-。
術(shù)語“烷硫基烷基-”指基團(tuán)烷基-S-alk-，其中“alk”為亞烷基。在“低級烷硫基烷基-”中，烷基和亞烷基各自分別為低級烷基和亞烷基。
術(shù)語“烷氧基羰基氧基-”指烷基-O-C(O)-O-。
術(shù)語“芳氧基羰基氧基-”指芳基-O-C(O)-O-。
術(shù)語“烷硫基羰基氧基-”指烷基-S-C(O)-O-。
術(shù)語“酰氨基”指與?；蚧酋；噜彽腘R2基團(tuán)，如在NR2-C(O)-、RC(O)-NR1-、NR2-S(＝O)2-和RS(＝O)2-NR1-中，其中R和R1包括-H、烷基、芳基、芳烷基和雜環(huán)烷基。
術(shù)語“甲酰氨基”指NR2-C(O)-和RC(O)-NR1-，其中R和R1包括-H、烷基、芳基、芳烷基和雜環(huán)烷基。該術(shù)語不包括脲、-NR-C(O)-NR-。
術(shù)語“磺酰氨基”或“亞(磺酰氨基)”指NR2-S(＝O)2-和RS(＝O)2-NR1-，其中R和R1包括-H、烷基、芳基、芳烷基和雜環(huán)烷基。該術(shù)語不包括磺酰脲、-NR-S(＝O)2-NR-。
術(shù)語“甲酰氨基烷芳基”和“甲酰氨基芳基”分別指芳基-alk-NR1-C(O)和ar-NR1-C(O)-alk-，其中“ar”為芳基，“alk”為亞烷基，R1和R包括H、烷基、芳基、芳烷基和雜環(huán)烷基。
術(shù)語“亞(磺酰氨基)烷芳基”和“亞(磺酰氨基)芳基”分別指芳基-alk-NR1-S(＝O)2-和ar-NR1-S(＝O)2-，其中“ar”為芳基，“alk”為亞烷基，R1和R包括-H、烷基、芳基、芳烷基和雜環(huán)烷基。
術(shù)語“羥烷基”指被一個(gè)-OH取代的烷基。
術(shù)語“鹵代烷基”指被一個(gè)鹵素取代的烷基。
術(shù)語“氰基”指-C≡N。
術(shù)語“硝基”指-NO2。
術(shù)語“?；榛敝竿榛?C(O)-alk-，其中“alk”為亞烷基。
術(shù)語“氨基甲酰氨基烷基-”指基團(tuán)NR2-C(O)-N(R)-alk-，其中R為烷基或H且“alk”為亞烷基?！暗图壈被柞０被榛?”指其中“alk”為低級亞烷基的這些基團(tuán)。
術(shù)語“雜芳基烷基”指被雜芳基取代的亞烷基。
術(shù)語“全鹵代”指其中在脂肪基或芳基中每條C-H鍵已經(jīng)被C-鹵代鍵替換的基團(tuán)，適宜的全鹵代烷基包括-CF3和-CFCl2。
術(shù)語“羧酸部分”指具有羧酸基團(tuán)(-COOH)的化合物及其鹽、羧酸酯或羧酸替代物。適宜的羧酸替代物包括四唑基、異羥肟酸基、噻唑烷二酮基、?；酋０被?-氮尿嘧啶；及其前藥。膦酸及其前藥不在羧酸替代物的范圍之內(nèi)。
如本文所用的術(shù)語“共結(jié)晶”表示由兩種或多種室溫下的單一固體組成的結(jié)晶材料，這些固體各自具有不同的物理特性如結(jié)構(gòu)、熔點(diǎn)和熔化熱。本發(fā)明的共結(jié)晶包含與本發(fā)明的化合物以H鍵鍵合的共結(jié)晶形成劑。共結(jié)晶形成劑可以直接與本發(fā)明的化合物以H鍵鍵合或者可以與和本發(fā)明化合物結(jié)合的另外的分子以H鍵鍵合。另外的分子可以與本發(fā)明的化合物以H鍵鍵合或者與本發(fā)明的化合物以離子形式結(jié)合。另外的分子還可以是第二種API。不另外包含共結(jié)晶形成劑的本發(fā)明化合物的溶劑化物不是本發(fā)明的“共結(jié)晶”。但是，共結(jié)晶可以在晶格中包括一種或多種溶劑化物分子。即，共結(jié)晶的溶劑化物或者還包含室溫下為液體的溶劑或化合物的共結(jié)晶作為共結(jié)晶包括在本發(fā)明中。
共結(jié)晶還可以是共結(jié)晶形成劑和本發(fā)明化合物的鹽的共結(jié)晶，但是本發(fā)明的化合物和共結(jié)晶形成劑通過氫鍵被構(gòu)建或鍵合在一起。還可以存在其它的分子識別方式，包括π-疊加、客體-主體絡(luò)合和范德華相互作用。在以上列出的相互作用中，氫鍵作用在共結(jié)晶的形成中是主要的相互作用(和本發(fā)明的所需相互作用)，由此，在一部分的氫鍵供體和其它部分的氫鍵受體之間形成了非共價(jià)鍵。
由本發(fā)明的固體化合物和一種或多種液體溶劑(室溫下)組成的結(jié)晶材料作為“溶劑化物”包括在本發(fā)明中?！八衔铩钡娜軇樗?。本發(fā)明的其它形式包括但不限于無水形式和去溶劑化的溶劑化物。
本發(fā)明的化合物與共結(jié)晶形成劑或溶劑的比例可以以化學(xué)計(jì)量或非化學(xué)計(jì)量的形式說明。API∶共結(jié)晶形成劑/溶劑的1∶1、1.5∶1、1∶1.5、2∶1、1∶2和1∶3的比例是化學(xué)計(jì)量比例的實(shí)例。
術(shù)語“結(jié)合”表示本發(fā)明的化合物與甲狀腺激素受體的特異性連結(jié)。本發(fā)明中一種測定結(jié)合的方法是，使用核提取物或者純化或部分純化的甲狀腺激素受體(例如α或β)以異源分析法測定化合物抑制125I-T3與甲狀腺激素受體混合物的連結(jié)的能力。
如Schoeller等人，J Appl Physiol.；53(4)955-9(1982)所定義的，術(shù)語“能量消耗”表示基礎(chǔ)或靜息代謝率。靜息代謝率的增加還可以使用O2消耗量和/或CO2排出量的增加和/或器官溫度或體溫的增加來測定。
術(shù)語“治療有效量”表示可改善、減輕或消除特定疾病或病癥的一種或多種癥狀或者可預(yù)防、改良或延緩特定疾病或病癥的一種或多種癥狀的發(fā)作的化合物或化合物的組合的量。
術(shù)語“可藥用的鹽”包括由本發(fā)明的化合物和有機(jī)或無機(jī)酸或堿的組合衍生的式I化合物及其前藥的鹽。適宜的酸包括乙酸、己二酸、苯磺酸、(+)-7，7-二甲基-2-氧代二環(huán)[2.2.1]庚烷-1-甲磺酸、枸櫞酸、1，2-乙二磺酸、十二烷基磺酸、富馬酸、葡庚糖酸、葡糖酸、葡糖醛酸、馬尿酸、鹽酸半乙醇酸(hydrochloride hemiethanolic acid)、HBr、HCl、HI、2-羥基乙磺酸、乳酸、乳糖酸、馬來酸、甲磺酸、溴甲烷酸(methylbromide acid)、甲基硫酸、2-萘磺酸、硝酸、油酸、4，4’-亞甲基雙[3-羥基-2-萘甲酸]、磷酸、聚半乳糖醛酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、磺基水楊酸、鞣酸、酒石酸、terphthalic acid和對-甲苯磺酸。
術(shù)語“患者”指動(dòng)物。
術(shù)語“動(dòng)物”包括鳥類和哺乳動(dòng)物，在一個(gè)實(shí)施方案中，哺乳動(dòng)物包括狗、貓、牛、馬、山羊、綿羊、豬或人。在一個(gè)實(shí)施方案中，動(dòng)物為人。在另一個(gè)實(shí)施方案中，動(dòng)物為雄性。在另一個(gè)實(shí)施方案中，動(dòng)物為雌性。
如本文所用的術(shù)語“前藥”指如下的任何化合物當(dāng)給生物系統(tǒng)施用這種化合物時(shí)，可由于自發(fā)的化學(xué)反應(yīng)、酶催化的化學(xué)反應(yīng)和/或代謝化學(xué)反應(yīng)或各自的組合而產(chǎn)生生物活性化合物。標(biāo)準(zhǔn)的前藥可使用在體內(nèi)可裂解的、與官能團(tuán)(該官能團(tuán)與藥物連接)如HO-、HS-、HOOC-、R2N-連接的基團(tuán)來形成。標(biāo)準(zhǔn)的前藥包括但不限于羧酸酯，其中基團(tuán)為烷基、芳基、芳烷基、酰氧基烷基、烷氧基羰氧基烷基，以及羥基、硫羥和胺的酯，其中連接的基團(tuán)為?；⑼檠趸驶?、氨羰基、磷酸酯或硫酸酯。所說明的基團(tuán)是示例性的而不是窮舉，并且本領(lǐng)域技術(shù)人員可制備其它已知種類的前藥。這些式I化合物的前藥在本范圍之內(nèi)。前藥必須經(jīng)過某種形式的化學(xué)轉(zhuǎn)化以產(chǎn)生具有生物活性或?yàn)樯锘钚曰衔锴绑w的化合物。在一些情況下，前藥的生物活性通常小于藥物本身，并且前藥可通過提高口服生物利用度和/或藥效學(xué)半衰期等來提高藥物的效能或安全性。化合物的前藥形式可以用于例如提高生物利用度、例如通過掩蓋或減小不良性質(zhì)如苦味或胃腸道刺激性來提高受治療者的可接受性、改變例如用于靜脈內(nèi)應(yīng)用的溶解度、提供延時(shí)或緩慢釋放或傳遞、提高制劑的便利性或提供化合物的定位傳遞。前藥在以下文獻(xiàn)中有敘述藥物設(shè)計(jì)和藥物作用的有機(jī)化學(xué)(TheOrganic Chemistry of Drug Design and Drug Action)，Richard B.Silverman編寫，學(xué)術(shù)出版社，圣迭戈，1992.第8章“前藥和藥物傳遞系統(tǒng)”第352-401頁；前藥設(shè)計(jì)(Design of Prodrugs)，H.Bundgaard編寫，Elsevier Science，阿姆斯特丹，1985；通過前藥和類似物設(shè)計(jì)生物藥劑學(xué)性質(zhì)(Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs andAnalogs)，E.B.Roche編寫，美國藥學(xué)協(xié)會(huì)，華盛頓，1977；和藥物傳遞系統(tǒng)(Drug Delivery Systems)，R.L.Juliano編寫，牛津大學(xué)出版社，牛津，1980。
術(shù)語“膦酸酯前藥”指在體內(nèi)可化學(xué)或酶降解為膦酸基團(tuán)的化合物。如本文所用的術(shù)語包括但不限于以下基團(tuán)和這些基團(tuán)的組合
在文獻(xiàn)中有很好敘述的酰氧基烷基酯(Farquhar等人，J.Pharm.Sci.，72324-325(1983))。
其它其中可形成環(huán)烷基環(huán)的酰氧基烷基酯是可能的。已經(jīng)證明這些酯可通過假定的由脫脂開始然后是一系列消除反應(yīng)的反應(yīng)順序在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生含磷的核苷酸(例如Freed等人，Biochem.Pharm.，383193-3198(1989))。
另一類稱為烷氧基羰氧基甲基酯的這些雙酯，如在式A中表明的，其中R為烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、烷基氨基和芳氨基；R’和R”獨(dú)立地為-H、烷基、芳基、烷芳基和雜環(huán)烷基，已經(jīng)在β-內(nèi)酰胺類抗生素領(lǐng)域中有研究(Nishimura等人，J.Antibiotics，40(1)81-90(1987)；綜述參見Ferres，H.，Drugs of Today，19499(1983))。近來，Cathy，M.S.等人(來自AAPS西方地區(qū)會(huì)議的摘要，1997年4月)表明(9-[(R)-2-膦酰基甲氧基]丙基)腺嘌呤(PMPA)的這些烷氧基羰氧基甲基酯前藥在狗中的生物利用度可達(dá)30％。
其中，R、R’和R”獨(dú)立地為H、烷基、芳基、烷芳基和脂環(huán)；(參見WO 90/08155；WO 90/10636)。
其它其中可形成環(huán)烷基環(huán)的酰氧基烷基酯是可能的，如在式B中表明的。已經(jīng)證明這些酯可通過假定的由脫脂開始然后是一系列消除反應(yīng)的反應(yīng)順序在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生含磷的核苷酸(例如Freed等人，Biochem.Pharm.，383193-3198(1989))。
式B
其中R為-H、烷基、芳基、烷芳基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、烷基氨基、芳基氨基或環(huán)烷基。
另一類稱為烷氧基羰氧基甲基酯的這些雙酯，如在式A中表明的，其中R為烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、烷基氨基和芳氨基；R’和R”獨(dú)立地為-H、烷基、芳基、烷芳基和雜環(huán)烷基，已經(jīng)在β-內(nèi)酰胺類抗生素領(lǐng)域中有研究(Nishimura等人，J.Antibiotics，40(1)81-90(1987)；綜述參見Ferres，H.，Drugs of Today，19499(1983))。近來，Cathy，M.S.等人(來自AAPS西方地區(qū)會(huì)議的摘要，1997年4月)表明(9-[(R)-2-膦?；籽趸鵠丙基)腺嘌呤(PMPA)的這些烷氧基羰氧基甲基酯前藥在狗中的生物利用度可達(dá)30％。
芳基酯也已經(jīng)被用作膦酸酯前藥(例如DeLambert等人，J.Med.Chem.37(7)498-511(1994)；Serafinowska等人，J.Med.Chem.38(8)1372-9(1995)。苯基以及單和多取代的苯基前酯已經(jīng)在對動(dòng)物和人進(jìn)行的研究中產(chǎn)生了母體膦酸(式C)。另一種方法已經(jīng)有敘述，其中Y為與磷酸酯鄰位的羧酸酯(Khamnei等人，J.Med.Chem.394109-15(1996))。
式C
其中Y為-H、烷基、芳基、烷芳基、烷氧基、酰氧基、鹵素、氨基、烷氧基羰基、羥基、氰基和雜環(huán)烷基。
已經(jīng)報(bào)道芐基酯也可以產(chǎn)生母體膦酸。在一些情況下，在對位使用取代基可以加速水解。具有4-酰氧基或4-烷氧基的芐基類似物[式D，X＝-H、OR或O(CO)R或O(CO)OR]可以更容易地通過酶如氧化酶、酯酶等的作用產(chǎn)生4-羥基化合物。這類前藥的實(shí)例在Mitchell等人，J.Chem.Soc.PerkinTrans.I 2345(1992)；WO 91/19721中有敘述。
式D
其中X和Y獨(dú)立地為-H、烷基、芳基、烷芳基、烷氧基、酰氧基、羥基、氰基、硝基、全鹵代烷基、鹵代或烷氧基羰基；R’和R”獨(dú)立地為-H、烷基、芳基、烷芳基、鹵素和環(huán)烷基。
含硫的膦酸酯前酯也可以用于將藥物傳遞到肝細(xì)胞。這些前酯含有被保護(hù)的硫乙基部分，如在式E中表明的。膦酸酯的一個(gè)或多個(gè)氧可被酯化。因?yàn)楫a(chǎn)生脫脂作用的機(jī)理需要產(chǎn)生游離的硫醇鹽，因此多種硫羥保護(hù)基團(tuán)是可能的。例如，二硫化物可被還原酶介導(dǎo)的過程所還原(Puech等人，Antiviral Res.22155-174(1993))。酯酶介導(dǎo)的水解后，硫酯還可產(chǎn)生游離的硫醇鹽(Benzaria等人，J.Med.Chem.，39(25)4958-65(1996))。環(huán)狀類似物也是可能的并且被證明可在離體的大鼠肝細(xì)胞中釋放膦酸酯。以下表明的環(huán)狀二硫化物先前還沒有敘述而且是新的。
式E
其中，Z為烷基羰基、烷氧基羰基、芳基羰基、芳氧基羰基或烷硫基。
適宜前藥的其它實(shí)例包括以下文獻(xiàn)例舉的前酯類Biller和Magnin(US5,157,027)；Serafinowska等人，J.Med.Chem.，38(8)1372-9(1995)；Starrett等人，J.Med.Chem，371857(1994)；Martin等人，J.Pharm.Sci.76180(1987)；Alexander等人，Collect.Czech.Chem.Commun，591853(1994)；以及EP 0 632 048 A1。一些所述的結(jié)構(gòu)類可任選地被取代，包括在ω位連接的稠合內(nèi)酯(式E-1和E-2)和通過亞甲基與磷氧連接的任選取代的2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯(式E-3)，例如
3-苯并吡喃酮基2-氧代四氫呋喃-5-基 2-氧代-4，5-二脫氫-1，3-二氧戊環(huán)甲基
E-1 E-2 E-3
其中，R為-H、烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基；且
其中，Y為-H、烷基、芳基、烷芳基、氰基、烷氧基、酰氧基、鹵素、氨基、雜環(huán)烷基和烷氧基羰基。
式E-3的前藥為“任選取代的雜環(huán)烷基，其中環(huán)狀部分含有碳酸酯基或硫代碳酸酯基”的實(shí)例。
膦酸丙基酯前酯也可以用于將藥物傳遞至肝細(xì)胞中。這些前酯可以在丙基的3-位處含有羥基和羥基衍生物，如在式F中表明的。R和X基團(tuán)可形成環(huán)系統(tǒng)，如在式F中表明的。膦酸酯的一個(gè)或多個(gè)氧可被酯化。
式F
其中，R為烷基、芳基、雜芳基；
X為氫、烷基羰氧基、烷氧基羰氧基；且
Y為烷基、芳基、雜芳基、烷氧基、烷基氨基、烷硫基、鹵素、氫、羥基、酰氧基、氨基。
氨基膦酸酯衍生物已經(jīng)作為膦酸酯前藥而被研究(例如McGuigan等人，J.Med.Chem.，42393(1999)以及其中所引用的參考文獻(xiàn))，如在式G和H中表明的。
式G 式H
由于與非環(huán)狀氨基膦酸酯相比，環(huán)狀氨基膦酸酯被推測具有較高的穩(wěn)定性，因此它已經(jīng)作為膦酸酯前藥被研究(例如Starrett等人，J.Med.Chem.，371857(1994))。
另一類氨基膦酸酯前藥作為S-酰基-2-硫乙基酯和氨基膦酸酯的組合而被報(bào)道(Egron等人，Nucleosides & Nucleotides，18，981(1999))，如在式J中表明的
式J
基于文獻(xiàn)報(bào)道，其它前藥是可能的，例如取代的乙基，如McGuigan等人，Bioorg Med.Chem.Lett.，31207-1210(1993)公開的雙(三氯乙基)酯和Meier，C.等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.799-104(1997)報(bào)道的苯基和芐基組合的核苷酸酯。
當(dāng)R6＝R6、V＝W，并且V和W均指向上方或均指向下方時(shí)，上述結(jié)構(gòu)具有穿過磷-氧雙鍵的對稱面。當(dāng)每個(gè)-NR6均被-O-替換時(shí)，該結(jié)構(gòu)同樣如此。
術(shù)語“1，3-丙烷二醇的環(huán)膦酸酯”、“1，3-丙烷二醇的環(huán)膦酸二酯”、“2氧代2λ5[1，3，2]dioxaphosphonane”、“2氧代[1，3，2]dioxaphosphonane”、“dioxaphosphonane”指下式
短語“V和Z通過另外的3-5個(gè)原子連接形成含有5-7個(gè)原子、任選含有1個(gè)雜原子的環(huán)狀基團(tuán)，被羥基、酰氧基、烷硫基羰氧基、烷氧基羰氧基或芳氧基羰氧基取代，所述的取代基與距離與磷連接的兩個(gè)Y基團(tuán)三個(gè)原子的碳原子連接”包括下式
和
以上(左)表明的結(jié)構(gòu)具有另外的3個(gè)碳原子，這形成了五元環(huán)狀基團(tuán)。這些環(huán)狀基團(tuán)必須具有所列出的可被氧化的取代。
短語“V和Z通過另外的3-5個(gè)原子連接形成任選含有一個(gè)雜原子的環(huán)狀基團(tuán)，該環(huán)狀基團(tuán)與芳基在與磷連接的Y的β和γ位稠合”包括下式
短語“V和W通過另外的3個(gè)碳原子連接形成含有6個(gè)碳原子的任選取代的環(huán)狀基團(tuán)，被選自羥基、酰氧基、烷氧基羰氧基、烷硫基羰氧基和芳氧基羰氧基的一個(gè)取代基取代，所述的取代基與所述另外的碳原子之一連接，該碳原子距離與磷連接的Y三個(gè)原子”包括下式
以上結(jié)構(gòu)在新的6元環(huán)上具有酰氧基取代基(距離Y三個(gè)碳原子)和任選的取代基-CH3。在以下各位置必須至少有一個(gè)氫與Z連接的碳；標(biāo)為“3”的碳的兩個(gè)α-碳；以及與以上“OC(O)CH3”連接的碳。
術(shù)語“W和W’通過另外的2-5個(gè)原子連接形成任選含有0-2個(gè)雜原子的環(huán)狀基團(tuán)，并且V必須為芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基”包括下式
以上結(jié)構(gòu)具有V＝芳基和W及W’為螺環(huán)稠合的環(huán)丙基的結(jié)構(gòu)。
術(shù)語“環(huán)狀氨基膦酸酯”指
其中Y獨(dú)立地為-O-或-NRV-。與V連接的碳必須具有C-H鍵。與Z連接的碳也必須具有C-H鍵。
化合物的命名可通過使帶有基團(tuán)R5和R3的環(huán)成為帶有R1和R2基團(tuán)的環(huán)上的取代基來進(jìn)行。前藥的命名可通過使具有其連接T(式I或III)或D(式II)的二芳基系統(tǒng)成為X中所含的磷原子上的取代基來進(jìn)行。例如甲基膦酸表示下式 甲基膦酸表示下式
N-[3-R1-5-R2-4-(4’-R5-3’-R3-苯氧基)苯基]氨基甲?；⑺岜硎鞠率?
2-[(3-R1-5-R2-4-(4’-R5-3’-R3-芐基)苯氧基)甲基]-4-芳基-2-氧代-2λ5-[1，3，2]-dioxaphosphonane
2-[(3-R1-5-R2-4-(4’-R5-3’-R3-苯氧基)苯氧基)甲基]-4-芳基-2-氧代-2λ5-[1，3，2]-dioxaphosphonane
術(shù)語“順式”立體化學(xué)指六元環(huán)上V基團(tuán)和與磷原子連接的碳之間的空間關(guān)系。下式表明了順式立體化學(xué)。
術(shù)語“反式”立體化學(xué)指六元環(huán)上V基團(tuán)和與磷原子連接的碳之間的空間關(guān)系。下式表明了反式立體化學(xué)。
下式表明了另一種反式立體化學(xué)。
術(shù)語“S-構(gòu)型”、“S-異構(gòu)體”和“S-前藥”指碳C’的絕對構(gòu)型S。下式表明了S-立體化學(xué)。
術(shù)語“R-構(gòu)型”、“R-異構(gòu)體”和“R-前藥”指碳C’的絕對構(gòu)型R。下式表明了R-立體化學(xué)。
術(shù)語“對映異構(gòu)體過量百分率(％ee)”指光學(xué)純度。它可通過下式得到
其中，[R]為R異構(gòu)體的量，[S]為S異構(gòu)體的量。當(dāng)R為主要的異構(gòu)體時(shí)，該式提供了％ee。
術(shù)語“富含對映異構(gòu)體的”指由多于另一種對映異構(gòu)體的一種對映異構(gòu)體組成的手性化合物樣品。樣品富含對映異構(gòu)體的程度可通過對映異構(gòu)體的比例或?qū)τ丑w過量來定量。
術(shù)語“肝臟”指肝臟器官。
術(shù)語“提高”指增加或改善特性。
術(shù)語“肝臟特異性”指如在用藥物或前藥治療的動(dòng)物中測定的比例
該比例可以通過在特定時(shí)間測定組織水平來確定，或者可以表示基于在三個(gè)或更多時(shí)間點(diǎn)所測定的值的AUC。
術(shù)語“含有膦酸的化合物”指含有PO3H2或PO3-2的化合物。
術(shù)語“果糖-1，6-雙磷酸酶抑制劑”或“FBP酶抑制劑”指可抑制FBP酶的活性并由此阻斷酶的底物果糖-1，6-二磷酸轉(zhuǎn)變?yōu)楣?6-磷酸的化合物。根據(jù)US 6,489,476中找到的步驟來測定，這些化合物在人肝臟FBP酶上具有等于或小于50μM的IC50。
術(shù)語“增加或提高肝臟特異性”指在用本發(fā)明的化合物和對照化合物治療的動(dòng)物中肝臟特異性比例的增加。在一個(gè)實(shí)施方案中，受試化合物為本發(fā)明的膦酸化合物，在另一個(gè)實(shí)施方案中，受試化合物為其前藥。在一個(gè)實(shí)施方案中，對照化合物為本發(fā)明的膦酸化合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，對照化合物為膦酸受試化合物的相應(yīng)的羧酸衍生物。
術(shù)語“提高口服生物利用度”指母體藥物的劑量吸收至少增加50％，另有說明除外。另一方面，前藥(與母體藥物相比)的口服生物利用度至少增加100％，即吸收增倍?？诜锢枚鹊臏y定通常指與口服施用的化合物全身施用后的測定相比，口服施用后測定血液、血漿、組織或尿液中的前藥、藥物或藥物代謝產(chǎn)物。
術(shù)語“治療”疾病包括發(fā)作后延緩疾病的進(jìn)展或發(fā)展或者實(shí)際上逆轉(zhuǎn)一些或所有疾病的影響。治療還包括姑息治療。
術(shù)語“預(yù)防”包括發(fā)作前延緩疾病的進(jìn)展或發(fā)展或者預(yù)防疾病的發(fā)作。
術(shù)語“甲狀腺激素受體”(TR)指位于細(xì)胞核內(nèi)的細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)，結(jié)合甲狀腺激素后，細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)通過與稱作甲狀腺激素效應(yīng)元件(TREs)的DNA序列結(jié)合來刺激特異基因的轉(zhuǎn)錄。以這種方式，TR調(diào)節(jié)參與代謝過程(例如膽固醇的體內(nèi)穩(wěn)態(tài)和脂肪酸氧化)的多種基因的表達(dá)以及多種組織(包括肝臟、肌肉和心臟)的生長和發(fā)育。至少有兩種形式的TRTRα(在染色體17上)和TRβ(在染色體3上)。這些同工型各自還分別具有兩種主要的同工型TRα-1和TRα-2；TRβ-1和TRβ-2。TRs為甲狀腺激素、特別是三碘甲腺原氨酸的高親和性受體。
術(shù)語“ACC”指乙酰輔酶A羧化酶。
術(shù)語“FAS”指脂肪酸合酶。
術(shù)語“spot-14”指在脂肪生成組織中表達(dá)的17千道爾頓的蛋白質(zhì)并且被假定在脂肪生成的甲狀腺激素刺激中起作用(Campbell，MC等人，Endocriniology 101210(2003)。
術(shù)語“CPT-1”指肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶-1。
術(shù)語“CYP7A”指膽固醇7-α羥化酶，該酶為膜結(jié)合的細(xì)胞色素P450酶，它在分子氧和NADPH-高鐵血紅蛋白還原酶的存在下催化膽固醇的7-α-羥化作用。以CYP7編碼的這種酶可將膽固醇轉(zhuǎn)變?yōu)?-α-羥基膽固醇，該過程在膽汁酸的合成中為第一步和限速步驟。
術(shù)語“apoAI”指在HDL和乳糜微粒中發(fā)現(xiàn)的脫輔基脂蛋白AI。它是LCAT的激活劑和HDL受體的配體。
術(shù)語“mGPDH”指線粒體甘油-3-磷酸脫氫酶。
術(shù)語“高膽固醇血癥”指在細(xì)胞和循環(huán)血液的血漿中存在異常大量的膽固醇。
術(shù)語“血脂過多”或“脂血癥”指在循環(huán)血液中存在異常大量的脂質(zhì)。
術(shù)語“動(dòng)脈粥樣硬化”指特征為在大動(dòng)脈和中動(dòng)脈的內(nèi)膜中不規(guī)則分布脂質(zhì)沉積的病癥，其中這些沉積可引起纖維變性和鈣化。動(dòng)脈粥樣硬化可增加心絞痛、中風(fēng)、心臟病發(fā)作或者其它心臟或心血管病癥的風(fēng)險(xiǎn)。
術(shù)語“肥胖癥”指處于肥胖的病癥。處于肥胖被定義為BMI為30.0或更高；極度肥胖癥被定義為BMI為40或更高。“超重”被定義為體重指數(shù)為25.0至29.9(通常為約超過理想體重的10％)。
術(shù)語“冠心病”指心肌功能需求和冠狀血管供應(yīng)充足血流的能力之間的失衡。它是由冠狀血管能力降低所引起的心肌缺血(供應(yīng)給心肌的血液不足)的一種形式。
術(shù)語“糖尿病”指一組共同點(diǎn)在于葡萄糖耐受不良的不同紊亂。它指其中碳水化合物的利用減少而脂質(zhì)和蛋白質(zhì)的利用增加的紊亂；其特征可以是高血糖、糖尿、酮癥酸中毒、神經(jīng)病或腎病。
術(shù)語“非胰島素依賴性糖尿病”(NIDDM或2型糖尿病)指這樣的不同紊亂，其特征為胰島素由胰腺的分泌損害和組織如肝臟、肌肉和脂肪組織中的抗胰島素性。疾病的表現(xiàn)包括一種或多種以下病癥葡萄糖耐量降低、空腹性高血糖、糖尿、肝葡萄糖排出量增加、肝葡萄糖攝取和糖原貯積減少、全身葡萄糖攝取和利用減少、血脂異常癥、脂肪肝、酮癥酸中毒、微血管疾病如視網(wǎng)膜病、腎病和神經(jīng)病以及大血管疾病如冠心病。
術(shù)語“葡萄糖耐量降低(IGT)”指已知在明顯的2型糖尿病發(fā)展之前的病癥。其特征為餐后異常的血糖偏移。目前IGT的診斷標(biāo)準(zhǔn)基于75g口服葡萄糖試驗(yàn)后的2小時(shí)血漿葡萄糖水平(144-199mg/dL)。雖然研究的種群至種群之間可以變化，但是IGT以1.5至7.3％/年、平均為3-4％/年的速度發(fā)展為完全的NIDDM?；加蠭GT的個(gè)體被認(rèn)為發(fā)展NIDDM的風(fēng)險(xiǎn)增加了6至10倍。IGT是心血管疾病的發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因子。
術(shù)語“非酒精性脂肪性肝炎(NASH)”指肝臟的炎性病癥，其特征為脂肪堆積、肝細(xì)胞損傷以及纖維變性或肝硬變，它在西方國家可以影響2-3％的成人。NASH之前為非酒精性脂肪肝疾病或NAFLD，其特征為肝臟中脂肪堆積和輕度肝損傷。NASH的發(fā)病機(jī)制是多因素的?？挂葝u素性以及所產(chǎn)生的高胰島素血癥可以是肝細(xì)胞脂肪堆積的重要因素，而過量的細(xì)胞內(nèi)脂肪酸、氧化劑應(yīng)激、三磷腺苷耗竭和線粒體功能障礙可以是肝細(xì)胞損傷和脂肪肝中炎性病癥發(fā)展的重要原因。NASH經(jīng)常但并非總是與嚴(yán)重的肥胖癥有關(guān)，它與抗胰島素性綜合征的臨床和生物學(xué)標(biāo)記密切相關(guān)。肝臟中的脂肪堆積被認(rèn)為可顯著地造成肝抗胰島素性的發(fā)展。
術(shù)語“抗胰島素性”在臨床上被定義為已知量的外源或內(nèi)源性胰島素增加全身葡萄糖攝取和利用的能力損傷。因?yàn)橐葝u素除調(diào)節(jié)葡萄糖的體內(nèi)穩(wěn)態(tài)外還可調(diào)節(jié)多種代謝過程(例如脂質(zhì)和蛋白質(zhì)代謝)，所以抗胰島素性的表現(xiàn)是多種的，包括一種或多種以下病癥葡萄糖耐受不良、高胰島素血癥、特征血脂異常癥(高的甘油三酯；低的高密度脂蛋白膽固醇和小密度的低密度脂蛋白膽固醇)、肥胖癥、上身脂肪分布、肝臟中脂肪堆積(非酒精性脂肪肝疾病)、NASH(非酒精性脂肪性肝炎)、肝葡萄糖排出量增加、肝葡萄糖攝取和貯存為糖原減少、高血壓以及血栓形成前和抗纖維蛋白溶解因子增加。這一組心血管代謝異常通常被稱作“抗胰島素性綜合征”或“代謝綜合征”，可以導(dǎo)致2型糖尿病的發(fā)展、動(dòng)脈粥樣硬化加速、高血壓或多囊卵巢綜合征。
“代謝綜合征”或“代謝綜合征X”以在個(gè)體中具有一組代謝危險(xiǎn)因子為特征。它們包括
·向心性肥胖(在腹部和其周圍有過量的脂肪組織)
·致動(dòng)脈粥樣化血脂異常癥(在動(dòng)脈壁產(chǎn)生斑塊聚集的血脂紊亂—主要是高的甘油三酯和低的HDL膽固醇)
·血壓升高(130/85mmHg或更高)
·抗胰島素性或葡萄糖耐受不良(身體不能恰當(dāng)?shù)厥褂靡葝u素或血糖)
·血栓前狀態(tài)(例如血中高的纖維蛋白原或纖溶酶原激活物抑制劑[-1])
·促炎狀態(tài)(例如血中高靈敏度C-反應(yīng)蛋白升高)
根據(jù)本發(fā)明，“代謝綜合征”或“代謝綜合征X”可通過存在三個(gè)或更多的這些部分來鑒別
·向心性肥胖，通過腰圍來測定
男大于40英寸
女大于35英寸
·空腹血液甘油三酯大于或等于150mg/dL
·血液HDL膽固醇
男小于40mg/dL
女小于50mg/dL
·血壓大于或等于130/85mmHg
·空腹葡萄糖大于或等于110mg/dL
術(shù)語“甲狀腺效應(yīng)元件”或“TRE”指通常由同向重復(fù)的具有共有序列AGGTCA的半位點(diǎn)組成的元件(Harbers等人，Nucleic Acids Res.24(12)2252-2259(1996))。TREs含有兩個(gè)AGG TCA基序的半位點(diǎn)，它們可以以同向重復(fù)、反向重復(fù)或反向回文重復(fù)(everted repeat)進(jìn)行排列。
術(shù)語“甲狀腺響應(yīng)基因”指其表達(dá)受三碘甲腺原氨酸影響的基因(Menjo等人，Thyroid 9(9)959-67(1999)；Helbing等人，Mol.Endocrinol.17(7)1395-409(2003))。
術(shù)語“TSH”或“促甲狀腺激素”指刺激甲狀腺的激素。
術(shù)語“致動(dòng)脈粥樣化蛋白”指可誘導(dǎo)、刺激、促進(jìn)或延長動(dòng)脈粥樣硬化以及與動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)的疾病、包括但不限于冠心病的蛋白。致動(dòng)脈粥樣化蛋白包括apoAI和Lp(a)。
術(shù)語“甲狀腺激素或TH”包括例如來自甲狀腺球蛋白(例如T3、T4)的天然碘化的甲腺原氨酸以及藥物如左甲狀腺素鈉，該藥物為T4左旋異構(gòu)體的鈉鹽并且是作為甲狀腺功能減退癥的代替療法的常用藥物。其它用途包括治療單純性非地方性甲狀腺腫、慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎和促甲狀腺激素依賴性甲狀腺癌。碘塞羅寧鈉為T3左旋異構(gòu)體的鈉鹽。復(fù)方甲狀腺素為左甲狀腺素和碘塞羅寧鈉的4∶1的混合物。甲狀腺粉為來自干燥和脫脂的動(dòng)物甲狀腺的制劑。
如本文所用的術(shù)語“擬甲狀腺素藥”或“擬T3藥”意欲包括與甲狀腺受體結(jié)合并用作T3的激動(dòng)劑、拮抗劑或部分激動(dòng)劑/拮抗劑的任何部分。擬甲狀腺素藥還可以被指定為激動(dòng)劑、拮抗劑、部分激動(dòng)劑或部分拮抗劑。假定本發(fā)明的擬甲狀腺素藥與T3結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合并利用異源置換反應(yīng)抑制T3與甲狀腺激素受體的結(jié)合?？稍诎薪M織或細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生一種或多種由天然存在的L-三碘甲腺原氨酸介導(dǎo)的作用的本發(fā)明的擬甲狀腺素藥可被認(rèn)為是激動(dòng)劑或部分激動(dòng)劑?？稍诎薪M織或細(xì)胞內(nèi)抑制一種或多種由天然存在的L-三碘甲腺原氨酸介導(dǎo)的作用的本發(fā)明的擬甲狀腺素藥可被認(rèn)為是拮抗劑、部分激動(dòng)劑或反相激動(dòng)劑。
術(shù)語“代謝病”包括這樣的疾病和病癥，例如肥胖癥、糖尿病和脂質(zhì)紊亂如高膽固醇血癥、高脂血、高甘油三酯血癥，以及與脂蛋白、脂質(zhì)、碳水化合物和胰島素的水平異常有關(guān)的紊亂，例如代謝綜合征X、糖尿病、葡萄糖耐量降低、動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病、心血管疾病。
術(shù)語“線粒體生物生成”或“線粒體生成”指合成新生線粒體的速度。發(fā)生在細(xì)胞復(fù)制過程中的線粒體生物生成為母細(xì)胞和子細(xì)胞提供了充足的新線粒體。發(fā)生在細(xì)胞復(fù)制缺失中的線粒體生物生成可使細(xì)胞內(nèi)的線粒體數(shù)目增加。
如本文所用的術(shù)語“顯著”或“統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著”表示其中p-值≤0.05(即第一類誤差的幾率小于5％)的結(jié)果(即實(shí)驗(yàn)分析結(jié)果)，p-值可通過適于實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的且本領(lǐng)域可接受的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性測定來確定。
本文所引用的所有參考文獻(xiàn)整體引入作為參考。
詳述
本發(fā)明涉及用含有膦酸的化合物、其可藥用的鹽和前藥以及前藥的可藥用鹽來預(yù)防或治療代謝病的方法，其中含有膦酸的化合物與甲狀腺激素受體結(jié)合。
甲狀腺激素和擬甲狀腺激素藥與細(xì)胞核內(nèi)的甲狀腺激素受體結(jié)合，并且可以改變對在代謝病中起重要作用的蛋白質(zhì)進(jìn)行編碼的基因的表達(dá)水平?？捎脭M甲狀腺激素藥預(yù)防或治療的代謝病包括肥胖癥和脂質(zhì)紊亂如高膽固醇血癥、血脂過多和高甘油三酯血癥，如下文進(jìn)一步詳述的?？捎脭M甲狀腺激素藥預(yù)防或治療的其它代謝病包括NASH、糖尿病、葡萄糖耐量降低和抗胰島素性。與這些疾病有關(guān)的病癥如動(dòng)脈粥樣硬化、冠狀動(dòng)脈疾病和心力衰竭也可以用這些結(jié)合甲狀腺激素受體的化合物來治療。
在本發(fā)明的發(fā)現(xiàn)之前，基于幾何學(xué)、大小和電荷的差異，膦酸被認(rèn)為是羧酸的差的替代物。膦酸還表明對可利用或結(jié)合類似的羧酸的酶的結(jié)合親和力降低。膦酸還表現(xiàn)出在細(xì)胞和體內(nèi)效能、口服生物利用度、藥物動(dòng)力學(xué)、代謝和安全性方面的差異。T3和以前報(bào)道的擬T3藥含有被認(rèn)為對于T3響應(yīng)基因的結(jié)合和激活是重要的羧酸。羧酸在這些化合物通過多種轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)和分布方面也可以是重要的。轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白可以促進(jìn)某些化合物、特別是帶負(fù)電的化合物轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞核。
因此，在本發(fā)明的發(fā)現(xiàn)之前，不清楚用膦酸代替羧酸是否可產(chǎn)生作為擬T3藥是有效的化合物，原因如下
1.不知道含有膦酸來代替羧酸的擬T3藥是否可穿過細(xì)胞膜被轉(zhuǎn)運(yùn)至肝細(xì)胞內(nèi)；
2.如果含有膦酸的擬T3藥可轉(zhuǎn)運(yùn)穿過肝細(xì)胞的細(xì)胞膜，則不知道該化合物是否可穿過核膜被轉(zhuǎn)運(yùn)至核內(nèi)；
3.如果含有膦酸的擬T3藥可轉(zhuǎn)運(yùn)穿過肝細(xì)胞的細(xì)胞膜和核膜，則不知道該化合物是否可以以足夠大以至有效的親和力與TR受體結(jié)合；
4.如果含有膦酸的擬T3藥可轉(zhuǎn)運(yùn)穿過肝細(xì)胞的細(xì)胞膜和核膜并且以足以產(chǎn)生受體活性的親和力與TR受體結(jié)合，則不知道該化合物是否可作為受體活性的激動(dòng)劑或拮抗劑起作用；
5.如果含有膦酸的擬T3藥可轉(zhuǎn)運(yùn)穿過肝細(xì)胞的細(xì)胞膜和核膜，以足以激活受體的親和力與TR受體結(jié)合，并且作為受體活性的激動(dòng)劑起作用，則不知道該化合物是否具有足夠高的組織選擇性和具有足夠大以至有效治療本文所述的疾病和紊亂且避免不期望的副作用(包括心臟)的治療指數(shù)。
6.最后，即使如果含有膦酸的擬T3藥可轉(zhuǎn)運(yùn)穿過肝細(xì)胞的細(xì)胞膜和核膜，以足以激活受體的親和力與TR受體結(jié)合，可作為受體活性的激動(dòng)劑起作用，并且具有足夠高的組織選擇性和具有足夠大以至有效治療本文所述的疾病和紊亂且避免不期望副作用(包括心臟)的治療指數(shù)，則不知道含有膦酸的本發(fā)明化合物是否被腎臟從血液中迅速清除，由此使化合物較差地用作藥物化合物。
因此，當(dāng)本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的膦酸-擬T3化合物能夠穿過細(xì)胞膜被有效地轉(zhuǎn)運(yùn)至肝細(xì)胞內(nèi)并轉(zhuǎn)運(yùn)穿過核膜(在此它們與甲狀腺受體結(jié)合并激活甲狀腺激素響應(yīng)基因)時(shí)，這是意想不到的。此外，本發(fā)明人出人意料地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的化合物可以以足以有效激活受體的結(jié)合親和力與甲狀腺受體結(jié)合。此外，本發(fā)明人還出人意料地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的化合物作為激動(dòng)劑而不是拮抗劑起作用，因此可有效地激活甲狀腺激素響應(yīng)基因并有效地用于本文所述的用途，如降低膽固醇。此外，本發(fā)明人還出人意料地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的化合物可有效地激活甲狀腺激素響應(yīng)基因并有效地用于本文所述的用途，如降低膽固醇，甚至對于以與相應(yīng)的羧酸衍生物相比較低的親和力與甲狀腺激素受體結(jié)合的本發(fā)明化合物而言亦如此。此外，本發(fā)明人還出人意料地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的化合物具有足夠高的組織選擇性和具有足夠大以至有效治療本文所述的疾病和紊亂且避免不期望的副作用(包括心臟)的治療指數(shù)。
眾所周知，血液中的多數(shù)膦酸被腎臟迅速清除，由此在許多情況下大大減少了其作為藥物的有用性。當(dāng)本發(fā)明的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物的前藥在肝臟中被處理后作為活性膦酸被分泌至血流中時(shí)，不知道所述的活性化合物是否會(huì)被腎臟迅速清除或者膦酸是否會(huì)被重吸收或被轉(zhuǎn)運(yùn)至肝臟中。因此，當(dāng)本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的活性膦酸化合物不被腎臟迅速清除時(shí)，這是意想不到的。當(dāng)本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的活性膦酸化合物被重吸收或被轉(zhuǎn)運(yùn)返回至肝臟中時(shí)，這也是意想不到的。實(shí)際上，出人意料地發(fā)現(xiàn)，肝臟是受試化合物的主要清除方式。
一方面，這些方法中所用的含有膦酸的化合物、其可藥用的鹽和前藥以及前藥的可藥用鹽與至少一種甲狀腺激素受體結(jié)合，相對于T3，其Ki≤100nM，或者≤90nM、≤80nM、≤70nM、≤60nM、≤50nM、≤40nM、≤30nM、≤20nM、≤10nM、≤50nM、≤1nM、≤0.5nM。甲狀腺激素受體結(jié)合可使用文獻(xiàn)中所述的試驗(yàn)來容易地測定。例如，來自動(dòng)物肝臟的核提取物可以根據(jù)Yokoyama等人(J.Med.Chem.，38695-707(1995))所述的方法來制備。結(jié)合試驗(yàn)還可以使用純化的甲狀腺激素受體來進(jìn)行。例如，使用Chiellini等人(Bioorg.Med.Chem.，10333-346(2002))所用的方法，競爭配體結(jié)合親和力可使用125IT3以及人甲狀腺受體TRα1和TRβ1來測定。后面的方法能夠有利地測定甲狀腺受體選擇性。使用實(shí)施例A中所述的方法來測定本發(fā)明化合物的結(jié)合。
另一方面，這些方法中所用的含有膦酸的化合物、其可藥用的鹽和前藥以及前藥的可藥用鹽可使一種或多種甲狀腺激素響應(yīng)基因的表達(dá)增加或減小至少50％、2倍、3倍、4倍、6倍或8倍?；虮磉_(dá)的變化可以在細(xì)胞內(nèi)或在體內(nèi)檢測。膦酸的前藥可增加細(xì)胞攝取，但是在一些情況下，由于轉(zhuǎn)變所需要的酶的水平較低，其較少被轉(zhuǎn)變?yōu)殪⑺帷；虮磉_(dá)在體內(nèi)的變化需要本發(fā)明的膦酸在施用后可被組織攝取，或者對于前藥而言，在施用后能保持足夠長時(shí)間的完整以分布到靶器官和細(xì)胞。分布到細(xì)胞后，負(fù)責(zé)裂解前藥的酶必須作用于前藥并將其轉(zhuǎn)變?yōu)殪⑺?。然后膦酸必須能夠被轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞核。如果一部分膦酸由細(xì)胞排出，則它必須穿過細(xì)胞膜和核膜被重新轉(zhuǎn)運(yùn)返回。在肝臟中被激活并由肝臟作為膦酸化合物排出的本發(fā)明的前藥穿過細(xì)胞膜和核膜被重新轉(zhuǎn)運(yùn)返回并進(jìn)入細(xì)胞核。盡管膦酸及其前藥由肝臟排出并必須被重新轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞核內(nèi)以及盡管體內(nèi)效能降低，但是它們產(chǎn)生了出人意料地強(qiáng)效的生物活性。這種出人意料地高的生物活性歸因于本發(fā)明的化合物調(diào)節(jié)已知由T3調(diào)控的基因的能力。例如，在以1mg/kg劑量施用了藥物的動(dòng)物的肝臟中，mGPDH的增加大于1.5倍。
肝臟是甲狀腺激素的主要靶器官，估計(jì)有8％的肝基因由甲狀腺激素調(diào)控。使用定量熒光標(biāo)記的cDNA微矩陣雜交來鑒別肝臟中的甲狀腺響應(yīng)基因，如下表1中所表明的(Feng等人，Mol.Endocrinol.，14947-955(2000))。在研究中使用來自T3處理的和甲狀腺機(jī)能減退的小鼠的肝RNA。甲狀腺激素治療影響2225種不同的小鼠基因中55種基因的表達(dá)，取樣為14種增加大于2倍，41種減少大于60％。
表1
由T3調(diào)控的基因
被報(bào)道受甲狀腺激素影響的基因可使用包括微矩陣分析在內(nèi)的多種技術(shù)進(jìn)行鑒別。研究已經(jīng)鑒別了受T3和擬T3藥影響的基因，T3和擬T3藥在代謝病中是重要的。
肝臟中的T3響應(yīng)基因包括影響脂肪生成的基因，包括spot 14、脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、蘋果酸酶、脂肪酸合酶(Blennemann等人，Mol Cell Endocrinol.110(1-2)1-8(1995))和CYP4A。HMG CoA還原酶和LDL受體基因已經(jīng)被鑒別為可影響膽固醇的合成并對T3響應(yīng)。CPT-1是參與脂肪酸氧化的T3響應(yīng)基因。影響能量消耗的基因，包括線粒體基因如線粒體sn-甘油3-磷酸脫氫酶(mGPDH)，和/或與質(zhì)子泄漏有關(guān)的酶如腺苷酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(ANT)、Na+/K+-ATP酶、Ca2+-ATP酶和ATP合酶，也是T3的響應(yīng)基因。影響糖原分解和糖原異生的T3響應(yīng)基因包括葡萄糖6-磷酸酶和PEPCK。
心臟中的甲狀腺響應(yīng)基因與肝臟中所述的情形不同，但是可以使用如Feng等人所述的相似技術(shù)來測定。所述的在心臟中受影響的多種基因與上文肝臟中相同。被評價(jià)的共同基因包括線粒體sn-甘油3-磷酸脫氫酶(mGPDH)以及肌球蛋白重鏈和輕鏈(Danzi等人，Thyroid.12(6)467-72(2002))。
方法中所用的化合物與甲狀腺受體結(jié)合并使一些肝基因表達(dá)產(chǎn)生變化。使用文獻(xiàn)中所述的標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)可得到激動(dòng)劑活性的證據(jù)。一種常用的試驗(yàn)需要報(bào)道細(xì)胞試驗(yàn)，其中，細(xì)胞如HeLa細(xì)胞、Hek293細(xì)胞、中國卵巢細(xì)胞可使用人TRα1或TRβ1表達(dá)載體轉(zhuǎn)染，然后用編碼堿性磷酸酶分泌形式的報(bào)告載體轉(zhuǎn)讓，其表達(dá)受甲狀腺激素效應(yīng)元件的控制。激動(dòng)劑活性可通過如下方法測定使細(xì)胞與化合物、特別是可被細(xì)胞勻漿裂解為膦酸的化合物的膦酸前藥接觸，然后使用化學(xué)發(fā)光分析法(Grover等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，100(17)10067-72(2003))測定細(xì)胞培養(yǎng)基中的堿性磷酸酶活性。
一方面，膦酸擬甲狀腺素藥及其前藥和鹽可用于通過調(diào)節(jié)致動(dòng)脈粥樣化蛋白如Lp(a)、apoAI、apoAII、LDL、HDL的水平來預(yù)防或治療動(dòng)脈硬化。臨床上明顯的甲狀腺功能減退癥伴有加速和過早的冠狀動(dòng)脈粥樣硬化，亞臨床型甲狀腺機(jī)能減退癥被認(rèn)為是這些疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加的病癥(Vanhaelst等人和Bastenie等人，Lancet 2(1967))。
T3和擬T3藥以這樣一種方式調(diào)節(jié)致動(dòng)脈粥樣化蛋白這種方式可證明對于處于發(fā)展動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)的患者或者已經(jīng)患有動(dòng)脈粥樣硬化或與動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)的疾病的患者有利。已知T3和擬T3藥可降低Lp(a)的水平，例如，在猴中使用3，5-二氯-4-[4-羥基-3-(1-甲基乙基)苯氧基]苯乙酸(Grover等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，100，10067-10072(2003))。在人肝細(xì)胞瘤細(xì)胞中，擬T3藥CGS23425([[4-[4-羥基-3-(1-甲基乙基)苯氧基]-3，5-二甲基苯基]氨基]氧代乙酸)可通過甲狀腺激素受體激活來增加apoAI的表達(dá)(Taylor等人，Mol.Pharm.，52，542-547(1997))。
因此，一方面，含有膦酸的擬甲狀腺素藥、其鹽和前藥可用于治療或預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病和心力衰竭，因?yàn)榭梢云谕@些化合物分布到肝臟(實(shí)施例F和H)并調(diào)節(jié)致動(dòng)脈粥樣化蛋白的表達(dá)和產(chǎn)生。
另一方面，含有膦酸的擬甲狀腺素藥及其前藥和鹽可用于預(yù)防和/或治療代謝病如肥胖癥、高膽固醇血癥和高脂血以及如動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病、心力衰竭的病癥，而不會(huì)影響甲狀腺功能、循環(huán)碘化甲腺原氨酸如T3和T4的甲狀腺產(chǎn)生和/或T3與T4的比例。以前報(bào)道的含有羧酸部分的化合物，例如GC-1([4-[[4-羥基-3-(1-甲基乙基)苯基]甲基]-3，5-二甲基苯氧基]乙酸)(Trost等人，Endocrinology，141，3057-3064(2000))和3，5-二氯-4-[4-羥基-3-(1-甲基乙基)苯氧基]苯乙酸(Grover等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，100，10067-10072(2003))，報(bào)道這些TRβ選擇性化合物可劑量依賴性地降低膽固醇和TSH的水平。在相同劑量或在指明不是藥理學(xué)不同的劑量(例如2倍)下，產(chǎn)生對膽固醇和TSH的影響。
這些方法中特別有用的擬T3藥可使對甲狀腺功能、循環(huán)碘化甲腺原氨酸如T3和T4的甲狀腺產(chǎn)生和/或T3與T4的比例的影響減至最小。與以前的擬T3藥不同，本發(fā)明的化合物可更容易地分布到肝臟并在不會(huì)不良地影響甲狀腺功能、循環(huán)碘化甲腺原氨酸如T3和T4的甲狀腺產(chǎn)生和/或T3與T4的比例的劑量下產(chǎn)生藥理作用。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物具有如下定義的治療指數(shù)兩個(gè)劑量——對于本文所公開的用途而言觀察到顯著作用的劑量和觀察到T3顯著降低或T4顯著降低或者T3和T4比例顯著改變的劑量——之間的差異至少為50倍、100倍、200倍、300倍、400倍、500倍、600倍、700倍、800倍、900倍、1000倍、2000倍、3000倍、4000倍、5000倍、6000倍、7000倍、8000倍、9000倍或至少10000倍。在一個(gè)實(shí)施方案中，并非顯著的量，而是T3或T4改變的量至少降低循環(huán)水平的5％、10％、15％、20％、25％或至少30％。
與基于TH的治療有關(guān)的副作用限制了其在治療肥胖患者中的用途，根據(jù)醫(yī)生案頭參考手冊(PDR)，T3現(xiàn)在禁用于患有肥胖癥的患者。3，5-二氯-4-[4-羥基-3-(1-甲基乙基)苯氧基]苯乙酸和其它擬T3藥被報(bào)道可導(dǎo)致動(dòng)物如嚙齒動(dòng)物和猴的重量減輕。這些化合物導(dǎo)致的重量減輕可由它們對肝臟以及外周組織的影響而產(chǎn)生。已知TH具有多種可導(dǎo)致代謝增加和重量減輕的肝臟外作用。TH在棕和白脂肪組織的發(fā)育和功能中起重要作用。TH可引起WAT分化、增殖和細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)堆積。TH可誘導(dǎo)WAT中的脂肪生成基因如葡萄糖-6-磷酸脫氫酶、脂肪酸合酶和spot-14。TH還以協(xié)調(diào)的方式調(diào)節(jié)脂肪的脂解以使重量減輕，例如脂肪脂解為游離脂肪酸，然后游離脂肪酸被組織如肝臟、肌肉和心臟利用。
通過施用肝臟特異性T3類似物產(chǎn)生的重量減輕要求由T3引起的肝臟中耗氧量增加足以導(dǎo)致全身凈能量消耗?；诤难趿繙y定，肝臟對能量消耗的貢獻(xiàn)估計(jì)為22％(Hsu，A等人.Am J Clin Nutr.77(6)1506-11(2003))。因此，本發(fā)明的化合物可用于維持或減輕動(dòng)物重量。
線粒體是所有細(xì)胞呼吸的燃料來源。新線粒體的合成是一個(gè)需要超過1000種基因的復(fù)雜過程(Goffart等人，Exp Physiol.Jan.88(1)33-40(2003))。控制線粒體生物生成的機(jī)制還不能完全確定，但是已知包括運(yùn)動(dòng)(Jones等人，Am J Physiol Endocrinol Metab.2003年1月.284(1)E96-101)、PGC-1過表達(dá)(Lehman等人，J Clin Invest.2000年10月.106(7)847-56)或AMP活化蛋白激酶(Bergeron等人，Am J Physiol Endocrinol Metab.2001年12月.281(6)E1340-6)。線粒體密度的增加可導(dǎo)致較高速率的能量消耗。已經(jīng)證明甲狀腺激素通過增加核呼吸因子-1和PGC-1的表達(dá)而在線粒體生物生成中起關(guān)鍵作用(Weitzel等人，Exp Physiol.2003年1月.88(1)121-8)。
增加NRF-1和/或PGC-1表達(dá)的化合物可以使細(xì)胞內(nèi)線粒體密度增加。這種增加可使細(xì)胞具有更高的能量消耗速度。分析NRF-1和PGC-1的方法包括用特異性抗體進(jìn)行免疫印跡或mRNA水平分析。因此，使NRF-1或PGC-1增加的化合物可導(dǎo)致更大的能量消耗。甚至能量消耗經(jīng)過長時(shí)間(數(shù)周至數(shù)年)的小的增加就可以在等熱量環(huán)境下使重量減輕。評價(jià)線粒體生物生成的其它方法包括通過通過免疫印跡或mRNA水平分析進(jìn)行線粒體蛋白質(zhì)如細(xì)胞色素C和細(xì)胞色素C氧化酶分析。線粒體密度還可以通過計(jì)數(shù)電子顯微圖中的線粒體數(shù)目來測定。
一方面，含有膦酸的擬甲狀腺素藥及其前藥和鹽可用于使重量減輕或預(yù)防重量增加而沒有副作用。使用可產(chǎn)生高肝臟選擇性的化合物可以是有利的(實(shí)施例F和G)。一方面，使與耗氧有關(guān)的基因的水平增加的化合物如GPDH(實(shí)施例B)在重量減輕和控制重量增加方面是特別有用的。另一方面，在不影響心臟功能如心率、收縮期收縮力、舒張期舒張時(shí)間、血管緊張度、心臟重量的劑量下表現(xiàn)出重量減輕的化合物在重量減輕和控制重量增加方面是特別有用的。另一方面，使重量減輕而不影響甲狀腺功能、循環(huán)碘化甲腺原氨酸如T3和T4的甲狀腺產(chǎn)生和/或T3與T4的比例的化合物是特別有用的。
除了它們在肥胖癥和重量控制中的用途外，含有膦酸的擬甲狀腺素藥及其前藥和鹽還可用于治療糖尿病和有關(guān)的病癥如葡萄糖耐量降低、抗胰島素性和高胰島素血癥。
患有2型糖尿病“T2DMs”的患者表現(xiàn)出長期的高血糖水平。T2DMs中的高空腹血糖與通過肝臟中稱為糖原異生途徑的途徑的葡萄糖超量產(chǎn)生有關(guān)。這種途徑的處理量部分由途徑中的酶如PEPCK、果糖1，6-二磷酸酶和葡萄糖6-磷酸酶以及由可影響這些酶的表達(dá)和活性的激素如胰島素來控制。已知T3可使糖尿病惡化。雖然T3使糖尿病惡化的原因還不知道，但是T3對增加PEPCK和葡萄糖6-磷酸酶的基因表達(dá)的影響可能是葡萄糖水平增加的原因。已知T3可增加脂肪中甘油三酯池的脂解并可增加游離脂肪酸的循環(huán)水平(K.S.Park等人，Metabolism(1999)Oct；48(10)1318-21)。T3對游離脂肪酸水平的影響還可以是對糖尿病的不良影響的原因，因?yàn)楦哂坞x脂肪酸水平可促進(jìn)通過糖原異生途徑的流量。
雖然本發(fā)明的化合物可擬似T3、優(yōu)先使肝T3基因激活，但是不希望它們增加外周組織的脂解，這可以期望避免T3誘導(dǎo)的更高游離脂肪酸循環(huán)水平以及它們對增加糖原異生流量和降低胰島素敏感性的影響。肝胰島素敏感性的增加可減少PEPCK和葡萄糖6-磷酸酶的基因表達(dá)，因此可減少糖原異生。肝臟中TR的激活也應(yīng)當(dāng)可以減少肝脂肪含量，反過來這可以期望改善糖尿病和脂肪性肝炎(例如NASH)，因此為本發(fā)明的化合物提供了另一種用途。肝脂肪含量的減少與肝胰島素敏感性的增加有關(guān)(Shulman，2000)，因此應(yīng)當(dāng)通過減少葡萄糖的產(chǎn)生和促進(jìn)葡萄糖的攝取來改善2型糖尿病的血糖控制。對患者的總體作用將是更好地控制血糖，因此為本發(fā)明的化合物提供了另一種用途。
TH還刺激骨骼肌中GLUT-4轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)，這伴隨產(chǎn)生基礎(chǔ)葡萄糖攝取增加。對肥胖的抗胰島素Zucker大鼠的研究表明，TH治療引起骨骼肌中GLUT-4的表達(dá)和高胰島素血癥的總體改善，盡管血漿葡萄糖水平有中度的升高(Torrance等人.Endocrinol.，138，1204(1997))。因此，本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及本發(fā)明的化合物預(yù)防或治療高胰島素血癥的用途。
TH治療可使能量消耗增加。能量消耗增加可使重量減輕增加，這反過來可改善血糖控制。飲食和鍛煉常在開始用于治療糖尿病。鍛煉和重量減輕可增加胰島素的敏感性并改善糖血。因此，本發(fā)明化合物的其它用途包括增加能量消耗、增加胰島素的敏感性和改善糖血。
一方面，含有膦酸的本發(fā)明化合物可用于增加與糖原異生有關(guān)的基因的水平(實(shí)施例B)。另一方面，本發(fā)明的化合物可用于降低肝糖原水平。此外，本發(fā)明的化合物可在不影響心臟功能如心率、收縮期收縮力、舒張期舒張時(shí)間、血管緊張度、心臟重量的劑量下、在糖尿病動(dòng)物模型中改善高胰島素血癥和/或降低葡萄糖水平。另一方面，本發(fā)明的化合物可在不影響甲狀腺功能、循環(huán)碘化甲腺原氨酸如T3和T4的甲狀腺產(chǎn)生和/或T3與T4的比例的劑量下、在糖尿病動(dòng)物模型中改善高胰島素血癥和/或降低葡萄糖水平。
如上文討論的，T3和擬T3藥的以前的治療代謝病的用途已經(jīng)被對心臟的有害副作用所限制。以前的克服此限制的努力已經(jīng)集中在使用可相對于TRα選擇性結(jié)合TRβ的擬T3藥來相對于心臟選擇性地靶向于肝臟。因?yàn)樾呐K主要表達(dá)TRα，所以以前的研究者已經(jīng)試圖通過增加化合物對在肝臟中表達(dá)的TRβ的選擇性來增加擬T3藥的治療指數(shù)。以前的努力沒有集中在相對于心臟選擇性地分布到肝臟的擬T3藥或者至少?zèng)]有成功。因此，不是為特定的組織或器官進(jìn)行選擇，以前的工作已經(jīng)集中于發(fā)現(xiàn)這樣的擬T3藥當(dāng)藥物非選擇性地分布到心臟和肝臟組織后以受體水平選擇性地起作用。因此，當(dāng)本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的膦酸化合物可相對于心臟選擇性地分布到肝臟時(shí)，這是意想不到的。還發(fā)現(xiàn)前藥可相對于心臟選擇性地分布到肝臟，盡管其在肝臟中被處理、作為活性膦酸化合物從肝臟被排到血流中。因此，本發(fā)明的化合物能夠選擇性地靶向于肝臟并由此增加治療指數(shù)，并且與含有羧酸的T3和擬T3藥相比。因此，本發(fā)明的化合物可以以有效治療肝臟為藥物靶點(diǎn)的代謝和其它紊亂而不會(huì)顯著地不良影響心臟功能的水平給藥。
由于含有膦酸的本發(fā)明化合物相對于心臟具有對肝臟的選擇性，因此，化合物相對于TRα具有對TRβ的更大的選擇性是沒有必要的，盡管這樣是所希望的。實(shí)際上，出人意料的是，一些本發(fā)明的化合物可相對于TRβ選擇性地結(jié)合TRα并對于本文公開的用途高度有效，而沒有通常與TRα選擇性化合物有關(guān)的不良副作用。因此，本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包括相對于TRα以至少5倍、10倍、20倍、30倍、40倍、50倍、60倍、70倍、80倍、90倍、100倍、200倍、300倍、400倍或至少500倍選擇性地結(jié)合TRβ的式I、II和III化合物，以及相對于TRβ以至少5倍、10倍、20倍、30倍、40倍、50倍、60倍、70倍、80倍、90倍、100倍、200倍、300倍、400倍或至少500倍選擇性地結(jié)合TRα的式I、II和III化合物。
治療指數(shù)的變化可使用文獻(xiàn)中詳述的分析和方法容易地進(jìn)行測定。肝外組織中的基因可使用本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的方法來監(jiān)測。分析包括使用從所治療動(dòng)物中分離的組織的cDNA微矩陣分析。心臟對T3的敏感性使心臟中T3響應(yīng)基因的分析以及這些心臟性質(zhì)變化的功能性結(jié)果成為另一個(gè)評價(jià)本發(fā)明化合物的治療指數(shù)的策略。所測定的心臟基因包括mGPDH、肌球蛋白的重鏈和輕鏈。一種測定擬T3藥對心臟的影響的方法是通過使用這樣的分析該分析測定心臟中T3介導(dǎo)的肌球蛋白重鏈基因轉(zhuǎn)錄。本發(fā)明的化合物可使用實(shí)施例B、D和I中所述的方法進(jìn)行檢測。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物具有如下定義的治療指數(shù)兩個(gè)劑量——對于本文所公開的用途如降低膽固醇而言觀察到顯著作用的劑量和其中觀察到對如本文公開的性質(zhì)或功能(如心率)的顯著作用的劑量——之間的差異至少為50倍、100倍、200倍、300倍、400倍、500倍、600倍、700倍、800倍、900倍、1000倍、2000倍、3000倍、4000倍、5000倍、6000倍、7000倍、8000倍、9000倍或至少為10000倍。本文公開的所述用途的實(shí)例包括但不限于降低脂質(zhì)水平、增加HDL與LDL或者apoAI與LDL的比例、減輕重量或預(yù)防重量增加、維持或改善血糖控制、降低血糖水平、增加線粒體生物生成、增加PGC-1或AMP活化蛋白激酶或核呼吸因子的表達(dá)、抑制肝糖原異生或者用于治療或預(yù)防選自動(dòng)脈粥樣硬化、高膽固醇血癥、肥胖癥、NASH、NAFLD、抗胰島素性、糖尿病、代謝綜合征X、葡萄糖耐量降低、高脂血、冠心病、甲狀腺疾病、甲狀腺癌、抑郁癥、青光眼、心律失常、心力衰竭和骨質(zhì)疏松癥的疾病或紊亂。其中性質(zhì)或功能為心臟的性質(zhì)/功能的實(shí)例包括但不限于心臟肥大(心臟重量和體重的比例)、心率和包括收縮期和舒張期動(dòng)脈壓、收縮末期左心室壓力以及收縮和舒張的最大速度在內(nèi)的多種血液動(dòng)力學(xué)參數(shù)。
描述了多種方法來提供評價(jià)T3心臟作用的功能性結(jié)果的方法，包括使用Trost等人(Endocrinol.，1413057-64(2000))所述的方法測定心臟肥大(心臟重量和體重的比例)、心率和包括收縮期和舒張期動(dòng)脈壓、收縮末期左心室壓力以及收縮和舒張的最大速度在內(nèi)的多種血液動(dòng)力學(xué)參數(shù)。本發(fā)明的化合物可使用實(shí)施例B、D和I中所述的方法進(jìn)行檢測。
還可以使用其它方法來評價(jià)治療指數(shù)，包括對肌肉萎縮和骨密度的影響。本發(fā)明的化合物可使用實(shí)施例C和G中所述的方法進(jìn)行檢測。
治療指數(shù)可通過給動(dòng)物施用大范圍的劑量并確定相對于能夠引起心臟響應(yīng)的劑量而言能夠引起肝臟響應(yīng)的最小劑量來確定。
膦酸經(jīng)常很少被轉(zhuǎn)運(yùn)到培養(yǎng)細(xì)胞中。因此，常用于確定激動(dòng)劑活性的細(xì)胞報(bào)告分析不能提供適宜的效能指標(biāo)。因此，對于本發(fā)明的化合物，激動(dòng)劑活性的證據(jù)通常更容易在體內(nèi)獲得。體內(nèi)試驗(yàn)包括但不限于用本發(fā)明的膦酸或膦酸前藥治療動(dòng)物以及監(jiān)測肝臟中T3響應(yīng)基因的表達(dá)或T3響應(yīng)基因變化的功能性結(jié)果。
一方面，可用于新方法的化合物與甲狀腺受體結(jié)合并引起兩種或多種肝基因的表達(dá)發(fā)生變化。用于檢測可用于方法的化合物的動(dòng)物包括正常大鼠和小鼠、使用文獻(xiàn)中詳述的方法導(dǎo)致甲狀腺機(jī)能減退的動(dòng)物、包括甲狀腺激素受體敲除的小鼠(例如TRα-/-，如Grover等人，2003中所用的那些)，或者顯示出高膽固醇(例如高膽固醇飼養(yǎng)的大鼠或倉鼠)、肥胖癥和/或糖尿病的動(dòng)物(例如fa/fa大鼠、Zucker糖尿病性脂肪大鼠、ob/ob小鼠、db/db小鼠、高脂肪飼養(yǎng)的嚙齒動(dòng)物)(Liureau等人，Biochem Pharmacol.35(10)1691-6(1986)；Trost等人，Endocrinology 141(9)3057-64(2000)；和Grover，PNAS 2003)。藥物或前藥可通過多種途徑施用，包括單次快速靜脈注射、口服和連續(xù)輸注(實(shí)施例B、D和I)。將動(dòng)物處理1-28天，分離肝臟、心臟和血液。采用RNA印跡分析、RNA酶保護(hù)或逆轉(zhuǎn)錄以及隨后的PCR來測定相對于載體處理的動(dòng)物和T3處理的動(dòng)物的基因轉(zhuǎn)錄變化。雖然監(jiān)測數(shù)千肝基因變化的方法是可得的，但僅需要監(jiān)測少數(shù)來證明本發(fā)明化合物的生物效應(yīng)。一般監(jiān)測基因如spot-14、FAS、mGPDH、CPT-1和LDL受體。兩種或多種基因的變化大于1.5倍可被認(rèn)為是化合物體內(nèi)調(diào)節(jié)T3響應(yīng)基因的證據(jù)。測定基因轉(zhuǎn)錄變化的其它方法包括監(jiān)測由基因編碼的蛋白質(zhì)的活性或表達(dá)水平。例如，當(dāng)基因編碼酶活性(例如FAS、mGPDH)時(shí)，可以使用標(biāo)準(zhǔn)的酶學(xué)技術(shù)直接測定適宜提取的肝臟組織中的酶活性。當(dāng)基因編碼受體功能(例如LDL受體)時(shí)，可以進(jìn)行配體結(jié)合研究或基于抗體的分析(例如蛋白質(zhì)印跡法)來定量所表達(dá)的受體的數(shù)目。根據(jù)基因，TR激動(dòng)劑可增加或減小酶活性或者增加或減小受體結(jié)合或數(shù)目。
改變對T3響應(yīng)的肝基因的表達(dá)水平的功能性結(jié)果是多樣的，并可使用文獻(xiàn)中詳述的分析來容易地證明。給動(dòng)物施用與TR結(jié)合的含有膦酸的化合物可以引起脂質(zhì)、包括肝臟和/或血漿膽固醇水平的改變；脂蛋白水平、包括LDL-膽固醇、脂蛋白a(Lp(a))的改變；肝糖原水平的改變；以及如通過耗氧量和一些情況下動(dòng)物重量的改變所測定的能量消耗的改變。例如，對膽固醇的影響可使用膽固醇飼養(yǎng)的動(dòng)物如正常大鼠和倉鼠或者TRα-/-敲除小鼠來測定。膽固醇使用標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)來測定。本發(fā)明的化合物使用實(shí)施例D和I中所述的方法來檢測。肝糖原水平可由分離自所處理動(dòng)物的肝臟測定。本發(fā)明的化合物使用實(shí)施例D和E中所述的方法來檢測。能量消耗的改變通過測定耗氧量(MVO2)的改變來監(jiān)測。在文獻(xiàn)中詳述了多種方法，包括使用Oxymax室在整體動(dòng)物中的測定(US6441015)。還可以評價(jià)來自經(jīng)處理大鼠的肝臟(Fernandez等人，Toxicol Lett.69(2)205-10(1993))以及從肝臟中分離的線粒體(Carreras等人，Am J Physiol Heart Circ Physiol.281(6)H2282-8(2001))。還可以評價(jià)來自經(jīng)處理大鼠的肝細(xì)胞(Ismail-Beigi F等人，J Gen Physiol.73(3)369-83(1979))。本發(fā)明的化合物使用實(shí)施例C和G中所述的方法來檢測。
與TR結(jié)合的含有膦酸的化合物調(diào)節(jié)肝臟中某些基因的表達(dá)，導(dǎo)致對脂質(zhì)(例如膽固醇)、葡萄糖、脂蛋白和甘油三酯的影響。這些化合物可降低膽固醇水平，這可用于治療高膽固醇血癥患者。這些化合物可降低脂蛋白如Lp(a)或LDL的水平并可用于預(yù)防或治療患有動(dòng)脈粥樣硬化和心臟病的患者。這些化合物可升高脂蛋白如apoAI或HDL的水平并可用于預(yù)防或治療患有動(dòng)脈粥樣硬化和心臟病的患者。這些化合物可使重量減輕。這些化合物可降低糖尿病患者的葡萄糖水平。
另一方面是在肝細(xì)胞或微粒體存在下可產(chǎn)生其中X為-P(O)(OH)2的式I、II和III化合物的化合物。
還提供了降低動(dòng)物血漿脂質(zhì)水平的方法，該方法包括如下步驟給患者施用一定量的式I、II、III或VIII化合物、其前藥或者其可藥用的鹽或結(jié)晶。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述的化合物為活性形式。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述的化合物為前藥。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述的式I、II、III或VIII化合物或其前藥包含富含對映異構(gòu)體、富含非對映異構(gòu)體的立體中心或下文所涵蓋的立體異構(gòu)體。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述的化合物作為外消旋混合物被施用。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述的化合物作為富含對映異構(gòu)體的混合物被施用。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述的化合物作為非對映異構(gòu)體混合物被施用。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述的化合物作為單一的立體異構(gòu)體被施用。
還提供了降低動(dòng)物血漿脂質(zhì)水平的方法，其中脂質(zhì)為膽固醇，該方法包括如下步驟給患者施用一定量的式I、II、III或VIII化合物、其前藥或者其可藥用的鹽或共結(jié)晶。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述的化合物為活性形式。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述的化合物為前藥。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述的式I、II、III或VIII化合物或其前藥包含立體中心。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述的化合物作為外消旋混合物被施用。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述的化合物作為富含對映異構(gòu)體的混合物被施用。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述的化合物作為非對映異構(gòu)體混合物被施用。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述的化合物作為單一的立體異構(gòu)體被施用。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述的降低膽固醇的方法可使總膽固醇降低。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述的降低膽固醇的方法可使高密度脂蛋白(HDL)降低。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述的降低膽固醇的方法可使低密度脂蛋白(LDL)降低。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述的降低膽固醇的方法可使極低密度脂蛋白(VLDL)降低。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述的LDL降低的程度比所述的HDL大。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述的VLDL降低的程度比所述的HDL大。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述的VLDL降低的程度比所述的LDL大。
在降低脂質(zhì)的方法的一個(gè)實(shí)施方案中，脂質(zhì)為甘油三酯。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述的脂質(zhì)為肝臟甘油三酯。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述的脂質(zhì)為脂蛋白形式。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述的脂蛋白為Lp(a)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述的脂蛋白為apoAII。
還提供了增加動(dòng)物的HDL與LDL、HDL與VLDL、LDL與VLDL、apoAI與LDL或apoAI與VLDL的比例的方法，該方法包括如下步驟給患者施用一定量的式I、II、III或VIII化合物、其前藥或者其可藥用的鹽或共結(jié)晶。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述的化合物為活性形式。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述的化合物為前藥。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述的式I、II、III或VIII化合物或其前藥包含立體中心。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述的化合物作為外消旋混合物被施用。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述的化合物作為富含對映異構(gòu)體的混合物被施用。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述的化合物作為非對映異構(gòu)體混合物被施用。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述的化合物作為單一的立體異構(gòu)體被施用。
還提供了治療動(dòng)物的高膽固醇血癥的方法，該方法包括如下步驟給患者施用一定量的式I、II、III或VIII化合物、其前藥或者其可藥用的鹽或共結(jié)晶。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述的化合物為活性形式。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述的化合物為前藥。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述的式I、II、III或VIII化合物或其前藥包含立體中心。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述的化合物作為外消旋混合物被施用。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述的化合物作為富含對映異構(gòu)體的混合物被施用。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述的化合物作為非對映異構(gòu)體混合物被施用。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述的化合物作為單一的立體異構(gòu)體被施用。
還提供了預(yù)防或治療動(dòng)物的動(dòng)脈粥樣硬化的方法，該方法包括如下步驟給患者施用一定量的式I、II、III或VIII化合物、其前藥或者其可藥用的鹽或共結(jié)晶。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述的化合物為活性形式。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述的化合物為前藥。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述的式I、II、III或VIII化合物或其前藥包含立體中心。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述的化合物作為外消旋混合物被施用。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述的化合物作為富含對映異構(gòu)體的混合物被施用。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述的化合物作為非對映異構(gòu)體混合物被施用。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述的化合物作為單一的立體異構(gòu)體被施用。
還提供了降低肝臟中的脂肪含量或者預(yù)防或治療動(dòng)物的脂肪變性、NASH或NAFLD的方法，該方法包括如下步驟給患者施用一定量的式I、II、III或VIII化合物、其前藥或者其可藥用的鹽或共結(jié)晶。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述的化合物為活性形式。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述的化合物為前藥。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述的式I、II、III或VIII化合物或其前藥包含立體中心。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述的化合物作為外消旋混合物被施用。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述的化合物作為富含對映異構(gòu)體的混合物被施用。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述的化合物作為非對映異構(gòu)體混合物被施用。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述的化合物作為單一的立體異構(gòu)體被施用。
還提供了減輕動(dòng)物重量或預(yù)防動(dòng)物重量增加的方法，該方法包括如下步驟給患者施用一定量的式I、II、III或VIII化合物、其前藥或者其可藥用的鹽或共結(jié)晶。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述的化合物為活性形式。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述的化合物為前藥。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述的式I、II、III或VIII化合物或其前藥包含立體中心。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述的化合物作為外消旋混合物被施用。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述的化合物作為富含對映異構(gòu)體的混合物被施用。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述的化合物作為非對映異構(gòu)體混合物被施用。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述的化合物作為單一的立體異構(gòu)體被施用。
還提供了預(yù)防或治療動(dòng)物的肥胖癥的方法，該方法包括如下步驟給患者施用一定量的式I、II、III或VIII化合物、其前藥或者其可藥用的鹽或共結(jié)晶。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述的化合物為活性形式。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述的化合物為前藥。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述的式I、II、III或VIII化合物或其前藥包含立體中心。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述的化合物作為外消旋混合物被施用。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述的化合物作為富含對映異構(gòu)體的混合物被施用。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述的化合物作為非對映異構(gòu)體混合物被施用。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述的化合物作為單一的立體異構(gòu)體被施用。
還提供了預(yù)防或治療動(dòng)物的冠心病的方法，該方法包括如下步驟給患者施用一定量的式I、II、III或VIII化合物、其前藥或者其可藥用的鹽或共結(jié)晶。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述的化合物為活性形式。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述的化合物為前藥。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述的式I、II、III或VIII化合物或其前藥包含立體中心。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述的化合物作為外消旋混合物被施用。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述的化合物作為富含對映異構(gòu)體的混合物被施用。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述的化合物作為非對映異構(gòu)體混合物被施用。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述的化合物作為單一的立體異構(gòu)體被施用。
還提供了維持或改善正在用擬T3藥治療的動(dòng)物的血糖控制的方法，該方法包括如下步驟給患者施用一定量的式I、II、III或VIII化合物、其前藥或者其可藥用的鹽或共結(jié)晶。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述的化合物為活性形式。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述的化合物為前藥。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述的式I、II、III或VIII化合物或其前藥包含立體中心。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述的化合物作為外消旋混合物被施用。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述的化合物作為富含對映異構(gòu)體的混合物被施用。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述的化合物作為非對映異構(gòu)體混合物被施用。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述的化合物作為單一的立體異構(gòu)體被施用。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述的血糖控制在所述動(dòng)物用所述化合物治療至少14天后被維持。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述的血糖控制在動(dòng)物用所述化合物治療28天后被改善。
還提供了降低動(dòng)物的血糖水平的方法，該方法包括如下步驟給患者施用一定量的式I、II、III或VIII化合物、其前藥或者其可藥用的鹽或共結(jié)晶。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述的化合物為活性形式。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述的化合物為前藥。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述的式I、II、III或VIII化合物或其前藥包含立體中心。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述的化合物作為外消旋混合物被施用。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述的化合物作為富含對映異構(gòu)體的混合物被施用。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述的化合物作為非對映異構(gòu)體混合物被施用。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述的化合物作為單一的立體異構(gòu)體被施用。
還提供了預(yù)防或治療動(dòng)物的糖尿病、抗胰島素性、代謝綜合征X或葡萄糖耐量降低的方法，該方法包括如下步驟給患者施用一定量的式I、II、III或VIII化合物、其前藥或者其可藥用的鹽或共結(jié)晶。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述的化合物為活性形式。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述的化合物為前藥。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述的式I、II、III或VIII化合物或其前藥包含立體中心。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述的化合物作為外消旋混合物被施用。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述的化合物作為富含對映異構(gòu)體的混合物被施用。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述的化合物作為非對映異構(gòu)體混合物被施用。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述的化合物作為單一的立體異構(gòu)體被施用。
還提供了預(yù)防或治療動(dòng)物的能量消耗改變的方法，該方法包括如下步驟給患者施用一定量的式I、II、III或VIII化合物、其前藥或者其可藥用的鹽或共結(jié)晶。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述的化合物為活性形式。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述的化合物為前藥。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述的式I、II、III或VIII化合物或其前藥包含立體中心。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述的化合物作為外消旋混合物被施用。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述的化合物作為富含對映異構(gòu)體的混合物被施用。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述的化合物作為非對映異構(gòu)體混合物被施用。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述的化合物作為單一的立體異構(gòu)體被施用。
還提供了預(yù)防或治療動(dòng)物的對T3響應(yīng)基因調(diào)節(jié)有響應(yīng)的肝臟疾病的方法，該方法包括如下步驟給患者施用一定量的式I、II、III或VIII化合物、其前藥或者其可藥用的鹽或共結(jié)晶。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述的化合物為活性形式。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述的化合物為前藥。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述的式I、II、III或VIII化合物或其前藥包含立體中心。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述的化合物作為外消旋混合物被施用。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述的化合物作為富含對映異構(gòu)體的混合物被施用。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述的化合物作為非對映異構(gòu)體混合物被施用。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述的化合物作為單一的立體異構(gòu)體被施用。
還提供了預(yù)防或治療動(dòng)物的甲狀腺疾病、甲狀腺癌、抑郁癥、青光眼、心律失常、心力衰竭或骨質(zhì)疏松癥的方法，該方法包括如下步驟給患者施用一定量的式I、II、III或VIII化合物、其前藥或者其可藥用的鹽或共結(jié)晶。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述的化合物為活性形式。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述的化合物為前藥。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述的式I、II、III或VIII化合物或其前藥包含立體中心。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述的化合物作為外消旋混合物被施用。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述的化合物作為富含對映異構(gòu)體的混合物被施用。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述的化合物作為非對映異構(gòu)體混合物被施用。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述的化合物作為單一的立體異構(gòu)體被施用。
還提供了增加動(dòng)物的線粒體生物生成的方法，該方法包括如下步驟給患者施用一定量的式I、II、III或VIII化合物、其前藥或者其可藥用的鹽或共結(jié)晶。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述的化合物為活性形式。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述的化合物為前藥。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述的式I、II、III或VIII化合物或其前藥包含立體中心。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述的化合物作為外消旋混合物被施用。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述的化合物作為富含對映異構(gòu)體的混合物被施用。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述的化合物作為非對映異構(gòu)體混合物被施用。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述的化合物作為單一的立體異構(gòu)體被施用。
還提供了增加動(dòng)物的PGC-1、AMP活化蛋白激酶或核呼吸因子的表達(dá)的方法，該方法包括如下步驟給患者施用一定量的式I、II、III或VIII化合物、其前藥或者其可藥用的鹽或共結(jié)晶。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述的化合物為活性形式。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述的化合物為前藥。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述的式I、II、III或VIII化合物或其前藥包含立體中心。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述的化合物作為外消旋混合物被施用。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述的化合物作為富含對映異構(gòu)體的混合物被施用。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述的化合物作為非對映異構(gòu)體混合物被施用。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述的化合物作為單一的立體異構(gòu)體被施用。
還提供了抑制動(dòng)物的肝糖原異生的方法，該方法包括如下步驟給患者施用一定量的式I、II、III或VIII化合物、其前藥或者其可藥用的鹽或共結(jié)晶。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述的化合物為活性形式。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述的化合物為前藥。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述的式I、II、III或VIII化合物或其前藥包含立體中心。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述的化合物作為外消旋混合物被施用。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述的化合物作為富含對映異構(gòu)體的混合物被施用。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述的化合物作為非對映異構(gòu)體混合物被施用。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述的化合物作為單一的立體異構(gòu)體被施用。
還提供了藥盒，該藥盒用于降低脂質(zhì)水平、增加HDL與LDL或apoAI與LDL的比例、減輕重量或預(yù)防重量增加、維持或改善血糖控制、降低血糖水平、增加線粒體生物生成、增加PGC-1或AMP活化蛋白激酶或細(xì)胞核呼吸因子的表達(dá)、抑制肝糖原異生或者用于預(yù)防或治療本發(fā)明的化合物可有效預(yù)防或治療的疾病或紊亂，該藥盒包含
a)包含式I、II、III或VIII化合物或者其前藥的藥物組合物；和
b)至少一種容器，用于包含所述的藥物組合物。
還提供了包含式I化合物以及可藥用的賦形劑、載體或稀釋劑的藥物組合物。還提供了包含第一種選自式I、式II或式III或式VIII或其前藥的藥用化合物以及第二種同一結(jié)構(gòu)式的藥用化合物的藥物組合物，但是其中所述的第一種和第二種藥用化合物不是相同的分子。還提供了包含第一種選自式I、式II或式III或式VIII或其前藥的藥用化合物以及第二種選自式I、式II、式III或式VIII或其前藥的藥用化合物的藥物組合物，但是其中所述的第一種和第二種藥用化合物不是來自同一結(jié)構(gòu)式。還提供了包含第一種選自式I、式II、式III或式VIII或其前藥的藥用化合物以及第二種化合物不是選自式I、式II、式III或式VIII或其前藥的藥用化合物的藥物組合物。
還提供了包含第一種本發(fā)明的化合物和第二種化合物的藥物組合物，所述的第二種化合物可用于降低脂質(zhì)水平、增加HDL與LDL或apoAI與LDL的比例、減輕重量或預(yù)防重量增加、維持或改善血糖控制、降低血糖水平、增加線粒體生物生成、增加PGC-1或AMP活化蛋白激酶或核呼吸因子的表達(dá)、抑制肝糖原異生或者用于治療或預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化、高膽固醇血癥、肥胖癥、脂肪變性、NASH、NAFLD、抗胰島素性、糖尿病、代謝綜合征X、葡萄糖耐量降低、高脂血、冠心病、甲狀腺疾病、甲狀腺癌、抑郁癥、青光眼、心律失常、心力衰竭或骨質(zhì)疏松癥。在一個(gè)實(shí)施方案中，包含所述的第一種和第二種化合物的藥物組合物為單一單位劑量。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述的單位劑量為片劑、硬膠囊劑或軟膠囊劑的形式。
還提供了具有至少20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％或至少80％的生物利用度的本發(fā)明的藥物組合物。
還提供了用于預(yù)防或治療本發(fā)明的化合物可有效預(yù)防或治療的疾病或紊亂的藥盒，該藥盒包含
a)第一種藥物組合物，包含式I、II、III或VIII化合物或其前藥；
b)第二種藥物組合物，包含用于預(yù)防或治療本發(fā)明的化合物可有效預(yù)防或治療的疾病或紊亂的其它化合物；和
c)至少一個(gè)容器，用于包含所述的第一種或第二種或者第一種和第二種兩種藥物組合物。
還提供了用于以下用途的藥盒降低脂質(zhì)水平、增加HDL與LDL或apoAI與LDL的比例、減輕重量或預(yù)防重量增加、維持或改善血糖控制、降低血糖水平、增加線粒體生物生成、增加PGC-1或AMP活化蛋白激酶或核呼吸因子的表達(dá)、抑制肝糖原異生或者用于治療或預(yù)防選自動(dòng)脈粥樣硬化、高膽固醇血癥、肥胖癥、脂肪變性、NASH、NAFLD、抗胰島素性、糖尿病、代謝綜合征X、葡萄糖耐量降低、高脂血、冠心病、甲狀腺疾病、甲狀腺癌、抑郁癥、青光眼、心律失常、心力衰竭和骨質(zhì)疏松癥的疾病或紊亂，該藥盒包含
a)第一種藥物組合物，包含式I、II、III或VIII化合物或其前藥；
b)第二種藥物組合物，包含用于以下用途的其它化合物降低脂質(zhì)水平、增加HDL與LDL或apoAI與LDL的比例、減輕重量或預(yù)防重量增加、維持或改善血糖控制、降低血糖水平、增加線粒體生物生成、增加PGC-1或AMP活化蛋白激酶或核呼吸因子的表達(dá)、抑制肝糖原異生或者用于治療或預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化、高膽固醇血癥、肥胖癥、脂肪變性、NASH、NAFLD、抗胰島素性、糖尿病、代謝綜合征X、葡萄糖耐量降低、高脂血、冠心病、甲狀腺疾病、甲狀腺癌、抑郁癥、青光眼、心律失常、心力衰竭或骨質(zhì)疏松癥；和
c)至少一個(gè)容器，用于包含所述的第一種或第二種或者第一種和第二種兩種藥物組合物。
還提供了用于以下用途的方法降低脂質(zhì)水平、增加HIL與LDL或apoAI與LDL的比例、減輕重量或預(yù)防重量增加、維持或改善血糖控制、降低血糖水平、增加線粒體生物生成、增加PGC-1或AMP活化蛋白激酶或核呼吸因子的表達(dá)、抑制肝糖原異生或者用于治療或預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化、高膽固醇血癥、肥胖癥、NASH、NAFLD、抗胰島素性、糖尿病、代謝綜合征X、葡萄糖耐量降低、高脂血、冠心病、甲狀腺疾病、甲狀腺癌、抑郁癥、青光眼、心律失常、心力衰竭或骨質(zhì)疏松癥，該方法包括如下步驟給患者施用治療有效量的1)第一種藥物組合物，包含式I、II、III或VIII化合物或其前藥，和2)第二種藥物組合物，其中所述的第二種藥物組合物是另一種式I、II、III或VIII化合物或其前藥，或者不是另一種式I、II、III或VIII化合物或其前藥。
還提供了用于以下用途的方法降低脂質(zhì)水平、增加HDL與LDL或apoAI與LDL的比例、減輕重量或預(yù)防重量增加、維持或改善血糖控制、降低血糖水平、增加線粒體生物生成、增加PGC-1或AMP活化蛋白激酶或核呼吸因子的表達(dá)、抑制肝糖原異生或者用于治療或預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化、高膽固醇血癥、肥胖癥、NASH、NAFLD、抗胰島素性、糖尿病、代謝綜合征X、葡萄糖耐量降低、高脂血、冠心病、甲狀腺疾病、甲狀腺癌、抑郁癥、青光眼、心律失常、心力衰竭或骨質(zhì)疏松癥，該方法包括如下步驟給患者施用治療有效量的1)第一種藥物組合物，包含式I、II、III或VIII化合物或其前藥，和2)第二種藥物組合物，該第二種藥物組合物單獨(dú)可有效地用于降低脂質(zhì)水平、增加HDL與LDL或apoAI與LDL的比例、減輕重量或預(yù)防重量增加、維持或改善血糖控制、降低血糖水平、增加線粒體生物生成、增加PGC-1或AMP活化蛋白激酶或核呼吸因子的表達(dá)、抑制肝糖原異生或者用于治療或預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化、高膽固醇血癥、肥胖癥、NASH、NAFLD、抗胰島素性、糖尿病、代謝綜合征X、葡萄糖耐量降低、高脂血、冠心病、甲狀腺疾病、甲狀腺癌、抑郁癥、青光眼、心律失常、心力衰竭或骨質(zhì)疏松癥。
還提供了本發(fā)明的化合物在制備藥物中的用途，該藥物用于降低脂質(zhì)水平、增加HDL與LDL或apoAI與LDL的比例、減輕重量或預(yù)防重量增加、維持或改善血糖控制、降低血糖水平、增加線粒體生物生成、增加PGC-1或AMP活化蛋白激酶或核呼吸因子的表達(dá)、抑制肝糖原異生或者用于治療或預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化、高膽固醇血癥、肥胖癥、NASH、NAFLD、抗胰島素性、糖尿病、代謝綜合征X、葡萄糖耐量降低、高脂血、冠心病、甲狀腺疾病、甲狀腺癌、抑郁癥、青光眼、心律失常、心力衰竭或骨質(zhì)疏松癥。
還提供了可選擇性地分布到肝臟的化合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，化合物具有至少大10倍、25倍、50倍、75倍、100倍、200倍、300倍、400倍、500倍、600倍、700倍、800倍、900倍、1000倍、2000倍、3000倍、4000倍、5000倍、6000倍、7000倍、8000倍、9000倍、10,000倍、20,000倍、30,000倍、40,000倍或50,000倍的選擇性。在一個(gè)實(shí)施方案中，肝臟選擇性與心臟比較。在另一個(gè)實(shí)施方案中，肝臟選擇性與垂體比較。在另一個(gè)實(shí)施方案中，肝臟選擇性與腎臟比較。
還提供了包含膦酸或其前藥的擬T3藥，它們與其中膦酸被羧酸代替但是在其它方面等同的相應(yīng)化合物相比具有改善的肝臟選擇性。在一個(gè)實(shí)施方案中，與相應(yīng)的羧酸化合物相比，膦酸(或其前藥)化合物具有至少大10倍、25倍、50倍、75倍、100倍、200倍、300倍、400倍、500倍、600倍、700倍、800倍、900倍、1000倍、2000倍、3000倍、4000倍、5000倍、6000倍、7000倍、8000倍、9000倍、10,000倍、20,000倍、30,000倍、40,000倍或50,000倍的肝臟選擇性。在一個(gè)實(shí)施方案中，肝臟選擇性與心臟比較。在另一個(gè)實(shí)施方案中，肝臟選擇性與腎臟比較。在另一個(gè)實(shí)施方案中，肝臟選擇性與垂體比較。
還提供了包含膦酸或其前藥的擬T3藥，它們與其中膦酸被羧酸代替但是在其它方面等同的相應(yīng)化合物相比具有降低的Ki。在一個(gè)實(shí)施方案中，膦酸化合物具有比相應(yīng)的羧酸衍生化合物至少低2倍、5倍、7倍、10倍、25倍或50倍的Ki(其中Ki相對于T3而測定)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，膦酸化合物相對于T3的Ki為≤150nM、≤100nM、≤90nM、≤80nM、≤70nM、≤60nM、≤50nM、≤40nM、≤30nM。為了清楚起見，注意結(jié)合親和力隨著Ki數(shù)值的減小而增大，即Ki和結(jié)合親和力之間為反相關(guān)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，膦酸化合物具有與相應(yīng)的羧酸衍生物相同的Ki。在另一個(gè)實(shí)施方案中，膦酸化合物具有比相應(yīng)的羧酸衍生物大的Ki。
還提供了結(jié)合至少一種甲狀腺激素受體的本發(fā)明的化合物，其Ki相對于T3為≤100nM、≤90nM、≤80nM、≤70nM、≤60nM、≤50nM、≤40nM、≤30nM、≤20nM、≤10nM、≤50nM、≤1nM或≤0.5nM。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述的甲狀腺激素受體為TRα。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述的甲狀腺激素受體為TRβ。還提供了結(jié)合至少一種甲狀腺激素受體的化合物，其Ki相對于T3為≥100nM、≥90nM、≥80nM、≥70nM、≥60nM、≥50nM、≥40nM、≥30nM、≥20nM、≥10nM、≥50nM、≥1nM或≥0.5nM，但是在每種情況下均≤150nM。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述的甲狀腺激素受體為TRα。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述的甲狀腺激素受體為TRβ。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述的甲狀腺激素受體為TRα1。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述的甲狀腺激素受體為TRβ1。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述的甲狀腺激素受體為TRα2。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述的甲狀腺激素受體為TRβ2。
本文所述的新方法描述了與TRs結(jié)合的含有膦酸的化合物的用途。一方面，下文所述的新化合物包括式I、II、III或VIII化合物。本發(fā)明的化合物可用于本文所述的方法。
本發(fā)明的新化合物
本發(fā)明的新化合物為結(jié)合并激活肝臟中的甲狀腺受體的含有膦酸的化合物。本發(fā)明涉及包括其立體異構(gòu)體和立體異構(gòu)體混合物在內(nèi)的式I、II、III和VIII化合物、其可藥用的鹽、其共結(jié)晶以及其前藥(包括其立體異構(gòu)體和立體異構(gòu)體混合物)、前藥的可藥用的鹽和共結(jié)晶。
本發(fā)明的化合物可以是結(jié)晶、非晶形或其混合物。包含本發(fā)明化合物的晶形的組合物可以僅含有一種所述化合物的晶形或含有多種晶形。例如，組合物可以含有兩種或多種不同的多晶型物。多晶型物可以是游離形式的兩種不同多晶型物、不同共結(jié)晶形式的兩種或多種多晶型物、不同鹽形式的兩種或多種多晶型物，以及一種或多種共結(jié)晶形式的一種或多種多晶型物與游離形式的一種或多種多晶型物的組合、一種或多種鹽形式的一種或多種多晶型物與游離形式的一種或多種多晶型物的組合，或者一種或多種共結(jié)晶形式的一種或多種多晶型物與一種或多種鹽形式的一種或多種多晶型物的組合。
本文化合物的可藥用的堿加成鹽被包括在本發(fā)明之內(nèi)?？伤幱玫膲A加成鹽指可保持游離酸的生物學(xué)有效性和性質(zhì)的那些鹽，它們不是生物學(xué)或其它方面所不期望的。這些鹽可由向游離酸中加入無機(jī)堿或有機(jī)堿來制備。來源于無機(jī)堿的鹽包括但不限于鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂、鋅、鋁鹽等。優(yōu)選的無機(jī)鹽為銨、鈉、鉀、鈣和鎂鹽。來源于有機(jī)堿的鹽包括但不限于伯、仲和叔胺、取代的胺(包括天然存在的取代的胺)、環(huán)胺和堿離子交換樹脂的鹽，例如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、2-二乙氨基乙醇、氨基丁三醇、二環(huán)己胺、賴氨酸、精氨酸、組氨酸、咖啡因、普魯卡因、哈胺(hydrabamine)、膽堿、甜菜堿、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可堿、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、多胺樹脂等的鹽。
具有堿性官能團(tuán)的本文化合物(例如前藥，由此膦酸被包含堿性官能團(tuán)的基團(tuán)保護(hù))的可藥用的酸加成鹽也被包括在本發(fā)明之內(nèi)?？伤幱玫乃峒映甥}指指可保持游離堿的生物學(xué)有效性和性質(zhì)的那些鹽，它們不是生物學(xué)或其它方面所不期望的。這些鹽可由向游離堿中加入無機(jī)酸或有機(jī)酸來制備。來源于無機(jī)酸的鹽包括但不限于醋硬脂酸鹽(acistrate)、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、苯磺酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、硼酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、甲苯磺酸鹽、枸櫞酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、萘甲酸鹽、甲磺酸鹽、葡庚糖酸鹽、乳糖酸鹽、月桂基磺酸鹽、溴鹽、富馬酸鹽、撲酸鹽、glucouronate、氫碘酸鹽、碘鹽、硫酸鹽、xinofoate和氯鹽。
本發(fā)明的化合物可以是純的或基本上純的或者具有至少為75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％的純度或至少99.5％的純度?；衔镞€可以是可藥用組合物的一部分。化合物還可以是生物材料或樣品的一部分。因此，本發(fā)明包括包含本發(fā)明化合物的細(xì)胞和組織。細(xì)胞或組織可以在體內(nèi)、離體或體外。實(shí)例包括肝臟或肝臟細(xì)胞(例如肝細(xì)胞)、血液、胃液(模擬或真實(shí))、腸液(模擬或真實(shí))和尿液。
一方面，本發(fā)明涉及含有膦酸的式X擬甲狀腺素化合物
(Ar1)-G-(Ar2)-T-X
其中
Ar1和Ar2為芳基；
G為通過單個(gè)C、S、O或N原子連接芳基Ar1和Ar2的原子或原子團(tuán)；
T為通過1-4個(gè)鄰近原子將Ar2連接到X的原子或原子團(tuán)或者不存在；
X為-P(O)(OH)2或其前藥。
在一個(gè)實(shí)施方案中，化合物具有≤150nM的Ki。另一個(gè)實(shí)施方案包括包含該化合物和至少一種賦形劑的藥物組合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，藥物組合物具有至少為15％的生物利用度。在另一個(gè)實(shí)施方案中，化合物為結(jié)晶。在另一個(gè)實(shí)施方案中，藥物組合物為單位劑量。在一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)式X化合物為其中G為-O-、T為-CH2-、R1和R2各自為溴、R3為異丙基、R4為氫且R5為-OH的式I化合物時(shí)，則X不為P(O)(OH)2或P(O)(OCH2CH3)2。在另一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)式X化合物為其中G為-O-、T為-(CH2)0-4-、R1和R2獨(dú)立地為鹵素、1至3個(gè)碳的烷基和3至5個(gè)碳的環(huán)烷基、R3為1至4個(gè)碳的烷基或3至7個(gè)碳的環(huán)烷基、R4為氫且R5為-OH的式I化合物時(shí)，則X不為-P(O)(OH)2或-P(O)(O-低級烷基)2。在另一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)式X化合物為如下定義的式I化合物時(shí)，其中G為-O-，R5為-NHC(O)Re、-NHS(＝O)1-2Re、-NHC(S)NH(Rh)或-NHC(O)NH(Rh)，T為-(CH2)m-、-CH＝CH-、-O(CH2)1-2-或-NH(CH2)1-2-，則X不為-P(O)(OH)2或-P(O)(OH)NH2。在另一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)式X化合物為如下定義的式III化合物時(shí)，其中G為-O-，T為-NH-CH2-，R1和R2各自為氯，R3為異丙基，R4為氫，R7為氟且R5為-OH，則X不為P(O)(OH)2、P(O)(OH)(OCH3)或P(O)(OCH3)2。在另一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)式X化合物為如下定義的式III化合物時(shí)，其中G選自-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-CH2-、-C(O)-和-NRb-；T為-A-B-，其中A選自-NRb-、-O-、-CH2-和-S-且B選自鍵和取代或未取代的C1-C3烷基；R3選自鹵素、三氟甲基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、芳氧基、取代的酰氨基、砜、磺酰氨基和C3-C7環(huán)烷基，其中所述的芳基、雜芳基或環(huán)烷基環(huán)與芳香族連接或稠合；R4選自氫、鹵素、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基；R1和R2各自獨(dú)立地選自鹵素、取代或未取代的C1-C4烷基和取代或未取代的C3-C5環(huán)烷基；R7選自氫、鹵素、氨基、羥基、-O-C1-C4烷基、-SH和-S-C1-C4烷基；且R5選自羥基、任選取代的-OC1-C6烷基和-OC(O)Re；則X不為-P(O)(OH)2。
另一方面，本發(fā)明涉及提高肝臟相對于心臟的選擇性或增加式Y(jié)擬甲狀腺素化合物的治療指數(shù)的方法
(Ar1)-G-(Ar2)-T-E
其中
Ar1和Ar2為芳基；
G為通過單個(gè)C、S、O或N原子連接芳基Ar1和Ar2的原子或原子團(tuán)；
T為通過1-4個(gè)鄰近原子將Ar2連接到E的原子或原子團(tuán)或者不存在；
E為pKa≤7.4的官能團(tuán)或部分，為羧酸(COOH)或其酯、磺酸、四唑、異羥肟酸、6-氮尿嘧啶、噻唑烷二酮、?；酋０坊蛘弑绢I(lǐng)域已知的其它羧酸替代物或其前藥，或者為與結(jié)合TRα或TRβ的甲狀腺激素結(jié)合袋的含有O或N的原子或原子團(tuán)，但是其中E不為-P(O)(OH)2或其酯；該方法包括用-P(O)(OH)2或其前藥替換E的步驟。
在一個(gè)實(shí)施方案中，化合物具有≤150nM的Ki。另一個(gè)實(shí)施方案包括包含化合物和至少一種賦形劑的藥物組合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，藥物組合物具有至少為15％的生物利用度。在另一個(gè)實(shí)施方案中，化合物為結(jié)晶。在另一個(gè)實(shí)施方案中，藥物組合物為單位劑量。在一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)式X化合物為如下定義的式I化合物時(shí)，其中G為-O-，T為-CH2-，R1和R2各自為溴，R3為異丙基，R4為氫且R5為-OH，則X不為P(O)(OH)2或P(O)(OCH2CH3)2。在另一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)式X化合物為如下定義的式I化合物時(shí)，其中G為-O-，T為-(CH2)0-4-，R1和R2獨(dú)立地為鹵素、1至3個(gè)碳的烷基和3至5個(gè)碳的環(huán)烷基，R3為1至4個(gè)碳的烷基或3至7個(gè)碳的環(huán)烷基，R4為氫且R5為-OH，則X不為-P(O)(OH)2或-P(O)(O-低級烷基)2。在另一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)式X化合物為如下定義的式I化合物時(shí)，其中G為-O-，R5為-NHC(O)Re、-NHS(＝O)1-2Re、-NHC(S)NH(Rh)或-NHC(O)NH(Rh)，T為-(CH2)m-、-CH＝CH-、-O(CH2)1-2-或-NH(CH2)1-2-，則X不為-P(O)(OH)2或-P(O)(OH)NH2。在另一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)式X化合物為如下定義的式III化合物時(shí)，其中G為-O-，T為-NH-CH2-，R1和R2各自為氯，R3為異丙基，R4為氫，R7為氟且R5為-OH，則X不為P(O)(OH)2、P(O)(OH)(OCH3)或P(O)(OCH3)2。在另一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)式X化合物為如下定義的式III化合物時(shí)，其中G選自-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-CH2-、-C(O)-和-NRb-；T為-A-B-，其中A選自-NRb-、-O-、-CH2-和-S-且B選自鍵和取代或未取代的C1-C3烷基；R3選自鹵素、三氟甲基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、芳氧基、取代的酰氨基、砜、磺酰氨基和C3-C7環(huán)烷基，其中所述的芳基、雜芳基或環(huán)烷基環(huán)與芳香族連接或稠合；R4選自氫、鹵素、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基；R1和R2各自獨(dú)立地選自鹵素、取代或未取代的C1-C4烷基和取代或未取代的C3-C5環(huán)烷基；R7選自氫、鹵素、氨基、羥基、-O-C1-C4烷基、-SH和-S-C1-C4烷基；并且R5選自羥基、任選取代的-OC1-C6烷基和-OC(O)Re；則X不為-P(O)(OH)2。
另一方面，本發(fā)明涉及肝臟相對于心臟的選擇性提高或治療指數(shù)提高的擬甲狀腺素化合物的設(shè)計(jì)方法，該方法包括以下步驟
獲得式Y(jié)的擬甲狀腺素藥
(Ar1)-G-(Ar2)-T-E
其中
Ar1和Ar2為芳基；
G為通過單個(gè)C、S、O或N原子連接芳基Ar1和Ar2的原子或原子團(tuán)；
T為通過1-4個(gè)鄰近原子將Ar2連接到E的原子或原子團(tuán)或者不存在；
E為pKa≤7.4的官能團(tuán)或部分，為羧酸(COOH)或其酯、磺酸、四唑、異羥肟酸、6-氮尿嘧啶、噻唑烷二酮、?；酋０坊蛘弑绢I(lǐng)域已知的其它羧酸替代物或其前藥，或者為與結(jié)合TRα或TRβ的甲狀腺激素結(jié)合袋的含有O或N的原子或原子團(tuán)，但是其中E不為-P(O)(OH)2或其酯；該方法包括用-P(O)(OH)2或其前藥替換E的步驟；以及合成其中X為膦酸或其前藥的式X化合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，化合物具有≤150nM的Ki。另一個(gè)實(shí)施方案包括包含化合物和至少一種賦形劑的藥物組合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，藥物組合物具有至少為15％的生物利用度。在另一個(gè)實(shí)施方案中，化合物為結(jié)晶。在另一個(gè)實(shí)施方案中，藥物組合物為單位劑量。在一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)式X化合物為如下定義的式I化合物時(shí)，其中G為-O-，T為-CH2-，R1和R2各自為溴，R3為異丙基，R4為氫且R5為-OH，則X不為P(O)(OH)2或P(O)(OCH2CH3)2。在另一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)式X化合物為如下定義的式I化合物時(shí)，其中G為-O-，T為-(CH2)0-4-，R1和R2獨(dú)立地為鹵素、1至3個(gè)碳的烷基和3至5個(gè)碳的環(huán)烷基，R3為1至4個(gè)碳的烷基或3至7個(gè)碳的環(huán)烷基，R4為氫且R5為-OH，則X不為-P(O)(OH)2或-P(O)(O-低級烷基)2。在另一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)式X化合物為如下定義的式I化合物時(shí)，其中G為-O-，R5為-NHC(O)Re、-NHS(＝O)1-2Re、-NHC(S)NH(Rh)或-NHC(O)NH(Rh)，T為-(CH2)m-、-CH＝CH-、-O(CH2)1-2-或-NH(CH2)1-2-，則X不為-P(O)(OH)2或-P(O)(OH)NH2。在另一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)式X化合物為如下定義的式III化合物時(shí)，其中G為-O-，T為-NH-CH2-，R1和R2各自為氯，R3為異丙基，R4為氫，R7為氟且R5為-OH，則X不為P(O)(OH)2、P(O)(OH)(OCH3)或P(O)(OCH3)2。在另一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)式X化合物為如下定義的式III化合物時(shí)，其中G選自-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-CH2-、-C(O)-和-NRb-；T為-A-B-，其中A選自-NRb-、-O-、-CH2-和-S-且B選自鍵和取代或未取代的C1-C3烷基；R3選自鹵素、三氟甲基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、芳氧基、取代的酰氨基、砜、磺酰氨基和C3-C7環(huán)烷基，其中所述的芳基、雜芳基或環(huán)烷基環(huán)與芳香族連接或稠合；R4選自氫、鹵素、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基；R1和R2各自獨(dú)立地選自鹵素、取代或未取代的C1-C4烷基和取代或未取代的C3-C5環(huán)烷基；R7選自氫、鹵素、氨基、羥基、-O-C1-C4烷基、-SH和-S-C1-C4烷基；并且R5選自羥基、任選取代的-OC1-C6烷基和-OC(O)Re；則X不為-P(O)(OH)2。
一方面，本發(fā)明涉及式I化合物
其中
G選自-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-CH2-、-CF2-、-CHF-、-C(O)-、-CH(OH)-、-NH-和-N(C1-C4烷基)-；
T選自-(CRa2)k-、-CRb＝CRb-(CRa2)n-、-(CRa2)n-CRb＝CRb-、-(CRa2)-CRb＝CRb-(CRa2)-、-O(CRb2)(CRa2)n-、-S(CRb2)(CRa2)n-、-N(Rb)(CRb2)(CRa2)n-、-N(Rb)C(O)(CRa2)n-、-(CRa2)nCH(NRbRc)-、-C(O)(CRa2)m-、-(CRa2)mC(O)-、-(CRa2)C(O)(CRa2)n-、-(CRa2)nC(O)(CRa2)-和-C(O)NH(CRb2)(CRa2)p-；
k為整數(shù)0-4；
m為整數(shù)0-3；
n為整數(shù)0-2；
p為整數(shù)0-1；
每個(gè)Ra獨(dú)立地選自氫、任選取代的-C1-C4烷基、鹵素、-OH、任選取代的-O-C1-C4烷基、-OCF3、任選取代的-S-C1-C4烷基、-NRbRc、任選取代的-C2-C4鏈烯基和任選取代的-C2-C4炔基；條件是當(dāng)一個(gè)Ra通過O、S或N連接時(shí)，則與相同C連接的其它Ra為氫或通過碳原子連接；每個(gè)Rb獨(dú)立地選自氫、任選取代的-C1-C4烷基；
每個(gè)Rc獨(dú)立地選自氫和任選取代的-C1-C4烷基、任選取代的-C(O)-C1-C4烷基和-C(O)H；
R1和R2各自獨(dú)立地選自鹵素、任選取代的-C1-C4烷基、任選取代的-S-C1-C3烷基、任選取代的-C2-C4鏈烯基、任選取代的-C2-C4炔基、-CF3、-OCF3、任選取代的-O-C1-C3烷基和氰基；
R3和R4各自獨(dú)立地選自氫、鹵素、-CF3、-OCF3、氰基、任選取代的-C1-C12烷基、任選取代的-C2-C12鏈烯基、任選取代的-C2-C12炔基、任選取代的-(CRa2)m芳基、任選取代的-(CRa2)m環(huán)烷基、任選取代的-(CRa2)m雜環(huán)烷基、-ORd、-SRd、-S(＝O)Re、-S(＝O)2Re、-S(＝O)2NRfRg、-C(O)NRfRg、-C(O)ORh、-C(O)Re、-N(Rb)C(O)Re、-N(Rb)C(O)NRfRg、-N(Rb)S(＝O)2Re、-N(Rb)S(＝O)2NRfRg和-NRfRg；
每個(gè)Rd選自任選取代的-C1-C12烷基、任選取代的-C2-C12鏈烯基、任選取代的-C2-C12炔基、任選取代的-(CRb2)n芳基、任選取代的-(CRb2)n環(huán)烷基、任選取代的-(CRb2)n雜環(huán)烷基和-C(O)NRfRg；
每個(gè)Re選自任選取代的-C1-C12烷基、任選取代的-C2-C12鏈烯基、任選取代的-C2-C12炔基、任選取代的-(CRa2)n芳基、任選取代的-(CRa2)n環(huán)烷基和任選取代的-(CRa2)n雜環(huán)烷基；
Rf和Rg各自獨(dú)立地選自氫、任選取代的-C1-C12烷基、任選取代的-C2-C12鏈烯基、任選取代的-C2-C12炔基、任選取代的-(CRb2)n芳基、任選取代的-(CRb2)n環(huán)烷基和任選取代的-(CRb2)n雜環(huán)烷基，或者Rf和Rg可以一起形成可以含有第二個(gè)選自O(shè)、NRc和S的雜基的任選取代的雜環(huán)，其中所述的任選取代的雜環(huán)可以被0-4個(gè)選自任選取代的-C1-C4烷基、-ORb、氧代、氰基、-CF3、任選取代的苯基和-C(O)ORh的取代基取代；
每個(gè)Rh選自任選取代的-C1-C12烷基、任選取代的-C2-C12鏈烯基、任選取代的-C2-C12炔基、任選取代的-(CRb2)n芳基、任選取代的-(CRb2)n環(huán)烷基和任選取代的-(CRb2)n雜環(huán)烷基；
R5選自-OH、任選取代的-OC1-C6烷基、-OC(O)Re、-OC(O)ORh、-F、-NHC(O)Re、-NHS(＝O)Re、-NHS(＝O)2Re、-NHC(＝S)NH(Rh)和-NHC(O)NH(Rh)；
X為P(O)YR11Y’R11；
Y和Y’各自獨(dú)立地選自-O-和-NRv-；當(dāng)Y和Y’為-O-時(shí)，則與-O-連接的R11獨(dú)立地選自-H、烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的CH2-雜環(huán)烷基且其中環(huán)部分含有碳酸酯基或硫代碳酸酯基、任選取代的-烷芳基、-C(Rz)2OC(O)NRz2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-烷基-S-C(O)Ry、-烷基-S-S-烷基羥基和-烷基-S-S-S-烷基羥基；
當(dāng)Y和Y’為-NRv-時(shí)，則與-NRv-連接的R11獨(dú)立地選自-H、-[C(Rz)2]q-COORy、-C(Rx)2COORy、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy和-亞環(huán)烷基-COORy；
當(dāng)Y為-O-且Y’為NRv時(shí)，則與-O-連接的R11獨(dú)立地選自-H、烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的CH2-雜環(huán)烷基且其中環(huán)部分含有碳酸酯基或硫代碳酸酯基、任選取代的-烷芳基、-C(Rz)2OC(O)NRz2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-烷基-S-C(O)Ry、-烷基-S-S-烷基羥基和-烷基-S-S-S-烷基羥基；且與-NRv-連接的R11獨(dú)立地選自-H、-[C(Rz)2]q-COORy、-C(Rx)2COORy、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy和-亞環(huán)烷基-COORy；
或者當(dāng)Y和Y’獨(dú)立地選自-O-和-NRv-時(shí)，則R11和R11一起為-烷基-S-S-烷基-以形成環(huán)狀基團(tuán)，或者R11和R11一起為下述基團(tuán)
其中
V、W和W’獨(dú)立地選自氫、任選取代的烷基、任選取代的芳烷基、雜環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、任選取代的1-鏈烯基和任選取代的1-炔基；
或者V和Z通過另外的3-5個(gè)原子連接形成含有5-7個(gè)原子的環(huán)狀基團(tuán)，其中0-1個(gè)原子是雜原子且剩余原子為碳，被羥基、酰氧基、烷硫基羰氧基、烷氧基羰氧基或芳氧基羰氧基取代，所述的取代基與距離與磷連接的兩個(gè)Y基團(tuán)三個(gè)原子的碳原子連接；或者
或者V和Z通過另外的3-5個(gè)原子連接形成環(huán)狀基團(tuán)，其中0-1個(gè)原子是雜原子且剩余原子為碳，該環(huán)狀基團(tuán)與芳基在與磷連接的Y的β和γ位稠合；
或者V和W通過另外的3個(gè)碳原子連接形成含有6個(gè)碳原子的任選取代的環(huán)狀基團(tuán)，被選自羥基、酰氧基、烷氧基羰氧基、烷硫基羰氧基和芳氧基羰氧基的一個(gè)取代基取代，所述的取代基與所述的碳原子之一連接，該碳原子距離與磷連接的Y三個(gè)原子；
或者Z和W通過另外的3-5個(gè)原子連接形成環(huán)狀基團(tuán)，其中0-1個(gè)原子是雜原子且剩余原子為碳，并且V必須為芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；
或者W和W’通過另外的2-5個(gè)原子連接形成環(huán)狀基團(tuán)，其中0-2個(gè)原子為雜原子且剩余原子為碳，并且V必須為芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；
Z選自-CHRzOH、-CHRzOC(O)Ry、-CHRzOC(S)Ry、-CHRzOC(S)ORy、-CHRzOC(O)SRy、-CHRzOCO2Ry、-ORz、-SRz、-CHRzN3、-CH2芳基、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CRz2)OH、-CH(C≡CRz)OH、-Rz、-NRz2、-OCORy、-OCO2Ry、-SCORy、-SCO2Ry、-NHCORz、-NHCO2Ry、-CH2NH芳基、-(CH2)q-ORz和-(CH2)q-SRz；
q為整數(shù)2或3；
每個(gè)Rz選自Ry和-H；
每個(gè)Ry選自烷基、芳基、雜環(huán)烷基和芳烷基；
每個(gè)Rx獨(dú)立地選自-H和烷基，或Rx和Rx一起形成環(huán)烷基；
每個(gè)Rv選自-H、低級烷基、酰氧基烷基、烷氧基羰氧基烷基和低級酰基。
條件可用于排除目的而非從本發(fā)明中明確排除具體化合物。本發(fā)明的獨(dú)立條件的實(shí)例包括如下條件
a)當(dāng)G為-O-，T為-CH2-，R1和R2各自為溴，R3為異丙基，R4為氫且R5為-OH時(shí)，則X不為-P(O)(OH)2或-P(O)(OCH2CH3)2；
b)V、Z、W、W’不全為-H；
c)當(dāng)Z為-Rz時(shí)，則至少V、W和W’之一不為-H、烷基、芳烷基或雜環(huán)烷基；
d)當(dāng)G為-O-，T為-(CH2)0-4-，R1和R2獨(dú)立地為鹵素、1至3個(gè)碳的烷基和3至5個(gè)碳的環(huán)烷基，R3為1至4個(gè)碳的烷基或3至7個(gè)碳的環(huán)烷基，R4為氫且R5為-OH時(shí)，則X不為-P(O)(OH)2或-P(O)(O-低級烷基)2；和
e)當(dāng)G為-O-，R5為-NHC(O)Re、-NHS(＝O)1-2Re、-NHC(S)NH(Rh)或-NHC(O)NH(Rh)，T為-(CH2)m-、-CH＝CH-、-O(CH2)1-2-或-NH(CH2)1-2-時(shí)，則X不為-P(O)(OH)2或-P(O)(OH)NH2。
一方面，本發(fā)明涉及式I化合物
其中
G選自-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-CH2-、-CF2-、-CHF-、-C(O)-、-CH(OH)-、-NH-和-N(C1-C4烷基)-；
T選自-(CRa2)k-、-CRb＝CRb-(CRa2)n-、-(CRa2)n-CRb＝CRb-、-(CRa2)-CRb＝CRb-(CRa2)-、-O(CRb2)(CRa2)n-、-S(CRb2)(CRa2)n-、-N(Rb)(CRb2)(CRa2)n-、-N(Rb)C(O)(CRa2)n-、-(CRa2)nCH(NRbRc)-、-C(O)(CRa2)m-、-(CRa2)mC(O)-、-(CRa2)C(O)(CRa2)n-、-(CRa2)nC(O)(CRa2)-和-C(O)NH(CRb2)(CRa2)p-；
k為整數(shù)0-4；
m為整數(shù)0-3；
n為整數(shù)0-2；
p為整數(shù)0-1；
每個(gè)Ra獨(dú)立地選自氫、任選取代的-C1-C4烷基、鹵素、-OH、任選取代的-O-C1-C4烷基、-OCF3、任選取代的-S-C1-C4烷基、-NRbRc、任選取代的-C2-C4鏈烯基和任選取代的-C2-C4炔基；條件是當(dāng)一個(gè)Ra通過O、S或N連接時(shí)，則與相同C連接的其它Ra為氫或通過碳原子連接；每個(gè)Rb獨(dú)立地選自氫、任選取代的-C1-C4烷基；
每個(gè)Rc獨(dú)立地選自氫和任選取代的-C1-C4烷基、任選取代的-C(O)-C1-C4烷基和-C(O)H；
R1和R2各自獨(dú)立地選自鹵素、任選取代的-C1-C4烷基、任選取代的-S-C1-C3烷基、任選取代的-C2-C4鏈烯基、任選取代的-C2-C4炔基、-CF3、-OCF3、任選取代的-O-C1-C3烷基和氰基；
R3和R4各自獨(dú)立地選自氫、鹵素、-CF3、-OCF3、氰基、任選取代的-C1-C12烷基、任選取代的-C2-C12鏈烯基、任選取代的-C2-C12炔基、任選取代的-(CRa2)m芳基、任選取代的-(CRa2)m環(huán)烷基、任選取代的-(CRa2)m雜環(huán)烷基、-ORd、-SRd、-S(＝O)Re、-S(＝O)2Re、-S(＝O)2NRfRg、-C(O)NRfRg、-C(O)ORh、-C(O)Re、-N(Rb)C(O)Re、-N(Rb)C(O)NRfRg、-N(Rb)S(＝O)2Re、-N(Rb)S(＝O)2NRfRg和-NRfRg；
每個(gè)Rd選自任選取代的-C1-C12烷基、任選取代的-C2-C12鏈烯基、任選取代的-C2-C12炔基、任選取代的-(CRb2)n芳基、任選取代的-(CRb2)n環(huán)烷基、任選取代的-(CRb2)n雜環(huán)烷基和-C(O)NRfRg；
每個(gè)Re選自任選取代的-C1-C12烷基、任選取代的-C2-C12鏈烯基、任選取代的-C2-C12炔基、任選取代的-(CRa2)n芳基、任選取代的-(CRa2)n環(huán)烷基和任選取代的-(CRa2)n雜環(huán)烷基；
Rf和Rg各自獨(dú)立地選自氫、任選取代的-C1-C12烷基、任選取代的-C2-C12鏈烯基、任選取代的-C2-C12炔基、任選取代的-(CRb2)n芳基、任選取代的-(CRb2)n環(huán)烷基和任選取代的-(CRb2)n雜環(huán)烷基，或者Rf和Rg可以一起形成可以含有第二個(gè)選自O(shè)、NRc和S的雜基的任選取代的雜環(huán)，其中所述的任選取代的雜環(huán)可以被0-4個(gè)選自任選取代的-C1-C4烷基、-ORb、氧代、氰基、-CF3、任選取代的苯基和-C(O)ORh的取代基取代；
每個(gè)Rh選自任選取代的-C1-C12烷基、任選取代的-C2-C12鏈烯基、任選取代的-C2-C12炔基、任選取代的-(CRb2)n芳基、任選取代的-(CRb2)n環(huán)烷基和任選取代的-(CRb2)n雜環(huán)烷基；
R5選自-OH、任選取代的-OC1-C6烷基、-OC(O)Re、-OC(O)ORh、-F、-NHC(O)Re、-NHS(＝O)Re、-NHS(＝O)2Re、-NHC(＝S)NH(Rh)和-NHC(O)NH(Rh)；
X為P(O)YR11Y’R11；
Y和Y’各自獨(dú)立地選自-O-和-NRv-；當(dāng)Y和Y’為-O-時(shí)，則與-O-連接的R11獨(dú)立地選自-H、烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的CH2-雜環(huán)烷基且其中環(huán)部分含有碳酸酯基或硫代碳酸酯基、任選取代的-烷芳基、-C(Rz)2OC(O)NRz2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-烷基-S-C(O)Ry、-烷基-S-S-烷基羥基和-烷基-S-S-S-烷基羥基；
當(dāng)Y和Y’為-NRv-時(shí)，則與-NRv-連接的R11獨(dú)立地選自-H、-[C(Rz)2]q-COORy、-C(Rx)2COORy、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy和-亞環(huán)烷基-COORy；
當(dāng)Y為-O-且Y’為NRv時(shí)，則與-O-連接的R11獨(dú)立地選自-H、烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的CH2-雜環(huán)烷基且其中環(huán)部分含有碳酸酯基或硫代碳酸酯基、任選取代的-烷芳基、-C(Rz)2OC(O)NRz2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-烷基-S-C(O)Ry、-烷基-S-S-烷基羥基和-烷基-S-S-S-烷基羥基；且與-NRv-連接的R11獨(dú)立地選自-H、-[C(Rz)2]q-COORy、-C(Rx)2COORy、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy和-亞環(huán)烷基-COORy；
或者當(dāng)Y和Y’獨(dú)立地選自-O-和-NRv-時(shí)，則R11和R11一起為-烷基-S-S-烷基-以形成環(huán)狀基團(tuán)，或者R11和R11一起為下述基團(tuán)
其中
V、W和W’獨(dú)立地選自氫、任選取代的烷基、任選取代的芳烷基、雜環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、任選取代的1-鏈烯基和任選取代的1-炔基；
或者V和Z通過另外的3-5個(gè)原子連接形成含有5-7個(gè)原子的環(huán)狀基團(tuán)，其中0-1個(gè)原子是雜原子且剩余原子為碳，被羥基、酰氧基、烷硫基羰氧基、烷氧基羰氧基或芳氧基羰氧基取代，所述的取代基與距離與磷連接的兩個(gè)Y基團(tuán)三個(gè)原子的碳原子連接；或者
或者V和Z通過另外的3-5個(gè)原子連接形成環(huán)狀基團(tuán)，其中0-1個(gè)原子是雜原子且剩余原子為碳，該環(huán)狀基團(tuán)與芳基在與磷連接的Y的β和γ位稠合；
或者V和W通過另外的3個(gè)碳原子連接形成含有6個(gè)碳原子的任選取代的環(huán)狀基團(tuán)，被選自羥基、酰氧基、烷氧基羰氧基、烷硫基羰氧基和芳氧基羰氧基的一個(gè)取代基取代，所述的取代基與所述的碳原子之一連接，該碳原子距離與磷連接的Y三個(gè)原子；
或者Z和W通過另外的3-5個(gè)原子連接形成環(huán)狀基團(tuán)，其中0-1個(gè)原子是雜原子且剩余原子為碳，并且V必須為芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；
或者W和W’通過另外的2-5個(gè)原子連接形成環(huán)狀基團(tuán)，其中0-2個(gè)原子為雜原子且剩余原子為碳，并且V必須為芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；
Z選自-CHRzOH、-CHRzOC(O)Ry、-CHRzOC(S)Ry、-CHRzOC(S)ORy、-CHRzOC(O)SRy、-CHRzOCO2Ry、-ORz、-SRz、-CHRzN3、-CH2芳基、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CRz2)OH、-CH(C≡CRz)OH、-Rz、-NRz2、-OCORy、-OCO2Ry、-SCORy、-SCO2Ry、-NHCORz、-NHCO2Ry、-CH2NH芳基、-(CH2)q-ORz和-(CH2)q-SRz；
q為整數(shù)2或3；
每個(gè)Rz選自Ry和-H；
每個(gè)Ry選自烷基、芳基、雜環(huán)烷基和芳烷基；
每個(gè)Rx獨(dú)立地選自-H和烷基，或Rx和Rx一起形成環(huán)烷基；
每個(gè)Rv選自-H、低級烷基、酰氧基烷基、烷氧基羰氧基烷基和低級?；?br> 條件是
a)當(dāng)G為-O-，T為-CH2-，R1和R2各自為溴，R3為異丙基，R4為氫且R5為-OH時(shí)，則X不為-P(O)(OH)2或-P(O)(OCH2CH3)2；
b)V、Z、W、W’不全為-H；和
c)當(dāng)Z為-Rz時(shí)，則至少V、W和W’之一不為-H、烷基、芳烷基或雜環(huán)烷基。
另一方面，本發(fā)明包含式I化合物及其可藥用的鹽和前藥以及所述前藥的可藥用鹽
其中
G選自-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-CH2-、-CF2-、-CHF-、-C(O)-、-CH(OH)-、-NH-和-N(C1-C4烷基)-；
T選自-(CRa2)k-、-CRb＝CRb-(CRa2)n-、-(CRa2)n-CRb＝CRb-、-(CRa2)-CRb＝CRb-(CRa2)-、-O(CRb2)(CRa2)n-、-S(CRb2)(CRa2)n-、-N(Rc)(CRb2)(CRa2)n-、-N(Rb)C(O)(CRa2)n-、-(CRa2)nCH(NRbRc)-、-C(O)(CRa2)m-、-(CRa2)mC(O)-、-(CRa2)C(O)(CRa2)n-、-(CRa2)nC(O)(CRa2)-和-C(O)NH(CRb2)(CRa2)p-；
k為整數(shù)0-4；
m為整數(shù)0-3；
n為整數(shù)0-2；
p為整數(shù)0-1；
每個(gè)Ra獨(dú)立地選自氫、任選取代的-C1-C4烷基、鹵素、-OH、任選取代的-O-C1-C4烷基、-OCF3、任選取代的-S-C1-C4烷基、-NRbRc、任選取代的-C2-C4鏈烯基和任選取代的-C2-C4炔基；條件是當(dāng)一個(gè)Ra通過O、S或N連接時(shí)，則與相同C連接的其它Ra為氫或通過碳原子連接。
每個(gè)Rb獨(dú)立地選自氫、任選取代的-C1-C4烷基；
每個(gè)Rc獨(dú)立地選自氫和任選取代的-C1-C4烷基、任選取代的-C(O)-C1-C4烷基和-C(O)H；
R1和R2各自獨(dú)立地選自鹵素、任選取代的-C1-C4烷基、任選取代的-S-C1-C3烷基、任選取代的-C2-C4鏈烯基、任選取代的-C2-C4炔基、-CF3、-OCF3、任選取代的-O-C1-C3烷基和氰基；
R3和R4各自獨(dú)立地選自氫、鹵素、-CF3、-OCF3、氰基、任選取代的-C1-C12烷基、任選取代的-C2-C12鏈烯基、任選取代的-C2-C12炔基、任選取代的-(CRa2)m芳基、任選取代的-(CRa2)m環(huán)烷基、任選取代的-(CRa2)m雜環(huán)烷基、-ORd、-SRd、-S(＝O)Re、-S(＝O)2Re、-S(＝O)2NRfRg、-C(O)NRfRg、-C(O)ORh、-C(O)Re、-N(Rb)C(O)Re、-N(Rb)C(O)NRfRg、-N(Rb)S(＝O)2Re、-N(Rb)S(＝O)2NRfRg和-NRfRg；
每個(gè)Rd選自任選取代的-C1-C12烷基、任選取代的-C2-C12鏈烯基、任選取代的-C2-C12炔基、任選取代的-(CRb2)n芳基、任選取代的-(CRb2)n環(huán)烷基、任選取代的-(CRb2)n雜環(huán)烷基和-C(O)NRfRg；
每個(gè)Re選自任選取代的-C1-C12烷基、任選取代的-C2-C12鏈烯基、任選取代的-C2-C12炔基、任選取代的-(CRa2)n芳基、任選取代的-(CRa2)n環(huán)烷基和任選取代的-(CRa2)n雜環(huán)烷基；
Rf和Rg各自獨(dú)立地選自氫、任選取代的-C1-C12烷基、任選取代的-C2-C12鏈烯基、任選取代的-C2-C12炔基、任選取代的-(CRb2)n芳基、任選取代的-(CRb2)n環(huán)烷基和任選取代的-(CRb2)n雜環(huán)烷基，或者Rf和Rg可以一起形成可以含有第二個(gè)選自O(shè)、NRc和S的雜基的任選取代的雜環(huán)，其中所述的任選取代的雜環(huán)可以被0-4個(gè)選自任選取代的-C1-C4烷基、-ORb、氧代、氰基、-CF3、任選取代的苯基和-C(O)ORh的取代基取代；
每個(gè)Rh選自任選取代的-C1-C12烷基、任選取代的-C2-C12鏈烯基、任選取代的-C2-C12炔基、任選取代的-(CRb2)n芳基、任選取代的-(CRb2)n環(huán)烷基和任選取代的-(CRb2)n雜環(huán)烷基；
R5選自-OH、任選取代的-OC1-C6烷基、-OC(O)Re、-OC(O)ORh、-F、-NHC(O)Re、-NHS(＝O)Re、-NHS(＝O)2Re、-NHC(＝S)NH(Rh)和-NHC(O)NH(Rh)；
X為P(O)YR11Y’R11；
Y和Y’各自獨(dú)立地選自-O-和-NRv-；當(dāng)Y和Y’為-O-時(shí)，則與-O-連接的R11獨(dú)立地選自-H、烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的CH2-雜環(huán)烷基且其中環(huán)部分含有碳酸酯基或硫代碳酸酯基、任選取代的-烷芳基、-C(Rz)2OC(O)NRz2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-烷基-S-C(O)Ry、-烷基-S-S-烷基羥基和-烷基-S-S-S-烷基羥基；
當(dāng)Y和Y’為-NRv-時(shí)，則與-NRv-連接的R11獨(dú)立地選自-H、-[C(Rz)2]q-COORy、-C(Rx)2COORy、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy和-亞環(huán)烷基-COORy；
當(dāng)Y為-O-且Y’為NRv時(shí)，則與-O-連接的R11獨(dú)立地選自-H、烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的CH2-雜環(huán)烷基且其中環(huán)部分含有碳酸酯基或硫代碳酸酯基、任選取代的-烷芳基、-C(Rz)2OC(O)NRz2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-烷基-S-C(O)Ry、-烷基-S-S-烷基羥基和-烷基-S-S-S-烷基羥基；且與-NRv-連接的R11獨(dú)立地選自-H、-[C(Rz)2]q-COORy、-C(Rx)2COORy、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy和-亞環(huán)烷基-COORy；
或者當(dāng)Y和Y’獨(dú)立地選自-O-和-NRv-時(shí)，則R11和R11一起為-烷基-S-S-烷基-以形成環(huán)狀基團(tuán)，或者R11和R11一起為下述基團(tuán)
其中
V、W和W’獨(dú)立地選自氫、任選取代的烷基、任選取代的芳烷基、雜環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、任選取代的1-鏈烯基和任選取代的1-炔基；
或者V和Z通過另外的3-5個(gè)原子連接形成含有5-7個(gè)原子的環(huán)狀基團(tuán)，其中0-1個(gè)原子是雜原子且剩余原子為碳，被羥基、酰氧基、烷硫基羰氧基、烷氧基羰氧基或芳氧基羰氧基取代，所述的取代基與距離與磷連接的兩個(gè)Y基團(tuán)三個(gè)原子的碳原子連接；或者
或者V和Z通過另外的3-5個(gè)原子連接形成環(huán)狀基團(tuán)，其中0-1個(gè)原子是雜原子且剩余原子為碳，該環(huán)狀基團(tuán)與芳基在與磷連接的Y的β和γ位稠合；
或者V和W通過另外的3個(gè)碳原子連接形成含有6個(gè)碳原子的任選取代的環(huán)狀基團(tuán)，被選自羥基、酰氧基、烷氧基羰氧基、烷硫基羰氧基和芳氧基羰氧基的一個(gè)取代基取代，所述的取代基與所述的碳原子之一連接，該碳原子距離與磷連接的Y三個(gè)原子；
或者Z和W通過另外的3-5個(gè)原子連接形成環(huán)狀基團(tuán)，其中0-1個(gè)原子是雜原子且剩余原子為碳，并且V必須為芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；
或者W和W’通過另外的2-5個(gè)原子連接形成環(huán)狀基團(tuán)，其中0-2個(gè)原子為雜原子且剩余原子為碳，并且V必須為芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；
Z選自-CHRzOH、-CHRzOC(O)Ry、-CHRzOC(S)Ry、-CHRzOC(S)ORy、-CHRzOC(O)SRy、-CHRzOCO2Ry、-ORz、-SRz、-CHRzN3、-CH2芳基、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CRz2)OH、-CH(C≡CRz)OH、-Rz、-NRz2、-OCORy、-OCO2Ry、-SCORy、-SCO2Ry、-NHCORz、-NHCO2Ry、-CH2NH芳基、-(CH2)q-ORz和-(CH2)q-SRz；
q為整數(shù)2或3；
每個(gè)Rz選自Ry和-H；
每個(gè)Ry選自烷基、芳基、雜環(huán)烷基和芳烷基；
每個(gè)Rx獨(dú)立地選自-H和烷基，或Rx和Rx一起形成環(huán)烷基；
每個(gè)Rv選自-H、低級烷基、酰氧基烷基、烷氧基羰氧基烷基和低級酰基；
條件是當(dāng)G為-O-，T為-CH2-，R1和R2各自為溴，R3為異丙基，R4為氫且R5為-OH時(shí)，則X不為-P(O)(OH)2或-P(O)(OCH2CH3)2。
第二方面，本發(fā)明涉及如式I表示的式I化合物、其立體異構(gòu)體、可藥用的鹽和前藥以及前藥的可藥用鹽
其中
G選自-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-CH2-、-CF2-、-CHF-、-C(O)-、-CH(OH)-、-NH-和-N(C1-C4烷基)-；
T選自-(CRa2)k-、-CRb＝CRb-(CRa2)n-、-(CRa2)n-CRb＝CRb-、-(CRa2)-CRb＝CRb-(CRa2)-、-O(CRb2)(CRa2)n-、-S(CRb2)(CRa2)n-、-N(Rb)(CRb2)(CRa2)n-、-N(Rb)C(O)(CRa2)n-、-(CRa2)nCH(NRbRc)-、-C(O)(CRa2)m-、-(CRa2)mC(O)-、-(CRa2)C(O)(CRa2)n-、-(CRa2)nC(O)(CRa2)-和-C(O)NH(CRb2)(CRa2)p-；
k為整數(shù)0-4；
m為整數(shù)0-3；
n為整數(shù)0-2；
p為整數(shù)0-1；
每個(gè)Ra獨(dú)立地選自氫、任選取代的-C1-C4烷基、鹵素、-OH、任選取代的-O-C1-C4烷基、-OCF3、任選取代的-S-C1-C4烷基、-NRbRc、任選取代的-C2-C4鏈烯基和任選取代的-C2-C4炔基；條件是當(dāng)一個(gè)Ra通過O、S或N連接時(shí)，則與相同C連接的其它Ra為氫或通過碳原子連接；
每個(gè)Rb獨(dú)立地選自氫和任選取代的-C1-C4烷基；
每個(gè)Rc獨(dú)立地選自氫和任選取代的-C1-C4烷基、任選取代的-C(O)-C1-C4烷基和-C(O)H；
R1和R2各自獨(dú)立地選自鹵素、任選取代的-C1-C4烷基、任選取代的-S-C1-C3烷基、任選取代的-C2-C4鏈烯基、任選取代的-C2-C4炔基、-CF3、-OCF3、任選取代的-O-C1-C3烷基和氰基；
R3和R4各自獨(dú)立地選自氫、鹵素、-CF3、-OCF3、氰基、任選取代的-C1-C12烷基、任選取代的-C2-C12鏈烯基、任選取代的-C2-C12炔基、任選取代的-(CRa2)m芳基、任選取代的-(CRa2)m環(huán)烷基、任選取代的-(CRa2)m雜環(huán)烷基、-ORd、-SRd、-S(＝O)Re、-S(＝O)2Re、-S(＝O)2NRfRg、-C(O)NRfRg、-C(O)ORh、-C(O)Re、-N(Rb)C(O)Re、-N(Rb)C(O)NRfRg、-N(Rb)S(＝O)2Re、-N(Rb)S(＝O)2NRfRg和-NRfRg；
每個(gè)Rd選自任選取代的-C1-C12烷基、任選取代的-C2-C12鏈烯基、任選取代的-C2-C12炔基、任選取代的-(CRb2)n芳基、任選取代的-(CRb2)n環(huán)烷基、任選取代的-(CRb2)n雜環(huán)烷基和-C(O)NRfRg；
每個(gè)Re選自任選取代的-C1-C12烷基、任選取代的-C2-C12鏈烯基、任選取代的-C2-C12炔基、任選取代的-(CRa2)n芳基、任選取代的-(CRa2)n環(huán)烷基和任選取代的-(CRa2)n雜環(huán)烷基；
Rf和Rg各自獨(dú)立地選自氫、任選取代的-C1-C12烷基、任選取代的-C2-C12鏈烯基、任選取代的-C2-C12炔基、任選取代的-(CRb2)n芳基、任選取代的-(CRb2)n環(huán)烷基和任選取代的-(CRb2)n雜環(huán)烷基，或者Rf和Rg可以一起形成可以含有第二個(gè)選自O(shè)、NRc和S的雜基的任選取代的雜環(huán)，其中所述的任選取代的雜環(huán)可以被0-4個(gè)選自任選取代的-C1-C4烷基、-ORb、氧代、氰基、-CF3、任選取代的苯基和-C(O)ORh的取代基取代；
每個(gè)Rh選自任選取代的-C1-C12烷基、任選取代的-C2-C12鏈烯基、任選取代的-C2-C12炔基、任選取代的-(CRb2)n芳基、任選取代的-(CRb2)n環(huán)烷基和任選取代的-(CRb2)n雜環(huán)烷基；
R5選自-OH、任選取代的-OC1-C6烷基、-OC(O)Re、-OC(O)ORh、-F、-NHC(O)Re、-NHS(＝O)Re、-NHS(＝O)2Re、-NHC(＝S)NH(Rh)和-NHC(O)NH(Rh)；
X為P(O)YR11Y’R11；
Y和Y’各自獨(dú)立地選自-O-和-NRv-；當(dāng)Y和Y’為-O-時(shí)，則與-O-連接的R11獨(dú)立地選自-H、烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的CH2-雜環(huán)烷基且其中環(huán)部分含有碳酸酯基或硫代碳酸酯基、任選取代的-烷芳基、-C(Rz)2OC(O)NRz2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-烷基-S-C(O)Ry、-烷基-S-S-烷基羥基和-烷基-S-S-S-烷基羥基；
當(dāng)Y和Y’為-NRv-時(shí)，則與-NRv-連接的R11獨(dú)立地選自-H、-[C(Rz)2]q-COORy、-C(Rx)2COORy、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy和-亞環(huán)烷基-COORy；
當(dāng)Y為-O-且Y’為NRv時(shí)，則與-O-連接的R11獨(dú)立地選自-H、烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的CH2-雜環(huán)烷基且其中環(huán)部分含有碳酸酯基或硫代碳酸酯基、任選取代的-烷芳基、-C(Rz)2OC(O)NRz2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-烷基-S-C(O)Ry、-烷基-S-S-烷基羥基和-烷基-S-S-S-烷基羥基；且與-NRv-連接的R11獨(dú)立地選自-H、-[C(Rz)2]q-COORy、-C(Rx)2COORy、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy和-亞環(huán)烷基-COORy；
或者當(dāng)Y和Y’獨(dú)立地選自-O-和-NRv-時(shí)，則R11和R11一起為-烷基-S-S-烷基-以形成環(huán)狀基團(tuán)，或者R11和R11一起為下述基團(tuán)
其中
V、W和W’獨(dú)立地選自氫、任選取代的烷基、任選取代的芳烷基、雜環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、任選取代的1-鏈烯基和任選取代的1-炔基；
或者V和Z通過另外的3-5個(gè)原子連接形成含有5-7個(gè)原子的環(huán)狀基團(tuán)，其中0-1個(gè)原子是雜原子且剩余原子為碳，被羥基、酰氧基、烷硫基羰氧基、烷氧基羰氧基或芳氧基羰氧基取代，所述的取代基與距離與磷連接的兩個(gè)Y基團(tuán)三個(gè)原子的碳原子連接；或者
或者V和Z通過另外的3-5個(gè)原子連接形成環(huán)狀基團(tuán)，其中0-1個(gè)原子是雜原子且剩余原子為碳，該環(huán)狀基團(tuán)與芳基在與磷連接的Y的β和γ位稠合；
或者V和W通過另外的3個(gè)碳原子連接形成含有6個(gè)碳原子的任選取代的環(huán)狀基團(tuán)，被選自羥基、酰氧基、烷氧基羰氧基、烷硫基羰氧基和芳氧基羰氧基的一個(gè)取代基取代，所述的取代基與所述的碳原子之一連接，該碳原子距離與磷連接的Y三個(gè)原子；
或者Z和W通過另外的3-5個(gè)原子連接形成環(huán)狀基團(tuán)，其中0-1個(gè)原子是雜原子且剩余原子為碳，并且V必須為芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；
或者W和W’通過另外的2-5個(gè)原子連接形成環(huán)狀基團(tuán)，其中0-2個(gè)原子為雜原子且剩余原子為碳，并且V必須為芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；
Z選自-CHRzOH、-CHRzOC(O)Ry、-CHRzOC(S)Ry、-CHRzOC(S)ORy、-CHRzOC(O)SRy、-CHRzOCO2Ry、-ORz、-SRz、-CHRzN3、-CH2芳基、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CRz2)OH、-CH(C≡CRz)OH、-Rz、-NRz2、-OCORy、-OCO2Ry、-SCORy、-SCO2Ry、-NHCORz、-NHCO2Ry、-CH2NH芳基、-(CH2)q-ORz和-(CH2)q-SRz；
q為整數(shù)2或3；
每個(gè)Rz選自Ry和-H；
每個(gè)Ry選自烷基、芳基、雜環(huán)烷基和芳烷基；
每個(gè)Rx獨(dú)立地選自-H和烷基，或Rx和Rx一起形成環(huán)烷基；
每個(gè)Rv選自-H、低級烷基、酰氧基烷基、烷氧基羰氧基烷基和低級?；?；
條件是
a)當(dāng)G為-O-，T為-(CH2)0-4-，R1和R2獨(dú)立地為鹵素、1至3個(gè)碳的烷基和3至5個(gè)碳的環(huán)烷基，R3為1至4個(gè)碳的烷基或3至7個(gè)碳的環(huán)烷基，R4為氫且R5為-OH時(shí)，則X不為-P(O)(OH)2或-P(O)(O-低級烷基)2；
b)當(dāng)G為-O-，R5為-NHC(O)Re、-NHS(＝O)1-2Re、-NHC(S)NH(Rh)或-NHC(O)NH(Rh)，T為-(CH2)m-、-CH＝CH-、-O(CH2)1-2-或-NH(CH2)1-2-時(shí)，則X不為-P(O)(OH)2或-P(O)(OH)NH2；
c)V、Z、W、W’不全為-H；和
d)當(dāng)Z為-Rz時(shí)，則至少V、W和W’之一不為-H、烷基、芳烷基或雜環(huán)烷基。
另一方面，本發(fā)明涉及如式I表示的式I化合物、其立體異構(gòu)體、可藥用的鹽和前藥以及前藥的可藥用鹽
其中
G選自-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-CH2-、-CF2-、-CHF-、-C(O)-、-CH(OH)-、-NH-和-N(C1-C4烷基)-；
T選自-(CRa2)k-、-CRb＝CRb-(CRa2)n-、-(CRa2)n-CRb＝CRb-、-(CRa2)-CRb＝CRb-(CRa2)-、-O(CRb2)(CRa2)n-、-S(CRb2)(CRa2)n-、-N(Rb)(CRb2)(CRa2)n-、-N(Rb)C(O)(CRa2)n-、-(CRa2)nCH(NRbRc)-、-C(O)(CRa2)m-、-(CRa2)mC(O)-、-(CRa2)C(O)(CRa2)n-、-(CRa2)nC(O)(CRa2)-和-C(O)NH(CRb2)(CRa2)p-；
k為整數(shù)0-4；
m為整數(shù)0-3；
n為整數(shù)0-2；
p為整數(shù)0-1；
每個(gè)Ra獨(dú)立地選自氫、任選取代的-C1-C4烷基、鹵素、-OH、任選取代的-O-C1-C4烷基、-OCF3、任選取代的-S-C1-C4烷基、-NRbRc、任選取代的-C2-C4鏈烯基和任選取代的-C2-C4炔基；條件是當(dāng)一個(gè)Ra通過O、S或N連接時(shí)，則與相同C連接的其它Ra為氫或通過碳原子連接；
每個(gè)Rb獨(dú)立地選自氫和任選取代的-C1-C4烷基；
每個(gè)Rc獨(dú)立地選自氫和任選取代的-C1-C4烷基、任選取代的-C(O)-C1-C4烷基和-C(O)H；
R1和R2各自獨(dú)立地選自鹵素、任選取代的-C1-C4烷基、任選取代的-S-C1-C3烷基、任選取代的-C2-C4鏈烯基、任選取代的-C2-C4炔基、-CF3、-OCF3、任選取代的-O-C1-C3烷基和氰基；
R3和R4各自獨(dú)立地選自氫、鹵素、-CF3、-OCF3、氰基、任選取代的-C1-C12烷基、任選取代的-C2-C12鏈烯基、任選取代的-C2-C12炔基、任選取代的-(CRa2)m芳基、任選取代的-(CRa2)m環(huán)烷基、任選取代的-(CRa2)m雜環(huán)烷基、-ORd、-SRd、-S(＝O)Re、-S(＝O)2Re、-S(＝O)2NRfRg、-C(O)NRfRg、-C(O)ORh、-C(O)Re、-N(Rb)C(O)Re、-N(Rb)C(O)NRfRg、-N(Rb)S(＝O)2Re、-N(Rb)S(＝O)2NRfRg和-NRfRg；
每個(gè)Rd選自任選取代的-C1-C12烷基、任選取代的-C2-C12鏈烯基、任選取代的-C2-C12炔基、任選取代的-(CRb2)n芳基、任選取代的-(CRb2)n環(huán)烷基、任選取代的-(CRb2)n雜環(huán)烷基和-C(O)NRfRg；
每個(gè)Re選自任選取代的-C1-C12烷基、任選取代的-C2-C12鏈烯基、任選取代的-C2-C12炔基、任選取代的-(CRa2)n芳基、任選取代的-(CRa2)n環(huán)烷基和任選取代的-(CRa2)n雜環(huán)烷基；
Rf和Rg各自獨(dú)立地選自氫、任選取代的-C1-C12烷基、任選取代的-C2-C12鏈烯基、任選取代的-C2-C12炔基、任選取代的-(CRb2)n芳基、任選取代的-(CRb2)n環(huán)烷基和任選取代的-(CRb2)n雜環(huán)烷基，或者Rf和Rg可以一起形成可以含有第二個(gè)選自O(shè)、NRc和S的雜基的任選取代的雜環(huán)，其中所述的任選取代的雜環(huán)可以被0-4個(gè)選自任選取代的-C1-C4烷基、-ORb、氧代、氰基、-CF3、任選取代的苯基和-C(O)ORh的取代基取代；
每個(gè)Rh選自任選取代的-C1-C12烷基、任選取代的-C2-C12鏈烯基、任選取代的-C2-C12炔基、任選取代的-(CRb2)n芳基、任選取代的-(CRb2)n環(huán)烷基和任選取代的-(CRb2)n雜環(huán)烷基；
R5選自-OH、任選取代的-OC1-C6烷基、-OC(O)Re、-OC(O)ORh、-F、-NHC(O)Re、-NHS(＝O)Re、-NHS(＝O)2Re、-NHC(＝S)NH(Rh)和-NHC(O)NH(Rh)；
X為P(O)YR11Y’R11；
Y和Y’各自獨(dú)立地選自-O-和-NRv-；當(dāng)Y和Y’為-O-時(shí)，則與-O-連接的R11獨(dú)立地選自-H、烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的CH2-雜環(huán)烷基且其中環(huán)部分含有碳酸酯基或硫代碳酸酯基、任選取代的-烷芳基、-C(Rz)2OC(O)NRz2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-烷基-S-C(O)Ry、-烷基-S-S-烷基羥基和-烷基-S-S-S-烷基羥基；
當(dāng)Y和Y’為-NRv-時(shí)，則與-NRv-連接的R11獨(dú)立地選自-H、-[C(Rz)2]q-COORy、-C(Rx)2COORy、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy和-亞環(huán)烷基-COORy；
當(dāng)Y為-O-且Y’為NRv時(shí)，則與-O-連接的R11獨(dú)立地選自-H、烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的CH2-雜環(huán)烷基且其中環(huán)部分含有碳酸酯基或硫代碳酸酯基、任選取代的-烷芳基、-C(Rz)2OC(O)NRz2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-烷基-S-C(O)Ry、-烷基-S-S-烷基羥基和-烷基-S-S-S-烷基羥基；且與-NRv-連接的R11獨(dú)立地選自-H、-[C(Rz)2]q-COORy、-C(Rx)2COORy、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy和-亞環(huán)烷基-COORy；
或者當(dāng)Y和Y’獨(dú)立地選自-O-和-NRv-時(shí)，則R11和R11一起為-烷基-S-S-烷基-以形成環(huán)狀基團(tuán)，或者R11和R11一起為下述基團(tuán)
其中
V、W和W’獨(dú)立地選自氫、任選取代的烷基、任選取代的芳烷基、雜環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、任選取代的1-鏈烯基和任選取代的1-炔基；
或者V和Z通過另外的3-5個(gè)原子連接形成含有5-7個(gè)原子的環(huán)狀基團(tuán)，其中0-1個(gè)原子是雜原子且剩余原子為碳，被羥基、酰氧基、烷硫基羰氧基、烷氧基羰氧基或芳氧基羰氧基取代，所述的取代基與距離與磷連接的兩個(gè)Y基團(tuán)三個(gè)原子的碳原子連接；或者
或者V和Z通過另外的3-5個(gè)原子連接形成環(huán)狀基團(tuán)，其中0-1個(gè)原子是雜原子且剩余原子為碳，該環(huán)狀基團(tuán)與芳基在與磷連接的Y的β和γ位稠合；
或者V和W通過另外的3個(gè)碳原子連接形成含有6個(gè)碳原子的任選取代的環(huán)狀基團(tuán)，被選自羥基、酰氧基、烷氧基羰氧基、烷硫基羰氧基和芳氧基羰氧基的一個(gè)取代基取代，所述的取代基與所述的碳原子之一連接，該碳原子距離與磷連接的Y三個(gè)原子；
或者Z和W通過另外的3-5個(gè)原子連接形成環(huán)狀基團(tuán)，其中0-1個(gè)原子是雜原子且剩余原子為碳，并且V必須為芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；
或者W和W’通過另外的2-5個(gè)原子連接形成環(huán)狀基團(tuán)，其中0-2個(gè)原子為雜原子且剩余原子為碳，并且V必須為芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；
Z選自-CHRzOH、-CHRzOC(O)Ry、-CHRzOC(S)Ry、-CHRzOC(S)ORy、-CHRzOC(O)SRy、-CHRzOCO2Ry、-ORz、-SRz、-CHRzN3、-CH2芳基、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CRz2)OH、-CH(C≡CRz)OH、-Rz、-NRz2、-OCORy、-OCO2Ry、-SCORy、-SCO2Ry、-NHCORz、-NHCO2Ry、-CH2NH芳基、-(CH2)q-ORz和-(CH2)q-SRz；
q為整數(shù)2或3；
每個(gè)Rz選自Ry和-H；
每個(gè)Ry選自烷基、芳基、雜環(huán)烷基和芳烷基；
每個(gè)Rx獨(dú)立地選自-H和烷基，或Rx和Rx一起形成環(huán)烷基；
每個(gè)Rv選自-H、低級烷基、酰氧基烷基、烷氧基羰氧基烷基和低級酰基；
條件是
a)V、Z、W、W’不全為-H；和
b)當(dāng)Z為-Rz時(shí)，則至少V、W和W’之一不為-H、烷基、芳烷基或雜環(huán)烷基。
另一方面，本發(fā)明包含式I化合物及其可藥用的鹽和前藥以及所述前藥的可藥用鹽
其中
G選自-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-CH2-、-CF2-、-CHF-、-C(O)-、-CH(OH)-、-NH-和-N(C1-C4烷基)-；
T選自-(CRa2)k-、-CRb＝CRb-(CRa2)n-、-(CRa2)n-CRb＝CRb-、-(CRa2)-CRb＝CRb-(CRa2)-、-O(CRb2)(CRa2)n-、-S(CRb2)(CRa2)n-、-N(Rc)(CRb2)(CRa2)n-、-N(Rb)C(O)(CRa2)n-、-(CRa2)nCH(NRbRc)-、-C(O)(CRa2)m-、-(CRa2)mC(O)-、-(CRa2)C(O)(CRa2)n-、-(CRa2)nC(O)(CRa2)-和-C(O)NH(CRb2)(CRa2)p-；
k為整數(shù)0-4；
m為整數(shù)0-3；
n為整數(shù)0-2；
p為整數(shù)0-1；
每個(gè)Ra獨(dú)立地選自氫、任選取代的-C1-C4烷基、鹵素、-OH、任選取代的-O-C1-C4烷基、-OCF3、任選取代的-S-C1-C4烷基、-NRbRc、任選取代的-C2-C4鏈烯基和任選取代的-C2-C4炔基；條件是當(dāng)一個(gè)Ra通過O、S或N與C連接時(shí)，則與相同C連接的其它Ra為氫或通過碳原子連接；
每個(gè)Rb獨(dú)立地選自氫和任選取代的-C1-C4烷基；
每個(gè)Rc獨(dú)立地選自氫和任選取代的-C1-C4烷基、任選取代的-C(O)-C1-C4烷基和-C(O)H；
R1和R2各自獨(dú)立地選自鹵素、任選取代的-C1-C4烷基、任選取代的-S-C1-C3烷基、任選取代的-C2-C4鏈烯基、任選取代的-C2-C4炔基、-CF3、-OCF3、任選取代的-O-C1-C3烷基和氰基；
R3和R4各自獨(dú)立地選自氫、鹵素、-CF3、-OCF3、氰基、任選取代的-C1-C12烷基、任選取代的-C2-C12鏈烯基、任選取代的-C2-C12炔基、任選取代的-(CRa2)m芳基、任選取代的-(CRa2)m環(huán)烷基、任選取代的-(CRa2)m雜環(huán)烷基、-ORd、-SRd、-S(＝O)Re、-S(＝O)2Re、-S(＝O)2NRfRg、-C(O)NRfRg、-C(O)ORh、-C(O)Re、-N(Rb)C(O)Re、-N(Rb)C(O)NRfRg、-N(Rb)S(＝O)2Re、-N(Rb)S(＝O)2NRfRg和-NRfRg；
每個(gè)Rd選自任選取代的-C1-C12烷基、任選取代的-C2-C12鏈烯基、任選取代的-C2-C12炔基、任選取代的-(CRb2)n芳基、任選取代的-(CRb2)n環(huán)烷基、任選取代的-(CRb2)n雜環(huán)烷基和-C(O)NRfRg；
每個(gè)Re是任選取代的-C1-C12烷基、任選取代的-C2-C12鏈烯基、任選取代的-C2-C12炔基、任選取代的-(CRa2)n芳基、任選取代的-(CRa2)n環(huán)烷基和任選取代的-(CRa2)n雜環(huán)烷基；
Rf和Rg各自獨(dú)立地選自氫、任選取代的-C1-C12烷基、任選取代的-C2-C12鏈烯基、任選取代的-C2-C12炔基、任選取代的-(CRb2)n芳基、任選取代的-(CRb2)n環(huán)烷基和任選取代的-(CRb2)n雜環(huán)烷基，或者Rf和Rg可以一起形成可以含有第二個(gè)選自O(shè)、NRc和S的雜基的任選取代的雜環(huán)，其中所述的任選取代的雜環(huán)可以被0-4個(gè)選自任選取代的-C1-C4烷基、-ORb、氧代、氰基、-CF3、任選取代的苯基和-C(O)ORh的取代基取代；
每個(gè)Rh選自任選取代的-C1-C12烷基、任選取代的-C2-C12鏈烯基、任選取代的-C2-C12炔基、任選取代的-(CRb2)n芳基、任選取代的-(CRb2)n環(huán)烷基和任選取代的-(CRb2)n雜環(huán)烷基；
R5選自-OH、任選取代的-OC1-C6烷基、-OC(O)Re、-OC(O)ORh、-F、-NHC(O)Re、-NHS(＝O)Re、-NHS(＝O)2Re、-NHC(＝S)NH(Rh)和-NHC(O)NH(Rh)；
X為P(O)YR11Y’R11；
Y和Y’各自獨(dú)立地選自-O-和-NRv-；當(dāng)Y和Y’為-O-時(shí)，則與-O-連接的R11獨(dú)立地選自-H、烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的CH2-雜環(huán)烷基且其中環(huán)部分含有碳酸酯基或硫代碳酸酯基、任選取代的-烷芳基、-C(Rz)2OC(O)NRz2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-烷基-S-C(O)Ry、-烷基-S-S-烷基羥基和-烷基-S-S-S-烷基羥基；
當(dāng)Y和Y’為-NRv-時(shí)，則與-NRv-連接的R11獨(dú)立地選自-H、-[C(Rz)2]q-COORy、-C(Rx)2COORy、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy和-亞環(huán)烷基-COORy；
當(dāng)Y為-O-且Y’為NRv時(shí)，則與-O-連接的R11獨(dú)立地選自-H、烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的CH2-雜環(huán)烷基且其中環(huán)部分含有碳酸酯基或硫代碳酸酯基、任選取代的-烷芳基、-C(Rz)2OC(O)NRz2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-烷基-S-C(O)Ry、-烷基-S-S-烷基羥基和-烷基-S-S-S-烷基羥基；且與-NRv-連接的R11獨(dú)立地選自-H、-[C(Rz)2]q-COORy、-C(Rx)2COORy、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy和-亞環(huán)烷基-COORy；
或者當(dāng)Y和Y’獨(dú)立地選自-O-和-NRv-時(shí)，則R11和R11一起為-烷基-S-S-烷基-以形成環(huán)狀基團(tuán)，或者R11和R11一起為下述基團(tuán)
其中
V、W和W’獨(dú)立地選自氫、任選取代的烷基、任選取代的芳烷基、雜環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、任選取代的1-鏈烯基和任選取代的1-炔基；
或者V和Z通過另外的3-5個(gè)原子連接形成含有5-7個(gè)原子的環(huán)狀基團(tuán)，其中0-1個(gè)原子是雜原子且剩余原子為碳，被羥基、酰氧基、烷硫基羰氧基、烷氧基羰氧基或芳氧基羰氧基取代，所述的取代基與距離與磷連接的兩個(gè)Y基團(tuán)三個(gè)原子的碳原子連接；或者
或者V和Z通過另外的3-5個(gè)原子連接形成環(huán)狀基團(tuán)，其中0-1個(gè)原子是雜原子且剩余原子為碳，該環(huán)狀基團(tuán)與芳基在與磷連接的Y的β和γ位稠合；
或者V和W通過另外的3個(gè)碳原子連接形成含有6個(gè)碳原子的任選取代的環(huán)狀基團(tuán)，被選自羥基、酰氧基、烷氧基羰氧基、烷硫基羰氧基和芳氧基羰氧基的一個(gè)取代基取代，所述的取代基與所述的碳原子之一連接，該碳原子距離與磷連接的Y三個(gè)原子；
或者Z和W通過另外的3-5個(gè)原子連接形成環(huán)狀基團(tuán)，其中0-1個(gè)原子是雜原子且剩余原子為碳，并且V必須為芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；
或者W和W’通過另外的2-5個(gè)原子連接形成環(huán)狀基團(tuán)，其中0-2個(gè)原子為雜原子且剩余原子為碳，并且V必須為芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；
Z選自-CHRzOH、-CHRzOC(O)Ry、-CHRzOC(S)Ry、-CHRzOC(S)ORy、-CHRzOC(O)SRy、-CHRzOCO2Ry、-ORz、-SRz、-CHRzN3、-CH2芳基、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CRz2)OH、-CH(C≡CRz)OH、-Rz、-NRz2、-OCORy、-OCO2Ry、-SCORy、-SCO2Ry、-NHCORz、-NHCO2Ry、-CH2NH芳基、-(CH2)q-ORz和-(CH2)q-SRz；
q為整數(shù)2或3；
每個(gè)Rz選自Ry和-H；
每個(gè)Ry選自烷基、芳基、雜環(huán)烷基和芳烷基；
每個(gè)Rx獨(dú)立地選自-H和烷基，或Rx和Rx一起形成環(huán)烷基；
每個(gè)Rv選自-H、低級烷基、酰氧基烷基、烷氧基羰氧基烷基和低級酰基；
條件是
a)當(dāng)G為-O-，T為-(CH2)0-4-，R1和R2獨(dú)立地為鹵素、1至3個(gè)碳的烷基和3至5個(gè)碳的環(huán)烷基，R3為1至4個(gè)碳的烷基或3至7個(gè)碳的環(huán)烷基，R4為氫且R5為-OH時(shí)，則X不為-P(O)(OH)2或-P(O)(O-低級烷基)2；
b)當(dāng)G為-O-，R5為-NHC(O)Re、-NHS(＝O)1-2Re、-NHC(S)NH(Rh)或-NHC(O)NH(Rh)，T為-(CH2)m-、-CH＝CH-、-O(CH2)1-2-或-NH(CH2)1-2-時(shí)，則X不為-P(O)(OH)2或-P(O)(OH)NH2。
一方面，G為-O-。另一方面，G為-CH2-。另一方面，G選自-O-和-CH2-。另一方面，G為-S-。另一方面，G為-S(＝O)-。另一方面，G為-S(＝O)2-。另一方面，G為-CH2-。另一方面，G為-CF2-。另一方面，G為-CHF-。另一方面，G為-C(O)-。另一方面，G為-CH(OH)-。另一方面，G為-NH-。另一方面，G為-N(C1-C4烷基)-。另一方面，G選自-O-、-S-和-CH2-。
一方面，T為-CH2-。另一方面，T為-(CH2)0-4-。另一方面，T選自-(CH2)m-、-CH＝CH-、-O(CH2)1-2-和-NH(CH2)1-2-。另一方面，T選自-(CRa2)n-、-O(CRb2)(CRa2)p-、-N(Rc)(CRb2)(CRa2)p-、-S(CRb2)(CRa2)p-、-NRb(CO)-和-CH2CH(NRcRb)-。另一方面，T為-CH2CH(NH2)-。另一方面，T為-N(H)C(O)-。另一方面，T為-OCH2-。另一方面，T為-CH2CH2-。另一方面，T為-CH2CH(NH2)-。另一方面，T為-N(H)C(O)-。
另一方面，T為-(CRa2)k-。另一方面，T為-CRb＝CRb-(CRa2)n-。另一方面，T為-(CRa2)n-CRb＝CRb-。另一方面，T為-(CRa2)-CRb＝CRb-(CRa2)-。另一方面，T為-O(CRb2)(CRa2)n-。另一方面，T為-S(CRb2)(CRa2)n-。另一方面，T為-N(Rc)(CRb2)(CRa2)n-。另一方面，T為-N(Rb)C(O)(CRa2)n-。另一方面，T為-(CRa2)nCH(NRbRc)-。另一方面，T為-C(O)(CRa2)m-。另一方面，T為-(CRa2)mC(O)-。另一方面，T為-(CRa2)C(O)(CRa2)n-。另一方面，T為-(CRa2)nC(O)(CRa2)-。另一方面，T為-C(O)NH(CRb2)(CRa2)p-。
一方面，k為0。另一方面，k為1。另一方面，k為2。另一方面，k為3。另一方面，k為4。一方面，m為0。另一方面，m為1。另一方面，m為2。另一方面，m為3。一方面，n為0。另一方面，n為1。另一方面，n為2。一方面，p為0。另一方面，p為1。
一方面，每個(gè)Ra為氫，條件是當(dāng)一個(gè)Ra通過O、S或N原子與C連接時(shí)，則與相同C連接的其它Ra為氫或通過碳原子連接。另一方面，每個(gè)Ra為任選取代的-C1-C4烷基，條件是當(dāng)一個(gè)Ra通過O、S或N原子與C連接時(shí)，則與相同C連接的其它Ra為氫或通過碳原子連接。另一方面，每個(gè)Ra為鹵素，條件是當(dāng)一個(gè)Ra通過O、S或N原子與C連接時(shí)，則與相同C連接的其它Ra為氫或通過碳原子連接。另一方面，每個(gè)Ra為-OH，條件是當(dāng)一個(gè)Ra通過O、S或N原子與C連接時(shí)，則與相同C連接的其它Ra為氫或通過碳原子連接。另一方面，每個(gè)Ra為任選取代的-O-C1-C4烷基，條件是當(dāng)一個(gè)Ra通過O、S或N原子與C連接時(shí)，則與相同C連接的其它Ra為氫或通過碳原子連接。另一方面，每個(gè)Ra為-OCF3，條件是當(dāng)一個(gè)Ra通過O、S或N原子與C連接時(shí)，則與相同C連接的其它Ra為氫或通過碳原子連接。另一方面，每個(gè)Ra為任選取代的-S-C1-C4烷基，條件是當(dāng)一個(gè)Ra通過O、S或N原子與C連接時(shí)，則與相同C連接的其它Ra為氫或通過碳原子連接。另一方面，每個(gè)Ra為-NRbRc，條件是當(dāng)一個(gè)Ra通過O、S或N原子與C連接時(shí)，則與相同C連接的其它Ra為氫或通過碳原子連接。另一方面，每個(gè)Ra為任選取代的-C2-C4鏈烯基，條件是當(dāng)一個(gè)Ra通過O、S或N原子與連C接時(shí)，則與相同C連接的其它Ra為氫或通過碳原子連接。另一方面，每個(gè)Ra為任選取代的-C2-C4炔基，條件是當(dāng)一個(gè)Ra通過O、S或N原子與C連接時(shí)，則與相同C連接的其它Ra為氫或通過碳原子連接。
一方面，Rb為氫。另一方面，Rb為任選取代的-C1-C4烷基。
一方面，Rc為氫。另一方面，Rc為任選取代的-C1-C4烷基。另一方面，Rc為任選取代的-C(O)-C1-C4烷基。另一方面，Rc為-C(O)H。
一方面，R1和R2各自為溴。另一方面，R1和R2獨(dú)立地選自氫、鹵素、1至3個(gè)碳的烷基和3至5個(gè)碳的環(huán)烷基。另一方面，R1和R2獨(dú)立地為鹵素、1至3個(gè)碳的烷基和3至5個(gè)碳的環(huán)烷基。另一方面，R1和R2相同并選自鹵素、-C1-C4烷基、-CF3和氰基。另一方面，R1和R2不同并選自鹵素、-C1-C4烷基、-CF3和氰基。一方面，R1和R2各自獨(dú)立地選自鹵素、-C1-C4烷基、-CF3和氰基。另一方面，R1和R2各自獨(dú)立地選自碘、溴、氯、甲基和氰基。另一方面，R1和R2各自為碘。一方面，R1和R2各自為甲基。另一方面，R1和R2各自為氯。另一方面，R1和R2各自獨(dú)立地選自碘、溴、氯和甲基。
另一方面，R1和R2各自為鹵素。另一方面，R1和R2各自為任選取代的-C1-C4烷基。另一方面，R1和R2各自為任選取代的-S-C1-C3烷基。另一方面，R1和R2各自為任選取代的-C2-C4鏈烯基。另一方面，R1和R2各自為任選取代的-C2-C4炔基。另一方面，R1和R2各自為-CF3。另一方面，R1和R2各自為-OCF3。另一方面，R1和R2各自為任選取代的-O-C1-C3烷基。另一方面，R1和R2各自為氰基。
另一方面，R3和R4各自為氫。另一方面，R3和R4各自為鹵素。另一方面，R3和R4各自為-CF3。另一方面，R3和R4各自為-OCF3。另一方面，R3和R4各自為氰基。另一方面，R3和R4各自為任選取代的-C1-C12烷基。另一方面，R3和R4各自為任選取代的-C2-C12鏈烯基。另一方面，R3和R4各自為任選取代的-C2-C12炔基。另一方面，R3和R4各自為任選取代的-(CRa2)m芳基。另一方面，R3和R4各自為任選取代的-(CRa2)m環(huán)烷基。另一方面，R3和R4各自為任選取代的-(CRa2)m雜環(huán)烷基。另一方面，R3和R4各自為-ORd。另一方面，R3和R4各自為-SRd。另一方面，R3和R4各自為-S(＝O)Re。另一方面，R3和R4各自為-S(＝O)2Re。另一方面，R3和R4各自為-S(＝O)2NRfRg。另一方面，R3和R4各自為-C(O)NRfRg。另一方面，R3和R4各自為-C(O)ORh。另一方面，R3和R4各自為-C(O)Re。另一方面，R3和R4各自為-N(Rb)C(O)Re。另一方面，R3和R4各自為-N(Rb)C(O)NRfRg。另一方面，R3和R4各自為-N(Rb)S(＝O)2Re。另一方面，R3和R4各自為-N(Rb)S(＝O)2NRfRg。另一方面，R3和R4各自為-NRfRg。
一方面，R4選自氫、鹵素、-C1-C4烷基、氰基和-CF3。另一方面，R4不為氫。另一方面，R4選自氫和鹵素。另一方面，R4選自氫和碘。另一方面，R4為氫。
另一方面，每個(gè)Rd為任選取代的-C1-C12烷基。另一方面，每個(gè)Rd為任選取代的-C2-C12鏈烯基。另一方面，每個(gè)Rd為任選取代的-C2-C12炔基。另一方面，每個(gè)Rd為任選取代的-(CRb2)n芳基。另一方面，每個(gè)Rd為任選取代的-(CRb2)n環(huán)烷基。另一方面，每個(gè)Rd為任選取代的-(CRb2)n雜環(huán)烷基。另一方面，每個(gè)Rd為-C(O)NRfRg。
另一方面，Re為任選取代的-C1-C12烷基。另一方面，Re為任選取代的-C2-C12鏈烯基。另一方面，Re為任選取代的-C2-C12炔基。另一方面，Re為任選取代的-(CRa2)n芳基。另一方面，Re為任選取代的-(CRa2)n環(huán)烷基。另一方面，Re為任選取代的-(CRa2)n雜環(huán)烷基。
一方面，Rf和Rg各自為氫。另一方面，Rf和Rg各自為任選取代的-C1-C12烷基。另一方面，Rf和Rg各自為任選取代的-C2-C12鏈烯基。另一方面，Rf和Rg各自為任選取代的-C2-C12炔基。另一方面，Rf和Rg各自為任選取代的-(CRb2)n芳基。另一方面，Rf和Rg各自為任選取代的-(CRb2)n環(huán)烷基。另一方面，Rf和Rg各自為任選取代的-(CRb2)n雜環(huán)烷基。
另一方面，Rf和Rg可以一起形成可以含有第二個(gè)雜基O的任選取代的雜環(huán)。另一方面，Rf和Rg可以一起形成可以含有第二個(gè)雜基NRc的任選取代的雜環(huán)。另一方面，Rf和Rg可以一起形成可以含有第二個(gè)雜基S的任選取代的雜環(huán)。一方面，Rf和Rg可以一起形成可以含有第二個(gè)雜基的未取代的雜環(huán)。另一方面，任選取代的雜環(huán)可以被1個(gè)選自任選取代的-C1-C4烷基、-ORb、氧代、氰基、-CF3、任選取代的苯基和-C(O)ORh的取代基取代。另一方面，任選取代的雜環(huán)可以被2個(gè)選自任選取代的-C1-C4烷基、-ORb、氧代、氰基、-CF3、任選取代的苯基和-C(O)ORh的取代基取代。另一方面，任選取代的雜環(huán)可以被3個(gè)選自任選取代的-C1-C4烷基、-ORb、氧代、氰基、-CF3、任選取代的苯基和-C(O)ORh的取代基取代。另一方面，任選取代的雜環(huán)可以被4個(gè)選自任選取代的-C1-C4烷基、-ORb、氧代、氰基、-CF3、任選取代的苯基和-C(O)ORh的取代基取代。
另一方面，Rh為任選取代的-C1-C12烷基。另一方面，Rh為任選取代的-C2-C12鏈烯基。另一方面，Rh為任選取代的-C2-C12炔基。另一方面，Rh為任選取代的-(CRb2)n芳基。另一方面，Rh為任選取代的-(CRb2)n環(huán)烷基。另一方面，Rh為任選取代的-(CRb2)n雜環(huán)烷基。
一方面，R5為-OH。另一方面，R5選自-OH、-OC(O)Re、-OC(O)ORh、-F和-NHC(O)Re。另一方面，R5選自-OH和-OC(O)Re。另一方面，R5為任選取代的-OC1-C6烷基。另一方面，R5為-OC(O)Re。另一方面，R5為-OC(O)ORh。另一方面，R5為-F。另一方面，R5為-NHC(O)Re。另一方面，R5為-NHS(＝O)Re。另一方面，R5為-NHS(＝O)2Re。另一方面，R5為-NHC(＝S)NH(Rh)。另一方面，R5為-NHC(O)NH(Rh)。
一方面，R3選自鹵素、任選取代的-C1-C6烷基、-CF3、氰基、-C(O)NRfRg、任選取代的(CRa2)n芳基、-SO2NRfRg和-SO2Re。另一方面，R3為異丙基。另一方面，R3為1至4個(gè)碳的烷基或3至7個(gè)碳的環(huán)烷基。另一方面，R3選自鹵素、任選取代的-C1-C6烷基、任選取代的-CH2芳基、任選取代的-CH(OH)芳基、-C(O)-酰氨基、-S(＝O)2-酰氨基，其中酰氨基選自苯乙基氨基、哌啶基、4-甲基哌嗪基、嗎啉基、環(huán)己基氨基、苯氨基和二氫吲哚基，以及-SO2Re，其中Re選自苯基、4-氯苯基、4-氟苯基和4-吡啶基。另一方面，R3為碘。另一方面，R3選自碘、溴、任選取代的-C1-C6烷基、任選取代的-CH2芳基、任選取代的-CH(OH)芳基、-C(O)-酰氨基、-S(＝O)2-酰氨基，其中酰氨基選自苯乙基氨基、哌啶基、4-甲基哌嗪基、嗎啉基、環(huán)己基氨基、苯氨基和二氫吲哚基，以及-SO2Re，其中Re選自苯基、4-氯苯基、4-氟苯基和4-吡啶基。一方面，R3為-CH(OH)(4-氟苯基)。
一方面，X為-P(O)YR11Y’R11。
一方面，X選自-PO3H2、-P(O)[-OCRz2OC(O)Ry]2、
-P(O)[-OCRz2OC(O)ORy]2、-P(O)[-N(H)CRz2C(O)ORy]2、
-P(O)[-N(H)CRz2C(O)ORy][-OR11]和-P(O)[-OCH(V)CH2CH2O-]，其中V選自任選取代的芳基、芳基、雜芳基和任選取代的雜芳基。另一方面，X選自-PO3H2、-P(O)[-OCRz2OC(O)Ry]2、-P(O)[-OCRz2OC(O)ORy]2、
-P(O)[-OCH2CH2SC(O)Me]2、-P(O)[-N(H)CRz2C(O)ORy]2、
-P(O)[-N(H)CRz2C(O)ORy][-OR11]和-P(O)[-OCH(V)CH2CH2O-]，其中V選自任選取代的芳基、芳基、雜芳基和任選取代的雜芳基。另一方面，X選自-PO3H2、-P(O)[-OCRz2OC(O)Ry]2、
-P(O)[-OCRz2OC(O)ORy]2、-P(O)[-Oalk-SC(O)Ry]2、
-P(O)[-N(H)CRz2C(O)ORy]2、-P(O)[-N(H)CRz2C(O)ORy][-OR11]
和-P(O)[-OCH(V)CH2CH2O-]，其中V選自任選取代的芳基、芳基、雜芳基和任選取代的雜芳基。一方面，X選自-PO3H2、-P(O)[-OCH2OC(O)-叔丁基]2、-P(O)[-OCH2OC(O)O-異丙基]2、
-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2、
-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2、
-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3][3，4-亞甲二氧基苯基]、
-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3][3，4-亞甲二氧基苯基]、
-P(O)[-O-CH2CH2S-C(O)CH3]2和-P(O)[-OCH(3-氯苯基)CH2CH2O-]。另一方面，X選自-PO3H2、-P(O)[-OCH2OC(O)-叔丁基]2、
-P(O)[-OCH2OC(O)O-異丙基]2、
-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2、
-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2、
-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3][3，4-亞甲二氧基-苯基]、
-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3][3，4-亞甲二氧基苯基]
和-P(O)[-OCH(3-氯苯基)CH2CH2O-]。另一方面，X為-PO3H2。另一方面，X選自-P(O)[-OCH2OC(O)-叔丁基]2和-P(O)[-OCH2OC(O)-異丙基]2。
一方面，X選自-P(O)[-OCH2OC(O)O-乙基]2和
-P(O)[-OCH2OC(O)O-異丙基]2。另一方面，X選自
-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2和
-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2。另一方面，X為
-P(O)[-OCH2CH2SC(O)Me]2。另一方面，X選自
-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3][3，4-亞甲二氧基苯基]和
-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3][3，4-亞甲二氧基苯基]。另一方面，X選自-PO3H2、-P(O)[-OCRz2OC(O)Ry]2、-P(O)[-OCRz2OC(O)ORy]2、
-P(O)[-N(H)CRz2C(O)ORy]2、-P(O)[-N(H)CRz2C(O)ORy][-OR11]和-P(O)[-OCH(V)CH2CH2O-]，其中V選自任選取代的芳基、芳基、雜芳基和任選取代的雜芳基。另一方面，X選自-PO3H2、-P(O)[-OCH2OC(O)-叔丁基]2、-P(O)[-OCH2OC(O)O-異丙基]2、
-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2、-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2、-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3][3，4-亞甲二氧基苯基]、
-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3][3，4-亞甲二氧基苯基]
和-P(O)[-OCH(3-氯苯基)CH2CH2O-]。
另一方面，X為-P(O)YR11Y’R11。
其中，Y和Y’各自獨(dú)立地選自-O-和-NRv-；R11和R11一起為下述基團(tuán)
其中
V、W和W’獨(dú)立地選自氫、任選取代的烷基、任選取代的芳烷基、雜環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、任選取代的1-鏈烯基和任選取代的1-炔基；
或者V和Z通過另外的3-5個(gè)原子連接形成含有5-7個(gè)原子的環(huán)狀基團(tuán)，其中0-1個(gè)原子是雜原子且剩余原子為碳，被羥基、酰氧基、烷硫基羰氧基、烷氧基羰氧基或芳氧基羰氧基取代，所述的取代基與距離與磷連接的兩個(gè)Y基團(tuán)三個(gè)原子的碳原子連接；或者
或者V和Z通過另外的3-5個(gè)原子連接形成環(huán)狀基團(tuán)，其中0-1個(gè)原子是雜原子且剩余原子為碳，該環(huán)狀基團(tuán)與芳基在與磷連接的Y的β和γ位稠合；
或者V和W通過另外的3個(gè)碳原子連接形成含有6個(gè)碳原子的任選取代的環(huán)狀基團(tuán)，被選自羥基、酰氧基、烷氧基羰氧基、烷硫基羰氧基和芳氧基羰氧基的一個(gè)取代基取代，所述的取代基與所述的碳原子之一連接，該碳原子距離與磷連接的Y三個(gè)原子；
或者Z和W通過另外的3-5個(gè)原子連接形成環(huán)狀基團(tuán)，其中0-1個(gè)原子是雜原子且剩余原子為碳，并且V必須為芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；
或者W和W’通過另外的2-5個(gè)原子連接形成環(huán)狀基團(tuán)，其中0-2個(gè)原子為雜原子且剩余原子為碳，并且V必須為芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；
Z選自-CHRzOH、-CHRzOC(O)Ry、-CHRzOC(S)Ry、-CHRzOC(S)ORy、-CHRzOC(O)SRy、-CHRzOCO2Ry、-ORz、-SRz、-CHRzN3、-CH2芳基、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CRz2)OH、-CH(C≡CRz)OH、-Rz、-NRz2、-OCORy、-OCO2Ry、-SCORy、-SCO2Ry、-NHCORz、-NHCO2Ry、-CH2NH芳基、-(CH2)q-ORz和-(CH2)q-SRz；
q為整數(shù)2或3；
條件是
a)V、Z、W、W’不全為-H；和
b)當(dāng)Z為-Rz時(shí)，則至少V、W和W’之一不為-H、烷基、芳烷基或雜環(huán)烷基；
每個(gè)Rz選自Ry和-H；
每個(gè)Ry選自烷基、芳基、雜環(huán)烷基和芳烷基；且
每個(gè)Rv選自-H、低級烷基、酰氧基烷基、烷氧基羰氧基烷基和低級?；?。
一方面，V為任選取代的芳基。另一方面，V選自3-氯苯基、4-氯苯基、3-溴苯基、3-氟苯基、吡啶-4-基、吡啶-3-基和3，5-二氯苯基。
一方面，在dioxaphosphonane環(huán)上V基團(tuán)取代基和T之間的相對立體化學(xué)為順式。另一方面，順式dioxaphosphonane環(huán)在連接V的碳處具有R立體化學(xué)。另一方面，順式dioxaphosphonane環(huán)在連接V的碳處具有S立體化學(xué)。
一方面，R11不為氫。
另一方面，當(dāng)G為-O-，T為-CH2-，R1和R2各自為溴，R3為異丙基且R5為-OH時(shí)，則R4不為氫。另一方面，當(dāng)G為-O-，T為-(CH2)0-4-，R1和R2獨(dú)立地選自鹵素、1至3個(gè)碳的烷基和3至5個(gè)碳的環(huán)烷基，R3為1至4個(gè)碳的烷基或3至7個(gè)碳的環(huán)烷基且R5為-OH時(shí)，則R4不為氫；并且，其中當(dāng)G為-O-，R5選自NHC(O)Re、-NHS(＝O)1-2Re、-NHC(＝S)NH(Rh)和-NHC(O)NH(Rh)，T選自-(CH2)m-、-CH＝CH-、-O(CH2)1-2-和-NH(CH2)1-2-時(shí)，則R4不為氫。另一方面，對于式I化合物，G選自-O-和-CH2-；T選自-(CRa2)n-、-O(CRb2)(CRa2)p-、-N(Rc)(CRb2)(CRa2)p-、-S(CRb2)(CRa2)p-、-NRb(CO)-和-CH2CH(NRcRb)-；R1和R2各自獨(dú)立地選自鹵素、-C1-C4烷基、-CF3和氰基；R4選自氫、鹵素、-C1-C4烷基、氰基和CF3；R5選自-OH、-OC(O)Re、-OC(O)ORh、-F和-NHC(O)Re；R3選自鹵素、任選取代的-C1-C6烷基、-CF3、氰基、-C(O)NRfRg、任選取代的-(CRa2)n芳基、-SO2NRfRg和-SO2Re；并且X選自-PO3H2、-P(O)[-OCRz2OC(O)Ry]2、-P(O)[-OCRz2OC(O)ORy]2、-P(O)[-Oalk-SC(O)Ry]2、-P(O)[-N(H)CRz2C(O)ORy]2、-P(O)[-N(H)CRz2C(O)ORy][-OR11]和-P(O)[-OCH(V)CH2CH2O-]，其中V選自任選取代的芳基、芳基、雜芳基和任選取代的雜芳基。
另一方面，G選自-O-和-CH2-；T選自-(CRa2)n、-O(CRb2)(CRa2)p-、-N(Rc)(CRb2)(CRa2)p-、-S(CRb2)(CRa2)p-、-NRb(CO)-和-CH2CH(NRcRb)-；R1和R2各自獨(dú)立地選自鹵素、-C1-C4烷基、-CF3和氰基；R4選自氫、鹵素、-C1-C4烷基、氰基和CF3；R5選自-OH、-OC(O)Re、-OC(O)ORh、-F和-NHC(O)Re；R3選自鹵素、任選取代的-C1-C6烷基、-CF3、氰基、-C(O)NRfRg、任選取代的-(CRa2)n芳基、-SO2NRfRg和-SO2Re；并且X選自-PO3H2、-P(O)[-OCRz2OC(O)Ry]2、-P(O)[-OCRz2OC(O)ORy]2、-P(O)[-N(H)CRz2C(O)ORy]2、-P(O)[-N(H)CRz2C(O)ORy][-OR11]和-P(O)[-OCH(V)CH2CH2O-]，其中V選自任選取代的芳基、芳基、雜芳基和任選取代的雜芳基。
另一方面，G選自-O-和-CH2-；T為-CH2CH(NH2)-；R1和R2各自獨(dú)立地選自碘、溴、氯、甲基和氰基；R4為氫；R5選自-OH和-OC(O)Re；R3選自鹵素、任選取代的-C1-C6烷基、任選取代的-CH2芳基、任選取代的-CH(OH)芳基、-C(O)-酰氨基，其中酰氨基選自苯乙基氨基、哌啶基、4-甲基哌嗪基、嗎啉基、環(huán)己基氨基、苯氨基和二氫吲哚基，以及-S(＝O)2-酰氨基，其中酰氨基選自苯乙基氨基、哌啶基、4-甲基哌嗪基、嗎啉基、環(huán)己基氨基、苯氨基和二氫吲哚基，以及-SO2R，其中R選自苯基、4-氯苯基、4-氟苯基和4-吡啶基，并且X選自-PO3H2、-P(O)[-OCRz2OC(O)Ry]2、-P(O)[-OCRz2OC(O)ORy]2、-P(O)[-N(H)CRz2C(O)ORy]2、-P(O)[-N(H)CRz2C(O)ORy][ORe]和-P(O)[-OCRz(芳基)CH2CH2O-]。
另一方面，當(dāng)G為-O-，T為-CH2-，R1和R2為溴，R3為異丙基，R5為-OH，并且X選自-PO3H2、-P(O)[-OCRz2OC(O)Ry]2、-P(O)[-OCRz2OC(O)ORy]2、-P(O)[-N(H)CRz2C(O)ORy]2、-P(O)[-N(H)CRz2C(O)ORy][ORe]和-P(O)[-OCRz(芳基)CH2CH2O-]時(shí)，則R4不為氫。
一方面，對于式I化合物，G為-O-；T為-CH2CH(NH2)-；R1和R2各自為碘；R4選自氫和碘；R5為-OH；且R3為碘；并且X選自-PO3H2、-P(O)[-OCRz2OC(O)Ry]2、-P(O)[-OCRz2OC(O)ORy]2、-P(O)[-N(H)CRz2C(O)ORy]2、-P(O)[-N(H)CRz2C(O)ORy][ORe]和-P(O)[-OCRz(芳基)CH2CH2O-]。
另一方面，G為-O-；T為-CH2CH(NH2)-；R1和R2各自為碘；R4選自氫和碘；R5為-OH；R3為碘；并且X選自-PO3H2、-P(O)[-OCH2OC(O)-叔丁基]2、-P(O)[-OCH2OC(O)O-異丙基]2、-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2、-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2、-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3][3，4-亞甲二氧基苯基]、-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3][3，4-亞甲二氧基苯基]和-P(O)[-OCH(3-氯苯基)CH2CH2O-]。
另一方面，對于式I化合物，G選自-O-和-CH2-；T為-N(H)C(O)-；R1和R2各自獨(dú)立地選自碘、溴、氯、甲基和氰基；R4選自氫、碘、4-氯苯基和環(huán)己基；R5選自-OH和-OC(O)Re；R3選自氫、碘、溴、任選取代的-C1-C6烷基、任選取代的-CH2芳基、任選取代的-CH(OH)芳基、-C(O)-酰氨基，其中酰氨基選自苯乙基氨基、哌啶基、4-甲基哌嗪基、嗎啉基、環(huán)己基氨基、苯氨基和二氫吲哚基，以及-S(＝O)2-酰氨基，其中酰氨基選自苯乙基氨基、哌啶基、4-甲基哌嗪基、嗎啉基、環(huán)己基氨基、苯氨基和二氫吲哚基，以及-SO2R，其中R選自苯基、4-氯苯基、4-氟苯基和4-吡啶基；并且X選自-PO3H2、-P(O)[-OCRz2OC(O)Ry]2、-P(O)[-OCRz2OC(O)ORy]2、-P(O)[-N(H)CRz2C(O)ORy]2、-P(O)[-N(H)CRz2C(O)ORy][ORe]和-P(O)[-OCRz(芳基)CH2CH2O-]。
另一方面，G為-O-；T為-N(H)C(O)-；R1和R2為甲基；R4為氫；R5為-OH；R3為-CH(OH)(4-氟苯基)；并且X選自-PO3H2、-P(O)[-OCRz2OC(O)Ry]2、-P(O)[-OCRz2OC(O)ORy]2、-P(O)[-N(H)CRz2C(O)ORy]2、-P(O)[-N(H)CRz2C(O)ORy][ORe]和-P(O)[-OCRz(芳基)CH2CH2O-]。
另一方面，G為-O-；T為-N(H)C(O)-；R1和R2各自為甲基；R4為氫；R5為-OH；R3為-CH(OH)(4-氟苯基)；并且X選自-PO3H2、-P(O)[-OCH2OC(O)-叔丁基]2、-P(O)[-OCH2OC(O)O-異丙基]2、-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2、-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2、-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3][3，4-亞甲二氧基苯基]、-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3][3，4-亞甲二氧基苯基]和-P(O)[-OCH(3-氯苯基)CH2CH2O-]。
另一方面，G選自-O-和-CH2-；T為-OCH2-；R1和R2各自獨(dú)立地選自碘、溴、氯、甲基和氰基；R4選自氫、碘、4-氯苯基和環(huán)己基；R5選自-OH和-OC(O)Re；R3選自氫、碘、溴、任選取代的低級烷基、任選取代的-CH2芳基、任選取代的-CH(OH)芳基、-C(O)-酰氨基，其中酰氨基選自苯乙基氨基、哌啶基、4-甲基哌嗪基、嗎啉基、環(huán)己基氨基、苯氨基和二氫吲哚基，以及-S(＝O)2-酰氨基，其中酰氨基選自苯乙基氨基、哌啶基、4-甲基哌嗪基、嗎啉基、環(huán)己基氨基、苯氨基和二氫吲哚基，以及-SO2R，其中R選自苯基、4-氯苯基、4-氟苯基和4-吡啶基；并且X選自-PO3H2、-P(O)[-OCRz2OC(O)Ry]2、-P(O)[-OCRz2OC(O)ORy]2、-P(O)[-N(H)CRz2C(O)ORy]2、-P(O)[-N(H)CRz2C(O)ORy][ORe]和-P(O)[-OCRz(芳基)CH2CH2O-]。
另一方面，G為-CH2-；T為-OCH2-；R1和R2各自為甲基；R4為氫；R5為-OH；R3為異丙基；并且X選自-PO3H2、-P(O)[-OCRz2OC(O)Ry]2、-P(O)[-OCRz2OC(O)ORy]2、-P(O)[-N(H)CRz2C(O)ORy]2、-P(O)[-N(H)CRz2C(O)ORy][ORe]和-P(O)[-OCRz(芳基)CH2CH2O-]。
另一方面，G為-CH2-；T為-OCH2-；R1和R2各自為甲基；R4為氫；R5為-OH；R3為異丙基；并且X選自-PO3H2、-P(O)[-OCH2OC(O)-叔丁基]2、-P(O)[-OCH2OC(O)O-異丙基]2、-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2、-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2、-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3][3，4-亞甲二氧基苯基]、-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3][3，4-亞甲二氧基苯基]和-P(O)[-OCH(3-氯苯基)CH2CH2O-]。
另一方面，G選自-O-和-CH2-；T為-CH2-；R1和R2各自獨(dú)立地選自碘、溴、氯、甲基和氰基；R4選自氫、碘、4-氯苯基和環(huán)己基；R5選自-OH和-OC(O)Re；R3選自氫、碘、溴、任選取代的低級烷基、任選取代的-CH2芳基、任選取代的-CH(OH)芳基、-C(O)-酰氨基，其中酰氨基選自苯乙基氨基、哌啶基、4-甲基哌嗪基、嗎啉基、環(huán)己基氨基、苯氨基和二氫吲哚基，以及-S(＝O)2-酰氨基，其中酰氨基選自苯乙基氨基、哌啶基、4-甲基哌嗪基、嗎啉基、環(huán)己基氨基、苯氨基和二氫吲哚基，以及-SO2R，其中R選自苯基、4-氯苯基、4-氟苯基和4-吡啶基；并且X選自-PO3H2、-P(O)[-OCRz2OC(O)Ry]2、-P(O)[-OCRz2OC(O)ORy]2、-P(O)[-N(H)CRz2C(O)ORy]2、-P(O)[-N(H)CRz2C(O)ORy][ORe]和-P(O)[-OCRz(芳基)CH2CH2O-]。
另一方面，當(dāng)G為-O-，T為-CH2-，R1和R2各自為溴，R3為異丙基，R5為-OH，并且X選自-PO3H2、-P(O)[-OCRz2OC(O)Ry]2、-P(O)[-OCRz2OC(O)ORy]2、-P(O)[-N(H)CRz2C(O)ORy]2、-P(O)[-N(H)CRz2C(O)ORy][ORe]和-P(O)[-OCRz(芳基)CH2CH2O-]時(shí)，則R4不為氫。
另一方面，G為-O-；T為-CH2-；R1和R2各自為氯；R4為氫；R5為-OH；R3為異丙基；并且X選自-PO3H2、-P(O)[-OCRz2OC(O)Ry]2、-P(O)[-OCRz2OC(O)ORy]2、-P(O)[-N(H)CRz2C(O)ORy]2、-P(O)[-N(H)CRz2C(O)ORy][ORe]和-P(O)[-OCRz(芳基)CH2CH2O-]。
另一方面，G為-O-；T為-CH2-；R1和R2各自為氯；R4為氫；R5為-OH；R3為異丙基；并且X選自-PO3H2、-P(O)[-OCH2OC(O)-叔丁基]2、-P(O)[-OCH2OC(O)O-異丙基]2、-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2、-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2、-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3][3，4-亞甲二氧基苯基]、-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3][3，4-亞甲二氧基苯基]和-P(O)[-OCH(3-氯苯基)CH2CH2O-]。
另一方面，對于式I化合物，G選自-O-和-CH2-；T為-CH2CH2-；R1和R2各自獨(dú)立地選自碘、溴、氯、甲基和氰基；R4選自氫、碘、4-氯苯基和環(huán)己基；R5選自-OH和-OC(O)Re；R3選自氫、碘、溴、任選取代的低級烷基、任選取代的-CH2芳基、任選取代的-CH(OH)芳基、-C(O)-酰氨基，其中酰氨基選自苯乙基氨基、哌啶基、4-甲基哌嗪基、嗎啉基、環(huán)己基氨基、苯氨基和二氫吲哚基，以及-S(＝O)2-酰氨基，其中酰氨基選自苯乙基氨基、哌啶基、4-甲基哌嗪基、嗎啉基、環(huán)己基氨基、苯氨基和二氫吲哚基，以及-SO2R，其中R選自苯基、4-氯苯基、4-氟苯基和4-吡啶基；并且X選自-PO3H2、-P(O)[-OCRz2OC(O)Ry]2、-P(O)[-OCRz2OC(O)ORy]2、-P(O)[-N(H)CRz2C(O)ORy]2、-P(O)[-N(H)CRz2C(O)ORy][ORe]和-P(O)[-OCRz(芳基)CH2CH2O-]。
另一方面，G為-O-；T為-CH2CH2-；R1和R2各自為氯；R4為氫；R5為-OH；R3為異丙基；并且X選自-PO3H2、-P(O)[-OCRz2OC(O)Ry]2、-P(O)[-OCRz2OC(O)ORy]2、-P(O)[-N(H)CRz2C(O)ORy]2、-P(O)[-N(H)CRz2C(O)ORy][ORe]和-P(O)[-OCRz(芳基)CH2CH2O-]。
另一方面，G為-O-；T為-CH2CH2-；R1和R2各自為氯；R4為氫；R5為-OH；R3為異丙基；并且X選自-PO3H2、-P(O)[-OCH2OC(O)-叔丁基]2、-P(O)[-OCH2OC(O)O-異丙基]2、-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2、-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2、-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3][3，4-亞甲二氧基苯基]、-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3][3，4-亞甲二氧基苯基]和-P(O)[-OCH(3-氯苯基)CH2CH2O-]。
另一方面，G為-CH2-；T為-OCH2-；R1和R2各自為甲基；R4為氫；R5為-OH；R3為異丙基；并且X為-PO3H2。另一方面，G為-CH2-；T為-OCH2-；R1和R2各自為甲基；R4為氫；R5為-OH；OR3為異丙基；并且X選自-P(O)[-OCH2OC(O)-叔丁基]2和-P(O)[-OCH2OC(O)-異丙基]2。另一方面，G為-CH2-；T為-OCH2-；R1和R2各自為甲基；R4為氫；R5為-OH；R3為異丙基；并且X選自-P(O)[-OCH2OC(O)O-乙基]2和-P(O)[-OCH2OC(O)O-異丙基]2。另一方面，G為-CH2-；T為-OCH2-；R1和R2各自為甲基；R4為氫；R5為-OH；R3為異丙基；并且X選自-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2和-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2。另一方面，G為-CH2-；T為-OCH2-；R1和R2各自為甲基；R4為氫；R5為-OH；R3為異丙基；并且X為-P(O)[-OCH2CH2SC(O)Me]2，或X為-P(O)[-N(H)C(CH3)C(O)OCH2CH3][3，4-亞甲二氧基苯基]，或X為-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3][3，4-亞甲二氧基苯基]。
另一方面，當(dāng)G為-O-，T為-(CH2)0-4-，R1和R2獨(dú)立地選自氫、鹵素、1至3個(gè)碳的烷基和3至5個(gè)碳的環(huán)烷基，R3為1至4個(gè)碳的烷基或3至7個(gè)碳的環(huán)烷基且R5為-OH時(shí)，則R4不為氫；并且，其中當(dāng)G為-O-，R5選自NHC(O)Re、-NHS(＝O)1-2Re、-NHC(S)NH(Rh)和-NHC(O)NH(Rh)，T選自-(CH2)m-、-CH＝CH-、-O(CH2)1-2-和-NH(CH2)1-2-時(shí)，則R4不為氫。
另一方面，G為-CH2-；T為-OCH2-；R1和R2各自為甲基；R4為氫；R5為-OH；R3為異丙基；并且X為-P(O)YR11Y’R11；
其中，Y和Y’各自獨(dú)立地選自-O-和-NRv-；R11和R11一起為下述基團(tuán)
其中
V、W和W’獨(dú)立地選自氫、任選取代的烷基、任選取代的芳烷基、雜環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、任選取代的1-鏈烯基和任選取代的1-炔基；
或者V和Z通過另外的3-5個(gè)原子連接形成含有5-7個(gè)原子的環(huán)狀基團(tuán)，其中0-1個(gè)原子是雜原子且剩余原子為碳，被羥基、酰氧基、烷氧基羰氧基或芳氧基羰氧基取代，所述的取代基與距離與磷連接的兩個(gè)Y基團(tuán)三個(gè)原子的碳原子連接；或者
或者V和Z通過另外的3-5個(gè)原子連接形成環(huán)狀基團(tuán)，其中0-1個(gè)原子是雜原子且剩余原子為碳，該環(huán)狀基團(tuán)與芳基在與磷連接的Y的β和γ位稠合；
或者V和W通過另外的3個(gè)碳原子連接形成含有6個(gè)碳原子的任選取代的環(huán)狀基團(tuán)，被選自羥基、酰氧基、烷氧基羰氧基、烷硫基羰氧基和芳氧基羰氧基的一個(gè)取代基取代，所述的取代基與所述的碳原子之一連接，該碳原子距離與磷連接的Y三個(gè)原子；
或者Z和W通過另外的3-5個(gè)原子連接形成環(huán)狀基團(tuán)，其中0-1個(gè)原子是雜原子且剩余原子為碳，并且V必須為芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；
或者W和W’通過另外的2-5個(gè)原子連接形成環(huán)狀基團(tuán)，其中0-2個(gè)原子為雜原子且剩余原子為碳，并且V必須為芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；
Z選自-CHRzOH、-CHRzOC(O)Ry、-CHRzOC(S)Ry、-CHRzOC(S)ORy、-CHRzOC(O)SRy、-CHRzOCO2Ry、-ORz、-SRz、-CHRzN3、-CH2芳基、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CRz2)OH、-CH(C≡CRz)OH、-Rz、-NRz2、-OCORy、-OCO2Ry、-SCORy、-SCO2Ry、-NHCORz、-NHCO2Ry、-CH2NH芳基、-(CH2)q-ORz和-(CH2)q-SRz；
q為整數(shù)2或3；
條件是
a)V、Z、W、W’不全為-H；和
b)當(dāng)Z為-Rz時(shí)，則至少V、W和W’之一不為-H、烷基、芳烷基或雜環(huán)烷基；
每個(gè)Rz選自Ry和-H；
每個(gè)Ry選自烷基、芳基、雜環(huán)烷基和芳烷基；
每個(gè)Rx獨(dú)立地選自-H和烷基，或Rx和Rx一起形成環(huán)烷基；
每個(gè)Rv選自-H、低級烷基、酰氧基烷基、烷氧基羰氧基烷基和低級酰基。另一方面，V為芳基。另一方面，Z為氫，W為氫，并且W’為氫。另一方面，V為3-氯苯基、4-氯苯基、3-溴苯基、3-氟苯基、吡啶-4-基、吡啶-3-基或3，5-二氯苯基。另一方面，在dioxaphosphonane環(huán)上取代基之間的相對立體化學(xué)為順式。
另一方面，每個(gè)Ra獨(dú)立地選自氫、任選取代的-C1-C2烷基、鹵素、-OH、任選取代的-O-C1-C2烷基、-OCF3、任選取代的-S-C1-C2烷基、-NRbRc、任選取代的-C2鏈烯基和任選取代的-C2炔基；
每個(gè)Rb獨(dú)立地選自氫、任選取代的-C1-C2烷基；
每個(gè)Rc獨(dú)立地選自氫、任選取代的-C1-C4烷基和任選取代的-C(O)-C1-C2烷基、-C(O)H；
每個(gè)Rd選自任選取代的-C1-C6烷基、任選取代的-C2-C6鏈烯基、任選取代的-C2-C6炔基、任選取代的-(CRb2)n苯基、任選取代的-(CRb2)n單環(huán)雜芳基、任選取代的-(CRb2)n-C3-C6-環(huán)烷基、任選取代的-(CRb2)n-C4-C5-雜環(huán)烷基和-C(O)NRfRg；
每個(gè)Re選自任選取代的-C1-C6烷基、任選取代的-C2-C6鏈烯基、任選取代的-C2-C6炔基、任選取代的-(CRb2)n苯基、任選取代的-(CRb2)n單環(huán)雜芳基、任選取代的-(CRb2)n-C3-C6-環(huán)烷基、任選取代的-(CRb2)n-C4-C5-雜環(huán)烷基；
Rf和Rg各自獨(dú)立地選自氫、任選取代的-C1-C6烷基、任選取代的-C2-C6鏈烯基、任選取代的-C2-C6炔基、任選取代的-(CRb2)n苯基、任選取代的-(CRb2)n單環(huán)雜芳基、任選取代的-(CRb2)n-C3-C6-環(huán)烷基、任選取代的-(CRb2)n-C4-C5-雜環(huán)烷基，或者Rf和Rg可以一起形成可以含有選自O(shè)、NRb和S的第二個(gè)雜基的任選取代的雜環(huán)，其中所述的任選取代的雜環(huán)可以被0-2個(gè)選自任選取代的-C1-C2烷基、-ORb、氧代、氰基、-CF3、任選取代的苯基和-C(O)ORh的取代基取代；
每個(gè)Rh為任選取代的-C1-C16烷基、任選取代的-C2-C16鏈烯基、任選取代的-C2-C16炔基、任選取代的-(CRb2)n苯基、任選取代的-(CRb2)n單環(huán)雜芳基、任選取代的-(CRb2)n-C3-C6-環(huán)烷基、任選取代的-(CRb2)n-C4-C5-雜環(huán)烷基。
另一方面，每個(gè)Ra獨(dú)立地選自氫、甲基、氟、氯、-OH、-O-CH3、-OCF3、-SCH3、-NHCH3、-N(CH3)2；
每個(gè)Rb獨(dú)立地選自氫和甲基；
每個(gè)Rc獨(dú)立地選自氫、甲基、-C(O)CH3、-C(O)H；
每個(gè)Rd選自任選取代的-C1-C4烷基、任選取代的-C2-C4鏈烯基、任選取代的-C2-C4炔基、任選取代的-(CH2)n苯基、任選取代的-(CH2)n單環(huán)雜芳基、任選取代的-(CH2)n-C3-C6-環(huán)烷基、任選取代的-(CH2)n-C4-C5-雜環(huán)烷基和-C(O)NRfRg；
每個(gè)Re選自任選取代的-C1-C4烷基、任選取代的-C2-C4鏈烯基、任選取代的-C2-C4炔基、任選取代的-(CH2)n苯基、任選取代的-(CH2)n單環(huán)雜芳基、任選取代的-(CH2)n-C3-C6-環(huán)烷基、任選取代的-(CH2)n-C4-C5-雜環(huán)烷基；
Rf和Rg各自獨(dú)立地選自氫、任選取代的-C1-C4烷基、任選取代的-C2-C4鏈烯基、任選取代的-C2-C4炔基、任選取代的-(CH2)n苯基、任選取代的-(CH2)n單環(huán)雜芳基、任選取代的-(CH2)n-C3-C6-環(huán)烷基、任選取代的-(CH2)n-C4-C5-雜環(huán)烷基，或者Rf和Rg可以一起形成可以含有選自O(shè)、NRb和S的第二個(gè)雜基的任選取代的雜環(huán)，其中所述的任選取代的雜環(huán)可以被0-2個(gè)選自任選取代的甲基、-ORb、氧代、氰基、-CF3、任選取代的苯基和-C(O)ORh的取代基取代；
每個(gè)Rh為任選取代的-C1-C4烷基、任選取代的-C2-C4鏈烯基、任選取代的-C2-C4炔基、任選取代的-(CH2)n苯基、任選取代的-(CH2)n單環(huán)雜芳基、任選取代的-(CH2)n-C3-C6-環(huán)烷基、任選取代的-(CH2)n-C4-C5-雜環(huán)烷基。
式I化合物的每一單獨(dú)種類可通過進(jìn)行上文所有的排列產(chǎn)生，它們可以作為所包含的內(nèi)容明確提出，或者可以被明確排除在本發(fā)明之外。
另一方面，本發(fā)明涉及如式II表示的式II化合物、其立體異構(gòu)體、可藥用的鹽和前藥以及前藥的可藥用鹽
其中
A選自-NRi-、-O-和-S-；
B選自-CRb-和-N-；
Ri選自氫、-C(O)C1-C4烷基、-C1-C4烷基和-C1-C4-芳基；
Rb選自氫和任選取代的-C1-C4烷基；
G選自-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-CH2-、-CF2-、-CHF-、-C(O)-、-CH(OH)-、-NH-和-N(C1-C4烷基)-；
D選自鍵、-(CRa2)-和-C(O)-；
每個(gè)Ra獨(dú)立地選自氫、任選取代的-C1-C4烷基、鹵素、-OH、任選取代的-O-C1-C4烷基、-OCF3、任選取代的-S-C1-C4烷基、-NRbRc、任選取代的-C2-C4鏈烯基和任選取代的-C2-C4炔基；條件是當(dāng)一個(gè)Ra通過O、S或N原子與C連接時(shí)，則與相同C連接的其它Ra為氫或通過碳原子連接；
R1和R2各自獨(dú)立地選自鹵素、任選取代的-C1-C4烷基、任選取代的-S-C1-C3烷基、任選取代的-C2-C4鏈烯基、任選取代的-C2-C4炔基、-CF3、-OCF3、任選取代的-O-C1-C3烷基和氰基；
R3和R4各自獨(dú)立地選自氫、鹵素、-CF3、-OCF3、氰基、任選取代的-C1-C12烷基、任選取代的-C2-C12鏈烯基、任選取代的-C2-C12炔基、任選取代的-(CRa2)m芳基、任選取代的-(CRa2)m環(huán)烷基、任選取代的-(CRa2)m雜環(huán)烷基、-ORd、-SRd、-S(＝O)Re、-S(＝O)2Re、-S(＝O)2NRfRg、-C(O)NRfRg、-C(O)ORh、-C(O)Re、-N(Rb)C(O)Re、-N(Rb)C(O)NRfRg、-N(Rb)S(＝O)2Re、-N(Rb)S(＝O)2NRfRg和-NRfRg；
每個(gè)Rd選自任選取代的-C1-C12烷基、任選取代的-C2-C12鏈烯基、任選取代的-C2-C12炔基、任選取代的-(CRb2)n芳基、任選取代的-(CRb2)n環(huán)烷基、任選取代的-(CRb2)n雜環(huán)烷基和-C(O)NRfRg；
每個(gè)Re選自任選取代的-C1-C12烷基、任選取代的-C2-C12鏈烯基、任選取代的-C2-C12炔基、任選取代的-(CRa2)n芳基、任選取代的-(CRa2)n環(huán)烷基和任選取代的-(CRa2)n雜環(huán)烷基；
Rf和Rg各自獨(dú)立地選自氫、任選取代的-C1-C12烷基、任選取代的-C2-C12鏈烯基、任選取代的-C2-C12炔基、任選取代的-(CRb2)n芳基、任選取代的-(CRb2)n環(huán)烷基和任選取代的-(CRb2)n雜環(huán)烷基，或者Rf和Rg可以一起形成可以含有第二個(gè)選自O(shè)、NRc和S的雜基的任選取代的雜環(huán)，其中所述的任選取代的雜環(huán)可以被0-4個(gè)選自任選取代的-C1-C4烷基、-ORb、氧代、氰基、-CF3、任選取代的苯基和-C(O)ORh的取代基取代；
每個(gè)Rh選自任選取代的-C1-C12烷基、任選取代的-C2-C12鏈烯基、任選取代的-C2-C12炔基、任選取代的-(CRb2)n芳基、任選取代的-(CRb2)n環(huán)烷基和任選取代的-(CRb2)n雜環(huán)烷基；
R5選自-OH、任選取代的-OC1-C6烷基、-OC(O)Re、-OC(O)ORh、-F、-NHC(O)Re、-NHS(＝O)Re、-NHS(＝O)2Re、-NHC(＝S)NH(Rh)和-NHC(O)NH(Rh)；
X為P(O)YR11Y’R11；
Y和Y’各自獨(dú)立地選自-O-和-NRv-；當(dāng)Y和Y’為-O-時(shí)，則與-O-連接的R11獨(dú)立地選自-H、烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的CH2-雜環(huán)烷基且其中環(huán)部分含有碳酸酯基或硫代碳酸酯基、任選取代的-烷芳基、-C(Rz)2OC(O)NRz2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-烷基-S-C(O)Ry、-烷基-S-S-烷基羥基和-烷基-S-S-S-烷基羥基；
當(dāng)Y和Y’為-NRv-時(shí)，則與-NRv-連接的R11獨(dú)立地選自-H、-[C(Rz)2]q-COORy、-C(Rx)2COORy、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy和-亞環(huán)烷基-COORy；
當(dāng)Y為-O-且Y’為NRv時(shí)，則與-O-連接的R11獨(dú)立地選自-H、烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的CH2-雜環(huán)烷基且其中環(huán)部分含有碳酸酯基或硫代碳酸酯基、任選取代的-烷芳基、-C(Rz)2OC(O)NRz2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-烷基-S-C(O)Ry、-烷基-S-S-烷基羥基和-烷基-S-S-S-烷基羥基；且與-NRv-連接的R11獨(dú)立地選自-H、-[C(Rz)2]q-COORy、-C(Rx)2COORy、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy和-亞環(huán)烷基-COORy；
或者當(dāng)Y和Y’獨(dú)立地選自-O-和-NRv-時(shí)，則R11和R11一起為-烷基-S-S-烷基-以形成環(huán)狀基團(tuán)，或者R11和R11一起為下述基團(tuán)
其中
V、W和W’獨(dú)立地選自氫、任選取代的烷基、任選取代的芳烷基、雜環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、任選取代的1-鏈烯基和任選取代的1-炔基；
或者V和Z通過另外的3-5個(gè)原子連接形成含有5-7個(gè)原子的環(huán)狀基團(tuán)，其中0-1個(gè)原子是雜原子且剩余原子為碳，被羥基、酰氧基、烷硫基羰氧基、烷氧基羰氧基或芳氧基羰氧基取代，所述的取代基與距離與磷連接的兩個(gè)Y基團(tuán)三個(gè)原子的碳原子連接；或者
或者V和Z通過另外的3-5個(gè)原子連接形成環(huán)狀基團(tuán)，其中0-1個(gè)原子是雜原子且剩余原子為碳，該環(huán)狀基團(tuán)與芳基在與磷連接的Y的β和γ位稠合；
或者V和W通過另外的3個(gè)碳原子連接形成含有6個(gè)碳原子的任選取代的環(huán)狀基團(tuán)，被選自羥基、酰氧基、烷氧基羰氧基、烷硫基羰氧基和芳氧基羰氧基的一個(gè)取代基取代，所述的取代基與所述的碳原子之一連接，該碳原子距離與磷連接的Y三個(gè)原子；
或者Z和W通過另外的3-5個(gè)原子連接形成環(huán)狀基團(tuán)，其中0-1個(gè)原子是雜原子且剩余原子為碳，并且V必須為芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；
或者W和W’通過另外的2-5個(gè)原子連接形成環(huán)狀基團(tuán)，其中0-2個(gè)原子為雜原子且剩余原子為碳，并且V必須為芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；
Z選自-CHRzOH、-CHRzOC(O)Ry、-CHRzOC(S)Ry、-CHRzOC(S)ORy、-CHRzOC(O)SRy、-CHRzOCO2Ry、-ORz、-SRz、-CHRzN3、-CH2芳基、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CRz2)OH、-CH(C≡CRz)OH、-Rz、-NRz2、-OCORy、-OCO2Ry、-SCORy、-SCO2Ry、-NHCORz、-NHCO2Ry、-CH2NH芳基、-(CH2)q-ORz和-(CH2)q-SRz；
q為整數(shù)2或3；
每個(gè)Rz選自Ry和-H；
每個(gè)Ry選自烷基、芳基、雜環(huán)烷基和芳烷基；
每個(gè)Rx獨(dú)立地選自-H和烷基，或Rx和Rx一起形成環(huán)烷基；
每個(gè)Rv選自-H、低級烷基、酰氧基烷基、烷氧基羰氧基烷基和低級?；?；
條件是
a)V、Z、W、W’不全為-H；和
b)當(dāng)Z為-Rz時(shí)，則至少V、W和W’之一不為-H、烷基、芳烷基或雜環(huán)烷基。
另一方面，G選自-O-和-CH2-。一方面，G為-O-。另一方面，G為-S-。另一方面，G為-S(＝O)-。另一方面，G為-S(＝O)2-。另一方面，G為-CH2-。另一方面，G為-CF2-。另一方面，G為-CHF-。另一方面，G為-C(O)-。另一方面，G為-CH(OH)-。另一方面，G為-NH-。另一方面，G為-N(C1-C4烷基)-。
另一方面，D選自鍵和-CH2-。另一方面，D為鍵。另一方面，D為-(CRa2)-。另一方面，D為-C(O)-。
另一方面，A選自-NH-、-NMe-、-O-和-S-。一方面，A為-NRi。另一方面，A為-O-。另一方面，A為-S-。
另一方面，B選自-CH2-、CMe-和-N-。另一方面，B為-CRb-。另一方面，B為-N-。
一方面，Ri為氫、-C(O)C1-C4烷基。另一方面，Ri為-C1-C4烷基。另一方面，Ri為-C1-C4-芳基。
一方面，Rb為氫。另一方面，Rb為任選取代的-C1-C4烷基。
另一方面，Ra為氫，條件是當(dāng)一個(gè)Ra通過O、S或N原子與C連接時(shí)，則與相同C連接的其它Ra為氫或通過碳原子連接。另一方面，Ra為任選取代的-C1-C4烷基，條件是當(dāng)一個(gè)Ra通過O、S或N原子與C連接時(shí)，則與相同C連接的其它Ra為氫或通過碳原子連接。另一方面，Ra為鹵素，條件是當(dāng)一個(gè)Ra通過O、S或N原子與C連接時(shí)，則與相同C連接的其它Ra為氫或通過碳原子連接。另一方面，Ra為-OH，條件是當(dāng)一個(gè)Ra通過O、S或N原子與C連接時(shí)，則與相同C連接的其它Ra為氫或通過碳原子連接。另一方面，Ra為任選取代的-O-C1-C4烷基，條件是當(dāng)一個(gè)Ra通過O、S或N原子與C連接時(shí)，則與相同C連接的其它Ra為氫或通過碳原子連接。另一方面，Ra為-OCF3，條件是當(dāng)一個(gè)Ra通過O、S或N原子與C連接時(shí)，則與相同C連接的其它Ra為氫或通過碳原子連接。另一方面，Ra為任選取代的-S-C1-C4烷基，條件是當(dāng)一個(gè)Ra通過O、S或N原子與C連接時(shí)，則與相同C連接的其它Ra為氫或通過碳原子連接。另一方面，Ra為-NRbRc，條件是當(dāng)一個(gè)Ra通過O、S或N原子與C連接時(shí)，則與相同C連接的其它Ra為氫或通過碳原子連接。另一方面，Ra為任選取代的-C2-C4鏈烯基，條件是當(dāng)一個(gè)Ra通過O、S或N原子與C連接時(shí)，則與相同C連接的其它Ra為氫或通過碳原子連接。另一方面，Ra為任選取代的-C2-C4炔基，條件是當(dāng)一個(gè)Ra通過O、S或N原子與C連接時(shí)，則與相同C連接的其它Ra為氫或通過碳原子連接。
一方面，R1和R2相同并選自鹵素、-C1-C4烷基、-CF3和氰基。另一方面，R1和R2不同并選自鹵素、-C1-C4烷基、-CF3和氰基。另一方面，R1和R2各自為鹵素。另一方面，R1和R2各自為任選取代的-C1-C4烷基。另一方面，R1和R2各自為任選取代的-S-C1-C3烷基。另一方面，R1和R2各自為任選取代的-C2-C4鏈烯基。另一方面，R1和R2各自為任選取代的-C2-C4炔基。另一方面，R1和R2各自為-CF3。另一方面，R1和R2各自為-OCF3。另一方面，R1和R2各自為任選取代的-O-C1-C3烷基。另一方面，R1和R2各自為氰基。
另一方面，R3和R4各自為氫。另一方面，R3和R4各自為鹵素。另一方面，R3和R4各自為-CF3。另一方面，R3和R4各自為-OCF3。另一方面，R3和R4各自為氰基。另一方面，R3和R4各自為任選取代的-C1-C12烷基。另一方面，R3和R4各自為任選取代的-C2-C12鏈烯基。另一方面，R3和R4各自為任選取代的-C2-C12炔基。另一方面，R3和R4各自為任選取代的-(CRa2)m芳基。另一方面，R3和R4各自為任選取代的-(CRa2)m環(huán)烷基。另一方面，R3和R4各自為任選取代的-(CRa2)m雜環(huán)烷基。另一方面，R3和R4各自為-ORd。另一方面，R3和R4各自為-SRd。另一方面，R3和R4各自為-S(＝O)Re。另一方面，R3和R4各自為-S(＝O)2Re。另一方面，R3和R4各自為-S(＝O)2NRfRg。另一方面，R3和R4各自為-C(O)NRfRg。另一方面，R3和R4各自為-C(O)ORh。另一方面，R3和R4各自為-C(O)Re。另一方面，R3和R4各自為-N(Rb)C(O)Re。另一方面，R3和R4各自為-N(Rb)C(O)NRfRg。另一方面，R3和R4各自為-N(Rb)S(＝O)2Re。另一方面，R3和R4各自為-N(Rb)S(＝O)2NRfRg。另一方面，R3和R4各自為-NRfRg。另一方面，R4選自氫、鹵素、-C1-C4烷基、氰基和-CF3。另一方面，R3選自鹵素、任選取代的-C1-C6烷基、-CF3、氰基、-C(O)NRfRg、任選取代的-(CRa2)n芳基、-SO2NRfRg和-SO2Re。
另一方面，每個(gè)Rd為任選取代的-C1-C12烷基。另一方面，每個(gè)Rd為任選取代的-C2-C12鏈烯基。另一方面，每個(gè)Rd為任選取代的-C2-C12炔基。另一方面，每個(gè)Rd為任選取代的-(CRb2)n芳基。另一方面，每個(gè)Rd為任選取代的-(CRb2)n環(huán)烷基。另一方面，每個(gè)Rd為任選取代的-(CRb2)n雜環(huán)烷基。另一方面，每個(gè)Rd為-C(O)NRfRg。
另一方面，Re為任選取代的-C1-C12烷基。另一方面，Re為任選取代的-C2-C12鏈烯基。另一方面，Re為任選取代的-C2-C12炔基。另一方面，Re為任選取代的-(CRa2)n芳基。另一方面，Re為任選取代的-(CRa2)n環(huán)烷基。另一方面，Re為任選取代的-(CRa2)n雜環(huán)烷基。
一方面，Rf和Rg各自為氫。另一方面，Rf和Rg各自為任選取代的-C1-C12烷基。另一方面，Rf和Rg各自為任選取代的-C2-C12鏈烯基。另一方面，Rf和Rg各自為任選取代的-C2-C12炔基。另一方面，Rf和Rg各自為任選取代的-(CRb2)n芳基。另一方面，Rf和Rg各自為任選取代的-(CRb2)n環(huán)烷基。另一方面，Rf和Rg各自為任選取代的-(CRb2)n雜環(huán)烷基。
另一方面，Rf和Rg可以一起形成可以含有第二個(gè)雜基O的任選取代的雜環(huán)。另一方面，Rf和Rg可以一起形成可以含有第二個(gè)雜基NRc的任選取代的雜環(huán)。另一方面，Rf和Rg可以一起形成可以含有第二個(gè)雜基S的任選取代的雜環(huán)。一方面，Rf和Rg可以一起形成可以含有第二個(gè)雜基的未取代的雜環(huán)。另一方面，任選取代的雜環(huán)可以被1個(gè)選自任選取代的-C1-C4烷基、-ORb、氧代、氰基、-CF3、任選取代的苯基和-C(O)ORh的取代基取代。另一方面，任選取代的雜環(huán)可以被2個(gè)選自任選取代的-C1-C4烷基、-ORb、氧代、氰基、-CF3、任選取代的苯基和-C(O)ORh的取代基取代。另一方面，任選取代的雜環(huán)可以被3個(gè)選自任選取代的-C1-C4烷基、-ORb、氧代、氰基、-CF3、任選取代的苯基和-C(O)ORh的取代基取代。另一方面，任選取代的雜環(huán)可以被4個(gè)選自任選取代的-C1-C4烷基、-ORb、氧代、氰基、-CF3、任選取代的苯基和-C(O)ORh的取代基取代。
另一方面，Rh為任選取代的-C1-C12烷基。另一方面，Rh為任選取代的-C2-C12鏈烯基。另一方面，Rh為任選取代的-C2-C12炔基。另一方面，Rh為任選取代的-(CRb2)n芳基。另一方面，Rh為任選取代的-(CRb2)n環(huán)烷基。另一方面，Rh為任選取代的-(CRb2)n雜環(huán)烷基。
另一方面，R5選自-OH、-OC(O)Re、-OC(O)ORh、-F和-NHC(O)Re。另一方面，R5為任選取代的-OC1-C6烷基。另一方面，R5為-OC(O)Re。另一方面，R5為-OC(O)ORh。另一方面，R5為-F。另一方面，R5為-NHC(O)Re。另一方面，R5為-NHS(＝O)Re。另一方面，R5為-NHS(＝O)2Re。另一方面，R5為-NHC(＝S)NH(Rh)。另一方面，R5為-NHC(O)NH(Rh)。
另一方面，X選自-PO3H2、-P(O)[-OCRz2OC(O)Ry]2、-P(O)[-OCRz2OC(O)ORy]2、-P(O)[-N(H)CRz2C(O)ORy]2、-P(O)[-N(H)CRz2C(O)ORy][-OR11]和-P(O)[-OCH(V)CH2CH2O-]，其中V選自任選取代的芳基、芳基、雜芳基和任選取代的雜芳基。
一方面，G選自-O-和-CH2-；D選自鍵和-CH2-；A選自-NH-、-NMe-、-O-和-S-；B選自-CH-、-CMe-和-N-；R1和R2各自獨(dú)立地選自鹵素、-C1-C4烷基、-CF3和氰基；R4選自氫、鹵素、-C1-C4烷基、氰基和CF3；R5選自-OH、-OC(O)Re、-OC(O)ORh、-F和-NHC(O)Re；R3選自鹵素、任選取代的-C1-C6烷基、-CF3、氰基、-C(O)NRfRg、任選取代的-(CRa2)n芳基、-SO2NRfRg和-SO2Re；并且X選自-PO3H2、-P(O)[-OCRz2OC(O)Ry]2、-P(O)[-OCRz2OC(O)ORy]2、-P(O)[-N(H)CRz2C(O)ORy]2、-P(O)[-N(H)CRz2C(O)ORy][-OR11]和-P(O)[-OCH(V)CH2CH2O-]，其中V選自任選取代的芳基、芳基、雜芳基和任選取代的雜芳基。另一方面，G選自-O-和-CH2-；D選自鍵和-CH2-；A選自-NH-、-NMe-、-O-和-S-；B選自-CH-、-CMe-和-N-；R1和R2各自獨(dú)立地選自碘、溴、氯、甲基和氰基；R4選自氫和鹵素；R5選自-OH和-OC(O)Re；且R3選自鹵素、任選取代的-C1-C6烷基、任選取代的-CH2芳基、任選取代的-CH(OH)芳基、-C(O)-酰氨基、-S(＝O)2-酰氨基，其中酰氨基選自苯乙基氨基、哌啶基、4-甲基哌嗪基、嗎啉基、環(huán)己基氨基、苯氨基和二氫吲哚基，以及-SO2Re，其中Re選自苯基、4-氯苯基、4-氟苯基和4-吡啶基。另一方面，G為-O-；D為鍵；A選自-NH-和-NMe-；B選自-CH-和-CMe-；R1和R2各自為溴；R4選自氫和碘；R5為-OH；且R3為異丙基。
另一方面，G為-O-；D為鍵；A選自-NH-和-NMe-；B選自-CH-和-CMe-；R1和R2各自為溴；R4選自氫和碘；R5為-OH；R3為異丙基；并且X選自-PO3H2、-P(O)[-OCH2OC(O)-叔丁基]2、-P(O)[-OCH2OC(O)O-異丙基]2、-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2、-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2、-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3][3，4-亞甲二氧基苯基]、-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3][3，4-亞甲二氧基苯基]和-P(O)[-OCH(3-氯苯基)CH2CH2O-]。
另一方面，G為-O-；D為鍵；A為-O-；B選自-CH-和-CMe-；R1和R2各自為溴；R4選自氫和碘；R5為-OH；且R3為異丙基。另一方面，G為-O-；D為鍵；A為-O-；B選自-CH-和-CMe-；R1和R2各自為溴；R4選自氫和碘；R5為-OH；R3為異丙基；X選自-PO3H2、-P(O)[-OCH2OC(O)-叔丁基]2、-P(O)[-OCH2OC(O)O-異丙基]2、-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2、-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2、-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3][3，4-亞甲二氧基苯基]、-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3][3，4-亞甲二氧基苯基]和-P(O)[-OCH(3-氯苯基)CH2CH2O-]。
另一方面，X為-PO3H2。
式II化合物的每一單獨(dú)種類可通過進(jìn)行上文所有的排列產(chǎn)生，它們可以作為所包含的內(nèi)容明確提出，或者可以被明確排除在本發(fā)明之外。
另一方面，本發(fā)明涉及如式III表示的式III化合物、其立體異構(gòu)體、可藥用的鹽和前藥以及前藥的可藥用鹽
其中
G選自-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-CH2-、-CF2-、-CHF-、-C(O)-、-CH(OH)-、-NH-和-N(C1-C4烷基)-；
T選自-(CRa2)k-、-CRb＝CRb-(CRa2)n-、-(CRa2)n-CRb＝CRb-、-(CRa2)-CRb＝CRb-(CRa2)-、-O(CRb2)(CRa2)n-、-S(CRb2)(CRa2)n-、-N(Rc)(CRb2)(CRa2)n-、-N(Rb)C(O)(CRa2)n-、-(CRa2)nCH(NRbRc)-、-C(O)(CRa2)m-、-(CRa2)mC(O)-、-(CRa2)C(O)(CRa2)n-、-(CRa2)nC(O)(CRa2)-和-C(O)NH(CRb2)(CRa2)p-；
k為整數(shù)0-4；
m為整數(shù)0-3；
n為整數(shù)0-2；
p為整數(shù)0-1；
每個(gè)Ra獨(dú)立地選自氫、任選取代的-C1-C4烷基、鹵素、-OH、任選取代的-O-C1-C4烷基、-OCF3、任選取代的-S-C1-C4烷基、-NRbRc、任選取代的-C2-C4鏈烯基和任選取代的-C2-C4炔基；條件是當(dāng)一個(gè)Ra通過O、S或N原子與C連接時(shí)，則與相同C連接的其它Ra為氫或通過碳原子連接；
每個(gè)Rb獨(dú)立地選自氫和任選取代的-C1-C4烷基；
每個(gè)Rc獨(dú)立地選自氫和任選取代的-C1-C4烷基、任選取代的-C(O)-C1-C4烷基和-C(O)H；
R1和R2各自獨(dú)立地選自鹵素、任選取代的-C1-C4烷基、任選取代的-S-C1-C3烷基、任選取代的-C2-C4鏈烯基、任選取代的-C2-C4炔基、-CF3、-OCF3、任選取代的-O-C1-C3烷基和氰基；
R3和R4各自獨(dú)立地選自氫、鹵素、-CF3、-OCF3、氰基、任選取代的-C1-C12烷基、任選取代的-C2-C12鏈烯基、任選取代的-C2-C12炔基、任選取代的-(CRa2)m芳基、任選取代的-(CRa2)m環(huán)烷基、任選取代的-(CRa2)m雜環(huán)烷基、-ORd、-SRd、-S(＝O)Re、-S(＝O)2Re、-S(＝O)2NRfRg、-C(O)NRfRg、-C(O)ORh、-C(O)Re、-N(Rb)C(O)Re、-N(Rb)C(O)NRfRg、-N(Rb)S(＝O)2Re、-N(Rb)S(＝O)2NRfRg和-NRfRg；
每個(gè)Rd選自任選取代的-C1-C12烷基、任選取代的-C2-C12鏈烯基、任選取代的-C2-C12炔基、任選取代的-(CRb2)n芳基、任選取代的-(CRb2)n環(huán)烷基、任選取代的-(CRb2)n雜環(huán)烷基和-C(O)NRfRg；
每個(gè)Re選自任選取代的-C1-C12烷基、任選取代的-C2-C12鏈烯基、任選取代的-C2-C12炔基、任選取代的-(CRa2)n芳基、任選取代的-(CRa2)n環(huán)烷基和任選取代的-(CRa2)n雜環(huán)烷基；
Rf和Rg各自獨(dú)立地選自氫、任選取代的-C1-C12烷基、任選取代的-C2-C12鏈烯基、任選取代的-C2-C12炔基、任選取代的-(CRb2)n芳基、任選取代的-(CRb2)n環(huán)烷基和任選取代的-(CRb2)n雜環(huán)烷基，或者Rf和Rg可以一起形成可以含有第二個(gè)選自O(shè)、NRc和S的雜基的任選取代的雜環(huán)，其中所述的任選取代的雜環(huán)可以被0-4個(gè)選自任選取代的-C1-C4烷基、-ORb、氧代、氰基、-CF3、任選取代的苯基和-C(O)ORh的取代基取代；
每個(gè)Rh選自任選取代的-C1-C12烷基、任選取代的-C2-C12鏈烯基、任選取代的-C2-C12炔基、任選取代的-(CRb2)n芳基、任選取代的-(CRb2)n環(huán)烷基和任選取代的-(CRb2)n雜環(huán)烷基；
R5選自-OH、任選取代的-OC1-C6烷基、-OC(O)Re、-OC(O)ORh、-F、-NHC(O)Re、-NHS(＝O)Re、-NHS(＝O)2Re、-NHC(＝S)NH(Rh)和-NHC(O)NH(Rh)；
R7選自氫、鹵素、氨基、羥基、-O-C1-C4烷基、-SH和-S-C1-C4烷基；
X為P(O)YR11Y’R11；
Y和Y’各自獨(dú)立地選自-O-和-NRv-；當(dāng)Y和Y’為-O-時(shí)，則與-O-連接的R11獨(dú)立地選自-H、烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的CH2-雜環(huán)烷基且其中環(huán)部分含有碳酸酯基或硫代碳酸酯基、任選取代的-烷芳基、-C(Rz)2OC(O)NRz2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-烷基-S-C(O)Ry、-烷基-S-S-烷基羥基和-烷基-S-S-S-烷基羥基；
當(dāng)Y和Y’為-NRv-時(shí)，則與-NRv-連接的R11獨(dú)立地選自-H、-[C(Rz)2]q-COORy、-C(Rx)2COORy、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy和-亞環(huán)烷基-COORy；
當(dāng)Y為-O-且Y’為NRv時(shí)，則與-O-連接的R11獨(dú)立地選自-H、烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的CH2-雜環(huán)烷基且其中環(huán)部分含有碳酸酯基或硫代碳酸酯基、任選取代的-烷芳基、-C(Rz)2OC(O)NRz2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-烷基-S-C(O)Ry、-烷基-S-S-烷基羥基和-烷基-S-S-S-烷基羥基；且與-NRv-連接的R11獨(dú)立地選自-H、-[C(Rz)2]q-COORy、-C(Rx)2COORy、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy和-亞環(huán)烷基-COORy；
或者當(dāng)Y和Y’獨(dú)立地選自-O-和-NRv-時(shí)，則R11和R11一起為-烷基-S-S-烷基-以形成環(huán)狀基團(tuán)，或者R11和R11一起為下述基團(tuán)
其中
V、W和W’獨(dú)立地選自氫、任選取代的烷基、任選取代的芳烷基、雜環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、任選取代的1-鏈烯基和任選取代的1-炔基；
或者V和Z通過另外的3-5個(gè)原子連接形成含有5-7個(gè)原子的環(huán)狀基團(tuán)，其中0-1個(gè)原子是雜原子且剩余原子為碳，被羥基、酰氧基、烷硫基羰氧基、烷氧基羰氧基或芳氧基羰氧基取代，所述的取代基與距離與磷連接的兩個(gè)Y基團(tuán)三個(gè)原子的碳原子連接；或者
或者V和Z通過另外的3-5個(gè)原子連接形成環(huán)狀基團(tuán)，其中0-1個(gè)原子是雜原子且剩余原子為碳，該環(huán)狀基團(tuán)與芳基在與磷連接的Y的β和γ位稠合；
或者V和W通過另外的3個(gè)碳原子連接形成含有6個(gè)碳原子的任選取代的環(huán)狀基團(tuán)，被選自羥基、酰氧基、烷氧基羰氧基、烷硫基羰氧基和芳氧基羰氧基的一個(gè)取代基取代，所述的取代基與所述的碳原子之一連接，該碳原子距離與磷連接的Y三個(gè)原子；
或者Z和W通過另外的3-5個(gè)原子連接形成環(huán)狀基團(tuán)，其中0-1個(gè)原子是雜原子且剩余原子為碳，并且V必須為芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；
或者W和W’通過另外的2-5個(gè)原子連接形成環(huán)狀基團(tuán)，其中0-2個(gè)原子為雜原子且剩余原子為碳，并且V必須為芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；
Z選自-CHRzOH、-CHRzOC(O)Ry、-CHRzOC(S)Ry、-CHRzOC(S)ORy、-CHRzOC(O)SRy、-CHRzOCO2Ry、-ORz、-SRz、-CHRzN3、-CH2芳基、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CRz2)OH、-CH(C≡CRz)OH、-Rz、-NRz2、-OCORy、-OCO2Ry、-SCORy、-SCO2Ry、-NHCORz、-NHCO2Ry、-CH2NH芳基、-(CH2)q-ORz和-(CH2)q-SRz；
q為整數(shù)2或3；
每個(gè)Rz選自Ry和-H；
每個(gè)Ry選自烷基、芳基、雜環(huán)烷基和芳烷基；
每個(gè)Rx獨(dú)立地選自-H和烷基，或Rx和Rx一起形成環(huán)烷基；
每個(gè)Rv選自-H、低級烷基、酰氧基烷基、烷氧基羰氧基烷基和低級?；?br> 條件是
a)當(dāng)G為-O-，T為-NH-CH2-，R1和R2各自為氯，R3為異丙基，R4為氫，R7為氟且R5為-OH時(shí)，則X不為P(O)(OH)2、P(O)(OH)(OCH3)或P(O)(OCH3)2；
b)V、Z、W、W’不全為-H；和
c)當(dāng)Z為-Rz時(shí)，則至少V、W和W’之一不為-H、烷基、芳烷基或雜環(huán)烷基。
另一方面，本發(fā)明涉及如式III表示的式III化合物、其立體異構(gòu)體、可藥用的鹽和前藥以及前藥的可藥用鹽
其中
G選自-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-CH2-、-CF2-、-CHF-、-C(O)-、-CH(OH)-、-NH-和-N(C1-C4烷基)-；
T選自-(CRa2)k-、-CRb＝CRb-(CRa2)n-、-(CRa2)n-CRb＝CRb-、-(CRa2)-CRb＝CRb-(CRa2)-、-O(CRb2)(CRa2)n-、-S(CRb2)(CRa2)n-、-N(Rc)(CRb2)(CRa2)n-、-N(Rb)C(O)(CRa2)n-、-(CRa2)nCH(NRbRc)-、-C(O)(CRa2)m-、-(CRa2)mC(O)-、-(CRa2)C(O)(CRa2)n-、-(CRa2)nC(O)(CRa2)-和-C(O)NH(CRb2)(CRa2)p-；
k為整數(shù)0-4；
m為整數(shù)0-3；
n為整數(shù)0-2；
p為整數(shù)0-1；
每個(gè)Ra獨(dú)立地選自氫、任選取代的-C1-C4烷基、鹵素、-OH、任選取代的-O-C1-C4烷基、-OCF3、任選取代的-S-C1-C4烷基、-NRbRc、任選取代的-C2-C4鏈烯基和任選取代的-C2-C4炔基；條件是當(dāng)一個(gè)Ra通過O、S或N原子與C連接時(shí)，則與相同C連接的其它Ra為氫或通過碳原子連接；
每個(gè)Rb獨(dú)立地選自氫和任選取代的-C1-C4烷基；
每個(gè)Rc獨(dú)立地選自氫和任選取代的-C1-C4烷基、任選取代的-C(O)-C1-C4烷基和-C(O)H；
R1和R2各自獨(dú)立地選自鹵素、任選取代的-C1-C4烷基、任選取代的-S-C1-C3烷基、任選取代的-C2-C4鏈烯基、任選取代的-C2-C4炔基、-CF3、-OCF3、任選取代的-O-C1-C3烷基和氰基；
R3和R4各自獨(dú)立地選自氫、鹵素、-CF3、-OCF3、氰基、任選取代的-C1-C12烷基、任選取代的-C2-C12鏈烯基、任選取代的-C2-C12炔基、任選取代的-(CRa2)m芳基、任選取代的-(CRa2)m環(huán)烷基、任選取代的-(CRa2)m雜環(huán)烷基、-ORd、-SRd、-S(＝O)Re、-S(＝O)2Re、-S(＝O)2NRfRg、-C(O)NRfRg、-C(O)ORh、-C(O)Re、-N(Rb)C(O)Re、-N(Rb)C(O)NRfRg、-N(Rb)S(＝O)2Re、-N(Rb)S(＝O)2NRfRg和-NRfRg；
每個(gè)Rd選自任選取代的-C1-C12烷基、任選取代的-C2-C12鏈烯基、任選取代的-C2-C12炔基、任選取代的-(CRb2)n芳基、任選取代的-(CRb2)n環(huán)烷基、任選取代的-(CRb2)n雜環(huán)烷基和-C(O)NRfRg；
每個(gè)Re是任選取代的-C1-C12烷基、任選取代的-C2-C12鏈烯基、任選取代的-C2-C12炔基、任選取代的-(CRa2)n芳基、任選取代的-(CRa2)n環(huán)烷基和任選取代的-(CRa2)n雜環(huán)烷基；
Rf和Rg各自獨(dú)立地選自氫、任選取代的-C1-C12烷基、任選取代的-C2-C12鏈烯基、任選取代的-C2-C12炔基、任選取代的-(CRb2)n芳基、任選取代的-(CRb2)n環(huán)烷基和任選取代的-(CRb2)n雜環(huán)烷基，或者Rf和Rg可以一起形成可以含有第二個(gè)選自O(shè)、NRc和S的雜基的任選取代的雜環(huán)，其中所述的任選取代的雜環(huán)可以被0-4個(gè)選自任選取代的-C1-C4烷基、-ORb、氧代、氰基、-CF3、任選取代的苯基和-C(O)ORh的取代基取代；
每個(gè)Rh選自任選取代的-C1-C12烷基、任選取代的-C2-C12鏈烯基、任選取代的-C2-C12炔基、任選取代的-(CRb2)n芳基、任選取代的-(CRb2)n環(huán)烷基和任選取代的-(CRb2)n雜環(huán)烷基；
R5選自-OH、任選取代的-OC1-C6烷基、-OC(O)Re、-OC(O)ORh、-F、-NHC(O)Re、-NHS(＝O)Re、-NHS(＝O)2Re、-NHC(＝S)NH(Rh)和-NHC(O)NH(Rh)；
R7選自氫、鹵素、氨基、羥基、-O-C1-C4烷基、-SH和-S-C1-C4烷基；
X為P(O)YR11Y’R11；
Y和Y’各自獨(dú)立地選自-O-和-NRv-；當(dāng)Y和Y’為-O-時(shí)，則與-O-連接的R11獨(dú)立地選自-H、烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的CH2-雜環(huán)烷基且其中環(huán)部分含有碳酸酯基或硫代碳酸酯基、任選取代的-烷芳基、-C(Rz)2OC(O)NRz2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-烷基-S-C(O)Ry、-烷基-S-S-烷基羥基和-烷基-S-S-S-烷基羥基；
當(dāng)Y和Y’為-NRv-時(shí)，則與-NRv-連接的R11獨(dú)立地選自-H、-[C(Rz)2]q-COORy、-C(Rx)2COORy、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy和-亞環(huán)烷基-COORy；
當(dāng)Y為-O-且Y’為NRv時(shí)，則與-O-連接的R11獨(dú)立地選自-H、烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的CH2-雜環(huán)烷基且其中環(huán)部分含有碳酸酯基或硫代碳酸酯基、任選取代的-烷芳基、-C(Rz)2OC(O)NRz2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-烷基-S-C(O)Ry、-烷基-S-S-烷基羥基和-烷基-S-S-S-烷基羥基；且與-NRv-連接的R11獨(dú)立地選自-H、-[C(Rz)2]q-COORy、-C(Rx)2COORy、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy和-亞環(huán)烷基-COORy；
或者當(dāng)Y和Y’獨(dú)立地選自-O-和-NRv-時(shí)，則R11和R11一起為-烷基-S-S-烷基-以形成環(huán)狀基團(tuán)，或者R11和R11一起為下述基團(tuán)
其中
V、W和W’獨(dú)立地選自氫、任選取代的烷基、任選取代的芳烷基、雜環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、任選取代的1-鏈烯基和任選取代的1-炔基；
或者V和Z通過另外的3-5個(gè)原子連接形成含有5-7個(gè)原子的環(huán)狀基團(tuán)，其中0-1個(gè)原子是雜原子且剩余原子為碳，被羥基、酰氧基、烷硫基羰氧基、烷氧基羰氧基或芳氧基羰氧基取代，所述的取代基與距離與磷連接的兩個(gè)Y基團(tuán)三個(gè)原子的碳原子連接；或者
或者V和Z通過另外的3-5個(gè)原子連接形成環(huán)狀基團(tuán)，其中0-1個(gè)原子是雜原子且剩余原子為碳，該環(huán)狀基團(tuán)與芳基在與磷連接的Y的β和γ位稠合；
或者V和W通過另外的3個(gè)碳原子連接形成含有6個(gè)碳原子的任選取代的環(huán)狀基團(tuán)，被選自羥基、酰氧基、烷氧基羰氧基、烷硫基羰氧基和芳氧基羰氧基的一個(gè)取代基取代，所述的取代基與所述的碳原子之一連接，該碳原子距離與磷連接的Y三個(gè)原子；
或者Z和W通過另外的3-5個(gè)原子連接形成環(huán)狀基團(tuán)，其中0-1個(gè)原子是雜原子且剩余原子為碳，并且V必須為芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；
或者W和W’通過另外的2-5個(gè)原子連接形成環(huán)狀基團(tuán)，其中0-2個(gè)原子為雜原子且剩余原子為碳，并且V必須為芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；
Z選自-CHRzOH、-CHRzOC(O)Ry、-CHRzOC(S)Ry、-CHRzOC(S)ORy、-CHRzOC(O)SRy、-CHRzOCO2Ry、-ORz、-SRz、-CHRzN3、-CH2芳基、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CRz2)OH、-CH(C≡CRz)OH、-Rz、-NRz2、-OCORy、-OCO2Ry、-SCORy、-SCO2Ry、-NHCORz、-NHCO2Ry、-CH2NH芳基、-(CH2)q-ORz和-(CH2)q-SRz；
q為整數(shù)2或3；
每個(gè)Rz選自Ry和-H；
每個(gè)Ry選自烷基、芳基、雜環(huán)烷基和芳烷基；
每個(gè)Rx獨(dú)立地選自-H和烷基，或Rx和Rx一起形成環(huán)烷基；
每個(gè)Rv選自-H、低級烷基、酰氧基烷基、烷氧基羰氧基烷基和低級?；?；
條件是
a)當(dāng)G選自-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-CH2-、-C(O)-和-NRb-；T為-A-B-，其中A選自-NRb-、-O-、-CH2-和-S-且B選自鍵和取代或未取代的C1-C3烷基；R3選自鹵素、三氟甲基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、芳氧基、取代的酰氨基、砜、磺酰氨基和C3-C7環(huán)烷基，其中所述的芳基、雜芳基或環(huán)烷基環(huán)與芳香族連接或稠合；R4選自氫、鹵素、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基；R1和R2各自獨(dú)立地選自鹵素、取代或未取代的C1-C4烷基和取代或未取代的C3-C5環(huán)烷基；R7選自氫、鹵素、氨基、羥基、-O-C1-C4烷基、-SH和-S-C1-C4烷基；并且R5選自羥基、任選取代的-OC1-C6烷基和-OC(O)Re時(shí)；則X不為-P(O)(OH)2；
b)V、Z、W、W’不全為-H；和
c)當(dāng)Z為-Rz時(shí)，則至少V、W和W’之一不為-H、烷基、芳烷基或雜環(huán)烷基。
另一方面，當(dāng)G為-O-，T為-NH-CH2-，R1和R2各自為氯，R3為異丙基，R7為氟且R5為-OH時(shí)，則R4不為氫。另一方面，當(dāng)G選自氧、硫、亞砜、磺酰基、-CH2-、-C(O)-和-NRb-；T為-A-B-，其中A選自-NRb-、-O-、-CH2-和-S-且B選自鍵和取代或未取代的C1-C3烷基；R3選自鹵素、三氟甲基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、芳氧基、取代的酰氨基、砜、磺酰氨基和C3-C7環(huán)烷基，其中所述的芳基、雜芳基或環(huán)烷基環(huán)與芳香族連接或稠合；R4選自氫、鹵素、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基；R1和R2各自獨(dú)立地選自鹵素、取代或未取代的C1-C4烷基和取代或未取代的C3-C5環(huán)烷基；R7選自氫、鹵素、氨基、羥基、-O-C1-C4烷基、-SH和-S-C1-C4烷基時(shí)；則R5不為羥基、任選取代的-OC1-C6烷基或-OC(O)Re。
一方面，G選自-O-和-CH2-。另一方面，G為-O-。另一方面，G為-S-。另一方面，G為-S(＝O)-。另一方面，G為-S(＝O)2-。另一方面，G為-CH2-。另一方面，G為-CF2-。另一方面，G為-CHF-。另一方面，G為-C(O)-。另一方面，G為-CH(OH)-。另一方面，G為-NH-。另一方面，G為-N(C1-C4烷基)-。
另一方面，T選自-(CRa2)n-、-O(CRb2)(CRa2)p-、-N(Rc)(CRb2)(CRa2)p-、-S(CRb2)(CRa2)p-、-NRb(CO)-和-CH2CH(NRcRb)-。另一方面，T為-(CRa2)k-。另一方面，T為-CRb＝CRb-(CRa2)n-。另一方面，T為-(CRa2)n-CRb＝CRb-。另一方面，T為-(CRa2)-CRb＝CRb-(CRa2)-。另一方面，T為-O(CRb2)(CRa2)n-。另一方面，T為-S(CRb2)(CRa2)n-。另一方面，T為-N(Rc)(CRb2)(CRa2)n-。另一方面，T為-N(Rb)C(O)(CRa2)n-。另一方面，T為-(CRa2)nCH(NRbRc)-。另一方面，T為-C(O)(CRa2)m-。另一方面，T為-(CRa2)mC(O)-。另一方面，T為-(CRa2)C(O)(CRa2)n-。另一方面，T為-(CRa2)nC(O)(CRa2)-。另一方面，T為-C(O)NH(CRb2)(CRa2)p-。
一方面，k為0。另一方面，k為1。另一方面，k為2。另一方面，k為3。另一方面，k為4。一方面，m為0。另一方面，m為1。另一方面，m為2。另一方面，m為3。一方面，n為0。另一方面，n為1。另一方面，n為2。一方面，p為0。另一方面，p為1。
一方面，每個(gè)Ra為氫，條件是當(dāng)一個(gè)Ra通過O、S或N原子與C連接時(shí)，則與相同C連接的其它Ra為氫或通過碳原子連接。另一方面，每個(gè)Ra為任選取代的-C1-C4烷基，條件是當(dāng)一個(gè)Ra通過O、S或N原子與C連接時(shí)，則與相同C連接的其它Ra為氫或通過碳原子連接。另一方面，每個(gè)Ra為鹵素，條件是當(dāng)一個(gè)Ra通過O、S或N原子與C連接時(shí)，則與相同C連接的其它Ra為氫或通過碳原子連接。另一方面，每個(gè)Ra為-OH，條件是當(dāng)一個(gè)Ra通過O、S或N原子與C連接時(shí)，則與相同C連接的其它Ra為氫或通過碳原子連接。另一方面，每個(gè)Ra為任選取代的-O-C1-C4烷基，條件是當(dāng)一個(gè)Ra通過O、S或N原子與C連接時(shí)，則與相同C連接的其它Ra為氫或通過碳原子連接。另一方面，每個(gè)Ra為-OCF3，條件是當(dāng)一個(gè)Ra通過O、S或N原子與C連接時(shí)，則與相同C連接的其它Ra為氫或通過碳原子連接。另一方面，每個(gè)Ra為任選取代的-S-C1-C4烷基，條件是當(dāng)一個(gè)Ra通過O、S或N原子與C連接時(shí)，則與相同C連接的其它Ra為氫或通過碳原子連接。另一方面，每個(gè)Ra為-NRbRc，條件是當(dāng)一個(gè)Ra通過O、S或N原子與C連接時(shí)，則與相同C連接的其它Ra為氫或通過碳原子連接。另一方面，每個(gè)Ra為任選取代的-C2-C4鏈烯基，條件是當(dāng)一個(gè)Ra通過O、S或N原子與C連接時(shí)，則與相同C連接的其它Ra為氫或通過碳原子連接。另一方面，每個(gè)Ra為任選取代的-C2-C4炔基，條件是當(dāng)一個(gè)Ra通過O、S或N原子與C連接時(shí)，則與相同C連接的其它Ra為氫或通過碳原子連接。
一方面，Rb為氫。另一方面，Rb為任選取代的-C1-C4烷基。
一方面，Rc為氫。另一方面，Rc為任選取代的-C1-C4烷基。另一方面，Rc為任選取代的-C(O)-C1-C4烷基。另一方面，Rc為-C(O)H。
一方面，R1和R2相同并選自鹵素、-C1-C4烷基、-CF3和氰基。另一方面，R1和R2不同并選自鹵素、-C1-C4烷基、-CF3和氰基。另一方面，R1和R2各自為鹵素。另一方面，R1和R2各自為任選取代的-C1-C4烷基。另一方面，R1和R2各自為任選取代的-S-C1-C3烷基。另一方面，R1和R2各自為任選取代的-C2-C4鏈烯基。另一方面，R1和R2各自為任選取代的-C2-C4炔基。另一方面，R1和R2各自為-CF3。另一方面，R1和R2各自為-OCF3。另一方面，R1和R2各自為任選取代的-O-C1-C3烷基。另一方面，R1和R2各自為氰基。
另一方面，R3和R4各自為氫。另一方面，R3和R4各自為鹵素。另一方面，R3和R4各自為-CF3。另一方面，R3和R4各自為-OCF3。另一方面，R3和R4各自為氰基。另一方面，R3和R4各自為任選取代的-C1-C12烷基。另一方面，R3和R4各自為任選取代的-C2-C12鏈烯基。另一方面，R3和R4各自為任選取代的-C2-C12炔基。另一方面，R3和R4各自為任選取代的-(CRa2)m芳基。另一方面，R3和R4各自為任選取代的-(CRa2)m環(huán)烷基。另一方面，R3和R4各自為任選取代的-(CRa2)m雜環(huán)烷基。另一方面，R3和R4各自為-ORd。另一方面，R3和R4各自為-SRd。另一方面，R3和R4各自為-S(＝O)Re。另一方面，R3和R4各自為-S(＝O)2Re。另一方面，R3和R4各自為-S(＝O)2NRfRg。另一方面，R3和R4各自為-C(O)NRfRg。另一方面，R3和R4各自為-C(O)ORh。另一方面，R3和R4各自為-C(O)Re。另一方面，R3和R4各自為-N(Rb)C(O)Re。另一方面，R3和R4各自為-N(Rb)C(O)NRfRg。另一方面，R3和R4各自為-N(Rb)S(＝O)2Re。另一方面，R3和R4各自為-N(Rb)S(＝O)2NRfRg。另一方面，R3和R4各自為-NRfRg。
另一方面，R4選自氫、鹵素、-C1-C4烷基、氰基和-CF3。另一方面，R3選自鹵素、任選取代的-C1-C6烷基、-CF3、氰基、-C(O)NRfRg、任選取代的-(CRa2)n芳基、-SO2NRfRg和-SO2Re。
另一方面，每個(gè)Rd為任選取代的-C1-C12烷基。另一方面，每個(gè)Rd為任選取代的-C2-C12鏈烯基。另一方面，每個(gè)Rd為任選取代的-C2-C12炔基。另一方面，每個(gè)Rd為任選取代的-(CRb2)n芳基。另一方面，每個(gè)Rd為任選取代的-(CRb2)n環(huán)烷基。另一方面，每個(gè)Rd為任選取代的-(CRb2)n雜環(huán)烷基。另一方面，每個(gè)Rd為-C(O)NRfRg。
另一方面，Re為任選取代的-C1-C12烷基。另一方面，Re為任選取代的-C2-C12鏈烯基。另一方面，Re為任選取代的-C2-C12炔基。另一方面，Re為任選取代的-(CRa2)n芳基。另一方面，Re為任選取代的-(CRa2)n環(huán)烷基。另一方面，Re為任選取代的-(CRa2)n雜環(huán)烷基。
一方面，Rf和Rg各自為氫。另一方面，Rf和Rg各自為任選取代的-C1-C12烷基。另一方面，Rf和Rg各自為任選取代的-C2-C12鏈烯基。另一方面，Rf和Rg各自為任選取代的-C2-C12炔基。另一方面，Rf和Rg各自為任選取代的-(CRb2)n芳基。另一方面，Rf和Rg各自為任選取代的-(CRb2)n環(huán)烷基。另一方面，Rf和Rg各自為任選取代的-(CRb2)n雜環(huán)烷基。
另一方面，Rf和Rg可以一起形成可以含有第二個(gè)雜基O的任選取代的雜環(huán)。另一方面，Rf和Rg可以一起形成可以含有第二個(gè)雜基NRc的任選取代的雜環(huán)。另一方面，Rf和Rg可以一起形成可以含有第二個(gè)雜基S的任選取代的雜環(huán)。一方面，Rf和Rg可以一起形成可以含有第二個(gè)雜基的未取代的雜環(huán)。另一方面，任選取代的雜環(huán)可以被1個(gè)選自任選取代的-C1-C4烷基、-ORb、氧代、氰基、-CF3、任選取代的苯基和-C(O)ORh的取代基取代。另一方面，任選取代的雜環(huán)可以被2個(gè)選自任選取代的-C1-C4烷基、-ORb、氧代、氰基、-CF3、任選取代的苯基和-C(O)ORh的取代基取代。另一方面，任選取代的雜環(huán)可以被3個(gè)選自任選取代的-C1-C4烷基、-ORb、氧代、氰基、-CF3、任選取代的苯基和-C(O)ORh的取代基取代。另一方面，任選取代的雜環(huán)可以被4個(gè)選自任選取代的-C1-C4烷基、-ORb、氧代、氰基、-CF3、任選取代的苯基和-C(O)ORh的取代基取代。
另一方面，Rh為任選取代的-C1-C12烷基。另一方面，Rh為任選取代的-C2-C12鏈烯基。另一方面，Rh為任選取代的-C2-C12炔基。另一方面，Rh為任選取代的-(CRb2)n芳基。另一方面，Rh為任選取代的-(CRb2)n環(huán)烷基。另一方面，Rh為任選取代的-(CRb2)n雜環(huán)烷基。
一方面，R5選自-OH、-OC(O)Re、-OC(O)ORh、-F和-NHC(O)Re。另一方面，R5為任選取代的-OC1-C6烷基。另一方面，R5為-OC(O)Re。另一方面，R5為-OC(O)ORh。另一方面，R5為-F。另一方面，R5為-NHC(O)Re。另一方面，R5為-NHS(＝O)Re。另一方面，R5為-NHS(＝O)2Re。另一方面，R5為-NHC(＝S)NH(Rh)。另一方面，R5為-NHC(O)NH(Rh)。
一方面，X選自-PO3H2、-P(O)[-OCRz2OC(O)Ry]2、-P(O)[-OCRz2OC(O)ORy]2、-P(O)[-N(H)CRz2C(O)ORy]2、-P(O)[-N(H)CRz2C(O)ORy][-OR11]和-P(O)[-OCH(V)CH2CH2O-]，其中V選自任選取代的芳基、芳基、雜芳基和任選取代的雜芳基。
另一方面，R7選自氫、氟、氯、氨基、羥基和-O-CH3。
一方面，G選自-O-和-CH2-；T選自-(CRa2)n-、-O(CRb2)(CRa2)p-、-N(Rc)(CRb2)(CRa2)p-、-S(CRb2)(CRa2)p-、-NRb(CO)-和-CH2CH(NRcRb)-；R1和R2各自獨(dú)立地選自鹵素、-C1-C4烷基、-CF3和氰基；R4選自氫、鹵素、-C1-C4烷基、氰基和CF3；R5選自-OH、-OC(O)Re、-OC(O)ORh、-F和-NHC(O)Re；R3選自鹵素、任選取代的-C1-C6烷基、-CF3、氰基、-C(O)NRfRg、任選取代的-(CRa2)n芳基、-SO2NRfRg和-SO2Re；R7選自氫、氟、氯、氨基、羥基和-O-CH3；并且X選自-PO3H2、-P(O)[-OCRz2OC(O)Ry]2、-P(O)[-OCRz2OC(O)ORy]2、-P(O)[-N(H)CRz2C(O)ORy]2、-P(O)[-N(H)CRz2C(O)ORy][-OR11]和-P(O)[-OCH(V)CH2CH2O-]，其中V選自任選取代的芳基、芳基、雜芳基和任選取代的雜芳基。
另一方面，當(dāng)G為-O-，T為-CH2-，R1和R2為氯，R3為異丙基，R7為氟且R5為-OH時(shí)，則R4不為氫。另一方面，當(dāng)G選自-O-和-CH2-；T為-A-B-，其中A選自-NRb-、-O-、-CH2-和-S-且B選自鍵和取代或未取代的C1-C3烷基；R3選自鹵素、三氟甲基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、芳氧基、取代的酰氨基、砜、磺酰氨基和C3-C7環(huán)烷基，其中所述的芳基、雜芳基或環(huán)烷基環(huán)與芳香族連接或稠合；R4選自氫、鹵素和取代或未取代的C1-C4烷基；R1和R2各自獨(dú)立地選自鹵素和取代或未取代的C1-C4烷基；且R7選自氫、氟、氯、氨基、羥基和-O-CH3時(shí)；則R5不為羥基、任選取代的-OC1-C6烷基或-OC(O)Re。
另一方面，T為-N(H)C(O)-；R1和R2各自獨(dú)立地選自碘、溴、氯、甲基和氰基；R4選自氫和碘；R5選自-OH和-OC(O)Re；R3選自碘、溴、任選取代的-C1-C6烷基、任選取代的-CH2芳基、任選取代的-CH(OH)芳基、-C(O)-酰氨基、-S(＝O)2-酰氨基，其中酰氨基選自苯乙基氨基、哌啶基、4-甲基哌嗪基、嗎啉基、環(huán)己基氨基、苯氨基和二氫吲哚基，以及-SO2Re，其中Re選自苯基、4-氯苯基、4-氟苯基和4-吡啶基；且R7選自氫和氟。
另一方面，T為-N(H)C(O)-；G為-O-；R1和R2各自為氯；R4為氫；R5為-OH；R3為異丙基；且R7為氟。
另一方面，T為-N(H)C(O)-；G為-O-；R1和R2各自為氯；R4為氫；R5為-OH；R3為異丙基；R7為氟；X選自-PO3H2、-P(O)[-OCH2OC(O)-叔丁基]2、-P(O)[-OCH2OC(O)O-異丙基]2、
-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2、
-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2、
-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3][3，4-亞甲二氧基苯基]、
-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3][3，4-亞甲二氧基苯基]
和-P(O)[-OCH(3-氯苯基)CH2CH2O-]。
另一方面，T為-OCH2-；R1和R2各自獨(dú)立地選自碘、溴、氯、甲基和氰基；R4選自氫和碘；R5選自-OH和-OC(O)Re；R3選自碘、溴、任選取代的-C1-C6烷基、任選取代的-CH2芳基、任選取代的-CH(OH)芳基、-C(O)-酰氨基、-S(＝O)2-酰氨基，其中酰氨基選自苯乙基氨基、哌啶基、4-甲基哌嗪基、嗎啉基、環(huán)己基氨基、苯氨基和二氫吲哚基，以及-SO2Re，其中Re選自苯基、4-氯苯基、4-氟苯基和4-吡啶基；且R7選自氫和氟。
另一方面，T為-OCH2-；G為-O-；R1和R2各自為氯；R4為氫；R5為-OH；R3為異丙基；且R7為氟。
另一方面，T為-OCH2-；G為-O-；R1和R2各自為氯；R4為氫；R5為-OH；R3為異丙基；R7為氟；并且X選自-PO3H2、-P(O)[-OCH2OC(O)-叔丁基]2、-P(O)[-OCH2OC(O)O-異丙基]2、
-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2、
-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2、
-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3][3，4-亞甲二氧基苯基]、
-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3][3，4-亞甲二氧基苯基]
和-P(O)[-OCH(3-氯苯基)CH2CH2O-]。
另一方面，T為-CH2-；R1和R2各自獨(dú)立地選自碘、溴、氯、甲基和氰基；R4選自氫和碘；R5選自-OH和-OC(O)Re；R3選自碘、溴、任選取代的-C1-C6烷基、任選取代的-CH2芳基、任選取代的-CH(OH)芳基、-C(O)-酰氨基、-S(＝O)2-酰氨基，其中酰氨基選自苯乙基氨基、哌啶基、4-甲基哌嗪基、嗎啉基、環(huán)己基氨基、苯氨基和二氫吲哚基，以及-SO2Re，其中Re選自苯基、4-氯苯基、4-氟苯基和4-吡啶基；且R7選自氫和氟。
另一方面，T為-CH2-；G為-O-；R1和R2各自為氯；R4為氫；R5為-OH；R3為異丙基；且R7為氟。
另一方面，T為-CH2-；G為-O-；R1和R2各自為氯；R4為氫；R5為-OH；R3為異丙基；R7為氟；并且X選自-PO3H2、-P(O)[-OCH2OC(O)-叔丁基]2、-P(O)[-OCH2OC(O)O-異丙基]2、
-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2、
-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2、
-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3][3，4-亞甲二氧基苯基]、
-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3][3，4-亞甲二氧基苯基]
和-P(O)[-OCH(3-氯苯基)CH2CH2O-]。
另一方面，T為-CH2CH2-；R1和R2各自獨(dú)立地選自碘、溴、氯、甲基和氰基；R4選自氫和碘；R5選自-OH和-OC(O)Re；R3選自碘、溴、任選取代的-C1-C6烷基、任選取代的-CH2芳基、任選取代的-CH(OH)芳基、-C(O)-酰氨基、-S(＝O)2-酰氨基，其中酰氨基選自苯乙基氨基、哌啶基、4-甲基哌嗪基、嗎啉基、環(huán)己基氨基、苯氨基和二氫吲哚基，以及-SO2Re，其中Re選自苯基、4-氯苯基、4-氟苯基和4-吡啶基；且R7選自氫和氟。
另一方面，T為-CH2CH2-；G為-O-；R1和R2各自為氯；R4為氫；R5為-OH；R3為異丙基；且R7為氟。
另一方面，T為-CH2CH2-；G為-O-；R1和R2各自為氯；R4為氫；R5為-OH；R3為異丙基；R7為氟；并且X選自-PO3H2、
-P(O)[-OCH2OC(O)-叔丁基]2、-P(O)[-OCH2OC(O)O-異丙基]2、
-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2、
-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2、
-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3][3，4-亞甲二氧基苯基]、
-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3][3，4-亞甲二氧基苯基]
和-P(O)[-OCH(3-氯苯基)CH2CH2O-]。
另一方面，T為-NHCH2-；R1和R2各自獨(dú)立地選自碘、溴、氯、甲基和氰基；R4選自氫和碘；R5選自-OH和-OC(O)Re；R3選自碘、溴、任選取代的-C1-C6烷基、任選取代的-CH2芳基、任選取代的-CH(OH)芳基、-C(O)-酰氨基、-S(＝O)2-酰氨基，其中酰氨基選自苯乙基氨基、哌啶基、4-甲基哌嗪基、嗎啉基、環(huán)己基氨基、苯氨基和二氫吲哚基，以及-SO2Re，其中Re選自苯基、4-氯苯基、4-氟苯基和4-吡啶基；且R7選自氫和氟。
另一方面，T為-NHCH2-；G為-O-；R1和R2各自為氯；R4選自氫和碘；R5為-OH；R3為異丙基；且R7為氟。
另一方面，T為-NHCH2-；G為-O-；R1和R2各自為溴；R4選自氫和碘；R5為-OH；R3為異丙基；且R7為氟。
另一方面，T為-NHCH2-；G為-O-；R1和R2各自為溴；R4選自氫和碘；R5為-OH；R3為異丙基；R7為氟；并且X選自-PO3H2、
-P(O)[-OCH2OC(O)-叔丁基]2、-P(O)[-OCH2OC(O)O-異丙基]2、
-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2、
-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2、
-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3][3，4-亞甲二氧基苯基]、
-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3][3，4-亞甲二氧基苯基]
和-P(O)[-OCH(3-氯苯基)CH2CH2O-]。
另一方面，X為-PO3H2。
在本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明涉及式VIII化合物
其中
G選自-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-Se-、-CH2-、-CF2-、-CHF-、-C(O)-、-CH(OH)-、-CH(C1-C4烷基)-、-CH(C1-C4烷氧基)-、-C(＝CH2)-、-NH-和-N(C1-C4烷基)-；
T選自-(CRa2)k-、-CRb＝CRb-(CRa2)n-、-(CRa2)n-CRb＝CRb-、-(CRa2)-CRb＝CRb-(CRa2)-、-O(CRb2)(CRa2)n-、-S(CRb2)(CRa2)n-、-N(Rc)(CRb2)(CRa2)n-、-N(Rb)C(O)(CRa2)n-、-(CRa2)nCH(NRbRc)-、-C(O)(CRa2)m-、-(CRa2)mC(O)-、-(CRa2)C(O)(CRa2)n-、-(CRa2)nC(O)(CRa2)-和-C(O)NH(CRb2)(CRa2)p-；
k為整數(shù)0-4；
m為整數(shù)0-3；
n為整數(shù)0-2；
p為整數(shù)0-1；
每個(gè)Ra獨(dú)立地選自氫、任選取代的-C1-C4烷基、鹵素、-OH、任選取代的-O-C1-C4烷基、-OCF3、任選取代的-S-C1-C4烷基、-NRbRc、任選取代的-C2-C4鏈烯基和任選取代的-C2-C4炔基；條件是當(dāng)一個(gè)Ra通過O、S或N原子與C連接時(shí)，則與相同C連接的其它Ra為氫或通過碳原子連接；
每個(gè)Rb獨(dú)立地選自氫和任選取代的-C1-C4烷基；
每個(gè)Rc獨(dú)立地選自氫和任選取代的-C1-C4烷基、任選取代的-C(O)-C1-C4烷基和-C(O)H；
R1、R2、R6、R7、R8和R9各自獨(dú)立地選自氫、鹵素、任選取代的-C1-C4烷基、任選取代的-S-C1-C3烷基、任選取代的-C2-C4鏈烯基、任選取代的-C2-C4炔基、-CF3、-OCF3、任選取代的-O-C1-C3烷基和氰基；條件是至少R1和R2之一不為氫；
或者R6和T與它們所連接的碳一起形成5至6元環(huán)，含有0-2個(gè)獨(dú)立地選自-NRi-、-O-和-S-的雜原子，條件是當(dāng)環(huán)中有2個(gè)雜原子且兩個(gè)雜原子均不同于氮時(shí)，則這兩個(gè)雜原子必須被至少一個(gè)碳原子隔開；并且X通過與環(huán)碳的直鍵或通過與環(huán)碳或環(huán)氮鍵合的-(CRa2)-與該環(huán)連接；
Ri選自氫、-C(O)C1-C4烷基、-C1-C4烷基和-C1-C4-芳基；
R3和R4各自獨(dú)立地選自氫、鹵素、-CF3、-OCF3、氰基、任選取代的-C1-C12烷基、任選取代的-C2-C12鏈烯基、任選取代的-C2-C12炔基、任選取代的-(CRa2)m芳基、任選取代的-(CRa2)m環(huán)烷基、任選取代的-(CRa2)m雜環(huán)烷基、-ORd、-SRd、-S(＝O)Re、-S(＝O)2Re、-S(＝O)2NRfRg、-C(O)NRfRg、-C(O)ORh、-C(O)Re、-N(Rb)C(O)Re、-N(Rb)C(O)NRfRg、-N(Rb)S(＝O)2Re、-N(Rb)S(＝O)2NRfRg和-NRfRg；
每個(gè)Rd選自任選取代的-C1-C12烷基、任選取代的-C2-C12鏈烯基、任選取代的-C2-C12炔基、任選取代的-(CRb2)n芳基、任選取代的-(CRb2)n環(huán)烷基、任選取代的-(CRb2)n雜環(huán)烷基和-C(O)NRfRg；
每個(gè)Re選自任選取代的-C1-C12烷基、任選取代的-C2-C12鏈烯基、任選取代的-C2-C12炔基、任選取代的-(CRa2)n芳基、任選取代的-(CRa2)n環(huán)烷基和任選取代的-(CRa2)n雜環(huán)烷基；
Rf和Rg各自獨(dú)立地選自氫、任選取代的-C1-C12烷基、任選取代的-C2-C12鏈烯基、任選取代的-C2-C12炔基、任選取代的-(CRb2)n芳基、任選取代的-(CRb2)n環(huán)烷基和任選取代的-(CRb2)n雜環(huán)烷基，或者Rf和Rg可以一起形成任選取代的雜環(huán)，所述的雜環(huán)在環(huán)內(nèi)可以含有第二個(gè)選自O(shè)、NRc和S的雜基，其中所述的任選取代的雜環(huán)可以被0-4個(gè)選自任選取代的-C1-C4烷基、-ORb、氧代、氰基、-CF3、任選取代的苯基和-C(O)ORh的取代基取代；
每個(gè)Rh選自任選取代的-C1-C12烷基、任選取代的-C2-C12鏈烯基、任選取代的-C2-C12炔基、任選取代的-(CRb2)n芳基、任選取代的-(CRb2)n環(huán)烷基和任選取代的-(CRb2)n雜環(huán)烷基；
R5選自-OH、任選取代的-OC1-C6烷基、-OC(O)Re、-OC(O)ORh、-F、-NHC(O)Re、-NHS(＝O)Re、-NHS(＝O)2Re、-NHC(＝S)NH(Rh)和-NHC(O)NH(Rh)；
X為P(O)YR11Y’R11；
Y和Y’各自獨(dú)立地選自-O-和-NRv-；當(dāng)Y和Y’為-O-時(shí)，則與-O-連接的R11獨(dú)立地選自-H、烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的CH2-雜環(huán)烷基且其中環(huán)部分含有碳酸酯基或硫代碳酸酯基、任選取代的-烷芳基、-C(Rz)2OC(O)NRz2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-烷基-S-C(O)Ry、-烷基-S-S-烷基羥基和-烷基-S-S-S-烷基羥基；
當(dāng)Y和Y’為-NRv-時(shí)，則與-NRv-連接的R11獨(dú)立地選自-H、-[C(Rz)2]q-COORy、-C(Rx)2COORy、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy和-亞環(huán)烷基-COORy；
當(dāng)Y為-O-且Y’為NRv時(shí)，則與-O-連接的R11獨(dú)立地選自-H、烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的CH2-雜環(huán)烷基且其中環(huán)部分含有碳酸酯基或硫代碳酸酯基、任選取代的-烷芳基、-C(Rz)2OC(O)NRz2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-烷基-S-C(O)Ry、-烷基-S-S-烷基羥基和-烷基-S-S-S-烷基羥基；且與-NRv-連接的R11獨(dú)立地選自-H、-[C(Rz)2]q-COORy、-C(Rx)2COORy、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy和-亞環(huán)烷基-COORy；
或者當(dāng)Y和Y’獨(dú)立地選自-O-和-NRv-時(shí)，則R11和R11一起為-烷基-S-S-烷基-以形成環(huán)狀基團(tuán)，或者R11和R11一起為下述基團(tuán)
其中
V、W和W’獨(dú)立地選自氫、任選取代的烷基、任選取代的芳烷基、雜環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、任選取代的1-鏈烯基和任選取代的1-炔基；
或者V和Z通過另外的3-5個(gè)原子連接形成含有5-7個(gè)原子的環(huán)狀基團(tuán)，其中0-1個(gè)原子是雜原子且剩余原子為碳，被羥基、酰氧基、烷硫基羰氧基、烷氧基羰氧基或芳氧基羰氧基取代，所述的取代基與距離與磷連接的兩個(gè)Y基團(tuán)三個(gè)原子的碳原子連接；或者
或者V和Z通過另外的3-5個(gè)原子連接形成環(huán)狀基團(tuán)，其中0-1個(gè)原子是雜原子且剩余原子為碳，該環(huán)狀基團(tuán)與芳基在與磷連接的Y的β和γ位稠合；
或者V和W通過另外的3個(gè)碳原子連接形成含有6個(gè)碳原子的任選取代的環(huán)狀基團(tuán)，被選自羥基、酰氧基、烷氧基羰氧基、烷硫基羰氧基和芳氧基羰氧基的一個(gè)取代基取代，所述的取代基與所述的碳原子之一連接，該碳原子距離與磷連接的Y三個(gè)原子；
或者Z和W通過另外的3-5個(gè)原子連接形成環(huán)狀基團(tuán)，其中0-1個(gè)原子是雜原子且剩余原子為碳，并且V必須為芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；
或者W和W’通過另外的2-5個(gè)原子連接形成環(huán)狀基團(tuán)，其中0-2個(gè)原子為雜原子且剩余原子為碳，并且V必須為芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；
Z選自-CHRzOH、-CHRzOC(O)Ry、-CHRzOC(S)Ry、-CHRzOC(S)ORy、-CHRzOC(O)SRy、-CHRzOCO2Ry、-ORz、-SRz、-CHRzN3、-CH2芳基、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CRz2)OH、-CH(C≡CRz)OH、-Rz、-NRz2、-OCORy、-OCO2Ry、-SCORy、-SCO2Ry、-NHCORz、-NHCO2Ry、-CH2NH芳基、-(CH2)q-ORz和-(CH2)q-SRz；
q為整數(shù)2或3；
每個(gè)Rz選自Ry和-H；
每個(gè)Ry選自烷基、芳基、雜環(huán)烷基和芳烷基；
每個(gè)Rx獨(dú)立地選自-H和烷基，或Rx和Rx一起形成環(huán)烷基；
每個(gè)Rv選自-H、低級烷基、酰氧基烷基、烷氧基羰氧基烷基和低級?；?；
條件是
a)V、Z、W、W’不全為-H；和
b)當(dāng)Z為-Rz時(shí)，則至少V、W和W’之一不為-H、烷基、芳烷基或雜環(huán)烷基。
一方面，當(dāng)G為-O-，T為-CH2-，R1和R2各自為溴，R3為異丙基，R4為氫且R5為-OH時(shí)，則X不為P(O)(OH)2或P(O)(OCH2CH3)2。另一方面，當(dāng)G為-O-，T為-(CH2)0-4-，R1和R2獨(dú)立地為鹵素、1至3個(gè)碳的烷基和3至5個(gè)碳的環(huán)烷基，R3為1至4個(gè)碳的烷基或3至7個(gè)碳的環(huán)烷基，R4為氫且R5為-OH時(shí)，則X不為-P(O)(OH)2或-P(O)(O-低級烷基)2。另一方面，當(dāng)G為-O-，R5為-NHC(O)Re、-NHS(＝O)1-2Re、-NHC(S)NH(Rh)或-NHC(O)NH(Rh)，T為-(CH2)m-、-CH＝CH-、-O(CH2)1-2-或-NH(CH2)1-2-時(shí)，則X不為-P(O)(OH)2或-P(O)(OH)NH2。
一方面，G選自-O-和-CH2-。另一方面，G為-O-。另一方面，G為-S-。另一方面，G為-S(＝O)-。另一方面，G為-S(＝O)2-。另一方面，G為-CH2-。另一方面，G為-CF2-。另一方面，G為-CHF-。另一方面，G為-C(O)-。另一方面，G為-CH(OH)-。另一方面，G為-NH-。另一方面，G為-N(C1-C4烷基)-。另一方面，G為-Se-。另一方面，G為-CH(C1-C4烷基)-。另一方面，G為-CH(C1-C4烷氧基)-。另一方面，G為-C(＝CH2)-。
另一方面，T選自-(CRa2)n-、-O(CRb2)(CRa2)p-、-N(Rc)(CRb2)(CRa2)p-、-S(CRb2)(CRa2)p-、-NRb(CO)-和-CH2CH(NRcRb)-。另一方面，T為-(CRa2)k-。另一方面，T為-CRb＝CRb-(CRa2)n-。另一方面，T為-(CRa2)n-CRb＝CRb。另一方面，T為-(CRa2)-CRb＝CRb-(CRa2)-。另一方面，T為-O(CRb2)(CRa2)n-。另一方面，T為-S(CRb2)(CRa2)n-。另一方面，T為-N(Rc)(CRb2)(CRa2)n-。另一方面，T為-N(Rb)C(O)(CRa2)n-。另一方面，T為-(CRa2)nCH(NRbRc)-。另一方面，T為-C(O)(CRa2)m-。另一方面，T為-(CRa2)mC(O)-。另一方面，T為-(CRa2)C(O)(CRa2)n-。另一方面，T為-(CRa2)nC(O)(CRa2)-。另一方面，T為-C(O)NH(CRb2)(CRa2)p-。
一方面，k為0。另一方面，k為1。另一方面，k為2。另一方面，k為3。另一方面，k為4。一方面，m為0。另一方面，m為1。另一方面，m為2。另一方面，m為3。一方面，n為0。另一方面，n為1。另一方面，n為2。一方面，p為0。另一方面，p為1。
一方面，每個(gè)Ra為氫，條件是當(dāng)一個(gè)Ra通過O、S或N原子與C連接時(shí)，則與相同C連接的其它Ra為氫或通過碳原子連接。另一方面，每個(gè)Ra為任選取代的-C1-C4烷基，條件是當(dāng)一個(gè)Ra通過O、S或N原子與C連接時(shí)，則與相同C連接的其它Ra為氫或通過碳原子連接。另一方面，每個(gè)Ra為鹵素，條件是當(dāng)一個(gè)Ra通過O、S或N原子與C連接時(shí)，則與相同C連接的其它Ra為氫或通過碳原子連接。另一方面，每個(gè)Ra為-OH，條件是當(dāng)一個(gè)Ra通過O、S或N原子與C連接時(shí)，則與相同C連接的其它Ra為氫或通過碳原子連接。另一方面，每個(gè)Ra為任選取代的-O-C1-C4烷基，條件是當(dāng)一個(gè)Ra通過O、S或N原子與C連接時(shí)，則與相同C連接的其它Ra為氫或通過碳原子連接。另一方面，每個(gè)Ra為-OCF3，條件是當(dāng)一個(gè)Ra通過O、S或N原子與C連接時(shí)，則與相同C連接的其它Ra為氫或通過碳原子連接。另一方面，每個(gè)Ra為任選取代的-S-C1-C4烷基，條件是當(dāng)一個(gè)Ra通過O、S或N原子與C連接時(shí)，則與相同C連接的其它Ra為氫或通過碳原子連接。另一方面，每個(gè)Ra為-NRbRc，條件是當(dāng)一個(gè)Ra通過O、S或N原子與C連接時(shí)，則與相同C連接的其它Ra為氫或通過碳原子連接。另一方面，每個(gè)Ra為任選取代的-C2-C4鏈烯基，條件是當(dāng)一個(gè)Ra通過O、S或N原子與C連接時(shí)，則與相同C連接的其它Ra為氫或通過碳原子連接。另一方面，每個(gè)Ra為任選取代的-C2-C4炔基，條件是當(dāng)一個(gè)Ra通過O、S或N原子與C連接時(shí)，則與相同C連接的其它Ra為氫或通過碳原子連接。
一方面，Rb為氫。另一方面，Rb為任選取代的-C1-C4烷基。
一方面，Rc為氫。另一方面，Rc為任選取代的-C1-C4烷基。另一方面，Rc為任選取代的-C(O)-C1-C4烷基。另一方面，Rc為-C(O)H。
另一方面，R1和R2相同并選自鹵素、-C1-C4烷基、-CF3和氰基。另一方面，R1和R2不同并選自鹵素、-C1-C4烷基、-CF3和氰基。另一方面，R1和R2各自為鹵素。另一方面，R1、R2、R6、R7、R8和R9各自為任選取代的-C1-C4烷基。另一方面，R1、R2、R6、R7、R8和R9各自為任選取代的-S-C1-C3烷基。另一方面，R1、R2、R6、R7、R8和R9各自為任選取代的-C2-C4鏈烯基。另一方面，R1、R2、R6、R7、R8和R9各自為任選取代的-C2-C4炔基。另一方面，R1、R2、R6、R7、R8和R9各自為-CF3。另一方面，R1、R2、R6、R7、R8和R9各自為-OCF3。另一方面，R1、R2、R6、R7、R8和R9各自為任選取代的-O-C1-C3烷基。另一方面，R1、R2、R6、R7、R8和R9各自為氰基。
一方面，R6和T與它們所連接的碳一起形成5至6元環(huán)，含有0至2個(gè)不飽和和0-2個(gè)獨(dú)立地選自-NRi-、-O-和-S-的雜原子，條件是當(dāng)環(huán)中有2個(gè)雜原子且兩個(gè)雜原子均不同于氮時(shí)，則這兩個(gè)雜原子必須被至少一個(gè)碳原子隔開；并且X通過-(CRa2)-或-C(O)-或鍵(如果X直接與碳原子連接)與該環(huán)的碳或氮連接。一方面，R6和T與它們所連接的碳一起形成含有0個(gè)不飽和的5至6元環(huán)。另一方面，R6和T與它們所連接的碳一起形成含有1個(gè)不飽和的5至6元環(huán)。另一方面，R6和T與它們所連接的碳一起形成含有2個(gè)不飽和的5至6元環(huán)。一方面，0至2個(gè)雜原子為-NRi-。另一方面，0至2個(gè)雜原子為-O-。另一方面，0至2個(gè)雜原子為-S-。
一方面，Ri為氫。另一方面，Ri為-C(O)C1-C4烷基。另一方面，Ri為-C1-C4烷基。另一方面，R1為-C1-C4-芳基。
另一方面，R3和R4各自為氫。另一方面，R3和R4各自為鹵素。另一方面，R3和R4各自為-CF3。另一方面，R3和R4各自為-OCF3。另一方面，R3和R4各自為氰基。另一方面，R3和R4各自為任選取代的-C1-C12烷基。另一方面，R3和R4各自為任選取代的-C2-C12鏈烯基。另一方面，R3和R4各自為任選取代的-C2-C12炔基。另一方面，R3和R4各自為任選取代的-(CRa2)m芳基。另一方面，R3和R4各自為任選取代的-(CRa2)m環(huán)烷基。另一方面，R3和R4各自為任選取代的-(CRa2)m雜環(huán)烷基。另一方面，R3和R4各自為-ORd。另一方面，R3和R4各自為-SRd。另一方面，R3和R4各自為-S(＝O)Re。另一方面，R3和R4各自為-S(＝O)2Re。另一方面，R3和R4各自為-S(＝O)2NRfRg。另一方面，R3和R4各自為-C(O)NRfRg。另一方面，R3和R4各自為-C(O)ORh。另一方面，R3和R4各自為-C(O)Re。另一方面，R3和R4各自為-N(Rb)C(O)Re。另一方面，R3和R4各自為-N(Rb)C(O)NRfRg。另一方面，R3和R4各自為-N(Rb)S(＝O)2Re。另一方面，R3和R4各自為-N(Rb)S(＝O)2NRfRg。另一方面，R3和R4各自為-NRfRg。
另一方面，R4選自氫、鹵素、-C1-C4烷基、氰基和-CF3。另一方面，R3選自鹵素、任選取代的-C1-C6烷基、-CF3、氰基、-C(O)NRfRg、任選取代的-(CRa2)n芳基、-SO2NRfRg和-SO2Re。
另一方面，每個(gè)Rd為任選取代的-C1-C12烷基。另一方面，每個(gè)Rd為任選取代的-C2-C12鏈烯基。另一方面，每個(gè)Rd為任選取代的-C2-C12炔基。另一方面，每個(gè)Rd為任選取代的-(CRb2)n芳基。另一方面，每個(gè)Rd為任選取代的-(CRb2)n環(huán)烷基。另一方面，每個(gè)Rd為任選取代的-(CRb2)n雜環(huán)烷基。另一方面，每個(gè)Rd為-C(O)NRfRg。
另一方面，Re為任選取代的-C1-C12烷基。另一方面，Re為任選取代的-C2-C12鏈烯基。另一方面，Re為任選取代的-C2-C12炔基。另一方面，Re為任選取代的-(CRa2)n芳基。另一方面，Re為任選取代的-(CRa2)n環(huán)烷基。另一方面，Re為任選取代的-(CRa2)n雜環(huán)烷基。
一方面，Rf和Rg各自為氫。另一方面，Rf和Rg各自為任選取代的-C1-C12烷基。另一方面，Rf和Rg各自為任選取代的-C2-C12鏈烯基。另一方面，Rf和Rg各自為任選取代的-C2-C12炔基。另一方面，Rf和Rg各自為任選取代的-(CRb2)n芳基。另一方面，Rf和Rg各自為任選取代的-(CRb2)n環(huán)烷基。另一方面，Rf和Rg各自為任選取代的-(CRb2)n雜環(huán)烷基。
另一方面，Rf和Rg可以一起形成可以含有第二個(gè)雜基O的任選取代的雜環(huán)。另一方面，Rf和Rg可以一起形成可以含有第二個(gè)雜基NRc的任選取代的雜環(huán)。另一方面，Rf和Rg可以一起形成可以含有第二個(gè)雜基S的任選取代的雜環(huán)。一方面，Rf和Rg可以一起形成可以含有第二個(gè)雜基的未取代的雜環(huán)。另一方面，任選取代的雜環(huán)可以被1個(gè)選自任選取代的-C1-C4烷基、-ORb、氧代、氰基、-CF3、任選取代的苯基和-C(O)ORh的取代基取代。另一方面，任選取代的雜環(huán)可以被2個(gè)選自任選取代的-C1-C4烷基、-ORb、氧代、氰基、-CF3、任選取代的苯基和-C(O)ORh的取代基取代。另一方面，任選取代的雜環(huán)可以被3個(gè)選自任選取代的-C1-C4烷基、-ORb、氧代、氰基、-CF3、任選取代的苯基和-C(O)ORh的取代基取代。另一方面，任選取代的雜環(huán)可以被4個(gè)選自任選取代的-C1-C4烷基、-ORb、氧代、氰基、-CF3、任選取代的苯基和-C(O)ORh的取代基取代。
另一方面，Rh為任選取代的-C1-C12烷基。另一方面，Rh為任選取代的-C2-C12鏈烯基。另一方面，Rh為任選取代的-C2-C12炔基。另一方面，Rh為任選取代的-(CRb2)n芳基。另一方面，Rh為任選取代的-(CRb2)n環(huán)烷基。另一方面，Rh為任選取代的-(CRb2)n雜環(huán)烷基。
一方面，R5選自-OH、-OC(O)Re、-OC(O)ORh、-F和-NHC(O)Re。另一方面，R5為任選取代的-OC1-C6烷基。另一方面，R5為-OC(O)Re。另一方面，R5為-OC(O)ORh。另一方面，R5為-F。另一方面，R5為-NHC(O)Re。另一方面，R5為-NHS(＝O)Re。另一方面，R5為-NHS(＝O)2Re。另一方面，R5為-NHC(＝S)NH(Rh)。另一方面，R5為-NHC(O)NH(Rh)。
式III化合物的每一單獨(dú)種類可通過進(jìn)行上文所有的排列產(chǎn)生，它們可以作為所包含的內(nèi)容明確提出，或者可以被明確排除在本發(fā)明之外。
另一方面，本發(fā)明涉及式I、II、III或VIII，其中X為P(O)YR11Y’R11。
一方面，Y和Y’各自獨(dú)立地選自-O-和-NRv-。另一方面，Y和Y’各自獨(dú)立地選自-O-和-NRv-；當(dāng)Y和Y’為-O-時(shí)，與-O-連接的R11為-H、烷基。另一方面，Y和Y’各自獨(dú)立地選自-O-和-NRv-；當(dāng)Y和Y’為-O-時(shí)，與-O-連接的R11為任選取代的芳基。另一方面，Y和Y’各自獨(dú)立地選自-O-和-NRv-；當(dāng)Y和Y’為-O-時(shí)，與-O-連接的R11為任選取代的雜環(huán)烷基。另一方面，Y和Y’各自獨(dú)立地選自-O-和-NRv-；當(dāng)Y和Y’為-O-時(shí)，與-O-連接的R11為任選取代的CH2-雜環(huán)烷基。一方面，環(huán)部分含有碳酸酯基或硫代碳酸酯基。另一方面，環(huán)部分含有任選取代的-烷芳基。另一方面，環(huán)部分含有-C(Rz)2OC(O)NRz2。另一方面，環(huán)部分含有-NRz-C(O)-Ry。另一方面，環(huán)部分含有-C(Rz)2-OC(O)Ry。另一方面，環(huán)部分含有-C(Rz)2-O-C(O)ORy。另一方面，環(huán)部分含有-C(Rz)2OC(O)SRy。另一方面，環(huán)部分含有-烷基-S-C(O)Ry。另一方面，環(huán)部分含有-烷基-S-S-烷基羥基。另一方面，環(huán)部分含有-烷基-S-S-S-烷基羥基。
另一方面，Y和Y’為-NRv。另一方面，當(dāng)Y和Y’為-NRv-時(shí)，則與-NRv-連接的R11為-H。另一方面，當(dāng)Y和Y’為-NRv-時(shí)，則與-NRv-連接的R11為-[C(Rz)2]q-COORy。另一方面，當(dāng)Y和Y’為-NRv-時(shí)，則與-NRv-連接的R11為-C(Rx)2COORy。另一方面，當(dāng)Y和Y’為-NRv-時(shí)，則與-NRv-連接的R11為-[C(Rz)2]q-C(O)SRy。另一方面，當(dāng)Y和Y’為-NRv-時(shí)，則與-NRv-連接的R11為-亞環(huán)烷基-COORy。
一方面，Y為-O-且Y’為NRv。另一方面，當(dāng)Y為-O-且Y’為NRv時(shí)，則與-O-連接的R11為-H。另一方面，當(dāng)Y為-O-且Y’為NRv時(shí)，則與-O-連接的R11為烷基。另一方面，當(dāng)Y為-O-且Y’為NRv時(shí)，則與-O-連接的R11為任選取代的芳基。另一方面，當(dāng)Y為-O-且Y’為NRv時(shí)，則與-O-連接的R11為任選取代的雜環(huán)烷基。另一方面，當(dāng)Y為-O-且Y’為NRv時(shí)，則與-O-連接的R11為任選取代的CH2-雜環(huán)烷基。一方面，環(huán)部分含有碳酸酯基或硫代碳酸酯基。另一方面，環(huán)部分含有任選取代的-烷芳基。另一方面，環(huán)部分含有-C(Rz)2OC(O)NRz2。另一方面，環(huán)部分含有-NRz-C(O)-Ry。另一方面，環(huán)部分含有-C(Rz)2-OC(O)Ry。另一方面，環(huán)部分含有-C(Rz)2-O-C(O)ORy。另一方面，環(huán)部分含有-C(Rz)2OC(O)SRy。另一方面，環(huán)部分含有-烷基-S-C(O)Ry。另一方面，環(huán)部分含有-烷基-S-S-烷基羥基。另一方面，環(huán)部分含有-烷基-S-S-S-烷基羥基。
另一方面，當(dāng)Y為-O-且Y’為NRv時(shí)，則與-NRv-連接的R11為-H。另一方面，當(dāng)Y為-O-且Y’為NRv時(shí)，則與-NRv-連接的R11為-[C(Rz)2]q-COORy。另一方面，當(dāng)Y為-O-且Y’為NRv時(shí)，則與-NRv-連接的R11為-C(Rx)2COORy。另一方面，當(dāng)Y為-O-且Y’為NRv時(shí)，則與-NRv-連接的R11為-[C(Rz)2]q-C(O)SRy。另一方面，當(dāng)Y為-O-且Y’為NRv時(shí)，則與-NRv-連接的R11為-亞環(huán)烷基-COORy。
另一方面，Y和Y’獨(dú)立地選自-O-和-NRv-，則R11和R11一起為-烷基-S-S-烷基-以形成環(huán)狀基團(tuán)。
一方面，Y和Y’獨(dú)立地選自-O-和-NRv-并且R11和R11一起為下述基團(tuán)
另一方面，V為氫。另一方面，V為任選取代的烷基。另一方面，V為任選取代的芳烷基。另一方面，V為雜環(huán)烷基。另一方面，V為芳基。另一方面，V為取代的芳基。另一方面，V為雜芳基。另一方面，V為取代的雜芳基。另一方面，V為任選取代的1-鏈烯基。另一方面，V為任選取代的1-炔基。
另一方面，W為氫。另一方面，W為任選取代的烷基。另一方面，W為任選取代的芳烷基。另一方面，W為雜環(huán)烷基。另一方面，W為芳基。另一方面，W為取代的芳基。另一方面，W為雜芳基。另一方面，W為取代的雜芳基。另一方面，W為任選取代的1-鏈烯基。另一方面，W為任選取代的1-炔基。
另一方面，W’為氫。另一方面，W’為任選取代的烷基。另一方面，W’為任選取代的芳烷基。另一方面，W’為雜環(huán)烷基。另一方面，W’為芳基。另一方面，W’為取代的芳基。另一方面，W’為雜芳基。另一方面，W’為取代的雜芳基。另一方面，W’為任選取代的1-鏈烯基。另一方面，W’為任選取代的1-炔基。
一方面，V和Z通過另外的3-5個(gè)原子連接形成含有5-7個(gè)原子的環(huán)狀基團(tuán)，其中0-1個(gè)原子是雜原子且剩余原子為碳。一方面，該環(huán)被羥基取代，所述的羥基與距離與磷連接的兩個(gè)Y基團(tuán)三個(gè)原子的碳原子連接。另一方面，該環(huán)被酰氧基取代，所述的酰氧基與距離與磷連接的兩個(gè)Y基團(tuán)三個(gè)原子的碳原子連接。另一方面，該環(huán)被烷硫基羰氧基取代，所述的烷硫基羰氧基與距離與磷連接的兩個(gè)Y基團(tuán)三個(gè)原子的碳原子連接。另一方面，該環(huán)被烷氧基羰氧基取代，所述的烷氧基羰氧基與距離與磷連接的兩個(gè)Y基團(tuán)三個(gè)原子的碳原子連接。另一方面，該環(huán)被芳氧基羰氧基取代，所述的芳氧基羰氧基與距離與磷連接的兩個(gè)Y基團(tuán)三個(gè)原子的碳原子連接。
另一方面，V和Z通過另外的3-5個(gè)原子連接形成環(huán)狀基團(tuán)，其中0-1個(gè)原子是雜原子且剩余原子為碳，該環(huán)狀基團(tuán)與芳基在與磷連接的Y的β和γ位稠合。
另一方面，V和W通過另外的3個(gè)碳原子連接形成含有6個(gè)碳原子的任選取代的環(huán)狀基團(tuán)，被一個(gè)取代基取代。一方面，取代基為與所述另外的碳原子之一連接的羥基，該碳原子距離與磷連接的Y三個(gè)原子。另一方面，取代基為與所述另外的碳原子之一連接的酰氧基，該碳原子距離與磷連接的Y三個(gè)原子。另一方面，取代基為與所述另外的碳原子之一連接的烷氧基羰氧基，該碳原子距離與磷連接的Y三個(gè)原子。另一方面，取代基為與所述另外的碳原子之一連接的烷硫基羰氧基，該碳原子距離與磷連接的Y三個(gè)原子。另一方面，取代基為與所述另外的碳原子之一連接的芳氧基羰氧基，該碳原子距離與磷連接的Y三個(gè)原子。
另一方面，Z和W通過另外的3-5個(gè)原子連接形成環(huán)狀基團(tuán)，其中0-1個(gè)原子是雜原子且剩余原子為碳，并且V必須為芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基。
另一方面，W和W’通過另外的2-5個(gè)原子連接形成環(huán)狀基團(tuán)，其中0-2個(gè)原子為雜原子且剩余原子為碳，并且V必須為芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基。
一方面，Z為-CHRzOH。另一方面，Z為-CHRzOC(O)Ry。另一方面，Z為-CHRzOC(S)Ry。另一方面，Z為-CHRzOC(S)ORy。另一方面，Z為-CHRzOC(O)SRy。另一方面，Z為-CHRzOCO2Ry。另一方面，Z為-ORz。另一方面，Z為-SRz。另一方面，Z為-CHRzN3。另一方面，Z為-CH2芳基。另一方面，Z為-CH(芳基)OH。另一方面，Z為-CH(CH＝CRz2)OH。另一方面，Z為-CH(C≡CRz)OH。另一方面，Z為-Rz。另一方面，Z為-NRz2。另一方面，Z為-OCORy。另一方面，Z為-OCO2Ry。另一方面，Z為-SCORy。另一方面，Z為-SCO2Ry。另一方面，Z為-NHCORz。另一方面，Z為-NHCO2Ry。另一方面，Z為-CH2NH芳基。另一方面，Z為-(CH2)q-ORz。另一方面，Z為-(CH2)q-SRz。
一方面，R11不為氫。另一方面，q為2。另一方面，q為3。
一方面，Ry為烷基。另一方面，Ry為芳基。另一方面，Ry為雜環(huán)烷基。另一方面，Ry為芳烷基。
一方面，Rx為-H。另一方面，Rx為烷基。另一方面，Rx和Rx一起形成環(huán)烷基。
一方面，Rv為-H。另一方面，Rv為低級烷基。另一方面，Rv為酰氧基烷基。另一方面，Rv為烷氧基羰氧基烷基。另一方面，Rv為低級?；?。
一方面，當(dāng)X為PO3H2時(shí)，本發(fā)明完全排除了X的未取代的二低級烷基酯，例如，其中X為-P(O)(OCH2CH3)2。
具體化合物
一方面，以下化合物被包括在本發(fā)明之內(nèi)但是化合物并不限于這些說明性的化合物。給出這些化合物但未描述立體化學(xué)，因?yàn)榛衔镒鳛榉菍τ钞悩?gòu)體混合物或作為單一立體異構(gòu)體均具有生物活性。采用以下規(guī)定V1.V2.V3.V4通過分配給式V-VII的變量的數(shù)字來指定表2中命名的化合物。
變量V1
1)-P(O)(OH)2
2)-P(O)[O-CH2OC(O)C(CH3)3]2
3)-P(O)[O-CH2OC(O)CH(CH3)2]2
4)-P(O)[O-CH2OC(O)OCH2CH3]2
5)-P(O)[NH-CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2
6)-P(O)[NH-C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2
7)-P(O)(OC6H5)2
8)-P(O)(O-CH(3-氯苯基)CH2CH2-O)
9)-P(O)(O-CH(4-吡啶基)CH2CH2-O)
變量V2
1)-CH2-
2)-OCH2-
3)-CH2-CH2-
4)-NHCH2-
5)-NH(CO)-
6)-CH2-CH(NH2)-(R-構(gòu)型)
7)-CH2-CH(NH2)-(S-構(gòu)型)
8)-CH＝CH-(反式)
9)-空值
變量V3
1)-O-甲基
2)碘
3)溴
4)氯
5)氟
6)甲基
7)三氟甲基
8)氰基
9)-OCF3
變量V4
1)碘
2)CH(CH3)2
3)C6H11
4)C6H5
5)-C(O)NHC6H11
6)-CH(OH)(4-氟苯基)
7)-SO2(4-氟苯基)
8)-SO2(N-哌嗪基)
9)溴
另一方面，其它化合物采用式V、VI或VII列于表2中。例如，來自式V的化合物1.3.6.7表示如下定義的式V化合物其中V1為1，即V1為1的基團(tuán)，即-P(O)(OH)2；V2為3，即基團(tuán)-CH2-CH2-；V3為6，即甲基；以及V4為7，即基團(tuán)-SO2(4-氟苯基)。
表2
表2-續(xù)
表2-續(xù)
表2-續(xù)
表2-續(xù)
表2-續(xù)
表2-續(xù)
表2-續(xù)
表2-續(xù)
表2-續(xù)
表2-續(xù)
表2-續(xù)
表2-續(xù)
表2-續(xù)
另一方面，以下化合物被包括在本發(fā)明之內(nèi)但是化合物并不限于這些說明性的化合物。給出這些化合物但未描述立體化學(xué)，因?yàn)榛衔镒鳛榉菍τ钞悩?gòu)體混合物或作為單一立體異構(gòu)體均具有生物活性。采用以下規(guī)定V1.V2.V3.V4.V5.V6通過分配給式XI-XIII的變量的數(shù)字來指定所包括的化合物。來自1.1.1.1.1.1至9.9.9.9.9.9(例如，2.3.4.5.6.7.或8.7.3.5.2.1)的每一個(gè)單獨(dú)化合物作為單獨(dú)的種類被包括在本發(fā)明之內(nèi)，并且可以作為所包含的內(nèi)容明確提出，或者可以被明確排除在本發(fā)明之外。應(yīng)當(dāng)理解所包括的內(nèi)容可從說明書中清楚獲知，因此沒有包括表格以免說明書過長。
變量V1
1)-P(O)(OH)2
2)-P(O)[O-CH2OC(O)C(CH3)3]2
3)-P(O)[O-CH2OC(O)CH(CH3)2]2
4)-P(O)[O-CH2OC(O)OCH2CH3]2
5)-P(O)[NH-CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2
6)-P(O)[NH-C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2
7)-P(O)(OC6H5)2
8)-P(O)(O-CH(3-氯苯基)CH2CH2-O)
9)-P(O)(O-CH(4-吡啶基)CH2CH2-O)
變量V2
1)-CH2-
2)-OCH2-
3)-CH2-CH2-
4)-NHCH2-
5)-NH(CO)-
6)-CH2-CH(NH2)-(R-構(gòu)型)
7)-CH2-CH(NH2)-(S-構(gòu)型)
8)-CH＝CH-(反式)
9)-空值
變量V3
1)-OCH3
2)碘
3)溴
4)氯
5)氟
6)甲基
7)三氟甲基
8)氰基
9)-OCF3
變量V4
1)碘
2)CH(CH3)2
3)-(3-三氟甲基苯氧基)
4)-(3-乙基苯基)
5)-C(O)NH-CH2-CH2-苯基
6)-CH(OH)(4-氟苯基)
7)-SO2(4-氟苯基)
8)-(4-氟芐基)
9)-1-乙基-丙基
變量V5和V6
1)氫
2)碘
3)溴
4)氯
5)氟
6)甲基
7)三氟甲基
8)氰基
9)-OCH3
另一方面，以下化合物被包括在本發(fā)明之內(nèi)但是化合物并不限于這些說明性的化合物。給出這些化合物但未描述立體化學(xué)，因?yàn)榛衔镒鳛榉菍τ钞悩?gòu)體混合物或作為單一立體異構(gòu)體均具有生物活性。采用以下規(guī)定V1.V2.V3.V4.V5.V6.V7通過分配給式XIV和XV的變量的數(shù)字來指定所包括的化合物。來自1.1.1.1.1.1.1至9.9.9.9.9.9.2(例如，2.3.4.5.6.7.1或8.7.3.5.2.1.1)的每一個(gè)單獨(dú)化合物作為單獨(dú)的種類被包括在本發(fā)明之內(nèi)，并且可以作為所包含的內(nèi)容明確提出，或者可以被明確排除在本發(fā)明之外。應(yīng)當(dāng)理解所包括的內(nèi)容可從說明書中清楚獲知，因此沒有包括表格以免說明書過長。
變量V7
1)-CH2-
2)-空值
本發(fā)明提供了式I化合物，包括但不限于其中
膦酸
G為-O-，T為-CH2CH(NH2)-，R1為-I，R2為-I，R3為-I，R4為-H，R5為-OH，X為-PO3H2；
G為-O-，T為-CH2CH(NH2)-，R1為-I，R2為-I，R3為-I，R4為-I，R5為-OH，X為-PO3H2；
G為-O-，T為-CH2-，R1為-I，R2為-I，R3為-I，R4為-H，R5為-OH，X為-PO3H2；
G為-O-，T為-N(H)C(O)-，R1為-CH3，R2為-CH3，R3為CH(OH)(4-氟苯基)，R4為-H，R5為-OH，X為-PO3H2；
G為-CH2-，T為-OCH2-，R1為-CH3，R2為-CH3，R3為異丙基，R4為-H，R5為-OH，X為-PO3H2；
G為-O-，T為-CH2-，R1為-Cl，R2為-Cl，R3為異丙基，R4為-H，R5為-OH，X為-PO3H2；
G為-O-，T為-OCH2-，R1為-I，R2為-I，R3為異丙基，R4為-H，R5為-OH，X為-PO3H2；
BiPOM
G為-O-，T為-CH2CH(NH2)-，R1為-I，R2為-I，R3為-I，R4為-H，R5為-OH，X為-P(O)[-OCH2OC(O)C(CH3)3]2；
G為-O-，T為-CH2CH(NH2)-，R1為-I，R2為-I，R3為-I，R4為-I，R5為-OH，X為-P(O)[-OCH2OC(O)C(CH3)3]2；
G為-O-，T為-CH2-，R1為-I，R2為-I，R3為-I，R4為-H，R5為-OH，X為-P(O)[-OCH2OC(O)C(CH3)3]2；
G為-O-，T為-N(H)C(O)-，R1為-CH3，R2為-CH3，R3為CH(OH)(4-氟苯基)，R4為-H，R5為-OH，X為-P(O)[-OCH2OC(O)C(CH3)3]2；
G為-CH2-，T為-OCH2-，R1為-CH3，R2為-CH3，R3為異丙基，R4為-H，R5為-OH，X為-P(O)[-OCH2OC(O)C(CH3)3]2；
G為-O-，T為-CH2-，R1為-Cl，R2為-Cl，R3為異丙基，R4為-H，R5為-OH，X為-P(O)[-OCH2OC(O)C(CH3)3]2；
G為-O-，T為-OCH2-，R1為-I，R2為-I，R3為異丙基，R4為-H，R5為-OH，X為PO3H2；
碳酸酯
G為-O-，T為-CH2CH(NH2)-，R1為-I，R2為-I，R3為-I，R3為-H，R5為-OH，X為-P(O)[-OCH2OC(O)OCH(CH3)2]2；
G為-O-，T為-CH2CH(NH2)-，R1為-I，R2為-I，R3為-I，R4為-I，R5為-OH，X為-P(O)[-OCH2OC(O)OCH(CH3)2]2；
G為-O-，T為-CH2-，R1為-I，R2為-I，R3為-I，R4為-H，R5為-OH，X為-P(O)[-OCH2OC(O)OCH(CH3)2]2；
G為-O-，T為-N(H)C(O)-，R1為-CH3，R2為-CH3，R3為CH(OH)(4-氟苯基)，R4為-H，R5為-OH，X為-P(O)[-OCH2OC(O)OCH(CH3)2]2；
G為-CH2-，T為-OCH2-，R1為-CH3，R2為-CH3，R3為異丙基，R4為-H，R5為-OH，X為-P(O)[-OCH2OC(O)OCH(CH3)2]2；
G為-O-，T為-CH2-，R1為-Cl，R2為-Cl，R3為異丙基，R4為-H，R5為-OH，X為-P(O)[-OCH2OC(O)OCH(CH3)2]2；
G為-O-，T為-OCH2-，R1為-I，R2為-I，R3為異丙基，R4為-H，R5為-OH，X為PO3H2；
雙酰胺化物
G為-O-，T為-CH2CH(NH2)-，R1為-I，R2為-I，R3為-I，R4為-H，R5為-OH，X為-P(O)[N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2；
G為-O-，T為-CH2CH(NH2)-，R1為-I，R2為-I，R3為-I，R4為-I，R5為-OH，X為-P(O)[N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2；
G為-O-，T為-CH2-，R1為-I，R2為-I，R3為-I，R4為-H，R5為-OH，X為-P(O)[N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2；
G為-O-，T為-N(H)C(O)-，R1為-CH3，R2為-CH3，R3為CH(OH)(4-氟苯基)，R4為-H，R5為-OH，X為-P(O)[N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2；
G為-CH2-，T為-OCH2-，R1為-CH3，R2為-CH3，R3為異丙基，R4為-H，R5為-OH，X為-P(O)[N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2；
G為-O-，T為-CH2-，R1為-Cl，R2為-Cl，R3為異丙基，R4為-H，R5為-OH，X為-P(O)[N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2；
G為-O-，T為-OCH2-，R1為-I，R2為-I，R3為異丙基，R4為-H，R5為-OH，X為PO3H2；
雙酰胺化物#2
G為-O-，T為-CH2CH(NH2)-，R1為-I，R2為-I，R3為-I，R4為-H，R5為-OH，X為-P(O)[N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2；
G為-O-，T為-CH2CH(NH2)-，R1為-I，R2為-I，R3為-I，R4為-I，R5為-OH，X為-P(O)[N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2；
G為-O-，T為-CH2-，R1為-I，R2為-I，R3為-I，R4為-H，R5為-OH，X為-P(O)[N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2；
G為-O-，T為-N(H)C(O)-，R1為-CH3，R2為-CH3，R3為CH(OH)(4-氟苯基)，R4為-H，R5為-OH，X為-P(O)[N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2；
G為-CH2-，T為-OCH2-，R1為-CH3，R2為-CH3，R3為異丙基，R4為-H，R5為-OH，X為-P(O)[N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2；
G為-O-，T為-CH2-，R1為-Cl，R2為-Cl，R3為異丙基，R4為-H，R5為-OH，X為-P(O)[N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2；
G為-O-，T為-OCH2-，R1為-I，R2為-I，R3為異丙基，R4為-H，R5為-OH，X為PO3H2；
4-芳基-2-氧代-2-λ5-1，3，2-dioxaphosphonanes
G為-O-，T為-CH2CH(NH2)-，R1為-I，R2為-I，R3為-I，R4為-H，R5為-OH，X為-P(O)[-OCH(3-氯苯基)CH2CH2O-]；
G為-O-，T為-CH2CH(NH2)-，R1為-I，R2為-I，R3為-I，R4為-I，R5為-OH，X為-P(O)[-OCH(3-氯苯基)CH2CH2O-]；
G為-O-，T為-CH2-，R1為-I，R2為-I，R3為-I，R4為-H，R5為-OH，X為-P(O)[-OCH(3-氯苯基)CH2CH2O-]；
G為-O-，T為-N(H)C(O)-，R1為-CH3，R2為-CH3，R3為CH(OH)(4-氟苯基)，R4為-H，R5為-OH，X為-P(O)[-OCH(3-氯苯基)CH2CH2O-]；
G為-CH2-，T為-OCH2-，R1為-CH3，R2為-CH3，R3為異丙基，R4為-H，R5為-OH，X為-P(O)[-OCH(3-氯苯基)CH2CH2O-]；
G為-O-，T為-CH2-，R1為-Cl，R2為-Cl，R3為異丙基，R4為-H，R5為-OH，X為-P(O)[-OCH(3-氯苯基)CH2CH2O-]；
G為-O-，T為-OCH2-，R1為-I，R2為-I，R3為異丙基，R4為-H，R5為-OH，X為PO3H2。
此外，本發(fā)明的化合物可以與用于降低血清膽固醇的其它藥物組合施用，例如膽固醇生物合成抑制劑或膽固醇吸收抑制劑，特別是HMG-CoA還原酶抑制劑或HMG-CoA合酶抑制劑或者HMG-CoA還原酶或合酶基因表達(dá)抑制劑，膽固醇脂轉(zhuǎn)移蛋白(CETP)抑制劑(例如torcetrapib)，膽汁酸多價(jià)螯合劑(例如消膽胺(Questran_)、考來維侖和考來替泊(Colestid_))或膽汁酸重吸收抑制劑(參見例如US 6,245,744、US 6,221,897、US 6,277,831、EP 0683773、EP 0683774)，所述的膽固醇吸收抑制劑(例如依澤替米貝、替奎安、帕馬苷，或者參見例如WO 0250027)，PPARα激動(dòng)劑，PPARα/γ混和激動(dòng)劑，例如AZ 242(Tesaglitazar，(S)-3-(4-[2-(4-甲磺?；?氧基苯基)乙氧基]苯基)-2-乙氧基丙酸)、BMS 298585(N-[(4-甲氧基苯氧基)羰基]-N-[[4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-_唑基)乙氧基]苯基]甲基]甘氨酸)或如WO99/62872、WO 99/62871、WO 01/40171、WO 01/40169、WO 96/38428、WO 01/81327、WO 01/21602、WO 03/020269、WO 00/64888或WO 00/64876中所述，MTP抑制劑如英普他派，貝特類，ACAT抑制劑(例如阿伐麥布)，血管緊張素II受體拮抗劑，角鯊烯合成酶抑制劑，角鯊烯環(huán)氧酶抑制劑，角鯊烯環(huán)化酶抑制劑，角鯊烯環(huán)氧酶/角鯊烯環(huán)化酶組合抑制劑，脂蛋白脂酶抑制劑，ATP檸檬酸裂解酶抑制劑，脂蛋白(a)拮抗劑，抗氧化劑或煙酸(例如緩釋煙酸)。本發(fā)明的化合物還可以與用于降低血漿膽固醇水平的天然存在的化合物組合施用。這些天然存在的化合物一般被稱為營養(yǎng)制品并且包括例如大蒜提取物和煙酸。
一方面，HMG-CoA還原酶抑制劑來自一類一般被稱為他汀類化合物的治療藥物?？梢允褂玫腍MG-CoA還原酶抑制劑的實(shí)例包括但不限于洛伐他汀(MEVACOR；參見US 4,231,938、4,294,926、4,319,039)、辛伐他汀(ZOCOR；參見US 4,444,784、4,450,171、4,820,850、4,916,239)、普伐他汀(PRAVACHOL；參見US 4,346,227、4,537,859、4,410,629、5,030,447和5,180,589)、普伐他汀內(nèi)酯(參見US 4,448,979)、氟伐他汀(LESCOL；參見US 5,354,772、4,911,165、4,739,073、4,929,437、5,189,164、5,118,853、5,290,946、5,356,896)、氟伐他汀內(nèi)酯、阿托伐他汀(LIPITOR；參見US5,273,995、4,681,893、5,489,691、5,342,952)、阿托伐他汀內(nèi)酯、西立伐他汀(也稱為rivastatin和BAYCHOL；參見US 5,177,080和歐洲申請EP-491226A)、西立伐他汀內(nèi)酯、羅蘇伐他汀(Crestor；參見US 5,260,440和RE37314及歐洲專利EP 521471)、羅蘇伐他汀內(nèi)酯、伊伐他汀、尼伐他汀、visastatin、atavastatin、柏伐他汀、康帕汀(compactin)、二氫康帕汀、達(dá)伐他汀、fluindostatin、pitivastatin、美伐他汀(參見US 3,983,140)和velostatin(也稱為synvinolin)。HMG-CoA還原酶抑制劑的其它實(shí)例在US5,217,992、5,196,440、5,189,180、5,166,364、5,157,134、5,110,940、5,106,992、5,099,035、5,081,136、5,049,696、5,049,577、5,025,017、5,011,947、5,010,105、4,970,221、4,940,800、4,866,058、4,686,237、4,647,576；歐洲申請0142146A2和0221025A1以及PCT申請WO 86/03488和WO 86/07054中有敘述。還包括以上藥物的可藥用形式。所有以上參考文獻(xiàn)引入本文作為參考。
適宜的膽汁酸多價(jià)螯合劑的非限制性實(shí)例包括消膽胺(含有能結(jié)合膽汁酸的季銨陽離子基團(tuán)的苯乙烯-二乙烯基苯共聚物，例如可由Bristol-Myers Squibb得到的QUESTRAN或QUESTRAN LIGHT消膽胺)、考來替泊(二亞乙基三胺和1-氯-2，3-環(huán)氧丙烷共聚物，例如可由Pharmacia得到的COLESTID片劑)，鹽酸考來維侖(例如可由Sankyo得到的WelChol片劑(與環(huán)氧氯丙烷交聯(lián)并用1-溴癸烷和(6-溴己基)-三甲基溴化銨烷基化的聚(鹽酸烯丙胺))，水溶性衍生物如3，3-ioene、N-(環(huán)烷基)烷基胺和聚氨葡糖，不溶性季化聚苯乙烯，皂苷及其混合物。其它有用的膽汁酸多價(jià)螯合劑在PCT專利申請WO 97/11345和WO 98/57652以及US 3,692,895和5,703,188中公開，這些參考文獻(xiàn)引入本文作為參考。適宜的無機(jī)膽固醇多價(jià)螯合劑包括堿式水楊酸鉍加蒙脫石粘土、氫氧化鋁和碳酸鈣抗酸藥。
在以上敘述中，貝特類化合物是用于抑制肝臟中甘油三酯的合成和分泌以及激活脂蛋白脂酶、由此降低血液中甘油三酯水平的藥物。實(shí)例包括苯扎貝特、芐氯貝特、比尼貝特、環(huán)丙貝特、克利貝特、氯貝丁酯、氯貝酸、ethofibrate、非諾貝特、吉非貝齊、尼可貝特、吡貝特、氯煙貝特、雙貝特和益多酯。這種ACAT抑制劑包括例如WO 92/09561中公開的通式(I)化合物[優(yōu)選FR-129169，其化學(xué)名為N-(1，2-二苯基乙基)-2-(2-辛氧基苯基)乙酰胺]；日本專利公開(Kohyo)Hei 8-510256(WO 94/26702，US5,491,172)中公開的通式(I)化合物，包括其藥理上可接受的鹽/共結(jié)晶、酯或前藥{優(yōu)選CI-1011，其化學(xué)名為2，6--二異丙基苯基-N-[(2，4，6-三異丙基苯基)乙酰基]氨基磺酸酯，在本發(fā)明中CI-1011包括其藥理上可接受的鹽/共結(jié)晶、酯或前藥}；EP 421441(US 5,120,738)中公開的通式(I)化合物，包括其藥理上可接受的鹽/共結(jié)晶、酯或前藥{優(yōu)選F-1394，其化學(xué)名為3-[(4R)-N-(2，2，5，5-四甲基-1，3-二_烷-4-羰基)氨基]丙酸(1S，2S)-2-[3-(2，2-二甲基丙基)-3-壬基脲基]環(huán)己烷-1-基酯，在本發(fā)明中F-1394包括其藥理上可接受的鹽/共結(jié)晶、酯或前藥}；日本專利公開(Kohyo)2000-500771(WO97/19918，US 5,990,173)中公開的化合物，包括其藥理上可接受的鹽/共結(jié)晶、酯或前藥[優(yōu)選F-12511，其化學(xué)名為(S)-2’，3’，5’-三甲基-4’-羥基-α-十二烷硫基-α-苯基乙酰苯胺，在本發(fā)明中F-12511包括其藥理上可接受的鹽/共結(jié)晶、酯或前藥]；日本專利公開(Kokai)Hei 10-195037(EP 790240，US5,849,732)中公開的通式(I)化合物，包括其藥理上可接受的鹽/共結(jié)晶、酯或前藥[優(yōu)選T-2591，其化學(xué)名為1-(3-叔丁基-2-羥基-5-甲氧基苯基)-3-(2-環(huán)己基乙基)-3-(4-二甲基氨基苯基)脲，在本發(fā)明中T-2591包括其藥理上可接受的鹽/共結(jié)晶、酯或前藥]；WO 96/26948中公開的通式(I)化合物，包括其藥理上可接受的鹽/共結(jié)晶、酯或前藥{優(yōu)選FCE-28654，其化學(xué)名為1-(2，6-二異丙基苯基)-3-[(4R，5R)-4，5-二甲基-2-(4-膦酰基苯基)-1，3-二氧戊環(huán)-2-基甲基]脲，包括其藥理上可接受的鹽/共結(jié)晶、酯或前藥}；WO98/54153(EP 987254)的說明書中公開的通式(I)化合物或其藥理上可接受的鹽{優(yōu)選K-10085，其化學(xué)名為N-[2，4-雙(甲硫基)-6-甲基-3-吡啶基]-2-[4-[2-(_唑并[4，5-b]吡啶-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]乙酰胺，包括其藥理上可接受的鹽/共結(jié)晶、酯或前藥}；WO 92/09572(EP 559898，US5,475,130)中公開的通式(I)化合物[優(yōu)選HL-004，其化學(xué)名為N-(2，6-二異丙基苯基)-2-十四烷硫基乙酰胺]；日本專利公開(Kokai)Hei 7-82232(EP718281)中公開的通式(I)化合物，包括其藥理上可接受的鹽/共結(jié)晶、酯或前藥{優(yōu)選NTE-122，其化學(xué)名為反式-1，4-雙[1-環(huán)己基-3-(4-二甲基氨基苯基)脲基甲基]環(huán)己烷，在本發(fā)明中NTE-122包括NTE-122的藥理上可接受的鹽}；日本專利公開(Kohyo)Hei 10-510512(WO 96/10559)中公開的化合物，包括其藥理上可接受的鹽/共結(jié)晶、酯或前藥{優(yōu)選FR-186054，其化學(xué)名為1-芐基-1-[3-(吡唑-3-基)芐基]-3-[2，4-雙(甲硫基)-6-甲基吡啶-3-基]脲，在本發(fā)明中FR-186054包括其藥理上可接受的鹽/共結(jié)晶、酯或前藥}；WO96/09287(EP 0782986，US 5,990,150)中公開的通式(I)化合物，包括其藥理上可接受的鹽/共結(jié)晶、酯或前藥[優(yōu)選N-(1-戊基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺，在本發(fā)明中包括其藥理上可接受的鹽/共結(jié)晶、酯或前藥]；以及WO 97/12860(EP 0866059，US 6,063,806)中公開的通式(I)化合物，包括其藥理上可接受的鹽/共結(jié)晶、酯或前藥[優(yōu)選N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺，包括其藥理上可接受的鹽/共結(jié)晶、酯或前藥]。ACAT抑制劑優(yōu)選為選自FR-129169、CI-1011、F-1394、F-12511、T-2591、FCE-28654、K-10085、HL-004、NTE-122、FR-186054、N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺(下文稱為化合物A)和N-(1-戊基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺(下文稱為化合物B)的化合物，包括其藥理上可接受的鹽/共結(jié)晶、酯或前藥。ACAT抑制劑更優(yōu)選為選自CI-1011、F-12511、N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺(化合物A)和N-(1-戊基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺(化合物B)的化合物，包括其藥理上可接受的鹽/共結(jié)晶、酯或前藥；最優(yōu)選為N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺(化合物A)。
血管緊張素II受體拮抗劑包括例如，聯(lián)苯基四唑化合物或聯(lián)苯基甲酸衍生物，例如日本專利公開(Kokai)Sho 63-23868(US 5,138,069)中公開的通式(I)化合物，包括其藥理上可接受的鹽/共結(jié)晶、酯或前藥{優(yōu)選氯沙坦，其化學(xué)名為2-丁基-4-氯-1-[2’-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基甲基]-1H-咪唑-5-甲醇，在本發(fā)明中氯沙坦包括其藥理上可接受的鹽/共結(jié)晶、酯或前藥}；日本專利公開(Kohyo)Hei 4-506222(WO 91/14679)中公開的通式(I)化合物，包括其藥理上可接受的鹽/共結(jié)晶、酯或前藥{優(yōu)選厄貝沙坦，其化學(xué)名為2-N-丁基-4-螺環(huán)戊烷-1-[2’-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基甲基]-2-咪唑啉-5-酮，在本發(fā)明中厄貝沙坦包括其藥理上可接受的鹽/共結(jié)晶、酯或前藥}；日本專利公開(Kokai)Hei 4-235149(EP 433983)中公開的通式(I)化合物，包括其藥理上可接受的鹽/共結(jié)晶、酯或前藥、其酯{優(yōu)選纈沙坦，其化學(xué)名為(S)-N-戊酰基-N-[2’-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基甲基]纈氨酸，在本發(fā)明中纈沙坦包括其藥理上可接受的鹽/共結(jié)晶、酯或前藥}；日本專利公開(Kokai)Hei 4-364171(US 5,196,444)中公開的通式(I)甲酸衍生物，包括其藥理上可接受的鹽/共結(jié)晶、酯或前藥{優(yōu)選坎地沙坦，其化學(xué)名為2-乙氧基-1-[2’-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸1-(環(huán)己氧基羰氧基)乙基酯，在本發(fā)明中坎地沙坦包括其藥理上可接受的鹽/共結(jié)晶、酯或前藥(TCV-116等)，包括其藥理上可接受的鹽/共結(jié)晶、酯或前藥}；日本專利公開(Kokai)Hei 5-78328(US 5,616,599)中公開的通式(I)甲酸衍生物，包括其藥理上可接受的鹽/共結(jié)晶、酯或前藥{優(yōu)選奧美沙坦，其化學(xué)名為4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[2’-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基甲基]咪唑-5-甲酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基酯，在本發(fā)明中奧美沙坦包括其甲酸衍生物、甲酸衍生物的藥理上可接受的酯(CS-866等)，包括其藥理上可接受的鹽/共結(jié)晶、酯或前藥}；以及日本專利公開(Kokai)Hei 4-346978(US 5,591,762，EP 502,314)中公開的通式(I)化合物，包括其藥理上可接受的鹽/共結(jié)晶、酯或前藥{優(yōu)選替米沙坦，其化學(xué)名為4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基]-甲基]聯(lián)苯基-2-甲酸酯，包括其藥理上可接受的鹽/共結(jié)晶、酯或前藥}。血管緊張素II受體拮抗劑優(yōu)選為氯沙坦、厄貝沙坦、纈沙坦、坎地沙坦、奧美沙坦或替米沙坦；更優(yōu)選為氯沙坦或奧美沙坦；最優(yōu)選為奧美沙坦。
除用于治療或預(yù)防某些疾病和紊亂外，與本發(fā)明化合物的組合治療還可能用于減小第二種藥物(例如阿托伐他汀)的劑量。
此外，本發(fā)明的化合物還可以與載脂蛋白B分泌抑制劑和/或微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(MTP)抑制劑組合使用。在US 5,919,795中公開了一些載脂蛋白B分泌抑制劑和/或MTP抑制劑。
任何HMG-CoA還原酶抑制劑可以作為其它化合物用于本發(fā)明的組合治療方面。術(shù)語HMG-CoA還原酶抑制劑指可抑制由HMG-CoA還原酶催化的羥甲基戊二酰輔酶A向甲羥戊酸的生物轉(zhuǎn)化的化合物。這種抑制可根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)(例如Methods of Enzymology，71455-509(1981)；和其中引用的參考文獻(xiàn))由本領(lǐng)域技術(shù)人員容易地測定。在下文描述和參考了多種這些化合物。US 4,231,938公開了在曲霉屬微生物培養(yǎng)后分離的某些化合物，例如洛伐他汀。US 4,444,784還公開了前面提到的化合物的合成衍生物，例如辛伐他汀。此外，US 4,739,073公開了某些取代的吲哚，例如氟伐他汀。此外，US 4,346,227公開了ML-236B衍生物，例如普伐他汀。此外，EP 491,226教導(dǎo)了某些吡啶基二羥基庚烯酸，例如rivastatin。US 4,647,576還公開了某些6-[2-(取代的吡咯-1-基)-烷基]-吡喃-2-酮，例如阿托伐他汀。其它HMG-CoA還原酶抑制劑是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。目前或以前上市的含有HMG-CoA還原酶抑制劑的產(chǎn)品實(shí)例包括西立伐他汀鈉、羅蘇伐他汀鈣、氟伐他汀、阿托伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀鈉和辛伐他汀。
任何HMG-CoA合酶抑制劑可作為其它化合物用于本發(fā)明的組合治療方面。術(shù)語HMG-CoA合酶抑制劑指可抑制由HMG-CoA合酶催化的羥甲基戊二酰輔酶A從乙酰輔酶A和乙酰乙酰輔酶A的生物合成的化合物。這種抑制可根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)(例如Methods of Enzymology 35155-160(1975)；和Methods of Enzymology，11019-26(1985)；以及其中引用的參考文獻(xiàn))由本領(lǐng)域技術(shù)人員容易地測定。在下文描述和參考了多種這些化合物。US5,120,729公開了某些β-內(nèi)酰胺衍生物。US 5,064,856公開了通過培養(yǎng)微生物MF5253制備的某些螺內(nèi)酯衍生物。US 4,847,271公開了某些氧雜環(huán)丁烷化合物，例如11-(3-羥甲基-4-氧代-2-環(huán)氧丁基(oxetayl))-3，5，7-三甲基-2，4-十一烷二烯酸衍生物。用于本發(fā)明的方法、組合物和藥盒的其它HMG-CoA合酶抑制劑是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。
任何減少HMG-CoA還原酶基因表達(dá)的化合物可作為其它化合物用于本發(fā)明的組合治療方面。這些藥物可以是阻斷DNA轉(zhuǎn)錄的HMG-CoA還原酶轉(zhuǎn)錄抑制劑，或者是阻礙編碼HMG-CoA還原酶的mRNA翻譯成蛋白質(zhì)的翻譯抑制劑。這些抑制劑可以直接影響轉(zhuǎn)錄或翻譯，或者可以由膽固醇生物合成級聯(lián)中的一種或多種酶被生物轉(zhuǎn)化為具有前述性質(zhì)的化合物，或者可以導(dǎo)致具有前述活性的異戊二烯代謝物的聚集。這種調(diào)節(jié)可根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)(Methods of Enzymology，1109-19(1985))由本領(lǐng)域技術(shù)人員容易地測定。在下文描述和參考了一些這種化合物；但是，其它HMG-CoA還原酶基因表達(dá)抑制劑是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，例如，US 5,041,432公開了為HMG-CoA還原酶基因表達(dá)抑制劑的某些15-取代的羊毛固醇衍生物。抑制HMG-CoA還原酶生物合成的其它氧合固醇由E.I.Mercer(Prog.Lip.Res.，32357-416(1993))進(jìn)行了討論。
任何具有CETP抑制劑活性的化合物可以在本發(fā)明的組合治療方面用作第二種化合物。術(shù)語CETP抑制劑指抑制膽固醇脂轉(zhuǎn)移蛋白(CETP)介導(dǎo)的多種膽固醇酯和甘油三酯由HDL向LDL和VLDL轉(zhuǎn)運(yùn)的化合物。在下文描述和參考了多種這些化合物；但是，其它CETP抑制劑是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。US 5,512,548公開了具有作為CETP抑制劑活性的某些多肽衍生物，而某些CETP抑制性玫瑰酮內(nèi)酯衍生物和含有磷酸的膽固醇酯類似物分別在J.Antibiot.，49(8)815-816(1996)和Bioorg.Med.Chem.Lett.，61951-1954(1996)中公開。
任何ACAT抑制劑可作為其它化合物用于本發(fā)明的組合治療方面。術(shù)語ACAT抑制劑指通過?；鵆oA——膽固醇?；D(zhuǎn)移酶抑制膳食膽固醇的細(xì)胞內(nèi)酯化的化合物。這種抑制可根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)、例如Heider等人在Journal of Lipid Research，241127(1983)中所述的方法由本領(lǐng)域技術(shù)人員容易地測定。在下文描述和參考了多種這些化合物；但是，其它ACAT抑制劑是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。US 5,510,379公開了某些羧基磺酸酯，而WO 96/26948和WO 96/10559均公開了具有ACAT抑制活性的脲衍生物。
任何具有作為角鯊烯合成酶抑制劑活性的化合物可作為其它化合物用于本發(fā)明的組合治療方面。術(shù)語角鯊烯合成酶抑制劑指抑制兩分子的焦磷酸法呢酯縮合形成角鯊烯的化合物，所述的縮合反應(yīng)由角鯊烯合成酶催化。這種抑制可根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)(Methods of Enzymology 15393-454(1969)；和Methods of Enzymology 110359-373(1985)；以及其中引用的參考文獻(xiàn))由本領(lǐng)域技術(shù)人員容易地測定。角鯊烯合成酶抑制劑的概要已經(jīng)在Curr.Op.Ther Patents，861-4，(1993)中編寫。EP 0567026A1公開了作為角鯊烯合成酶抑制劑的某些4，1-苯并氧雜氮雜_衍生物及其在治療高膽固醇血癥和作為殺真菌劑中的用途。EP 0 645 378 A1公開了作為角鯊烯合成酶抑制劑的某些七或八元雜環(huán)及其在治療和預(yù)防高膽固醇血癥及真菌感染中的用途。EP 0 645 377 A1公開了作為角鯊烯合成酶抑制劑的用于治療高膽固醇血癥或冠狀動(dòng)脈硬化的某些苯并氧雜氮雜_衍生物。EP 0 611 749 A1公開了用于治療動(dòng)脈硬化的某些取代的酰胺酸衍生物。EP 0 705 607 A2公開了用作抗高甘油三酯血癥藥的某些縮合的七或八元雜環(huán)化合物。WO 96/09827公開了膽固醇吸收抑制劑和膽固醇生物合成抑制劑的某些組合，該組合包括苯并氧雜氮雜_衍生物和苯并硫雜氮雜_衍生物。EP 0 701 725 A1公開了具有降低血漿膽固醇和甘油三酯活性的某些旋光活性化合物的制備方法，包括苯并氧雜氮雜_衍生物。
目前或以前上市的用于包括高膽固醇血癥在內(nèi)的高脂血并用來幫助預(yù)防或治療動(dòng)脈粥樣硬化的其它化合物包括膽汁酸多價(jià)螯合劑，例如鹽酸考來替泊和消膽胺；以及貝特酸(fibric acid)衍生物，例如氯貝丁酯、非諾貝特和吉非貝齊。這些化合物還可以與本發(fā)明的化合物組合使用。
還可考慮將本發(fā)明的化合物與脂酶抑制劑和/或葡糖苷酶抑制劑一起施用，這些脂酶抑制劑和/或葡糖苷酶抑制劑通常用于治療由于存在過量的甘油三酯、游離脂肪酸、膽固醇、膽固醇酯或葡萄糖引起的病癥，包括特別是肥胖癥、高脂血、高脂蛋白血癥、綜合征X等。
在與本發(fā)明化合物的組合中，可以使用任何脂酶抑制劑或葡糖苷酶抑制劑。一方面，脂酶抑制劑包含胃或胰脂酶抑制劑。另一方面，葡糖苷酶抑制劑包含淀粉酶抑制劑。葡糖苷酶抑制劑的實(shí)例是選自阿卡波糖、脂解素(adiposine)、伏格列波糖、米格列醇、乙格列酯、卡格列波糖、tendamistate、trestatin、普那米星-Q和salbostatin的那些抑制劑。淀粉酶抑制劑的實(shí)例包括US 4,451,455中公開的淀粉酶抑肽和多種與之相關(guān)的環(huán)肽，US 4,623,714中公開的AI-3688和多種與之相關(guān)的環(huán)肽，以及US4,273,765中公開的由trestatin A、trestatin B和trestatin C的混合物組成的trestatin和多種與之相關(guān)的含有海藻糖的氨基糖。
脂酶抑制劑是抑制膳食甘油三酯代謝裂解為游離脂肪酸和甘油單酯的化合物。在正常生理?xiàng)l件下，脂解通過包括脂酶的活化絲氨酸部分的?；膬刹竭^程而發(fā)生。這導(dǎo)致了脂肪酸-脂酶半縮醛中間體的產(chǎn)生，然后該中間體可裂解釋放甘油二酯。進(jìn)一步脫?；?，脂酶-脂肪酸中間體被裂解，產(chǎn)生游離脂酶、甘油單酯和脂肪酸。所產(chǎn)生的游離脂肪酸和甘油單酯進(jìn)入膽汁酸磷脂膠束中，隨后這些膠束在小腸的刷狀緣水平處被吸收。最后，膠束作為乳糜微粒進(jìn)入外周循環(huán)。因此，化合物，包括選擇性地限制或抑制所攝入脂肪前體的吸收的脂酶抑制劑在內(nèi)的化合物，可用于治療包括肥胖癥、高脂血、高脂蛋白血癥、綜合征X等在內(nèi)的病癥。
胰脂酶介導(dǎo)脂肪酸由甘油三酯在1-和3-碳位的代謝裂解。所攝取脂肪被胰脂酶代謝的主要位置在十二指腸和近端空腸內(nèi)，胰脂酶通常過量分泌，該量對于脂肪在小腸上端的降解是必需的。因?yàn)橐戎甘巧攀掣视腿ノ账枰闹饕拿?，所以抑制劑可用于治療肥胖癥和其它相關(guān)病癥。
胃脂酶是一種免疫學(xué)上特殊的脂酶，它主要負(fù)責(zé)消化約10至40％的膳食脂肪。胃脂酶響應(yīng)機(jī)械刺激、食物攝取、脂肪餐的存在而分泌，或者通過交感神經(jīng)劑分泌。所攝取脂肪的胃脂解對于提供脂肪酸而言具有生理學(xué)重要性，所述的脂肪酸是激發(fā)腸內(nèi)胰脂酶活性所需要的，并且對于在各種與胰腺功能不全有關(guān)的生理和病理?xiàng)l件下的脂肪吸收也具有重要性。參見例如C.K.Abrams等人，Gastroenterology 92125(1987)。
各種脂酶抑制劑對于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員是已知的。但是，在實(shí)施本發(fā)明的方法、藥物組合物和藥盒時(shí)，脂酶抑制劑通常是選自泥泊司他汀(lipstatin)、四氫泥泊司他汀(奧利司他)、FL-386、WAY-121898、Bay-N-3176、valilactone、抑酯酶素(esterastin)、ebelactone A、ebelactoneB和RHC 80267的那些抑制劑。
胰脂酶抑制劑泥泊司他汀，即2S，3S，SS，7Z，1OZ)-5-[(S)-2-甲酰氨基-4-甲基-戊酰氧基]-2-己基-3-羥基-7，1(叔十六酸內(nèi)酯，和四氫泥泊司他汀(奧利司他)，即2S，3S，55)-5-[(S)-2-甲酰氨基-4-甲基-戊酰氧基]-2-己基-3-羥基-十六酸內(nèi)酯，及其各種取代的N-甲酰基亮氨酸衍生物和立體異構(gòu)體在US 4,598,089中公開。
胰脂酶抑制劑FL-386、1-[4-(2-甲基丙基)環(huán)己基]-2-[(苯磺?；?氧基]-乙酮和相關(guān)的多種取代的磺酸酯衍生物在US 4,452,813中公開。
胰脂酶抑制劑WAY-121898、4-苯氧基苯基-4-甲基哌啶-1-基-甲酸酯以及相關(guān)的多種氨基甲酸酯和可藥用鹽在US 5,512,565、5,391,571和5,602,151中公開。
脂酶抑制劑Bay-N-3176，即N-3-三氟甲基苯基-N’-3-氯-4-三氟甲基苯脲和相關(guān)的多種脲衍生物65，在US 4,405,644中公開。
胰脂酶抑制劑valilactone及其通過放線菌菌株MGl47-CF2的微生物培養(yǎng)的制備方法在Kitahara等人，J.Antibiotics，40(11)1647-50(1987)中公開。
胰脂酶抑制劑抑酯酶素及其某些通過鏈霉菌菌株ATCC 31336的微生物培養(yǎng)的制備方法在US 4,189,438和4,242,453中公開。
胰脂酶抑制劑ebelactone A和ebelactone B及其通過放線菌菌株MG7-G1的微生物培養(yǎng)的制備方法在Umezawa等人，J.Antibiotics，33，1594-1596(1980)中公開。ebelactone A和B在抑制甘油單酯的形成中的用途在1996年6月4日出版的日本Kokai 08-143457中公開。
脂酶抑制劑RHC 80267、環(huán)-O，O’-[(1，6-亞己基)-雙-(亞氨基羰基)]二肟和相關(guān)的多種雙(亞氨基羰基)二肟可以按照Petersen等人，Liebig’s Annalen，562205-29(1949)中所述的方法制備。
RHC 80267抑制心肌脂蛋白脂酶活性的能力在Carroll等人，Lipids，27305-7(1992)和Chuang等人，J.Mol.Cell Cardiol.，221009-16(1990)中公開。
在本發(fā)明的另一方面，式I化合物可以與另外的減肥藥組合使用。一方面，另外的減肥藥選自β3-腎上腺素能受體激動(dòng)藥、膽囊收縮素-A激動(dòng)藥、單胺重?cái)z取抑制劑、擬交感神經(jīng)藥、血清素能藥(serotoninergic agent)、多巴胺受體激動(dòng)藥、促黑素細(xì)胞激素受體激動(dòng)藥或模擬藥、促黑素細(xì)胞激素受體類似物、大麻素受體拮抗藥、黑色素聚集激素拮抗藥、瘦素、瘦素類似物、瘦素受體激動(dòng)藥、促生長激素神經(jīng)肽(galanin)拮抗藥、脂酶抑制劑、鈴蟾肽激動(dòng)藥、神經(jīng)肽-Y拮抗藥、擬甲狀腺素藥、脫氫表雄酮或其類似物、糖皮質(zhì)激素受體激動(dòng)藥或拮抗藥、食欲素(orexin)受體拮抗藥、urocortin結(jié)合蛋白拮抗藥、胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)藥和睫狀節(jié)神經(jīng)細(xì)胞營養(yǎng)因子。
另一方面，減肥藥包含選自如下化合物的那些西布曲明、芬氟拉明、右芬氟拉明、溴隱亭、芬特明、麻黃堿、瘦素、苯丙胺醇偽麻黃堿、{4-[2-(2-[6-氨基吡啶-3-基]-2(R)-羥基乙氨基)乙氧基]苯基}乙酸、{4{2-(2-[6-氨基吡啶-3-基]-2(R)-羥基乙氨基)乙氧基}苯基}苯甲酸、{4-[2-(2{6-氨基吡啶-3-基}-2(R)-羥基乙氨基)乙氧基]苯基}丙酸和{4-[2-(2-[6-氨基吡啶-3-基]-2(R)-羥基乙氨基)乙氧基]苯氧基}乙酸。
一方面，本發(fā)明涉及預(yù)防或治療糖尿病，包括葡萄糖耐量降低、抗胰島素性、胰島素依賴型糖尿病(I型)和非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM或II型)。預(yù)防或治療糖尿病還包括糖尿病并發(fā)癥，例如神經(jīng)病、腎病、視網(wǎng)膜病或白內(nèi)障。
一方面，用本發(fā)明化合物所治療的糖尿病類型為非胰島素依賴型糖尿病，也稱為II型糖尿病或NIDDM。
糖尿病可以通過給患有糖尿病(I型或II型)、抗胰島素性、葡萄糖耐量降低或者任一種糖尿病并發(fā)癥如神經(jīng)病、腎病、視網(wǎng)膜病或白內(nèi)障的患者施用治療有效量的本發(fā)明的化合物來治療。還可考慮糖尿病可以通過將本發(fā)明的化合物與可用于預(yù)防或治療糖尿病的其它藥物一起施用來治療。
可與本發(fā)明的化合物組合使用來治療糖尿病的代表藥物包括胰島素和胰島素類似物(例如LysPro胰島素)、GLP-1(7-37)(促胰島素)和GLP-1(7-36)-NH2。促進(jìn)胰島素分泌的藥物，例如eblorpropamide、格列本脲、甲苯磺丁脲、妥拉磺脲、醋酸己脲、glypizide、格列美脲、瑞格列奈、那格列奈、美格列奈；雙胍類二甲雙胍、苯乙雙胍、丁雙胍；A2-拮抗藥和咪唑啉咪格列唑、伊格列哚、德格列哚、咪唑克生、依法克生、氟洛克生；其它胰島素促分泌利諾格列，A-4166；格列酮類環(huán)格列酮、吡格列酮、恩格列酮、曲格列酮、達(dá)格列酮、BRL49653；脂肪酸氧化抑制劑氯莫克舍、乙莫克舍；a-糖苷酶抑制劑阿卡波糖、米格列醇、乙格列酯、伏格列波糖、MDL25,637、卡格列波糖、MDL-73,945；～3-激動(dòng)藥BRL 35135、BRL 37344、RO 16-8714、ICI D7114、CL 316,243；磷酸二酯酶抑制劑-386,398；降低脂質(zhì)藥苯氟雷司；減肥藥苯氟拉明；釩酸鹽和釩絡(luò)合物(例如雙(半胱氨酸酰胺N-辛基)氧代釩)和過氧化釩絡(luò)合物；胰島淀粉樣多肽拮抗藥；胰高血糖素拮抗藥；糖原異生抑制劑；促生長素抑制素類似物；抗脂解藥煙酸、阿昔莫司、WAG 994?？煽紤]與本發(fā)明的化合物組合使用的藥物還可以是普蘭林肽(symlinTM)、AC 2993和那格列奈。任何藥物或藥物組合可如上述施用。
此外，本發(fā)明的化合物還可以與一種或多種醛糖還原酶抑制劑、DPPIV抑制劑、糖原磷酸化酶抑制劑、山梨醇脫氫酶抑制劑、NHE-1抑制劑和/或糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑組合使用。
任何具有果糖-1，6-二磷酸酶(FBP酶)抑制劑活性的化合物可作為第二種化合物用于本發(fā)明的組合治療方面(例如2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(N，N’-雙((S)-1-乙氧羰基)乙基)膦酸酰氨基]呋喃基}噻唑)。FBP酶在糖原異生、即肝臟由3-碳前體合成葡萄糖的代謝途徑中是一種關(guān)鍵的調(diào)節(jié)酶。術(shù)語FBP酶抑制劑指抑制FBP酶的活性并由此阻滯酶的底物果糖-1，6-二磷酸轉(zhuǎn)變?yōu)楣?6-磷酸的化合物。FBP酶抑制作用可根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方法學(xué)(例如，Gidh-JainM，Zhang Y，van Poelje PD等人，JBiol Chem.1994，269(44)27732-8)由本領(lǐng)域技術(shù)人員在酶水平上直接測定?；蛘撸現(xiàn)BP酶抑制作用可根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方法學(xué)、通過測定抑制由分離的肝細(xì)胞或灌流肝臟產(chǎn)生葡萄糖或者通過測定正?；蛱悄虿?dòng)物的血糖降低來評價(jià)(例如，Vincent MF，Erion MD，Gruber HE，Van den Berghe，Diabetologia.1996，39(10)1148-55.；VincentMF，Marangos PJ，Gruber HE，Van den Berghe G，Diabetes 199140(10)1259-66)來評價(jià)。在一些情況下，可需要化合物在體內(nèi)代謝活化以產(chǎn)生FBP酶抑制劑。這類化合物在酶抑制篩選中可以是無活性的，在肝細(xì)胞中可以有或無活性，但是在體內(nèi)有活性，如由正常禁食大鼠和/或糖尿病動(dòng)物模型的葡萄糖降低所證明的。
下文描述和參考了多種FBP酶抑制劑；但是，其它FBP酶抑制劑是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。Gruber等人在US 5,658,889中描述了使用FBP酶的AMP位點(diǎn)抑制劑來治療糖尿??；WO 98/39344和US 6,284,748描述了嘌呤抑制劑；WO 98/39343和US 6，110,903描述了苯并噻唑抑制劑治療糖尿病；WO 98/39342和US 6,054,587描述了吲哚抑制劑治療糖尿病；以及WO00/14095和US 6,489476描述了雜芳香族膦酸酯抑制劑治療糖尿病。其它FBP酶抑制劑在Wright SW，Carlo AA，Carty MD等人，J Med Chem.200245(18)3865-77和WO 99/47549中有敘述。
本發(fā)明的化合物還可以與磺脲類組合使用，例如亞莫利阿瑪爾、alyburide、利糖妥片(glucotrol)、氯磺丙脲、特泌胰(diabinese)、妥拉磺脲(tolazamide)、甲磺吖庚脲(tolinase)、醋酸己脲、格列吡嗪、甲苯磺丁脲、甲糖寧、格列美脲、格列本脲(DiaBeta)、格列本脲(micronase)、格列本脲(glibenclamide)和格列齊特。
本發(fā)明的化合物還可以與抗高血壓藥組合使用。任何抗高血壓藥可作為第二種藥物用于該組合。目前上市的含有抗高血壓藥的產(chǎn)品實(shí)例包括鈣通道阻滯劑，例如恬爾心(Cardizem)、心痛定(Adalat)、卡蘭(Calan)、卡地尼(Cardene)、Covera、地爾硫卓(Dilacor)、伊拉地平(DynaCirc)、心痛定制劑(Procardia XL)、尼索地平緩釋片劑(Sular)、鹽酸地爾硫卓緩釋膠囊劑(Tiazac)、伐斯可(Vascor)、鹽酸維拉帕米緩釋膠囊劑(Verelan)、異博定(Isoptin)、尼膜同(Nimotop)、絡(luò)活喜(Norvasc)和波依定(Plendil)；血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑，例如喹那普利(Accupril)、雷米普利(Altace)、卡托普利(Captopril)、洛汀新(Lotensin)、群多普利片(Mavik)、蒙諾(Monopril)、賴諾普利(Prinivil)、鹽酸莫昔普利片劑(Univasc)、依那普利(Vasotec)和捷賜瑞(Zestril)。
可與本發(fā)明的化合物組合使用來預(yù)防或治療骨質(zhì)疏松癥的化合物的實(shí)例包括抗吸收藥物，包括黃體酮、多膦酸酯類、二膦酸酯類、雌激素激動(dòng)藥/拮抗藥、雌激素、雌激素/黃體酮組合、倍美力(Premarin)、雌酮、雌三醇或者17.α.-或17.β.-乙炔基雌二醇；黃體酮，包括苯甲孕酮、烯丙孕素、醋酸阿馬地酮、醋酸阿那孕酮、醋酸氯地孕酮、烯孕醇、醋酸氯孕酮、醋氧氯甲孕酮、醋酸去氫氯地孕酮、去氧孕烯、地美炔酮、地屈孕酮、去氫氯炔諾酮、雙醋炔諾醇、依托孕烯、醋酸氟孕酮、孕氯酮、孕二烯酮、己酸孕諾酮、孕三烯酮、鹵孕酮、己酸羥孕酮、左炔諾孕酮、利奈孕酮、美屈孕酮、醋酸甲羥孕酮、醋酸美侖孕酮、雙醋甲異炔諾醇、炔諾酮、醋酸炔諾酮、異炔諾酮、諾孕酯、諾孕美特、炔諾孕酮、奧索孕酮苯丙酸酯、孕酮、醋酸奎孕醇、奎孕酮和替孕醇；以及骨吸收抑制多膦酸酯，包括例如US 3,683,080中公開的類型的多膦酸酯，其公開內(nèi)容引入本文作為參考。多膦酸酯的實(shí)例包括孿二膦酸酯(還稱為二膦酸酯)、替魯膦酸鈉、伊班膦酸、阿侖膦酸鹽、利塞膦酸(resindronate)、唑來膦酸、6-氨基-1-羥基-亞己基-二膦酸和1-羥基-3(甲基戊基氨基)-亞丙基-二膦酸。多膦酸酯的鹽、共結(jié)晶同樣被包括在內(nèi)。具體實(shí)例包括乙烷-1-羥基1，1-二膦酸、甲烷二膦酸、戊烷-1-羥基-1，1-二膦酸、甲烷二氯二膦酸、甲烷羥基二膦酸、乙烷-1-氨基-1，1-二膦酸、乙烷-2-氨基-1，1-二膦酸、丙烷-3-氨基-1-羥基-1，1-二膦酸、丙烷-N，N-二甲基-3-氨基-1-羥基-1，1-二膦酸、丙烷-3，3-二甲基-3-氨基-1-羥基-1，1-二膦酸、苯氨基甲烷二膦酸、N，N-二甲氨基甲烷二膦酸、N(2-羥乙基)氨基甲烷二膦酸、丁烷-4-氨基-1-羥基-1，1-二膦酸、戊烷-5-氨基-1-羥基-1，1-二膦酸和己烷-6-氨基-1-羥基-1，1-二膦酸。
雌激素激動(dòng)藥/拮抗藥包括3-(4-(1，2-二苯基-丁-1-烯基)-苯基)-丙烯酸，他莫昔芬(乙胺，2-(-4-(1，2-二苯基-1-丁烯基)苯氧基)-N，N-二甲基，(Z)-2-，2-羥基-1，2，3-丙烷三甲酸酯(1∶1))和US 4,536,516中公開的有關(guān)化合物，其公開內(nèi)容引入本文作為參考，US 4,623,660中公開的4-羥基他莫昔芬，其公開內(nèi)容引入本文作為參考，US 4,418,068中公開的雷洛昔芬(甲酮，(6-羥基-2-(4-羥苯基)苯并[b]噻吩-3-基)(4-(2-(1-哌啶基)乙氧基)苯基)-鹽酸鹽)，其公開內(nèi)容引入本文作為參考，US 4,996,225中公開的托瑞米芬(乙胺，2-(4-(4-氯-1，2-二苯基-1-丁烯基)苯氧基)-N，N-二甲基-，(Z)-，2-羥基-1，2，3-丙烷三甲酸酯(1∶1))，其公開內(nèi)容引入本文作為參考，US 3,822,287中公開的苯并二氫吡喃1-(2-((4-(-甲氧基-2，2，二甲基-3-苯基-苯并二氫吡喃-4-基)-苯氧基)-乙基)-吡咯烷，其公開內(nèi)容引入本文作為參考，左美洛昔芬，US 4,839,155中公開的艾多昔芬(E)-1-(2-(4-(1-(4-碘-苯基)-2-苯基-丁-1-烯基)-苯氧基)-乙基)-吡咯烷酮，其公開內(nèi)容引入本文作為參考，US 5,488,058中公開的2-(4-甲氧基-苯基)-3-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯氧基]-苯并[b]噻吩-6-酚，其公開內(nèi)容引入本文作為參考，US 5,484,795中公開的6-(4-羥基-苯基)-5-(4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基)-萘-2-酚，其公開內(nèi)容引入本文作為參考，在輝瑞公司的PCT公開文本W(wǎng)O 95/10513中公開的(4-(2-(2-氮雜-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-乙氧基)-苯基)-(6-羥基-2-(4-羥基-苯基)-苯并[b]噻吩-3-基)-甲酮及制備方法，TSE-424(Wyeth-Ayerst實(shí)驗(yàn)室)和arazoxifene，順式-6-(4-氟-苯基)-5-(4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基)-5，6，7，8-四氫萘-2-酚；(-)-順式-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基)-5，6，7，8-四氫萘-2-酚(還稱為拉索昔芬)；順式-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基)-5，6，7，8-四氫萘-2-酚；順式-1-(6’-吡咯烷子基乙氧基-3’-吡啶基)-2-苯基-6-羥基-1，2，3，4-四氫萘；1-(4’-吡咯烷子基乙氧苯基)-2-(4”-氟苯基)-6-羥基-1，2，3，4-四氫異喹啉；順式-6-(4-羥苯基)-5-(4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基)-5，6，7，8-四氫萘-2-酚；1-(4’-吡咯烷子基乙氧苯基)-2-苯基-6-羥基-1，2，3，4-四氫異喹啉、2-苯基-3-芳酰基-苯并噻吩和2-苯基-3-芳?；讲⑧绶?1-氧化物。
可作為第二種藥物與本發(fā)明的化合物組合使用的其它抗骨質(zhì)疏松藥包括例如以下藥物甲狀旁腺素(PTH)(骨同化激素類藥)；甲狀旁腺素(PTH)促分泌素(參見例如US 6,132,774)，特別是鈣受體拮抗劑；降鈣素；以及維生素D和維生素D類似物。另外的抗骨質(zhì)疏松藥包括選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM)。適宜SARM的實(shí)例包括例如醋酸環(huán)丙孕酮、氯地孕酮、氟他胺、羥基氟他胺、比卡魯胺、尼魯米特、螺內(nèi)酯、4-(三氟甲基)-2(1H)-吡咯烷并[3，2-g]喹啉衍生物、1，2-二氫吡啶并[5，6-g]喹啉衍生物和哌啶并[3，2-g]喹啉酮衍生物。其它實(shí)例包括US 3,234,093中公開的cypterone，還稱為(1b，2b)-6-氯-1，2-二氫-17-羥基-3’-H-環(huán)丙并[1，2]孕-1，4，6-三烯-3，20-二酮。氯地孕酮，還稱為17-(乙酰氧基)-6-氯孕-4，6-二烯-3，20-二酮，以其醋酸鹽形式用作抗雄激素并在US 3,485,852中公開。尼魯米特，還稱為5，5-二甲基-3-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]-2，4-咪唑烷二酮且商品名為Nilandron.RTM.，在US4,097,578中公開。氟他胺，還稱為2-甲基-N-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺且商品名為Eulexin.RTM.，在US 3,847,988中公開。比卡魯胺，還稱為4’-氰基-a’，a’，a’-三氟-3-(4-氟苯磺酰基)-2-羥基-2-甲基丙-間-酰替甲苯胺且商品名為Casodex.RTM.，在EP-100172中公開。比卡魯胺的對映異構(gòu)體由Tucker和Chesterton，J.Med.Chem.1988，31，885-887進(jìn)行了討論。羥基氟他胺，一種在多數(shù)組織中已知的雄激素受體拮抗劑，已經(jīng)表明作為SARM在對成骨細(xì)胞產(chǎn)生IL-6的影響方面發(fā)揮著作用，如Hofbauer等人，J.BoneMiner.Res.1999，14，1330-1337中所公開。另外的SARM已經(jīng)在US6,017,924、WO 01/16108、WO 01/16133、WO 01/16139、WO 02/00617、WO 02/16310、美國專利申請公開文本2002/0099096、美國專利申請公開文本2003/0022868、WO 03/011302和WO 03/011824中公開。以上所有參考文獻(xiàn)引入本文作為參考。
制劑
對于本發(fā)明的藥物組合物，單位劑量和劑量方案可以使用本領(lǐng)域眾所周知的方法來確定。一方面，本發(fā)明的化合物以約0.375μg/kg/日至約3.75mg/kg/日的總?cè)談┝靠诜┯?。另一方面，總?cè)談┝繛榧s3.75μg/kg/日至約0.375mg/kg/日。另一方面，總?cè)談┝繛榧s3.75μg/kg/日至約37.5μg/kg/日。另一方面，總?cè)談┝繛榧s3.75μg/kg/日至約60μg/kg/日。另一方面，劑量范圍為30μg/kg/日至3.0mg/kg/日。一方面，本發(fā)明的化合物以約0.375μg/kg至約3.75mg/kg的單位劑量口服施用。另一方面，單位劑量為約3.75μg/kg至約0.375mg/kg。另一方面，單位劑量為約3.75μg/kg至約37.5μg/kg。另一方面，單位劑量為約3.75μg/kg至約60μg/kg。一方面，本發(fā)明的化合物以約0.188μg/kg至約1.88mg/kg的單位劑量口服施用。另一方面，單位劑量為約1.88μg/kg至約0.188mg/kg。另一方面，單位劑量為約1.88μg/kg至約18.8μg/kg。另一方面，單位劑量為約1.88μg/kg至約30μg/kg。一方面，本發(fā)明的化合物以約0.125μg/kg至約1.25mg/kg的單位劑量口服施用。另一方面，單位劑量為約1.25μg/kg至約0.125mg/kg。另一方面，單位劑量為約1.25μg/kg至約12.5μg/kg。另一方面，單位劑量為約1.25μg/kg至約20μg/kg。在一個(gè)實(shí)施方案中，單位劑量一日施用一次。在另一個(gè)實(shí)施方案中，單位劑量一日施用兩次。在另一個(gè)實(shí)施方案中，單位劑量一日施用三次。在另一個(gè)實(shí)施方案中，單位劑量一日施用四次。
劑量指等值的游離酸?？梢詢?yōu)選使用控釋制劑來控制活性成分的釋放速度。日劑量可以在一日的期間內(nèi)以多次的分開劑量施用?？梢愿鶕?jù)藥物形式或所用的傳遞形式調(diào)節(jié)劑量和劑量方案。例如，當(dāng)藥物形式為控釋形式或者以液體形式使用靜脈內(nèi)傳遞時(shí)，可以使用不同的劑量和劑量方案。
當(dāng)與其它化合物或藥物組合使用時(shí)，本發(fā)明的化合物可以作為日劑量或日劑量的適宜部分(例如每日兩次)來施用。本發(fā)明的化合物可以在或接近其它化合物或藥物施用的時(shí)間或者在不同的時(shí)間施用。當(dāng)本發(fā)明的化合物與其它化合物或藥物組合使用時(shí)，其它化合物或藥物(例如阿托伐他汀)可以以規(guī)定的劑量或較低的劑量施用。
對于本發(fā)明的目的，化合物可以以含有可藥用的載體、佐劑和賦形劑的制劑通過多種方式施用，包括口服、胃腸道外、吸入(包括但不限于鼻腔噴霧)、局部、植入或經(jīng)直腸途徑。如本文所用的術(shù)語胃腸道外包括采用多種輸注技術(shù)的皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)和動(dòng)脈內(nèi)注射。如本文所用的動(dòng)脈內(nèi)和靜脈內(nèi)注射包括通過導(dǎo)管施用。通常優(yōu)選口服施用。
含有活性成分的藥物組合物可以是適用于預(yù)期施用方法的任何形式。例如當(dāng)用于口服使用時(shí)，可以制備片劑、丸劑、糖錠劑、錠劑、水性或油性混懸劑、可分散的散劑或顆粒劑、乳劑、硬或軟膠囊劑、糖漿劑或酏劑。用于口服使用的組合物可以根據(jù)本領(lǐng)域已知的制備藥物組合物的任何方法來制備，并且這些組合物可以含有一種或多種包括甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑在內(nèi)的附加劑以提供適口的制劑。含有活性成分和適于片劑生產(chǎn)的無毒可藥用賦形劑的片劑和丸劑是可接受的。這些賦形劑例如可以是惰性稀釋劑，例如碳酸鈣或碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；制粒劑和崩解劑，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合劑，例如淀粉、明膠或阿拉伯膠；以及潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。片劑和丸劑可以是未包衣的或者通過已知的技術(shù)包衣，包括微囊化，以延緩在胃腸道內(nèi)的崩解和吸收并由此在較長時(shí)間提供緩釋。例如，可以單獨(dú)或與蠟一起采用延時(shí)材料如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
用于口服使用的制劑還可以作為硬明膠膠囊劑而存在，其中活性成分可與惰性固體稀釋劑如磷酸鈣或高嶺土混合，或者作為軟明膠膠囊劑而存在，其中活性成分可與水或油介質(zhì)如花生油、液狀石蠟或橄欖油混合。
本發(fā)明的水性混懸劑含有與適用于制備水性混懸劑的賦形劑混合的活性物質(zhì)。這些賦形劑包括助懸劑如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、西黃蓍膠和阿拉伯膠以及分散劑或潤濕劑如天然存在的磷脂(例如卵磷脂)、烯基氧化物與脂肪酸的縮合產(chǎn)物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、環(huán)氧乙烷與長鏈脂肪醇的縮合產(chǎn)物(例如十七乙烯氧基十六醇)、環(huán)氧乙烷與由脂肪酸和己糖醇酐衍生的不完全酯的縮合產(chǎn)物(例如聚氧乙烯失水山梨醇單油酸酯)。水性混懸劑還可以含有一種或多種防腐劑如乙基或正丙基對羥基苯甲酸酯、一種或多種著色劑、一種或多種矯味劑以及一種或多種甜味劑如蔗糖或糖精。
油性混懸劑可以通過將活性成分混懸在植物油(如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)或礦物油(如液狀石蠟)中來配制?？诜鞈覄┛梢院性龀韯绶湎?、固體石蠟或鯨蠟醇?？梢约尤胩鹞秳?如上文提出的那些)和矯味劑以提供適口的口服制劑。這些組合物可以通過加入抗氧劑如維生素C來保存。
適用于通過加入水來制備水性混懸劑的本發(fā)明的可分散的散劑、丸劑和顆粒劑提供了與分散劑或潤濕劑、助懸劑和一種或多種防腐劑混合的活性成分。適宜的分散劑或潤濕劑和助懸劑由上文公開的那些所例舉。還可以存在另外的賦形劑，例如甜味劑、矯味劑和著色劑。
藥物組合物還可以是水包油型乳劑的形式。油相可以是植物油(如橄欖油或花生油)、礦物油(如液狀石蠟)或者它們的混合物。適宜的乳化劑包括天然存在的樹膠(如阿拉伯膠和西黃蓍膠)、天然存在的磷脂(如豆磷脂)、由脂肪酸和己糖醇酐衍生的酯或不完全酯(如失水山梨醇單油酸酯)以及這些不完全酯與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物(如聚氧乙烯失水山梨醇單油酸酯)。乳劑還可以含有甜味劑和矯味劑。
糖漿劑和酏劑可以用甜味劑如甘油、山梨醇或蔗糖來配制。這些制劑還可以含有濕潤劑、防腐劑、矯味劑或著色劑。
另一方面，藥物組合物可以是無菌注射劑的形式，如無菌注射的水性或油性混懸液。該混懸液可以根據(jù)已知的技術(shù)使用上文已經(jīng)提到的那些適宜的分散劑或潤濕劑和助懸劑來配制。無菌注射劑還可以是在無毒、經(jīng)胃腸道外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌注射溶液或混懸液，如在1，3-丁烷-二醇中的溶液，或者作為凍干粉末來制備。可以采用的可接受的溶媒和溶劑有水、Ringer氏溶液和等滲氯化鈉溶液。此外，無菌的不揮發(fā)油通?？梢杂米魅軇┗蚧鞈医橘|(zhì)。為了此目的，可以使用任何刺激性小的不揮發(fā)油，包括合成的甘油單或二酯。此外，脂肪酸如油酸也可以用于制備注射劑。
可以與載體材料組合以產(chǎn)生單一劑型的活性成分的量可根據(jù)所治療的宿主和施用的具體方式而改變。例如，用于給人口服施用的時(shí)間釋放型制劑可以含有0.2至2000μmol(約0.1至1000mg)的活性物質(zhì)以及可在組合物總量的約5％至約99.9％之間變化的適宜和方便量的載體材料。優(yōu)選制備可提供易于測定的施用量的藥物組合物。例如，用于靜脈內(nèi)輸注的水溶液應(yīng)該含有約0.05至約500μmol(約0.025至250mg)的活性成分/毫升溶液以便可以以約30mL/h的速度輸注適宜的體積。
如上文指出的，適于口服施用的制劑可作為離散單位存在，例如各自含有預(yù)定量活性成分的膠囊劑、扁囊劑、丸劑或片劑，例如散劑或顆粒劑，例如在水性或非水性液體中的溶液劑或混懸劑，或者例如水包油型液體乳劑或油包水型液體乳劑?；钚猿煞诌€可作為大丸劑、糖劑或糊劑來施用。
片劑可以通過壓制或模制任選與一種或多種輔助劑一起制備。壓制片劑可如下制備在適宜機(jī)器中，將任選與粘合劑(例如聚維酮、明膠、羥丙基甲基纖維素)、滑潤劑、惰性稀釋劑、防腐劑、崩解劑(例如淀粉羥乙酸鈉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉)、表面活性劑或分散劑混合的自由流動(dòng)形式如粉末或顆粒形式的活性成分進(jìn)行壓制。模制片劑可通過在適宜機(jī)器中將濕潤的化合物粉末與惰性液體稀釋劑的混合物模制來制備。片劑可任選提供有腸溶衣，以在腸而非胃部分中釋放。當(dāng)本發(fā)明的化合物對酸水解敏感時(shí)，這是特別有利的。
包含本發(fā)明化合物的藥物組合物可以通過控制或延遲釋放的方式施用?？蒯屗幬锂a(chǎn)品的共同目標(biāo)是相對于它們的非控釋對應(yīng)品改善藥物治療。理想情況是，最優(yōu)設(shè)計(jì)的控釋制劑在藥物治療中的用途以采用最小量的藥物在最短的時(shí)間內(nèi)治療或控制病癥為特征?？蒯屩苿┑膬?yōu)點(diǎn)包括1)延長藥物活性；2)減少給藥頻率；3)增加患者的順從性；4)使用較少的藥物總量；5)減小局部或全身副作用；6)使藥物蓄積最??；7)減小血液水平的波動(dòng)；8)提高治療效能；9)減小藥物活性的增強(qiáng)或降低；和10)提高控制疾病或病癥的速度(Kim，Cherng-ju，控釋劑型的設(shè)計(jì)(Controlled ReleaseDosage Form Design)，2Technomic出版，蘭開斯特，Pa.2000)。
常規(guī)劑型通常提供了藥物在制劑中的快速或立即釋放。根據(jù)藥物的藥理學(xué)和藥動(dòng)學(xué)，使用常規(guī)劑型可以導(dǎo)致患者血液或其它組織中藥物濃度的較大波動(dòng)。這些波動(dòng)可影響多個(gè)參數(shù)，例如給藥頻率、作用起始、效能持續(xù)時(shí)間、治療血液水平的維持、毒性、副作用等。有利的是，可以使用控釋制劑來控制藥物的作用起始、作用持續(xù)時(shí)間、治療窗內(nèi)的血漿水平和峰血液水平。特別是可以使用控制或延長釋放劑型或制劑以保證獲得最大的藥物效能而使?jié)撛诘牟涣甲饔煤桶踩珕栴}降低到最小，這些問題可在給藥以下(即低于最小治療水平)以及超過藥物毒性水平時(shí)發(fā)生。
大部分控釋制劑被設(shè)計(jì)成開始釋放一定量的藥物(活性成分)以迅速產(chǎn)生所需的療效，并逐漸和連續(xù)釋放其它量的藥物以在長時(shí)間內(nèi)維持該治療或預(yù)防效果的水平。為了維持這種藥物在體內(nèi)的恒定水平，藥物必須以替代從體內(nèi)被代謝和排泄的藥物量的速度從劑型中釋放。活性成分的控釋可以通過多種條件來促進(jìn)，包括但不限于pH、離子強(qiáng)度、滲透壓、溫度、酶、水和其它生理?xiàng)l件或者化合物。
多種已知的控制或延長釋放劑型、制劑和裝置可適應(yīng)于本發(fā)明的組合物。實(shí)例包括但不限于在US 3,845,770、3,916,899、3,536,809、3,598,123、4,008,719、5,674,533、5,059,595、5,591,767、5,120,548、5,073,543、5,639,476、5,354,556、5,733,566和6,365,185B1中所述的那些，這些專利各自引入本文作為參考。這些劑型可用于使用例如羥丙基甲基纖維素、其它聚合物基質(zhì)、凝膠、滲透膜、滲透系統(tǒng)(例如OROS.RTM.(Alza公司，Mountain View，.加利福尼亞，美國))、多層包衣、微粒、脂質(zhì)體或微球或者其組合來緩慢或控制釋放一種或多種活性成分，以提供所需的可變比例的釋放圖。此外，離子交換材料可用于制備固定形式的本發(fā)明的組合物并因此影響藥物的控制傳遞。具體的陰離子交換劑的實(shí)例包括但不限于DUOLITE A568和DUOLITE AP143(Rohm & Haas，Spring House，Pa，美國)。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包括如下定義的單位劑型該單位劑型包含本發(fā)明的化合物或可藥用的鹽或其多晶型物、溶劑化物、水合物、脫水物、共結(jié)晶物、無水物或無定性物以及一種或多種可藥用的賦形劑或稀釋劑，其中藥物組合物或劑型被配制用于控釋。具體劑型采用滲透藥物傳遞系統(tǒng)。
具體和眾所周知的滲透藥物傳遞系統(tǒng)稱為OROS(Alza公司，MountainView，加利福尼亞，美國)。該技術(shù)可方便地適應(yīng)于本發(fā)明的化合物和組合物的傳遞。該技術(shù)的多個(gè)方面在US 6,375,978B1、6,368,626B1、6,342,249B1、6,333,050B2、6,287,295B1、6,283,953B1、6,270,787B1、6,245,357B1和6,132,420中公開，這些專利各自引入本文作為參考?？捎糜谑┯帽景l(fā)明的化合物和組合物的OROS的具體變通包括但不限于OROS推挽式(Push-Pull)、延遲推挽式、多層推挽式和推粘式(Push-Stick)系統(tǒng)，所有這些系統(tǒng)均是眾所周知的?？捎糜诒景l(fā)明的化合物和組合物的控制口服傳遞的其它OROS系統(tǒng)包括OROS-CT和L-OROS.Id.；還可參見傳遞時(shí)代(Delivery Times)，第II卷，第II期(Alza公司)。
常規(guī)的OROS口服劑型可通過如下過程來制備將藥物粉末(例如本發(fā)明的擬T3藥組合物)壓制成硬片劑，將片劑用纖維素衍生物包衣以形成半透膜，然后在包衣層上鉆孔(例如使用激光)(Kim，Cherng-ju，控釋劑型的設(shè)計(jì)(Controlled Release Dosage Form Design)，第231-238頁，Technomic出版，蘭開斯特，Pa.2000)。這些劑型的優(yōu)點(diǎn)是藥物的傳遞速度不受生理或?qū)嶒?yàn)條件的影響。甚至具有pH依賴性溶解度的藥物可以以恒定的速度傳遞而不考慮傳遞介質(zhì)的pH。但是，由于這些優(yōu)點(diǎn)由施用后在劑型內(nèi)部形成的滲透壓來提供，所以常規(guī)的OROS藥物傳遞系統(tǒng)不能用于有效地傳遞水溶性低的藥物。
本發(fā)明的具體劑型包含限定腔的壁，該壁具有已形成或可形成的出口并且至少一部分壁是半滲透性的；可膨脹層，位于腔內(nèi)遠(yuǎn)離出口和壁的半滲透部分的液體交換處；干燥或基本干燥狀態(tài)的藥物層，位于腔內(nèi)鄰近出口處并直接或間接與膨脹層接觸；以及流動(dòng)促進(jìn)層，介于壁的內(nèi)表面和位于腔內(nèi)的藥物層的至少外表面之間，其中藥物層包含本發(fā)明的化合物，包括其多晶型物、溶劑化物、水合物、脫水物、共結(jié)晶物、無水物或無定形物。參見US 6,368,626，其整體引入本文作為參考。
本發(fā)明的另一種具體劑型包含限定腔的壁，該壁具有已形成或可形成的出口并且至少一部分壁是半滲透性的；可膨脹層，位于腔內(nèi)遠(yuǎn)離出口處和壁的半滲透部分的液體交換處；藥物層，位于腔內(nèi)鄰近出口并直接或間接與膨脹層接觸；藥物層，包含液體、吸收在多孔顆粒中的活性藥物制劑，多孔顆粒適應(yīng)于抵抗足以形成緊壓藥物層而沒有顯著滲出液體或活性藥物制劑的壓力，該劑型任選在出口和藥物層之間具有安慰劑層，其中活性藥物制劑包含本發(fā)明的化合物，包括其多晶型物、溶劑化物、水合物、脫水物、共結(jié)晶物、無水物或無定形物。參見US 6,342,249，其整體引入本文作為參考。
透皮傳遞系統(tǒng)本發(fā)明的控釋制劑可以配制成透皮傳遞系統(tǒng)，例如透皮貼劑。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，透皮貼劑包含含在貯庫或基質(zhì)中的本發(fā)明化合物和使透皮裝置粘附到皮膚上的粘附劑，這使得活性藥物從透皮裝置中穿過患者的皮膚。一旦化合物穿透皮膚層，則藥物被吸收進(jìn)入血流，在那里其發(fā)揮所需的藥物作用。透皮貼劑以控釋的方式釋放本發(fā)明的化合物，從而本發(fā)明化合物的血液水平在整個(gè)給藥期間內(nèi)維持在治療有效水平，并且本發(fā)明化合物的血液水平維持在足以減小與立即釋放劑型有關(guān)的副作用但是不足以取消化合物的治療效能的濃度。
透皮指通過穿過皮膚或粘膜組織并進(jìn)入血流而傳遞化合物。主要有四類以下列出的透皮貼劑。
1.藥物在粘附劑中的單層系統(tǒng)該系統(tǒng)的粘附層還含有藥物。在這類貼劑中，粘附層不僅起到將不同的層粘附在一起并將整個(gè)系統(tǒng)粘附到皮膚上的作用，而且還負(fù)責(zé)釋放藥物。粘附層由暫時(shí)性的襯墊和背襯包圍。
2.藥物在粘附劑中的多層系統(tǒng)藥物在粘附劑中的多層系統(tǒng)貼劑與單層系統(tǒng)類似，它們的粘附層還負(fù)責(zé)釋放藥物。但是不同的是，多層系統(tǒng)加入了通常由膜隔開(但是并非所有情況)的藥物在粘附劑中的另外一層。該貼劑也具有暫時(shí)性的襯墊層和永久性的背襯。
3.貯庫不同于藥物在粘附劑中的單層和多層系統(tǒng)，貯庫透皮系統(tǒng)具有單獨(dú)的藥物層。藥物層為由粘附層隔開的含有藥物溶液或混懸液的液體隔室。該貼劑也由背襯層支撐。
4.基質(zhì)基質(zhì)系統(tǒng)具有含有藥物溶液或混懸液的半固體基質(zhì)的藥物層。該貼劑中的粘附層包圍著部分覆蓋在其上面的藥物層。
透皮傳遞的其它方式在本領(lǐng)域中是已知的并被包括在本發(fā)明之內(nèi)。
適用于在口腔內(nèi)局部施用的制劑包括錠劑，其在矯味基質(zhì)(通常為蔗糖)和阿拉伯膠或西黃蓍膠中包含活性成分；軟錠劑，其在惰性基質(zhì)如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠中包含活性成分；以及漱口劑，其在適宜的液體載體中包含活性成分。
用于直腸施用的制劑可以作為具有適宜的基質(zhì)的栓劑而存在，適宜的基質(zhì)例如包含可可豆脂油或水楊酸酯。
適用于陰道施用的制劑可以作為陰道栓劑、棉塞、乳膏劑、凝膠劑、糊劑、泡沫劑或噴霧劑而存在，這些制劑除活性成分外還含有本領(lǐng)域中已知的適宜載體。
適用于胃腸道外施用的制劑包括水性和非水性等滲無菌注射液，其可以含有抗氧化劑、緩沖劑、抑菌劑以及使制劑與指定接受者的血液等滲的溶質(zhì)；以及可包括助懸劑和增稠劑的水性和非水性無菌混懸液。制劑可存在于單位劑量或多劑量密封容器如安瓿和小瓶中，并且可以在冷凍干燥條件下貯存，該條件僅需要在臨用前加入無菌液體載體如注射用水。注射溶液和混懸液可以由前述的無菌粉末、顆粒劑和片劑來制備。
一方面，單位劑量制劑是含有藥物的日劑量或單位、日亞劑量或者其適宜部分的那些。
但是應(yīng)當(dāng)理解，對于任何特定的患者，具體的劑量水平將取決于多種因素，包括所用具體化合物的活性；所治療個(gè)體的年齡、體重、一般健康、性別和飲食；施用的時(shí)間和途徑；排泄速度；以前已經(jīng)施用的其它藥物；以及接受治療的具體疾病的嚴(yán)重性，這是本領(lǐng)域技術(shù)人員充分理解的。
式I化合物的合成
本發(fā)明中的化合物可以通過以下流程圖中描述的方法以及本領(lǐng)域技術(shù)人員所使用的有關(guān)的已出版的文獻(xiàn)步驟來制備。應(yīng)當(dāng)理解，提供以下流程圖僅是為了說明的目的而并非限制由權(quán)利要求所定義的本發(fā)明。式I化合物的合成一般包括以下概括步驟(1)膦酸酯前藥的制備；(2)膦酸酯的脫保護(hù)；(3)膦酸酯基團(tuán)的引入；(4)二芳基環(huán)系的構(gòu)建；和(5)關(guān)鍵前體的制備。式I化合物的合成中膦酸酯基團(tuán)的引入和二芳基骨架的構(gòu)建的順序可以根據(jù)底物的結(jié)構(gòu)由本領(lǐng)域技術(shù)人員自由決定。在本發(fā)明所述的流程圖中含有的所有可適用的結(jié)構(gòu)中，PG指保護(hù)基團(tuán)，F(xiàn)G指可轉(zhuǎn)變?yōu)門的官能團(tuán)。流程圖中的保護(hù)和脫保護(hù)可以根據(jù)本領(lǐng)域中通常已知的步驟進(jìn)行(例如“有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)(Protecting Groups in Organic Synthesis)”，第三版，Wiley，1999)。
可以考慮本發(fā)明的化合物的混合或者純或基本純形式的所有立體異構(gòu)體。本發(fā)明的化合物可以在磷原子處和包括任何R取代基的任何碳處具有產(chǎn)生立體結(jié)構(gòu)的中心。因此，式I化合物可以以對映異構(gòu)或非對映異構(gòu)形式或者以其混合物存在。制備方法可以利用外消旋物、對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體作為原料。當(dāng)制得對映異構(gòu)或非對映異構(gòu)產(chǎn)物時(shí)，它們可以通過常規(guī)的方法如色譜法或分步結(jié)晶來分離。
膦酸酯前藥的制備
前藥可以在合成的不同階段引入。最常用的是這些前藥由于其不穩(wěn)定性而由式I膦酸制備。
式I膦酸可以用親電子試劑如烷基鹵和磺酸烷基酯在親核取代條件下進(jìn)行烷基化，產(chǎn)生膦酸酯。例如，其中YR11為酰氧基烷基的式I化合物可以通過使式I化合物與適宜的酰氧基烷基鹵(例如Cl、Br、I；Phosphorus Sulfur1990，54，143；Synthesis 1988，62)在適宜堿(例如吡啶、TEA、二異丙基乙胺)的存在下、在適宜的溶劑如DMF(J.Med.Chem.1994，37，1875)中直接烷基化來制備。這些酰氧基烷基鹵的羧酸酯成分包括但不限于醋酸酯、丙酸酯、異丁酸酯、新戊酸酯、苯甲酸酯、碳酸酯和其它羧酸酯。
二甲基甲酰胺二烷基縮醛也可以用于膦酸的烷基化(Collect.CzechChem.Commu.1994，59，1853)。其中YR11為環(huán)碳酸酯、內(nèi)酯或酞基的式I化合物也可以通過使游離膦酸與適宜的鹵化物在適宜的堿如NaH或二異丙基乙胺(J.Med.Chem.1995，38，1372；J.Med.Chem.1994，37，1857；J.Pharm.Sci.1987，76，180)的存在下直接烷基化來合成。
或者，這些膦酸酯前藥可以通過使相應(yīng)的二氯膦酸酯和醇反應(yīng)來合成(Collect Czech Chem.Commun.1994，59，1853)。例如，在堿如吡啶或TEA的存在下使二氯膦酸酯與取代的酚和芳烷基醇反應(yīng)而產(chǎn)生其中YR11為芳基(J.Med.Chem.1996，39，4109；J.Med.Chem.1995，38，1372；J.Med.Chem.1994，37，498)或芳烷基(J.Chem.Soc.Perkin Trans.1 1992，38，2345)的式I化合物。含有二硫化物的前藥(AntiviralRes.1993，22，155)可以由二氯膦酸酯和2-羥乙基二硫化物在標(biāo)準(zhǔn)條件下來制備。二氯膦酸酯還用于制備多種膦酰胺作為前藥。例如，用氨處理二氯膦酸酯可產(chǎn)生單膦酰胺和二膦酰胺；用1-氨基-3-丙醇處理二氯膦酸酯可產(chǎn)生環(huán)1，3-丙基膦酰胺；在適宜堿的存在下用氨基酸酯處理氯膦酸單苯基酯可產(chǎn)生取代的單苯基單膦酰胺。
這些反應(yīng)活性的二氯膦酸酯可以由相應(yīng)的膦酸與氯化劑(例如，亞硫酰氯，J.Med.Chem.1994，1857；草酰氯，Tetrahedron Lett.1990，31，3261；五氯化磷，Synthesis 1974，490)來產(chǎn)生?；蛘撸褥⑺狨タ梢杂善湎鄳?yīng)的膦酸二甲硅烷基酯(Synth.Commu.1987，17，1071)或膦酸二烷基酯(Tetrahedron Lett.1983，24，4405；Bull.Soc.Chim.1993，130，485)來產(chǎn)生。
可以預(yù)想，式I化合物可以是混合的膦酸酯(例如苯基和芐基酯或苯基和酰氧基烷基酯)，包括化學(xué)結(jié)合的混合酯，例如Bioorg.Med.Chem.Lett.1997，7，99中報(bào)道的苯基和芐基結(jié)合的前藥。
二氯膦酸酯還用于制備多種膦酰胺作為前藥。例如，在適宜的堿(例如三乙胺、吡啶等)的存在下用胺(例如氨基酸烷基酯如L-丙氨酸乙酯)處理二氯膦酸酯可產(chǎn)生相應(yīng)的二膦酰胺；用1-氨基-3-丙醇處理二氯膦酸酯可產(chǎn)生環(huán)1，3-丙基膦酰胺；在適宜堿的存在下用氨基酸酯處理氯膦酸單苯基酯可產(chǎn)生取代的單苯基單膦酰胺。據(jù)報(bào)道，在Mukaiyama條件(J.Am.Chem.Soc.，1972，94，8528)下使膦酸與胺(例如氨基酸烷基酯如L-丙氨酸乙酯)直接偶合也可產(chǎn)生相應(yīng)的二酰胺化物。
SATE(S-乙酰硫乙基)前藥可以通過在DCC、EDCI或PyBOP的存在下使式I膦酸和S-?；?2-硫基乙醇發(fā)生偶合反應(yīng)來合成(J.Med.Chem.1996，39，1981)。
取代的1，3-丙二醇的環(huán)膦酸酯可以通過使相應(yīng)的二氯膦酸酯與取代的1，3-丙二醇反應(yīng)或使用適宜的偶合試劑(例如DCC、EDCI、PyBOP；Synthesis 1988，62)進(jìn)行偶合反應(yīng)來合成。反應(yīng)活性的二氯膦酸酯中間體可以由相應(yīng)的酸與氯化劑如亞硫酰氯(J.Med.Chem.，1994，1857)、草酰氯(Tetrahedron Lett.，1990，313261)和五氯化磷(Synthesis，1974，490)來制備?；蛘撸@些二氯膦酸酯還可以由二甲硅烷基酯(Synth.Commun.，1987，171071)和二烷基酯(Tetrahedron Lett.，1983，244405；Bull.Soc.Chim.Fr.，1993，130485)來產(chǎn)生。
或者，這些取代的1，3-丙二醇的環(huán)膦酸酯由膦酸通過在Mitsunobu反應(yīng)條件(Synthesis 1(1981)；J.Org.Chem.526331(1992))下與二元醇和其它酸偶合劑進(jìn)行偶合來制備，其它酸偶合試劑包括但不限于碳二亞胺(Collect.Czech.Chem.Commun.591853(1994)；Bioorg.Med.Chem.Lett.2145(1992)；Tetrahedron Lett.291189(1988))和苯并三唑基氧基三-(二甲氨基)磷_鹽(Tetrahedron Lett.34，6743(1993))。
膦酸還經(jīng)過與取代的丙-1，3-二醇的環(huán)縮醛或環(huán)原酸酯形成環(huán)狀前藥以提供酸酸酯前藥(Helv.Chim.Acta.481746(1965))?；蛘?，更多的反應(yīng)活性環(huán)亞硫酸酯或硫酸酯也是適宜的與膦酸鹽反應(yīng)的偶合前體。這些前體可以由如文獻(xiàn)中所述的相應(yīng)的二元醇來制備。
或者，取代的1，3-丙二醇的環(huán)膦酸酯可以通過在適宜的條件下與取代的1，3-丙二醇發(fā)生反式酯化反應(yīng)來合成。在適宜的條件下原位產(chǎn)生的母體膦酸的混合酸酐與二元醇反應(yīng)以提供羧酸酯前藥(Bull.Chem.Soc.Jpn.521989(1979))。已知膦酸芳香酯還進(jìn)行與烷氧基中間體的酯交換(Tetrahedron Lett.382597(1997)；Synthesis 968(1993))。
本發(fā)明的一方面提供了合成和分離式I膦酸的前藥的單一異構(gòu)體的方法。因?yàn)榱资钱a(chǎn)生立體結(jié)構(gòu)的原子，所以它與外消旋的取代的1，3-丙二醇形成前藥將產(chǎn)生異構(gòu)體混合物。例如，與外消旋的1-(V)-取代的1，3-丙二醇形成前藥可產(chǎn)生順式前藥的外消旋混合物和反式前藥的外消旋混合物。另一方面，使用富含對映異構(gòu)體的具有R-構(gòu)型的取代的1，3-丙二醇可產(chǎn)生富含對映異構(gòu)體的R-順式-和R-反式-前藥。這些化合物可以通過柱色譜法和/或分步結(jié)晶的組合來分離。
A.膦酸酯的脫保護(hù)
其中X為-PO3H2的式I化合物可以由膦酸酯使用已知的裂解方法來制備。甲硅烷基鹵通常用于裂解多種膦酸酯并經(jīng)過所得膦酸甲硅烷基酯的溫和水解后產(chǎn)生所需的膦酸。必要時(shí)，酸清除劑(例如HMDS)可用于對酸敏感的化合物。這些甲硅烷基鹵包括TMSCl(J.Org.Chem.1963，28，2975)、TMSBr(Tetrahedron Lett.1977，155)和TMSI(J.Chem.Soc.，Chem.Commu.1978，870)。或者，膦酸酯可以在強(qiáng)酸條件下裂解(Tetrahedron Lett.1992，33，4137；Synthesis-Stuttgart 1993，10，955)。這些膦酸酯還可以通過用鹵化劑如PCl5、SOCl2和BF3(J.Chem.Soc.1961，238)處理膦酸酯而制得二氯膦酸酯、然后水解來裂解產(chǎn)生膦酸。膦酸芳基和芐基酯可以在氫解條件(Synthesis 1982，412；J.Med.Chem.1985，28，1208)或金屬還原條件(J.Chem.Soc.1977，99，5118)下裂解。電化學(xué)(J.Org.Chem.1979，44，4508)和熱解(Synth.Commu.1980，10，299)條件已經(jīng)用于裂解多種膦酸酯。
膦酸酯基團(tuán)的引入
膦酸酯基團(tuán)的引入通?？梢愿鶕?jù)已知的方法來完成。如流程圖1中所述，其中T為-O(CRb2)(CRa2)n-、-S(CRb2)(CRa2)n-或-N(Rc)(CRb2)(CRa2)n-的式I化合物可以通過在堿如NaH、K2CO3、KO-t-Bu或TEA(TetrahedronLett.1986，27，1477；J.Chem.Soc.Perkin Tran 1 1994，1987)的存在下使苯酚、苯硫酚或苯胺與膦酸酯成分如I(CRb2)(CRa2)nP(O)(OEt)2、TsO(CRb2)(CRa2)nP(O)(OEt)2或TfO(CRb2)(CRa2)nP(O)(OEt)2偶合來制備。在如上所述的步驟之后，對膦酸酯2脫保護(hù)可產(chǎn)生所需的膦酸3。
其中T為-N(Rb)C(O)(CRa2)n-的式I化合物可如下制備根據(jù)已知的方法(例如J.Org.Chem.1977，42，2019)、在DCC或EDc的存在下使苯胺1(M＝NH)與含有膦酸酯部分的羧酸(EtO)2P(O)(CRa2)1-2CO2H偶合，或者用雙光氣將苯胺1(M＝NH)轉(zhuǎn)變?yōu)楫惽杷狨?、然后與P(OEt)3反應(yīng)(J.Org.Chem.1956，1661；Tetrahedron Lett.1996，37，5861)來制備。如上述的膦酸酯2的脫保護(hù)可產(chǎn)生膦酸3。
對于其中T為-(CRa2)k-的式I化合物，膦酸酯基團(tuán)可以通過多種已知的方法引入。例如，在Pd催化劑的存在下使苯基溴(J.Org.Chem.1999，64，120)、碘化物(Phosphorus Sulfur 1997，130，59)或三氟甲磺酸酯(J.Org.Chem.2001，66，348)與膦酸二乙基酯發(fā)生偶合反應(yīng)在本領(lǐng)域中被廣泛使用(當(dāng)k為0時(shí))。其它方法如Michaelis-Arbuzov反應(yīng)(Chem.Rev.1981，81，415)也是通過使芐基或芳烷基鹵與膦酸三乙基酯偶合而引入膦酸酯基團(tuán)的有效方法(當(dāng)m為1-3時(shí))。
對于其中T為-(CRa2)n-CRb＝CRb-的式I化合物，可以通過在堿如NaH、NaOH或KO-t-Bu(Tetrahedron Lett.1988，29，3007)的存在下使醛與亞甲基二膦酸四乙基酯偶合來引入膦酸酯基團(tuán)。對于其中T為-CRb＝CRb-(CRa2)n-或-(CRa2)-CRb＝CRb-(CRa2)-的式I化合物，可以通過使相應(yīng)的烯族鹵與亞膦酸三乙基酯進(jìn)行Michaelis-Arbuzov反應(yīng)來引入膦酸酯基團(tuán)。
對于其中T為-(CRa2)m(CO)-的式I化合物，可以通過使亞膦酸二乙基酯與?；?J.Org，Chem.1964，29，3862；Tetrahedron 1998，54，12233)或醛反應(yīng)、然后氧化(Tetrahedron 1996，52，9963)來引入膦酸酯基團(tuán)。還可以根據(jù)已知的步驟(Tetrahedron Lett.1996，37，407)將這類化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槠渲蠺為-(CRa2)nCH(NRbRc)-的式I化合物。
對于其中T為-(CO)(CRa2)m-的式I化合物，可以通過多種已知的方法來引入膦酸酯基團(tuán)，例如使取代的苯甲酰氯與二乙基磷酰乙酸(SyntheticCommu.2000，30，609)或膦酸銅試劑(Tetrahedron Lett.1990，31，1833)反應(yīng)?；蛘?，使膦酸三乙基酯與甲硅烷基烯醇醚(Synthetic Commu.1994，24，629)或α-溴二苯甲酮(Phosphorus Sulfur1994，90，47)偶合也可以引入膦酸酯基團(tuán)。
對于其中T為-C(O)NH(CRb2)(CRa2)p-的式I化合物，可以根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)的酰氨鍵形成方法(Tetrahedron Lett.1990，31，7119；Tetrahedron Lett.1989，30，6917；J.Org.Chem.1993，58，618)，通過使取代的苯甲酸與氨基膦酸酯發(fā)生偶合反應(yīng)來引入膦酸酯基團(tuán)。
對于其中T為-(CRa2)C(O)(CRa2)n-或(CRa2)nC(O)(CRa2)的式I化合物，可以通過使芐基溴與官能化的膦酸酯(Tetrahedron Lett.1989，30，4787)反應(yīng)來引入膦酸酯基團(tuán)?；蛘?，取代的苯乙酸酯與甲基膦酸酯的偶合反應(yīng)也可產(chǎn)生所需的產(chǎn)物(J.Am.Chem.Soc.1999，121，1990)。
流程圖1
二芳基環(huán)的構(gòu)建
其中G為-O-的式I化合物可以根據(jù)已知的方法制備。如流程圖2所述，2a與2b于室溫在Cu粉末和適宜的堿如TEA、二異丙胺或吡啶的存在下發(fā)生反應(yīng)以提供偶合產(chǎn)物4(J.Med.Chem.1995，38，695)。在CH2Cl2中用適宜的試劑如三溴化硼、三氯化硼或三氟化硼使甲氧基脫保護(hù)，產(chǎn)生中間體5。如流程圖1所述，引入膦酸酯基團(tuán)，然后對膦酸酯脫保護(hù)，產(chǎn)生所需的膦酸6。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以使用其它已知的方法形成二芳基醚系，例如在Cu(OAc)2存在下芳基硼酸與酚的偶合(Tetrahedron Lett.1998，39，2937)、氟苯(Synthesis-Stuttgart 1991，1，63)或碘苯(J.Am.Chem.Soc.1997，119，10539)與苯酚的親核取代和溴苯與苯酚在Pd2(dba)3存在下的偶合(Tetrahedron Lett.1997，38，8005)。
流程圖2
對于其中G為-CH2-的式I化合物，二芳基環(huán)的構(gòu)建可以通過多種已知的方法來完成。例如，如流程圖3所述，苯甲醇7通過于-78℃在THF中用n-BuLi處理3a、然后與3b反應(yīng)來形成(Bioorg.Med.Chem.Lett.2000，10，2607)。用Pd-C氫解或通過NaBH4(Synthetic Commu.1987，17，1001)和(i-Bu)3Al(synthesis 1987，736)使苯甲醇7脫羥基、然后除去保護(hù)基團(tuán)，產(chǎn)生二芳基中間體8。膦酸9由8根據(jù)流程圖1中描述的相同步驟形成?；蛘?，使芐基溴與芳基Grignard試劑(Tetrahedron Lett.1981，22，2715)、芳基硼酸(Tetrahedron，Lett.1999，40，7599)或鋅試劑(Chem.Lett.1999，11，1241)偶合和二芳基酮的還原(J.Org.Chem.1986，51，3038)均是廣泛用于構(gòu)建二芳基環(huán)的方法。
流程圖3
對于其中G為-S-、-S(＝O)-或-S(＝O2)-的式I化合物，二芳基環(huán)的形成可以根據(jù)已知的方法來完成。如流程圖4中所說明的，3a可以在催化劑如Pd2(dba)3或CuBr的存在下與4a反應(yīng)，得到二芳基硫化物10(Tetrahedron2001，57，3069；Tetrahedron Lett.2000，41，1283)。膦酸12由10除去保護(hù)基團(tuán)、然后進(jìn)行如流程圖1所述的相同步驟后形成。二芳基硫化物10還可以根據(jù)已知的方法轉(zhuǎn)變?yōu)閬嗧?3(Synthetic Commu.1986，16，1207；J.Org.Chem.1997，62，4253；Tetrahedron Lett.1990，31，4533)，亞砜13按照流程圖1所述的相同步驟產(chǎn)生膦酸15。二芳基硫化物10還可以轉(zhuǎn)變?yōu)轫?Tetrahedron Lett.1991，32，7353；J.Prakt.Chem.1942，160)，砜按照如上所述的相同步驟可產(chǎn)生膦酸(G為-S(＝O2)-)。此外，氯苯和溴苯與硫醇的親核取代也是構(gòu)建二芳基硫化物環(huán)的有效方法(J.Med.Chem.1988，31，254；J.Org.Chem.1998，63，6338)。
流程圖4
對于其中G為-NH-或-N(C1-C4烷基)-的式I化合物，二芳基胺骨架可以通過多種已知的方法來形成。在這些條件中，本領(lǐng)域技術(shù)人員廣泛使用的方法是在催化劑如PdCl2或Pd2(dba)3的存在下使苯胺與芳基溴(J.Org.Chem.1999，64，5575；J.Org.Chem.1997，62，6066；Tetrahedron Lett.1996，37，6993；Org.Lett.1999，1，2057)或甲苯磺酸芳基酯(J.Org.Chem.1997，62，1268)發(fā)生偶合反應(yīng)。如流程圖5中所說明的，二芳基胺中間體16可以通過在Pd2(dba)3的存在下使溴化物3a和苯胺5a偶合來制備。除去保護(hù)基團(tuán)后，按照流程圖1中所述的相同步驟，使二芳基胺17轉(zhuǎn)變?yōu)殪⑺?8?；蛘?，使用其它催化劑如銅-青銅(Org.Synth.1943，2，446；J.Org.Chem.1955，20)和Cu(OAc)2(J.Med.Chem.1986，4，470；Synthetic Commu.1996，26，3877)使苯胺和芳基鹵偶合以構(gòu)建二芳基胺骨架也是可行的方法。
流程圖5
對于其中G為-CHF-或-CF2-的式I化合物，二芳基骨架可以由苯甲醇7來建立。因此，如流程圖6所述，根據(jù)已知的步驟(J.Chem.Soc.，Chem.Commu.1981，11，511；Tetrahedron Lett.1995，36，6271；Tetrahedron 1988，14，2875)，苯甲醇7通過在CH2Cl2中與DAST反應(yīng)可轉(zhuǎn)變?yōu)槠S基氟化物19。根據(jù)已知的方法如MnO2氧化、PCC氧化、Swern氧化和Dess-Martin氧化，苯甲醇7還可以容易地被氧化為二苯甲酮22，隨后二苯甲酮22通過用DAST(J.Fluorine 1993，61，117)或其它已知的試劑(J.Org.Chem.1986，51，3508；Tetrahedron 1999，55，1881)處理轉(zhuǎn)變?yōu)槠S基二氟化物23。除去保護(hù)基團(tuán)后，如流程圖1所述，芐基氟化物20和二氟化物24可轉(zhuǎn)變?yōu)樗璧撵⑺帷?br> 流程圖6
其中G為-CH(OH)-或-C(O)-的式I化合物可以由中間體7和22來制備。除去7和22的保護(hù)基團(tuán)，然后如流程圖1中所述引入膦酸酯和脫保護(hù)，得到所需的式I膦酸。
式II化合物的合成
其中A為-NH-且B為-CH-或-C-烷基-的式II化合物的合成可以由相應(yīng)的氨基二芳基前體1使用本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的Fisher吲哚合成法(流程圖6a)(Phosphorus and Sulfur，1988，第37卷，第41-63頁)來完成?；蛘?，芳基吲哚支架可使用前述的步驟構(gòu)建，膦酸部分可通過用堿如BuLi使鄰近吲哚衍生物的氮(在氮上被保護(hù))的原子成為陰離子并用氯代膦酸二乙基酯淬滅該陰離子來引入。對中間體2的保護(hù)基團(tuán)和官能團(tuán)進(jìn)一步處理，得到式II化合物。
流程圖6a
其中A為-O-且B為-CH-的式II化合物可由相應(yīng)的二芳基苯酚前體3并與溴乙醛的二甲基縮醛進(jìn)行環(huán)化以產(chǎn)生苯并呋喃4(流程圖6b)(J.Cem.Soc.，Perkin Trans.1，1984，4，729)來合成。然后，通過用堿如BuLi使鄰近苯并呋喃的氧的原子成為陰離子并用氯代膦酸二乙基酯淬滅該陰離子來引入膦酸部分。對中間體5的保護(hù)基團(tuán)和官能團(tuán)進(jìn)一步處理，得到式II化合物。
流程圖6b
其中A為-NH-、-O-或-S-且B為-N-的式II化合物可以在酸存在下使相應(yīng)的二芳基前體6與原甲酸酯如原甲酸三乙基酯縮合以產(chǎn)生雜環(huán)7(Org.Prep.Proced.Int.，1990，22(5)，613-618)來制備。然后，通過用堿如BuLi使雜環(huán)7的2-位成為陰離子并用氯代膦酸二乙基酯淬滅該陰離子來引入膦酸部分，得到膦酸酯8。對中間體8的保護(hù)基團(tuán)和官能團(tuán)進(jìn)一步處理，得到式II化合物。
流程圖6c
式III化合物的合成
流程圖6d
其中G為-O-、-S-或-NH-的式III化合物的一般合成利用了用五取代的吡啶如3，5-二氯-2，4，6-三氟-吡啶2置換適宜取代的苯酚、苯硫酚或苯胺1以提供中間體3(流程圖6d)(Org.Prep.Proced.Int.，2000，32(5)，502-504)。隨后，用親核物質(zhì)4和HR7置換吡啶環(huán)上的2-氟和6-氟取代基，得到中間體5和6。適宜親核物質(zhì)的實(shí)例包括但不限于羥甲基膦酸二乙基酯和氨甲基膦酸二乙基酯。反應(yīng)物HR7的實(shí)例包括但不限于烷基硫醇、醇鈉、烷基胺或芐胺。其中G為-S(＝O)-和-S(＝O)2-的式III化合物可以由其中G為-S-的中間體5和6經(jīng)用氧化劑如mCPBA進(jìn)行的氧化而衍生。對中間體5和6的保護(hù)基團(tuán)和官能團(tuán)進(jìn)一步處理，得到式III化合物。
流程圖6e
其中G為-CH2-或-C(O)-的式III化合物可根據(jù)流程圖6e來合成。氰甲苯7與五取代的吡啶2縮合，得到中間體8。用試劑4置換2-氟，產(chǎn)生中間體9。將氰甲苯9氧化，得到酮衍生物10，酮衍生物10經(jīng)脫保護(hù)和官能團(tuán)處理后產(chǎn)生式III化合物?；蛘撸虚g體進(jìn)行還原性脫氧、然后經(jīng)脫保護(hù)和官能團(tuán)處理，產(chǎn)生式III化合物。
關(guān)鍵前體的制備
A.環(huán)上具有取代基的化合物的制備
合成本發(fā)明化合物所需的原料和關(guān)鍵中間體可市售得到，或者使用文獻(xiàn)中現(xiàn)有的方法或已知方法的變通方法來制備。本文描述了那樣一些化合物的合成。
前體2a可根據(jù)參考文獻(xiàn)的步驟(J.Med.Chem.1995，38，695)通過使茴香醚與三氟醋酸碘反應(yīng)來制備。具有不同的R3和R4基團(tuán)的茴香醚可市售得到，或者可以根據(jù)文獻(xiàn)的步驟(例如，J.Med.Chem.1989，32，320)來制備。
原料2b可市售得到，或者根據(jù)已知的步驟制備。例如，其中FG為NH2-衍生基團(tuán)的化合物2b可以通過在Pd催化劑如Pd2(dba)3或Pd(OAc)2的存在下使3a與二苯甲酮亞胺反應(yīng)來制備(Tetrahedron Lett.1997，38，6367；J.Am.Chem.Soc.1998，120，827)。其中FG為S-衍生基團(tuán)的化合物2b可以通過使可行4-氨基茴香醚與NaNO2和乙基黃原酸鉀反應(yīng)來制備(J.Am.Chem.Soc.1946，68；Heterocycles 1987，26，973)。
有用的前體3a可以是市售的試劑，或者根據(jù)現(xiàn)有的方法制備。如流程圖7所述，根據(jù)本領(lǐng)域中已知的步驟對可市售得到的具有不同R3和R4基團(tuán)的4-溴苯酚7b進(jìn)行簡單的保護(hù)可產(chǎn)生3a。化合物3a還可通過使被保護(hù)的苯酚7d溴化來制備(J.Org.Chem.1988，53，5545；J.Org.Chem.1994，59，4473；Synthesis-Stuttgart 1986，10，868)。將不同的R3和R4基團(tuán)引入4-溴苯酚7a，產(chǎn)生7b，7b經(jīng)保護(hù)后得到7a(Tetrahedron Lett.1995，36，8453；J.Heterocyclic Chem.1991，28，1395；J.Fluorine Chem.1988，40，23；Synthesis-Stuttgart 1999，11，1878；Synthetic Commu.1986，16，681)。7b還可以通過使苯酚7c溴化來制備(J.Comb.Chem.2000，2，434；Chem.Soc.JPN.1988，61，2681；Synthesis-Stuttgart 1992，5，467；Org.Synth.1993，72，95)。
流程圖7
許多方法可用于制備苯甲醛3b。如流程圖8所說明的，溴苯8a可通過在鈀催化劑(Bull.Chem.Soc.Jpn 1994，67，2329)的存在下與DMF(Aust.J.Chem.1998，51，177；Bioorg.Med.Chem.Lett.2000，10，2607)或一氧化碳反應(yīng)而轉(zhuǎn)變?yōu)楸郊兹?b。3b可以通過采用普通方法如MnO2氧化、PCC氧化、Swern氧化和Dess-Martin氧化使苯甲醇8c氧化來形成。芐腈8b和苯甲酰氯8d的還原還可產(chǎn)生苯甲醛3b(Org.Synth.1995，3，551；J.Org.Chem.1981，46，602)。
流程圖8
對于一些式I化合物，R3和R4基團(tuán)可以在二芳基環(huán)骨架構(gòu)建之后引入。如流程圖9所說明的，中間體4(R3、R4＝H)經(jīng)過用SnCl4和甲氧基二氯甲烷處理而轉(zhuǎn)變?yōu)槠S基醛26。通過使芐基醛26與Wittig試劑反應(yīng)，然后用Et3SiH使所得烯烴還原而引入多種烷基(C1-C12)，得到中間體27(J.Med.Chem.1988，31，37)。芐基醛31還可以被NaOCl2氧化，產(chǎn)生苯甲酸29(Bioorg.Med.Chem.Lett.2003，13，379)，苯甲酸29可以在標(biāo)準(zhǔn)條件下與醇或胺反應(yīng)，產(chǎn)生酯或酰胺30。中間體27和30可以按照流程圖2中所述的相同步驟轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的膦酸28和33。此外，使中間體4進(jìn)行脫保護(hù)，得到苯酚32，苯酚32經(jīng)過用ClSO3H和胺處理而轉(zhuǎn)變?yōu)槎喾N磺酰胺33。膦酸(R3＝S(＝O)2NRfRg)可以按照流程圖1中所述的相同步驟來形成。
流程圖9
B.1，3-二醇的制備
多種方法可用于制備1，3-丙二醇，如1-取代、2-取代、1，2-或1，3-并環(huán)的(annulated)1，3-丙二醇。
1.1-取代的1，3-丙二醇
用于合成本發(fā)明化合物的1，3-丙二醇可以使用多種合成方法來制備。如流程圖10所述，向1-羥基-丙-3-醛中加入芳基Grignard，產(chǎn)生1-芳基-取代的1，3-丙二醇(途徑a)。該方法適用于將多種芳基鹵轉(zhuǎn)變?yōu)?-芳基取代的1，3-丙二醇(J.Org.Chem.1988，53，911)。芳基鹵向1-取代的1，3-丙二醇的轉(zhuǎn)化還可以采用Heck反應(yīng)(例如與1，3-二_-4-烯(1，3-diox-4-ene)偶合)、然后進(jìn)行還原和隨后的水解反應(yīng)(Tetrahedron Lett.1992，33，6845)來完成。使用鏈烯基Grignard加成反應(yīng)、然后進(jìn)行硼氫化-氧化反應(yīng)，多種芳族醛還可以轉(zhuǎn)變?yōu)?-取代的1，3-丙二醇(途徑b)。
流程圖10
羧酸衍生物(例如乙酸叔丁基酯)的烯醇化物(例如鋰、硼、錫烯醇化物)與醛之間的醛醇反應(yīng)(例如Evans氏醛醇反應(yīng))可特別用于富含對映異構(gòu)體的1，3-丙二醇的不對稱合成。例如，乙酸叔丁基酯的金屬烯醇化物與芳族醛發(fā)生反應(yīng)，然后進(jìn)行酯的還原(途徑e)，得到1，3-丙二醇(J.Org.Chem.1990，55 4744)?；蛘?，使用已知方法(例如Sharpless環(huán)氧化和其它不對稱環(huán)氧化反應(yīng))使肉桂醇環(huán)氧化，然后進(jìn)行還原反應(yīng)(例如使用紅鋁)，得到多種1，3-丙二醇(途徑c)。富含對映異構(gòu)體的1，3-丙二醇可以通過3-羥基-酮的不對稱還原反應(yīng)(例如對映選擇性硼烷還原)來獲得(Tetrahedron Lett.1997，38 761)。或者，使用多種方法(例如酶法或化學(xué)法)拆分外消旋的1，3-丙二醇，也可產(chǎn)生富含對映異構(gòu)體的1，3-丙二醇。采用N-氧化物形成反應(yīng)，然后在乙酸酐條件下進(jìn)行重排反應(yīng)，使具有1-雜芳基取代基(例如吡啶基、喹啉基或異喹啉基)的丙-3-醇氧合，產(chǎn)生1-取代的1，3-丙二醇(途徑d)(Tetrahedron 1981，37，1871)。
2.2-取代的1，3-丙二醇
用于合成式I化合物的多種2-取代的1，3-丙二醇可以采用常規(guī)化學(xué)(綜合有機(jī)轉(zhuǎn)化(Comprehensive Organic Transformations)，VCH，紐約，1989)由多種其它的1，3-丙二醇(例如2-(羥甲基)-1，3-丙二醇)來制備。例如，如流程圖11所述，使三烷氧羰基甲烷在已知條件下還原，經(jīng)完全還原產(chǎn)生三醇(途徑a)，或者經(jīng)酯基團(tuán)之一的選擇性水解、然后還原剩余的其它兩個(gè)酯基而產(chǎn)生雙(羥甲基)乙酸。還已知硝基三醇可通過還原性消除產(chǎn)生三醇(途徑b)(Synthesis 1987，8，742)。此外，2-(羥甲基)-1，3-丙二醇可以采用已知的化學(xué)(“有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)”(Protective Groups In Organic Synthesis)；Wiley，紐約，1990)、使用?；然蚵燃姿嵬榛?例如乙酰氯或氯甲酸甲酯)轉(zhuǎn)變?yōu)閱熙；苌?例如乙酰基、甲氧羰基)(途徑d)。還可處理其它官能團(tuán)來制備1，3-丙二醇，例如將2-(羥甲基)-1，3-丙二醇的羥甲基之一氧化為醛，然后與芳基Grignard進(jìn)行加成反應(yīng)(途徑c)。通過還原氨化反應(yīng)，醛還可以轉(zhuǎn)變?yōu)橥榛?途徑e)。
流程圖11
3.并環(huán)的1，3-丙二醇
其中V和Z或V和W通過四個(gè)碳連接而形成環(huán)的式I化合物可以由1，3-環(huán)己二醇來制備。例如，順式，順式-1，3，5-環(huán)己三醇可以被修飾以產(chǎn)生多種其它的1，3，5-環(huán)己三醇，用于制備其中R11和R11一起為下式的式I化合物，
其中V和W通過3個(gè)原子連接形成含有6個(gè)碳原子且被羥基取代的環(huán)狀基團(tuán)?？梢灶A(yù)想，這些修飾可以在環(huán)膦酸1，3-丙二醇酯形成之前或之后進(jìn)行。多種1，3-環(huán)己二醇還可以采用Diels-Alder反應(yīng)來制備(例如使用吡喃酮作為雙烯Tetrahedron Lett.1991，32，5295)。2-羥甲基環(huán)己醇和2-羥甲基環(huán)戊醇可用于制備其中R11和R11一起為下式的式I化合物，
其中V和Z通過2或3個(gè)原子連接形成含有5或6個(gè)碳原子的環(huán)狀基團(tuán)。1，3-環(huán)己二醇衍生物還可以通過其它環(huán)化加成反應(yīng)方法來制備。例如，來自氧化腈和鏈烯烴的環(huán)加成反應(yīng)的環(huán)加合物可轉(zhuǎn)變?yōu)?-酮乙醇衍生物，后者可采用已知的化學(xué)(J.Am.Chem.Soc.1985，107，6023)進(jìn)一步轉(zhuǎn)變?yōu)?，3-丙二醇(包括1，3-環(huán)己二醇、2-羥甲基環(huán)己醇和2-羥甲基環(huán)戊醇)?；蛘撸?，3-環(huán)己二醇的前體可以由奎尼酸來制備(Tetrahedron Lett.1991，32，547.)。
實(shí)驗(yàn)
實(shí)施例1
化合物1N-[3，5-二甲基-4-(3’-異丙基-4’-羥基苯氧基)]氨甲?；⑺?br> 步驟a
將3，5-二甲基-4-(3’-異丙基-4’-甲氧基苯氧基)苯胺(J.Med.Chem.1995，38，695，0.1g，0.35mmol)和雙光氣(0.04g，0.19mmol)在二_烷(3.0mL)中的混合物于60℃加熱3小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并減壓除去溶劑。向殘余物中加入亞磷酸二乙基酯(0.06g，0.42mmol)的己烷(1.0mL加3滴三乙胺)溶液并將反應(yīng)混合物加熱回流3小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并減壓除去溶劑。將粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法、用乙酸乙酯-己烷(1∶3)洗脫進(jìn)行純化，得到油狀的膦酸二乙基酯(0.1g，64％)
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.44(s，1H)，7.17(s，2H)，6.10-6.60(m，3H)，4.10(m，4H)，3.58(s，3H)，3.07(m，1H)，1.92(s，3H)，1.93(s，3H)，1.22(m，6H)，0.99(m，6H)；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝己烷-乙酸乙酯(3∶1)；Rf＝0.3。
步驟b
于-78℃向N-[3，5-二甲基-4-(3’-異丙基-4’-甲氧基-苯氧基)]氨甲酰基膦酸二乙基酯(0.1g，0.22mmol)的CH2Cl2(1.5mL)溶液中加入溴三甲基甲硅烷(0.30mL，2.2mmol)。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?6小時(shí)并減壓除去溶劑。將殘余物溶于CH2Cl2(2.0mL)中并將溶液冷卻至-78℃。加入三溴化硼(1.3mL，1.3mmol，1.0M的CH2Cl2溶液)并將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?6小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入冰中并用乙酸乙酯(20mL)萃取。將有機(jī)層通過MgSO4干燥，過濾并減壓濃縮。將粗產(chǎn)物通過制備型LC-MS純化，得到黃色固態(tài)的標(biāo)題化合物(0.035g，42％)mp 67-70℃；分析(C18H22NO6P+0.2H2O+0.3CH3OH)，計(jì)算值C，55.99；H，6.06；N，3.57。實(shí)測值C，55.79；H，6.21；N，3.39。
實(shí)施例2
化合物21-氨基-2-[3，5-二碘-4-(4’-羥基-3’-碘苯氧基)苯基]乙基膦酸
步驟a
于室溫向4-芐氧基苯乙?；?4.0g，16.2mmol)的THF(10.0mL)溶液中緩慢加入亞磷酸三乙基酯(3.33mL，19.5mmol)。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?6小時(shí)并減壓除去溶劑。將殘余物用己烷(20mL)處理并將混合物過濾。收集白色固體并風(fēng)干。將固體溶于吡啶(25.0mL)中并加入鹽酸羥胺(1.96g，28mmol)。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?2小時(shí)并減壓除去溶劑。將粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法、用乙酸乙酯-己烷(7∶3)洗脫進(jìn)行純化，得到無色油狀的2-(4-芐氧基苯基)-1-(肟基)乙基膦酸二乙基酯(5.2g，85％)
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.18-7.38(m，7H)，6.80(d，J＝6.2Hz，2H)，4.94(s，2H)，3.80-4.10(m，4H)，3.80(s，1H)，3.76(s，1H)，1.16(t，J＝6.0Hz，6H)；TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝己烷-乙酸乙酯(2∶3)；Rf＝0.55。
步驟b
于室溫向2-(4-芐氧基苯基)-1-肟基乙基膦酸二乙基酯(2.0g，5.3mmol)和NiCl2(2.53g，10.6mmol)在CH3OH(40.0mL)中的混合物中緩慢加入NaBH4(1.0g，26.4mmol)。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?6小時(shí)并減壓除去溶劑。將殘余物用10％KOH水溶液(100mL)處理并將混合物用乙醚(2×100mL)萃取。將有機(jī)層通過MgSO4干燥，過濾并減壓濃縮。將殘余物溶于THF(14.0mL)中并加入(BOC)2O(0.74g，3.4mmol)。將反應(yīng)混合物加熱回流4小時(shí)并冷卻至室溫。減壓除去溶劑并將殘余物通過硅膠柱色譜法、用4％CH3OH的CH2Cl2溶液洗脫進(jìn)行純化，得到油狀的2-(4-芐氧基苯基)-1-(叔丁氧羰基氨基)乙基膦酸二乙基酯(1.12g，46％)
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.38(m，5H)，7.13(d，J＝8.4Hz，2H)，6.88(d，J＝8.4Hz，2H)，4.88(s，2H)，4.12(m，5H)，3.08(m，1H)，2.70(m，1H)，1.34(m，6H)；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝CH3OH-CH2Cl2(5∶95)；Rf＝0.45。
步驟c
在H2氛圍下將2-(4-芐氧基苯基)-1-(叔丁氧羰基氨基)乙基膦酸二乙基酯(1.1g，2.4mmol)和Pd-C(0.23g，10％)在CH3OH(10mL)中的混合物攪拌16小時(shí)并通過Celite塞過濾。減壓除去溶劑并將殘余物溶于CHCl3(15.0mL)中。向溶液中加入雙(吡啶)碘_四氟硼酸鹽(1.90g，5.1mmol)。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)并減壓除去溶劑。將粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法、用丙酮-己烷(1∶1)洗脫進(jìn)行純化，得到黃色固態(tài)的1-(叔丁氧羰基氨基)-2-(3，5-二碘-4-羥基苯基)乙基膦酸二乙基酯(1.30g，88％)
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.67(s，2H)，7.13(d，J＝8.4Hz，1H)，4.00-4.25(m，5H)，3.00(m，1H)，2.64(m，1H)，1.38(m，6H)；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝CH3OH-CH2Cl2(5∶95)；Rf＝0.70。
步驟d
向1-(叔丁氧羰基氨基)-2-(3，5-二碘-4-羥基苯基)乙基膦酸二乙基酯(0.6g，0.96mmol)、4-(叔丁基二甲基硅甲烷氧基)苯基硼酸(0.73g，2.89mmol)、醋酸銅(0.21g，1.16mmol)和4_分子篩(1.20g)在CH2Cl2(8.0mL)中的混合物中加入吡啶(0.4mL，4.8mmol)和TEA(0.7mL，4.8mmol)的溶液。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?8小時(shí)，通過Celite塞過濾并減壓濃縮。將殘余物通過硅膠柱色譜法、用丙酮-己烷(1∶3)洗脫進(jìn)行純化，得到白色固態(tài)的1-(叔丁氧羰基氨基)-2-[4-(4’-(叔丁基二甲基硅甲烷氧基)苯氧基)-3，5-二碘苯基]乙基膦酸二乙基酯(0.48g，60％)
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.64(s，2H)，7.18(d，J＝8.4Hz，1H)，6.64(d，J＝8.4Hz，1H)，6.53(d，J＝8.4Hz，1H)，6.38(d，J＝8.4Hz，1H)，4.00(m，5H)，2.90(m，1H)，2.58(m，1H)，1.20(m，6H)，0.90(m，9H)，0.03(s，3H)，0.02(s，3H)；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝丙酮-己烷(3∶7)；Rf＝0.60。
步驟e
于0℃向1-(叔丁氧羰基氨基)-2-[4-(4-(叔丁基二甲基硅甲烷氧基)苯氧基)-3，5-二碘苯基]乙基膦酸二乙基酯(0.45g，0.54mmol)在THF(6.0mL)中的混合物中加入TBAF(0.81mL，0.81mmol，1.0M的THF溶液)。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?0分鐘并減壓除去溶劑。將粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法、用丙酮-己烷(1∶1)洗脫進(jìn)行純化，得到白色固態(tài)的1-(叔丁氧羰基氨基)-2-[3，5-二碘-4-(4’-羥基苯氧基)苯基]乙基膦酸二乙基酯(0.24g，62％)
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.74(s，2H)，6.58(d，J＝8.4Hz，2H)，6.45(d，J＝8.4Hz，2H)，4.12(m，5H)，3.08(m，1H)，2.64(m，1H)，1.32(m，6H)；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝丙酮-己烷(1∶1)；Rf＝0.40。
步驟f
將1-(叔丁氧羰基氨基)-2-[3，5-二碘-4-(4’-羥基苯氧基)苯基]乙基膦酸二乙基酯(0.14g，0.20mmol)在70％TFA水溶液(5.0mL)中的混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)并減壓除去溶劑。將殘余物溶于C2H5OH(4.0mL)中并冷卻至0℃。向溶液中加入40％甲胺水溶液(0.80mL)，然后加入碘化鉀(0.16g，0.96mmol)和碘(0.06g，0.23mmol)的水(0.6mL)溶液。將反應(yīng)混合物于0℃攪拌1小時(shí)，用水淬滅并用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。將有機(jī)層通過MgSO4干燥，過濾并減壓濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法、用4％CH3OH的CH2Cl2溶液洗脫進(jìn)行純化，得到黃色固態(tài)的1-氨基-2-[3，5-二碘-4-(4’-羥基-3’-碘-苯氧基)苯基]乙基膦酸二乙基酯(0.10g，69％)
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.85(s，2H)，7.00(d，J＝5.2Hz，1H)，6.74(d，J＝8.4Hz，1H)，6.64(dd，J＝3.2，8.4Hz，1H)，4.18(m，5H)，3.08(m，1H)，2.78(m，1H)，1.36(m，6H)；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝CH3OH-CH2Cl2(5∶95)；Rf＝0.55。
步驟g
于-78℃向1-氨基-2-[3，5-二碘-4-(4’-羥基-3’-碘-苯氧基)苯基]乙基膦酸二乙基酯(0.05g，0.07mmol)在CH2Cl2(2.0mL)中的混合物中加入溴三甲基甲硅烷(0.18mL，1.34mmol)。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?4小時(shí)并減壓除去溶劑。將粗產(chǎn)物用CH3CN-H2O(5.0mL，9∶1)處理并減壓除去溶劑，得到黃色固態(tài)的1-氨基-2-[3，5-二碘-4-(4’-羥基-3’-碘苯氧基)苯基]乙基膦酸(0.044g，95％)mp 140℃，分解；LC-MS m/z＝688[C14H13I3NO5P+H]+；分析(C14H13I3NO5P+1.0H2O+0.3HBr)，計(jì)算值C，23.06；H，2.11；N，1.92。
實(shí)測值C，22.74；H，2.16；N，1.67。
實(shí)施例3
化合物32-[3，5-二碘-4-(4’-羥基-3’-碘苯氧基)苯基]乙基膦酸
步驟a
于0℃向亞甲基二膦酸四乙基酯(1.6g，5.6mmol)的THF(16.0mL)溶液中緩慢加入氫化鈉(0.14g，5.6mmol)。將反應(yīng)混合物于0℃攪拌30分鐘并加入4-芐氧基苯甲醛(1.0g，4.7mmol)的THF(4.0mL)溶液。將反應(yīng)混合物于0℃攪拌30分鐘，用H2O(30mL)淬滅并用乙酸乙酯(30mL)萃取。將有機(jī)層通過MgSO4干燥，過濾并減壓濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法、用乙酸乙酯-己烷(1∶1)洗脫進(jìn)行純化，得到白色固態(tài)的膦酸酯(1.5g)。將固體溶于CH3OH(15.0mL)中并加入Pd-C(0.40g)。在H2氛圍下將反應(yīng)混合物攪拌16小時(shí)，通過Celite塞過濾并減壓濃縮，得到油狀的2-(4-羥基苯基)乙基膦酸二乙基酯(1.10g，91％)
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.03(d，J＝8.4Hz，2H)，6.69(d，J＝8.4Hz，2H)，4.05(m，4H)，2.77(m，2H)，2.05(m，2H)，1.30(t，J＝6.9Hz，6H)；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝己烷-乙酸乙酯(1∶1)；Rf＝0.5。
步驟b
于室溫向2-(4-羥基苯基)乙基膦酸二乙基酯(0.5g，1.9mmol)的CH2Cl2(12.0mL)溶液中加入雙(吡啶)碘_四氟硼酸鹽(1.6g，4.3mmol)。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)并減壓除去溶劑，將粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法、用丙酮-己烷(1∶1)洗脫進(jìn)行純化，得到白色固態(tài)的2-(3，5-二碘-4-羥基苯基)乙基膦酸二乙基酯(0.92g，90％)
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.62(s，2H)，4.05(m，4H)，2.77(m，2H)，2.05(m，2H)，1.29(t，J＝6.9Hz，6H)；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝丙酮-己烷(1∶1)；Rf＝0.57。
步驟c
2-[3，5-二碘-4-(4’-羥基苯氧基)苯基]乙基膦酸二乙基酯由2-(3，5-二碘-4-羥基苯基)乙基膦酸二乙基酯(0.5g，0.98mmol)通過按照實(shí)施例2中所述的步驟d、隨后的實(shí)施例2的步驟e來合成白色固體(0.15g，25％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.81(s，2H)，6.68(d，J＝8.4Hz，2H)，6.53(d，J＝8.4Hz，2H)，4.07(m，4H)，2.84(m，2H)，2.16(m，2H)，1.32(t，J＝6.9Hz，6H)；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝丙酮-己烷(1∶1)；苯酚Rf＝0.35。
步驟d
于0℃向2-[3，5-二碘-4-(4’-羥基苯氧基)苯基]乙基膦酸二乙基酯(0.15g，0.25mmol)的乙醇(5.0mL)溶液中緩慢加入碘化鉀(0.19g，0.75mmol)和碘(0.07g，0.3mmol)的H2O(0.5mL)溶液。將反應(yīng)混合物于0℃攪拌1小時(shí)，用H2O(10.0mL)淬滅并用乙酸乙酯(15.0mL)萃取。將有機(jī)層通過MgSO4干燥，過濾并減壓濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法、用2％CH3OH的CH2Cl2溶液洗脫進(jìn)行純化，得到白色固態(tài)的2-[3，5-二碘-4-(4’-羥基-3’-碘苯氧基)苯基]乙基膦酸二乙基酯(0.10g，56％)
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.83(s，2H)，6.96(d，J＝5.4Hz，1H)，6.73(d，J＝8.4Hz，2H)，6.62(dd，J＝4.2，8.4Hz，1H)，4.08(m，4H)，2.88(m，2H)，2.18(m，2H)，1.32(t，J＝6.9Hz，6H)；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝CH3OH-CH2Cl2(5∶95)；Rf＝0.50。
步驟e
于0℃向2-[3，5-二碘-4-(4’-羥基-3’-碘苯氧基)苯基]乙基膦酸二乙基酯(0.06g，0.08mmol)的CH2Cl2(1.5mL)溶液中緩慢加入溴三甲基甲硅烷(0.11mL，0.80mmol)。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?6小時(shí)并減壓除去溶劑。將殘余物用CH3CN-H2O(1∶1，5.0mL)處理并減壓除去溶劑，得到灰白色固態(tài)的2-[3，5-二碘-4-(4’-羥基-3’-碘苯氧基)苯基]乙基膦酸(0.05g，96％)mp188℃，分解；LC-MS m/z＝673[C14H12I3O5P+H]+；分析(C14H12I3O5P+1.0CH3OH+0.3HBr)，計(jì)算值C，24.45；H，2.02；I，53.45。實(shí)測值C，24.79；H，1.87；I，53.36。
實(shí)施例4
化合物42-[3，5-二碘-4-(4’-羥基-3’-異丙基苯氧基)苯基]乙基膦酸
步驟a
于0℃向雙(4-甲氧基-3-異丙基苯基)碘_四氟硼酸鹽(0.30g，0.59mmol，N.Yokoyama等人.J.Med.Chem.1995，38，695)和銅(0.05g，0.78mmol)在CH2Cl2(1.5mL)中的混合物中緩慢加入2-(3，5-二碘-4-羥基苯基)乙基膦酸二乙基酯(0.2g，0.39mmol)和TEA(0.10mL，0.66mmol)的CH2Cl2(0.6mL)溶液。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?6小時(shí)，通過Celite塞過濾并減壓濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法、用丙酮-己烷(2∶3)洗脫進(jìn)行純化，得到灰白色固態(tài)的2-[3，5-二碘-4-(4’-甲氧基-3’-異丙基苯氧基)苯基]乙基膦酸二乙基酯(0.25g，97％)
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.82(s，2H)，6.78(d，J＝9.0Hz，1H)，6.68(d，J＝3.0Hz，1H)，4.07(m，4H)，3.30(m，1H)，2.85(m，2H)，2.18(m，2H)，1.30(t，J＝6.9Hz，6H)，1.15(d，J＝7.2Hz，6H)；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝丙酮-己烷(3∶7)；Rf＝0.64。
步驟b
于0℃向2-[3，5-二碘-4-(4’-甲氧基-3’-異丙基苯氧基)苯基]乙基膦酸二乙基酯(0.25g，0.38mmol)的CH2Cl2(3.0mL)溶液中緩慢加入溴三甲基甲硅烷(0.60mL，3.8mmol)。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?6小時(shí)并減壓除去溶劑。將殘余物溶于CH2Cl2(3.0mL)中并冷卻至-78℃。緩慢加入三溴化硼(1.80mL，1.80mmol，1.0M的CH2Cl2溶液)并將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?6小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入冰(50g)中并用乙酸乙酯(20mL)萃取。將有機(jī)層通過MgSO4干燥，過濾并濃縮，得到灰白色固態(tài)的2-[3，5-二碘-4-(4’-羥基-3’-異丙基苯氧基)苯基]乙基膦酸(0.20g，91％)mp 184-186℃；LC-MS m/z＝589[C17H19I2O5P+H]+；分析C17H19I2O5P，計(jì)算值C，34.72；H，3.26。實(shí)測值C，34.75；H，3.12。
實(shí)施例5
化合物53，5-二碘-4-(4’-羥基-3’-異丙基苯氧基)芐基膦酸
步驟a
將4-芐氧基芐基溴(Chow等人，J.Org.Chem.1997，62，5116-27)(1.0g，4.4mmol)和亞磷酸三乙基酯(1.0mL，5.8mmol)在DMF(2.8mL)中的混合物于155℃加熱4小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用H2O(10mL)淬滅并用乙酸乙酯(20mL)萃取。將有機(jī)層通過MgSO4干燥，過濾并減壓濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法、用丙酮-己烷(2∶3)洗脫進(jìn)行純化，得到油狀的膦酸酯(1.3g)。將膦酸酯溶于CH3OH(12.0mL)中并加入Pd-C(10％，0.33g)。在H2氛圍下將反應(yīng)混合物攪拌16小時(shí)，通過Celite塞過濾并減壓濃縮，得到油狀的4-羥基芐基膦酸二乙基酯(0.9g，84％)
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.12(d，J＝8.4Hz，2H)，6.73(d，J＝8.4Hz，2H)，4.05(m，4H)，3.16(s，1H)，3.09(s，1H)，1.26(t，J＝6.9Hz，6H)；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝丙酮-己烷(1∶1)；Rf＝0.5。
步驟b
3，5-二碘-4-羥基芐基膦酸二乙基酯(0.85g，85％)由4-羥基芐基膦酸二乙基酯(0.5g，2.1mmol)通過按照實(shí)施例3步驟b中所述的方法來合成
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.67(d，J＝2.7Hz，2H)，4.08(m，4H)，3.15(s，1H)，3.08(s，1H)，1.28(t，J＝6.9Hz，6H)；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝丙酮-己烷(2∶3)；Rf＝0.6。
步驟c
3，5-二碘-4-(4’-甲氧基-3’-異丙基苯氧基)芐基膦酸二乙基酯(0.22g，88％)由3，5-二碘-4-羥基芐基膦酸二乙基酯(0.2g，0.4mmol)通過按照實(shí)施例4中步驟a中所述的方法來合成
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.87(d，J＝2.7Hz，2H)，6.80(d，J＝8.7Hz，1H)，6.62(d，J＝2.0 Hz，1H)6.42(dd，J＝3.3，8.7Hz，1H)，4.08(m，4H)，3.78(s，3H)，3.25(m，3H)，1.32(t，J＝6.9Hz，6H)，1.14(d，J＝6.9Hz，6H)；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝丙酮-己烷(2∶3)；Rf＝0.6。
步驟d
3，5-二碘-4-(4’-羥基-3’-異丙基苯氧基)芐基膦酸(0.18g，92％)由3，5-二碘-4-(3’-異丙基-4’-甲氧基苯氧基)芐基膦酸二乙基酯(0.22g，0.34mmol)通過按照實(shí)施例4步驟b中所述的方法來合成mp＞220℃；LC-MS m/z＝575[C16H17I2O4P+H]+；分析(C16H17I2O5P+0.3H2O+0.5CH3OH)，計(jì)算值C，33.28；H，3.32；I，42.62。實(shí)測值C，33.49；H，3.23；I，42.51。
實(shí)施例6
化合物63，5-二碘-4-(4’-羥基-3’-碘苯氧基)芐基膦酸
步驟a
3，5-二碘-4-(4’-羥基苯氧基)芐基膦酸二乙基酯(0.11g，17％)由3，5-二碘-4-羥基芐基膦酸二乙基酯(0.55g，1.1mmol)通過按照實(shí)施例3步驟c中所述的方法來獲得
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.87(d，J＝2.7Hz，2H)，6.70(d，J＝8.7Hz，2H)，6.54(d，J＝2.0Hz，2H)4.10(m，4H)，3.30(s，1H)，3.22(s，1H)，1.31(m，6H)；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝丙酮-己烷(1∶1)；Rf＝0.4。
步驟b
3，5-二碘-4-(4’-羥基-3’-碘苯氧基)芐基膦酸二乙基酯(0.08g，63％)由3，5-二碘-4-(4’-羥基苯氧基)芐基膦酸二乙基酯(0.1g，0.1mmol)通過按照實(shí)施例3步驟d中所述的方法來獲得
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.87(d，J＝2.4Hz，2H)，6.92(d，J＝6.4Hz，1H)，6.74(d，J＝8.7Hz，1H)，6.62(dd，J＝2.4，8.7Hz，1H)，4.10(m，4H)，3.30(s，1H)，3.22(s，1H)，1.31(t，J＝6.9Hz，6H)；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝CH3OH-CH2Cl2(2∶98)；Rf＝0.6。
步驟c
3，5-二碘-4-(4’-羥基-3’-碘苯氧基)芐基膦酸(0.06g，90％)由4-(4’-羥基-3’-碘苯氧基)-3，5-二碘芐基膦酸二乙基酯(0.08g，0.1mmol)通過按照實(shí)施例3步驟e中所述的方法來獲得mp 168℃，分解；LC-MS m/z＝659[C13H10I3O5P+H]+；分析(C13H10I3O5P+1.6H2O+0.5CH3OH)，計(jì)算值C，23.07；H，2.18；I，54.17。實(shí)測值C，22.71；H，1.80；I，53.82。
實(shí)施例7
化合物7[3，5-二甲基-4-(4’-羥基-3’-異丙基芐基)苯氧基]甲基膦酸
步驟a
于0℃向攪拌的NaH(0.855g，21.4mmol)的DMF(40.0mL)溶液中加入3，5-二甲基-4-(4’-甲氧基甲氧基-3’-異丙基芐基)苯酚(5.60g，17.8mmol)(G.Chiellini等人.Bioorg.Med.Chem.Lett.2000，10，2607)的DMF(7.0mL)溶液。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)并冷卻至0℃。加入甲苯磺酰氧基甲基膦酸二乙基酯(6.89g，21.4mmol)的DMF(7.0mL)溶液。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?6小時(shí)，用CH3OH淬滅，然后用水(100mL)稀釋并用乙醚(100mL×2)萃取。將合并的有機(jī)層通過MgSO4干燥，過濾并減壓濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法、用丙酮-己烷(1∶3)洗脫進(jìn)行純化，得到無色油狀的[3，5-二甲基-4-(4’-甲氧基甲氧基-3’-異丙基芐基)苯氧基]甲基膦酸二乙基酯(5.32g，64％)
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ6.94(d，J＝3.0Hz，1H)，6.87(d，J＝9.0Hz，1H)，6.73(s，2H)，6.58(m，1H)，5.14(s，2H)，4.36(d，J＝9.0Hz，2H)，4.10(m，4H)，3.85(s，2H)，3.36(s，3H)，3.21(m，1H)，2.17(d，J＝6.0Hz，6H)，1.25(m，6H)，1.12-1.10(d，J＝6.0Hz，6H)；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝己烷-丙酮(1∶1)；Rf＝0.62。
步驟b
于0℃向3，5-二甲基-4-(4’-甲氧基甲氧基-3’-異丙基-芐基)苯氧基甲基膦酸二乙基酯(5.32g，11.45mmol)的二氯甲烷(60.0mL)溶液中加入溴三甲基甲硅烷(22.67mL，171.7mmol)。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?6小時(shí)并減壓除去溶劑。將殘余物用乙腈-水(1∶1，50mL)處理并減壓除去溶劑。將殘余物用甲苯處理并超聲處理10分鐘。將混合物過濾并用己烷洗滌，得到粉色固態(tài)的[3，5-二甲基-4-(4’-羥基-3’-異丙基芐基)苯氧基]甲基膦酸(4.00g，95％)mp55-58℃；LC-MS m/z＝365[C19H25O5P+H]+；分析(C19H25O5P+0.5H2O+0.2CH3OH)，計(jì)算值C，60.72；H，7.11。實(shí)測值C，60.72，H，7.18。
使用適宜的原料，化合物7-1至7-21類似于合成化合物7所述的方法制備。
化合物7-1[3，5-二甲基-4-(4’-羥基-3’-苯基芐基)苯氧基]甲基膦酸
中間體3，5-二甲基-4-(4’-甲氧基甲氧基-3’-苯基芐基)苯酚由2-苯基苯酚按照G.Chiellini等人.Biorg.Med.Chem.Lett.2000，10，2607中所述的步驟來制備并通過用于合成化合物7的步驟轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.29(s，1H)，6.60-7.60(m，8H)，4.02(d，J＝15Hz，2H)，2.18(s，2H)；LC-MS m/z＝399[C29H41O11P+H]+；
分析(C29H41O11P+1.7H2O+0.4CH3OH)，計(jì)算值C，60.89；H，6.39。實(shí)測值C，60.53；H，6.19。
化合物7-2[3，5-二甲氧基-4-(4’-羥基-3’-異丙基芐基)苯氧基]甲基膦酸
中間體3，5-二甲氧基-4-(3’-異丙基-4’-甲氧基甲氧基芐基)苯酚由2，6-二甲氧基-4-羥基苯甲醛按照G.Chiellini等人.Biorg.Med.Chem.Lett.2000，10，2607中所述的步驟來制備并通過用于合成化合物7的步驟轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.86(s，1H)，6.96(d，J＝1.8Hz，1H)，6.64(dd，J＝1.8Hz，J＝8.4Hz，1H)，6.54(d，J＝8.4Hz，1H)，6.27(s，2H)，4.07(d，J＝10.2Hz，2H)，3.74(s，6H)，3.64(s，2H)，3.08(m，1H)，1.08(d，J＝6.9Hz，6H)；LC-MS m/z＝397[C19H25O7P+H]+；
分析(C19H25O7P+0.4CH3CO2C2H5+0.9H2O)，計(jì)算值C，55.25；H，6.75。
實(shí)測值C，55.22；H，7.13。
化合物7-3[3，5-二甲基-4-(3’-仲丁基-4’-羥基芐基)苯氧基]甲基膦酸
中間體3，5-二甲基-4-(3’-仲丁基-4’-甲氧基甲氧基芐基)苯酚由市售得到的2-仲丁基苯酚按照G.Chiellini等人.Biorg.Med.Chem.Lett.2000，10，2607中所述的步驟來制備并通過用于合成化合物7的步驟轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物。
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ8.92(s，1H)，6.77(s，1H)，6.68(s，2H)，6.61(d，J＝8.6Hz，1H)，6.47(d，J＝8.6Hz，1H)，4.02(d，J＝10.2Hz，2H)，3.78(s，2H)，2.90(m，1H)，1.45(q，J＝6.6Hz，2H)，1.05(d，J＝7.0Hz，3H)，0.74(t，J＝7.0Hz，3H)；LC-MS m/z＝379[C20H27O5P+H]+；
分析(C20H27O5P+0.7H2O)，計(jì)算值C，61.43；H，7.32。實(shí)測值C，61.22；H，7.55。
化合物7-4[3，5-二甲基-4-(3’-異丙基-4’-甲氧基芐基)苯氧基]甲基膦酸
中間體3，5-二甲基-4-(3’-異丙基-4’-甲氧基芐基)苯酚由2-異丙基茴香醚按照G.Chiellini等人.Biorg.Med.Chem.Lett.2000，10，2607中所述的步驟來制備并通過用于合成化合物7的步驟轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ6.99(d，J＝2.1Hz，1H)，6.88(d，J＝8.4Hz，1H)，6.76(s，2H)，6.66(m，1H)，4.09(d，J＝10.2Hz，2H)，3.91(s，2H)，3.78(s，3H)，3.23(m，1H)，2.29(s，6H)，1.16(d，J＝7.2Hz，6H)；LC-MS m/z＝378[C20H27O5P+H]-；
分析(C20H27O5P+0.3H2O)，計(jì)算值C，62.59；H，7.25。實(shí)測值C，62.37；H，7.40。
化合物7-5[3，5-二氯-4-(4’-羥基-3’-異丙基芐基)苯氧基]甲基膦酸
中間體3，5-二氯-4-(3’-仲丁基-4’-甲氧基甲氧基芐基)苯酚由2，6-二氯-4-芐氧基苯甲醛(Organic Letters 2002，4，2833)按照G.Chiellini等人.Biorg.Med.Chem.Lett.2000，10，2607中所述的步驟來制備并通過用于合成化合物7的步驟轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物。m.p.118-120℃；
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.01(s，2H)，6.87(d，J＝1.8Hz，1H)，6.60(dd，J＝3.0，8.4Hz，1H)，6.47(d，J＝8.4Hz，1H)，4.12(d，J＝9.9Hz，2H)，4.02(s，2H)，3.20-3.10(m，1H)，1.03(d，J＝6.9Hz，6H)；LC-MS m/z＝405[C17H19Cl2O5P]+；
分析(C17H19Cl2O5P)，計(jì)算值C，50.39，H，4.73 Cl17.60。實(shí)測值C，50.33，H，5.03；Cl，16.09。
化合物7-6二氟-[3，5-二甲基-4-(4’-羥基-3’-異丙基芐基)苯氧基]甲基膦酸
中間體3，5-二甲基-4-(3’-異丙基-4’-甲氧基甲氧基芐基)苯酚由2-異丙基苯酚按照G.Chiellini等人.Biorg.Med.Chem.Lett.2000，10，2607中所述的步驟來制備并通過用于合成化合物7的步驟使用溴二氟甲基膦酸二乙基酯轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.02(s，1H)，6.88(m，3H)，6.65(m，1H)，4.46(m，1H)，3.84(s，3H)，3.12(s，2H)，3.12(m，1H)，2.19(s，6H)，1.12(d，J＝6.0Hz，6H)；
HPLC條件色譜柱＝3 Chromolith SpeedRODs RP-18e，100×4.6mm；流動(dòng)相＝溶劑A(乙腈)＝HPLC級乙腈；溶劑B(緩沖液)＝20mM磷酸銨緩沖液(pH6.1，0.018M NH4H2PO4/0.002M(NH4)2HPO4)和5％乙腈。流速＝4mL/min；UV@255nm。保留時(shí)間(分鐘)(rt＝5.68，95％純度)。
化合物7-7[3，5-二甲基-4-[4’-羥基-3’-甲基芐基]苯氧基]甲基膦酸
中間體3，5-二甲基-4-[3’-甲基-4’-甲氧基甲氧基芐基]苯酚由4-溴-2-甲基-苯酚按照G.Chiellini等人.Biorg.Med.Chem.Lett.2000，10，2607中所述的步驟來制備并通過用于合成化合物7的步驟轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物。
mp＞230℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.99(s，1H)，6.68-6.525(m，5H)，6.71(s，2H)，4.03(d，2H，J＝7.5Hz)，3.77(s，2H)，2.15(s，6H)，2.02(s，3H)；LC-MS m/z＝335[C17H21O5P-H]；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝異丙醇/水/氫氧化銨[7∶2∶1]；Rf＝0.23；分析(C17H21O5P+0.6H2O)，計(jì)算值C，58.82；H，6.45；實(shí)測值C，58.73，H，6.73。
化合物7-8[3，5-二甲基-4-[3’-乙基-4’-羥基芐基]苯氫基]甲基膦酸
中間體3，5-二甲基-4-[3’-乙基-4’-甲氧基甲氧基芐基]苯酚由4-溴-2-乙基-苯酚按照G.Chiellini等人.Biorg.Med.Chem.Lett.2000，10，2607中所述的步驟來制備并通過用于合成化合物7的步驟轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.96(s，1H)，6.72-6.49(m，5H)，4.03(d，2H，J＝10.2Hz)，3.78(s，2H)，2.48(q，2H，J＝8.1Hz)，2.16(s，6H)，1.06(t，3H，J＝7.5Hz)；LC-MSm/z＝349[C18H23O5P-H]；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝異丙醇/氫氧化銨/水[7∶2∶1]；Rf＝0.20；分析(C17H21O5P+1.3H2O+0.3CH2Cl2)，計(jì)算值C，55.30；H，6.59；實(shí)測值C，55.36，H，6.66。
化合物7-9[3，5-二甲基-4-[3’-(1-乙基丙基)-4’-羥基芐基]苯氧基]甲基膦酸
中間體3，5-二甲基-4-[3’-(1-乙基丙基)-4’-甲氧基甲氧基芐基]苯酚由2-(1-乙基丙基)苯酚(J.Chem.Soc.Perkins Trans.2，1985，165)按照G.Chiellini等人.Biorg.Med.Chem.Lett.2000，10，2607中所述的步驟來制備并通過用于合成化合物7的步驟轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物。
mp60-64℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.84(s，1H)，6.72(s，1H)，6.67(s，2H)，6.60(m，1H)，6.46(m，1H)，4.04(d，J＝9.0Hz，2H)，3.78(s，2H)，2.74(m，1H)，2.15(s，6H)，1.49(m，4H)，0.68(m，6H)；LC-MS m/z＝393[C21H29O5P+H]+；分析(C21H29O5P+0.5H2O+0.2CH3CO2CH2CH3)，計(jì)算值C，62.48；H，7.60。實(shí)測值C，62.22；H，7.83。
化合物7-10[3，5-二甲基-4-(4’-羥基-3’-異丙基-5’-甲基芐基)苯氧基]甲基膦酸
中間體3，5-二甲基-4-(3’-異丙基-5’-甲基-4’-甲氧基甲氧基芐基)苯酚由2-異丙基-6-甲基苯酚(J.Med.Chem.1980，12，1350)按照G.Chiellini等人.Biorg.Med.Chem.Lett.2000，10，2607中所述的步驟來制備并通過用于合成化合物7的步驟轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物。
mp65-68℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ6.75(s，2H)，6.69(d，J＝2.1Hz，1H)，6.49(d，J＝2.1Hz，1H)，4.22(d，J＝10.2Hz，2H)，3.89(s，2H)，3.27(m，1H)，2.23(s，6H)，2.14(s，3H)，1.15(d，J＝7.2Hz，6H)；LC-MS m/z＝377[C20H27O5P-H]+；
分析(C20H27O5P+1.0H2O)，計(jì)算值C，60.60；H，6.37。實(shí)測值C，60.70；H，7.75。
化合物7-11[3，5-二甲基-4-(5’-氟-4’-羥基-3’-異丙基芐基)苯氧基]甲基膦酸
步驟a
于室溫向4-溴-2-氟茴香醚(2.0g，9.70mmol)和2-丙醇(1.2g，19.4mmol)的混合物中加入80％H2SO4(10.0mL)。將反應(yīng)混合物于80℃加熱12小時(shí)，冷卻至室溫，用冰(50g)淬滅并用乙醚(20mL×2)萃取。將合并的有機(jī)萃取液通過MgSO4干燥，過濾并減壓濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法、用5％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫進(jìn)行純化，得到4-溴-6-氟-2-異丙基茴香醚(0.92g，38％)
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.36(d，J＝10.5Hz，1H)，7.22(d，J＝10.5Hz，1H)，3.91(s，3H)，3.24(m，1H)，1.26(d，J＝6.6Hz，6H)；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝乙酸乙酯-己烷(5∶95)；Rf＝0.50。
步驟b
于-78℃向4-溴-6-氟-2-異丙基茴香醚(0.92g，3.70mmol)的CH2Cl2(10.0mL)溶液中加入BBr3(5.5mL，5.5mmol，1.0M的CH2Cl2溶液)。5分鐘后，將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?6小時(shí)，倒入冰(50g)中并用乙酸乙酯(20mL)萃取。分離有機(jī)層，通過MgSO4干燥并過濾。減壓除去溶劑，得到深色油狀的4-溴-6-氟-2-異丙基苯酚(0.90g，100％)，其未經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步驟。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.26(d，J＝10.5Hz，1H)，6.92(d，J＝10.5Hz，1H)，3.30(m，1H)，1.23(d，J＝6.6Hz，6H)；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝乙酸乙酯-己烷(1∶9)；Rf＝0.40。
中間體3，5-二甲基-4-(5’-氟-3’-異丙基-4’-甲氧基甲氧基芐基)苯酚由4-溴-6-氟-2-異丙基苯酚按照G.Chiellini等人.Biorg.Med.Chem.Lett.2000，10，2607中所述的步驟來制備并通過用于合成化合物7的步驟轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物。
mp166-168℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ6.89(d，J＝9.0Hz，1H)，6.80(s，2H)，6.03(d，J＝9.0Hz，1H)，4.25(d，J＝8.4Hz，2H)，3.91(s，2H)，3.34(m，1H)，2.18(s，6H)，1.30(d，J＝6.9Hz，6H)；LC-MS m/z＝383[C19H24FO5P+H]+；
分析(C19H24FO5P+0.6H2O)，計(jì)算值C，58.04；H，6.46。實(shí)測值C，57.88；H，6.46。
化合物7-12[4-(4’-乙酰氨基-3’-異丙基芐基)-3，5-二甲基苯氧基]甲基膦酸
步驟a
于-50℃，在干冰/丙酮浴中歷經(jīng)20分鐘向冷卻的2-異丙基苯胺(714mg，5.28mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入溴(269μl，5.28mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液。加入完成后，將反應(yīng)混合物另外攪拌1小時(shí)。通過柱色譜法(硅膠，己烷/乙酸乙酯)純化，得到棕色油狀的4-溴-2-異丙基-苯胺(1.53g，57％)；
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.01(m，2H)，6.55(d，1H，J＝13Hz)，5.05(bs，2H)，2.92(m，1H)，1.11(d，6H，J＝7Hz)；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝己烷-乙酸乙酯[10∶1]；Rf＝0.11。
步驟b
將4-溴-2-異丙基-苯胺(780mg，3.64mmol)的醋酸酐(4mL)溶液于室溫?cái)嚢柽^夜。將反應(yīng)物倒入水中，過濾掉所得的白色沉淀物并在真空下干燥，得到淡粉色固態(tài)的N-(4-溴-2-異丙基-苯基)-乙酰胺(0.770g，83％)；
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.39(s，1H)，7.43(d，1H，J＝2.4Hz)，3.16(m，1H)，2.04(s，3H)，1.13(d，6H，J＝7Hz)；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝二氯甲烷；Rf＝0.21。
中間體3，5-二甲基-4-(5’-氟-3’-異丙基-4’-甲氧基甲氧基芐基)苯酚由N-(4-溴-2-異丙基-苯基)-乙酰胺按照G.Chiellini等人.Biorg.Med.Chem.Lett.2000，10，2607中所述的步驟來制備并通過用于合成化合物7的步驟轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物。
mp＞230℃；LC-MS m/z＝404[C21H28NO5P-H]；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.23(s，1H)，7.03(m，2H)，6.71(s，2H)，6.60(d，1H，J＝9.3Hz)，4.04(d，2H，J＝9.3Hz)，3.91(s，2H)，2.17(s，6H)，2.00(s，3H)，1.06(d，6H，J＝6.9Hz)；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝異丙醇/水/氫氧化銨[7∶2∶1]；Rf＝0.26；分析(C21H28NO5P+0.4H2O)，計(jì)算值C，61.13；H，7.03；N，3.39
實(shí)測值C，61.36，H，7.22，N，3.03。
化合物7-13[4-(3’-異丙基-4’-甲磺酰氨基芐基)-3，5-二甲基苯氧基]甲基膦酸
步驟a
在圓底燒瓶中將來自化合物7-12合成的中間體N-[4-(4’-羥基-2’，6’-二甲基-芐基)-2-異丙基-苯基]-乙酰胺(320mg，0.68mmol)與HCl(10mL)和水(2mL)合并并加熱回流過夜。減壓除去溶劑并將所得固體溶于乙酸乙酯(50mL)和水(2mL)的混合物中。除去有機(jī)層，通過硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮，得到白色粉末狀的4-(4’-氨基-3’-異丙基芐基)-3，5-二甲基苯酚(0.179g，98％)
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.934(s，1H)，6.73(d，1H，J＝1.8Hz)，6.43(m，5H)，4.58(bs，2H)，3.69(s，2H)，2.92(m，1H)，2.10(s，6H)，1.07(d，6H，J＝6.6Hz)；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝乙酸乙酯；Rf＝0.69。
步驟b
向4-(4’-氨基-3’-異丙基芐基)-3，5-二甲基苯酚(80mg，0.30mmol)的DMF(3mL)溶液中加入氫化鈉(8.5mg，0.36mmol)并將反應(yīng)物于室溫?cái)嚢?0分鐘。加入三氟甲磺酸二乙氧基磷?；柞ゲ⒎磻?yīng)物攪拌過夜。加入氯化銨的飽和水溶液(3mL)并將所得混合物加入乙酸乙酯(50mL)和水(10mL)中。除去水層并用10mL水(5×)和10mL鹽水(1×)洗滌乙酸乙酯層。將乙酸乙酯通過硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。將殘余物通過制備型板TLC、使用2000μm硅膠板、用乙酸乙酯/二氯甲烷[3∶1]洗脫進(jìn)行純化，得到[4-(4’-氨基-3’-異丙基芐基)-3，5-二甲基苯氧基]甲基膦酸二乙基酯(0.061g，49％)
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ6.74(d，1H，J＝1.8Hz)，6.72(s，2H)，6.45(d，1H，J＝14.4Hz)，6.36(dd，1H，J＝2Hz，J＝7.5Hz)，4.60(s，2H)，4.35(d，2H，J＝9.6Hz)，4.11(m，4H)，3.75(s，2H)，2.90(m，1H)，2.17(s，6H)，1.25(t，6H，J＝7Hz)，1.07(d，6H，J＝7.2Hz)；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝乙酸乙酯/二氯甲烷[1∶1]；Rf＝0.54。
步驟c
向由[4-(4’-氨基-3’-異丙基芐基)-3，5-二甲基苯氧基]甲基膦酸二乙基酯(43.6mg，0.104mmol)在二氯甲烷(2mL)中組成的溶液中加入甲磺酰氯(1當(dāng)量，8μl)和吡啶(1當(dāng)量，8.4μl)。在N2氛圍(氣袋)下將反應(yīng)物于室溫?cái)嚢柽^夜。減壓除去溶劑，將所得殘余物溶于乙酸乙酯(25mL)中并用水(2×10mL)、1N HCl(1×10mL)和鹽水(1×10mL)洗滌。將乙酸乙酯通過硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮，得到純品[4-(3’-異丙基-4’-甲磺酰氨基芐基)-3，5-二甲基苯氧基]甲基膦酸二乙基酯(0.047g，97％)
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.94(s，1H)，7.08(m，2H)，6.76(s，2H)，6.68(dd，1H，J＝2.1Hz，J＝8.7Hz)，4.36(d，2H，J＝10.2Hz)，4.11(m，4H)，3.39(m，1H)，2.94(s，3H)，2.23(s，6H)，1.25(m，6H)，1.08(d，6H，J＝7Hz)；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝乙酸乙酯/二氯甲烷[1∶1]；Rf＝0.36。
步驟d
向由[4-(3’-異丙基-4’-甲磺酰氨基芐基)-3，5-二甲基苯氧基]甲基膦酸二乙基酯(43.8mg，0.09mmol)和二氯甲烷(2mL)組成的溶液中加入HMDS(191μl，0.9mmol)和TMSBr(191μl，0.9mmol)。將反應(yīng)物于室溫?cái)嚢柽^夜。減壓除去溶劑并將所得殘余物用2mL二氯甲烷(3×)共蒸發(fā)。將所得殘余物溶于1N NaOH(2mL)中并用二氯甲烷(2×)洗滌。減壓除去殘余的二氯甲烷并將所得水層用濃HCl酸化。過濾出所得沉淀物并在真空下干燥，得到淡棕色粉末狀的標(biāo)題化合物(0.022g，55％)
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.93(s，1H)，7.10(m，2H)，6.67(m，3H)，4.02(d，2H，J＝10Hz)，3.91(s，2H)，2.93(s，3H)，2.16(s，6H)，1.08(d，6H，J＝7Hz)；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝異丙醇/水/氫氧化銨[7∶2∶1]；Rf＝0.36；分析(C20H28O6PS+0.9H2O)，計(jì)算值C，52.48；H，3.56；N，3.06。實(shí)測值C，52.49，H，6.56，N，3.23。
化合物7-14[3，5-二氯-4-(5’-溴-4’-羥基-3’-異丙基芐基)苯氧基]甲基膦酸
步驟a
于0℃向[3，5-二氯-4-(3’-異丙基-4’-甲氧基甲氧基芐基)苯氧基]甲基膦酸二乙基酯(0.25g，0.49mmol，用于合成化合物7-5的中間體)在甲醇(3.0mL)中的混合物中加入2N HCl(1.0mL)。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?4小時(shí)，用水(10.0mL)淬滅并用乙酸乙酯(10.0mL)萃取。將有機(jī)層通過MgSO4干燥，過濾并減壓濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法、用30％丙酮的己烷溶液洗脫進(jìn)行純化，得到無色油狀的[3，5-二氯-4-(4’-羥基-3’-異丙基芐基)苯氧基]甲基膦酸二乙基酯(0.17g，74％)
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.18(s，2H)，7.00(d，J＝2.4Hz，1H)，6.75(dd，J＝8.1，2.4Hz，1H)，6.62(d，J＝8.1Hz，1H)，4.48(d，J＝10.5Hz，2H)，4.25(m，4H)，4.17(s，2H)，3.25(m，1H)，1.38(t，J＝7.2Hz，6H)，1.18(d，J＝6.6Hz，6H)；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝丙酮-己烷(2∶3)；Rf＝0.70。
步驟b
于0℃向[3，5-二氯-4-(4’-羥基-3’-異丙基芐基)苯氧基]甲基膦酸二乙基酯(0.16g，0.35mmol)在CH2Cl2(3.0mL)中的混合物中加入三溴四丁基銨(0.18g，0.38mmol)。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)并減壓除去溶劑。將粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法、用30％丙酮的己烷溶液洗脫進(jìn)行純化，得到黃色油狀的[3，5-二氯-4-(5’-溴-4’-羥基-3’-異丙基芐基)苯氧基]甲基膦酸二乙基酯(0.12g，64％)
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.18(s，2H)，7.02(s，2H)，4.50(d，J＝10.5Hz，2H)，4.25(m，4H)，4.18(s，2H)，3.25(m，1H)，1.38(t，J＝7.2Hz，6H)，1.18(d，J＝6.6Hz，6H)；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝丙酮-己烷(2∶3)；Rf＝0.80。
標(biāo)題化合物通過合成化合物7所述的步驟b來制備
1HNMR(300MHz，CD3OD)δ7.18(s，2H)，7.03(s，2H)，4.32(d，J＝10.2Hz，1H)，4.18(s，2H)，3.20-3.40(m，1H)，1.19(d，J＝7.2Hz，6H)；LC-MS m/z＝483[C20H27O5P-H]+；
分析(C17H18BrCl2O5P+0.4H2O)，計(jì)算值C，41.56；H，3.86。實(shí)測值C，41.44；H，4.15。
化合物7-15[3，5-二甲基-4-[3’-乙氧基-4’-羥基芐基]苯氧基]甲基膦酸
中間體3，5-二甲基-4-[3’-乙氧基-4’-甲氧基甲氧基芐基]苯酚由4-溴-2-乙氧基-苯酚按照G.Chiellini等人.Biorg.Med.Chem.Lett.2000，10，2607中所述的步驟來制備并通過用于合成化合物7的步驟轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.62(s，1H)，6.71(s，2H)，6.65(d，J＝8.1Hz，1H)，6.59(d，J＝1.5Hz，1H)，6.27(dd，J＝1.5，8.1Hz，1H)，4.04(d，J＝10.2Hz，2H)，3.93(q，J＝6.9Hz，2H)，3.82(s，2H)，2.16(s，6H)，1.29(t，J＝6.9Hz，3H)；
mp于145℃萎縮；LC-MS m/z＝367[C18H23O6P+H]+；分析(C18H23O6P+0.2MeOH+0.4H2O)，計(jì)算值C，57.53；H，6.53。實(shí)測值C，57.39；H，6.23。
化合物7-16[3，5-二甲基-4-(4’-羥基-3’-異丙基-2’-甲基芐基)苯氧基]甲基膦酸
步驟a
于-78℃向2-甲氧基-6-甲級苯甲酸乙酯(1.0g，5.1mmol)的THF(15.0mL)溶液中加入溴化甲基鎂(3.78mL，11.32mmol)。5分鐘后，使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢?小時(shí)。將混合物冷卻至0℃，用1.0M HCl淬滅并用乙醚萃取。將有機(jī)層通過MgSO4干，過濾并減壓濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法、用10％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫進(jìn)行純化，得到無色油狀的2-(2-甲氧基-6-甲基苯基)-2-丙醇(0.60g，65％)
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ6.80(dd，J＝12.0Hz，11.7Hz，1H)，6.60(d，J＝12.0Hz，1H)，6.45(d，J＝11.7Hz，1H)，4.47(s，1H)，3.52(s，3H)，2.33(s，3H)，1.33(s，6H)；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝乙酸乙酯-己烷(1∶5)；Rf＝0.54。
步驟b
在H2氛圍下，將2-(2-甲氧基-6-甲基苯基)-2-丙醇(0.50g，2.77mmol)的乙酸乙酯-乙酸(9∶1，10.0mL)溶液于室溫?cái)嚢?6小時(shí)。將混合物通過Celite塞過濾并減壓除去溶劑。將殘余物溶于己烷中并用水洗滌。將有機(jī)層通過MgSO4干燥，過濾并減壓濃縮，得到無色油狀的2-異丙基-3-甲基茴香醚(0.45g，100％)，其未經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步驟
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.01(dd，J＝12.0Hz，11.7Hz，1H)，6.78(d，J＝12.0Hz，1H)，6.70(d，J＝11.7Hz，1H)，3.74(s，3H)，3.28(m，1H)，2.26(s，3H)，1.24(d，J＝10.8Hz，6H)；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝乙酸乙酯-己烷(1∶9)；Rf＝0.80。
步驟c
于室溫向2-異丙基-3-甲基茴香醚(0.44g，2.7mmol)的CH2Cl2溶液中加入三溴四丁基銨(1.42g，2.94mmol)的CH2Cl2溶液。將反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)并減壓除去溶劑。將粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法、用5％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫進(jìn)行純化，得到淡黃色油狀的4-溴-2-異丙基-3-甲基茴香醚(0.60g，92％)
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.37(d，J＝13.2Hz，1H)，6.78(d，J＝13.2Hz，1H)，3.74(s，3H)，3.38(m，1H)，2.38(s，3H)，1.25(d，J＝10.8Hz，6H)；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝乙酸乙酯-己烷(5∶95)；Rf＝0.80。
標(biāo)題化合物由4-溴-2-異丙基-3-甲基茴香醚按照合成化合物7-11所述的步驟來制備
mp180-183℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ6.76(s，2H)，6.34(d，J＝8.4Hz，1H)，6.03(d，J＝8.4Hz，1H)，4.22(d，J＝10.5Hz，1H)，3.81(s，2H)，3.50(m，1H)，2.37(s，3H)，2.16(s，3H)，1.39(d，J＝6.9Hz，6H)；LC-MS m/z＝379[C20H27O5P+H]+；
分析(C20H27O5P+0.5H2O)，計(jì)算值C，62.01；H，7.28。實(shí)測值C，61.98；H，7.26。
化合物7-17[2，5-二甲基-4-(4’-羥基-3’-異丙基芐基)苯氧基]甲基膦酸
步驟a
于室溫向攪拌的2，5-二甲基苯酚(5.0g，40.9mmol)的水(150mL)混懸液中加入三溴四丁基銨(19.9g，41.39mmol)的CHCl3(150mL)溶液。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)，分離有機(jī)層并通過Na2SO4干燥，過濾并濃縮。將殘余物通過硅膠柱色譜法、用己烷-乙酸乙酯(1∶5)洗脫進(jìn)行純化，得到棕色固態(tài)的2，5-二甲基-4-溴苯酚(6.2g，76％)
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.47(s，1H)，7.24(s，1H)，6.74(s，1H)，2.21(s，3H)，2.07(s，3H)；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝己烷-乙酸乙酯(9∶1)；Rf＝0.52。
步驟b
中間體2，5-二甲基-4-(3’-異丙基-4’-甲氧基甲氧基芐基)苯酚由2，5-二甲基-4-溴-叔丁基二甲基甲硅甲烷氧基苯酚和3-異丙基-4-甲氧基甲氧基苯甲醛按照(G.Chiellini等人.Biorg.Med.Chem.Lett.2000，10，2607)中所述的步驟來制備并通過用于合成化合物7-13的步驟b、然后通過實(shí)施例7的步驟b而轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(0.14g，90％)
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ6.88(d，J＝8.7Hz，2H)，6.79(s，1H)，6.64-6.72(m，2H)，4.20(d，J＝10.2Hz，2H)，3.80(s，2H)，3.10-3.15(m，1H)，2.22(s，3H)，2.20(s，3H)，1.17(d，J＝6.9Hz，6H)；LC-MS m/z＝365[C20H25O6P+H]+；
HPLC條件ODSAQ AQ-303-5柱；流動(dòng)相＝CH3OH0.05％TFA(7∶3)流速＝1.0mL/min；檢測＝UV@254nm保留時(shí)間(min)10.96；分析(C20H25O6P+0.3H2O)，計(jì)算值C，61.84；H，6.92。實(shí)測值C，61.60；H，6.72。
化合物7-18[2，5-二甲基-6-碘-4-(4’-羥基-3’-異丙基芐基)苯氧基]甲基膦酸
步驟a
于0℃向攪拌的2，5-二甲基-4-(4’-甲氧基甲氧基-3’-異丙基芐基)苯酚(用于合成化合物7-17的中間體；0.35g，1.11mmol)的EtOH(5.0mL)和CH3NH240％水溶液(2.5mL)的溶液中加入碘(0.34g，1.33mmol)和KI(0.27g1.66mmol)的H2O(3mL)溶液。將反應(yīng)混合物于0℃攪拌2小時(shí)，用鹽水(50mL)淬滅并用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。將合并的有機(jī)層通過Na2SO4干燥，過濾并減壓濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法、用乙酸乙酯-己烷(1∶3)洗脫進(jìn)行純化，得到無色油狀的2，5-二甲基-6-碘-4-(4’-甲氧基甲氧基-3’-異丙基芐基)苯酚(0.32g，64％)
1H NMR(300MHz，CDC13)δ7.02(d，J＝2.4Hz，1H)，6.95(d，J＝8.7Hz，1H)，6.88(s，1H)，6.75(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，5.20(s，2H)，3.95(s，2H)，3.51(s，3H)，3.35-3.30(m，1H)，2.39(s，3H)，2.30(s，3H)，1.22(d，J＝6.9Hz，6H)；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝己烷-乙酸乙酯(9∶1)；Rf＝0.6。
步驟b
白色固態(tài)的標(biāo)題化合物由6-碘-3，5-二甲基-4-(4’-甲氧基甲氧基-3’-異丙基芐基)苯酚按照合成實(shí)例7-17所述的步驟b來制備(0.15g，75％)mp 190℃
1HNMR(300MHz，CD3OD)δ6.99(s，1H)，6.92(s，1H)，6.65(s，2H)，4.16(d，J＝10.5Hz，2H)，3.94(s，2H)，3.30-3.18(m，1H)，2.38(s，6H)，1.18(d，J＝6.9Hz，6H)；LC-MS m/z＝490[C19H23I2O5P+H]+；
分析(C20H25O6P+1.2H2O+1.0CHCl3)，計(jì)算值C，38.05；H，4.37。實(shí)測值C，38.04；H，4.33。
化合物7-19[2，6-二甲基-4-(4’-羥基-3’-異丙基芐基)苯氧基甲基]膦酸
中間體2，6-二甲基-4-(4’-甲氧基甲氧基-3’-異丙基芐基)苯酚由3，5-二甲基-4-羥基苯甲醛和4-甲氧基甲氧基-3-異丙基溴苯按照G.Chiellini等人.Biorg.Med.Chem.Lett.2000，10，2607中所述的步驟來制備并按照合成化合物7-17所述的步驟b轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(0.12g，85％)；
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ6.97(s，1H)，6.83(s，2H)，6.77(d，J＝7.5Hz，1H)，6.65(d，J＝7.5Hz，1H)，4.0(d，J＝9.9Hz，2H)，3.75(s，2H)，3.20-3.29(m，1H)，2.28(s，6H)，1.19(d，J＝6.6Hz，6H)；LC-MS m/z＝363[C20H25O6P-H]+；(94％)
HPLC條件ODSAQ AQ-303-5柱；流動(dòng)相＝CH3OH0.05％TFA/H2O(7∶3)流速＝1.0mL/min；檢測＝UV@254nm保留時(shí)間(min)10.92；分析(C20H25O6P+1.2H2O)，計(jì)算值C，59.12；H，7.15。實(shí)測值C，58.96；H，6.77。
化合物7-20[4-(4’-羥基-3’-異丙基芐基)-3-甲基-苯氧基]甲基膦酸
中間體4-(4’-甲氧基甲氧基-3’-異丙基芐基)-3-甲基-苯酚由4-溴-3-甲基-苯酚(J.Med.Chem.1980，12，1350)和4-甲氧基甲氧基-3-異丙基苯甲醛按照G.Chiellini等人.Biorg.Med.Chem.Lett.2000，10，2607中所述的步驟來制備并通過用于合成化合物7的步驟轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.04(s，1H)，7.02-6.99(d，J＝8.7Hz，1H)，6.92(s，1H)，6.81-6.76(m，2H)，6.67(s，2H)，4.03(d，J＝10.5Hz，2H)，3.76(s，2H)，3.16-3.14(m，1H)，2.19(s，3H)，1.14-1.12(d，J＝6.9Hz，6H)；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝乙酸乙酯；Rf＝0.11。
化合物7-21[2，5-二甲基-4-(4’-甲氧基-2’-甲基-3’-異丙基芐基)苯氧基]甲基膦酸
步驟a
第一步于-20℃向攪拌的2，5-二甲基-4-甲氧基苯甲醛(0.82g，5.0mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中加入BBr3(10mL，1M的CH2Cl2溶液)。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?6小時(shí)。向其中加入冰并用CH2Cl2稀釋。將有機(jī)層通過Na2SO4干燥，過濾并減壓濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法、用乙酸乙酯/己烷(1∶1)洗脫進(jìn)行純化，得到黃色固態(tài)的2，5-二甲基-4-羥基-苯甲醛(0.43g，57％)
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.41(s，1H)，9.99(s，1H)，7.56(s，1H)，6.69(s，1H)，2.51(s，3H)，2.14(s，3H)；TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝20％乙酸乙酯的己烷溶液；Rf＝0.48。
步驟b
于室溫向攪拌的2，5-二甲基-4-羥基-苯甲醛(0.43g，2.86mmol)的DMF(8mL)溶液中加入咪唑(0.43g，6.29mmol)和氯-三異丙基-甲硅烷(0.74mL，3.43mmol)。將混合物于室溫?cái)嚢?6小時(shí)。減壓除去溶劑并將殘余物在乙酸乙酯和水之間分配。將有機(jī)層通過Na2SO4干燥，過濾并減壓濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法、用乙酸乙酯-己烷(15∶75)洗脫進(jìn)行純化，得到無色油狀的2，5-二甲基-4-三異丙基甲硅烷氧基-苯甲醛(0.7g，80％)
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.07(s，1H)，7.65(s，1H)，6.69(s，1H)，2.55(s，3H)，2.21(s，3H)，1.35(m，3H)，1.10(d，J＝6.9Hz，18H)；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝5％乙酸乙酯的己烷溶液；Rf＝0.68。
中間體2，5-二甲基-4-(4’-甲氧基-2’-甲基-3’-異丙基芐基)苯酚由2，5-二甲基-4-三異丙基甲硅烷氧基-苯甲醛和1-溴-4-甲氧基-2-甲基-3-異丙基苯按照G.Chiellini等人.Biorg.Med.Chem.Lett.2000，10，2607中所述的步驟來制備并通過合成化合物7所述的步驟轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ6.93(s，1H)，6.75(d，J＝8.4Hz，1H)，6.65(d，J＝8.4Hz，1H)，6.64(s，1H)，4.09(d，J＝9.9Hz，2H)，3.79(s，2H)，3.77(s，3H)，3.34(m，1H)，2.22(s，3H)，2.20(s，3H)，2.10(s，3H)，1.31(d，J＝7.2Hz，6H)；LC-MS m/z＝391[C21H29O5P-H]-.
制備化合物7的可選方法
步驟a
向配有機(jī)械攪拌、充氮器、氫氧化鈉阱(trap)和冷水浴的3頸2升燒瓶中加入2-異丙基苯酚(157.8g，1.1mol)和二氯甲烷(1000ml)。同時(shí)維持內(nèi)部溫度為15℃至20℃，歷經(jīng)45分鐘逐滴加入溴(179.4g，1.1mol)。(控制加入的速度以使溴的顏色幾乎立即散開)。通過TLC(硅膠板，20％EtOAC/己烷，RfS.M.＝0.7，Rf產(chǎn)物＝0.8)監(jiān)測使反應(yīng)完全。將燒瓶用氮凈化以除去大部分溴化氫。然后將反應(yīng)混合物濃縮至油狀物(252.0g，100％)，其純度足以用于下一步。NMR見Berthelot等人.Can J.Chem.1989.67，2061。
步驟b
向配有機(jī)械攪拌、溫度探針、冷卻浴和具有氮入口的添加漏斗的3升3頸圓底燒瓶中加入4-溴-2-異丙基苯酚(160g，0.75mol)和二氯甲烷(750ml)。同時(shí)維持溫度為15℃至20℃，歷經(jīng)15分鐘加入二異丙基乙胺(146g，1.13mol)和氯甲基甲基醚(66.4g，0.83mol)的二氯甲烷(100ml)溶液。將溶液加熱回流16小時(shí)。通過TLC(硅膠板，10％EtOAC/己烷，Rf S.M.＝0.5，Rf產(chǎn)物＝0.9)監(jiān)測使反應(yīng)完全。冷卻至室溫后，通過加入水(800ml)將反應(yīng)物淬滅。分層后，用二氯甲烷(500ml)萃取水相。將合并的有機(jī)層通過MgSO4干燥，然后濃縮至油狀物(204g)。將油狀物通過柱色譜法(1.8kg硅膠，2.5％EtOAc/己烷)純化，得到澄清的油狀物(154g，79％)。NMR見G.Chiellini等人.Biorg.Med.Chem.Lett.2000，10，2607。
可選步驟b
向配有機(jī)械多槳攪拌器和具有氮入口的添加漏斗的5升4頸凹痕(indented)圓底燒瓶中加入4-溴-2-異丙基苯酚(100g，0.47mol)和二氯甲烷(2000ml)。在高速攪拌下，加入一半P2O5(75g，1.1mol)。將反應(yīng)物攪拌一小時(shí)，期間形成小面團(tuán)狀物。加入另外的P2O5(75g，1.1mol)并攪拌一小時(shí)。通過TLC(硅膠板，10％EtOAC/己烷，Rf S.M.＝0.5，Rf產(chǎn)物＝0.9)監(jiān)測使反應(yīng)完全。通過加入10％K2CO3(2000ml)小心將反應(yīng)物淬滅。分層后，用二氯甲烷(1000ml)萃取水相。將合并的有機(jī)層通過MgSO4干燥，然后濃縮至油狀物(116g)。將油狀物通過柱色譜法(1.5kg硅膠，2.5％EtOAc/己烷)純化，得到澄清的油狀物(99.9g，83％)。
步驟c
向配有機(jī)械攪拌、冷卻浴、溫度探針和具有氮入口的添加漏斗的2升3頸圓底燒瓶中加入4-溴-3，5-二甲基苯酚(90.0g，448mmol)、咪唑(90g，1.32mol)和二氯甲烷(900ml)。將溶液冷卻至10℃。歷經(jīng)10分鐘加入三異丙基甲硅烷基氯(95.0g，493mmol)。將溫度升至20℃。溶液變渾濁并生成白色沉淀。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。通過TLC(硅膠板，10％EtOAC/己烷，Rf S.M.＝0.3，Rf產(chǎn)物＝0.9)監(jiān)測使反應(yīng)完全。加入水(600ml)并攪拌20分鐘。分層后，將有機(jī)相通過MgSO4干燥并濃縮至油狀物(178g)，其可以用于下一步。將油狀物通過柱色譜法(1.8kg硅膠，5％EtOAc/己烷)純化，得到油狀物(153g，96％)。NMR見G.Chiellini等人.Biorg.Med.Chem.Lett.2000，10，2607。
步驟d
向配有機(jī)械攪拌、溫度計(jì)、冷卻浴和250ml添加漏斗的3升3頸圓底燒瓶中加入4-溴-3，5-二甲基苯氧基三異丙基甲硅烷(150g，420mmol)和THF(1125ml)。將溶液冷卻至-73℃。同時(shí)維持溫度低于或等于-70℃，歷經(jīng)1.5小時(shí)加入2.5M正丁基鋰(252ml，630mmol)。將溶液于-73℃另外攪拌2.5小時(shí)。同時(shí)維持溫度低于或等于-70℃，歷經(jīng)35分鐘加入二甲基甲酰胺(61.3g，840mmol)的THF(60ml)溶液。于-73℃攪拌30分鐘后，TLC表明反應(yīng)完全(硅膠板，10％EtOAc/己烷，Rf S.M.＝0.9，Rf產(chǎn)物＝0.7)。將反應(yīng)物溫?zé)嶂潦覝?，然后通過加入飽和氯化銨水溶液(1000ml)淬滅。分層后，用MTBE(250ml)萃取水相。將合并的有機(jī)層通過MgSO4干燥并濃縮至油狀物(125g)。將油狀物通過柱色譜法(1.5kg硅膠，5％EtOAc/己烷)純化，得到油狀物(113g，87％)。NMR見G.Chiellini等人.Biorg.Med.Chem.Lett.2000，10，2607。
步驟e
向配有冷卻浴、機(jī)械攪拌、溫度探針和具有氮入口的添加漏斗的5升3頸圓底燒瓶中加入溴-4-甲氧基甲氧基-3-異丙基(136g，525mmol)和THF(1300ml)。將溶液冷卻至-75℃。同時(shí)維持溫度低于或等于-70℃，歷經(jīng)45分鐘加入正丁基鋰溶液(310ml，775mmol)。將溶液于-75℃攪拌1小時(shí)。同時(shí)維持溫度低于或等于-70℃，歷經(jīng)2小時(shí)加入2，6-二甲基-4-三異丙基甲硅烷氧基苯甲醛(134g，438mmol)的THF(200ml)溶液。將溶液于-75℃攪拌1小時(shí)。TLC表明反應(yīng)完全(硅膠板，10％EtOAc/己烷，Rf溴化物＝0.9，Rf醛＝0.7，Rf產(chǎn)物＝0.2)。溫?zé)嶂潦覝睾螅蔑柡吐然@水溶液(200ml)將反應(yīng)物淬滅。分層后，用乙酸乙酯(800ml)萃取水相。將合并的有機(jī)層用鹽水(700ml)洗滌，通過MgSO4干燥并濃縮至油狀物(262g)。將油狀物分成兩半，每一半通過柱色譜法(1.8kg硅膠，5至10％EtOAc/己烷)純化，得到含有一些EtOAc的澄清油狀的產(chǎn)物(148g產(chǎn)物，69％)。合并含有產(chǎn)物和雜質(zhì)的級分，得到澄清油狀物(19.3g)。將其通過柱色譜法(400g硅膠，5至10％EtOAc/己烷)純化，得到另外的澄清油狀的產(chǎn)物(16.9g，7％)。NMR見G.Chiellini等人.Biorg.Med.Chem.Lett.2000，10，2607。
步驟f
向配有磁力攪拌和3通接頭的2升圓底燒瓶中加入(4-甲氧基甲氧基-3-異丙基苯基)-(2，6-二甲基-4-三異丙基甲硅烷氧基)-甲醇(72.1g，139mmol)、乙酸乙酯(665ml)、乙酸(35ml)和10％披鈀炭(5.22g)。將燒瓶用氮凈化3次，然后將氫囊與接頭連接。用氫凈化3次后，將混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。通過TLC(硅膠板，10％EtOAc/己烷，Rf S.M.＝0.2，Rf產(chǎn)物＝0.9)監(jiān)測使反應(yīng)完全。用氮凈化后，將混合物通過Celite小墊過濾，用EtOAc(70ml)沖洗。將濾液用水(2×100ml)、然后通過飽和NaHCO3水溶液洗滌，直至洗滌液為堿性(4×100ml)。將有機(jī)層通過MgSO4干燥，然后濃縮至油狀物(62.5g，96％)。NMR見G.Chiellini等人.Biorg.Med.Chem.Lett.2000，10，2607。
步驟g
向配有磁力攪拌的1升1頸圓底燒瓶中加入2，6-二甲基-(4’-甲氧基甲氧基-3’-異丙基芐基)-4-三異丙基甲硅烷氧基苯(62.5g，133mmol)和THF(600ml)。在燒杯中將四乙基氟化銨水合物(25.9g，174mmol)輕輕研磨，然后加入到燒瓶中。將漿液于室溫?cái)嚢?小時(shí)，直至TLC表明反應(yīng)完全(硅膠板，20％EtOAc/己烷，Rf S.M.＝0.9，Rf產(chǎn)物＝0.4)。加入水(300ml)并攪拌15分鐘。將混合物用MTBE(600ml)稀釋并分層。用MTBE(600ml)萃取水相。將合并的有機(jī)層用水(100ml)、然后用鹽水(200ml)洗滌。通過MgSO4干燥后，將有機(jī)層濃縮至油狀物(65g)。將其通過柱色譜法(1300g硅膠，10至20％EtOAc/己烷)純化，得到澄清油狀的產(chǎn)物(57.0g，95％)。NMR見G.Chiellini等人.Biorg.Med.Chem.Lett.2000，10，2607。
步驟h
向配有冷卻浴、機(jī)械攪拌、溫度探針和具有氮入口的添加漏斗的5升3頸圓底燒瓶中加入60％氫化鈉的礦物油(10.62g，266mmol)溶液。將氫化鈉用己烷(150ml)洗滌。加入二甲基甲酰胺(250ml)并將混合物冷卻至5℃。同時(shí)維持溫度＜10℃，歷經(jīng)30分鐘加入3，5-二甲基-4-(4’-甲氧基甲氧基-3’-異丙基芐基)-苯酚(55.53g，117mmol)的DMF(150ml)溶液。將溶液于室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后冷卻回至5℃。同時(shí)維持溫度低于或等于10℃，歷經(jīng)15分鐘加入對甲苯磺酰氧基甲基-膦酸二乙基酯(86.93g，269mmol)的DMF(150ml)溶液。將溶液于室溫?cái)嚢?6小時(shí)。將反應(yīng)物濃縮至糊狀物。將糊狀物用水(330ml)處理并用乙酸乙酯(330ml，2×250ml)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水(150ml)洗滌，通過MgSO4干燥并濃縮至油狀物(116g)。將油狀物通過柱色譜法(1.5kg硅膠，10至50％EtOAc/己烷)純化，得到含有一些EtOAc的澄清油狀的產(chǎn)物(54.76g產(chǎn)物，66％)。合并含有產(chǎn)物和對甲苯磺酰氧基甲基膦酸二乙基酯的級分，得到澄清油狀物(6.03g)。將其通過柱色譜法(120g硅膠，30至40％EtOAc/己烷)純化，得到澄清油狀的產(chǎn)物(3.74g，4％)。NMR見化合物7，步驟a。
步驟i
向配有磁力攪拌、溫度探針、具有氮入口的添加漏斗和冷卻浴的500ml3頸圓底燒瓶中加入[3，5-二甲基-4-(4’-甲氧基甲氧基-3’-異丙基芐基)苯氧基]甲基膦酸二乙基酯(19.61g，42.2mmol)和二氯甲烷(200ml)。將溶液冷卻至-30℃。歷經(jīng)15分鐘加入三甲基甲硅烷基溴(64.96g，424mmol)。移去冷卻浴并將溶液于室溫?cái)嚢?6小時(shí)。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上將反應(yīng)物于50℃濃縮。然后將油狀物置于真空泵30分鐘。將油狀物溶于乙腈/水(110ml/110ml)中并于50℃攪拌30分鐘。將溶液濃縮至油狀物。加入乙腈(110ml)并將溶液濃縮至油狀物。加入甲醇/甲苯(30/190ml)并將溶液濃縮至油狀物。加入甲醇/甲苯(30/190ml)并將溶液濃縮至泡沫狀物。加入甲苯(220ml)并將溶液濃縮至固體。加入甲苯/己烷(190ml/30ml)并將混合物超聲處理5分鐘。將固體由燒瓶壁刮下并將混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。通過真空過濾收集固體并用己烷/甲苯(2ml/8ml)洗滌。在真空干燥箱中將固體于45至50℃干燥過夜，得到灰白色固態(tài)的MB7344(14.36g)。NMR見化合物7，步驟b。
對甲苯磺酰氧基甲基膦酸二乙基酯的制備
將12升3頸圓底燒瓶配備機(jī)械攪拌器、冷凝器、溫度計(jì)和加熱套。用氮充盈燒瓶并加入亞磷酸二乙基酯(554g，3.77mol)、低聚甲醛(142g，4.72mol)、甲苯(2L)和三乙胺(53mL，5.76mol)。將混合物于85-90℃攪拌2小時(shí)，然后回流1小時(shí)。將所得黃色溶液冷卻至4℃(冰浴)并加入對甲苯磺酰氯(718g，3.77mol)。將冷凝器用添加漏斗替換并在攪拌下緩慢加入三乙胺(750mL)，維持溫度＜10℃。加入完成(45分鐘)后，將所得混合物于環(huán)境溫度攪拌14小時(shí)。將混合物過濾并將濾餅用甲苯(2×250mL)洗滌。將合并的濾液和洗滌液用水(2×1L)洗滌，干燥(MgSO4，200g)，通過Celite 521過濾并減壓濃縮，得到1004g混濁的黃色油狀物(77.6％)。
1H NMR(CDCl3)NMR(DMSO)7.82(d，J＝8.2Hz，2H)，7.48(d，J＝8.2Hz，2H)，4.36(d，J＝9.6Hz，2H)，4.00(m，4H)，2.41(s，3H)，1.16(m，6H)；TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝40％EtOAc/己烷；Rf＝0.24。
實(shí)施例8
化合物8[3，5-二碘-4-(4’-羥基-3’-異丙基苯氧基)苯氧基]甲基膦酸
步驟a
于0℃向4-苯甲酰氧基苯酚(0.2g，0.93mmol)的二氯甲烷(9.3mL)溶液中加入雙(吡啶)碘_四氟硼酸鹽(0.76g，2.06mmol)。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。減壓除去溶劑并將殘余物通過硅膠柱色譜法、用丙酮-己烷(1∶9)洗脫進(jìn)行純化，得到灰白色固態(tài)的4-苯甲酰氧基-3，5-二碘苯酚(0.22g，50％)
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.60(s，1H)，8.06(m，2H)，7.72(s，2H)，7.59(m，3H)；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝己烷-丙酮(4∶1)；Rf＝0.45。
步驟b
于0℃向雙(4-甲氧基-3-異丙基苯基)碘_四氟硼酸鹽(0.77g，1.51mmol)和銅粉(0.13g，2.01mmol)在CH2Cl2(4.4mL)中的混合物中加入TEA(0.15mL，1.10mmol)和4-苯甲酰氧基-3，5-二碘苯酚(0.47g，1.00mmol)的二氯甲烷(4.0mL)溶液。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?4小時(shí)并通過Celite塞過濾。減壓除去溶劑并將殘余物通過硅膠柱色譜法、用丙酮-己烷(1∶9)洗脫進(jìn)行純化，得到灰白色固態(tài)的苯甲酸3，5-二碘-4-(4’-甲氧基-3’-異丙基苯氧基)苯基酯(0.61g，98％)
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.10(m，2H)，7.96(s，2H)，7.73(m，1H)，7.60(m，2H)，6.85(d，J＝9.0Hz，1H)，6.73(d，J＝3.0Hz，1H)，6.35(m，1H)，3.74(s，3H)，3.21(m，1H)，1.13(d，J＝6.0Hz，6H)；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝己烷-丙酮(1∶9)；Rf＝0.42。
步驟c
將苯甲酸3，5-二碘-4-(4’-甲氧基-3’-異丙基苯氧基)苯基酯(0.10g，0.16mmol)和1N NaOH(0.81mL，0.81mmol)在甲醇(1.63mL)中的混合物置于室溫24小時(shí)。將反應(yīng)混合物用2N HCl中和，用H2O稀釋并用CH2Cl2(10mL×2)萃取。將有機(jī)層減壓濃縮并將粗產(chǎn)物通過制備型TLC、用丙酮-己烷(1∶4)作為流動(dòng)相進(jìn)行純化，得到灰白色固態(tài)的3，5-二碘-4-(4’-甲氧基-3’-異丙基苯氧基)苯酚(0.079g，95％)
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.99(s，1H)，7.28(s，2H)，6.81(d，J＝12.0Hz，1H)，6.67(d，J＝3.0Hz，1H)，6.30(m，1H)，3.72(s，3H)，3.18(m，1H)，1.11(d，J＝6.9Hz，6H)；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝己烷-丙酮(7∶3)；Rf＝0.42。
步驟d
于-78℃向攪拌的3，5-二碘-4-(4’-甲氧基-3’-異丙基苯氧基)苯酚(0.28g，0.55mmol)的二氯甲烷(17.0mL)溶液中加入BBr3(13.1mL，13.1mmol，1.0M的CH2Cl2溶液)。將反應(yīng)混合物于-78℃攪拌10分鐘，使之溫?zé)嶂潦覝夭嚢?6小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入冰中并用CH2Cl2(20mL×2)萃取。將有機(jī)層通過MgSO4干燥，過濾并減壓濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法、用丙酮-己烷(3∶7)洗脫進(jìn)行純化，得到灰白色固態(tài)的3，5-二碘-4-(4’-羥基-3’-異丙基苯氧基)苯酚(0.18g，66％)
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.95(s，1H)，8.91(s，1H)，7.27(s，2H)，6.62(d，J＝9.0Hz，1H)，6.56(d，J＝3.0Hz，1H)，6.18(m，1H)，3.72(s，3H)，3.14(m，1H)，1.10(d，J＝6.0Hz，6H)；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝己烷-丙酮(7∶3)；Rf＝0.28。
步驟e
于0℃向3，5-二碘-4-(4’-羥基-3’-異丙基苯氧基)苯酚(0.067g，0.14mmol)和Cs2CO3(0.220g，0.675mmol)在DMF(1.35mL)中的混合物中加入三氟甲磺酸二乙氧基磷酰基甲酯(0.040g，0.14mmol)。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)，用1N HCl淬滅并用EtOAc(10mL×2)萃取。將有機(jī)層通過MgSO4干燥，過濾并減壓濃縮。將殘余物通過制備型TLC、用丙酮-己烷(2∶3)作為流動(dòng)相進(jìn)行純化，得到灰白色固態(tài)的[3，5-二碘-4-(4’-羥基-3’-異丙基苯氧基)苯氧基]甲基膦酸二乙基酯(0.048g，55％)
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.95(s，1H)，7.57(s，2H)，6.63(d，J＝9.0Hz，1H)，6.56(d，J＝3.0Hz，1H)，6.19(m，1H)，4.51(d，J＝9.0Hz，2H)，4.08(m，4H)，3.14(m，1H)，1.25(m，6H)，1.10(d，J＝6.0Hz，6H)；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝己烷-丙酮(3∶2)；Rf＝0.29。
步驟f
于0℃向[3，5-二碘-4-(4’-羥基-3’-異丙基苯氧基)苯氧基]甲基膦酸二乙基酯(0.14g，0.22mmol)的CH2Cl2(2.5mL)溶液中加入溴三甲基甲硅烷(0.28mL，2.20mmol)。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?6小時(shí)并減壓除去溶劑。將殘余物用乙腈-水(1∶1，5.0mL)處理并減壓除去溶劑。將粗產(chǎn)物用甲醇(10mL)處理并減壓除去溶劑，得到灰白色固態(tài)的[3，5-二碘-4-(4’-羥基-3’-異丙基苯氧基)苯氧基]甲基膦酸(0.080g，63％)mp 180℃，分解；LC-MS m/z＝589[C16H17I2O6P-H]-；HPLC條件色譜柱＝3Chromolith SpeedRODsRP-18e，100×4.6mm；流動(dòng)相＝溶劑A(乙腈)＝HPLC級乙腈；溶劑B(緩沖液)＝20mM磷酸銨緩沖液(pH6.1，0.018M NH4H2PO4/0.002M(NH4)2HPO4)和5％乙腈。流速＝4mL/min；UV@255nm。保留時(shí)間(分鐘)(rt＝6.46，97％純度)。
使用適宜的原料，化合物8-1和8-2按照類似于合成化合物8所述的方法制備。
化合物8-1[3，5-二溴-4-(3’-異丙基-4’-羥基苯氧基)苯氧基]甲基膦酸
由4-苯甲酰氧基-3，5-二溴苯酚按照化合物8中所述的步驟制備。mp77-80℃；LC-MS m/z＝495，497[C16H17Br2O6P-H]-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.99(s，1H)，7.42(s，2H)，6.63(m，2H)，6.22(m，1H)，4.21(d，J＝9.0Hz，2H)，3.11(m，1H)，1.10(d，J＝6.0Hz，6H)；
分析(C16H17Br2O6P+0.2C6H14)，計(jì)算值C，40.06；H，3.78。實(shí)測值C，40.25，H，3.89。
化合物8-2[3，5-二氯-4-(3’-異丙基-4’-羥基苯氧基)苯氧基]甲基膦酸
由2，6-二氯-4-(2-甲氧基乙氧基)苯酚(Synth.Commu.1997，27，107)按照化合物8中所述的步驟制備。
mp73-76℃；LC-MS m/z＝407[C16H17Cl2O6P-H]-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.10(s，1H)，7.34(s，2H)，6.72(m，2H)，6.32(m，1H)，4.28(d，J＝9.0Hz，2H)，3.22(m，1H)，1.17(d，J＝6.0Hz，6H)；
分析(C16H17Cl2O6P+0.2C4H8O2+0.4H2O)，計(jì)算值C，46.71；H，4.53。實(shí)測值C，46.95，H，4.50。
實(shí)施例9
化合物93，5-二氯-4-[4’-羥基-3’-(N-哌啶基磺酰氨基)苯氧基]芐基膦酸
步驟a
于0℃向攪拌的雙(4-甲氧基苯基)碘_四氟硼酸鹽(5.2g，13.5mmol，N.Yokoyama等人.J.Med.Chem.1995，38，695)和銅粉(1.14g，18.1mmol)的CH2Cl2(30mL)溶液中加入3，5-二氯-4-羥基苯甲酸甲基酯(39，2.0g，9.0mmol)和Et3N(1.1g，1.5mL，12.0mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?4小時(shí)并通過Celite塞過濾。將濾液用2N HCl(20mL)洗滌并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水和水洗滌，通過MgSO4干燥，過濾并減壓濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法、用乙酸乙酯-己烷(1∶9)洗脫進(jìn)行純化，得到白色固態(tài)的3，5-二氯-4-(4’-甲氧基苯氧基)苯甲酸甲基酯(1.59g，55％)mp.82-85℃；
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.04(s，2H)，6.85(dd，J＝2.7，4.8Hz，1H)，6.80(dd，J＝1.8，4.5Hz，1H)，6.78(t，J＝3.3Hz，1H)，6.74(d，J＝2.4Hz，1H)，3.94(s，3H)，3.76(s，3H)；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝乙酸乙酯-己烷(1∶4)；Rf＝0.7。
步驟b
于-78℃向攪拌的3，5-二氯-4-(4’-甲氧基苯氧基)苯甲酸甲基酯(1.5g，4.5mmol)的CH2Cl2(50mL)溶液中加入BBr3(11.4mL，11.4mmol，1M的CH2Cl2溶液)。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?4小時(shí)，倒入冰水(100mL)中并攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。將合并的有機(jī)層用水和鹽水洗滌，通過MgSO4干燥，過濾并減壓濃縮。使粗產(chǎn)物從CH2Cl2中重結(jié)晶，過濾并減壓干燥。得到棕色固態(tài)的3，5-二氯-4-(4’-羥基苯氧基)苯甲酸(1.02g，75％)
mp 163-165℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.02(bs，1H)，8.0(s，2H)，6.67(m，4H)；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝乙酸乙酯-己烷(2∶3)；Rf＝0.3。
步驟c
于0℃向攪拌的CH3OH(35mL)和乙酰氯(7mL，86.0mmol)的冷溶液中逐滴加入3，5-二氯-(4’-羥基苯氧基)苯甲酸(1.3g，4.3mmol)的CH3OH(5mL)溶液。將反應(yīng)混合物加熱回流5小時(shí)并冷卻至室溫。減壓除去溶劑并將殘余物溶于乙酸乙酯(100mL)中。將所得溶液用水和鹽水洗滌，通過MgSO4干燥，過濾并減壓濃縮。將粗產(chǎn)物用己烷-乙醚(8∶2)研磨，過濾并減壓干燥，得到棕色固態(tài)的3，5-二氯-4-(4’-羥基苯氧基)苯甲酸甲基酯(1.22g，90％)
mp152-155℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.22(s，1H)，8.08(s，2H)，6.77(t，J＝3.0Hz，1H)，6.74(t，J＝2.7Hz，1H)，6.72(t，J＝2.7Hz，1H)，6.68(d，J＝2.7Hz，1H)，3.87(s，3H)；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝乙酸乙酯-己烷(2∶3)；Rf＝0.5。
步驟d
于0℃向攪拌的3，5-二氯-4-(4’-羥基苯氧基)苯甲酸甲基酯(1.2g，3.8mmol)的CHCl3(10mL)溶液中加入氯磺酸(3.9mL，38.3mmol)。將反應(yīng)混合物于0℃攪拌1小時(shí)并使其溫?zé)嶂潦覝?。將反?yīng)混合物攪拌2小時(shí)，倒入冰水中并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。將合并的有機(jī)層用水洗滌，通過MgSO4干燥并減壓濃縮，得到粗產(chǎn)物，其未經(jīng)純化用于下一步驟。將粗產(chǎn)物(1.1g，2.6mmol)溶于THF(10mL)中并向其中加入哌啶(0.68g，1mL)的THF(5mL)溶液。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?6小時(shí)并減壓除去溶劑。將殘余物溶于乙酸乙酯(50mL)中并用水和鹽水洗滌。將有機(jī)層通過Na2SO4干燥，過濾并減壓濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法、用乙酸乙酯-己烷(3∶7)洗脫進(jìn)行純化，得到所需的白色固態(tài)的3，5-二氯-4-[4’-羥基-3’-(N-哌啶基磺酰氨基)苯氧基]苯甲酸甲基酯(0.78g，60％)
mp 122-125℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.58(s，1H)，7.04-7.10(m，2H)，6.85(d，J＝2.7Hz，2H)，3.96(s，3H)，3.02(t，J＝5.1Hz，4H)，1.63-1.59(m，4H)，1.50-1.40(m，2H)；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝乙酸乙酯-己烷(3∶7)；Rf＝0.35。
步驟e
于-78℃向攪拌的3，5二氯-4-[4’-羥基-3’-(N-哌啶基磺酰氨基)苯氧基]苯甲酸甲基酯(0.95g，2.0mmol)的CH2Cl2(15mL)溶液中加入DIBAL-H(6.1mL，6.1mmol，1M的CH2Cl2溶液)。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)，冷卻至0℃，用飽和NaF水溶液(20mL)淬滅并于室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)混合物過濾并將濾液用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，通過Na2SO4干燥并減壓濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法、用乙酸乙酯-己烷(1∶4)洗脫進(jìn)行純化，得到白色固態(tài)的3，5-二氯-4-[4’-羥基-3’-(N-哌啶基磺酰氨基)苯氧基]苯甲醇(0.66g，75％)
mp 142-145℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.54(s，1H)，7.40(s，2H)，7.09(dd，J＝3.0，9.3Hz，1H)，6.98(dd，J＝3.0，9.3Hz，1H)，6.84(d，J＝2.4Hz，1H)，4.70(d，J＝3.9Hz，2H)，3.02(t，J＝2.4Hz，4H)，1.70-1.50(m，4H)，1.47-1.50(m，2H)；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝乙酸乙酯-己烷(2∶3)；Rf＝0.4。
步驟f
于0℃向攪拌的3，5-二氯-4-[4’-羥基-3’-(N-哌啶基磺酰氨基)苯氧基]苯甲醇(0.40g，0.92mmol)的乙醚-DME(9∶1，10mL)溶液中加入三溴化磷(1.2g，0.5mL，4.64mmol)。將反應(yīng)混合物于0℃攪拌5小時(shí)，用冰(10g)淬滅并于0℃攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物用乙醚(100mL)萃取并用鹽水洗滌。將有機(jī)層通過Na2SO4干燥，過濾并減壓濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法、用乙酸乙酯-己烷(1∶4)洗脫進(jìn)行純化，得到無色油狀的3，5-二氯-4-[4’-羥基-3’-(N-哌啶基磺酰氨基)苯氧基]芐基溴(0.34g，75％)
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.57(s，1H)，7.42(s，2H)，7.0(dd，J＝3.0，9.3Hz，1H)，6.97(d，J＝9.3Hz，1H)，6.86(d，J＝2.7Hz，1H)，4.41(s，2H)，3.02(t，J＝5.1Hz，4H)，1.65-1.55(m，4H)，1.50-1.45(m，2H)；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝乙酸乙酯-己烷(3∶7)；Rf＝0.75。
步驟g
于室溫向攪拌的3，5-二氯-4-[4’-羥基-3’-(N-哌啶基磺酰氨基)苯氧基]芐基溴(0.12g，0.25mmol)的甲苯(5mL)溶液中加入亞磷酸三乙基酯(0.42g，2.5mmol)。將反應(yīng)混合物于130℃加熱8小時(shí)并冷卻至室溫。減壓除去溶劑并將殘余物通過硅膠柱色譜法、用乙酸乙酯-己烷(1∶1)洗脫進(jìn)行純化，得到白色固態(tài)的3，5-二氯-4-[4’-羥基-3’-(N-哌啶基磺酰氨基)苯氧基]芐基膦酸二乙基酯(0.12g，90％)
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.55(s，1H)，7.33(d，J＝2.7Hz，2H)，7.05(dd，J＝3.0，9.3Hz，1H)，6.97(d，J＝9.3Hz，1H)，6.83(d，J＝3.3Hz，1H)，4.09(q，J＝6.9Hz，4H)，3.07(d，J＝21.6，2H)，3.02(t，J＝6.0Hz，4H)，1.67-1.57(m，4H)，1.50-1.42(m，2H)，1.30(t，J＝9.0Hz，6H)；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝乙酸乙酯-己烷(1∶1)；Rf＝0.4。
步驟h
于0℃向攪拌的3，5-二氯-4-[4’-羥基-3’-(N-哌啶基磺酰氨基)苯氧基]芐基膦酸二乙基酯(0.1g，0.18mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液中加入TMSBr(0.27g，0.3mL，1.8mmol)。將反應(yīng)混合物于0℃攪拌30分鐘，使其溫?zé)嶂潦覝夭嚢?6小時(shí)，減壓除去溶劑并將殘余物溶于CH3OH(3mL)中。減壓除去溶劑。將殘余物用水(3mL)研磨。將混合物過濾并減壓干燥，得到白色固態(tài)的3，5-二氯-4-[4’-羥基-3’-(N-哌啶基磺酰氨基)苯氧基]]芐基膦酸(0.07g，78％)mp 68-72℃；LC-MS m/z＝496[C18H20Cl2NO7PS+H]+；分析(C20H16Cl2FO5P+0.5CH2Cl2)，計(jì)算值C，41.28；H，3.93；N，2.60；S，5.96。實(shí)測值C，41.27；H，3.86；N，2.84；S，5.84。
實(shí)施例10
化合物103，5-二氯-4-[4’-羥基-3’-(N-外-2-降冰片基磺酰氨基)苯氧基]芐基膦酸
步驟a
白色固態(tài)的3，5-二氯-4-[4’-羥基-3’-(N-外-2-降冰片基磺酰氨基)苯氧基]苯甲酸甲基酯(0.89g，55％)由-3，5-二氯-4-(4’-羥基)苯氧基苯甲酸甲基酯(1.3g，3.1mmol)通過按照實(shí)施例9步驟d中所述的方法來合成
mp 142-145℃；1H NMR(300Mhz，CDCl3)δ8.43(s，1H)，8.05(s，2H)，7.06(dd，J＝3.0，8.7Hz，1H)，6.98(d，J＝9.3Hz，1H)，6.92(d，J＝3.0Hz，1H)，4.53(d，J＝7.5Hz，1H)，3.95(s，3H)，3.12(m，1H)，2.20(bs，1H)，2.04(bs，1H)，1.66-1.58(m，2H)，1.46-1.40(m，2H)，1.28-1.24(m，2H)，1.20-1.16(m，1H)，1.02(dd，J＝1.8，7.8Hz，2H)；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝乙酸乙酯-己烷(2∶3)；Rf＝0.3。
步驟b
白色固態(tài)的3，5-二氯-4-[4’-羥基-3’-(N-外-2-降冰片基磺酰氨基)苯氧基]苯甲醇(0.46g，85％)由3，5-二氯-4-[4’-羥基-3’-(N-外-2-降冰片基磺酰氨基)苯氧基]苯甲酸甲基酯(0.5g，0.97mmol)通過按照實(shí)施例9中所述的方法步驟e來制備
mp 130-132℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.51(s，2H)，7.03(dd，J＝3.3，9.0Hz，1H)，6.89(d，J＝8.7Hz，1H)，6.81(d，J＝3.0Hz，1H)，4.51(s，2H)，2.90(dd，J＝4.2，8.1Hz，1H)，2.06(bs，1H)，1.86(bs，1H)，1.37(dd，J＝10.2，24.3Hz，2H)，1.30-1.22(m，2H)，0.98-0.90(m，2H)，0.85-0.79(m，2H)；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝乙酸乙酯-己烷(2∶3)；Rf＝0.3。
步驟c
無色油狀的3，5-二氯-4-[4’-羥基-3’-(N-外-2-降冰片基磺酰氨基)苯氧基]芐基溴(0.08g，75％)由3，5-二氯-4-[4’-羥基-3’-(N-外-2-降冰片基磺酰氨基)苯氧基]苯甲醇(0.1g，0.20mmol)通過按照實(shí)施例9中所述的方法步驟f來制備
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.33(s，1H)，7.34(s，2H)，7.0(dd，J＝3.0，8.7Hz，1H)，6.90(d，J＝9.0Hz，1H)，6.85(d，J＝3.0Hz，1H)，4.33(s，2H)，3.05(m，1H)，2.14(bs，1H)，1.97(bs，1H)，1.59-1.49(m，2H)，1.38-1.32(m，2H)，1.21-1.16(m，2H)，1.12-1.06(m，1H)，0.95(dd，J＝1.8，8.1Hz，1H)；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝乙酸乙酯-己烷(2∶3)；Rf＝0.75。
步驟d
無色油狀的3，5-二氯-4-[4’-羥基-3’-(N-外-2-降冰片基磺酰氨基)苯氧基]芐基膦酸二乙基酯(0.2g，83％)由3，5-二氯-4-[4’-羥基-3’-(N-外-2-降冰片基磺酰氨基)苯氧基]芐基溴(0.22g，0.40mmol)通過按照實(shí)施例9步驟g中所述的方法來制備
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.47(s，1H)，7.33(d，J＝2.7Hz，2H)，7.09(dd，J＝2.7，8.7Hz，1H)，6.97(dd，J＝2.7，9.0Hz，1H)，6.88(d，J＝3.0Hz，1H)，4.75(d，J＝7.2Hz，1H)，4.09(q，J＝6.9Hz，2H)，3.49(s，1H)，3.14(d，J＝21.6Hz，2H)，3.11-3.05(m，1H)，2.2(bs，1H)，2.05(d，J＝3.3Hz，1H)，1.44-1.22(m，6H)，1.20-1.15(m，1H)，1.14-1.02(m，1H)；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝乙酸乙酯-己烷(2∶3)；Rf＝0.3。
步驟e
白色固態(tài)的3，5-二氯-4-[3’-(N-外-2-降冰片基磺酰氨基)-4’-羥基苯氧基]芐基膦酸(50mg，75％)由3，5-二氯-4-[3’-(N-外-2-降冰片基磺酰氨基)-4’-羥基苯氧基]芐基膦酸二乙基酯(0.075g，0.40mmol)通過按照實(shí)施例9步驟h中所述的方法來制備mp 210-212℃；LC-MS m/z＝522[C20H22Cl2NO7PS]+；分析(C20H22Cl2NO7PS+0.7CH2Cl2)，計(jì)算值C，42.78；H，4.06；N，2.41。實(shí)測值C，42.77；H，4.17；N，2.62。
實(shí)施例11
化合物113，5-二氯-4-[3’-(4-氟芐基)-4’-羥基苯氧基]芐基膦酸
步驟a
于室溫向攪拌的3，5-二氯-(4’-羥基苯氧基)苯甲酸甲基酯(0.5g，1.52mmol)和對氟苯甲酰氯(0.69g，0.45mL 3.8mmol)的CH2Cl2(50mL)溶液中加入TiCl4(7.6mL，7.6mmol，1M的CH2Cl2溶液)。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?天，用飽和NH4Cl水溶液(25mL)淬滅并攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物用CH2Cl2(2×100mL)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，通過Na2SO4干燥，過濾并減壓濃縮。將粗產(chǎn)物用己烷-乙醚(8∶2)研磨，過濾并減壓干燥，得到黃色固態(tài)的3，5-二氯-4-[3’-(4-氟苯甲?；?-4’-甲氧基苯氧基]苯甲甲基酸酯(0.39g，62％)
mp 112-115℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.04(s，2H)，7.81(dd，J＝5.7，9.0Hz，2H)，7.09(t，J＝8.4Hz，2H)，6.93(d，J＝2.7Hz，1H)，6.92(s，1H)，6.81(d，J＝3.0Hz，1H)，3.94(s，3H)，3.69(s，3H)；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝乙酸乙酯-己烷(1∶4)；Rf＝0.75。
步驟b
于室溫向攪拌的3，5-二氯-4-[3’-(4-氟苯甲?；?-4’-甲氧基苯氧基]苯甲酸甲基酯(350mg，0.78mmol)和TFA(2mL)的CH2Cl2(50mL)溶液中加入三乙基甲硅烷(0.5mL，3.1mmol)。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?6小時(shí)，用水(25mL)淬滅并用乙醚(100mL)萃取。將有機(jī)層通過Na2SO4干燥，過濾并減壓濃縮。將粗產(chǎn)物用己烷研磨，過濾并減壓干燥，得到棕色固態(tài)的3，5-二氯-4-[3’-(4-氟芐基)-4’-甲氧基苯氧基]苯甲酸甲基酯(0.31g，92％)
mp 108-110℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.98(s，2H)，7.06(dd，J＝6.0，9.0Hz，2H)，6.88(t，J＝8.7Hz，2H)，6.70(d，J＝9.0Hz，1H)，6.58(d，J＝3.0Hz，1H)，6.48(dd，J＝3.3，9.0Hz，1H)，3.89(s，3H)，3.83(s，2H)，3.71(s，3H)；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝乙酸乙酯-己烷(2∶8)；Rf＝0.8。
步驟c
于0℃向攪拌的LiAlH4(0.26g，6.95mmol)的THF(40mL)混懸液中緩慢加入3，5-二氯-4-[3’-(4-氟芐基)-4’-甲氧基苯氧基]苯甲酸甲基酯(1.2g，2.76mmol)的THF(10mL)溶液。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?0小時(shí)并冷卻至0℃。將反應(yīng)混合物用15％NaOH水溶液(1.5mL)淬滅，用H2O(3.0mL)稀釋并攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物通過Celite塞過濾并將濾液用乙酸乙酯(100mL)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，通過Na2SO4干燥并減壓濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法、用乙酸乙酯-己烷(1∶1)洗脫進(jìn)行純化，得到油狀的3，5-二氯-4-[3’-(4-氟芐基)-4’-甲氧基苯氧基]苯甲醇(0.78g，70％)
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.47(s，2H)，7.16(dd，J＝6.0，8.7Hz，2H)，7.04(t，J＝8.7Hz，2H)，6.84(d，J＝9.0Hz，1H)，6.67(d，J＝3.0Hz，1H)，6.45(dd，J＝5.4，9.3Hz，1H)，5.45(t，J＝5.7Hz，1H)，4.48(d，J＝5.7Hz，2H)，3.82(s，2H)，3.69(s，3H)；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝乙酸乙酯-己烷(2∶3)；Rf＝0.45。
步驟d
于-78℃向攪拌的3，5-二氯-4-[3’-(4-氟芐基)-4’-甲氧基苯氧基]苯甲醇(0.53g，1.29mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液中加入BBr3(0.82g，3.2mmol)。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?6小時(shí)，倒入冰水(100mL)中并用CH2Cl2(200mL)萃取。將有機(jī)層用鹽水洗滌，通過Na2SO4干燥，過濾并減壓濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法、用乙酸乙酯-己烷(1∶4)洗脫進(jìn)行純化，得到無色油狀的3，5-二氯-4-[3’-(4-氟芐基)-4’-羥基苯氧基]芐基溴(0.4g，67％)
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.39(s，2H)，7.14(dd，J＝5.4，8.7Hz，2H)，6.95(t，J＝8.7Hz，2H)，6.66(d，J＝9.0Hz，1H)，6.62(d，J＝2.7Hz，1H)，6.53(dd，J＝3.0，8.7Hz，1H)，4.04(s，2H)，3.90(s，2H)；TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝乙酸乙酯-己烷(1∶4)；Rf＝0.8。
步驟e
于室溫向攪拌的3，5-二氯-4-[3’-(4-氟芐基)-4’-羥基苯氧基]芐基溴(0.25g，0.55mmol)的甲苯(5mL)溶液中加入亞磷酸三乙基酯(0.91g，5.5mmol)。將反應(yīng)混合物于120℃加熱8小時(shí)并冷卻至室溫。減壓除去溶劑并將粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法、用乙酸乙酯-己烷(1∶1)洗脫進(jìn)行純化，得到無色油狀的3，5-二氯-4-[3’-(4-氟芐基)-4’-羥基苯氧基]芐基膦酸二乙基酯(0.2g，68％)
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.29(d，J＝2.7Hz，2H)，7.15(dd，J＝5.4，9.0Hz，2H)，6.95(t，J＝8.7Hz，2H)，6.66(d，J＝4.8Hz，1H)，6.65(s，1H)，6.46(dd，J＝3.0，8.7Hz，1H)，4.07(q，J＝7.2Hz，4H)，3.89(s，2H)，3.04(d，J＝21.3Hz，2H)，1.27(t，J＝7.2Hz，3H)；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝乙酸乙酯-己烷(1∶1)；Rf＝0.3。
步驟f
于0℃向攪拌的3，5-二氯-4-[3’-(4-氟芐基)-4’-羥基苯氧基]芐基膦酸二乙基酯(0.09g，0.18mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液中加入TMSBr(0.28g，0.3mL)。將反應(yīng)混合物于0℃攪拌30分鐘并使其溫?zé)嶂潦覝?。將反?yīng)混合物于室溫?cái)嚢?6小時(shí)并減壓除去溶劑。將殘余物溶于CH3OH(5mL)中并減壓除去溶劑。將殘余物用水(3mL)研磨，過濾并減壓干燥，得到白色固態(tài)的3，5-二氯-4-[3’-(4-氟芐基)-4’-羥基苯氧基]芐基膦酸(0.075g，94％)mp 207-210℃；LC-MS m/z＝457[C20H16Cl2FO5P+H]+；分析(C20H16Cl2FO5P+0.8CH2Cl2)，計(jì)算值C，47.78；H，3.39。實(shí)測值C，47.78；H，3.39。
實(shí)施例12
化合物12-1[3，5-二甲基-4-(4’-羥基-3’-異丙基芐基)苯氧基]甲基膦酸二(新戊酰氧基甲基)酯
于0℃向[3，5-二甲基-4-(4’-羥基-3’-異丙基芐基)-苯氧基]甲基膦酸(0.2g，0.5mmol)和N，N-二異丙基乙胺(0.57mL，3.0mmol)在CH3CN(5.0mL)中的混合物中加入新戊酰氧基甲基碘(0.6mL，3.0mmol)。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?6小時(shí)并減壓除去溶劑。將粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法、用丙酮-己烷(1∶3)洗脫進(jìn)行純化，得到白色固態(tài)的標(biāo)題化合物(0.22g，76％)
1H NMR(300MHz，，CD3OD)δ6.79(d，J＝3.0Hz，1H)，6.68(s，2H)，6.45-6.60(m，2H)，5.75(m，4H)，4.44(d，J＝9.9Hz，2H)，3.88(s，2H)，3.20(m，1H)，2.20(s，6H)，1.20(s，18H)，1.12(d，J＝7.2Hz，6H)；LC-MS m/z＝593[C31H45O9P+H]+；
分析(C31H45O9P+0.3H2O)，計(jì)算值C，62.26；H，7.69。實(shí)測值C，62.15；H，7.77。
使用適宜的原料，化合物12-2和12-9按照與合成化合物12-1所述類似的方法制備。
化合物12-2[3，5-二甲基-4-(4’-羥基-3’-異丙基芐基)苯氧基]甲基膦酸二(乙氧基羰氧基甲基)酯
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.01(s，1H)，6.86(s，1H)，6.73(s，2H)，6.63-6.61(m，1H)，6.47-6.45(m，1H)，5.72(s，2H)，5.68(s，2H)，4.51-4.48(d，J＝7.5Hz，2H)，4.17-4.12(m，4H)，3.82(s，2H)，3.13(m，1H)，2.18-2.16(m，6H)，1.23-1.18(m，6H)，1.12-1.10(d，J＝6.0Hz，6H)；LC-MS m/z＝569[C27H37O11P+H]+；
分析(C27H37O11P)，計(jì)算值C，57.04；H，6.56。實(shí)測值C，56.60，H，6.14?；衔?2-3[3，5-二甲基-4-(4’-羥基-3’-異丙基芐基)苯氧基]甲基膦酸二(異丙氧基羰氧基甲基)酯
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.97(s，1H)，6.81(s，1H)，6.69(s，2H)，6.59-6.56(m，1H)，6.43-6.40(m，1H)，5.68(s，2H)，5.63(s，2H)，4.81-4.73(m，2H)，4.46-4.43(d，J＝7.5Hz，2H)，3.78(s，2H)，3.12-3.07(m，1H)，2.14(s，6H)，1.21-1.16(m，12H)，1.08-1.06(d，J＝6.0Hz，6H)；LC-MS m/z＝597[C29H41O11P+H]+；
分析(C29H41O11P)，計(jì)算值C，58.38；H，6.93。實(shí)測值C，58.10，H，7.54。
化合物12-4[3，5-二甲基-4-(4’-羥基-3’-仲丁基芐基)苯氧基]甲基膦酸二-(新戊酰氧基甲基)酯
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.95(s，1H)，.6.76(s，1H)，6.72(s，2H)，6.64-6.61(d，1H)，6.65-6.47(d，1H)，5.73(s，2H)，5.68(s，2H)，4.48-4.45(d，2H)，3.81(s，2H)，2.93-2.90(q，1H)，2.17(s，6H)，1.52-1.44(m，2H)，1.17-1.11(m，18H)，1.08-1.06(d，3H)，0.78-0.73(t，3H)；LC-MS m/z＝607.2[C32H47O9P+H]+；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝丙酮-己烷(3∶7)；Rf＝0.56；分析(C32H47O9P+0.25C3H6O)，計(jì)算值C，63.32；H，7.87。實(shí)測值C，63.72；H，8.19。
化合物12-5[3，5-二溴-4-(4’-羥基-3’-異丙基苯氧基)芐基]膦酸二-(新戊酰氧基甲基)酯
mp90-91℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.07(s，1H)，.7.66(s，1H)，6.68-6.66(m，2H)，6.26-6.22(d，1H)，5.67-5.58(q，4H)，3.56-3.48(d，2H)，3.19-3.14(m，1H)，1.19-1.11(m，24H)；LC-MS m/z＝709.4[C28H37Br2O9P+H]+；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝丙酮-己烷(3∶7)；Rf＝0.50；分析(C28H37Br2O9P)，計(jì)算值C，47.48；H，5.26。實(shí)測值C，47.09；H，4.87。
化合物12-6[3，5-二甲基-4-(3’-(4-氟芐基)-4’-羥基-芐基)苯氧基]甲基膦酸二-(新戊酰氧基甲基)酯
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.17(1H，s)，7.18-7.02(m，3H)，6.71-6.64(m，4H)，6.54(m，1H)，4.45(d，2H，J＝10Hz)，3.76(s，4H)，2.12(s，6H)，1.13(s，18H)；LC-MSm/z＝633[C33H44O9P+H]+；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝乙酸乙酯50％的己烷溶液；Rf＝0.48；分析(C33H44FO9P+0.5H2O)，計(jì)算值C，62.99；H，6.90。實(shí)測值C，62.99；H，6.90。
化合物12-7[3，5-二碘-4-(4’-羥基-3’-異丙基苯氧基)苯氧基]甲基膦酸二(新戊酰氧基甲基)酯mp144-147℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.99(s，1H)，7.59(s，2H)，6.68(m，1H)，6.56(m，1H)，6.25(m，1H)，5.73(d，J＝12.0Hz，2H)，4.64(d，J＝10.5Hz，2H)，3.16(m，1H)，1.17(m，18H)，1.12(d，J＝6.0Hz，6H)；LC-MS m/z＝819[C28H37O10I2P+H]+；
HPLC條件色譜柱＝Agilent Zorbax SB-Aq RP-18 filter，150×3.0；流動(dòng)相＝溶劑A(乙腈)＝HPLC級乙腈；溶劑B(緩沖液)＝20mM磷酸銨緩沖液(pH6.1，0.018M NH4H2PO4/0.002M(NH4)2HPO4)。流速＝1.0mL/min；UV@255nm。保留時(shí)間(分鐘)(rt＝14.66/25.00，93％純度)；TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝乙酸乙酯-己烷(1∶1)；Rf＝0.39。
化合物12-8[3，5-二氨-4-(4’-羥基-3’-異丙基芐基)苯氧基]甲基膦酸二(新戊酰氧基甲基)酯
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ9.09(s，1H)，7.21(s，2H)，6.94(s，1H)，6.64(s，2H)，5.72(d，J＝21.0Hz，2H)，4.64(d，J＝15Hz，2H)，4.00(s，2H)，3.15(m，1H)，1.25(m，18H)，1.11(d，J＝4.5Hz，6H)；LC-MS m/z＝633[C29H39O9Cl2P+H]+；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝乙酸乙酯-己烷(3∶2)；Rf＝0.62；分析(C29H39O9Cl2P+0.3H2O+0.2CH3CO2CH2CH3)，計(jì)算值C，54.49；H，6.32。實(shí)測值C，54.52，H，6.33。
化合物12-9[4，6-二氯-3-氟-5-(4’-羥基-3’-異丙基苯氧基)-吡啶-2-基氨基]甲基膦酸二(新戊酰氧基甲基)酯
標(biāo)題化合物按照合成實(shí)施例12所述的步驟使用[4，6-二氯-3-氟-5-(4’-羥基-3’-異丙基苯氧基)-吡啶-2-基氨基]甲基膦酸(US 6747048B2)來制備
1H NMR(200MHz，DMSO-d6δ9.20(s，1H)，7.54(t，J＝6.0Hz，1H)，6.80(d，J＝3.4Hz，1H)，6.68(d，J＝8.8Hz，1H)，6.44(dd，J＝3.4，8.8Hz，1H)，5.62(d，J＝12.4Hz，4H)，3.97(m，2H)，3.22(m，1H)，1.07-1.17(m，24H)；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝乙酸乙酯-己烷(3∶2)；Rf＝0.51；LC-MS m/z＝654[C27H36Cl2FN2O9P+H]+；分析(C27H36Cl2FN2O9P+0.2Et2OAc)，計(jì)算值C，49.76；H，5.65；N，4.17。實(shí)測值C，50.02；H，6.02；N，4.07。
實(shí)施例13
順式和反式(S)-2-[(3，5-二甲基-4-(4’-羥基-3’-異丙基芐基)苯氧基)甲基]-4-(3-氯苯基)-2-氧代-2λ5-[1，3，2]-dioxaphosphonane
于室溫向[4-(4’-羥基-3’-異丙基芐基)-3，5-二甲基苯氧基]甲基膦酸(0.2g，0.55mmol)、1-(3-氯苯基)-1，3-丙二醇(0.31g，1.6mmol)和吡啶(1mL)在DMF(5mL)中的混合物中加入1，3-二環(huán)己基碳二亞胺(0.34g，1.6mmol)。將反應(yīng)混合物于70℃加熱4小時(shí)，冷卻至室溫并通過Celite塞過濾。減壓除去溶劑并將粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法、用4％甲醇的CH2Cl2溶液洗脫進(jìn)行純化，得到白色固態(tài)的順式(0.06g，15％)和反式(S)-2-[3，5-二甲基-4-(4’-羥基-3’-異丙基芐基)苯氧基]甲基-4-(3-氯苯基)-2-氧代-1，3，2-dioxaphosphonane(0.05g，12％)。
化合物13-1-順式mp 77-82℃；LC-MS m/z＝516[C28H32ClO5P+H]+；分析(C28H32ClO5P+0.2H2O)，計(jì)算值C，64.85；H，6.30。實(shí)測值C，64.93；H，6.65。M.P.77-82.0℃。
制備化合物13-1-順式化合物的可選改良方法順式(S)-2-[(3，5-二甲基-4-(4’-羥基-3’-異丙基芐基)苯氧基)甲基]-4-(3-氯苯基)-2-氧代-2λ5-[1，3，2]-dioxaphosphonane
將順式(S)-2-[(4-(4’-乙酰氧基-3’-異丙基芐基)-3，5-二甲基苯氧基)甲基]-4-(3-氯苯基)-2-氧代-2λ5-[1，3，2]-dioxaphosphonane(化合物59-順式，2.5g，4.49mmol)和4.0M HCl的二_烷(2.5mL，10.0mmol)溶液在甲醇(25mL)中的溶液于20℃攪拌3.5小時(shí)。減壓除去溶劑。將粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法、用丙酮-二氯甲烷(1∶4)洗脫進(jìn)行純化，得到順式(S)-2-[(3，5-二甲基-4-(4’-羥基-3’-異丙基芐基)苯氧基)甲基]-4-(3-氯苯基)-2-氧代-2λ5-[1，3，2]-dioxaphosphonane(1.9g，83％)
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.97(s，1H)，7.47(m，1H)，7.38-7.31(m，3H)，6.82(d，J＝2.1Hz，1H)，6.73(s，2H)，6.59(d，J＝8.1Hz，1H)，6.43(dd，J＝8.1和2.0Hz，1H)，5.76-5.71(m，1H)，4.61-4.36(m，4H)，3.78(s，2H)，3.15-3.05(m，1H)，2.24-2.17(m，2H)，2.14(s，6H)，1.07(d，J＝6.9Hz，6H).
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝二氯甲烷-丙酮(9∶1)；Rf＝0.28；分析(C28H32ClO5P+0.2H2O)，計(jì)算值C，64.85；H，6.30。實(shí)測值C，64.64；H，6.36。水(KF滴定)＝0.66％。
化合物13-1-反式mp 88-93℃；LC-MS m/z＝516[C28H32ClO5P+H]+；分析(C28H32ClO5P+0.2H2O)，計(jì)算值C，64.85；H，6.30。實(shí)測值C，64.93；H，6.65。M.P.88-93.0℃。
使用適宜的原料，化合物13-2至13-14按照與合成化合物13-1所述類似的方法制備。
順式和反式2-[(3，5-二甲基-4-(4’-羥基-3’-異丙基芐基)苯氧基)甲基]-4-(3-溴苯基)-2-氧代-2λ5-[1，3，2]-dioxaphosphonane
化合物13-2-順式mp 70-75℃；LC-MS m/z＝559，561[C28H32BrO5P+H]+；分析(C28H32BrO5P)，計(jì)算值C，60.12；H，5.77。實(shí)測值C，60.03，H，5.76；TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝3∶2己烷-丙酮；Rf＝0.31?；衔?3-2-反式mp 80-85℃；LC-MS m/z＝559,561[C28H32BrO5P+H]+；分析(C28H32BrO5P)，計(jì)算值C，60.12；H，5.77。實(shí)測值C，59.76，H，5.72；TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝3∶2己烷-丙酮；Rf＝0.49。
順式和反式2-[(3，5-二甲基-4-(4，-羥基-3，-異丙基芐基)苯氧基)甲基]-4-(3-氟苯基)-2-氧代-2λ5-[13，2]-dioxaphosphonane
化合物13-3-順式mp 75-80℃；LC-MS m/z＝499[C28H32FO5P+H]+；分析(C28H32FO5P+0.2EtOAc)，計(jì)算值C，67.02；H，6.56。實(shí)測值C，67.01，H，6.58；TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝3∶2丙酮-己烷；Rf＝0.19。化合物13-3-反式mp 80-85℃；LC-MS m/z＝499[C28H32FO5P+H]+；分析(C28H32FO5P+0.2EtOAc)，計(jì)算值C，67.02；H，6.56。實(shí)測值C，66.93，H，6.61；TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝3∶2丙酮-己烷；Rf＝0.52。
順式和反式2-[(3，5-二甲基-4-(4’-羥基-3’-異丙基芐基)苯氧基)甲基]-4-(吡啶-3-基)-2-氧代-2λ5-[1，3，2]-dioxaphosphonane
化合物13-4-反式mp 75-78℃LC-MS m/z＝482[C27H32NO5P+H]+；分析C27H32NO5P，計(jì)算值C，67.35；H，6.70；N，2.91。實(shí)測值C，67.17；H，6.89；N，2.62；TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝CH2Cl2-MeOH(2％)；Rf＝0.3。
化合物13-4-順式(108mg，50％)mp 75-78℃；LC-MS m/z＝482[C27H32NO5P+H]+；分析C27H32NO5P，計(jì)算值C，67.35；H，6.70，N，2.91。
實(shí)測值C，67.78；H，6.76；N，2.63；TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝CH2Cl2-MeOH(2％)；Rf＝0.27。
順式和反式2-[(3，5-二甲基-4-(4’-羥基-3’-異丙基芐基)苯氧基)甲基]-4-(吡啶-4-基)-2-氧代-2λ5-[1，3，2]-dioxaphosphonane
化合物13-5-反式(52％)，mp 75-77℃；LC-MS m/z＝482[C27H32NO5P+H]+；分析(C27H32NO5P+0.4H2O)，計(jì)算值C，66.35；H，6.76；N，2.87。實(shí)測值C，66.08；H，6.55；N，2.74；TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝CH2Cl2-MeOH(2％)；Rf＝0.3。
化合物13-5-順式(20％)，mp 75-77℃；LC-MS m/z＝482[C27H32NO5P+H]+；分析(MFC27H32NO5P)，計(jì)算值C67.35，H6.70，N2.91；實(shí)測值C67.02，H6.78，N2.81；TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝CH2Cl2-MeOH(2％)；Rf＝0.25。
順式和反式2-[(3，5-二甲基-4-(4’-羥基-3’-異丙基芐基)苯氧基)甲基]-4-(4-氯苯基)-2-氧代-2λ5-[1，3，2]-dioxaphosphonane
化合物13-6-反式mp 77-80℃；LC-MS m/z＝515[C28H32ClO5P]+；分析(MFC28H32ClO5P+0.1H2O+0.4EtOAc)，計(jì)算值C64.34，H6.48；實(shí)測值C64.56，H6.91；TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝乙酸乙酯/己烷(3∶2)；Rf＝0.6。
化合物13-6-順式黃色固體，mp 77-80℃；LC-MS m/z＝515[C28H32ClO5P+H]+；分析(MFC28H32ClO5P+0.1H2O+0.1CH2Cl2)，計(jì)算值C64.65，H6.25；實(shí)測值C64.61，H6.66；TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝乙酸乙酯/己烷(3∶2)；Rf＝0.5。
順式和反式2-[(3，5-二甲基-4-(4’-羥基-3’-異丙基芐基)苯氧基)甲基]-4-(3，5-二氯苯基)-2-氧代-2λ5-[1，3，2]-dioxaphosphonane
化合物13-7-反式mp 79-81℃；LC-MS m/z＝549[C27H32Cl2O5P+H]+；分析(C28H31Cl2O5P+0.35H2O)，計(jì)算值C，60.45；H，5.74；Cl，12.87。實(shí)測值C，60.15；H，5.67，Cl，11.97；TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝乙酸乙酯/己烷(3∶2)；Rf＝0.6。
化合物13-7-順式(50％)，mp 79-81℃；LC-MS m/z＝549[C28H31Cl2O5P]+；分析(C28H31Cl2O5P+0.1H2O)，計(jì)算值C，60.94；H，5.70；Cl，12.97。實(shí)測值C，60.77；H，6.18；Cl，11.56；TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝乙酸乙酯/己烷(3∶2)；Rf＝0.5。
化合物13-8順式-(S)-2-[(3，5-二甲基-4-(4’-羥基-3’-仲丁基芐基)苯氧基)甲基]-4-(3-氯苯基)-2-氧代-2λ5-[1，3，2]-dioxaphosphonane
mp66-70℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.91(s，1H)，7.39-7.36(m，3H)，6.76(s，1H)，6.75(s，2H)，6.60-5.57(d，1H)，6.47-6.44(d，1H)，5.75-5.71(m，1H)，4.61-4.53(m，2H)，4.47-4.36(m，2H)，3.78(s，2H)，2.92-2.85(q，1H)，2.25-2.20(m，2H)，2.14(s，6H)，1.51-1.36(m，2H)，1.05-1.03(d，3H)，0.74-0.70(t，3H)；LC-MS m/z＝529.0[C29H34ClO5P+H]+；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝己烷-乙酸乙酯(1∶1)；Rf＝0.17；分析(C29H34ClO5P+0.3CH3CO2CH2CH3+0.4H2O)，計(jì)算值C，64.47；H，6.66。實(shí)測值C，64.64；H，6.82。
化合物13-9順式-(S)-2-[3，5-二溴-4-(4’-羥基-3’-異丙基苯氧基)芐基]-4-(3-氯苯基)-2-氧代-2λ5-[1，3，2]-dioxaphosphonane
mp83-85℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.06(s，1H)，.7.75(s，2H)，7.44-7.42(m，3H)，7.32-7.28(m，1H)，6.68-6.65(d，1H)，6.58(s，1H)，6.31-6.27(d，1H)，5.69-5.65(d，1H)，4.59-4.51(t，1H)，4.37-4.28(t，1H)，3.61-3.53(d，2H)，3.18-3.07(m，1H)，2.29-2.17(m，1H)，1.84-1.77(m，1H)，1.07-1.03(d，6H)；LC-MS m/z＝630.8[C25H24Br2ClO5P+H]+；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝己烷-乙酸乙酯(1∶1)；Rf＝0.56；分析(C25H24Br2ClO5P)，計(jì)算值C，47.61；H，3.84；實(shí)測值C，47.88；H，4.23。
化合物13-10順式(S)-2-[(3，5-二碘-4-(4’-羥基-3’-異丙基苯氧基)苯氧基)甲基]-4-(3-氯苯基)-2-氧代-2λ5-[1，3，2]-dioxaphosphonane
mp82-86℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.99(s，1H)，7.62(s，1H)，7.51(m，1H)，7.44(s，2H)，7.38(m，3H)，6.68(m，1H)，6.60(s，1H)，6.25(m，1H)，5.80(m，1H)，4.65(m，3H)，4.45(m，1H)，3.16(m，1H)，2.26(m，1H)，1.13(d，J＝6.0Hz，6H)；LC-MS m/z＝741[C25H24ClI2O6P+H]+；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝乙酸乙酯-己烷(4∶1)；Rf＝0.17。分析(C25H24ClI2O6P+0.2CH3CO2CH2CH3)，計(jì)算值C，40.86；H，3.40。實(shí)測值C，41.02，H，3.49。
化合物13-11順式(S)-2-[(3，5-二氯-4-(4’-羥基-3’-異丙基芐基)苯氧基)甲基]-4-(3-氯苯基)-2-氧代-2λ5-[1，3，2]-dioxaphosphonane
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.10(s，1H)，7.43(s，1H)，7.38-7.31(m，4H)，7.24(m，1H)，6.97(s，1H)，6.64(s，2H)，5.75(m，1H)，4.69-4.61(m，2H)，4.50-4.41(m，2H)，4.05(s，2H)，3.12(m，1H)，2.21(s，2H)，1.11(d，J＝9.0Hz，6H)；LC-MS m/z＝554[C26H26Cl3O5P+H]+；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝乙酸乙酯-己烷(4∶1)；Rf＝0.24。分析(C26H26Cl3O5P+0.5H2O+0.2CH3CO2CH2CH3)，計(jì)算值C，55.27；H，4.95。實(shí)測值C，55.21，H，4.96。
順式和反式2-[4，6-二氯-3-氟-5-(4’-羥基-3’-異丙基苯氧基)-吡啶-2-基氨甲基]-4-(3-氯苯基)-2-氧代-2λ5-[1，3，2]-dioxaphosphonane
于室溫向攪拌的[4，6-二氯-3-氟-5-(4’-羥基-3’-異丙基苯氧基)-吡啶-2-基氨基]甲基膦酸(0.2g，0.47mmol，US 6747048B2)和(S)-1-(3-氯苯基)-1，3-丙二醇(0.18g，0.94mmol)的DMF(6mL)溶液中加入吡啶(0.46mL，5.64mmol)和EDCI(0.27g，1.41mmol)。將反應(yīng)混合物于68℃攪拌16小時(shí)。減壓除去溶劑并將殘余物在EtOAc和水之間分配。將有機(jī)層通過Na2SO4燥，過濾并減壓濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法、用乙酸乙酯洗脫進(jìn)行純化，得到化合物13-12-反式(60mg，22％)
1H NMR(300MHz，DMSO-d6δ9.20(s，1H)，7.67(t，J＝6.0Hz，1H)，7.36-7.48(m，4H)，6.81(d，J＝3.0Hz，1H)，6.69(d，J＝9.0Hz，1H)，6.44(dd，J＝3.0，9.0Hz，1H)，5.78(t，J＝7.5Hz，1H)，4.71(m，1H)，4.45(m，1H)，4.11(m，2H)，3.17(m，1H)，2.19(s，1H)，1.14(d，J＝6.9Hz，6H)；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝乙酸乙酯-己烷(2∶1)；Rf＝0.44；LC-MS m/z＝576[C24H23Cl3FN2O5P+H]+；分析(C24H23Cl3FN2O5P+0.2CH2Cl2+0.3H2O)，計(jì)算值C，48.58；H，4.04；N，4.68。實(shí)測值C，48.64；H，3.66；N，4.83。
化合物13-12-順式(90mg，33％)
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ9.20(s，1H)，7.67(t，J＝6.0Hz，1H)，7.21-7.37(m，4H)，6.71(d，J＝3.0Hz，1H)，6.63(d，J＝9.0Hz，1H)，6.34(dd，J＝3.0，9.0Hz，1H)，5.65(d，J＝10.4Hz，1H)，4.21-4.61(m，2H)，4.11(m，1H)，3.80(m，1H)，3.07(m，1H)，2.11(m，1H)，1.88(m，1H)，1.04(m，6H)；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝乙酸乙酯；Rf＝0.53；LC-MSm/z＝576[C24H23Cl3FN2O5P+H]+；分析(C24H23Cl3FN2O5P+0.1CH2Cl2+0.4H2O)，計(jì)算值C，48.94；H，4.09；N，4.74。實(shí)測值C，48.57；H，3.69；N，4.92。
順式和反式2-[(3，5-二甲基-4-(4’-羥基-3’-異丙基芐基)苯氧基)甲基]-4，4-二甲基-6-(3-氯苯基)-2-氧代-2λ5-[1，3，2]-dioxaphosphonane
1-(3-氯-苯基)-3-甲基-丁-1，3-二醇的制備
步驟a
于-78℃向二異丙基胺(12.4mL，88.2mmol)的THF(50mL)溶液中加入正丁基鋰(35.3mL，88.2mmol)。將反應(yīng)混合物于-78℃攪拌30分鐘，期間加入乙酸乙酯(16.1mL，163.2mmol)。1小時(shí)后，加入3-氯苯甲醛并歷經(jīng)2小時(shí)使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?。將反?yīng)混合物用飽和NH4Cl水溶液(20mL)淬滅并用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。將有機(jī)層用水(20mL)和鹽水(20mL)沖洗，通過Na2SO4干燥，過濾并減壓濃縮，得到黃色油狀物。將粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法、用乙酸乙酯-己烷(1∶4)洗脫進(jìn)行純化，得到黃色油狀的3-(3-氯-苯基)-3-羥基-丙酸乙基酯(10.0g，99.0％)。
1H NMR(400MHz，d-DMSO)δ7.43-7.30(m，4H)，5.66(d，1H)，5.01-4.95(q，1H)，4.14-4.04(m，2H)，2.71-2.58(m，2H)，1.24-1.17(t，3H)；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝乙酸乙酯-己烷(1∶3)；Rf＝0.50。
步驟b
于-78℃向3-(3-氯-苯基)-3-羥基-丙酸乙基酯(10.0g，44.1mmol)的THF(100mL)和乙醚(100mL)溶液中加入溴化甲基鎂(61.7mL 3.0M的乙醚溶液，185.1mmol)。使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢?6小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至-50℃并用飽和NH4Cl水溶液(20mL)淬滅，并用乙醚(2×20mL)萃取。將有機(jī)層用水(20mL)和鹽水(20mL)沖洗，通過Na2SO4干燥，過濾并減壓濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法、用乙酸乙酯-己烷(1∶3)洗脫進(jìn)行純化，得到黃色油狀的1-(3-氯-苯基)-3-甲基-丁-1，3-二醇(5.65g，59.7％)。
1H NMR(400MHz，d-DMSO)δ7.40-7.26(m，4H)，5.46(d，1H)，4.90-4.85(q，1H)，4.70(s，1H)，1.75-1.62(m，2H)，1.23-1.22(d，3H)，1.19-1.18(d，3H)；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝乙酸乙酯-己烷(1∶3)；Rf＝0.32。
化合物13-13-順式順式2-[(3，5-二甲基-4-(4’-羥基-3’-異丙基芐基)苯氧基)甲基]-4，4-二甲基-6-(3-氯苯基)-2-氧代-2λ5-[1，3，2]-dioxaphosphonane
1H NMR(400MHz，d-DMSO)δ9.05(s，1H)，7.59(s，1H)，7.47-7.43(m，3H)，6.91(s，1H)，6.81(s，2H)，6.68-6.65(d，1H)，6.53-6.50(d，1H)，5.92-5.87(t，1H)，4.54-4.40(m，2H)，3.87(s，2H)，3.23-3.14(q，1H)，2.55-2.23(m，8H)，1.69(s，3H)，1.44(s，3H)，1.17-1.14(d，6H)；LC-MS m/z＝544.8[C30H36C1O5P+H]+；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝己烷-乙酸乙酯(1∶1)；Rf＝0.16；分析(C30H36ClO5P+1.0CH3CO2CH2CH3)，計(jì)算值C，64.70；H，7.03；實(shí)測值C，64.50；H，7.32。
化合物13-13-反式反式2-[(3，5-二甲基-4-(4’-羥基-3’-異丙基芐基)苯氧基)甲基]-4，4-二甲基-6-(3-氯苯基)-2-氧代-2λ5-[1，3，2]-dioxaphosphonane
LC-MS m/z＝544.8[C30H36ClO5P+H]+；1H NMR(400MHz，d-DMSO)δ9.00(s，1H)，7.54(s，1H)，7.49-7.44(m，3H)，6.86(s，1H)，6.79(s，2H)，6.63-6.60(d，1H)，6.46-6.43(d，1H)，5.85-5.82(t，1H)，4.46-4.43(d，2H)，3.82(s，2H)，3.16-3.11(q，1H)，2.28-2.25(d，2H)，2.18(s，6H)，1.62(s，3H)，1.47(s，3H)，1.12-1.10(d，6H)；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝己烷-乙酸乙酯(1∶1)；Rf＝0.27；
分析(C30H36ClO5P+1.4CH3CO2CH2CH3)，計(jì)算值C，64.17；H，7.14；實(shí)測值C，64.06；H，6.98。
順式和反式(S)2-[(3，5-二甲基-4-(3’-(4-氟芐基)-4’-羥基芐基)苯氧基)甲基]-4-(3-氯苯基)-2-氧代-2λ5-[1，3，2]-dioxaphosphonane
化合物13-14-順式順式(S)2-[(3，5-二甲基-4-(3’-(4-氟芐基)-4’-羥基芐基)苯氧基)甲基]-4-(3-氯苯基)-2-氧代-2λ5[1，3，2]-dioxaphosphonane
(0.041g，14％)；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.46(s，1H)，7.28(m，3H)，7.11-6.91(m，4H)，6.63(m，5H)，5.72(d，1H，J＝11.4Hz)，4.71(m，1H)，4.51(m，3H)，3.84(m，4H)，2.44(m，1H)，2.22(m，1H)，2.15(s，6H)；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝己烷25％的乙酸乙酯溶液；
Rf＝0.21；LC-MS m/z＝582[C32H41ClFO5P+H]+；分析(C32H41ClFO5P+0.5H2O)，計(jì)算值C，65.14；H，5.47。實(shí)測值C，65.31；H，5.67。
化合物13-14-反式反式(S)2-[(3，5-二甲基-4-(3’-(4-氟芐基)-4’-羥基芐基)苯氧基)甲基]-4-(3-氯苯基)-2-氧代-2λ5-[1，3，2]-dioxaphosphonane
(0.030g，10％)；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.46(s，1H)，7.28(m，3H)，7.11-6.91(m，4H)，6.63(m，5H)，5.86(d，1H，J＝11.4Hz)，4.57(m，4H)，3.84(m，4H)，2.34(m，1H)，2.25(m，1H)，2.15(s，6H)；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝己烷25％的乙酸乙酯溶液；
Rf＝0.41；LC-MS m/z＝582[C32H41ClFO5P+H]+；分析(C32H41ClFO5P+0.5H2O)，計(jì)算值C，65.14；H，5.47。實(shí)測值C，65.24；H，5.77。
實(shí)施例14
化合物14[3，5-二甲基-4-(4’-羥基-3’-異丙基芐基)]苯氧基]甲基膦酸二(S-乙?；?2-硫乙基)酯
將S-乙?；?2-硫基乙醇(0.12g，0.96mmol)、[3，5-二甲基-4-(4’-羥基-3’-異丙基芐基)苯氧基]甲基膦酸(0.10g，0.25mmol)、吡啶(1.0mL)和二環(huán)己基碳二亞胺(0.14g，0.69mmol)在DMF(2.5mL)中的混合物于70℃加熱16小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并減壓濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法、用乙酸乙酯-己烷(1∶1)洗脫進(jìn)行純化，得到油狀的[3，5-二甲基-4-(4’-羥基-3’-異丙基芐基)]苯氧基]甲基膦酸二(S-乙?；?2-硫乙基)酯(0.09g，56％)LC-MS m/z＝569[C27H37O7PS2+H]+；分析(C27H37O7PS2)，計(jì)算值C，57.03；H，6.56。實(shí)測值C，57.02，H，7.03；TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝2/3己烷/EtOAc；膦酸Rf＝0.00，Rf＝0.35。
實(shí)施例15
化合物15-1[3，5-二甲基-4-(4’-羥基-3’-異丙基芐基)]苯氧基]甲基膦酸二-N-(l-1-乙氧羰基乙氨基)酰胺
于室溫向攪拌的[3，5-二甲基-4-(4’-羥基-3’-異丙基芐基)]苯氧基甲基)膦酸(1，0.3g，0.8mmol)和DMF(0.1mL，0.08mmol)的1，2二氯乙烷(10mL)溶液中加入草酰氯(0.55g，2.8mmol)。將反應(yīng)混合物于50℃加熱3小時(shí)，冷卻至室溫并減壓濃縮。于0℃向殘余物中加入丙氨酸乙酯(0.57g，4.3mmol)和N，N-二異丙基乙胺(0.6mL，4.3mmol)的CH2Cl2溶液。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?4小時(shí)并減壓濃縮。將殘余物在EtOAc(50mL)和NaHCO3水溶液(100mL)之間分配。分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，通過Na2SO4干燥，過濾并減壓濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法、用CH2Cl2-MeOH(95∶5)洗脫進(jìn)行純化，得到黃色固態(tài)的[3，5-二甲基-4-(4’-羥基-3’-異丙基芐基)]苯氧基]甲基膦酸二(乙氧羰基-1-乙氨基)酰胺(175mg，52％)mp 48-50℃；LC-MS m/z＝563[C29H43N2O7P+H]+；分析(C29H43N2O7P+0.2CH2Cl2)，計(jì)算值C，60.24；H，7.52；N，4.80。實(shí)測值C，59.86；H，8.01；N，5.12。
使用適宜的原料，化合物15-2至15-9按照與合成化合物15-1所述類似的方法制備。
化合物15-2[3，5-二甲基-4-(4’-羥基-3’-異丙基芐基)]苯氧基]甲基膦酸二-N-(1-乙氧羰基-1-甲基乙氨基)酰胺
LC-MS m/z＝591[C29H43N2O7P+H]+；分析(C29H43N2O7P+0.2CH2Cl2)，計(jì)算值C，60.24；H，7.52；N，4.80。實(shí)測值C，59.86；H，8.01；N，5.12；TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝乙酸乙酯/己烷(4∶1)；Rf＝0.4。
使用適宜的原料，化合物15-3按照與合成化合物15-1所述類似的方法制備。
化合物15-3[3，5-二甲基-4-(3’-異丙基-4’-羥基芐基)苯氧基]甲基膦酸二-N-(1-乙氧羰基-2-甲基-丙氨基)酰胺
mp52-55℃；TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝乙酸乙酯-己烷(3∶1)；Rf＝0.4；
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.84(d，J＝2.1Hz，1H)，6.52(d，J＝7.2Hz，1H)，6.42(dd，J＝1.8，4.5Hz，1H)，4.02-4.20(m，6H)，3.70-3.95(m，2H)，3.80(s，2H)，3.05-3.35(m，3H)，2.13(s，6H)，1.09-1.20(m，9H)，0.95(t，J＝6.9Hz，3H)，0.81(dd，J＝2.1，6.9Hz，6H)，；LC-MS m/z＝619[C33H51N2O7P+H]+；
分析(C33H51N2O7P+0.75H2O)，計(jì)算值C，62.29；H，8.37；N，4.43。實(shí)測值C，62.48；H，8.89；N，4.37。
化合物15-4[3，5-二甲基-4-(4’-羥基-3’-仲丁基芐基)苯氧基]甲基膦酸二-N-(L-1-乙氧羰基乙氨基)酰胺
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.94(s，1H)，6.77(s，1H)，6.64-6.61(m，3H)，6.51-6.48(d，1H)，4.87-4.75(q，2H)，4.09-3.99(m，4H)，3.81(s，2H)，2.95-2.88(q，1H)，2.17(s，6H)，1.57-1.37(m，2H)，1.31-1.29(d，6H)，1.26-1.16(m，4H)，1.08-1.06(d，3H)，0.78-0.73(t，3H)；LC-MS m/z＝577.6[C30H45N2O7P+H]+；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝己烷-乙酸乙酯(1∶1)；Rf＝0.58；分析(C30H45N2O7P+1.1H2O)，計(jì)算值C，60.41；H，7.98；N，4.70。實(shí)測值C，60.12；H，7.58；N，4.49。
化合物15-5[3，5-二溴-4-(4’-羥基-3’-異丙基苯氧基)芐基]膦酸二-N-(L-1-乙氧羰基乙氨基)酰胺
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.08(s，1H)，7.68(s，2H)，6.69-6.66(d，1H)，6.63(s，1H)，6.31-6.28(d，1H)，4.76-4.61(q，2H)，4.09-4.01(m，8H)，3.17-3.08(q，1H)，1.27-1.10(m，18H)；LC-MS m/z＝679.4[C26H35Br2N2O7P+H]+；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝二氯甲烷-乙酸乙酯(1∶1)；Rf＝0.34；分析(C26H35Br2N2O7P+0.6CF3CO2H)，計(jì)算值C，43.92；H，4.84；N，3.78。實(shí)測值C，43.51；H，4.78；N，4.26。
化合物15-6[4，6-二氯-3-氟-5-(4’-羥基-3’-異丙基苯氧基)-吡啶-2-基氨基]甲基膦酸二-N-(L-1-乙氧羰基乙氨基)酰胺
于室溫向攪拌的[4，6-二氯-3-氟-5-(4’-羥基-3’-異丙基苯氧基)-吡啶-2-基氨基]甲基膦酸(0.11g，0.26mmol，US 6747048B2)和L-丙氨酸(0.16g，10.4mmol)的吡啶(2mL)混懸液中加入TEA(0.14mL，1.04mmol)，然后加入新鮮制備的aldrithio-2(0.25g，1.12mmol)和PPh3(0.29g，1.12mmol)的吡啶(2mL)溶液。將反應(yīng)混合物于85℃攪拌16小時(shí)。減壓除去溶劑。將粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法、用乙酸乙酯洗脫進(jìn)行純化，得到黃色泡沫狀的標(biāo)題化合物(40mg，25％)
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.20(s，1H)，6.99(t，J＝6.0Hz，1H)，6.78(d，J＝3.0Hz，1H)，6.68(d，J＝9.0Hz，1H)，6.46(dd，J＝3.0，9.0Hz，1H)，4.86(m，1H)，4.66(m，1H)，4.07(m，4H)，3.83(m，2H)，3.44(m，2H)，3.16(m，1H)，1.11-1.27(m，18H)；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝乙酸乙酯；Rf＝0.54；LC-MSm/z＝624[C25H34Cl2FN4O7P+H]+；分析(C25H34Cl2FN4O7P)，計(jì)算值C，48.16；H，5.50；N，8.99。實(shí)測值C，47.99；H，5.26；N，8.77。
化合物15-7[3，5-二氯-4-(4’-羥基-3’-異丙基芐基)]苯氧基]甲基膦酸二-N-(l-1-乙氧羰基乙氨基)酰胺
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.11(s，1H)，7.12(s，2H)，6.97(m，1H)，6.66(m，2H)，4.89(m，2H)，4.22(m，2H)，4.05-3.93(m，8H)，3.14(m，1H)，1.28(m，6H)，1.16(m，12H)；LC-MS m/z＝603[C27H33Cl2N2O7P+H]+；
分析(C27H33Cl2N2O7P+0.5H2O)，計(jì)算值C，52.95；H，6.25；N，4.57。實(shí)測值C，52.97；H，6.32；N，4.71；TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝乙酸乙酯-己烷(4∶1)；Rf＝0.26。
化合物15-8[3，5-二碘-4-(4’-羥基-3’-異丙基苯氧基)]苯氧基]甲基膦酸二-N-(l-1-乙氧羰基乙氨基)酰胺
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.99(s，1H)，7.50(s，2H)，6.68(m，1H)，6.56(m，1H)，6.25(m，1H)，4.87(m，2H)，4.18(m，2H)，4.06-3.95(m，6H)，3.17(m，1H)，1.32(m，6H)，1.21-1.11(m，12H)；LC-MS m/z＝789[C26H35I2N2O8P+H]+；分析(C26H35I2N2O8P+0.1H2O)，計(jì)算值C，39.52；H，4.49；N，3.55。實(shí)測值C，39.49；H，4.50；N，3.46；TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝丙酮-己烷(1∶1)；Rf＝0.13。
化合物15-9[3，5-二甲基-4-(3’-(4-氟芐基)-4’-羥基芐基)]苯氧基]甲基膦酸二-N-(l-1-乙氧羰基乙氨基)酰胺
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.12(m，2H)，7.89(m，2H)，6.61(m，5H)，4.19(dd，2H，J＝2.4Hz and J＝14Hz)，4.08(m，5H)，3.84(s，2H)，3.81(s，2H)，2.15(s，6H)，2.25(m，1H)，2.15(s，6H)，1.40(d，6H，J＝7.5Hz)，1.21(m，6H)；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝乙酸乙酯；Rf＝0.18；LC-MSm/z＝629[C33H42FN2O7P+H]+，分析(C33H42FN2O7P+1.1H2O)，計(jì)算值C，61.12；H，6.87，N，4.32。實(shí)測值C，60.85；H，6.78，N，4.72。
實(shí)施例16
化合物163，5-二氯-4-(4’-羥基-3’-異丙基苯氧基)芐基膦酸
步驟a
于-78℃向3，5-二氯-4-(4’-羥基-3’-異丙基苯氧基)苯甲醇的CH2Cl2(5.0mL)溶液中加入BBr3。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?6小時(shí)，倒入冰水中并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層通過MgSO4干燥，過濾并減壓濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法、用丙酮-己烷洗脫進(jìn)行純化，得到3，5-二氯-4-(4’-羥基-3’-異丙基苯氧基)芐基溴。
步驟b
3，5-二氯-4-(4’-羥基-3’-異丙基苯氧基)芐基膦酸二乙基酯由3，5-二氯-4-(4’-羥基-3’-異丙基苯氧基)芐基溴通過按照實(shí)施例9步驟g中所述的方法來制備。
步驟c
3，5-二氯-4-(4’-羥基-3’-異丙基苯氧基)芐基膦酸由3，5-二氯-4-(4’-羥基-3’-異丙基苯氧基)芐基膦酸二乙基酯通過按照實(shí)施例9步驟h中所述的方法來制備。
化合物17[3，5-二甲基-4-(4’-羥基-3’-異丙基芐基)苯氧基]乙酸
化合物17通過文獻(xiàn)方法(G.Chiellini等人.Bioorg.Med.Chem.Lett.2000，10，2607)合成。
化合物183，5-二氯-4-[4’-羥基-3’-異丙基苯氧基]苯乙酸
實(shí)施例19
化合物19[3，5-二氯-4-(4’-羥基-3’-異丙基苯氧基)]芐基膦酸
步驟a
于0℃向雙(4-甲氧基-3-異丙基苯基)碘_四氟硼酸鹽(4.55g，8.88mmol)和銅粉(0.88g，13.80mmol)在CH2Cl2(40.0mL)中的混合物中加入TEA(1.06mL，3.71mmol)和3，5-二氯-4-羥基苯甲酸甲基酯(1.65g，6.90mmol)的二氯甲烷(20.0mL)溶液。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?天并通過Celite塞過濾。減壓除去溶劑并將殘余物通過硅膠柱色譜法、用丙酮-己烷(1∶19)洗脫進(jìn)行純化，得到橙色油狀的3，5-二氯-4-(3’-異丙基-4’-甲氧基苯氧基)苯甲酸甲基酯(2.02g，80％)
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.10(m，1H)，6.85(m，2H)，6.50(m，1H)，3.90(s，3H)，3.76(s，3H)，3.21(m，1H)，1.14(d，J＝6.0Hz，6H)；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝己烷-丙酮(17∶3)；Rf＝0.51。
步驟b
于0℃向3，5-二氯-4-(3’-異丙基-4’-甲氧基苯氧基)苯甲酸甲基酯(1.40g，3.37mmol)在THF(10.0mL)中的混合物中加入DIBAL-H(8.12mL，8.12mmol，1.0M的THF溶液)。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?6小時(shí)，用冷1NHCl淬滅并用乙酸乙酯稀釋。將有機(jī)層用1N HCl和鹽水洗滌，通過MgSO4干燥，過濾并減壓濃縮，得到灰白色固態(tài)的4-(3’-異丙基-4’-甲氧基苯氧基)-3，5-二氯苯甲醇(0.94g，100％)
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.54(s，2H)，6.81(m，2H)，6.40(m，1H)，5.51(m，1H)，4.54(d，J＝6.0Hz，2H)，3.75(s，3H)，3.21(m，1H)，1.13(d，J＝6.0Hz，6H)；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝己烷-丙酮(17∶3)；Rf＝0.27。
步驟c
于室溫向攪拌的三苯膦(0.42g，1.61mmol)和CBr4(0.534g，1.61mmol)的乙醚(15.0mL)溶液中加入4-(3’-異丙基-4’-甲氧基苯氧基)-3，5-二氯苯甲醇(0.50g，1.46mmol)。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?6小時(shí)，過濾并減壓濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法、用丙酮-己烷(1∶9)洗脫進(jìn)行純化，得到3，5-二氯-4-(3’-異丙基-4’-甲氧基苯氧基)芐基溴(0.320g，54％)
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.77(s，2H)，6.82(m，2H)，6.38(m，1H)，4.75(s，2H)，3.75(s，3H)，3.22(m，1H)，1.13(d，J＝6.0Hz，6H)；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝己烷-丙酮(1∶4)；Rf＝0.46。
步驟d
將3，5-二氯-4-(3’-異丙基-4’-甲氧基苯氧基)芐基溴(0.61g，1.51mmol)和亞磷酸三乙基酯(0.61g，3.56mmol)在DMF(2.0mL)中的混合物加熱回流4小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋并用水和鹽水洗滌，將有機(jī)層減壓濃縮并將殘余物通過硅膠柱色譜法、用丙酮-己烷(3∶7)洗脫進(jìn)行純化，得到油狀的3，5-二氯-4-(3’-異丙基-4’-甲氧基苯氧基)芐基膦酸二乙基酯(0.59g，85％)
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.55(s，2H)，6.88(d，J＝9.0Hz，1H)，6.75(d，J＝3.0Hz，1H)，6.43(m，1H)，4.01(m，4H)，3.75(s，3H)，3.41(m，2H)，3.22(m，1H)，1.20(m，6H)，1.12(d，J＝6.0Hz，6H)；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝己烷-乙酸乙酯(4∶1)；Rf＝0.22。
步驟e
于-30℃向3，5-二氯-4-(3’-異丙基-4’-甲氧基苯氧基)芐基膦酸二乙基酯(0.59g，1.28mmol)的CH2Cl2(10.0mL)溶液中加入溴三甲基甲硅烷(2.53mL，19.2mmol)。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?6小時(shí)并減壓除去溶劑。將殘余物溶于二氯甲烷(25.0mL)中，冷卻至-78℃并向其中加入BBr3(19.0mL，19.0mmol，1.0M的CH2Cl2溶液)。將反應(yīng)混合物于-78℃攪拌10分鐘，使其溫?zé)嶂潦覝夭嚢?6小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入冰中，濃縮并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用水(20mL×2)洗滌，通過MgSO4干燥并過濾。減壓除去溶劑，得到棕色固態(tài)的3，5-二氯-4-(3’-異丙基-4’-羥基苯氧基)芐基膦酸(0.20g，40％)mp178-181℃；LC-MS m/z＝391[C16H17Cl2O5P-H]-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.08(s，1H)，7.48(s，2H)，6.72(m，2H)，6.25(m，1H)，3.18(m，1H)，3.00(d，J＝21.0Hz，2H)，3.11(m，1H)，1.14(d，J＝6.0Hz，6H)；
分析(C16H17Cl2O5P+0.2C4H8O2+0.5H2O)，計(jì)算值C，48.30；H，4.73。實(shí)測值C，48.69，H，5.16。
使用適宜的原料，化合物19-1至19-3按照與合成化合物19所述類似的方法制備。
化合物19-1[3，5-二溴-4-(4’-羥基-3’-異丙基苯氧基)]芐基膦酸二乙基酯
由3，5-二溴-4-羥基苯甲酸甲基酯(J.Med.Chem.2003，46，1580)按照合成化合物19所述的方法制備。
mp145℃；LC-MS m/z＝536[C20H25Br2O5P+H]+；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.53(s，2H)，6.50(m，2H)，6.23(m，1H)，3.98(m，4H)，3.11(m，1H)，1.21(m，6H)，1.02(d，J＝6.0Hz，6H)；
分析(C20H25Br2O5P)，計(jì)算值C，44.80；H，4.70。實(shí)測值C，45.19，H，4.80。
化合物19-2[3，5-二溴-4-(4’-羥基-3’-異丙基苯氧基)]芐基膦酸
由化合物19-1按照合成化合物19步驟e所述的方法制備。
mp76-79℃；LC-MS m/z＝480[C16H17Br2O5P+H]+；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.52(s，2H)，6.55(m，2H)，6.20(m，1H)，3.14(m，1H)，3.00(d，J＝21.0Hz，2H)，1.06(d，J＝6.0Hz，6H)；
HPLC條件色譜柱＝3 Chromolith SpeedRODs RP-18e，100×4.6mm；流動(dòng)相＝溶劑A(乙腈)＝HPLC級乙腈；溶劑B(緩沖液)＝20mM磷酸銨緩沖液(pH6.1，0.018M NH4H2PO4/0.002M(NH4)2HPO4)和5％乙腈。流速＝4mL/min；UV@255nm。保留時(shí)間(分鐘)(rt＝5.80，96％純度)。
化合物19-3[3，5-二甲基-4-(4’-羥基-3’-異丙基苯氧基)]芐基膦酸
由3，5-二甲基-4-羥基苯甲酸甲基酯按照合成化合物19所述的步驟制備。
mp79-82℃；LC-MS m/z＝351[C18H23O5P+H]+；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ6.93(s，2H)，6.51(m，2H)，6.13(m，1H)，3.13(m，1H)，2.98(d，J＝21.0Hz，2H)，1.96(s，6H)，1.04(d，J＝6.0Hz，6H)；
分析(C18H23O5P+1.2H2O)，計(jì)算值C，58.12；H，6.88。實(shí)測值C，58.01；H，7.00。
實(shí)施例20
化合物20[3，5-二甲基-4-N-(4’-羥基-3’-異丙基苯氨基)苯氧基]甲基膦酸
步驟a
將4-氨基-3，5-二甲基苯酚(5.0g，36.46mmol，F(xiàn)ieser，L.F.OrganicSyntheses，合集第II卷，1943，39)、咪唑(6.21g，77.37mmol)和三異丙基甲硅烷基氯(7.70g，40.1mmol)的CH2Cl2(80mL)溶液于室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)混合物用CH2Cl2(100.0mL)稀釋并用水和鹽水洗滌。將有機(jī)層通過MgSO4干燥，過濾并減壓濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法、用乙酸乙酯-己烷(1∶19)洗脫進(jìn)行純化，得到2，6-二甲基-4-三異丙基甲硅烷氧基苯胺(8.46g，79％)
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.57(s，2H)，2.19(s，6H)，1.23(m，3H)，1.12(m，18H)。
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝乙酸乙酯-己烷(1∶9)；Rf＝0.51。
步驟b
在密封管中將Pd2(dba)3(800mg，0.87mmol)和BINAP(1.09g，1.75mmol)在甲苯(70mL)中的混合物于100℃加熱30分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并向其中加入2，6-二甲基-4-三異丙基甲硅烷氧基苯胺(6.15g，20.98mmol)，然后加入4-溴-2-異丙基-1-甲氧基甲氧基苯(4.0g，17.48mmol)和叔丁醇鉀(2.18g，22.72mmol)。在密封管中將反應(yīng)混合物于110℃加熱16小時(shí)，冷卻至室溫并通過Celite塞過濾。減壓除去溶劑并將粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法、用乙酸乙酯-己烷(1∶9)洗脫進(jìn)行純化，得到黃色固態(tài)的N，N-(2，6-二甲基-4-三異丙基甲硅烷氧基苯基)-(3-異丙基-4-甲氧基甲氧基苯基)胺(4.8g，58％)
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.88(d，J＝8.7Hz，1H)，6.67(s，1H)，6.41(d，J＝2.7Hz，1H)，6.22(m，1H)，5.11(s，2H)，3.52(s，3H)，3.28(m，1H)，2.17(s，6H)，1.28(m，3H)，1.15(m，24H)。
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝乙酸乙酯-己烷(1∶9)；Rf＝0.70。
步驟c
于0℃向N，N-(2，6-二甲基-4-三異丙基甲硅烷氧基苯基)-(3-異丙基-4-甲氧基甲氧基苯基)胺(800mg，1.70mmol)的THF(10.0mL)溶液中加入TBAF(2.55mmol，1.0M的THF溶液)。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?6小時(shí)，用乙酸乙酯(10.0mL)稀釋并用H2O(10.0mL)淬滅。將水層用乙酸乙酯(10.0mL)萃取并將合并的有機(jī)層通過MgSO4干燥。減壓除去溶劑并將粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法、用乙酸乙酯-己烷(1∶4)洗脫進(jìn)行純化，得到3，5-二甲基-4-N-(3’-異丙基-4’-甲氧基甲氧基苯氨基)苯酚(280mg，52％)
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.88(d，J＝8.1Hz，1H)，6.63(s，2H)，6.47(m，1H)，6.21(m，1H)，5.12(s，2H)，3.52(s，3H)，3.30(m，1H)，2.19(s，6H)，1.2(d，6H)。
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝乙酸乙酯-己烷(1∶9)；Rf＝0.45。
步驟d
于0℃向氫化鈉(22mg，0.86mmol)的DMF溶液中加入3，5-二甲基-4-N-(3’-異丙基-4’-甲氧基甲氧基苯氨基)苯酚(270mg，0.86mmol)的DMF(2.0mL)溶液。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)并向其中加入甲苯磺酰氧基甲基膦酸二乙基酯(0.34g，1.03mmol)的DMF(1.0mL)溶液。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?6小時(shí)并減壓除去溶劑。將殘余物在乙酸乙酯(10.0mL)和飽和NaHCO3水溶液(10.0mL)之間分配。分離有機(jī)層并將水層用乙酸乙酯(10.0mL)萃取。將合并的有機(jī)層通過MgSO4干燥，過濾并減壓濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法、用乙酸乙酯-己烷(1∶1)洗脫進(jìn)行純化，得到[3，5-二甲基-4-N-(3’-異丙基-4’-甲氧基甲氧基苯氨基)苯氧基]甲基膦酸二乙基酯(160mg，52％)
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.88(d，J＝8.4Hz，1H)，6.75(s，2H)，6.46(m，1H)，6.20(m，1H)，5.12(s，2H)，4.25(m，6H)，3.52(s，3H)，3.28(m，1H)，2.21(s，6H)，1.40(m，6H)，1.20(d，J＝6.9Hz，6H)。
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝乙酸乙酯-己烷(1∶9)；Rf＝0.29。
步驟e
于室溫向[3，5-二甲基-4-N-(3’-異丙基-4’-甲氧基甲氧基苯氨基)苯氧基]甲基膦酸二乙基酯(150mg，0.32mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中加入TMSBr(0.51mL，3.88mmol)。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?6小時(shí)并減壓除去溶劑。將殘余物用水(5.0mL)處理，攪拌2小時(shí)并用乙酸乙酯(10.0mL×2)萃取。將合并的有機(jī)層通過MgSO4干燥，過濾并減壓濃縮。將粗產(chǎn)物通過制備型LC-MS純化，得到蘭色固態(tài)的[3，5-二甲基-4-N-(4’-羥基-3’-異丙基苯氨基)苯氧基]甲基膦酸(40mg，33.9％)
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.3(s，1H)，6.74(s，2H)，6.49(d，J＝8.4Hz，1H)，6.36(d，J＝2.4Hz，1H)，5.92(m，1H)，4.05(d，J＝10.5Hz，2H)，3.11(m，1H)，2.10(s，6H)，1.10(d，J＝6.9Hz，6H).mp＞200℃；LC-MS m/z＝366[C18H24NO5P+H]+；
分析(C18H24NO5P+0.5H2O+0.2HCl)，計(jì)算值C，56.65；H，6.66；N，3.67。實(shí)測值C，56.45；H，6.73；N，3.71。
使用適宜的原料，化合物20-1按照與合成化合物20所述類似的方法制備。
化合物20-1[3，5-二甲基-4-(4’-羥基-3’-異丙基苯基甲氨基)苯氧基]甲基膦酸
通過N，N-(2，6-二甲基-4-三異丙基甲硅烷氧基苯基)-(3-異丙基-4-甲氧基甲氧基苯基)胺和甲醛的標(biāo)準(zhǔn)還原胺化反應(yīng)(J.Org.Chem.1972，37，1673)、然后按照與合成化合物20所述相同的步驟來制備。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.28(s，1H)，6.76(s，2H)，6.54(d，J＝8.8Hz，1H)，6.15(m，1H)，5.94(m，1H)，4.05(d，J＝10.2Hz，2H)，3.13(m，1H)，3.02(s，3H)，1.97(s，6H)，1.06(d，J＝7.0Hz，6H).mp＞200℃.LC-MS m/z＝379[C19H26NO5P+H]-；
分析(C19H26NO5P+0.3HBr+0.1CH2Cl2)，計(jì)算值C，55.41；H，6.46；N，3.38。實(shí)測值C，55.35；H，6.55；N，3.43。
實(shí)施例21
化合物212-[3，5-二氯-4-(4’-羥基-3’-異丙基苯氧基)苯基]-2-氧代乙基膦酸
步驟a
于-78℃向攪拌的甲基膦酸二乙基酯(0.4g，2.6mmol)的無水THF(15mL)溶液中加入n-BuLi(1.95mL，1.95mmol，1M的己烷溶液)。將反應(yīng)混合物于-78℃攪拌1小時(shí)并向其中加入3，5-二氯-4-(3’-異丙基-4’-甲氧基苯氧基)苯甲酸甲基酯(0.24g，0.65mmol，步驟a，實(shí)施例19)的THF(5mL)溶液。將反應(yīng)混合物于-78℃攪拌1小時(shí)，用10％AcOH(10mL)和H2O(50mL)淬滅并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。將合并的有機(jī)層用水和鹽水洗滌，通過Na2SO4干燥并減壓濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法、用乙酸乙酯-己烷(1∶1)洗脫進(jìn)行純化，得到無色油狀的2-[3，5-二氯-4-(3’-異丙基-4’-甲氧基苯氧基)]-2-氧代乙基膦酸二乙基酯(0.28g，63％)
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.05(s，2H)，6.85(d，J＝3.3Hz，1H)，6.71(d，J＝9.0Hz，1H)，6.40(dd，J＝3.3，9.0Hz，1H)，4.08(q，J＝6.3Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.60(d，J＝23.1Hz，2H)，3.35-3.25(m，1H)，1.32(t，J＝6.9Hz，6H)，1.19(d，J＝6.9Hz，6H)；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝乙酸乙酯-己烷(2∶3)；Rf＝0.2。
步驟b
于0℃向攪拌的2-[3，5-二氯-4-(3’-異丙基-4’-甲氧基苯氧基)]-2-氧代乙基膦酸二乙基酯(0.26g，0.54mmol)的CH2Cl2(7mL)溶液中加入TMSBr(0.83g，0.8mL，5.4mmol)。將反應(yīng)混合物于0℃攪拌30分鐘，使其溫?zé)嶂潦覝夭嚢鑜6小時(shí)。減壓除去溶劑并將殘余物溶于CH3OH(3mL)中。減壓除去溶劑，得到白色固態(tài)的2-[3，5-二氯-4-(3’-異丙基-4’-甲氧基苯氧基)苯基]-2-氧代乙基膦酸(0.2g，83％)
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.09(s，2H)，6.83(d，J＝3.3Hz，1H)，6.71(d，J＝9.0Hz，1H)，6.40(dd，J＝3.3，9.0Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.60(d，J＝22.1Hz，2H)，3.35-3.25(m，1H)，1.19(d，J＝6.9Hz，6H)。
步驟c
于-78℃向攪拌的2-[3，5-二氯-4-(3’-異丙基-4’-甲氧基苯氧基)苯基]-2-氧代乙基膦酸(0.17g，0.40mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液中加入BBr3(1.0mL，1.0mmol，1.0M的CH2Cl2溶液)。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?4小時(shí)，倒入冰水(25mL)中并攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。將合并的有機(jī)層用水和鹽水洗滌，通過Na2SO4干燥，過濾并減壓濃縮。使粗產(chǎn)物從CH2Cl2中重結(jié)晶，過濾并干燥，得到黃色固態(tài)的2-[3，5-二氯-4-(4’-羥基-3’-異丙基苯氧基)苯基]-2-氧代乙基膦酸(0.14g，92％，m.p.83-85℃，98％純度)
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.18(s，2H)，6.71(d，J＝3.0Hz，1H)，6.65(d，J＝8.7Hz，1H)6.37(dd，J＝3.0，8.7Hz，1H)，3.65(d，J＝37.8Hz，2H)3.30-3.20(m，1H)，1.18(d，J＝6.9Hz，6H)；LC-MS m/z＝420[C17H17Cl2O6P+H]+；
HPLC條件ODSAQ AQ-303-5柱；流動(dòng)相＝CH3OH∶TFA(7∶3)流速＝1.0mL/min；檢測＝UV@254nm保留時(shí)間(min)13.26；分析(C17H17Cl2O6P)，計(jì)算值C48.09；H4.18。實(shí)測值C，47.97；H4.39。
實(shí)施例22
化合物22[3，5-二氯-4-(4’-羥基-3’-異丙基苯氧基)苯氨基]甲基膦酸
步驟a
向4-氨基-2，6-二氯苯酚(4.0g，22.5mmol)的THF(25mL)溶液中加入t-BOC酸酐(5.88g，27.0mmol)。將反應(yīng)混合物加熱回流2.5小時(shí)并減壓除去溶劑。將粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法、用丙酮-己烷(1∶9)洗脫進(jìn)行純化，得到灰白色固態(tài)的3，5-二氯-4-羥基苯基氨甲酸叔丁基酯(5.80g，93％)
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.70(s，1H)，9.44(s，1H)，7.46(s，2H)，1.48(s，9H)；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝丙酮-己烷(3∶7)；Rf＝0.39。
步驟b
于0℃向雙(4-甲氧基-3-異丙基苯基)碘_四氟硼酸鹽(2.76g，5.39mmol)和銅粉(0.46g，7.18mmol)在CH2Cl2(20.0mL)中的混合物中加入TEA(0.55mL，3.95mmol)和3，5-二氯-4-羥基苯基氨甲酸叔丁基酯(1.00g，3.59mmol)的二氯甲烷(10.0mL)溶液。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?4小時(shí)并通過Celite塞過濾。減壓除去溶劑并將殘余物通過硅膠柱色譜法、用丙酮-己烷(1∶19)洗脫進(jìn)行純化，得到灰白色固態(tài)的3，5-二氯-4-(3’-異丙基-4’-甲氧基苯氧基)苯基氨甲酸叔丁基酯(1.45g，95％)
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.81(s，1H)，7.68(m，2H)，6.79(m，2H)，6.42(m，1H)，3.75(s，3H)，3.20(m，1H)，1.51(s，9H)，1.33(d，J＝6.0Hz，6H)；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝丙酮-己烷(3∶7)；Rf＝0.64。
步驟c
于0℃向3，5-二氯-4-(3’-異丙基-4’-甲氧基苯氧基)苯基氨甲酸叔丁基酯(0.400g，0.94mmol)在THF(12.0mL)中的混合物中加入氫化鈉(0.064g，1.22mmol，60％油混懸液)。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)并冷卻至0℃。向攪拌的混合物中加入三氟甲磺酰氧基甲基膦酸二乙基酯(0.18g，0.94mmol)。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)，用水淬滅并用乙酸乙酯稀釋。將有機(jī)層用水和鹽水洗滌并減壓濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法、用乙酸乙酯-己烷(2∶3)洗脫進(jìn)行純化，得到油狀的N-叔丁氧羰基-[3，5-二氯-4-(3’-異丙基-4’-甲氧基苯氧基)苯氨基]甲基膦酸二乙基酯(0.34g，63％)
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.64(s，2H)，6.90(m，1H)，6.76(s，1H)，6.45(m，1H)，4.95(d，J＝9.0Hz，2H)；4.01(m，4H)；3.76(s，3H)，3.21(m，1H)，1.43(s，9H)，1.20(m，6H)，1.13(d，J＝6.0Hz，6H)；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝乙酸乙酯-己烷(2∶3)；Rf＝0.15。
步驟d
于0℃向N-叔丁氧羰基-[3，5-二氯-4-(3’-異丙基-4’-甲氧基-苯氧基)苯氨基]甲基)膦酸二乙基酯(0.25g，0.43mmol)的CH2Cl2(6.0mL)溶液中加入溴三甲基甲硅烷(0.86mL，6.50mmol)。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?6小時(shí)并減壓除去溶劑。將殘余物溶于二氯甲烷(5.0mL)中，冷卻至-78℃并向其中加入BBr3(2.84mL，2.84mmol，1.0M的CH2Cl2溶液)。將反應(yīng)混合物于-78℃攪拌10分鐘，使其溫?zé)嶂潦覝夭嚢?6小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入冰中，用乙酸乙酯稀釋并用水洗滌。將有機(jī)層通過MgSO4干燥并減壓濃縮，得到灰白色固態(tài)的[3，5-二氯-4-(4’-羥基-3’-異丙基苯氧基)苯氨基]甲基膦酸(0.15g，歷經(jīng)兩步85％)
mp97-100℃；LC-MS m/z＝405，407[C16H18Cl2NO5P+H]+；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.02(s，2H)，6.90(m，2H)，6.71(m，2H)，6.32(m，2H)，3.36(m，2H)，3.21(m，1H)，1.17(d，J＝6.0Hz，6H)；
分析(C16H18Cl2NO5P+0.1C4H8O2+0.3H2O)，計(jì)算值C，46.85；H，4.65；N，3.33。實(shí)測值C，47.09；H，4.94；N，3.50。
實(shí)施例23
化合物23N-[3，5-二甲基-4-(4’-羥基-3’-異丙基苯氧基)苯甲酰氨基]甲基膦酸
步驟a
于0℃向3，5-二甲基-4-(3’-異丙基-4’-甲氧基苯氧基)苯甲酸甲基酯(8.53g，16.7mmol，用于合成實(shí)施例19-3的中間體)的甲醇(60.0mL)溶液中加入1N NaOH溶液(28.15mL，28.15mmol)。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?6小時(shí)并用冷的濃HCl酸化。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(10.0mL)萃取并將有機(jī)層通過MgSO4干燥。減壓除去溶劑，得到粉色固態(tài)的4-(3’-異丙基-4’-甲氧基苯氧基)-3，5-二甲基苯甲酸(1.38g，78％)
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.88(s，1H)，7.76(s，2H)，6.85(m，1H)，6.75(m，1H)，6.34(m，1H)，3.73(s，3H)，3.20(m，1H)，2.11(s，6H)，1.12(d，J＝6.0Hz，6H)；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝己烷-丙酮(17∶3)；Rf＝0.00。
步驟b
于0℃向4-(3’-異丙基-4’-甲氧基苯氧基)-3，5-二甲基苯甲酸(0.20g，0.63mmol)、氨甲基膦酸二乙基酯(0.19g，0.76mmol)和三乙胺在CH2Cl2(10.0mL)中的混合物中加入EDCI(0.18g，0.763mmol)，然后加入1-羥基-7-氮雜苯并三唑(0.09mg，0.63mmol)。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?6小時(shí)，濃縮并用乙酸乙酯(10.0mL)稀釋。將有機(jī)層用水(10mL×3)和鹽水洗滌，通過MgSO4干燥并減壓濃縮。將粗產(chǎn)物通過制備型TLC純化，得到油狀的N-[3，5-二甲基-4-(3’-異丙基-4’-甲氧基苯氧基)-苯甲酰氨基]甲基膦酸二乙基酯(0.20g，68％)
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.77(m，1H)，7.69(s，2H)，6.84(d，J＝9.0Hz，1H)，6.75(m，1H)，6.36(m，1H)，4.05(m，4H)，3.76(m，5H)，3.21(m，1H)，2.11(s，6H)，1.21(m，6H)，1.13(d，J＝6.0Hz，6H)；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝己烷-丙酮(1∶1)；Rf＝0.28。
步驟c
于-30℃向N-[4-(3’-異丙基-4’-甲氧基苯氧基)-3，5-二甲基苯甲酰氨基]甲基]膦酸二乙基酯(0.20g，0.43mmol)的CH2Cl2(4.3mL)溶液中加入溴三甲基甲硅烷(0.56mL，4.31mmol)。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?6小時(shí)并減壓除去溶劑。將殘余物溶于二氯甲烷(5.0mL)中，冷卻至-78℃并向其中加入BBr3(1.29mL，1.29mmol，1.0M的CH2Cl2溶液)。將反應(yīng)混合物于-78℃攪拌3小時(shí)，使其溫?zé)嶂潦覝夭嚢?6小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入冰中，用乙酸乙酯(10.0mL)萃取并用2％HCl(20mL×2)和水(20mL×2)洗滌。將有機(jī)層通過MgSO4干燥，過濾并減壓濃縮，得到粉色固態(tài)的N-[3，5-二甲基-4-(4’-羥基-3’-異丙基苯氧基)苯甲酰氨基]甲基膦酸(0.08g，歷經(jīng)兩步47％)
mp163-166℃；LC-MS m/z＝394[C19H24NO6P+H]+；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.52(s，2H)，6.51(m，2H)，6.19(m，1H)，3.70(d，J＝12.0Hz，2H)，3.14(m，1H)，2.04(s，6H)，1.01(d，J＝6.0Hz，6H)；
分析(C19H24NO6P+1.0H2O)，計(jì)算值C，55.47；H，6.37；N，3.40。實(shí)測值C，55.30；H，6.32；N，3.12。
實(shí)施例24
化合物242-[3，5-二甲氧基-4-(4’-羥基-3’-異丙基芐基)苯基]乙基膦酸
步驟a
于0℃向3，5-二甲氧基-4-(3’-異丙基-4’-甲氧基甲氧基芐基)苯酚(0.6g，1.73mmol，用于合成實(shí)施例7-2的中間體)和DMAP(0.85g，6.92mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液中緩慢加入三氟甲磺酰基酸酐(0.44mL，2.6mmol)。將反應(yīng)混合物于0℃攪拌2小時(shí)并用水(10.0mL)淬滅。將有機(jī)層通過Na2SO4干燥，過濾并減壓濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法、用乙酸乙酯-己烷(1∶9)洗脫進(jìn)行純化，得到淡黃色油狀的3，5-二甲氧基-4-(3’-異丙基-4’-甲氧基甲氧基芐基)-1-三氟甲磺酰氧基苯基(0.83g，100％)
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.09(s，1H)，6.87(s，2H)，6.80(s，2H)，5.15(s，2H)，3.84(s，6H)，3.81(s，2H)，3.36(s，3H)，3.20(m，1H)，1.14(d，J＝6.6Hz，6H)；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝乙酸乙酯-己烷(1∶9)；Rf＝0.73。
步驟b
將3，5-二甲氧基-4-(3’-異丙基-4’-甲氧基甲氧基芐基)-1-三氟甲磺酰氧基苯基(0.83g，1.73mmol)、三乙胺(0.96mL，6.92mmol)，Pd(PPh3)2Cl2(0.12g，0.17mmol)和乙烯基膦酸二乙基酯(0.37mL，2.43mmol)在DMF(8mL)中的混合物于80℃加熱16小時(shí)。減壓除去溶劑并將殘余物在EtOAc和飽和NaHCO3水溶液之間分配。分離有機(jī)層，通過Na2SO4干燥，過濾并減壓濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法、用乙酸乙酯-CH2Cl2(1∶1)洗脫進(jìn)行純化，得到淡黃色油狀的2-[4-(3’-異丙基-4’-甲氧基甲氧基芐基)-3，5-二甲氧基苯基]乙烯基膦酸二乙基酯(0.1g，12％)
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.50(d，J＝17.4Hz，1H)，7.29(s，1H)，7.11(m，2H)，6.72(s，2H)，6.22(t，J＝17.1Hz，1H)，5.17(s，2H)，4.21(m，4H)，3.96(s，2H)，3.87(s，6H)，3.49(s，3H)，3.31(m，1H)，1.40(t，J＝6.9Hz，6H)，1.23(d，J＝6.6Hz，6H)；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝乙酸乙酯-CH2Cl2(1∶3)；Rf＝0.4。
步驟c
在1個(gè)氫氣壓和室溫下將2-[3，5-二甲氧基-4-(3’-異丙基-4’-甲氧基甲氧基芐基)苯基]乙烯基膦酸二乙基酯(0.1g，0.2mmol)和Pd/C(20mg，10％)在MeOH(20mL)中的混合物攪拌16小時(shí)。將混合物通過Celite塞過濾。減壓除去溶劑并將殘余物(90mg)溶于CH2Cl2(5mL)中。如化合物7步驟b的合成中所述的，用TMSBr脫保護(hù)，得到淡粉色泡沫狀的2-[3，5-二甲氧基-4-(4’-羥基-3’-異丙基芐基)苯基]乙基膦酸(73mg，91％)。
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ8.88(s，1H)，7.01(d，J＝1.8Hz，1H)，6.71(dd，J＝1.8Hz，J＝8.0Hz，1H)，6.55(d，J＝8.4Hz，1H)，6.5(s，2H)，3.76(s，6H)，3.69(s，2H)，3.08(m，1H)，2.72(m，2H)，1.82(m，2H)，1.08(d，J＝7.0Hz，6H)，LC-MS m/z＝395[C20H27O6P+H]+；
分析(C20H27O6P+1.3H2O)，計(jì)算值C，57.49；H，7.14。實(shí)測值C，57.24；H，7.24。
使用適宜的原料，化合物24-1至24-4按照與合成化合物24所述類似的方法制備。
化合物24-12-[3，5-二甲基-4-(4’-羥基-3’-異丙基芐基)苯基]乙基膦酸
由3，5-二甲基-4-(3’-異丙基-4’-甲氧基甲氧基芐基)苯酚(G.Chiellini等人.Biorg.Med.Chem.Lett.2000，10，2607)制備。
mp65-68℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ6.93(s，2H)，6.86(d，J＝1.8Hz，1H)，6.60(d，J＝8.4Hz，1H)，6.54(dd，J＝1.8Hz，J＝8.0Hz，1H)，3.94(s，2H)，3.24(m，1H)，2.82(m，2H)，2.23(s，6H)，2.01(m，2H)，1.15(d，J＝7.0Hz，6H)，LC-MS m/z＝363[C20H27O4P]+；
分析(C20H27O4P+0.6H2O+0.4CH3OH)，計(jì)算值C，63.47；H，7.78。實(shí)測值C，63.39；H，8.06。
化合物24-2反式-2-[3，5-二甲基-4-(4’-羥基-3’-異丙基芐基)苯基]乙烯基膦酸
由3，5-二甲基-4-(3’-異丙基-4’-甲氧基甲氧基芐基)苯酚(G.Chiellini等人.Biorg.Med.Chem.Lett.2000，10，2607)制備。
mp82-84℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.38(m，1H)，7.27(s，2H)，6.84(d，J＝1.8Hz，1H)，6.62(d，J＝8.4Hz，1H)，6.54(dd，J＝1.8Hz，J＝8.0Hz，1H)，6.42(m，1H)，4.00(s，2H)，3.24(m，1H)，2.28(s，6H)，1.15(d，J＝7.0Hz，6H)，LC-MS m/z＝361[C20H25O4P+H]+；
分析(C20H25O4P+0.3H2O)，計(jì)算值C，65.67；H，7.05。實(shí)測值C，65.43；H，7.13。
化合物24-32-[4-(3’-仲丁基-4’-羥基-芐基)-3，5-二甲基-苯基]-乙基膦酸
標(biāo)題化合物由中間體4-(3’-仲丁基-4’-甲氧基甲氧基-芐基)-3，5-二甲基-苯酚中間體(由4-溴-2-甲基-苯酚按照G.Chiellini等人.Biorg.Med.Chem.Lett.2000，10，2607中所述的步驟來制備)制備并通過用于合成化合物24的步驟轉(zhuǎn)化為淡黃色泡沫狀的標(biāo)題化合物；
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ8.88(s，1H)，6.86(s，2H)，6.80(s，1H)，6.61(d，J＝8.0Hz，1H)，6.46(d，J＝8.0Hz，1H)，3.81(s，2H)，2.88(m，1H)，2.65(m，2H)，2.15(s，6H)，1.75(m，2H)，1.46(m，2H)，1.06(d，J＝7.0Hz，3H)，0.74(t，J＝7.4Hz，3H)，LC-MS m/z＝377[C21H29O4P+H]+；
分析(C21H29O4P+1.6H2O)，計(jì)算值C，62.24；H，8.01。實(shí)測值C，61.87；H，7.82。
化合物24-42-[3，5-二甲基-4-(3’-乙基-4’-羥基-芐基)苯基]乙基膦酸
通過用于合成化合物24的方法將中間體4-(3’-乙基-4’-甲氧基芐基)-3，5-二甲基苯酚(按照G.Chiellini等人.Biorg.Med.Chem.Lett.2000，10，2607中所述方法制備)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物，為泡沫狀(94mg，19％)；
LC-MS m/z＝347[C18H23O5P-H]；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.98(s，1H)，6.86(d，1H，J＝3Hz)，6.72(d，1H，J＝1.8Hz)，6.60(s，2H)，6.49(dd，1H，J＝2.8Hz，J＝8.4Hz)，3.82(s，2H)，2.71(m，2H)，2.26(s，3H)，2.09(s，3H)，1.66(m，2H)，1.06(t，3H，J＝9Hz)；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝異丙醇/氫氧化銨/水[7∶2∶1]；
Rf＝0.22；分析(C19H25O4P+1.1H2O)，計(jì)算值C，61.98；H，7.45；實(shí)測值C，61.88，H，7.19。
實(shí)施例25
化合物25[3，5-二甲基-4-(3’-異丙基-4’-羥基苯甲?；?苯氧基]甲基膦酸
步驟a
于0℃向攪拌的(2，6-二甲基-4-三異丙基甲硅烷氧基苯基)-(3’-異丙基-4’-甲氧基甲氧基苯基)甲醇(0.620g，1.27mmol)(G.Chiellini等人.Bioorg.Med.Chem.Lett.2000，10，2607)的THF(10.0mL)溶液中加入四丁基氟化銨(1.91mL，1.91mmol，1.0M的THF溶液)。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?0分鐘，用乙酸乙酯稀釋并用水(20mL×2)和鹽水洗滌。減壓除去溶劑并將殘余物通過硅膠柱色譜法、用乙酸乙酯-己烷(1∶4)洗脫進(jìn)行純化，得到油狀的3，5-二甲基-4-(3’-異丙基-4’-甲氧基甲氧基芐基羥基)苯酚(0.370g，88％)
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.07(s，1H)，7.20(m，1H)，6.90(m，1H)，6.78(m，1H)，6.39(s，2H)，5.98(d，J＝3.0Hz，1H)，5.52(d，J＝3.0Hz，1H)5.18(s，2H)，3.38(s，3H)，3.25(m，1H)，2.12(s，6H)，1.16(m，6H)；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝己烷-乙酸乙酯(4∶1)；Rf＝0.15。
步驟b
于0℃向3，5-二甲基-4-(3’-異丙基-4’-甲氧基甲氧基芐基羥基)苯酚(0.380g，1.15mmol)在DMF(10.0mL)中的混合物中加入Cs2CO3(1.87g，5.75mmol)。5分鐘后，加入三氟甲磺酰氧基甲基膦酸二乙基酯(0.24g，1.15mmol)。將反應(yīng)混合物于0℃攪拌5小時(shí)，使其溫?zé)嶂潦覝夭嚢?6小時(shí)。將反應(yīng)混合物用1N HCl淬滅，用乙酸乙酯稀釋并用水(10mL×4)和鹽水洗滌。將有機(jī)層減壓濃縮并將粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法、用流動(dòng)相丙酮-己烷(1∶4)洗脫進(jìn)行純化，得到油狀的[3，5-二甲基-4-(3’-異丙基-4’-甲氧基甲氧基芐基羥基)苯氧基]甲基膦酸二乙基酯(0.41g，74％)
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.20(m，1H)，6.92(m，1H)，6.78(m，1H)，6.67(s，2H)，6.03(d，J＝3.0Hz，1H)，5.64(d，J＝3.0Hz，1H)，5.18(s，2H)，4.38(d，J＝9.0Hz，2H)，4.11(m，4H)，3.38(s，3H)，3.25(m，1H)，2.19(s，6H)，1.24(m，6H)，1.16(m，6H)；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝己烷-丙酮(6∶4)；Rf＝0.35。
步驟c
于0℃向攪拌的[3，5-二甲基-4-(3’-異丙基-4’-甲氧基甲氧基芐基羥基)苯氧基]甲基膦酸二乙基酯(0.32g，0.66mmol)的二氯甲烷(8.0mL)溶液中加入Dess-Martin過碘烷(2.08mL，0.99mmol，0.48M的CH2Cl2溶液)。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?6小時(shí)，濃縮，用乙酸乙酯(10.0mL)稀釋。向溶液中加入580mg Na2S2O3五水合物在60mL飽和NaHCO3溶液中的溶液。15分鐘后，將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯和水稀釋并用飽和NaHCO3和鹽水洗滌。將有機(jī)層減壓濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法、用乙酸乙酯-己烷(1∶1)洗脫進(jìn)行純化，得到油狀的[3，5-二甲基-4-(3’-異丙基-4’-甲氧基甲氧基苯甲?；?苯氧基]甲基膦酸二乙基酯(0.285g，89％)
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.22(m，1H)，7.43(m，1H)，7.13(m，1H)，6.85(s，2H)，5.35(s，2H)，4.49(d，J＝7.5Hz，2H)，4.16(m，4H)，3.43(s，3H)，3.27(m，1H)，2.02(s，6H)，1.29(m，6H)，1.20(m，6H)；；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝二氯甲烷-甲醇(3∶97)；Rf＝0.52。
步驟d
于-30℃向[3，5-二甲基-4-(3’-異丙基-4’-甲氧基甲氧基苯甲?；?苯氧基]甲基膦酸二乙基酯(0.075g，0.16mmol)的CH2Cl2(3.0mL)溶液中加入溴三甲基甲硅烷(0.31mL，2.4mmol)。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?6小時(shí)并減壓除去溶劑。將殘余物用乙腈-水(4∶1，5.0mL)處理并超聲處理。減壓除去溶劑。將殘余物溶于1N NaOH中并用二氯甲烷和乙酸乙酯萃取。將水層用2N HCl酸化并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層通過MgSO4干燥，過濾并減壓濃縮，得到粉色固態(tài)的[3，5-二甲基-4-(4’-羥基-3-異丙基苯甲?；?苯氧基]甲基膦酸(0.05g，84％)
mp 138℃；LC-MS m/z＝379[C19H23O6P+H]+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.50(s，1H)，7.64(s，1H)，7.27(m，1H)，6.87(m，1H)，6.78(m，1H)，4.18(m，2H)，3.18(m，1H)，2.00(s，6H)，3.11(m，1H)，1.17(d，J＝6.0Hz，6H)；
HPLC條件色譜柱＝3 Chromolith SpeedRODs RP-18e，100×4.6mm；流動(dòng)相＝溶劑A(乙腈)＝HPLC級乙腈；溶劑B(緩沖液)＝20mM磷酸銨緩沖液(pH6.1，0.018M NH4H2PO4/0.002M(NH4)2HPO4)和5％乙腈。流速＝4mL/min；UV@255nm。保留時(shí)間(分鐘)(rt＝5.30，95％純度)。
實(shí)施例26
化合物262-[3，5-二甲基-4-(3’-異丙基-4’羥基芐基)苯氧基]乙基膦酸
步驟a
向攪拌的3，5-二甲基-4-(3’-異丙基-4’-甲氧基甲氧基甲基芐基)苯酚(1.00g，3.18mmol，G.Chiellini等人.Biorg.Med.Chem.Lett.2000，10，2607)的DMF(30.0mL)溶液中加入Cs2CO3(5.18g，15.90mmol)，然后加入l，2-二溴乙烷(1.64g，19.08mmol)。將反應(yīng)混合物于60℃攪拌2天，用乙酸乙酯稀釋并用水(20mL×4)和鹽水洗滌。將有機(jī)層通過MgSO4干燥，過濾并減壓濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法、用乙酸乙酯-己烷(1∶19)洗脫進(jìn)行純化，得到油狀的1-(2-溴乙氧基)-4-(3’-異丙基-4’-甲氧基甲氧基芐基)-3，5-二甲苯(0.26g，16％)
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.94(m，2H)，6.67(m，3H)，5.18(s，2H)，4.32(m，2H)，3.95(s，2H)，3.68(m，2H)，3.51(s，3H)，3.37(s，3H)，3.32(m，1H)，2.26(s，6H)，1.22(d，J＝6.0Hz，6H)；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝己烷-乙酸乙酯(4∶1)；Rf＝0.91。
步驟b
將1-(2-溴乙氧基)-4-(3’-異丙基-4’-甲氧基甲氧基芐基)-3，5-二甲苯(0.15g，0.36mmol)和亞磷酸三乙基酯(0.18g，1.07mmol)在DMF(2.0mL)中的混合物加熱回流4小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋并用水(10mL×4)和鹽水萃取。將有機(jī)層通過MgSO4干燥，過濾并減壓濃縮。將殘余物通過硅膠柱色譜法、用丙酮-己烷(1∶1)洗脫進(jìn)行純化，得到油狀的2-[3，5-二甲基-4-(3’-異丙基-4’-甲氧基甲氧基芐基)苯氧基]乙基膦酸二乙基酯(0.085g，50％)
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ6.96(m，1H)，6.89(m，1H)，6.62(m，3H)，5.16(s，2H)，4.12(m，2H)，4.07(m，4H)3.86(s，2H)，3.37(s，3H)，3.22(m，1H)，2.30(m，2H)，2.17(s，6H)，1.25(m，6H)，1.12(d，J＝6.0Hz，6H)；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝乙酸乙酯-己烷(3∶7)；Rf＝0.10。
步驟c
2-[3，5-二甲基-4-(3’-異丙基-4’-甲氧基甲氧基芐基)苯氧基]乙基膦酸二乙基酯用溴三甲基甲硅烷脫保護(hù)，得到棕色油狀的2-[3，5-二甲基-4-(4’-羥基-3’-異丙基芐基)苯氧基]乙基膦酸(0.055g，87％)
mp58-61℃；LC-MS m/z＝379，[C20H27O5P+H]+；1HNMR(300MHz，CD3OD)δ6.84(s，1H)，6.66(s，2H)，6.56(m，2H)，4.26(m，2H)，3.90(s，2H)，3.22(m，1H)，2.30(m，1H)，2.22(s，6H)，1.15(d，J＝6.0Hz，6H)；分析(C20H27O5P+0.6H2O)，計(jì)算值C，61.72；H，7.30。實(shí)測值C，61.96，H，7.73。
實(shí)施例27
化合物27[3，5-二甲基-4-(4’-氟-3’-異丙基芐基)苯氧基]甲基膦酸
步驟a
于-78℃向2-溴丙烯(6.0g，49.60mmol)的乙醚(200mL)溶液中加入叔丁基鋰(36.0mL)。將反應(yīng)混合物于-78℃攪拌3小時(shí)并向其中加入三丁基氯化錫(16.1g，49.60mmol)。使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢?6小時(shí)。將反應(yīng)混合物通過Celite塞過濾并將濾液用飽和NH4Cl洗滌。將有機(jī)層通過MgSO4干燥，過濾并濃縮，得到無色油狀的粗產(chǎn)物，其未經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步驟。
步驟b
向3-溴-4-氟苯甲醛(1.23g，6.04mmol)的二_烷(20mL)溶液中加入由步驟a得到的產(chǎn)物，然后加入Pd(Ph3)2Cl2。將反應(yīng)混合物于110℃加熱16小時(shí)，冷卻至室溫并通過Celite塞過濾。減壓除去溶劑并將粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法、用乙酸乙酯-己烷(1∶19)洗脫進(jìn)行純化，得到4-氟-3-異丙烯基苯甲醛(500mg，50％)
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.89(m，1H)，7.82(m，1H)，7.24(m，1H)，5.36(s，2H)，2.21(s，3H)。
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝乙酸乙酯-己烷(1∶19)；Rf＝0.60。
步驟c
于-78℃向4-溴-3，5-二甲基-三異丙基甲硅烷氧基苯(1.29g，3.6mmol，G.Chiellini等人.Biorg.Med.Chem.Lett.2000，10，2607)的THF溶液中加入正丁基鋰(1.58mL，3.96mmol，2.5M的THF溶液)。30分鐘后，加入4-氟-3-異丙烯基苯甲醛(500mg，3.0mmol)的THF溶液。將反應(yīng)混合物于-78℃攪拌1小時(shí)，使其溫?zé)嶂潦覝?，用EtOAc稀釋并用水淬滅。將有機(jī)層通過MgSO4干燥，過濾并濃縮，得到油狀的粗產(chǎn)物1-(2，6-二甲基-4-三異丙基甲硅烷氧基苯基)-1-(4’-氟-3’-異丙烯基苯基)甲醇
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ7.18(m，1H)，7.02(m，1H)，6.94(m，1H)，6.56(s，2H)，6.22(s，1H)，5.18(m，2H)，2.20(s，6H)，2.08(s，3H)，1.25(m，3H)，1.11(m，18)。
步驟d
在H2氛圍下將1-(2，6-二甲基-4-三異丙基甲硅烷氧基苯基)-1-(4’-氟-3’-異丙烯基苯基)甲醇(1.2g，2.71mmol)和Pd/C(0.1g，10％)的EtOH/HOAc(9∶1，10mL)溶液攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)混合物通過Celite塞過濾并濃縮，得到粗產(chǎn)物3，5-二甲基-4-(4’-氟-3’-異丙基芐基)三異丙基甲硅烷氧基苯，其未經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步驟。
步驟e
于0℃向3，5-二甲基-4-(4’-氟-3’-異丙基芐基)三異丙基甲硅烷氧基苯的THF(10mL)溶液中加入TBAF(1M，4.0mL)。將反應(yīng)混合物攪拌3小時(shí)，用乙酸乙酯(20mL)稀釋并用水(10mL)淬滅。將有機(jī)層通過MgSO4干燥，過濾并減壓濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法、用乙酸乙酯-己烷(1∶9)洗脫進(jìn)行純化，得到3，5-二甲基-4-(4’-氟-3’-異丙基芐基)苯酚(450mg，兩步61％)
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.97(d，J＝7.4Hz，1H)，6.86(m，1H)，6.69(m，1H)，6.60(s，2H)，3.95(s，2H)，3.20(m，1H)，2.22(s，6H)，1.25(d，J＝6.4Hz，6H)。
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝乙酸乙酯-己烷(1∶9)；Rf＝0.50。
步驟f甲基膦酸由3，5-二甲基-4-(4’-氟-3’-異丙基芐基)苯酚按照與化合物7步驟b中所述相同的方法來制備
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.03(m，1H)，6.93(m，1H)，6.71(s，2H)，6.64(m，1H)，4.03(d，J＝10.2Hz，2H)，3.89(s，2H)，3.09(m，1H)，2.15(s，6H)，1.16(d，J＝6.6Hz，6H).mp＞200℃；LC-MS m/z＝367[C19H24FO4P+H]+；
分析(C19H24FO4P+0.4H2O)，計(jì)算值C，61.09；H，6.69。實(shí)測值C，60.85；H，6.32。
使用適宜的原料，化合物27-1按照與合成化合物27所述類似的方法制備。
化合物27-1[3，5-二氯-4-(4’-氟-3’-異丙基-芐基)-苯氧基]甲基膦酸
通過合成化合物27步驟a、b、c、d所述的方法制備中間體(2，6-二氯-4-三異丙基甲硅烷氧基-苯基)-(4-氟-3-異丙基-苯基)-甲醇，為油狀(520mg，98％)
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.24(m，1H)，6.98(m，2H)，6.91(s，2H)，6.52(s，1H)，4.48(s，1H)，3.24(m，1H)，1.25(m，3H)，1.15(s，24H)。
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝乙酸乙酯-己烷(1∶19)；Rf＝0.86。
步驟d
于室溫向(2，6-二甲基-4-三異丙基甲硅烷氧基-苯基)-(4-氟-3-異丙基-苯基)-甲醇(520mg，1.08mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中加入TFA(1.53M，0.7mL)，然后加入三乙基甲硅烷(0.6mL，3.77mmol)。攪拌2小時(shí)后，將反應(yīng)混合物用EtOAc和水稀釋并分層。將水層用EtOAc進(jìn)一步萃取。將合并的有機(jī)層用飽和NaHCO3、水和鹽水洗滌，通過MgSO4干燥，過濾并濃縮。將殘余物通過柱色譜法(硅膠，己烷)純化，得到無色液態(tài)的3，5-二氯-4-(4’-氟-3’-異丙基-芐基)-苯氧基]-三異丙基甲硅烷(360mg，72％)
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.11(m，1H)，6.91(m，4H)，4.21(s，2H)，3.19(m，1H)，1.24(m，3H)，1.17(m，24H)。
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝己烷；Rf＝0.68。
通過合成化合物35的步驟e、f和h的方法將中間體3，5-二氯-4-(4’-氟-3’-異丙基-芐基)-苯氧基]-三異丙基甲硅烷轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物，得到白色固體(55mg，35％)
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.22(s，2H)，7.18(m，1H)，7.04(m，1H)，6.87(m，1H)，4.22(d，J＝9.6Hz，2H)，6.60(s，2H)，3.12(m，1H)，1.19(d，J＝6.9Hz，6H).mp＝132～135，LC-MS m/z＝408[C17H18Cl2FO4P+H]+；
分析(C17H18Cl2FO4P+0.2H2O)，計(jì)算值C，49.70；H，4.51。實(shí)測值C，49.58；H，4.24。
實(shí)施例28
化合物28反式-2-[3，5-二甲基-4-(4’-羥基-3’-異丙基苯氧基)苯基]乙烯基膦酸
步驟a
于0℃向雙(4-甲氧基-3-異丙基苯基)碘_四氟硼酸鹽(4.80g，9.38mmol)和銅粉(0.79g，12.52mmol)在CH2Cl2(15.0mL)中的混合物中加入三乙胺(0.96mL，6.89mmol)和3，5-二甲基-4-羥基苯甲醛(0.94g，6.26mmol)的二氯甲烷(15.0mL)溶液。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?天并通過Celite塞過濾。減壓除去溶劑并將殘余物通過硅膠柱色譜法、用丙酮-己烷(1∶19)洗脫進(jìn)行純化，得到油狀的3，5-二甲基-4-(3’-異丙基-4’-甲氧基苯氧基)苯甲醛(2.00g，100％)
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.96(s，1H)，7.75(s，2H)，6.85(m，1H)，6.73(m，1H)，6.36(m，1H)，3.74(s，3H)，3.19(m，1H)，2.15(s，6H)，1.12(d，J＝6.0Hz，6H)；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝己烷-丙酮(17∶3)；Rf＝0.51。
步驟b
于0℃向亞甲基二膦酸四乙基酯(0.20mL，0.80mmol)和THF(7.0mL)的混合物中加入氫化鈉(0.033g，0.804mmol，60％油分散體)。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?0分鐘并向其中加入3，5-二甲基-4-(3’-異丙基-4’-甲氧基苯氧基)苯甲醛(0.20g，0.67mmol)。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)，用冷NH4Cl水溶液淬滅，用乙酸乙酯稀釋并用水和鹽水洗滌。減壓除去溶劑并將殘余物通過制備型硅膠TLC、用丙酮-己烷(1∶4)洗脫進(jìn)行純化，得到油狀的反式-2-[3，5-二甲基-4-(3’-異丙基-4’-甲氧基苯氧基)苯基]乙烯基膦酸二乙基酯(0.21g，74％)
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.53(s，2H)，7.32(m，2H)，6.84(m，1H)，6.74(m，1H)，6.59(m，2H)，6.36(m，1H)，4.00(m，4H)，3.73(s，3H)，3.20(m，1H)，2.07(s，6H)，1.27(m，6H)，1.10(d，J＝6.0Hz，6H)；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝己烷-丙酮(4∶1)；Rf＝0.13。
步驟c
于-30℃向反式-2-[3，5-二甲基-4-(3’-異丙基-4’-甲氧基苯氧基)苯基]乙烯基膦酸二乙基酯(0.22g，0.50mmol)的CH2Cl2(5.0mL)溶液中加入溴三甲基甲硅烷(0.66mL，5.00mmol)。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?6小時(shí)并減壓除去溶劑。將殘余物溶于二氯甲烷(5.0mL)中并冷卻至-78℃。向其中加入BBr3(1.49mL，1.49mmol，1.0M的CH2Cl2溶液)。將反應(yīng)混合物于-78℃攪拌3小時(shí)，使其溫?zé)嶂潦覝夭嚢?6小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入冰中，濃縮并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)溶液用2％HCl(20mL)和水(20mL×3)洗滌，通過MgSO4干燥并過濾。減壓除去溶劑，得到灰白色固態(tài)的反式-2-[3，5-二甲基-4-(4’-羥基-3’-異丙基苯氧基)苯基]乙烯基膦酸(0.08g，歷經(jīng)兩步44％)
mp 92-94℃；LC-MS m/z＝363+；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.35(s，2H)，7.10(s，1H)，6.65(s，2H)，6.32(m，2H)，3.21(m，1H)，2.12(s，6H)，1.15(d，J＝6.0Hz，6H)；
HPLC條件色譜柱＝3 Chromolith SpeedRODs RP-18e，100×4.6mm；流動(dòng)相＝溶劑A(乙腈)＝HPLC級乙腈；溶劑B(緩沖液)＝20mM磷酸銨緩沖液(pH6.1，0.018M NH4H2PO4/0.002M(NH4)2HPO4)和5％乙腈。流速＝4mL/min；UV@255nm。保留時(shí)間(分鐘)(rt＝5.71，98％純度)。
實(shí)施例29
化合物293-[3，5-二甲基-4-(4’-羥基-3’-異丙基苯氧基)苯基]丙基膦酸
步驟a
于0℃向膦酰乙酸三乙基酯(0.16mL，0.80mmol)在THF(7.0mL)中的混合物中加入NaH(0.033g，0.804mmol，60％油分散體)。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?0分鐘并向其中加入3，5-二甲基-4-(3-異丙基-4-甲氧基苯氧基)苯甲醛(0.20g，0.67mmol，實(shí)施例28，步驟a)。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)，用冷的飽和NH4Cl淬滅，用乙酸乙酯稀釋并用水和鹽水洗滌。減壓除去溶劑并將殘余物通過制備型硅膠TLC、用丙酮-己烷(3∶17)洗脫進(jìn)行純化，得到油狀的反式-3-[3，5-二甲基-4-(3’-異丙基-4’-甲氧基苯氧基)苯基]丙烯酸乙基酯(0.24g，97％)
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.60(m，3H)，6.83(m，1H)，6.76(m，1H)，6.60(m，1H)，6.36(m，1H)，4.21(m，4H)，3.73(s，3H)，3.21(m，1H)，2.08(s，6H)，1.27(m，6H)，1.12(d，J＝6.0Hz，6H)；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝己烷-丙酮(4∶1)；Rf＝0.62。
步驟b
于0℃向反式-3-[3，5-二甲基-4-(3’-異丙基-4’-甲氧基苯氧基)苯基]丙烯酸乙基酯(1.10g，3.35mmol)在THF(20.0mL)中的混合物中加入DIBAL-H(4.68mL，4.68mmol，1.0M的THF溶液)。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)，用冷1N HCl淬滅，用乙酸乙酯稀釋并用水和鹽水洗滌。減壓除去溶劑并將殘余物通過硅膠柱色譜法、用丙酮-己烷(1∶9)洗脫進(jìn)行純化，得到油狀的反式-3-[3，5-二甲基-4-(3’-異丙基-4’-甲氧基苯氧基)苯基]-丙-2-烯-1-醇(0.50g，81％)
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.22(s，2H)，6.97(m，0.5H)，6.84(m，1.5H)，6.73(m，1H)，6.36(m，2H)，4.87(m，1H)，4.14(m，2H)，3.73(s，3H)，3.21(m，1H)，2.05(s，6H)，1.11(d，J＝6.0Hz，6H)；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝己烷-丙酮(17∶3)；Rf＝0.11。
步驟c
向反式-3-[3，5-二甲基-4-(3’-異丙基-4’-甲氧基苯氧基)苯基]-丙-2-烯-1-醇(0.50g，1.53mmol)在甲醇(15.0mL)中的混合物中加入10％Pd/C(0.10g，20％重量/重量)。在H2(囊)和室溫下將反應(yīng)混合物攪拌6小時(shí)并通過Celite塞過濾。減壓除去溶劑并將殘余物通過硅膠柱色譜法、用丙酮-己烷(3∶7)洗脫進(jìn)行純化，得到油狀的3-[3，5-二甲基-4-(3’-異丙基-4’-甲氧基苯氧基)苯基]丙醇(0.36g，72％)
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ6.97(s，2H)，6.82(m，1H)，6.74(m，1H)，6.30(m，1H)，4.49(m，1H)，3.73(s，3H)，3.43(m，2H)，3.21(m，1H)，2.57(m，2H)，2.03(s，6H)，1.73(m，2H)，1.11(d，J＝6.0Hz，6H)；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝己烷-丙酮(17∶3)；Rf＝0.26。
步驟d
于室溫向攪拌的三苯膦(0.36g，1.39mmol)和CBr4(0.46g，1.39mmol)的乙醚(12.0mL)溶液中加入3-[3，5-二甲基-4-(3’-異丙基-4’-甲氧基苯氧基)苯基]丙醇(0.35g，1.06mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌16小時(shí)，過濾并減壓濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法、用丙酮-己烷(1∶9)洗脫進(jìn)行純化，得到油狀的1-溴-3-[3，5-二甲基-4-(3’-異丙基-4’-甲氧基苯氧基)苯基]丙烷(0.30g，72％)
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.00(s，2H)，6.83(m，1H)，6.80(m，1H)，6.31(m，1H)，3.73(s，3H)，3.53(m，2H)，3.20(m，1H)，2.70(m，2H)，2.12(m，2H)，2.03(s，6H)，1.11(d，J＝6.0Hz，6H)；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝己烷-丙酮(4∶1)；Rf＝0.75。
步驟e
將1-溴-3-[3，5-二甲基-4-(3’-異丙基-4’-甲氧基苯氧基)苯基]丙烷(0.30g，0.77mmol)和亞磷酸三乙基酯(0.39g，2.31mmol)在DMF(7.0mL)中的混合物加熱回流2.5小時(shí)并冷卻至室溫。將混合物用乙酸乙酯稀釋并用水和鹽水洗滌。將有機(jī)層減壓濃縮并將殘余物通過硅膠柱色譜法、用丙酮-己烷(1∶3)洗脫進(jìn)行純化，得到油狀的3-[3，5-二甲基-4-(3’-異丙基-4’-甲氧基苯氧基)苯基]丙基膦酸二乙基酯(0.11g，32％)
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ6.97(s，2H)，6.83(d，J＝9.0Hz，1H)，6.72(d，J＝3.0Hz，1H)，6.32(m，1H)，3.99(m，4H)，3.73(s，3H)，3.35(m，2H)，3.17(m，1H)，2.62(m，2H)，2.02(s，6H)，1.75(m，4H)，1.23(m，6H)，1.10(d，J＝6.0Hz，6H)；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝丙酮-己烷(1∶4)；Rf＝0.17。
步驟f
于-30℃向3-[3，5-二甲基-4-(3’-異丙基-4’-甲氧基苯氧基)苯基]丙基膦酸二乙基酯(0.10g，0.22mmol)的CH2Cl2(5.0mL)溶液中加入溴三甲基甲硅烷(0.30mL，2.23mmol)。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?6小時(shí)并減壓除去溶劑。將殘余物溶于二氯甲烷(3.0mL)中并冷卻至-78℃。向其中加入BBr3(0.66mL，0.66mmol，1.0M的CH2Cl2溶液)。將反應(yīng)混合物于-78℃攪拌3小時(shí)，使其溫?zé)嶂潦覝夭嚢?6小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入冰中，濃縮并用乙酸乙酯(10mL)萃取。將有機(jī)溶液用0.5M HCl(20mL×2)和水(20mL×2)洗滌，通過MgSO4干燥，過濾并減壓濃縮，得到白色固態(tài)的3-[3，5-二甲基-4-(4’-羥基-3’-異丙基苯氧基)苯基]丙基膦酸(0.50g，歷經(jīng)兩步60％)
mp60-63℃；LC-MS m/z＝379[C20H27O5P+H]+；1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ8.80(s，1H)，6.85(s，2H)，6.56(m，2H)，6.10(m，1H)，3.05(m，1H)，2.40(m，2H)，1.90(s，6H)，1.49(m，2H)，1.33(s，2H)，1.03(d，J＝6.0Hz，6H)；
分析(C20H27O5P+1.1H2O)，計(jì)算值C，60.32；H，7.39。實(shí)測值C，60.19H，7.32。
實(shí)施例30
化合物302-[3，5-二甲基-4-(3’-異丙基-4’-甲氧基苯氧基)苯基]乙基膦酸
步驟a
在H2氛圍下將反式-2-[3，5-二甲基-4-(3’-異丙基-4’-甲氧基苯氧基)苯基]乙烯基膦酸二乙基酯(1.77g，4.10mmol，實(shí)施例28，步驟b)和Pd/C(177mg)的EtOH/HOAc(10mL，9∶1)溶液攪拌5小時(shí)。將反應(yīng)混合物通過Celite塞過濾并減壓除去溶劑。將殘余物通過硅膠柱色譜法、用乙酸乙酯-己烷(1∶1)洗脫進(jìn)行純化，得到2-[3，5-二甲基-4-(3’-異丙基-4’-甲氧基苯氧基)苯基]乙基膦酸二乙基酯(1.29g，74％)
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.94(s，2H)，6.81(d，J＝3.0Hz，1H)，6.68(d，J＝8.7Hz，1H)，6.36(m，1H)，4.15(m，4H)，3.30(m，1H)，2.88(m，2H)，2.13(s，6H)，2.05(m，2H)，1.37(m，6H)，1.21(d，J＝6.9Hz，6H)。
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝乙酸乙酯-己烷(1∶9)；Rf＝0.35。
步驟b
2-[3，5-二甲基-4-(3’-異丙基-4’-甲氧基苯氧基)苯基]乙基膦酸二乙基酯用溴三甲基甲硅烷脫保護(hù)，得到2-[3，5-二甲基-4-(3’-異丙基-4’-甲氧基苯氧基)苯基]乙基膦酸
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ6.98(s，2H)，6.78(d，J＝9.3Hz，1H)，6.72(d，J＝2.7Hz，1H)，6.26(m，1H)，3.70(s，3H)，3.16(m，1H)，2.71(m，2H)，2.00(s，6H)，1.81(m，2H)，1.10(d，J＝6.6Hz，6H).LC-MS m/z＝379[C20H27O5P+H]+；
分析(C20H27O5P+0.7H2O)，計(jì)算值C，61.43；H，7.32。實(shí)測值C，61.59；H，7.60。
實(shí)施例31
化合物31[3，5-二甲基-4-(4’-羥基-3’-異丙基苯氧基)苯氧基]甲基膦酸
于0℃向3，5-二甲基-4-(3’-異丙基-4’-甲氧基苯氧基)苯甲醛(0.18g，0.60mmol，實(shí)施例28，步驟a)的二氯甲烷(6.0mL)溶液中加入間-氯過苯甲酸(0.22g，0.905mmol)。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?6小時(shí)。減壓除去溶劑并將殘余物用乙酸乙酯稀釋。將有機(jī)溶液用飽和碳酸氫鈉(2×10mL)和水洗滌。減壓除去溶劑并將殘余物溶于甲醇(5mL)中。向溶液中加入1N NaOH(1.81mL，1.81mmol)并將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用2N HCl酸化并用鹽水洗滌。將溶劑蒸發(fā)并將殘余物通過制備型TLC、用丙酮-己烷(1∶4)洗脫進(jìn)行純化，得到油狀的3，5-二甲基-4-(3’-異丙基-4’-甲氧基苯氧基)苯酚(0.08g，47％)
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ9.17(s，1H)，6.82(m，1H)，6.70(m，1H)，6.51(s，2H)，6.32(m，1H)，3.71(s，3H)，3.18(m，1H)，1.95(s，6H)，1.12(d，J＝6.0Hz，6H)；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝己烷-丙酮(4∶1)；Rf＝0.44。
按照合成化合物8所述的步驟將中間體3，5-二甲基-4-(3’-異丙基-4’-甲氧基苯氧基)苯酚轉(zhuǎn)變?yōu)閇3，5-二甲基-4-(3’-異丙基-4’-甲氧基苯氧基)苯氧基]甲基膦酸
mp 60-64℃；LC-MS m/z＝367[C18H23O6P+H]+；1HNMR(200MHz，DMSO-d6)δ8.88(s，1H)，6.76(s，2H)，6.60(m，2H)，6.17(m，1H)，4.04(d，J＝15.0Hz，2H)，3.13(m，1H)，2.01(s，6H)，1.10(d，J＝6.0Hz，6H)；
分析(C18H23O6P+0.7H2O)，計(jì)算值C，57.05；H，6.49。實(shí)測值C，57.10H，6.63。
實(shí)施例32
化合物323-[3，5-二甲基-4-(4’-羥基-3’-異丙基苯氧基)]苯基-2-氧代丙基膦酸
步驟a
于0℃向攪拌的3，5-二甲基-4-(3’-異丙基-4’-甲氧基苯氧基)苯甲醛(4.1g，15.2mmol，實(shí)施例28，步驟a)的甲醇(35mL)溶液中緩慢加入NaBH4(1.16g，30.5mmol)。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)并減壓除去溶劑。將殘余物溶于乙酸乙酯(150mL)中，用鹽水洗滌，通過Na2SO4干燥并減壓濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法、用乙酸乙酯-己烷(2∶4)洗脫進(jìn)行純化，得到白色固態(tài)的3，5-二甲基-4-(3’-異丙基-4’-甲氧基苯氧基)苯甲醇(3.4g，83％，m.p.78-80℃)
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.12(s，2H)，6.80(d，J＝3.3Hz，2H)，6.67(d，J＝9.0Hz，1H)，6.36(dd，J＝3.0，8.7Hz，1H)，4.68(s，2H)，3.80(s，3H)，3.35-3.25(m，1H)，2..16(s，6H)，1.19(d，J＝7.2Hz，6H)；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝乙酸乙酯-己烷(2∶4)；Rf＝0.5。
步驟b
于0℃向攪拌的3，5-二甲基-4-(3’-異丙基-4’-甲氧基苯氧基)苯甲醇(1.0g，3.4mmol)的DME(10mL)溶液中加入三溴化磷(1.8g，0.5mL，6.8mmol)。將反應(yīng)混合物于0℃攪拌5小時(shí)，用甲醇(2mL)淬滅并攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物倒入冰水中并用乙醚(100mL)萃取。將有機(jī)層用鹽水洗滌，通過Na2SO4干燥，過濾并減壓濃縮，得到油狀的粗產(chǎn)物3，5-二甲基-4-(3’-異丙基-4’-甲氧基苯氧基)芐基溴(1.02g，82％)
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.15(s，2H)，6.81(d，J＝3.0Hz，1H)，6.67(d，J＝9.0Hz，1H)，6.34(dd，J＝3.0，8.7Hz，1H)，4.51(s，2H)，3.80(s，3H)，3.40-3.25(m，1H)，2..15(s，6H)，1.20(d，J＝7.2Hz，6H)；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝乙酸乙酯-己烷(2∶4)；Rf＝0.7。
步驟c
于室溫向攪拌的氰化鈉(0.23g，4.69mmol)的H2O(2mL)溶液中加入3，5-二甲基-4-(3’-異丙基-4’-甲氧基苯氧基)芐基溴(0.85g，2.34mmol)的乙醇(5mL)溶液。將反應(yīng)混合物于80℃加熱2小時(shí)，冷卻至室溫并倒入冰水(100mL)中。將混合物攪拌1小時(shí)并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。將合并的有機(jī)層用水和鹽水洗滌，通過Na2SO4干燥，過濾并減壓濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法、用乙酸乙酯-己烷(1∶4)洗脫進(jìn)行純化，得到棕色固態(tài)的3，5-二甲基-4-(3’-異丙基-4’-甲氧基苯氧基)苯基乙腈(0.64g，85％，m.p.56-58℃)
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.07(s，2H)，6.78(d，J＝3.3Hz，1H)，6.68(d，J＝9.0Hz，1H)，6.35(dd，J＝3.0，8.7Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.73(s，2H)，3.40-3.25(m，1H)，2.16(s，6H)，1.19(d，J＝7.2Hz，6H)；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝乙酸乙酯-己烷(1∶4)；Rf＝0.5。
步驟d
向攪拌的3，5-二甲基-4-(3’-異丙基-4’-甲氧基苯氧基)苯基乙腈(0.75g，2.42mmol)的乙酸(7mL)溶液中加入50％H2SO4溶液(14mL)。將反應(yīng)混合物于105℃加熱3小時(shí)，冷卻至室溫并倒入冰水(100mL)中。將混合物攪拌1小時(shí)并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將合并的有機(jī)層用水和鹽水洗滌，通過Na2SO4干燥，過濾并減壓濃縮，得到褐色固態(tài)的3，5-二甲基-4-(3’-異丙基-4’-甲氧基苯氧基)苯乙酸(0.62g，85％，m.p.118-120℃)
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.11(s，2H)，6.82(d，J＝2.7Hz，1H)，6.80(d，J＝8.7Hz，1H)，6.37(dd，J＝3.3，8.7Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.61(s，2H)，3.38-3.25(m，1H)，2.11(s，6H)，1.17(d，J＝7.2Hz，6H)；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝乙酸乙酯-己烷(1∶1)；Rf＝0.2。
步驟e
于0℃向攪拌的甲醇(15mL)和乙酰氯(3mL，86.0mmol)冷溶液中逐滴加入3，5-二甲基-4-(3’-異丙基-4’-甲氧基苯氧基)苯乙酸(0.7g，4.3mmol)的甲醇(5mL)溶液。將反應(yīng)混合物加熱回流5小時(shí)并冷卻至室溫。減壓除去溶劑并將殘余物溶于乙酸乙酯(100mL)中。將有機(jī)溶液用水和鹽水洗滌，通過Na2SO4干燥，過濾并減壓濃縮。將粗產(chǎn)物用己烷研磨，過濾并減壓干燥，得到黃色固態(tài)的3，5-二甲基-4-(3’-異丙基-4’-甲氧基苯氧基)苯乙酸甲基酯(0.69g，95％)
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.02(s，2H)，6.82(d，J＝2.7Hz，1H)，6.66(d，J＝8.7Hz，1H)，6.38(dd，J＝3.3，8.7Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.75(s，3H)，3.60(s，2H)，3.28-3.25(m，1H)，2.14(s，6H)，1.20(d，J＝7.2Hz，6H)；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝乙酸乙酯-己烷(1∶1)；Rf＝0.6。
步驟f
3-[3，5-二甲基-4-(4’-羥基-3’-異丙基苯氧基)]苯基-2-氧代丙基膦酸由3，5-二甲基-4-(3’-異丙基-4’-甲氧基苯氧基)苯乙酸甲基酯按照與化合物21中所述相同的步驟來制備
mp80-82℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.85(s，2H)，6.51(d，J＝2.1Hz，1H)，6.48(d，J＝8.4Hz，1H)，6.14(dd，J＝3.0，9.0Hz，1H)，4.80(s，2H)，3.80(s，2H)，3.20-3.10(m，1H)，2.99(d，J＝22.5Hz，1H)，1.97(s，6H)，1.03(d，J＝6.9Hz，6H)；
LC-MS m/z＝393[C20H25O6P+H]+；
HPLC條件ODSAQ AQ-303-5柱；流動(dòng)相＝CH3OH∶5％TFA(7∶3)流速＝1.0mL/min；檢測＝UV@254nm保留時(shí)間(min)11.19；分析(C20H25O6P+0.2CH2Cl2)，計(jì)算值C，58.82；H，6.22。實(shí)測值C，58.75；H，6.30。
實(shí)施例33
化合物33[3，5-二甲基-4-(4’-羥基-3’-異丙基-苯基)甲氧基甲基]-苯氧基]甲基膦酸
步驟a
于0℃向(2，6-二甲基-4-三異丙基甲硅烷氧基苯基)-(3-異丙基-4-甲氧基甲氧基苯基)甲醇(1.60g，3.29mmol，G.Chiellini等人.Biorg.Med.Chem.Lett.2000，10，2607)的THF(30.0mL)溶液中加入TBAF(4.93mL，4.93mmol，1.0M的THF溶液)。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?0分鐘，用乙醚(10.0mL)稀釋并用水(20mL×2)洗滌。將有機(jī)層通過MgSO4干燥并減壓濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法、用乙酸乙酯-己烷(1∶4)洗脫進(jìn)行純化，得到白色固態(tài)的3，5-二甲基-4-[(3’-異丙基-4’-甲氧基甲氧基苯基)-羥甲基]苯酚(1.00g，92％)
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.05(s，1H)，7.17(m，1H)，6.90(m，1H)，6.77(m，1H)，6.37(s，2H)，5.97(d，J＝6.0Hz，1H)，5.51(d，J＝6.0Hz，1H)5.15(s，2H)，3.36(s，3H)，3.23(m，1H)，2.10(s，6H)，1.16(m，6H)；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝己烷-乙酸乙酯(4∶1)；Rf＝0.17。
步驟b
于0℃向3，5-二甲基-4-[(3’-異丙基-4’-甲氧基甲氧基苯基)-羥甲基]苯酚(0.380g，1.15mmol)在DMF(10.0mL)中的混合物中加入Cs2CO3(1.87g，5.75mmol)。5分鐘后。加入三氟甲磺酸二乙氧基磷?；柞?0.24g，1.15mmol)。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?6小時(shí)，用1N HCl淬滅，用乙酸乙酯稀釋并用水(10mL×4)萃取。將有機(jī)層通過MgSO4干燥并減壓濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法、用丙酮-己烷(1∶4)洗脫進(jìn)行純化，得到油狀的[3，5-二甲基-4-[(3’-異丙基-4’-甲氧基甲氧基苯基)-羥甲基]苯氧基]甲基膦酸二乙基酯(0.41g，74％)
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.20(m，1H)，6.92(m，1H)，6.78(m，1H)，6.67(s，2H)，6.03(d，J＝3.0Hz，1H)，5.64(d，J＝3.0Hz，1H)，5.18(s，2H)，4.38(d，J＝9.0Hz，2H)，4.11(m，4H)，3.38(s，3H)，3.25(m，1H)，2.19(s，6H)，1.24(m，6H)，1.16(m，6H)；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝己烷-丙酮(6∶4)；Rf＝0.35。
步驟c
于0℃向[3，5-二甲基-4-[(3’-異丙基-4’-甲氧基甲氧基苯基)-羥甲基]苯氧基]甲基膦酸二乙基酯(0.200g，0.42mmol)的MeOH(6.0mL)溶液中加入2MHCl(2.1mL，4.20mmol)。將反應(yīng)混合物于0℃攪拌3小時(shí)并于室溫?cái)嚢?6小時(shí)。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(10.0mL)稀釋并用水(20mL×2)洗滌。將有機(jī)層通過MgSO4干燥并減壓濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法、用丙酮-己烷(1∶1)洗脫進(jìn)行純化，得到油狀的[3，5-二甲基-4-[(4’-羥基-3’-異丙基苯基)甲氧基甲基]苯氧基]甲基膦酸二乙基酯(0.125g，69％)
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.16(s，1H)，7.03(s，1H)，6.71(s，2H)，6.59(m，2H)，5.63(s，2H)，4.41(d，J＝15.0Hz，2H)，4.11(m，4H)3.20(s，3H)，2.17(s，6H)，1.21(m，6H)，1.11(m，6H)；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝己烷-丙酮(1∶1)；Rf＝0.50。
步驟d
于-30℃向[3，5-二甲基-4-[(4’-羥基-3’-異丙基苯基)甲氧基甲基]苯氧基]甲基膦酸二乙基酯(0.065g，0.15mmol)和1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(0.38mL，1.80mmol)的CH2Cl2(3.0mL)溶液中加入溴三甲基甲硅烷(0.12mL，0.90mmol)。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?6小時(shí)并減壓除去溶劑。將殘余物用乙腈-水(4∶1，5.0mL×3)處理并超聲處理。減壓除去溶劑并將殘余物溶于1MNaOH(5mL)中。將水溶液用乙酸乙酯(5mL×2)萃取并用2M HCl酸化。將混合物用乙酸乙酯稀釋并用水洗滌數(shù)次。將有機(jī)層通過MgSO4干燥并減壓濃縮，得到紅色粉末狀的標(biāo)題化合物(0.035g，62％)
1H NMR(300MHz，D2O)δ7.03(s，1H)，6.78-6.67(m，4H)，6.14(s，1H)，4.02(d，J＝10.5Hz，2H)，3.21(s，3H)，2.09(s，6H)，1.01(m，6H)；
HPLC條件色譜柱＝3Chromolith SpeedRODs RP-18e，100×4.6mm；流動(dòng)相＝溶劑A(乙腈)＝HPLC級乙腈；溶劑B(緩沖液)＝20mM磷酸銨緩沖液(pH6.1，0.018M NH4H2PO4/0.002M(NH4)2HPO4)和5％乙腈。流速＝4mL/min；UV@255nm。保留時(shí)間(分鐘)(rt＝5.70，93％純度)。
實(shí)施例34
化合物34[3，5-二甲基-4-(4’-羥基-3’-碘芐基)苯氧基]甲基膦酸
步驟a
于0℃向[3，5-二甲基-4-(4’-甲氧基甲氧基芐基)苯氧基]甲基膦酸二乙基酯(0.26g，0.61mmol，由可市售得到的4-溴苯酚按照化合物7中所述的步驟制備)在甲醇(3.0mL)中的混合物中加入2N HCl(1.0mL)。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?4小時(shí)，用水(10.0mL)淬滅并用乙酸乙酯(10.0mL)萃取。將有機(jī)層通過MgSO4干燥，過濾并減壓濃縮。得到無色油狀的[3，5-二甲基-4-(4’-羥基芐基)苯氧基]甲基膦酸二乙基酯(0.22g，95％)
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.11(s，1H)，6.60-6.80(m，6H)，4.35(d，J＝14.7Hz，2H)，4.11(m，4H)，3.80(s，2H)，2.15(s，6H)，1.25(t，J＝10.5Hz，2H)；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝丙酮-己烷(1∶1)；Rf＝0.40。甲基膦酸由[3，5-二甲基-4-(4’-羥基芐基)苯氧基]甲基膦酸二乙基酯按照化合物2步驟f和g中所述的方法來制備
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.27(d，J＝2.4Hz，1H)，6.83(dd，J＝8.1，2.1Hz，1H)，6.76(s，2H)，6.72(d，J＝8.1Hz，1H)，4.23(d，J＝10.2Hz，2H)，3.91(s，2H)，2.23(s，6H)；LC-MS m/z＝449[C16H18IO5P+H]+；
分析(C16H18IO5P+0.7H2O)，計(jì)算值C，41.70；H，4.24。實(shí)測值C，41.73；H，4.56。
實(shí)施例35
化合物35[3，5-二甲基-4-(3’-羧基-4’-羥基-芐基)苯氧基]甲基膦酸
步驟a
于0℃向NaH(3.25g，0.135mol)的DMF(150mL)混懸液中加入4-羥基-苯甲醛(15.0g，0.123mol)的DMF(10mL)溶液。5分鐘后，反應(yīng)混合物變?yōu)轱灎钗?。將非勻化的混合物?℃攪拌30分鐘。緩慢加入MOMCl(9.96g，0.123mol)并使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?。于室溫?cái)嚢?6小時(shí)后，在真空下除去揮發(fā)物。將殘余物在乙酸乙酯和水之間分配并將水層用乙酸乙酯進(jìn)一步萃取。將合并的乙酸乙酯萃取液通過MgSO4干燥，過濾并濃縮。將殘余物通過硅膠柱色譜法(乙酸乙酯-己烷(1∶4))純化，得到4-甲氧基甲氧基-苯甲醛(19.0g，93％)
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.94(s，1H)，7.88(m，2H)，7.18(m，2H)，5.29(s，2H)，3.53(s，2H)；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝乙酸乙酯-己烷(1∶4)；Rf＝0.86。
步驟b
于-78℃向(4-溴-3，5-二甲基-苯氧基)三異丙基甲硅烷(8.0g，23.30mmol)的THF(50mL)溶液中加入正丁基鋰溶液(2.5M的THF溶液，90mL)。將非勻化的混合物于-78℃攪拌1小時(shí)。加入4-甲氧基甲氧基-苯甲醛(3.09g，18.58mmol)的THF(5mL)溶液并將混合物于-78℃攪拌1小時(shí)，然后溫?zé)嶂潦覝?。然后將反?yīng)物用乙酸乙酯和水稀釋。分層并將水層用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)萃取液干燥(MgSO4)，過濾并濃縮，得到粗產(chǎn)物(2，6-二甲基-4-三異丙基甲硅烷氧基苯基)-(4-甲氧基甲氧基苯基)甲醇。未經(jīng)進(jìn)一步純化進(jìn)行下一步驟。
步驟c
在氫氛圍(1atm)下，將粗產(chǎn)物(2，6-二甲基-4-三異丙基甲硅烷氧基苯基)-(4-甲氧基甲氧基苯基)甲醇(12.0g，26.84mmol)和Pd/C(1.2g)的EtOAc/HOAc(19/1)脫氣溶液于室溫?cái)嚢琛?小時(shí)后，將催化劑通過Celite墊過濾，用乙酸乙酯沖洗并將合并的濾液減壓濃縮。將殘余物通過硅膠柱色譜法(乙酸乙酯-己烷；1∶9)純化，得到4-(2，6-二甲基-4-三異丙基甲硅烷氧基芐基)-甲氧基甲氧基苯(4.0g，兩步41.5％)
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.93(s，4H)，6.63(s，2H)，5.16(s，2H)，3.94(s，2H)，3.50(m，3H)，1.58(s，6H)，1.29(m，3H)，1.13(m，18H)。
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝乙酸乙酯-己烷(1∶19)；Rf＝0.80。
步驟d
于-20℃向4-(2，6-二甲基-4-三異丙基甲硅烷氧基芐基)-甲氧基甲氧基苯(2.0g，4.66mmol)的乙醚溶液中加入TMEDA(1.05mL，6.99mmol)，然后加入nBuLi(2.5M的THF溶液，2.8mL)。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?℃并攪拌1小時(shí)，然后加入DMF(0.72mL，9.32mmol)，于0℃攪拌2小時(shí)后，將反應(yīng)混合物用飽和NH4Cl溶液淬滅并用EtOAc稀釋。將水層用EtOAc萃取并將合并的有機(jī)萃取液干燥(MgSO4)，過濾并濃縮，得到粗產(chǎn)物5-(2，6-二甲基-4-三異丙基甲硅烷氧基芐基)-2-甲氧基甲氧基-苯甲醛(2.1g，98％)
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ10.33(s，1H))，7.24(m，3H)，6.58(s，2H)，5.31(s，2H)，3.91(s，2H)，3.33(s，6H)，1.23(m，3H)，1.06(m，18H)。
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝乙酸乙酯-己烷(1∶9)；Rf＝0.55。
步驟e
于0℃向5-(2，6-二甲基-4-三異丙基甲硅烷氧基芐基)-2-甲氧基甲氧基-苯甲醛(1.4g，3.07mmol)的THF(15mL)溶液中加入TBAF(1M，3.68mL)。于室溫?cái)嚢?小時(shí)后，將反應(yīng)混合物用EtOAc和水稀釋。將水層用EtOAc萃取并將合并的有機(jī)萃取液干燥(MgSO4)，過濾并濃縮。將殘余物通過硅膠柱色譜法(乙酸乙酯-己烷；1∶9)純化，得到5-(4-羥基-2，6-二甲基芐基)-2-甲氧基甲氧基苯甲醛(59mg，兩步64％)
1HNMR(200MHz，CDCl3)δ10.45(s，1H)，7.54(s，1H)，7.27(m，1H)，7.09(m，1H)，6.56(s，2H)，5.25(s，2H)，3.92(s，2H)，3.50(s，3H)，2.16(s，6H)。
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝乙酸乙酯-己烷(1∶9)；Rf＝0.68。
步驟f
于室溫向5-(4-羥基-2，6-二甲基芐基)-2-甲氧基甲氧基苯甲醛(590mg，1.97mmol)的DMF(10mL)溶液中加入Cs2CO3(3.2g，9.83mmol)，然后加入三氟甲磺酸二乙氧基-磷?；柞?649mg，2.16mmol)。于室溫?cái)嚢?6小時(shí)后，將反應(yīng)混合物減壓濃縮并將殘余物在EtOAc和水之間分配。將水層用EtOAc萃取并將合并的有機(jī)萃取液干燥(MgSO4)，過濾并濃縮。將殘余物通過硅膠柱色譜法(乙酸乙酯-己烷；1∶1)純化，得到[4-(3’-甲?；?4’-甲氧基甲氧基芐基)-3，5-二甲基苯氧基]甲基膦酸二乙基酯(650mg，72％)
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.42(s，1H)，7.51(s，1H)，7.09(m，2H)，6.67(s，2H)，5.25(s，2H)，4.26(m，6H)，3.94(s，2H)，3.50(s，3H)，2.19(s，6H)，1.37(m，6H)。
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝乙酸乙酯-己烷(1∶1)；Rf＝0.55。
步驟g
于室溫向[4-(3’-甲?；?4’-甲氧基甲氧基芐基)-3，5-二甲基苯氧基]甲基膦酸二乙基酯(650mg，1.44mmol)的THF(1.0mL)溶液中加入NaH2PO4(52mg，0.43mmol)的水(0.2mL)溶液、30％H2O2(30％，0.16mL)，然后加入亞氯酸鈉(245mg，2.17mmol)的水(1.0mL)溶液。于室溫?cái)嚢?0分鐘后，將反應(yīng)混合物用EtOAc和水稀釋。將水層用EtOAc萃取并將合并的有機(jī)萃取液用水、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮，得到黃色固態(tài)的[3，5-二甲基-4-(3’-羧基-4’-羥基芐基)苯氧基]甲基膦酸二乙基酯(585mg，86.9％)
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.91(m，1H)，7.11(m，2H)，6.68(s，2H)，4.25(m，6H)，3.96(s，2H)，3.54(s，3H)，2.19(s，6H)，1.37(m，6H)。
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝MeOH-乙酸乙酯(1∶9)；Rf＝0.2。
步驟h
于室溫向[3，5-二甲基-4-(3’-羧基-4’-羥基-芐基)苯氧基]甲基膦酸二乙基酯(100mg，0.21mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中加入TMSBr(0.28mL，2.10mmol)。于室溫?cái)嚢?6小時(shí)后，將反應(yīng)混合物濃縮并將殘余物混懸于MeOH中。攪拌2小時(shí)后，除去揮發(fā)物并將殘余物用CH2Cl2共沸兩次，得到白色固態(tài)的[3，5-二甲基-4-(3’-羧基-4’-羥基芐基)苯氧基]甲基膦酸(48mg，61.5％)mp.＞200℃；
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ7.38(d，J＝2.1Hz，1H)，7.17(m，1H)，6.87(d，J＝8.4Hz，1H)，6.74(s，2H)，4.06(d，J＝10.2Hz，2H)，3.89(s，2H)，2.18(s，6H).mp＞200，LC-MS m/z＝367[C17H19O7P+H]+；
分析(C17H19O7P+0.4H2O)，計(jì)算值C，54.67；H，5.34。實(shí)測值C，54.57；H，5.60。
實(shí)施例36
化合物36[3，5-二甲基-4-(4’-羥基-3’-異丙基氨甲?；S基)-苯氧基]甲基膦酸
步驟a
向[3，5-二甲基-4-(3’-羧基-4’-羥基-芐基)苯氧基]甲基膦酸二乙基酯(化合物35，步驟f；122mg，0.262mmol)的DMF(5.0mL)溶液中加入EDCI(60mg，0.314mmol)、HOAT(53mg，0.393mmol)、二異丙基乙胺(0.23mL，1.31mmol)和異丙胺(0.03mL，0.288mmol)。于室溫?cái)嚢?6小時(shí)后，將反應(yīng)混合物減壓濃縮并將殘余物在EtOAc和飽和NaHCO3溶液之間分配。將水層用EtOAc萃取并將合并的有機(jī)萃取液用水、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮。將殘余物通過硅膠柱色譜法(乙酸乙酯-己烷；1∶1)純化，得到淡黃色液態(tài)的二乙基[3，5-二甲基-4-(4’-羥基-3’-異丙基氨甲?；S基)-苯氧基]甲基膦酸(40mg，30％)。TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝乙酸乙酯-己烷(1∶1)；Rf＝0.45。
步驟b
通過合成化合物35步驟f所述的方法制備灰白色固態(tài)的標(biāo)題化合物(30mg，93.7％)；mp.90℃，分解；
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.52(d，J＝7.5Hz，1H)，7.77(d，J＝1.5Hz，1H)，6.73(m，4H)，4.14(m，1H)，4.06(d，J＝10.2Hz，2H)，3.88(s，2H)，2.18(s，6H)，1.21(d，J＝6.9Hz，6H)。
mp于90℃分解，LC-MS m/z＝408[C20H26NO6P+H]+；分析(C20H26NO6P+0.26丙酮+1.4HBr)，計(jì)算值C，46.58；H，5.45；N，2.61。實(shí)測值C，46.49；H，5.84；N，2.93。
實(shí)施例37
化合物37[3，5-二甲基-4-(4’-羥基-3’-苯乙基氨甲?；S基)苯氧基]甲基膦酸
步驟a
通過用于合成化合物35步驟g的方法將5-(2，6-二甲基-4-三異丙基甲硅烷氧基芐基)-2-甲氧基甲氧基苯甲醛(實(shí)施例35；步驟e)轉(zhuǎn)化為5-(2，6-二甲基-4-三異丙基甲硅烷氧基芐基)-2-甲氧基甲氧基苯甲酸黃色固體(360mg，86.9％)；
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ7.94(s，1H)，7.08(m，2H)，6.60(s，2H)，5.36(s，2H)，3.95(s，2H)，3.53(s，3H)，2.14(s，6H)，1.26(m，3H)，1.14(m，18H)；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝MeOH-乙酸乙酯(1∶9)；Rf＝0.45。
步驟b
通過用于合成化合物36步驟a的方法制備N-苯乙基5-(2，6-二甲基-4-三異丙基甲硅烷氧基芐基)-2-甲氧基甲氧基苯甲酰胺無色液體(330mg，75％)；
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.05(d，J＝2.4Hz，1H)，7.84(m，1H)，7.82(m，5H)，6.97(d，J＝9.0Hz，1H)，6.64(m，1H)，6.61(s，2H)，5.01(s，2H)，3.97(s，2H)，3.82(m，2H)，3.30(s，3H)，2.97(m，2H)，2.18(s，6H)，1.28(m，3H)，1.14(m，18H)。
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝乙酸乙酯-己烷(1∶1)；Rf＝0.55。
步驟c
通過用于合成化合物35步驟e的方法制備N-苯乙基5-(2，6-二甲基-4-羥基芐基)-2-甲氧基甲氧基苯甲酰胺(170mg，70％)；TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝乙酸乙酯-己烷(1∶1)；Rf＝0.45。
步驟d
通過用于合成化合物35步驟f的方法制備[3，5-二甲基-4-(4’-甲氧基甲氧基-3’-苯乙基氨甲?；S基)苯氧基]甲基膦酸二乙基酯(185mg，80％)；
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.98(d，J＝2.1Hz，1H)，7.85(m，1H)，7.32(m，5H)，7.01(d，J＝5.4Hz，1H)，6.91(m，1H)，6.69(s，2H)，4.29(m，4H)，3.98(s，2H)，3.81(m，2H)，3.31(s，3H)，2.96(m，2H)，2.22(s，6H)，1.41(m，6H)。
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝乙酸乙酯-己烷(1∶1)；Rf＝0.52。
步驟e
通過用于合成化合物35步驟h的方法制備標(biāo)題化合物白色固體(40mg，48.8％)mp.100℃，分解；
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.85(m，1H)，7.67(d，J＝2.1Hz，1H)，7.32(m，5H)，6.86(m，2H)，6.78(s，2H)，4.10(d，J＝10.5Hz，2H)，3.91(s，2H)，3.57(m，2H)，2.92(m，2H)，2.24(s，6H)。
mp于100℃分解，LC-MS m/z＝470[C25H28NO6P+H]+；分析(C25H28NO6P+0.9HBr)，計(jì)算值C，55.37；H，5.37；N，
實(shí)施例38
化合物38[4-(3’-芐基-4’-羥基-芐基)-3，5-二甲基苯氧基]甲基膦酸
步驟a
于-78℃向攪拌的溴苯(0.45g，2.89mmol)的THF(20mL)溶液中加入n-BuLi(1.16mL，2.5M的己烷溶液)。將混合物于-78℃攪拌1小時(shí)并加入5-(2，6-二甲基-4-三異丙基甲硅烷氧基芐基)-2-甲氧基甲氧基苯甲醛(實(shí)施例35；步驟e，1.2g，2.63mmol)溶液。將反應(yīng)混合物于-78℃攪拌1小時(shí)，使其溫?zé)嶂潦覝夭嚢?小時(shí)。將反應(yīng)混合物用飽和NH4Cl淬滅并用乙醚稀釋。將有機(jī)層通過Na2SO4干燥，過濾并減壓濃縮，得到黃色油狀的[5-(2，6-二甲基-4-三異丙基甲硅烷氧基-芐基)-2-甲氧基甲氧基-苯基]-苯基-甲醇(1.4g，99.6％)
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ7.23(m，6H)，6.85(d，J＝8.8Hz，1H)，6.68(m，1H)，6.56(s，2H)，5.92(d，J＝4.0Hz，1H)，5.62(d，J＝4.0Hz，1H)，5.10(q，J＝4.0Hz，2H)，3.84(s，2H)，3.23(s，3H)，2.11(s，6H)，1.23(m，3H)，1.06(d，J＝6.4Hz，18H)；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝15％乙酸乙酯的己烷溶液；Rf＝0.50。
步驟b
向[5-(2，6-二甲基-4-三異丙基甲硅烷氧基-芐基)-2-甲氧基甲氧基-苯基]-苯基-甲醇(1.4g，2.6mmol)的乙酸乙酯(20mL)和乙酸(1.5mL)溶液中加入Pd/C(0.15g)。在H2氛圍下將混合物攪拌16小時(shí)。將混合物通過Celite塞過濾。減壓除去溶劑。將殘余物溶于CH2Cl2(26mL)，加入乙基-二異丙基-胺(0.69mL，3.95mmol)和氯甲基甲基醚(0.26mL，3.42mmol)。將反應(yīng)混合物回流16小時(shí)并用水淬滅。將有機(jī)層通過Na2SO4干燥，過濾并減壓濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法、用乙酸乙酯-己烷(15∶75)洗脫進(jìn)行純化，得到油狀的[4-(3’-芐基-4’-甲氧基甲氧基-芐基)-3，5-二甲基-苯氧基]-三異丙基甲硅烷(0.9g，66％)
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ7.20(m，5H)，6.90(d，J＝8.4Hz，1H)，6.79(s，1H)，6.70(m，1H)，6.54(s，2H)，5.12(s，2H)，3.83(s，2H)，3.81(s，2H)，3.25(s，3H)，2.09(s，6H)，1.23(m，3H)，1.06(d，J＝6.6Hz，18H)；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝15％乙酸乙酯的己烷溶液；Rf＝0.66。
步驟c
于室溫向攪拌的[4-(3’-芐基-4’-甲氧基甲氧基-芐基)-3，5-二甲基-苯氧基]-三異丙基甲硅烷(0.9g，1.73mmol)的THF(20mL)溶液中加入四丁基氟化銨(2.3mL，1.0M的THF溶液)。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)，用乙醚稀釋并用水(30mL×2)洗滌。減壓除去溶劑。將粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法、用乙酸乙酯-己烷(1∶1)洗脫進(jìn)行純化，得到淡黃色油狀的4-(3’-芐基-4’-甲氧基甲氧基-芐基)-3，5-二甲基-苯酚(0.6g，86％)
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ8.98(s，1H)，7.16(m，5H)，6.87(m，2H)，6.70(m，1H)，6.43(s，2H)，5.12(s，2H)，3.85(s，2H)，3.76(s，2H)，3.24(s，3H)，2.06(s，6H)；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝20％乙酸乙酯的己烷溶液；Rf＝0.34。
步驟d
通過用于合成化合物35步驟f的方法制備淡黃色油狀的[4-(3’-芐基-4’-甲氧基甲氧基-芐基)-3，5-二甲基-苯氧基]甲基膦酸二乙基酯(0.09g，64％)
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ7.22(m，5H)，6.87(m，2H)，6.70(m，3H)，5.12(s，2H)，4.35(d，J＝10Hz，2H)，4.11(m，4H)，3.85(s，2H)，3.82(s，2H)，3.24(s，3H)，2.13(s，6H)，1.25(t，J＝7Hz，6H)；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝40％乙酸乙酯的己烷溶液；Rf＝0.27。
步驟e
通過用于合成化合物35步驟h的方法制備白色泡沫狀的標(biāo)題化合物(32mg，44％)
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ9.14(s，1H)，7.21(m，5H)，6.67(m，4H)，6.56(m，1H)，4.02(d，J＝10.2Hz，2H)，3.78(s，2H)，3.75(s，2H)，2.12(s，6H)；LC-MS m/z＝413[C23H25O5P+H]+；
分析(C23H25O5P+0.2Et2O+0.6H2O)，計(jì)算值C，65.26；H，6.49。實(shí)測值C，65.07；H，6.38。
實(shí)施例39
化合物39[3，5-二甲基-4-[3’-(4-氟-苯甲?；?-4’-羥基-芐基]苯氧基]甲基膦酸
步驟a
通過用于合成化合物38步驟a的方法制備油狀的[5-(2，6-二甲基-4-三異丙基甲硅烷氧基-芐基)-2-甲氧基甲氧基-苯基]-(4-氟-苯基)-甲醇(0.68g，56％)
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ7.26(m，3H)，7.06(m，2H)，6.85(d，J＝8.4Hz，1H)，6.71(m，1H)，6.56(s，2H)，5.91(d，J＝4.0Hz，1H)，5.68(d，J＝4.0Hz，1H)，5.10(q，J＝3.4Hz，2H)，3.84(s，2H)，3.22(s，3H)，2.11(s，6H)，1.23(m，3H)，1.06(d，J＝6.2Hz，18H)；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝15％乙酸乙酯的己烷溶液；Rf＝0.26。
步驟b
于0℃向攪拌的[5-(2，6-二甲基-4-三異丙基甲硅烷氧基-芐基)-2-甲氧基甲氧基-苯基]-(4-氟-苯基)-甲醇(0.68g，1.2mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液中加入Dess-Martin過碘烷(3.9mL，0.48M的CH2Cl2溶液)。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)，濃縮并用乙酸乙酯稀釋。向溶液中加入Na2S2O3五水合物(50mg)的60mL飽和NaHCO3溶液。15分鐘后，將有機(jī)層通過Na2SO4干燥，過濾并減壓濃縮，得到油狀的粗產(chǎn)物5-(2，6-二甲基-4-三異丙基甲硅烷氧基-芐基)-(4-氟苯甲?；?-2-甲氧基甲氧基-苯基(0.68g，100％)
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ7.72(m，2H)，7.33(m，2H)，7.12(m，2H)，6.86(s，1H)，6.56(s，2H)，5.04(s，2H)，3.92(s，2H)，3.14(s，3H)，2.13(s，6H)，1.21(m，3H)，1.03(d，J＝6.2Hz，18H)；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝20％乙酸乙酯的己烷溶液；Rf＝0.26。
步驟c
通過用于合成實(shí)施例35步驟c的方法制備白色固態(tài)的4-(2’，6’-二甲基-4’-三異丙基甲硅烷氧基-芐基)-2-(4-氟苯甲?；?-苯酚(0.42g，86％)mp140-142℃；
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.05(s，1H)，7.78(m，2H)，7.36(m，2H)，7.13(m，2H)，6.95(d，J＝1.5Hz，1H)，6.47(s，2H)，5.05(s，2H)，3.90(s，2H)，3.15(s，3H)，2.12(s，6H)；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝20％乙酸乙酯的己烷溶液；Rf＝0.63。
步驟d
通過用于合成實(shí)施例35步驟f的方法制備淡黃色油狀的[3，5-二甲基-4-[3’-(4-氟-苯甲?；?-4’-羥基-芐基]苯氧基]甲基膦酸二乙基酯(0.054g，19％)
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.76(m，2H)，7.36(m，2H)，7.13(m，2H)，6.94(d，J＝1.5Hz，1H)，6.77(s，2H)，5.05(s，2H)，4.36(d，J＝9.6Hz，2H)，4.11(m，4H)，3.95(s，2H)，3.15(s，3H)，2.20(s，6H)，1.25(m，6H)；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝67％乙酸乙酯的己烷溶液；Rf＝0.37。
步驟e
通過用于合成實(shí)施例35步驟h的方法制備黃色泡沫狀的標(biāo)題化合物(22mg，50％)
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ10.14(s，1H)，7.74(m，2H)，7.31(m，2H)，7.03(m，1H)，6.92(m，2H)，6.69(s，2H)，4.02(d，J＝10.6Hz，2H)，3.87(s，2H)，2.16(s，6H)；LC-MS m/z＝445[C23H22FO6P+H]+；
分析(C23H22FO6P+0.2Et2O+0.3CF3COOH)，計(jì)算值C，59.39；H，4.96。實(shí)測值C，59.62；H，4.64。
實(shí)施例40
化合物40[3，5-二甲基-4-[3’-(4-氟-芐基)-4’-羥基-芐基]苯氧基]甲基膦酸
步驟a
于0℃向攪拌的二乙基[3，5-二甲基-4-[3’-(4-氟-芐基)-4’-羥基-芐基]苯氧基]甲基膦酸(0.13g，0.24mmol)的MeOH(8mL)溶液中加入NaBH4(90mg，2.4mmol)。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?6小時(shí)。減壓除去溶劑并將殘余物在乙酸乙酯和水之間分配。將有機(jī)層通過Na2SO4干燥，過濾并減壓濃縮，得到油狀的二乙基[3，5-二甲基-4-[3’-(4-氟苯基-羥甲基)-4’-羥基-芐基]苯氧基]甲基膦酸(0.13g，100％)。將粗產(chǎn)物溶于CH2Cl2(10mL)中并加入Et3SiH(0.38mL，2.4mmol)和TFA(0.18mL，2.4mmol)。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?6小時(shí)。減壓除去溶劑并將殘余物在乙酸乙酯和飽和NaHCO3之間分配。將有機(jī)層通過Na2SO4干燥，過濾并減壓濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法、用乙酸乙酯洗脫進(jìn)行純化，得到油狀的[3，5-二甲基-4-[3’-(4-氟-芐基)-4’-羥基-芐基]苯氧基]甲基膦酸二乙基酯(80mg，69％)
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ9.18(s，1H)，7.13(m，4H)，6.67(m，5H)，4.33(d，J＝10Hz，2H)，4.11(m，4H)，3.76(s，4H)，2.12(s，6H)，1.25(t，J＝7Hz，6H)。
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝乙酸乙酯；Rf＝0.5。
步驟b
通過用于合成實(shí)施例35步驟h的方法制備黃色固態(tài)的標(biāo)題化合物(60mg，85％)
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ9.11(s，1H)，7.13(m，4H)，6.63(m，5H)，4.01(d，J＝10.2Hz，2H)，3.76(s，4H)，2.12(s，6H)；LC-MS m/z＝431[C23H24FO5P+H]+；
分析(C23H24FO5P+0.6H2O+0.2Et2O)，計(jì)算值C，62.68；H，6.01。實(shí)測值C，62.31；H，6.16；mp169-171℃。
實(shí)施例41
化合物41[3，5-二甲基-4-[3’-芐基-4’-羥基-芐基]苯甲?；鵠甲基膦酸
步驟a
于0℃向4-(3’-芐基-4’-甲氧基甲氧基-芐基)-3，5-二甲基-苯酚(實(shí)施例38，步驟c，0.5g，1.38mmol)和DMAP(0.67g，5.52mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液中緩慢加入三氟甲磺?；狒?0.35mL，2.1mmol)。將反應(yīng)混合物于0℃攪拌2小時(shí)并用水(10mL)淬滅。將有機(jī)層通過Na2SO4干燥，過濾并減壓濃縮，得到油狀的三氟甲磺酸4-(3’-芐基-4’-甲氧基甲氧基-芐基)-3，5-二甲基-苯基酯(0.5g，73％)
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.14-7.28(m，7H)，6.94(d，J＝8.4Hz，1H)，6.85(d，J＝2.4Hz，1H)，6.70(m，1H)，5.15(s，2H)，3.94(s，2H)，3.88(s，2H)，3.27(s，3H)，2.24(s，6H)；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝乙酸乙酯-己烷(15∶75)；Rf＝0.55。
步驟b
在彈式(bomb)裝置中向三氟甲磺酸4-(3’-芐基-4’-甲氧基甲氧基-芐基)-3，5-二甲基-苯基酯(0.5g，1mmol)的DMF(8mL)溶液中加入MeOH(0.82mL，20mmol)、Pd(OAc)2(23mg，0.1mmol)、雙-(二苯膦基)丙烷(42mg，0.1mmol)和TEA(0.28mL，2mmol)。然后輸入60psi CO并將反應(yīng)混合物于90℃攪拌16小時(shí)。將冷卻的彈式裝置打開并將反應(yīng)混合物倒入冷1N HCl中，用EtOAc萃取兩次，將合并的EtOAc用鹽水洗滌，通過MgSO4干燥，過濾并濃縮。將殘余物通過硅膠柱色譜法、用乙酸乙酯-己烷(15∶75)洗脫進(jìn)行純化，得到黃色油狀的-4-(3’-芐基-4’-甲氧基甲氧基-芐基)-3，5-二甲基-苯甲酸甲基酯(360mg，88％)
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.66(s，2H)，7.16(m，5H)，6.90(m，2H)，6.71(m，1H)，5.15(s，2H)，3.98(s，2H)，3.87(s，2H)，3.85(s，3H)，3.26(s，3H)，2.25(s，6H).
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝乙酸乙酯-己烷(15∶75)；Rf＝0.50。
步驟c
于-78℃向攪拌的甲基膦酸二乙基酯(0.39mL，2.67mmol)的THF(10mL)溶液中加入n-BuLi(2.5M的己烷溶液，1.07mL)，將反應(yīng)混合物于-78℃攪拌1小時(shí)，然后于相同溫度加入-4-(3’-芐基-4’-甲氧基甲氧基-芐基)-3，5-二甲基-苯甲酸甲基酯(360mg，0.89mmol)的THF(10mL)溶液。將反應(yīng)混合物于-78℃攪拌1.5小時(shí)，然后于室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)混合物用飽和NH4Cl淬滅并用乙醚稀釋。將有機(jī)層通過Na2SO4干燥，過濾并減壓濃縮。將殘余物通過硅膠柱色譜法、用乙酸乙酯洗脫進(jìn)行純化，得到淡黃色油狀的[3，5-二甲基-4-[3’-芐基-4’-羥基-芐基]苯甲?；鵠甲基膦酸二乙基酯(350mg，75％)
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.72(s，2H)，7.16(m，5H)，6.92(m，2H)，6.71(m，1H)，5.14(s，2H)，4.04(m，6H)，3.99(s，2H)，3.82(d，J＝22.2Hz，2H)，3.26(s，3H)，2.27(s，6H)，1.19(t，J＝7.5Hz，6H)。
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝乙酸乙酯-己烷(2∶1)；Rf＝0.35。
步驟d
通過合成實(shí)施例35所述步驟h的方法制備白色泡沫狀的標(biāo)題化合物(55mg，88％)
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ9.21(s，1H)，7.66(s，2H)，7.21(m，5H)，6.65(m，2H)，6.55(m，1H)，3.89(s，2H)，3.79(s，2H)，3.45(d，J＝22.8Hz，2H)，2.16(s，6H)；LC-MS m/z＝425[C24H25O5P+H]+；
分析(C24H25O5P+1.6H2O)，計(jì)算值C，63.60；H，6.27。實(shí)測值C，63.87；H，6.43。
使用適宜的原料，化合物41-1至41-3按照與合成化合物41所述類似的方法制備。
化合物41-12-[3，5-二甲基-4-(4’-氟-3’-異丙基-芐基)苯基]-2-氧代-乙基膦酸
由3，5-二甲基-4-(4’-氟-3’-異丙基-芐基)-苯酚(化合物27，步驟e)通過合成化合物41所述的步驟制備白色固態(tài)的標(biāo)題化合物(106mg，81.5％)
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.70(s，2H)，7.10(m，1H)，6.98(m，1H)，6.65(m，1H)，4.00(s，2H)，3.48(d，J＝22.4Hz，2H)，3.09(m，1H)，2.26(s，6H)，1.17(d，J＝7.0Hz，6H).mp＝138～140，LC-MS m/z＝379[C20H24FO4P+H]+；
分析(C20H24FO4P)，計(jì)算值C，63.49；H，6.39。實(shí)測值C，63.40；H，6.63。
化合物41-32-[3，5-二氯-4-(4-氟-異丙基-芐基)-苯基]-2-氧代-乙基膦酸
通過合成化合物41所述的步驟將用于合成化合物27-2的中間體3，5-二氯-4-(4-氟-3-異丙基-芐基)-苯酚轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物，得到白色固體(65mg，82％)
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.08(s，2H)，7.25(m，1H)，7.05(m，1H)，6.90(m，1H)，4.32(s，2H)，3.60(d，J＝22.5Hz，2H)，3.12(m，1H)，1.20(d，J＝6.9Hz，6H).mp＝132～134，LC-MS m/z＝417[C18H18Cl2FO4P+H]+；
分析(C18H18Cl2FO4P)，計(jì)算值C，51.57；H，4.33。實(shí)測值C，51.37；H，4.65。
實(shí)施例42
化合物422-[3，5-二甲基-4-[3’-芐基-4’-羥基-芐基]苯基]-乙基膦酸
步驟a
于0℃向攪拌的[3，5-二甲基-4-[3’-芐基-4’-羥基-芐基]苯甲酰基]甲基膦酸二乙基酯(實(shí)施例41，步驟c，0.27g，0.52mmol)的MeOH(10mL)溶液中加入NaBH4(78mg，2.1mmol)。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。減壓除去溶劑并將殘余物在乙酸乙酯和水之間分配。將有機(jī)層通過Na2SO4干燥，過濾并減壓濃縮，得到油狀的2-[4-(3’-芐基-4’-甲氧基甲氧基-芐基)-3，5-二甲基-苯基]-2-羥基-乙基-膦酸二乙基酯(0.27g，100％)
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.18(m，5H)，7.03(s，2H)，6.93(m，2H)，6.70(m，1H)，5.39(d，J＝4.5Hz，1H)，5.14(s，2H)，4.80(m，1H)，3.85(m，8H)，3.26(s，3H)，2.18(s，6H)，1.19(m，6H)。
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝乙酸乙酯-己烷(2∶1)；Rf＝0.29。
步驟b
于室溫向攪拌的2-[4-(3’-芐基-4’-甲氧基甲氧基-芐基)-3，5-二甲基-苯基]-2-羥基-乙基-膦酸二乙基酯(0.24g，0.46mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中加入Et3SiH(0.34mL，2.1mmol)和TFA(0.4mL，5.4mmol)。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?6小時(shí)。減壓除去溶劑并將殘余物在乙酸乙酯和飽和NaHCO3之間分配。將有機(jī)層通過Na2SO4干燥，過濾并減壓濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法、用乙酸乙酯-己烷(3∶1)洗脫進(jìn)行純化，得到油狀的2-[4-(3’-芐基-4’-羥基-芐基)-3，5-二甲基-苯基]-乙基膦酸酯(55mg，26％)
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.16(s，1H)，7.22(m，5H)，6.91(s，2H)，6.76(s，1H)，6.62(m，2H)，4.00(m，4H)，3.80(s，4H)，2.68(m，2H)，2.14(s，6H)，2.06(m，2H)，1.23(m，6H)。
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝乙酸乙酯-己烷(2∶1)；Rf＝0.33。
步驟c
通過合成實(shí)施例35步驟h所述的方法制備淡黃色固態(tài)的標(biāo)題化合物(28mg，58％)mp168-170℃；
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ9.11(s，1H)，7.19(m，5H)，6.85(s，2H)，6.63(m，3H)，3.77(s，4H)，2.66(m，2H)，2.12(s，6H)，1.76(m，2H)；LC-MS m/z＝411[C24H27O4P+H]+；
分析(C24H27O4P+1.6H2O)，計(jì)算值C，68.14；H，6.77。實(shí)測值C，68.19；H，6.55。
化合物42-12-[3，5-二甲基-4-(4’-氟-3’-異丙基-芐基)苯基]乙基膦酸
步驟a
通過合成化合物42步驟a所述的方法將用于合成化合物41-1的中間體2-[3，5-二甲基-4-(4’-氟-3’-異丙基-芐基)苯基]-2-氧代-乙基膦酸二乙基酯轉(zhuǎn)化為2-[3，5-二甲基-4-(4’-氟-3’-異丙基-芐基)苯基]-2-羥基-乙基膦酸二乙基酯，得到黃色液體(580mg，96.2％)
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.12(s，2H)，6.99(m，1H)，6.84(m，1H)，6.66(m，1H)，5.09(s，1H)，4.19(m，4H)，4.01(s，1H)，3.18(m，1H)，2.22(s，6H)，2.20(m，2H)，1.36(m，6H)，1.25(d，J＝6.4Hz，6H)。
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝乙酸乙酯-己烷(4∶1)；Rf＝0.58。
步驟b
在1個(gè)大氣壓的氫氣下，將2-[3，5-二甲基-4-(4’-氟-3’-異丙基-芐基)苯基]-2-羥基-乙基膦酸二乙基酯(500mg，1.15mmol)和Pd/C(50mg)的EtOH/HOAc(19/1)脫氣溶液于室溫?cái)嚢琛?小時(shí)后，將催化劑通過Celite墊過濾并濃縮。將殘余物通過柱色譜法(硅膠，乙酸乙酯-己烷；9∶1)純化，得到2-[3，5-二甲基-4-(4’-氟-3’-異丙基-芐基)苯基]乙基膦酸二乙基酯(450mg，93.5％)
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.99(s，1H)，6.98(s，2H)，6.88(m，1H)，6.66(m，1H)，4.65(m，4H)，3.99(s，2H)，3.19(m，1H)，2.88(m，2H)，2.24(s，6H)，2.10(m，2H)，1.51(m，6H)，1.25(d，J＝6.9Hz，6H)。
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝乙酸乙酯-己烷(1∶1)；Rf＝0.53。
步驟c
通過合成化合物35步驟h所述的方法將2-[3，5-二甲基-4-(4’-氟-3’-異丙基-芐基)苯基]乙基膦酸二乙基酯轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物，得到白色固體(60mg，35％)
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ9.11(s，1H)，7.19(m，5H)，6.85(s，2H)，6.63(m，3H)，3.77(s，4H)，2.66(m，2H)，2.12(s，6H)，1.76(m，2H)；LC-MS m/z＝411[C24H27O4P+H]+；
分析(C20H26FO3P)，計(jì)算值C，65.92；H，7.19。實(shí)測值C，65.68；H，7.19。
實(shí)施例43
化合物43[3，5-二甲基-4-S-[(4’-羥基-3’-異丙基苯基)硫基]苯氧基]甲基膦酸酯
步驟a
在氮氛圍下，將3，5-二甲基-4-碘苯酚(2.0g，8.06mmol)、碳酸鉀(3.33g，24.2mmol)和甲基碘(602μl，9.67mmol)在DMF(20mL)中的混合物于65℃加熱并攪拌16小時(shí)。將冷卻的反應(yīng)物用乙酸乙酯(50mL)稀釋，過濾到分液漏斗中并用水(2×25mL)洗滌，然后用鹽水(25mL)洗滌。將有機(jī)物通過硫酸鈉干燥，過濾并減壓除去溶劑，得到(1.68g，79％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ6.79(s，2H)，3.72(s，3H)，2.37(s，6H)；TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝5％乙酸乙酯的己烷溶液；Rf＝0.47。
步驟b
向4-甲氧基-3-異丙基-苯硫酚(U.S 6,747,048 B2，600mg，2.3mmol)和3，5-二甲基-4-碘茴香醚(678mg，3.72mmol)的甲苯(10mL)溶液中依次加入碘化銅(70mg，0.37mmol)、neocuprinine(80mg，0.37mmol)和叔丁醇鉀(470mg，4.05mmol)?；亓鬟^夜后，將冷卻的反應(yīng)混合物倒入乙酸乙酯(50mL)中并用1N HCl、然后用鹽水洗滌兩次。將有機(jī)物通過硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮。將殘余物通過柱色譜法(硅膠，己烷/乙酸乙酯100∶0至40∶1)純化，得到3，5-二甲基-4-(3’-異丙基-4’-甲氧基苯硫基)茴香醚(0.358g，49％)；
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ6.87-6.80(m，4H)，6.56(m，1H)，3.76(s，3H)，3.71(s，3H)，3.15(m，1H)，2.34(s，6H)，1.06(d，6H，J＝7Hz)；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝25％乙酸乙酯的己烷溶液；Rf＝0.36。
步驟c
3，5-二甲基-4-(4’-羥基-3’-異丙基-苯硫基)苯酚由2，5-二甲基-4-(3’-異丙基-4’-甲氧基-苯硫基)茴香醚按照實(shí)施例8步驟d中所述的方法來制備。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.58(bs，1H)，9.21(bs，1H)，6.77(m，1H)，6.63(m，3H)，6.46(dd，1H，J＝2.7Hz and J＝8.1Hz)，3.09(m，1H)，2.28(s，6H)，1.06(d，6H，J＝7.2Hz)；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝25％乙酸乙酯的己烷溶液；Rf＝0.12。
步驟d甲基膦酸二乙基酯按照化合物8步驟e中所述的方法來制備
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.26(s，1H)，6.92(s，2H)，6.81(d，1H，J＝2.4Hz)，6.65(d，1H，J＝8.4Hz)，6.47(dd，1H，J＝2.1Hz和J＝8Hz)，4.42(d，2H，J＝10Hz)，4.11(m，4H)，3.10(m，1H)，2.35(s，6H)，1.25(m，6H)，1.06(d，6H，J＝2.9Hz)；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝50％乙酸乙酯的己烷溶液；Rf＝0.12。
步驟f
標(biāo)題化合物按照化合物8步驟f中所述的方法來制備
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.22(s，1H)，6.88(s，2H)，6.81(d，J＝2.1Hz，1H)，6.64(d，J＝8.4Hz，1H)，6.46(dd，J＝2Hz和J＝8.2Hz，1H)，4.08(d，J＝10.2Hz，2H)，3.10(m，1H)，2.34(s，6H)，1.07(d，J＝6.6H，6Hz)；LC-MS m/z＝381[C18H23O5PS-H]-；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝IPA/NH4OH/H2O[7∶1∶2]；Rf＝0.53；HPLC，YMC Pack ODS-AQ，AQ 302，150mm×4.6mm，S 5μm，12nm，流速2mL/min，溶劑A0.05％TFA水溶液，溶劑B乙腈/0.05％TFA，梯度13分鐘內(nèi)20％B至70％B-于70％B保持1分鐘-6分鐘內(nèi)梯度至100％B。Rt＝10.23分鐘。
實(shí)施例44
化合物44[3，5-二甲基-4-[4’-羥基-3’-(異丙基磺酰基)芐基]苯氧基]甲基膦酸
步驟a
三異丙基-[3，5-二甲基-4-(4’-甲氧基甲氧基-3’-異丙硫基芐基)-苯氧基]甲硅烷按照實(shí)施例35步驟d所述的方法、使用二異丙基二硫化物作為親電子試劑來合成。該反應(yīng)的產(chǎn)物以所需產(chǎn)物和原料三異丙基-[3，5-二甲基-4-(4’-甲氧基甲氧基芐基)-苯氧基]甲硅烷的混合物用于下一步驟1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.15(d，J＝6.4Hz，6H)；TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝5％乙酸乙酯的己烷溶液；Rf＝0.32。
步驟b
3，5-二甲基-4-(4’-甲氧基甲氧基-3’-異丙硫基芐基)苯酚按照實(shí)施例35步驟e所述的方法來制備。該反應(yīng)的產(chǎn)物以所需產(chǎn)物和3，5-二甲基-4-(4’-甲氧基甲氧基芐基)苯酚的混合物使用1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.16(d，J＝9.9Hz，6H)；TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝5％乙酸乙酯的己烷溶液；Rf＝0.25。
步驟c甲基膦酸二乙基酯按照實(shí)施例8步驟e中所述的方法來制備，并以所需產(chǎn)物和[3，5-二甲基-4-(4’-甲氧基甲氧基芐基)苯氧基]甲基膦酸二乙基酯的混合物使用
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ4.36(d，2H，J＝15Hz)，4.11(m，4H)，1.26(t，6H，J＝10.8Hz)，1.16(d，6H，J＝9.9Hz)；LC-MS m/z＝465[C23H36O6PS+H]+；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝50％乙酸乙酯的己烷溶液；Rf＝0.12。
步驟d
將[3，5-二甲基-4-(4’-甲氧基甲氧基-3’-異丙硫基芐基)苯氧基]甲基膦酸二乙基酯(0.200g，0.402mmol)、飽和碳酸氫鈉(1Ml)和mCPBA 50％-60％(0.173g，1.01mmol)在二氯甲烷(5mL)中的混合物于室溫?cái)嚢柽^夜。分層并將有機(jī)物通過硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮。將殘余物通過制備型TLC(2000μm，5％己烷的乙酸乙酯溶液)純化，得到[3，5-二甲基-4-[4’-甲氧基甲氧基-3’-(異丙基磺?；?芐基]苯氧基]甲基膦酸二乙基酯(0.090g，42％)；
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ7.42(s，1H)，7.24(s，2H)，6.77(s，2H)，5.32(s，2H)，4.36(d，J＝10Hz，2H)，4.11(m，4H)，3.96(s，2H)，3.69(m，1H)，3.39(s，3H)，2.16(s，6H)，1.26(t，J＝7Hz，6H)，1.12(d，J＝7Hz，6H)；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝乙酸乙酯；Rf＝0.28。
步驟e
標(biāo)題化合物按照實(shí)施例8步驟f所述的方法來制備(0.057g，82)；
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ10.89(bs，1H)，7.31(s，1H)，7.12(dd，J＝5.8，2.2Hz，1Hz)，6.93(d，J＝8H，1Hz)，6.72(s，2H)，4.04(d，J＝10.2H，2Hz)，3.89(s，2H)，3.64(m，1H)，2.15(s，6H)，1.11(d，J＝7Hz，6H)；LC-MS m/z＝427[C19H25O7PS-H]-；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝異丙醇/NH4OH/H2O[7∶1∶2]；Rf＝0.53；分析(C18H23O5PS+1M H2O+0.1M EtOAc)，計(jì)算值C，51.18；H，6.15。實(shí)測值C，51.01；H，5.94。
實(shí)施例45
化合物45[4，6-二甲基-5-(4’-羥基-3’-異丙基)芐基]苯并呋喃-2-膦酸
步驟a
于0℃向3，5-二甲基-4-(4’-甲氧基甲氧基-3’-異丙基芐基)苯酚(1.0g，3.18mmol，G.Chiellini等人.Bioorg.Med.Chem.Lett.2000，10，2607)在C2H5OH(30.0mL)和40％甲胺水溶液(6.20mL)中的混合物中加入碘化鉀(2.5g，15.0mmol)和碘(0.98g，3.82mmol)的H2O(6.20mL)溶液。將反應(yīng)混合物于0℃攪拌1小時(shí)，用水淬滅并用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。將有機(jī)層通過MgSO4干燥，過濾并減壓濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法、用20％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫進(jìn)行純化，得到白色固態(tài)的3，5-二甲基-2-碘-4-(4’-甲氧基甲氧基-3’-異丙基芐基)苯酚
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ6.93(m，2H)，6.65(m，2H)，5.18(s，2H)，4.05(s，2H)，3.48(s，3H)，3.30(m，1H)，2.41(s，3H)，2.19(s，3H)，1.18(d，J＝6.6Hz，6H)；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝乙酸乙酯-己烷(1∶5)；Rf＝0.60。
步驟b
向Cu2O(0.08g，0.57mmol)在DMF(2.0mL)中的混合物中加入乙炔基膦酸二乙基酯(0.11g，0.68mmol)的DMF(0.5mL)溶液，然后加入3，5-二甲基-2-碘-4-(4’-甲氧基甲氧基-3’-異丙基芐基)苯酚在二異丙基乙胺(0.40mL)和DMF(1.0mL)中的溶液。將反應(yīng)混合物于90℃加熱48小時(shí)，冷卻至室溫并通過Celite塞過濾。將溶液用水(30mL)稀釋并用乙酸乙酯(30mL)萃取。分離有機(jī)層，通過MgSO4干燥。減壓除去溶劑并將粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法、用50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫進(jìn)行純化，得到無色油狀的[4，6-二甲基-5-(4’-羥基-3’-異丙基)芐基]苯并呋喃-2-膦酸二乙基酯(0.07g，26％)
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.66(dd，J＝8.1，2.4Hz，1H)，7.35(s，1H)，6.97(d，J＝2.1Hz，1H)，6.92(d，J＝8.1Hz，1H)，6.64(dd，J＝8.1，2.1Hz，1H)，5.18(s，2H)，4.24(m，4H)，4.14(s，2H)，3.47(s，3H)，3.30(m，1H)，2.49(s，3H)，2.39(s，3H)，1.40(t，，J＝6.0Hz，6H)，1.14(d，J＝6.6Hz，6H)；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝乙酸乙酯-己烷(1∶1)；Rf＝0.50。
步驟c苯并呋喃-2-膦酸由[4，6-二甲基-5-(4’-羥基-3’-異丙基)芐基]苯并呋喃-2-膦酸二乙基酯按照實(shí)施例7步驟b中所述的方法來制備mp180-182℃；
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.44(dd，J＝8.1，2.4Hz，1H)，7.30(s，1H)，6.85(d，J＝2.1Hz，1H)，6.61(d，J＝8.1Hz，1H)，6.55(d，J＝8.1Hz，1H)，4.08(s，2H)，3.24(m，1H)，2.46(s，3H)，2.37(s，3H)，1.14(d，J＝6.6Hz，6H)；LC-MS m/z＝375[C20H23O5P+H]+；
分析(C20H23O5P+0.7H2O+0.1CH3OH)，計(jì)算值C，61.87；H，6.41。實(shí)測值C，61.80；H，6.60。
實(shí)施例46
化合物46[3，5-二甲基-4-(4’-羥基-3’-異丙基芐基)-2-碘苯氧基]甲基膦酸
標(biāo)題化合物由3，5-二甲基-4-(3’-異丙基-4’-甲氧基甲氧基)芐基-2-碘苯酚(化合物45，步驟a)按照實(shí)施例7中所述的步驟來制備
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.00(s，1H)，6.87(d，J＝3.9Hz，1H)，6.61(d，J＝12.0Hz，1H)，6.40(d，J＝12.6Hz，1H)，4.32(d，J＝10.2Hz，2H)，3.94(s，2H)，3.12(m，1H)，2.36(s，3H)，2.21(s，3H)；LC-MS m/z＝491[C19H24IO5P+H]+；
分析C19H24IO5P，計(jì)算值C，46.55；H，4.93。實(shí)測值C，46.93；H，4.99。
實(shí)施例47
化合物47[3，5-二甲基-4-(4’-羥基-3’-異丙基芐基)-苯氨基]甲基膦酸
步驟a
在60psi CO下、在Parr反應(yīng)器中，將3，5-二甲基-4-(4’-甲氧基甲氧基-3’-異丙基芐基)-三氟甲磺酰氧基苯基(2.04g，4.57mmol，用于合成化合物24-1的中間體)、三乙胺(1.27mL，9.14mmol)、1，3-雙(二苯膦基)丙烷(0.19mL，0.45mmol)、MeOH(3.71mL，91.40mmol)和Pd(OAc)2(0.102g，0.46mmol)的DMF(25mL)溶液于90℃加熱16小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，用乙酸乙酯(25mL)稀釋并用H2O(25mL×2)洗滌。將有機(jī)溶液通過Na2SO4干燥，過濾并減壓濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法、用乙酸乙酯-己烷(1∶4)洗脫進(jìn)行純化，得到油狀的3，5-二甲基-4-(4’-甲氧基甲氧基-3’-異丙基芐基)苯甲酸甲基酯(1.52g，93％)
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.68(s，2H)，6.97(m，1H)，6.91(m，2H)，6.20(m，1H)，5.16(s，2H)，4.01(s，3H)，3.85(s，3H)，3.21(m，1H)，2.28(s，6H)，1.14(d，J＝6.0Hz，6H)；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝乙酸乙酯-己烷(1∶4)；Rf＝0.42。
步驟b
于0℃向攪拌的3，5-二甲基-4-(4’-甲氧基甲氧基-3’-異丙基芐基)苯甲酸甲基酯(0.750g，2.11mmol)的MeOH(20.0mL)溶液中加入1M NaOH(12.64mL，12.64mmol)。將反應(yīng)混合物于50℃加熱16小時(shí)，冷卻至0℃并用2N HCl酸化。將混合物用乙酸乙酯(20mL)萃取并用H2O(10mL×2.)洗滌。減壓除去溶劑，得到白色固態(tài)的3，5-二甲基-4-(4’-甲氧基甲氧基-3’-異丙基芐基)苯甲酸(0.71g，98％)
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.76(s，1H)，7.65(s，2H)，6.98(m，1H)，6.91(m，1H)，6.60(m，1H)，5.17(s，2H)，4.00(s，2H)，3.37(s，3H)，3.23(m，1H)，2.27(s，6H)，1.14(d，J＝6.0Hz，6H)；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝己烷-乙酸乙酯(4∶1)；Rf＝0.00。
步驟c
向3，5-二甲基-4-(4’-甲氧基甲氧基-3’-異丙基芐基)苯甲酸(0.70g，2.04mmol)、叔丁醇(0.756mg，10.22mmol)和三乙胺(0.71g，5.11mmol)的甲苯(30mL)混懸液中加入二苯基磷酰基疊氮化物(0.44mL，2.04mmol)。將反應(yīng)混合物加熱回流16小時(shí)，冷卻至室溫并倒入冷的0.25M HCl溶液(30mL)中。將混合物用乙酸乙酯稀釋并用H2O(30mL)洗滌。分離有機(jī)層并減壓濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法、用乙酸乙酯-己烷(1∶9)洗脫進(jìn)行純化，得到黃色油狀的N-3，5-二甲基-4-(4’-甲氧基甲氧基-3’-異丙基芐基)氨甲酸叔丁基酯(0.63g，75％)
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.16(s，1H)，7.16(s，2H)，6.96(m，1H)，6.90(m，1H)，6.62(m，1H)，5.16(s，2H)，3.86(s，2H)，3.37(s，3H)，3.22(m，1H)，2.15(s，6H)，1.48(m，9H)，1.23(d，J＝6.0Hz，6H)；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝乙酸乙酯-己烷(3∶7)；Rf＝0.72。
步驟d
于-78℃向N-3，5-二甲基-4-(4’-甲氧基甲氧基-3’-異丙基芐基)氨甲酸叔丁基酯(0.315g，0.76mmol)在THF(8.0mL)中的混合物中加入二異丙基氨基鋰(0.46g，0.91mmol，2.0M的THF/庚烷/乙苯溶液)。將反應(yīng)混合物于-78℃攪拌20分鐘并加入三氟甲磺酸二乙氧基磷?；柞?0.16g，0.76mmol)。將反應(yīng)混合物于-78℃攪拌1小時(shí)，使其溫?zé)嶂潦覝夭嚢?小時(shí)。將反應(yīng)混合物用2.5M氯化銨水溶液淬滅并用乙酸乙酯稀釋。將有機(jī)層用飽和氯化銨水溶液(8.0mL)、H2O(8.0mL)和鹽水(8.0mL)洗滌。將有機(jī)溶液通過MgSO4干燥，過濾并減壓濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法、用乙酸乙酯-己烷(1∶1)洗脫進(jìn)行純化，得到油狀的N-叔丁氧羰基-[3，5-二甲基-4-(4’-甲氧基甲氧基-3’-異丙基芐基)苯氨基]甲基膦酸二乙基酯(0.21g，49％)
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.00(s，2H)，6.94(m，1H)，6.90(m，1H)，6.64(m，1H)，5.16(s，2H)，4.09(d，J＝6.0Hz，2H)，4.00(m，4H)，3.8(m，2H)，3.37(s，3H)，3.22(m，1H)，2.20(s，6H)，1.40(s，9H)，1.27(m，6H)，1.13(m，6H)；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝乙酸乙酯-己烷(3∶2)；Rf＝0.20。
步驟e
于0℃向攪拌的N-叔丁氧羰基-[3，5-二甲基-4-(4’-甲氧基甲氧基-3’-異丙基芐基)苯氨基]甲基膦酸二乙基酯(0.19g，0.34mmol)的MeOH(4.0mL)溶液中加入2M HCl(1.68mL，3.37mmol)。使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢?8小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，用NaHCO3中和，用乙酸乙酯(20mL)稀釋并用H2O(10mL×2)洗滌。將有機(jī)溶液通過MgSO4干燥，過濾并減壓濃縮。將殘余物通過硅膠柱色譜法、用乙酸乙酯-己烷(3∶2)洗脫進(jìn)行純化，得到白色固態(tài)的[3，5-二甲基-4-(4’-羥基-3’-異丙基芐基)苯氨基]甲基膦酸二乙基酯(0.07g，51％)
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.95(s，1H)，6.84(m，1H)，6.63(m，1H)，6.50(m，1H)，6.45(s，2H)，5.39(m，1H)，4.06(s，6H)，3.74(s，2H)，3.51(m，2H)，3.13(m，1H)，2.09(s，6H)，1.20(m，6H)，1.11(d，J＝6.0Hz，6H)；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝乙酸乙酯-己烷(4∶1)；Rf＝0.29。
步驟f
于-30℃向[3，5-二甲基-4-(4’-羥基-3’-異丙基芐基)苯氨基]甲基膦酸二乙基酯(0.070g，0.17mmol)的CH2Cl2(3.0mL)溶液中加入溴三甲基甲硅烷(0.28mL，2.08mmol)。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?6小時(shí)并減壓除去溶劑。將殘余物用乙腈-水(4∶1，5.0mL)處理并于38℃攪拌30分鐘。減壓除去溶劑。將殘余物溶于乙酸乙酯中并用H2O洗滌。將有機(jī)溶液通過MgSO4干燥，過濾并減壓濃縮，得到灰白色粉末狀的標(biāo)題化合物(0.050g，79％)；mp147-150℃；
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.97(s，1H)，6.86(m，1H)，6.59(m，1H)，6.49(m，1H)，6.45(s，2H)，3.74(s，2H)，3.20(d，J＝12.0Hz，2H)，3.13(m，1H)，2.10(s，6H)，1.12(d，J＝6.0Hz，6H)；LC-MS m/z＝364[C19H26NO4P-H]+；
分析(C19H26NO4P+1.0H2O+0.2HBr+0.2CH3CO2CH2CH3)，計(jì)算值C，57.28；H，7.23；N，3.37；Br，3.85。實(shí)測值C，57.60；H，7.33；N，3.12；Br，3.48。
實(shí)施例48
化合物48[4-(3’-環(huán)丙基-4’-羥基芐基)-3，5-二甲基苯氧基]甲基膦酸
步驟a
于0℃向甲基三溴磷_(4.81g，13.46mmol)的THF(10.0mL)混懸液中加入正丁基鋰(4.30g，10.76mmol，2.5M的己烷溶液)。將反應(yīng)混合物于0℃攪拌1小時(shí)并向其中加入5-(2，6-二甲基-4-三異丙基甲硅烷氧基芐基)-2-甲氧基甲氧基-苯甲醛(1.23g，2.69mmol，用于合成實(shí)施例35步驟d的中間體)的THF(5.0mL)溶液。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?.5小時(shí)，冷卻至0℃并用飽和氯化銨(15.0mL)淬滅。將混合物用乙酸乙酯(20mL)萃取，用H2O(25mL×2)洗滌并減壓濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法、用乙酸乙酯-己烷(1∶50)洗脫進(jìn)行純化，得到油狀的三異丙基-[3，5-二甲基-4-(4’-甲氧基甲氧基-3’-乙烯基芐基)苯氧基]甲硅烷(1.19g，97％)
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.12(m，1H)，7.00-6.93(m，2H)，6.80(m，1H)，6.59(s，2H)，5.62(d，J＝18.0Hz，1H)，5.24(d，J＝12.0Hz，1H)，5.19(s，2H)，3.88(s，2H)，3.37(s，3H)，2.15(s，6H)，1.37(s，1H)，1.21(m，3H)，1.08(d，J＝4.5Hz，18H)；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝乙酸乙酯-己烷(1∶5)；Rf＝0.74。
步驟b
將銅粉(0.094g，1.48mmol)和碘(0.005g，0.016mmol)在苯(2.3mL)中的混合物于室溫?cái)嚢?0分鐘。向其中加入三異丙基-[3，5-二甲基-4-(4’-甲氧基甲氧基-3’-乙烯基芐基)苯氧基]甲硅烷(0.15g，0.33mmol)的苯(1.0mL)溶液，然后加入二碘甲烷(0.053mL，0.66mmol)。將反應(yīng)混合物于70℃加熱144小時(shí)，冷卻至室溫并通過Celite塞過濾。減壓除去溶劑，得到油狀的三異丙基-[4-(3’-環(huán)丙基-4’-甲氧基甲氧基芐基)-3，5-二甲基苯氧基]甲硅烷(0.14g，91％)
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ6.92(m，1H)，6.67(m，1H)，6.58(s，2H)，6.43(s，1H)，5.18(s，2H)，3.82(s，2H)，3.39(s，3H)，2.14(s，6H)，1.26(m，3H)，1.08(d，J＝4.5Hz，18H)，0.87(m，2H)，0.46(m，2H)；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝乙酸乙酯-己烷(1∶5)；Rf＝0.74。
步驟c
于0℃向三異丙基-[3，5-二甲基-4-(3’-環(huán)丙基-4’-甲氧基甲氧基芐基)苯氧基]甲硅烷(0.38g，0.81mmol)在THF(10.0mL)中的混合物中加入TBAF(1.22mL，0.81mmol，1.0M的THF溶液)。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)，用乙酸乙酯(20mL)稀釋并用H2O(20mL×2)洗滌。將有機(jī)溶液通過MgSO4干燥，過濾并減壓濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法、用乙酸乙酯-己烷(1∶9)洗脫進(jìn)行純化，得到油狀的4-(3’-環(huán)丙基-4’-甲氧基甲氧基芐基)-3，5-二甲基苯酚(0.18g，71％)
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.01(s，1H)，6.90(m，1H)，6.61(m，1H)，6.58(s，1H)，6.46(s，2H)，5.17(s，2H)，3.77(s，2H)，3.39(s，3H)，2.11(s，6H)，0.87(m，2H)，0.51(m，2H)；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝乙酸乙酯-己烷(1∶9)；Rf＝0.47。
步驟d
于0℃向4-(3’-環(huán)丙基-4’-甲氧基甲氧基芐基)-3，5-二甲基苯酚(0.16g，0.53mmol)和Cs2CO3(0.859g，2.64mmol)在DMF(6.0mL)中的混合物中加入三氟甲磺酸二乙氧基磷?；柞?0.11g，0.53mmol)。將反應(yīng)混合物于0℃攪拌5小時(shí)，使其溫?zé)嶂潦覝夭嚢?6小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，用冷1N HCl淬滅并用乙酸乙酯(8.0mL)萃取。將有機(jī)溶液通過MgSO4干燥，過濾并減壓濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法、用乙酸乙酯-己烷(1∶1)洗脫進(jìn)行純化，得到油狀的[4-(3’-環(huán)丙基-4’-甲氧基甲氧基芐基)-3，5-二甲基苯氧基]甲基膦酸二乙基酯(0.10g，28％)
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ6.90(m，1H)，6.75(s，2H)，6.59(m，2H)，5.17(s，2H)，4.39(d，J＝9.0Hz，2H)，4.15(m，4H)，3.83(s，2H)，3.39(s，3H)，2.19(s，6H)，2.09(m，1H)，1.24(m，6H)，0.87(m，2H)，0.52(m，2H)；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝乙酸乙酯-己烷(4∶1)；Rf＝0.25。
步驟e
于-30℃向[4-(3’-環(huán)丙基-4’-甲氧基甲氧基芐基)-3，5-二甲基苯氧基]甲基膦酸二乙基酯(0.090g，0.19mmol)的CH2Cl2(3.0mL)溶液中加入溴三甲基甲硅烷(0.26mL，1.94mmol)。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?6小時(shí)并減壓除去溶劑。將殘余物用乙腈-水(4∶1，5.0mL)處理，于38℃攪拌30分鐘并減壓濃縮。將殘余物溶于乙酸乙酯中并用H2O洗滌。將有機(jī)溶液通過MgSO4干燥，過濾并減壓濃縮，得到灰白色粉末狀的標(biāo)題化合物(0.040g，57％)；mp153-156℃；
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.02(s，1H)，6.67(s，2H)，6.58(m，1H)，6.41(m，2H)，4.00(d，J＝10.5Hz，2H)，3.75(s，2H)，2.13(s，6H)，1.98(m，1H)，0.81(m，2H)，0.47(m，2H)；LC-MS m/z＝362[C19H23O5P-H]+；
分析(C19H23O5P+0.9H2O)，計(jì)算值C，60.28；H，6.60。實(shí)測值C，60.40；H，6.92。
實(shí)施例49
化合物49[4-(3’-二甲氨基-4’-羥基芐基)-3，5-二甲基苯氧基]甲基膦酸
步驟a
于室溫向攪拌的4-溴-2-硝基-苯酚(6g，27.52mmo)的MeOH(150mL)溶液中加入Na2S2O4(29g，165.13mmol)混懸液。將混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)，過濾并濃縮。將殘余物在EtOAc和水之間分配。收集有機(jī)層并通過Na2SO4干燥，過濾并減壓濃縮，得到黃色固態(tài)的粗產(chǎn)物2-氨基-4-溴-苯酚(3.9g，75％)
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ9.27(s，1H)，6.70(d，J＝2.2Hz，1H)，6.50(m，2H)，4.79(s，2H)；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝20％乙酸乙酯的己烷溶液；Rf＝0.35。
步驟b
將2-氨基-4-溴-苯酚(3.9g，20.74mmol)溶于AcOH(120mL)中并加熱至40℃。于40℃向該攪拌的溶液中加入(HCHO)n(1.9g，62.23mmol)，然后加入NaBH3CN(3.9g，62.23mmol)。將反應(yīng)混合物于40℃攪拌1小時(shí)，然后加入另一份(HCHO)n(1.9g，62.23mmol)和NaBH3CN(3.9g，62.23mmol)。將混合物于40℃攪拌16小時(shí)。減壓除去溶劑。將殘余物在EtOAc和水之間分配。收集有機(jī)層并通過Na2SO4干燥，過濾并減壓濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法、用乙酸乙酯-己烷(30∶70)洗脫進(jìn)行純化，得到淡黃色固態(tài)的4-溴-2-二甲氨基-苯酚(3.7g，83％)
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.44(s，1H)，6.92(m，2H)，6.71(d，J＝8.4Hz，1H)，2.69(s，6H)；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝20％乙酸乙酯的己烷溶液；Rf＝0.57。
步驟c
于室溫向攪拌的4-溴-2-二甲氨基-苯酚(3.7g，17.13mmol)的CH2Cl2(100mL)溶液中加入乙基-二異丙基-胺(4.47mL，25.7mmol)和氯-甲氧基-甲烷(1.69mL，22.27mmol)。將混合物回流16小時(shí)，加入水。收集有機(jī)層并通過Na2SO4干燥，過濾并減壓濃縮，得到紅色油狀的粗產(chǎn)物N-(5-溴-2-甲氧基甲氧基苯基)二甲胺(4.4g，99％)
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)6.96(m，3H)，5.17(s，2H)，3.40(s，3H)，2.72(s，6H)；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝15％乙酸乙酯的己烷溶液；Rf＝0.59。
步驟d
于-78℃向攪拌的N-(5-溴-2-甲氧基甲氧基-苯基)二甲胺(3.4g，13.07mmol)的THF(80mL)溶液中加入n-BuLi(5.22mL，2.5M的己烷溶液)。將混合物于-78℃攪拌1小時(shí)并加入2，6-二甲基-4-三異丙基甲硅烷氧基-苯甲醛(3.6g，11.77mmol)溶液。將反應(yīng)混合物于-78℃攪拌1小時(shí)，使其溫?zé)嶂潦覝夭嚢?小時(shí)。將反應(yīng)混合物用飽和NH4Cl淬滅并用乙醚稀釋。將有機(jī)層通過Na2SO4干燥，過濾并減壓濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法、用乙酸乙酯-己烷(30∶70)洗脫進(jìn)行純化，得到黃色油狀的(3-二甲氨基-4-甲氧基甲氧基-苯基)-(2，6-二甲基-4-三異丙基甲硅烷氧基苯基)甲醇(4g，63％)
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ6.89(d，J＝8.4Hz，1H)，6.79(s，1H)，6.61(m，1H)，6.51(s，2H)，6.01(d，J＝4.0Hz，1H)，5.65(d，J＝4.0Hz，1H)，5.14(s，2H)，3.41(s，3H)，2.64(s，6H)，2.17(s，6H)，1.24(m，3H)，1.08(d，J＝7.2Hz，18H)；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝25％乙酸乙酯的己烷溶液；Rf＝0.27。
步驟e
于室溫向攪拌的(3-二甲氨基-4-甲氧基甲氧基-苯基)-(2，6-二甲基-4-三異丙基甲硅烷氧基-苯基)甲醇(3.4g，6.97mmol)的CH2Cl2(150mL)溶液中加入Et3SiH(5.6mL，34.85mmol)和TFA(2.6mL，34.85mmol)。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。減壓除去溶劑并將殘余物在乙酸乙酯和飽和NaHCO3之間分配。將有機(jī)層通過Na2SO4干燥，過濾并減壓濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法、用乙酸乙酯-己烷(3∶7)洗脫進(jìn)行純化，得到黃色油狀的N-[5-(2’，6’-二甲基-4’-三異丙基甲硅烷氧基芐基)-2-甲氧基甲氧基苯基]二甲胺(3g，91％)
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ6.86(d，J＝8.1Hz，1H)，6.59(s，2H)，6.54(d，J＝2.1Hz，1H)，6.41(m，1H)，5.12(s，2H)，3.85(s，2H)，3.40(s，3H)，2.64(s，6H)，2.15(s，6H)，1.26(m，3H)，1.08(d，J＝7.2Hz，18H)；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝乙酸乙酯-己烷(25∶75)；Rf＝0.54。
步驟f
于室溫向攪拌的N-[5-(2’，6’-二甲基-4’-三異丙基甲硅烷氧基芐基)-2-甲氧基甲氧基苯基]二甲胺(3g，6.36mmol)的THF(60mL)溶液中加入四丁基氟化銨(9.54mL，1.0M的THF溶液)。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)，用乙醚稀釋并用水(30mL×2)洗滌。減壓除去溶劑。將粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法、用乙酸乙酯-己烷(1∶1)洗脫進(jìn)行純化，得到淡黃色油狀的4-(3’-二甲氨基-4’-甲氧基甲氧基芐基)-3，5-二甲基苯酚(1.8g，90％)
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.01(s，1H)，δ6.85(d，J＝8.1Hz，1H)，6.63(d，J＝2.1Hz，1H)，6.47(s，2H)，6.35(m，1H)，5.12(s，2H)，3.80(s，2H)，3.40(s，3H)，2.67(s，6H)，2.17(s，6H)
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝30％乙酸乙酯的己烷溶液；Rf＝0.28。
步驟g
于0℃向攪拌的4-(3’-二甲氨基-4’-甲氧基甲氧基芐基)-3，5-二甲基苯酚(0.525g，1.66mmol)的DMF(18mL)溶液中加入NaH(80mg，1.99mmol，60％)并于室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入甲苯磺酰氧基甲基膦酸二乙基酯(0.7g，2.16mmol)并將混合物于室溫?cái)嚢?6小時(shí)。減壓除去溶劑并將殘余物在EtOAc和飽和NaHCO3之間分配。將有機(jī)層通過Na2SO4干燥，過濾并減壓濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法、用乙酸乙酯-己烷(8∶2)洗脫進(jìn)行純化，得到淡黃色油狀的[4-(3’-二甲氨基-4’-甲氧基甲氧基芐基)-3，5-二甲基苯氧基]甲基膦酸二乙基酯(0.5g，65％)
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ6.85(d，J＝8.1Hz，1H)，6.76(s，2H)，6.64(d，J＝2.1Hz，1H)，6.34(m，1H)，5.12(s，2H)，4.38(d，J＝9.8Hz，2H)，4.14(m，4H)，3.86(s，2H)，3.40(s，3H)，2.67(s，6H)，2.19(s，6H)，1.25(t，J＝7.0Hz，6H)；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝乙酸乙酯-己烷(6∶4)；Rf＝0.43。
步驟h
于室溫向攪拌的[4-(3’-二甲氨基-4’-甲氧基甲氧基芐基)-3，5-二甲基苯氧基]甲基膦酸二乙基酯(0.48g，1.03mmol)的MeOH(6mL)和水(1mL)溶液中加入HCl(1.03mL，10N)并通過微波于100℃加熱5分鐘。減壓除去溶劑并將殘余物在EtOAc和飽和NaHCO3之間分配。將有機(jī)層通過Na2SO4干燥，過濾并減壓濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法、用乙酸乙酯-CH2Cl2(3∶1)洗脫進(jìn)行純化，得到淡黃色油狀的[4-(3’-二甲氨基-4’-羥基芐基)-3，5-二甲基-苯氧基]甲基膦酸二乙基酯(0.29g，67％)
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ8.77(s，1H)，δ6.72(s，2H)，6.57(m，2H)，6.26(m，1H)，4.35(d，J＝9.8Hz，2H)，4.13(m，4H)，3.79(s，2H)，2.60(s，6H)，2.17(s，6H)，1.25(t，J＝7.0Hz，6H)；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝乙酸乙酯-CH2Cl2(1∶3)；Rf＝0.49。
步驟i
標(biāo)題化合物按照合成化合物8步驟f所述的方法來制備。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.34(s，1H)，6.92(d，J＝8.7Hz，1H)，6.79(m，1H)，6.73(s，2H)，4.03(d，J＝10.2Hz，2H)，3.88(s，2H)，3.13(s，6H)，2.17(s，6H)；mpdegasses at 90℃；LC-MS m/z＝366[C18H24NO5P+H]+；
分析(C18H24NO5P+1.4HBr+0.4H2O+0.1MeOH)，計(jì)算值C，44.45；H，5.48；N，2.86；Br，22.87。實(shí)測值C，44.64；H，5.67；N，2.65；Br，22.74。
實(shí)施例50
化合物50[4-(3’-芐氧羰基氨基-4’-羥基芐基)-3，5-二甲基-苯氧基]甲基膦酸
步驟a
于室溫向攪拌的[3，5-二甲基-4-(3’-羧基-4’-甲氧基甲氧基芐基)苯氧基]甲基膦酸二乙基酯(0.36g，0.77mmol)的甲苯(20mL)溶液中加入二苯基磷?；B氮化物(0.17mL，0.77mmol)、三乙胺(0.2mL，1.4mmol)和苯甲醇(0.4mL，3.85mmol)。將混合物回流16小時(shí)。減壓除去溶劑并將殘余物在EtOAc和飽和NH4Cl之間分配。將有機(jī)層通過Na2SO4干燥，過濾并減壓濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法、用乙酸乙酯洗脫進(jìn)行純化，得到淡黃色油狀的[4-(3’-芐氧羰基氨基-4’-甲氧基甲氧基芐基)-3，5-二甲基苯氧基]甲基膦酸二乙基酯(0.4g，91％)
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.60(s，1H)，7.38(m，6H)，6.99(d，J＝8.4Hz，1H)，6.76(s，2H)，6.65(m，1H)，5.13(s，2H)，5.12(s，2H)，4.37(d，J＝9.6Hz，2H)，4.13(m，4H)，3.87(s，2H)，3.37(s，3H)，2.19(s，6H)，1.27(t，J＝6.9Hz，6H)；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝75％乙酸乙酯的己烷溶液；Rf＝0.45。
步驟b
于室溫向攪拌的[4-(3’-芐氧羰基氨基-4’-甲氧基甲氧基-芐基)-3，5-二甲基苯氧基]甲基膦酸二乙基酯(0.1g，0.175mmol)的MeOH(2mL)溶液中加入HCl(0.18mL，10N)并通過微波將反應(yīng)混合物于100℃加熱5分鐘。減壓除去溶劑并將殘余物在EtOAc和飽和NaHCO3之間分配。將有機(jī)層通過Na2SO4干燥，過濾并減壓濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法、用乙酸乙酯洗脫進(jìn)行純化，得到淡黃色油狀的[4-(3’-芐氧羰基氨基-4’-羥基芐基)-3，5-二甲基苯氧基]甲基膦酸二乙基酯(0.076g，82％)
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.48(s，1H)，8.34(s，1H)，7.38(m，6H)，6.71(m，3H)，6.53(m，1H)，5.11(s，2H)，4.37(d，J＝9.6Hz，2H)，4.13(m，4H)，3.82(s，2H)，2.19(s，6H)，1.27(t，J＝6.9Hz，6H)；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝75％乙酸乙酯的己烷溶液；Rf＝0.40。
步驟c
于室溫向攪拌的[4-(3’-芐氧羰基氨基-4’-羥基芐基)-3，5-二甲基苯氧基]甲基膦酸二乙基酯(0.076g，0.144mmol)的CH2Cl2(8mL)溶液中加入六甲基二硅氮烷(0.28mL，1.27mmol)和溴三甲基甲硅烷(0.15mL，1.15mmol)。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?6小時(shí)。減壓除去溶劑并將殘余物在EtOAc和水之間分配。將有機(jī)層通過Na2SO4干燥，過濾并減壓濃縮。將粗產(chǎn)物用CH2Cl2洗滌，得到白色無定形固態(tài)的標(biāo)題化合物(0.03g，44％)
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.41(s，1H)，8.30(s，1H)，7.33(m，6H)，6.66(m，3H)，6.48(m，1H)，5.08(s，2H)，3.97(d，J＝10.2Hz，2H)，3.77(s，2H)，2.13(s，6H)。
mp于180℃萎縮。LC-MS m/z＝472[C24H26NO7P+H]+；分析(C24H26NO7P+1.1H2O)，計(jì)算值C，58.68；H，5.79；N，2.85。實(shí)測值C，58.44；H，5.89；N，2.77。
實(shí)施例51
化合物51-1[3，5-二甲基-4-(4’-羥基-3’-甲磺酰氨基-芐基)苯氧基]甲基膦酸
步驟a
于室溫向[4-(3’-芐氧羰基氨基-4’-甲氧基甲氧基芐基)-3，5-二甲基苯氧基]甲基膦酸二乙基酯(0.33g，0.58mmol)的EtOH(20mL)溶液中加入Pd/C(50mg)。在50psi H2下將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?6小時(shí)，然后通過Celite_過濾。減壓除去溶劑，得到無色油狀的[4-(3’-氨基-4’-甲氧基甲氧基芐基)-3，5-二甲基苯氧基]甲基膦酸二乙基酯(0.25g，99％)
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ6.76(m，3H)，6.29(d，J＝2.4Hz，1H)，6.12(m，1H)，5.07(s，2H)，4.69(s，2H)，4.35(d，J＝10.2Hz，2H)，4.12(m，4H)，3.76(s，2H)，3.39(s，3H)，2.19(s，6H)，1.27(t，J＝7Hz，6H)；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝75％乙酸乙酯的己烷溶液；Rf＝0.51。
步驟b
于室溫向攪拌的[4-(3’-氨基-4’-甲氧基甲氧基芐基)-3，5-二甲基-苯氧基]甲基膦酸二乙基酯(0.13g，0.3mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中加入吡啶(0.037mL，0.45mmol)和甲磺酰氯(0.026mL，0.33mmol)。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?6小時(shí)，然后在CH2Cl2和水之間分配。將有機(jī)層通過Na2SO4干燥，過濾并減壓濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法、用乙酸乙酯洗脫進(jìn)行純化，得到淡黃色油狀的[3，5-二甲基-4-(3’-甲磺酰氨基-4’-甲氧基甲氧基芐基)苯氧基]甲基膦酸二乙基酯(0.12g，77％)
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.91(s，1H)，7.02(d，J＝8.4Hz，1H)，6.96(d，J＝2.1Hz，1H)，6.76(m，3H)，5.18(s，2H)，4.37(d，J＝9.9Hz，2H)，4.16(m，4H)，3.87(s，2H)，3.41(s，3H)，2.93(s，3H)，2.19(s，6H)，1.27(t，J＝6.9Hz，6H)；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝75％乙酸乙酯的己烷溶液；Rf＝0.42。
步驟c
于室溫向攪拌的[3，5-二甲基-4-(3’-甲磺酰氨基-4’-甲氧基甲氧基芐基)苯氧基]甲基膦酸二乙基酯(0.12g，0.23mmol)的MeOH(2mL)溶液中加入HCl(1.2mL，2N)并通過微波將反應(yīng)混合物于100℃加熱5分鐘。減壓除去溶劑并將殘余物在EtOAc和飽和NaHCO3之間分配。將有機(jī)層通過Na2SO4干燥，過濾并減壓濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法、用乙酸乙酯洗脫進(jìn)行純化，得到白色固態(tài)的[3，5-二甲基-4-(4’-羥基-3’-甲磺酰氨基芐基)苯氧基]甲基膦酸二乙基酯(0.08g，74％)
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ6.85(d，J＝1.8Hz，1H)，6.76(m，3H)，6.63(m，1H)，4.37(d，J＝9.9Hz，2H)，4.14(m，4H)，3.82(s，2H)，2.89(s，3H)，2.18(s，6H)，1.27(t，J＝6.9Hz，6H)；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝乙酸乙酯；Rf＝0.42。
步驟d
標(biāo)題化合物按照實(shí)施例8步驟f中所述的方法來制備(60mg，85％)
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ9.61(s，1H)，8.61(s，1H)，6.74(m，5H)，4.02(d，J＝10.2Hz，2H)，3.80(s，2H)，2.88(s，3H)，2.16(s，6H)；
mp于200℃萎縮；LC-MS m/z＝416[C17H22NO7PS+H]+；分析(C17H22NO7PS+0.1MeOH+0.8H2O)，計(jì)算值C，47.43；H，5.59；N，3.23。實(shí)測值C，47.57；H，5.68；N，3.10。
使用適宜的原料，化合物51-2按照與合成化合物51-1所述類似的方法制備。
化合物51-2[3，5-二甲基-4-(4’-羥基-3’-三氟乙酰氨基芐基)苯氧基]甲基膦酸
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ10.41(s，1H)，9.71(s，1H)，6.95(s，1H)，6.74(m，4H)，4.03(d，J＝10.2Hz，2H)，3.83(s，2H)，2.16(s，6H)；mp170-172℃；LC-MS m/z＝434[C18H19F3NO6P+H]+；
分析(C18H19F3NO6P+0.4H2O)，計(jì)算值C，49.08；H，4.53；N，3.18。實(shí)測值C，49.26；H，4.75；N，2.83。
化合物51-3[3，5-二甲基-4-(4’-羥基-3’-異丁酰氨基芐基)苯氧基]甲基膦酸
步驟a
(3’-氨基-4’-羥基芐基)-3，5-二甲基苯氧基]甲基膦酸二乙基酯按照合成實(shí)施例51-1步驟c所述的方法來制備
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ8.70(s，1H)，6.71(s，2H)，6.48(d，J＝7.6Hz，1H)，6.19(s，1H)，6.01(m，1H)，4.38(s，2H)，4.33(d，J＝9.6Hz，2H)，4.12(m，4H)，3.70(s，2H)，2.16(s，6H)，1.23(t，J＝7.4Hz，6H)；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝75％乙酸乙酯的己烷溶液；Rf＝0.46。
步驟b
于0℃向攪拌的(3’-氨基-4’-羥基芐基)-3，5-二甲基苯氧基]甲基膦酸二乙基酯(0.046g，0.12mmol)的THF(5mL)溶液中加入吡啶(0.015mL，0.18mmol)和異丁酸酐(0.021mL，0.13mmol)。將反應(yīng)混合物于50℃攪拌16小時(shí)。向其中加入EtOAc和水。將有機(jī)層通過Na2SO4干燥，過濾并減壓濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法、用乙酸乙酯洗脫進(jìn)行純化，得到黃色油狀的[3，5-二甲基-4-(4’-羥基-3’-異丁酰氨基芐基)苯氧基]甲基膦酸二乙基酯(0.046g，83％)
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.55(s，1H)，9.22(s，1H)，7.36(s，1H)，6.73(m，3H)，6.58(m，1H)，4.36(d，J＝9.6Hz，2H)，4.13(m，4H)，3.82(s，2H)，2.73(m，1H)，2.19(s，6H)，1.27(t，J＝6.9Hz，6H)，1.07(d，J＝6.9Hz，6H)；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝80％乙酸乙酯的己烷溶液；Rf＝0.37。
步驟c
標(biāo)題化合物按照合成實(shí)施例8步驟f所述的方法來制備
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ9.51(s，1H)，9.22(s，1H)，7.33(s，1H)，6.72(m，3H)，6.58(m，1H)，4.03(d，J＝10.2Hz，2H)，3.80(s，2H)，2.71(m，1H)，2.17(s，6H)，1.06(d，J＝7.0Hz，6H)；LC-MS m/z＝408[C20H26NO6P+H]+；
分析(C20H26NO6P+0.9H2O+0.45HBr)，計(jì)算值C，52.22；H，6.19；N，3.04；Br，7.82。實(shí)測值C，52.31；H，6.42；N，2.66；Br，7.60。
實(shí)施例52
化合物52[3，5-二甲基-4-(4’-羥基-3’-異丙基芐基)苯磺?；鵠甲基膦酸
步驟a
于80℃向攪拌的3，5-二甲基-4-(4’-甲氧基甲氧基-3’-異丙基芐基)苯胺(0.5g，1.6mmol)的二甲基二硫化物(5mL)溶液中加入亞硝戊酯(0.86mL，6.4mmol)。將反應(yīng)混合物于80℃攪拌1小時(shí)。減壓除去溶劑。將粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法、用乙酸乙酯-己烷(1∶3)洗脫進(jìn)行純化，得到淡黃色油狀的3，5-二甲基-4-(4’-甲氧基甲氧基-3’-異丙基芐基)甲硫基苯(0.24g，44％)
1H NMR(300MHz，CDCl3-d1)δ6.90-6.94(m，4H)，6.62(m，1H)，5.19(s，2H)，3.97(s，2H)，3.50(s，3H)，3.31(m，1H)，2.52(s，3H)，2.25(s，6H)1.20(d，J＝6.9Hz，6H)。
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝乙酸乙酯-己烷(1∶2)；Rf＝0.73。
步驟b
于室溫向攪拌的3，5-二甲基-4-(4’-甲氧基甲氧基-3’-異丙基芐基)甲硫基苯(0.24g，0.7mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中加入m-CPBA(0.42g，2.45mmol)。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?6小時(shí)。將其用飽和Na2SO3淬滅。將有機(jī)層用飽和NaHCO3洗滌并通過Na2SO4干燥，過濾并減壓濃縮，得到淡黃色油狀的3，5-二甲基-4-(4’-甲氧基甲氧基-3’-異丙基芐基)甲磺酰基苯(0.23g，87％)
1H NMR(200MHz，CDCl3-d1)δ7.62(s，2H)，6.88(m，2H)，6.55(m，1H)，5.16(s，2H)，4.10(s，2H)，3.46(s，3H)，3.28(m，1H)，3.06(s，3H)，2.33(s，6H)1.17(d，J＝6.9Hz，6H)。
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝乙酸乙酯-己烷(1∶2)；Rf＝0.46。
步驟c
于-78℃向攪拌的3，5-二甲基-4-(4’-甲氧基甲氧基-3’-異丙基芐基)甲磺?；?0.23mL，0.61mmol)的THF(10mL)溶液中加入n-BuLi(2.5M的己烷溶液，0.29mL)，將反應(yīng)混合物于-78℃攪拌1小時(shí)并于0℃攪拌40分鐘，然后于0℃加入二乙基膦酰氯(diethyl phosphorochloridate)(0.11mL，0.73mmol)。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)混合物用飽和NH4Cl淬滅并用乙醚稀釋。將有機(jī)層通過Na2SO4干燥，過濾并減壓濃縮。將殘余物通過硅膠柱色譜法、用乙酸乙酯洗脫進(jìn)行純化，得到淡黃色油狀的[3，5-二甲基-4-(4’-甲氧基甲氧基-3’-異丙基芐基)苯磺酰基]甲基膦酸二乙基酯(130mg，42％)
1HNMR(200MHz，DMSO-d6)δ7.63(s，2H)，7.00(d，J＝3.0Hz，1H)，6.88(d，J＝8.4Hz，1H)，6.60(dd，J＝3.0，8.4Hz，1H)，5.15(s，2H)，4.36(d，J＝17.2Hz，2H)，3.97(m，6H)，3.36(s，3H)，3.22(m，1H)，2.31(s，6H)，1.19(m，12H)。
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝乙酸乙酯-己烷(3∶1)；Rf＝0.43。
步驟d
標(biāo)題化合物通過合成實(shí)施例8步驟f所述的方法來制備
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ9.08(s，1H)，7.61(s，2H)，6.89(d，J＝3.0Hz，1H)，6.62(d，J＝8.0Hz，1H)，6.43(d，J＝3.0，8.0Hz，1H)，3.96(s，2H)，3.85(d，J＝16.6Hz，2H)，3.13(m，1H)，2.28(s，6H)，1.10(d，J＝6.8Hz，6H)；LC-MSm/z＝413[C19H25O6PS+H]+；
分析(C19H25O6PS+1.0H2O+0.15HBr+0.2Et2O)，計(jì)算值C，51.99；H，6.42；Br，2.62。實(shí)測值C，51.67；H，6.50；Br，2.62。
實(shí)施例53
化合物53[3，5-二甲基-4-(4’-羥基-3’-異丙基苯氧基)苯磺?；鵠甲基膦酸
步驟a
于0℃向攪拌的4-溴-2，6-二甲基苯酚(6g，29.85mmol)的CH2Cl2(80mL)溶液中加入咪唑(4.1g，59.70mmol)和三異丙基甲硅烷基氯(7.1mL，32.84mmol)。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?6小時(shí)。減壓除去溶劑并將殘余物在乙酸乙酯和水之間分配。將有機(jī)層通過Na2SO4干燥，過濾并減壓濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法、用乙酸乙酯-己烷(1∶9)洗脫進(jìn)行純化，得到無色油狀的(4-溴-2，6-二甲基苯氧基)三異丙基甲硅烷(1.6g，15％)
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.19(s，2H)，2.20(s，6H)，1.29(m，3H)，1.10(d，J＝7.2Hz，18H)。
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝乙酸乙酯-己烷(5∶95)；Rf＝0.70。
步驟b
于-78℃向攪拌的(4-溴-2，6-二甲基苯氧基)三異丙基甲硅烷(0.5g，1.4mmol)的THF(15mL)溶液中加入n-BuLi(2.5M的己烷溶液，0.56mL)，將反應(yīng)混合物于-78℃攪拌1小時(shí)，然后于-78℃加入二甲基二硫化物(0.16mL，1.82mmol)。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)，用飽和NH4Cl淬滅并用乙醚稀釋。將有機(jī)層通過Na2SO4干燥，過濾并減壓濃縮，得到油狀的粗產(chǎn)物(2，6-二甲基-4-甲硫基苯氧基)三異丙基-甲硅烷(0.46g，100％)
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ6.92(s，2H)，2.41(s，3H)，2.20(s，6H)，1.29(m，3H)，1.10(d，J＝7.2Hz，18H)。
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝乙酸乙酯-己烷(2∶98)；Rf＝0.57。
步驟c
于室溫向攪拌的(2，6-二甲基-4-甲硫基苯氧基)三異丙基-甲硅烷(0.46g，1.4mmol)的CH2Cl2(15mL)溶液中加入m-CPBA(0.85g，4.9mmol)。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?6小時(shí)。將其用飽和Na2SO3淬滅。將有機(jī)層用飽和NaHCO3洗滌并通過Na2SO4干燥，過濾并減壓濃縮，得到油狀的粗產(chǎn)物(2，6-二甲基-4-甲磺酰基苯氧基)三異丙基甲硅烷(0.47g，94％)
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ7.57(s，2H)，3.14(s，3H)，2.28(s，6H)，1.19(m，3H)，1.10(d，J＝7.2Hz，18H)。
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝乙酸乙酯-己烷(5∶95)；Rf＝0.49。
步驟d
于-78℃向攪拌的(2，6-二甲基-4-甲磺酰基苯氧基)三異丙基甲硅烷(0.47g，1.32mmol)的THF(15mL)溶液中加入n-BuLi(2.5M的己烷溶液，0.58mL)，將反應(yīng)混合物于-78℃攪拌1小時(shí)，然后于-78℃加入二乙基膦酰氯(0.25mL，1.72mmol)。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?6小時(shí)。將反應(yīng)混合物用飽和NH4Cl淬滅并用乙醚稀釋。將有機(jī)層通過Na2SO4干燥，過濾并減壓濃縮。將殘余物通過硅膠柱色譜法、用乙酸乙酯-己烷(1∶1)洗脫進(jìn)行純化，得到無色油狀的(3，5-二甲基-4-三異丙基甲硅烷氧基-苯磺?；?甲基膦酸二乙基酯(0.1g，15％)
(0.1g，15％)1H NMR(200MHz，CDCl3-d6)δ7.57(s，2H)，4.17(m，4H)，3.71(d，J＝17.2Hz，2H)，2.29(s，6H)，1.33(m，9H)，1.10(d，J＝7.2Hz，18H)。
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝乙酸乙酯-己烷(1∶1)；Rf＝0.45。
步驟e
于室溫向攪拌的(3，5-二甲基-4-三異丙基甲硅烷氧基-苯磺?；?甲基膦酸二乙基酯的THF(3mL)溶液中加入TBAF(0.3mL，1M的THF溶液)。將其于室溫?cái)嚢?小時(shí)。減壓除去溶劑并將殘余物在乙酸乙酯和水之間分配。將有機(jī)層通過Na2SO4干燥，過濾并減壓濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法、用乙酸乙酯-己烷(5∶1)洗脫進(jìn)行純化，得到淡黃色油狀的(3，5-二甲基-4-羥基苯磺?；?甲基膦酸二乙基酯(70mg，100％)
1HNMR(300MHz，CDCl3-d6)δ7.54(s，2H)，4.12(m，4H)，3.65(d，J＝16.8Hz，2H)，2.22(s，6H)，1.22(d，J＝7.2Hz，6H)。
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝乙酸乙酯-己烷(5∶1)；Rf＝0.44。
步驟f
于0℃向攪拌的雙(4-甲氧基-3-異丙基苯基)碘_四氟硼酸鹽(0.15g，0.3mmol)和銅粉(16mg，0.26mmol)在CH2Cl2(5mL)中的混合物中加入三乙胺(0.031mL，0.22mmol)和(3，5-二甲基-4-羥基苯磺?；?甲基膦酸二乙基酯(70mg，0.2mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?6小時(shí)并通過Celite塞過濾。減壓除去溶劑并將粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法、用乙酸乙酯-己烷(5∶1)洗脫進(jìn)行純化，得到淡黃色油狀的[3，5-二甲基-4-(4’-甲氧基-3’-異丙基苯氧基)苯磺?；鵠甲基膦酸二乙基酯(40mg，41％)
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ7.76(s，2H)，6.79(m，2H)，6.35(m，1H)，4.44(d，J＝16.8Hz，2H)，4.02(m，4H)，3.73(s，3H)，3.18(m，1H)，2.14(s，6H)，1.15(m，12H)；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝乙酸乙酯-己烷(3∶2)；Rf＝0.49。
步驟g
標(biāo)題化合物按照合成實(shí)施例22步驟d所述的方法來制備(40mg，0.083mmol)
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ9.02(s，1H)，7.70(s，2H)，6.67(m，2H)，6.19(dd，J＝3.0，8.4Hz，1H)，3.72(d，J＝15.8Hz，2H)，3.14(m，1H)，2.09(s，6H)，1.11(d，J＝6.6Hz，6H)；LC-MS m/z＝415[C18H23O7PS+H]+；
分析(C18H23O7PS+1.3H2O+0.1EtOAc)，計(jì)算值C，49.48；H，5.96。實(shí)測值C，49.18；H，5.67。
實(shí)施例54
化合物54[3，5-二甲基-4-(4’-羥基-3’-異丙基苯氧基)苯硫基]甲基膦酸
步驟a
于室溫向攪拌的(2，6-二甲基-4-甲硫基苯氧基)三異丙基甲硅烷(2.18g，6.72mmol)的CCl4(25mL)溶液中加入N-氯代琥珀酰亞胺(0.99g，7.39mmol)。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?6小時(shí)并通過Celite塞過濾。減壓除去溶劑，得到油狀的粗產(chǎn)物(4-氯甲硫基-2，6-二甲基苯氧基)三異丙基甲硅烷(2.4g，100％)。將此粗油狀物溶于亞磷酸三乙酯(1.5mL)中。通過微波將其于180℃加熱30分鐘。減壓除去溶劑并將殘余物通過硅膠柱色譜法、用乙酸乙酯-己烷(1∶1)洗脫進(jìn)行純化，得到黃色油狀的(3，5-二甲基-4-三異丙基甲硅烷氧基-苯硫基)甲基膦酸二乙基酯(1.6g，52％)
(1.6g，52％)1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ7.09(s，2H)，4.98(m，4H)，3.31(d，J＝13.8Hz，2H)，2.17(s，6H)，1.25(m，9H)，1.09(d，J＝7.0Hz，18H)。
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝乙酸乙酯/己烷(2∶3)；Rf＝0.45。
步驟b
標(biāo)題化合物按照合成實(shí)施例53步驟e、f和g所述的方法來制備
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.91(s，1H)，7.16(s，2H)，6.64(m，2H)，6.21(dd，J＝3.3，8.7Hz，1H)，4.13(m，3H)，2.02(s，6H)，1.11(d，J＝6.9Hz，6H)；LC-MS m/z＝383[C18H23O5PS+H]+；
分析(C18H23O5PS+0.15TFA+0.2Et2O)，計(jì)算值C，55.00；H，5.98。實(shí)測值C，54.88；H，5.76。
實(shí)施例55
化合物55[3，5-二甲基-4-(4’-羥基-3’-甲硫基-芐基)-苯氧基]甲基膦酸
步驟a
于80℃向攪拌的[3，5-二甲基-4-(3’-氨基-4’-甲氧基甲氧基芐基)苯氧基]甲基膦酸二乙基酯(實(shí)施例51，步驟a；0.29g，0.66mmol)的二甲基二硫化物(3mL)溶液中加入亞硝戊酯(0.4mL，2.64mmol)。將反應(yīng)混合物于80℃攪拌1小時(shí)。減壓除去溶劑。將粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法、用乙酸乙酯-己烷(1∶1)洗脫進(jìn)行純化，得到紅色油狀的[3，5-二甲基-4-(3’-甲硫基-4’-甲氧基甲氧基芐基)苯氧基]甲基膦酸二乙基酯(0.12g，39％)
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ6.91(d，J＝8.4Hz，1H)，6.86(d，J＝2.1Hz，1H)，6.75(s，2H)，6.58(dd，J＝2.2，8.4Hz，1H)，5.16(s，2H)，4.36(d，J＝10.0Hz，2H)，4.11(m，4H)，3.89(s，2H)，3.37(s，3H)，2.30(s，3H)，2.17(s，6H)，1.25(t，J＝7.0Hz，6H)；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝50％乙酸乙酯的己烷溶液；Rf＝0.61。
步驟b
按照合成實(shí)施例8步驟f所述的方法制備黃色泡沫狀的標(biāo)題化合物(40mg，42％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.58(s，1H)，6.80(d，J＝2.1Hz，1H)，6.72(s，2H)，6.66(d，J＝8.4Hz，1H)，6.50(dd，J＝2.1，8.4Hz，1H)，4.06(d，J＝10.2Hz，2H)，3.84(s，2H)，2.28(s，3H)，2.18(s，6H)；LC-MS m/z＝369[C17H21O5PS+H]+；
分析(C17H21O5PS+0.1EtOAc+0.1TFA)，計(jì)算值C，54.40；H，5.68。實(shí)測值C，54.65；H，5.33。
實(shí)施例56
化合物563，５－二氰基-4-(4’-羥基-3’-異丙基苯氧基)苯氧基]甲基膦酸酯
步驟a
于0℃向4-苯甲酰氧基苯酚(0.2g，0.93mmol)的二氯甲烷(9.3mL)溶液中加入雙(吡啶)碘_四氟硼酸鹽(0.76g，2.06mmol)。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。減壓除去溶劑并將殘余物通過硅膠柱色譜法、用丙酮-己烷(1∶9)洗脫進(jìn)行純化，得到灰白色固態(tài)的4-苯甲酰氧基-3，5-二碘苯酚(0.22g，50％)1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.60(s，1H)，8.06(m，2H)，7.72(s，2H)，7.59(m，3H)；TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝己烷-丙酮(4∶1)；Rf＝0.45。
步驟b
于0℃向雙(4-甲氧基-3-異丙基苯基)碘_四氟硼酸鹽(0.77g，1.51mmol)和銅粉(0.13g，2.01mmol)在CH2Cl2(4.4mL)中的混合物中加入TEA(0.15mL，1.10mmol)和4-苯甲酰氧基-3，5-二碘苯酚(0.47g，1.00mmol)的二氯甲烷(4.0mL)溶液。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?4小時(shí)并通過Celite塞過濾。減壓除去溶劑并將殘余物通過硅膠柱色譜法、用丙酮-己烷(1∶9)洗脫進(jìn)行純化，得到灰白色固態(tài)的苯甲酸3，5-二碘-4-(4’-甲氧基-3’-異丙基苯氧基)苯基酯(0.61g，98％)
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.10(m，2H)，7.96(s，2H)，7.73(m，1H)，7.60(m，2H)，6.85(d，J＝9.0Hz，1H)，6.73(d，J＝3.0Hz，1H)，6.35(m，1H)，3.74(s，3H)，3.21(m，1H)，1.13(d，J＝6.0Hz，6H)；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝己烷-丙酮(1∶9)；Rf＝0.42。
步驟c
于室溫向攪拌的苯甲酸3，5-二碘-4-(4’-甲氧基-3’-異丙基苯氧基)苯基酯(0.4g，0.76mmol)的DMF(5.0mL)溶液中加入CuCN(0.27g，3.0mmol)。在微波輻射下，將反應(yīng)混合物于160℃加熱5分鐘，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，倒入1N HCl(50mL)中并用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。將有機(jī)層通過Na2SO4干燥，過濾并減壓濃縮。將殘余物通過硅膠柱色譜法、用乙酸乙酯-己烷(3∶7)洗脫進(jìn)行純化，得到粘稠的3，5-二氰基-4-(4’-甲氧基-3’-異丙基苯氧基)苯酚(105mg，35％)
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.35(s，2H)，6.99(d，J＝3.0Hz，1H)，6.78(d，J＝8.7Hz，1H)，6.99(dd，J＝3.0，8.7Hz，1H)，3.84(s，3H)，3.38-3.30(m，1H)，1.21(d，J＝6.9Hz，6H)；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝己烷-乙酸乙酯(7∶3)；Rf＝0.38。
步驟d
3，5-二氰基-4-(4’-羥基-3’-異丙基苯氧基)苯酚按照合成化合物54步驟d所述的方法來制備(132mg，32％)
1HNMR(300MHz，CD3OD)δ7.38(s，2H)，6.81(d，J＝3.0Hz，1H)，6.70(d，J＝9.0Hz，1H)，6.52(dd，J＝9.0，3.0Hz，1H)，3.26(七重峰，J＝7.0Hz，1H)，1.18(d，J＝7.0Hz，6H)；
TLC條件Merck硅膠，250微米；流動(dòng)相＝己烷-乙酸乙酯(1∶1)；Rf＝0.35。
步驟e
于室溫向3，5-二氰基-4-(4’-羥基-3’-異丙基苯氧基)苯酚(132mg，0.45mmol)和碳酸銫(440mg，1.35mmol)在DMF中的非均化混合物中加入三氟甲磺酰氧基甲基膦酸二乙基酯(148mg，0.5mmol)。于室溫?cái)嚢?周后，將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋并用1N鹽酸使pH降至1。將有機(jī)物用水、然后用鹽水洗滌，通過硫酸鈉干燥并減壓濃縮。將殘余物通過柱色譜法(硅膠，己烷/乙酸乙酯50/50至0/100)純化，得到3，5-二氰基-4-(4’-羥基-3’-異丙基苯氧基)苯氧基]甲基膦酸二乙基酯(44mg，22％)
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.42(s，2H)，6.73(d，J＝3.0Hz，1H)，6.68(d，J＝9.0Hz，1H)，6.57(dd，J＝9.0，3.0Hz，1H)，4.35-4.20(m，6H)，3.23(七重峰，J＝7.0Hz，1H)，1.38(t，J＝7.0Hz，6H)，1.18(d，J＝7.0Hz，6H)；
TLC條件Merck硅膠，250微米；流動(dòng)相＝己烷-乙酸乙酯(1∶1)；Rf＝0.2。
步驟f
標(biāo)題化合物通過合成化合物8步驟f所述的方法來制備(18mg，47％)
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.74(s，2H)，6.85(d，J＝3.0Hz，1H)，6.72(d，J＝9.0Hz，1H)，6.56(dd，J＝9.0，3.0Hz，1H)，4.35(d，J＝6.8Hz 2H)，3.27(七重峰，J＝7.0Hz，1H)，1.18(d，J＝7.0Hz，6H)；
分析(C18H17N2O6P+1.4H2O)，計(jì)算值C，52.28；H，4.83；N，6.77。實(shí)測值C，52.55；H，4.90；N，6.12。
實(shí)施例57
化合物57[4，6-二氯-3-氟-5-(4’-羥基-3’-異丙基苯氧基)-吡啶-2-基氧基]甲基膦酸
步驟a
于0℃向攪拌的3，5-二氯-2，6-二氟-4-(4’-甲氧基甲氧基-3’-異丙基-苯氧基)-吡啶(0.11g，0.29mmol)和羥甲基膦酸二乙基酯(0.045mL，0.31mmol)的THF(3mL)溶液中加入NaH(13mg，0.31mmol)。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?6小時(shí)，用EtOAc稀釋并用水(30mL×2)洗滌。減壓除去溶劑。將粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法、用乙酸乙酯-己烷(2∶1)洗脫進(jìn)行純化，得到黃色油狀的[4，6-二氯-3-氟-5-(4’-羥基-3’-異丙基苯氧基)-吡啶-2-基氧基]甲基膦酸二乙基酯(43mg，28％)
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.00(d，J＝9.0Hz，1H)，6.96(d，J＝3.3Hz，1H)，6.67(dd，J＝3.3，9.0Hz，1H)，5.19(s，2H)，4.77(d，J＝8.1Hz，2H)，4.15(m，4H)，3.40(s，3H)，3.28(m，1H)，1.27(t，J＝7.2Hz，6H)，1.17(d，J＝6.6Hz，6H)；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝66％乙酸乙酯的己烷溶液；Rf＝0.31。
步驟b
按照合成實(shí)施例8步驟f所述的方法制備白色固態(tài)的標(biāo)題化合物(30mg，71％)mp139-141℃；
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ9.22(s，1H)，6.84(d，J＝2.8Hz，1H)，6.68(d，J＝8.8Hz，1H)，6.47(dd，J＝2.8，8.8Hz，1H)，4.46(d，J＝8.8Hz，2H)，3.17(m，1H)，1.13(d，J＝6.6Hz，6H)；LC-MS m/z＝427[C15H15C12FNO6P+H]+；
分析(C15H15Cl2FNO6P+0.5H2O)，計(jì)算值C，41.40；H，3.71；N，3.22。實(shí)測值C，41.09；H，3.87；N，2.89。
實(shí)施例58
化合物58[4-(4’-乙酰氧基-3’-異丙基芐基)-3，5-二甲基苯氧基]甲基膦酸
于20℃將[3，5-二甲基-4-(4’-羥基-3’-異丙基芐基)]苯氧基]甲基膦酸(5.0g，13.7mmol)和乙酸酐(5.0g，48.9mmol)在甲苯(70mL)中的混合物攪拌3小時(shí)。加入水(5mL)并將混合物攪拌1小時(shí)。減壓除去溶劑。向殘余物中加入甲苯(50mL)，然后減壓將其除去。甲苯的加入和蒸發(fā)再重復(fù)兩次。在真空下于45℃將所得固體干燥，得到標(biāo)題化合物(5.6g，100％)。將粗產(chǎn)物在沸騰的異丙醚中攪拌，冷卻至20℃，過濾收集固體并真空干燥，得到純化的樣品(420mg)。mp169-172℃；
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.06(d，J＝2.1Hz，1H)，6.85(d，J＝8.4Hz，1H)，6.70(s，2H)，6.65(dd，J＝9.0 and 2.4Hz，1H)，4.02(d，J＝10.2Hz，2H)，3.90(s，2H)，2.94-2.84(m，1H)，2.25(s，3H)，2.15(s，6H)，1.07(d，J＝6.9Hz，6H)。
分析(C21H27O6P)，計(jì)算值C，62.06；H，6.70。實(shí)測值C，62.22；H，6.82。
實(shí)施例59
順式和反式(S)-2-[(4-(4’-乙酰氧基-3’-異丙基芐基)-3，5-二甲基苯氧基)甲基]-4-(3-氯苯基)-2-氧代-2λ5-[1，3，2]-dioxaphosphonane
歷經(jīng)20分鐘向攪拌的[4-(4’-乙酰氧基-3’-異丙基芐基)-3，5-二甲基苯氧基]甲基膦酸(3.2g，7.88mmol)的二氯甲烷(50mL)混懸液中加入草酰氯(3.0g，23.6mmol)的二氯甲烷(14mL)溶液。于20℃將所得溶液攪拌1小時(shí)，然后減壓除去溶劑。向殘余物中加入二氯甲烷(30mL)，然后將其減壓蒸發(fā)。將所得油狀物溶于THF(32mL)中并歷經(jīng)40分鐘向攪拌的(S)-1-(3-氯苯基)-1，3-丙二醇(1.5g，7.88mmol)和三乙胺(2.4g，23.6mmol)的THF(32mL)溶液中加入該溶液，同時(shí)保持溫度低于-70℃。于-70℃將反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)，然后溫?zé)嶂?5℃。向反應(yīng)混合物中加入0.5M HCl水溶液(32mL)和乙酸乙酯(32mL)。分離相并將水層用乙酸乙酯(32mL)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，通過硫酸鎂干燥并過濾。減壓除去溶劑。將粗產(chǎn)物通過硅膠色譜法、用乙酸乙酯-己烷(50％-100％)洗脫進(jìn)行純化，得到
化合物59-反式(610mg，14％)
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.48-7.36(m，4H)，7.07(d，J＝2.1Hz，1H)，6.85(d，J＝8.4Hz，1H)，6.83(s，2H)，6.64(dd，J＝9.0和2.0Hz，1H)，5.85-5.82，(m，1H)，4.74-4.68(m，1H)，4.61(d，J＝9.3Hz，2H)，4.52-4.42(m，1H)，3.92(s，2H)，2.94-2.85(m，1H)，2.25(s，3H)，2.24-2.20(m，2H)，2.17(s，6H)，1.07(d，J＝6.9Hz，6H)。
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝二氯甲烷-丙酮(9∶1)；Rf＝0.5。
化合物59-順式(2.5g，57％)
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.47(m，1H)，7.38-7.26(m，3H)，7.06(d，J＝2.1Hz，1H)，6.85(d，J＝8.7Hz，1H)，6.76(s，2H)，6.67(dd，J＝8.1和2.1Hz，1H)，5.76-5.72(m，1H)，4.61-4.36(m，4H)，3.92(s，2H)，2.94-2.85(m，1H)，2.25(s，3H)，2.20-2.19(m，2H)，2.16(s，6H)，1.07(d，J＝6.9Hz，6H)。
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝二氯甲烷-丙酮(9∶1)；Rf＝0.35；
分析(C30H34ClO6P+0.13H2O)，計(jì)算值C，64.42；H，6.17。實(shí)測值C，64.12；H，6.07。
實(shí)施例60
化合物60[4-(4’-羥基-3’-異丙基-2’-甲基芐基)-3-甲基苯氧基]甲基膦酸
步驟a
于-78℃向攪拌的1-溴-3-異丙基-4-甲氧基-2-甲基-苯(化合物7-16，步驟c；0.7g，2.88mmol)的THF(20mL)溶液中加入n-BuLi(1.6mL，2.5M的己烷溶液)。于-78℃將混合物攪拌1小時(shí)并加入4-甲氧基-2-甲基-苯甲醛(0.37mL，2.74mmol)。于-78℃將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，使其溫?zé)嶂潦覝夭嚢?小時(shí)。將反應(yīng)混合物用飽和NH4Cl淬滅并用乙醚稀釋。將有機(jī)層通過Na2SO4干燥，過濾并減壓濃縮，得到淡黃色油狀的粗產(chǎn)物(4’-甲氧基-3’-異丙基-2’-甲基苯基)-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-甲醇(1.0g，100％)。將此粗油狀物溶于EtOAc(25mL)和AcOH(5mL)中并加入Pd/C(0.1g)。于室溫?cái)嚢?小時(shí)后，將反應(yīng)混合物通過Celite過濾并減壓濃縮，得到黃色油狀的粗產(chǎn)物4-(4’-甲氧基-2’-甲基-3’-異丙基芐基)-3-甲基-茴香醚(0.8g，93％)
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ6.88-6.80(m，5H)，3.77(s，2H)，3.74(s，3H)，3.71(s，3H)，3.34(m，1H)，2.22(s，3H)，2.14(s，3H)，1.28(d，J＝6.9Hz，6H)；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝8％乙酸乙酯的己烷溶液；Rf＝0.56。
步驟b
于-20℃向攪拌的4-(4’-甲氧基-2’-甲基-3’-異丙基芐基)-3-甲基-茴香醚(0.8g，2.68mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中加入BBr3(10.7mL，1M的CH2Cl2溶液)。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?6小時(shí)。向其中加入冰并用CH2Cl2稀釋。將有機(jī)層通過Na2SO4干燥，過濾并減壓濃縮，將粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法、用乙酸乙酯/己烷(1∶1)洗脫進(jìn)行純化，得到黃色固態(tài)的4-(4’-羥基-2’-甲基-3’-異丙基芐基)-3-甲基苯酚(0.54g，75％)
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ9.03(s，1H)，8.84(s，1H)，6.41-6.60(m，5H)，3.65(s，2H)，3.33(m，1H)，2.12(s，3H)，2.08(s，3H)，1.27(d，J＝6.9Hz，6H)；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝20％乙酸乙酯的己烷溶液；Rf＝0.31。
步驟c
于室溫向4-(4’-羥基-2’-甲基-3’-異丙基芐基)-3-甲基苯酚(0.54g，2mmol)的DMF(15mL)溶液中加入Cs2CO3(2.6g，8mmol)和三氟甲磺酰氧基甲基膦酸二乙基酯(0.66g，2.2mmol)。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。減壓除去溶劑并將殘余物在乙酸乙酯和飽和NaHCO3之間分配。將有機(jī)層通過Na2SO4干燥，過濾并減壓濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法、用乙酸乙酯-己烷(4∶1)洗脫進(jìn)行純化，得到無色油狀的[4-(4’-羥基-3’-異丙基-2’-甲基芐基)-3-甲基苯氧基]甲基膦酸二乙基酯(0.14g，17％)
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.89(s，1H)，6.86(d，J＝2.7Hz，1H)，6.76(dd，J＝2.7，9.0Hz，1H)，6.67(d，J＝9.0Hz，1H)，6.51(m，2H)，4.36(d，J＝9.6Hz，2H)，4.11(m，4H)，3.73(s，2H)，3.34(m，1H)，2.22(s，3H)，2.09(s，3H)，1.27(m，12H)；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝66％乙酸乙酯的己烷溶液；Rf＝0.45。
步驟d
按照合成實(shí)施例8步驟f所述的方法制備白色固態(tài)的標(biāo)題化合物(80mg，67％)
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.88(s，1H)，6.85(d，J＝2.1Hz，1H)，6.73(dd，J＝2.1，8.7Hz，1H)，6.66(d，J＝8.7Hz，1H)，6.51(m，2H)，4.02(d，J＝10.2Hz，2H)，3.73(s，2H)，3.34(m，1H)，2.22(s，3H)，2.10(s，3H)，1.30(d，J＝6.9Hz，6H)；mp166-168℃；LC-MS m/z＝363[C19H25O5P-H]-；
分析(C19H25O5P+0.13HBr)，計(jì)算值C，60.87；H，6.76；Br，2.77。實(shí)測值C，61.19；H，6.84；Br，3.10。
實(shí)施例61
化合物61-1[4-(4’-羥基-3’-異丙基芐基)-2，3，5-三甲基苯氧基]甲基膦酸
步驟a
在CO氛圍(60psi)下，將3，5-二甲基-2-碘-4-(4’-甲氧基甲氧基-3’-異丙基芐基)苯酚(化合物47，步驟a；1.0g，2.27mmol)和PdCl2(PPh3)2(0.10g，0.14mmol)在TEA(1.6mL)和甲醇(8.0mL)中的混合物于80℃加熱72小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并通過Celite塞過濾。減壓除去溶劑并將粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法、用10％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫進(jìn)行純化，得到2，4-二甲基-6-羥基-3-(4’-甲氧基甲氧基-3’-異丙基芐基)苯甲酸甲基酯(0.32g，38％)
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ6.93(m，2H)，6.67(s，2H)，5.18(s，1H)，3.98(s，2H)，3.92(s，3H)，3.48(s，3H)，3.30(m，1H)，2.22(m，6H)，1.18(d，J＝6.9Hz，6H)；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝乙酸乙酯-己烷(1∶5)；Rf＝0.60。
步驟b
于室溫向2，4-二甲基-6-羥基-3-(4’-甲氧基甲氧基-3’-異丙基芐基)苯甲酸甲基酯的乙醇-水(3.0mL，95∶5)溶液中加入NaBH4。將反應(yīng)混合物于80℃加熱4小時(shí)并冷卻至室溫。將反應(yīng)混合物用NH4Cl水溶液淬滅并用乙醚萃取。將有機(jī)層通過MgSO4干燥，過濾并減壓濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法、用30％丙酮的己烷溶液洗脫進(jìn)行純化，得到2，4-二甲基-6-羥基-3-(4’-甲氧基甲氧基-3’-異丙基芐基)苯甲醇
1HNMR(300MHz，CD3OD)δ6.97(d，J＝2.4Hz，1H)，6.92(d，J＝13.2Hz，1H)，6.68(dd，J＝13.2，2.4Hz，1H)，6.59(s，1H)，5.17(s，2H)，4.78(s，2H)，3.96(s，2H)，3.47(s，3H)，3.30(m，1H)，2.24(s，3H)，2.19(s，3H)，1.18(d，J＝10.8Hz，6H)；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝丙酮-己烷(3∶7)；Rf＝0.40。
步驟c
在H2氛圍下，于室溫將2，4-二甲基-6-羥基-3-(4’-甲氧基甲氧基-3’-異丙基芐基)苯甲醇((0.20g，0.58mmol)和Pd-C(0.08g，10％)在乙酸乙酯-乙酸(3.5mL，95∶5)中的混合物攪拌6小時(shí)。將反應(yīng)混合物通過Celite塞過濾并減壓除去溶劑，得到無色油狀的4-(4’-甲氧基甲氧基-3’-異丙基芐基)-2，3，5-三甲基苯酚(0.19g，100％)
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ6.94(m，1H)，6.91(d，J＝13.2Hz，1H)，6.68(dd，J＝13.2，2.4Hz，1H)，6.55(s，1H)，5.17(s，2H)，3.95(s，2H)，3.47(s，3H)，3.30(m，1H)，2.19(s，3H)，2.16(s，3H)，2.11(s，3H)，1.17(d，J＝10.8Hz，6H)；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝丙酮-己烷(3∶7)；Rf＝0.60。
標(biāo)題化合物按照合成化合物7所述的方法來制備mp56.0-58.0℃；
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ6.85(d，J＝2.4Hz，1H)，6.76(s，1H)，6.60(d，J＝12.0Hz，1H)，6.52(dd，J＝12.6，2.4Hz，1H)，4.22(d，J＝10.2Hz，2H)，3.94(s，2H)，3.23(m，1H)，2.25(s，3H)，2.24(s，3H)，2.15(s，3H)，1.17(d，J＝10.8Hz，6H)；LC-MS m/z＝379[C20H27O5P+H]+；
分析[C20H27O5P+1.1H2O]，計(jì)算值C，60.32；H，7.39。實(shí)測值C，60.05；H，7.14。
實(shí)施例62
化合物62[6-碘-4-(4’-羥基-3’-異丙基芐基)-2，3，5-三甲基苯氧基]甲基膦酸 甲基膦酸由4-(4’-甲氧基甲氧基-3’-異丙基芐基)-2，3，5-三甲基苯酚(化合物61-1，步驟c)制備按照合成化合物45步驟a所述的方法制備并按照合成化合物7-1所述的方法轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物mp185-187℃；
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ6.88(d，J＝2.4Hz，1H)，6.61(d，J＝12.3Hz，1H)，6.50(d，J＝2.4Hz，1H)，4.14(d，J＝10.5Hz，1H)，4.09(s，2H)，3.24(m，1H)，2.46(s，3H)，2.39(s，3H)，2.19(s，3H)，1.18(d，J＝6.9Hz，6H)；LC-MS m/z＝504[C20H27O5P]+；
分析(C20H26IO5P+0.8H2O)，計(jì)算值C，46.26；H，5.41。實(shí)測值C，46.48；H，5.78。
實(shí)施例63
化合物63[3-溴-4-(4’-羥基-3’-異丙基苯氧基)-5-三氟甲基-苯氨基]甲基膦酸
步驟a
中間體1，5-二溴-2-(3’-異丙基-4’-甲氧基-苯氧基)-3-三氟甲基-苯由2，4-二溴-6-三氟甲基-苯酚(J.Amer.Chem.Soc.，1947，2346)按照合成化合物4步驟a所述的方法來制備
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ8.39(m，1H)，8.07(m，1H)，6.85(m，2H)，6.45(m，1H)，3.73(s，3H)，3.15(m，1H)，1.08(d，J＝10.5Hz，6H)；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝己烷；Rf＝0.54。
步驟b
于室溫向Pd(OAc)2(0.031g，0.14mmol)在甲苯(40mL)中的混合物中加入(+/-)2，2’-雙(二苯膦基)-1，1’-聯(lián)萘(0.13mL，0.21mmol)。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢钄?shù)分鐘并加入Cs2CO3(3.62g，11.10mmol)、1，5-二溴-2-(3’-異丙基-4’-甲氧基苯氧基)-3-三氟甲基-苯(1.30g，2.77mmol，溶于10mL甲苯中)和氨甲基膦酸二乙基酯草酸鹽(0.76g，2.97mmol)。將反應(yīng)混合物于100℃攪拌16小時(shí)。將溶液冷卻至室溫，用乙醚(25mL)稀釋，過濾并濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法、用乙酸乙酯-己烷(1∶1)洗脫進(jìn)行純化，得到油狀的[3-溴-4-(4’-甲氧基-3’-異丙基-苯氧基)-5-三氟甲基苯氨基]甲基膦酸二乙基酯(0.28g，18％)
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.33(m，1H)，7.16(m，1H)，6.85(m，1H)，6.65(m，1H)，6.55(m，1H)，6.39(m，1H)，4.08(m，4H)，3.74(s，3H)，3.68(m，2H)，3.21(m，1H)，1.19(m，6H)，1.11(d，J＝6.0Hz，6H)；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝乙酸乙酯-己烷(4∶1)；Rf＝0.25。
步驟c
標(biāo)題化合物按照合成實(shí)施例19步驟e所述的方法來制備mp98-102℃；
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.11(m，1H)，6.95(m，2H)，6.48(m，1H)，6.45(m，1H)，6.20(m，1H)，3.41(d，J＝12.0Hz，2H)，3.12(m，1H)，1.17(m，18H)，1.04(d，J＝6.0Hz，6H)；LC-MS m/z＝484[C17H18BrF3NO5P-H]+；
HPLC條件色譜柱＝Shimadzu LC-A8，SPD-10A；YMC Pack RP-18濾器，150×4.6；流動(dòng)相＝溶劑A乙腈/0.05％TFA；溶劑B＝H2O/0.05％TFA。梯度0分鐘20％B；13分鐘70％B；16分鐘100％B；18分鐘20％B。流速＝2.0mL/min；UV@254nm。保留時(shí)間＝9.16分鐘。
實(shí)施例64
化合物64[3，5-二甲基-4-[4’-羥基-3’-(3-三氟甲基苯氧基)芐基]苯氧基]甲基膦酸
步驟a
向5-(2，6-二甲基-4-三異丙基甲硅烷氧基芐基)-2-甲氧基甲氧基-苯甲醛(化合物15，步驟e；0.460g，1.01mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中加入mCPBA(0.870g，2.52mmol)和飽和碳酸氫鈉溶液(2mL)。于室溫?cái)嚢柽^夜后，將反應(yīng)混合物倒入二氯甲烷(50mL)中并用10mL飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌3次。將二氯甲烷通過硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮。將所得殘余物與甲醇(10mL)和2mL 1N NaOH合并，于室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。將反應(yīng)物用12NHCl酸化(pH＜3)并倒入50mL乙酸乙酯中。分層，將有機(jī)物通過硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。通過快速硅膠柱色譜法、使用己烷/乙酸乙酯[20∶1]、己烷/乙酸乙酯[9∶1]的不連續(xù)梯度，得到5-(2，6-二甲基-4-三異丙基甲硅烷氧基芐基)-2-甲氧基甲氧基-苯酚(0.189g，42％)
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.95(s，1H)，6.86(d，1H，J＝8.1Hz)，6.56(s，2H)，6.41(d，1H，J＝2.1Hz)，6.34(dd，1H，J＝2.1Hzand J＝8.7Hz)，5.05(s，2H)，3.78(s，2H)，3.38(s，3H)，2.13(s，6H)，1.11(m，3H)，1.00(m，18H)；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝10％乙酸乙酯的己烷溶液；Rf＝0.15。
步驟b
(2，6-二甲基-4-三異丙基甲硅烷氧基芐基)-4-甲氧基甲氧基-3-(3-三氟甲基苯氧基)苯由5-(2，6-二甲基-4-三異丙基甲硅烷氧基芐基)-2-甲氧基甲氧基-苯酚按照Dominic M.T.Chan等人.Tetrahedron Lett.1998，39，2933-2936中所述的方法來制備(0.070g，37％)；
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.53(t，1H，J＝7.8Hz)，7.35(d，1H，J＝7.8Hz)，7.21-7.10(m，2H)，6.98(s，1H)，6.89(m，1H)，6.59(m，1H)，6.64(s，2H)，5.09(s，2H)，3.89(s，2H)，3.18(s，3H)，2.11(s，6H)，1.16(m，3H)，1.01(m，18H)；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝10％乙酸乙酯的己烷溶液；Rf＝0.47。
步驟c
3，5-二甲基-4-[4’-甲氧基甲氧基-3’-(3-三氟甲基苯氧基)芐基]苯酚按照合成化合物35步驟e所述的方法來合成(0.059g，100％)；
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.02(s，1H)，7.55(t，1H，J＝7.8Hz)，7.38(1H，d，J＝8.4Hz)，7.14(m，2H)，7.02(s，1H)，6.88(dd，1H，J＝1.5Hz和J＝6.6Hz)，6.72(d，1H，2.1Hz)，6.44(s，2H)，5.08(s，2H)，3.85(s，2H)，3.18(s，3H)，2.08(s，6H)；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝25％乙酸乙酯的己烷溶液；Rf＝0.28。
步驟d苯氧基]甲基膦酸二乙基酯按照合成化合物8步驟e所述的方法來制備(0.015g，15％)；
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.55(t，1H，J＝8.4Hz)，7.37(d，1H，J＝7.5Hz)，7.14(m，2H)，7.02(s，1H)，6.86(dd，1H，J＝1.7Hz和J＝7Hz)，6.73(s，2H)，5.08(s，2H)，4.34(d，2H，J＝9.9Hz)，4.09(m，4H)，3.91(s，2H)，3.18(s，3H)，2.18(s，6H)，1.24(t，6H，J＝7Hz)；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝25％己烷的乙酸乙酯溶液；Rf＝0.2。
步驟e
標(biāo)題化合物按照合成化合物8步驟f所述的方法來制備(0.022g，90％)；
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.48(s，1H)，7.53(t，1H，J＝7.8Hz)，7.34(d，1H，J＝7.2Hz)，7.07(d，1H，J＝9Hz)，7.01(s，1H)，6.90(d，1H，J＝8.4Hz)，6.71(m，4H)，4.00(d，2H，J＝10.2Hz)，3.84(s，2H)，2.15(s，6H)；LC-MS m/z＝481[C23H22F3O6P-H]-；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝異丙醇/水/氫氧化銨[7∶2∶1]；Rf＝0.47；HPLC，zorbax，XDB-C8，150mm×4.6mm，5um，流速1mL/min，溶劑A0.05M KH2PO4水溶液(pH6.2)，溶劑B乙腈，梯度歷經(jīng)11分鐘由40％B至60％B，然后60％B?？傔\(yùn)行時(shí)間12分鐘。保留時(shí)間1.87分鐘；分析(C23H22F3O6P+0.3M H2O+0.1M EtOAc)，計(jì)算值C，56.60；H，4.70。實(shí)測值C，56.68；H，3.97。
實(shí)施例65
化合物65-12，6-二碘-3，5-二甲基-[4-(4’-羥基-3’-異丙基芐基)苯氧基]甲基膦酸
步驟a
于0℃向攪拌的3，5-二甲基-4-(4’-甲氧基甲氧基-3’-異丙基芐基)苯酚(0.22g，0.70mmol)(G.Chiellini等人.Bioorg.Med.Chem.Lett.2000，10，2607)在EtOH(6.2mL)和40％CH3NH2水溶液(2.5mL)中的溶液中加入碘(0.39g，1.54mmol)和KI(0.25g 1.54mmol)的H2O(3mL)溶液。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?6小時(shí)，用鹽水(50mL)淬滅并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。將合并的有機(jī)層通過Na2SO4干燥，過濾并減壓濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法、用乙酸乙酯-己烷(1∶4)洗脫進(jìn)行純化，得到無色油狀的2，6-二碘-3，5-二甲基-4-(4’-甲氧基甲氧基-3’-異丙基芐基)苯酚(198mg，50％)
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.97(d，J＝2.1Hz，1H)，6.92(d，J＝5.6Hz，1H)，6.59(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，6.0(s，1H)，5.19(s，2H)，4.16(s，2H)，3.50(s，3H)，3.35-3.30(m，1H)，2.48(s，6H)，1.21(d，J＝6.9Hz，6H)；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝己烷-乙酸乙酯(4∶1)；Rf＝0.62。
步驟b
于0℃向攪拌的2，6-二碘-3，5-二甲基-4-(3’-異丙基-4’-甲氧基甲氧基芐基)苯酚(0.2g，0.35mmol)的DMF(3.0mL)溶液中加入Cs2CO3(0.34g，1.05mmol)。10分鐘后，加入三氟甲磺酰氧基甲基膦酸二乙基酯(0.1g，0.35mmol)。將反應(yīng)混合物于0℃攪拌1小時(shí)，使其溫?zé)嶂潦覝夭嚢?6小時(shí)。將反應(yīng)混合物用1N HCl淬滅，用乙酸乙酯稀釋并用水(10mL×4)和鹽水洗滌。將有機(jī)層減壓濃縮并將粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法、用乙酸乙酯-己烷(2∶3)作為流動(dòng)相洗脫進(jìn)行純化，得到油狀的[2，6二碘-3，5-二甲基-4-(3’-異丙基-4’-甲氧基甲氧基芐基)苯氧基]甲基膦酸二乙基酯(0.21g，85％)
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.96(d，J＝2.4Hz，1H)，6.92(d，J＝8.4Hz，1H)，6.56(dd，J＝2.1，8.4Hz，1H)，5.18(s，2H)，4.45-4.35(m，6H)，4.18(s，2H)，3.50(s，3H)，3.39-3.25(m，1H)，2.49(s，6H)，1.47(t，J＝6.9Hz，6H)，1.20(d，J＝6.9Hz，6H)；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝己烷-乙酸乙酯(1∶1)；Rf＝0.35。
步驟c
于0℃向[2，6二碘-3，5-二甲基-4-(3’-異丙基-4’-甲氧基甲氧基芐基)苯氧基]甲基膦酸二乙基酯(0.14g，0.19mmol)的CH2Cl2(4.0mL)溶液中加入溴三甲基甲硅烷(0.31mL，1.9mmol)。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?6小時(shí)并減壓除去溶劑。將殘余物用甲醇和水(4∶1，5.0mL)處理并減壓除去溶劑。將殘余物用乙腈處理并過濾，得到白色固態(tài)的2，6-二碘-3，5-二甲基-[4-(4’-羥基-3’-異丙基芐基)苯氧基]甲基膦酸(97mg，80％)mp 236℃；
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ6.87(s，1H)，6.62(d，J＝7.8Hz，1H)，6.46(d，J＝8.7Hz，1H)，4.31(d，J＝10.8Hz，2H)，4.19(s，2H)，3.35-3.18(m，1H)，2.50(s，6H)，1.17(d，J＝6.9Hz，6H)；LC-MS m/z＝616[C19H23I2O5P]+；
HPLC條件ODSAQ AQ-303-5柱；流動(dòng)相＝CH3OH∶0.05％TFA(7∶3)流速＝1.0mL/min；檢測＝UV@280nm保留時(shí)間(min)13.82；分析(C20H25O6P+0.9H2O)，計(jì)算值C，36.09；H，3.95。實(shí)測值C，35.80；H，4.22。
使用適宜的原料，化合物65-2按照與合成化合物65-1所述類似的方法制備。
化合物65-22，6-二溴-3，5-二甲基-[4-(4’-羥基-3’-異丙基芐基)苯氧基]甲基膦酸
步驟a
于0℃向攪拌的3，5-二甲基-4-(4’-甲氧基甲氧基-3’-異丙基芐基)苯酚(0.2g，0.63mmol)(G.Chiellini等人.Bioorg.Med.Chem.Lett.2000，10，2607)在EtOH(6.0mL)和40％CH3NH2水溶液(2.5mL)中的的溶液中加入溴(0.25g，1.59mmol)和KBr(0.11g 1.59mmol)的H2O(2mL)溶液。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?6小時(shí)，用水(50mL)淬滅并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。將合并的有機(jī)層通過Na2SO4干燥，過濾并減壓濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法、用乙酸乙酯-己烷(1∶9)洗脫進(jìn)行純化，得到白色固態(tài)的2，6-二溴-3，5-二甲基-4-(4’-甲氧基甲氧基-3’-異丙基芐基)苯酚(0.18g，60％)
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.97(d，J＝2.1Hz，1H)，6.92(d，J＝8.4Hz，1H)，6.60(dd，J＝2.4，8.7Hz，1H)，6.0(s，1H)，5.19(s，2H)，4.08(s，2H)，3.50(s，3H)，3.35-3.30(m，1H)，2.38(s，6H)，1.21(d，J＝6.0Hz，6H)；
TLC條件Uniplate硅膠，250微米；流動(dòng)相＝己烷-乙酸乙酯(4∶1)；Rf＝0.62。
步驟b
按照合成實(shí)施例45步驟b和c所述的方法制備白色固態(tài)的標(biāo)題化合物(0.15g，80％)mp 190℃；
1HNMR(300MHz，CD3OD)δ6.88(d，J＝2.1Hz，1H)，6.62(d，J＝8.4Hz，1H)，6.46(dd，J＝2.4，8.7Hz，1H)，4.27(d，J＝10.5Hz，2H)，4.12(s，2H)，3.35-3.18(m，1H)，2.40(s，6H)，1.17(d，J＝6.9Hz，6H)；LC-MS m/z＝523[C19H23I2O5P+H]+；
HPLC條件ODSAQ AQ-12S05146W柱；流動(dòng)相＝0.05％TFA/CH3CN∶0.05％TFA/H2O(1∶1)流速＝1.0mL/min；檢測＝UV@254nm保留時(shí)間(min)10.45；分析(C20H23Br2O5P)，計(jì)算值C，43∶70；H，4.44。實(shí)測值C，43.78；H，4.46。
實(shí)施例66
化合物664，6-二甲基-4-(4’-羥基-3’-異丙基苯氧基)吲哚膦酸
步驟a
于0℃向3，5-二甲基-4-(4’-甲氧基-3’-異丙基苯氧基)-苯胺(J.Med.Chem.1995，38，695，640mg，2.24mmol)在乙醇(3mL)和濃鹽酸(12M，1.12mL，13.44mmol)中的混懸液中加入亞硝酸鈉(155mg，2.24mmol)的水(1mL)溶液。黃色非均化的溶液慢慢變?yōu)槌壬吻迦芤?。?℃攪拌30分鐘后，加入二氯化錫(1.53g，8.06mmol)的鹽酸(12M，1.3mL，15.68mmol)溶液。橙色溶液變?yōu)榫G色并生成白色沉淀。加入乙醇(3mL)使大部分沉淀溶解并將非均化的反應(yīng)混合物于0℃攪拌。2小時(shí)后，加入水并過濾收集沉淀。將粘性固體溶于乙酸乙酯中并用水、1N氫氧化鈉、然后用鹽水洗滌。將有機(jī)物通過硫酸鈉干燥，減壓濃縮并將殘余物通過柱色譜法(硅膠，二氯甲烷/甲醇95/5至90/10)純化，得到3，5-二甲基-4-(4’-甲氧基-3’-異丙基苯氧基)-苯肼(305mg，45％)
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ6.77(d，J＝3.0Hz，1H)，6.67(d，J＝9.0Hz，1H)6.58(s，2H)，6.37(dd，J＝9.0，3.0Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.27(七重峰，J＝6.9Hz，1H)，2.09(s，3H)，1.18(d，J＝6.9Hz，6H)；
TLC條件Merck硅膠，250微米；流動(dòng)相＝二氯甲烷-甲醇(9∶1)；Rf＝0.6。
步驟b
于室溫向肼在甲苯中的黃色溶液中加入乙酰基膦酸二乙基酯(183mg，1.02mmol)。于室溫?cái)嚢?0分鐘后，加入聚磷酸(PPA，0.4g)并將渾濁的反應(yīng)混合物置于115℃的油浴中。回流5分鐘后，將冷卻的棕色雙相溶液在乙酸乙酯和水之間分配，有機(jī)層用水、然后用鹽水洗滌，通過硫酸鈉干燥，減壓濃縮并將殘余物通過柱色譜法(硅膠，己烷/乙酸乙酯70/30至20/80)純化，得到5，6-二甲基-4-(4’-甲氧基-3’-異丙基苯氧基)吲哚膦酸二乙基酯(276mg，61％)
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(s，1H，與D2O交換)，7.17(s，1H)，7.07(m，1H)，6.83(d，J＝3.0Hz，1H)，6.65(d，J＝9.0Hz，1H)，6.34(dd，J＝9.0，3.0Hz，1H)，4.30-4.08(m，4H)，3.77(s，3H)，3.28(七重峰，J＝6.9Hz，1H)，2.35(s，3H)，2.24(s，3H)，1.37(t，J＝7.1Hz，6H)，1.18(d，J＝6.9Hz，6H)；
TLC條件Merck硅膠，250微米；流動(dòng)相＝二氯甲烷-甲醇(9∶1)；Rf＝0.55。
步驟c
5，6-二甲基-4-(4’-羥基-3’-異丙基苯氧基)吲哚膦酸按照合成實(shí)施例8步驟f所述的方法來制備(100mg，51％)
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.14(s，1H)，6.97(s，1H)，6.75(d，J＝9.0Hz，1H)，6.68(d，J＝3.0Hz，1H)，6.35(dd，J＝9.0，3.0Hz，1H)，3.75(s，3H)，3.25(七重峰，J＝6.9Hz，1H)，2.27(s，3H)，2.16(s，3H)，1.11(d，J＝6.9Hz，6H)；LC-MSm/z＝390.4[C20H24NO5P+H]+。
步驟d
于-78℃向5，6-二甲基-4-(4’-甲氧基-3’-異丙基苯氧基)吲哚膦酸(100mg，0.26mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入三溴化硼(1M的二氯甲烷溶液，1.3mL，1.3mmol)溶液。移去冰浴并將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?。于室溫?cái)嚢柽^夜后，將反應(yīng)混合物用冰淬滅，用乙酸乙酯稀釋并用水、然后用鹽水洗滌，通過硫酸鈉干燥并減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物(86.3mg，80％)
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.18(s，1H)，6.97(d，J＝3.0Hz，1H)，6.60(s，1H)，6.57(d，J＝9.0Hz，1H)，6.26(dd，J＝9.0，3.0Hz，1H)，3.22(七重峰，J＝6.9Hz，1H)，2.28(s，3H)，2.18(s，3H)，1.12(d，J＝6.9Hz，6H)；
分析(C19H22NO5P+1.5H2O+0.1C3H6O)，計(jì)算值C，56.79；H，6.32；N，3.43。實(shí)測值C，56.61；H，5.92；N，3.22。
縮寫
CH2Cl2二氯甲烷
DMF二甲基甲酰胺
TEA三乙胺
THF四氫呋喃
TFA三氟乙酸
MgSO4硫酸鎂
TBSCl叔丁二甲基甲硅烷基氯
H2O水
DMSO二甲基亞砜
CH3CN乙腈
為了清楚和簡要的目的，在以下生物學(xué)實(shí)施例中化合物以化合物編號(來自下表)表示。
結(jié)構(gòu) 化合物編號
順式-13-1
反式-13-1
手性
順式-13-6
順式-13-2
反式-13-2
順式-13-3
反式-13-3
手性
反式-13-6
反式-13-5
順式-13-5
反式-13-7
反式-13-4
順式-13-4
順式-13-7
13-13-順式
13-13-反式
13-14-順式
13-14-反式
結(jié)構(gòu) 化合物編號
生物學(xué)實(shí)施例
本發(fā)明方法的用途實(shí)例包括以下用途。應(yīng)當(dāng)理解，這些實(shí)施例是代表性的并且本發(fā)明的方法并非僅限于這些實(shí)施例。
為了清楚和簡要的目的，在以下生物學(xué)實(shí)施例中化學(xué)化合物以合成實(shí)施例編號表示。
實(shí)施例A受體結(jié)合
該研究的目的是測定T3和多種擬甲狀腺素藥對人甲狀腺激素受體TRα1和TRβ1的親和力。
方法采用來自Invitrogen(Carlsbad，CA)的cDNA和其它試劑產(chǎn)生表達(dá)TRα1、TRβ1和RXRα的桿狀病毒。為了產(chǎn)生TR/RXR異二聚體蛋白，首先使sf9昆蟲細(xì)胞生長至密度為1-5×105個(gè)細(xì)胞/mL。以1∶1的比例向細(xì)胞培養(yǎng)中加入TRα1或TRβ1和RXRα桿狀病毒原種(感染復(fù)數(shù)＝10)。感染三天后收集細(xì)胞。將細(xì)胞溶解在分析緩沖液(50mM NaCl，10％甘油，20mM tris(pH7.6)，2mM EDTA，5mMβ-巰基乙醇和1.25％CHAPS)中，如下分析溶解物以測定T3結(jié)合將125I-T3用分析緩沖液中TR和RXR重組桿狀病毒同時(shí)感染的細(xì)胞溶解物(50μl)孵育一小時(shí)，然后通過微型凝膠過濾(SephadexG50)柱將125I-T3-TR/RXR復(fù)合物與游離的125I-T3分離。用閃爍計(jì)數(shù)器計(jì)數(shù)結(jié)合的125I-T3。
化合物與TRα1或TRβ1的結(jié)合還通過親近閃爍分析法(SPA)來進(jìn)行。SPA分析法，一種用于定量受體-配體平衡的常規(guī)方法，利用了包被有閃爍和俘獲分子銅的特殊小珠，該分析與組氨酸標(biāo)記的α或β受體結(jié)合。當(dāng)標(biāo)記的T3與受體和SPA小珠混合時(shí)，僅當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)和放射性標(biāo)記的配體的復(fù)合物在小珠表面被俘獲時(shí)才可觀察到放射計(jì)數(shù)。置換曲線還可由標(biāo)記的T3和濃度增加的未標(biāo)記的目標(biāo)擬甲狀腺素藥來產(chǎn)生。
結(jié)果使用凝膠過濾法的代表性T3結(jié)合結(jié)果的實(shí)例見圖1(a)。T3的SPA分析結(jié)果見圖1(b)和1(c)。下表3顯示了由多種目標(biāo)擬甲狀腺素藥所產(chǎn)生的SPA數(shù)據(jù)。T3的結(jié)合結(jié)果表明，TRα的Kd＝0.29nM，TRβ的Kd＝0.67nM。
表3
結(jié)論受試的母體擬甲狀腺素藥對TRα1和/或TRβ1受體具有良好至極佳的親和力。前藥對受體具有較差的親和力，因此，其在肝臟中被活化之前不可能發(fā)揮擬甲狀腺作用。
實(shí)施例B證明膦酸和羧酸擬T3藥的肝臟相對于心臟的選擇性的正常小鼠/大鼠亞急性研究
該研究的目的是比較T3與羧酸擬T3藥和膦酸擬T3藥在效能、心臟作用和內(nèi)分泌作用方面的差異。在一個(gè)實(shí)施例中，比較了T3與化合物7和17，它們的差別僅在于對于化合物7，X為-P(O)OH2，對于化合物17，X為-C(O)OH。效能終點(diǎn)包括血清膽固醇、肝臟線粒體甘油磷酸脫氫酶(mGPDH)活性和相關(guān)肝基因(例如LDL-受體、apoB、cpt-1、spot14和apoAI)的表達(dá)。安全參數(shù)包括心臟重量、心率、心臟mGPDH活性、參與心臟結(jié)構(gòu)與功能的主基因(例如Serca2、HCN2、Kv1.5、MHCα、MHCβ、Alpha1c)及其表達(dá)、以及標(biāo)準(zhǔn)血漿化學(xué)分析(肝酶、電解質(zhì)、肌酸酐)。通過分析血清促甲狀腺激素(TSH)監(jiān)測內(nèi)分泌作用。[Taylor等人，Mol Pharmacol 52(3)542-7(1997)；Weitzel等人，Eur J Biochem 268(14)4095-4103(2001)]
方法使用2-(4-碘苯基)-3-(4-硝基苯基)-5-苯基氯化四唑_作為末端電子受體分析分離的線粒體中的mGPDH活性(Gardner RS，分析生物化學(xué)(Analytical Biochemistry)59272(1974))。在每次分析中使用市售GPDH作為標(biāo)準(zhǔn)(Sigma，St.Louis，MO)。使用逆轉(zhuǎn)錄酶、然后進(jìn)行實(shí)時(shí)PCR分析來分析肝臟和心臟基因的mRNA水平的變化。使用iCycler儀(Biorad)和適宜的引物、通過標(biāo)準(zhǔn)方法學(xué)[例如Schwab DA等人(2000)Life Sciences 66 1683-94]進(jìn)行分析。將mRNA的量對內(nèi)部控制、一般為親環(huán)素進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化。使用為大鼠TSH而設(shè)計(jì)的酶免疫分析(EIA)試劑盒(Amersham PharmaciaBiotech，Arlington Heights，IL)測定血清TSH。使用市售酶試劑盒(SigmaDiagnostics，St.Louis，MO)分析血清膽固醇。
將正常大鼠(Sprague-Dawley)用標(biāo)準(zhǔn)飲食維持。以1mg/kg/日的劑量使用滲透泵(Alzet；皮下植入)連續(xù)輸注來施用化合物7和17或T3。將化合物溶于0.1N NaOH溶液并調(diào)節(jié)pH至7.4-8.0。使用PBS和BSA將化合物調(diào)至適宜的體積以維持在泵內(nèi)的溶解性。化合物在賦形劑中于37℃、7天是化學(xué)穩(wěn)定的。
結(jié)果膦酸擬T3藥化合物7在肝臟中產(chǎn)生了與T3或羧酸擬T3藥化合物17等效的顯著的擬甲狀腺作用，而在心臟中沒有產(chǎn)生任何顯著的作用?；衔?7在兩種器官中產(chǎn)生了與T3相當(dāng)?shù)娘@著的擬甲狀腺作用。數(shù)值以控制百分?jǐn)?shù)來表示。(表4)
表4
結(jié)論基于mGPDH酶活性，化合物7在肝臟中具有顯著的擬甲狀腺活性而在心臟中沒有。此外，化合物7沒有引起心臟肥大。相反，T3和化合物17沒有顯示出肝臟選擇性的擬甲狀腺作用。因此，結(jié)果表明膦酸擬T3藥在藥物活性和分布方面對心臟具有比羧酸擬T3藥更大的選擇性。
實(shí)施例C證明含膦酸的擬T3藥的治療指數(shù)改善的ZDF大鼠的亞急性研究
ZDF大鼠用化合物18(羧酸擬T3藥)或化合物順式-13-1(膦酸擬T3藥的HepDirect前藥)口服給藥處理28天，一日一次?；衔?8以最多5mg/kg/日的劑量施用?；衔镯樖?13-1以最多50mg/kg/日的劑量施用。我們推斷，ZDF大鼠作為代謝激發(fā)的動(dòng)物模型對擬甲狀腺素藥的潛在心臟副作用的敏感性將比正常的膽固醇飼養(yǎng)大鼠更高。處死時(shí)，用插入左心室的Millar導(dǎo)管測定心率和左心室壓一階導(dǎo)數(shù)(LV dP/dt)。在膽固醇飼養(yǎng)大鼠中化合物18的治療指數(shù)(TI)就心率增加而言為40(Grover等人，PNAS 2003)。TI的度量是心率ED15的劑量(即，使心率增加大于或等于15％的劑量)與膽固醇降低的ED50相比較的劑量。在ZDF大鼠中化合物18的治療指數(shù)就心率而言為0.4，表明該模型比非代謝激發(fā)的動(dòng)物對心臟作用敏感得多。此外，對于LV dP/dt，TI為0.15。LV dP/dt增加25％是用于TI計(jì)算的值。在該動(dòng)物中心臟作用的最敏感的測定是LV dP/dt。用化合物順式-13-1處理的ZDF大鼠表明任何所測定的參數(shù)均沒有變化。因?yàn)槲覀儍H以最多50mg/kg/日的劑量給藥，所以我們不知道一些這些參數(shù)的確切治療指數(shù)。但是，化合物18的TI的提高列于下表。
參數(shù) TI的提高
ED15心率 ＞39
ED25LV dP/dt ＞102
TI作為大于即“＞”被列出的原因是，化合物順式-13-1的劑量即使是50mg/kg/日也不足以達(dá)到閾值的15％或25％。通過用膽固醇飼養(yǎng)大鼠中化合物18的數(shù)據(jù)推斷，ZDF大鼠對化合物的心臟作用敏感100倍(ED15HR/ED50膽固醇的TI由正常大鼠的40至ZDF大鼠的0.4)。因此，我們計(jì)算非代謝激發(fā)的動(dòng)物的TI對于心率將＞3900，對于LV dP/dt將＞10,000。這次我們沒有選擇以這么高的水平給藥，因?yàn)閬碜訸DF動(dòng)物的結(jié)果表明安全窗顯著提高。因此，本發(fā)明的化合物表明其TI是意想不到的并且大大優(yōu)于羧酸擬T3藥。
實(shí)施例D膽固醇飼養(yǎng)大鼠的亞急性研究
膽固醇飼養(yǎng)大鼠是一種通過給動(dòng)物喂食高膽固醇含量的飲食而產(chǎn)生的高膽固醇血癥動(dòng)物模型。該研究的目的是評價(jià)化合物7和17對血清膽固醇(效能參數(shù))以及對心臟重量和心臟mGPDH活性(潛在的毒性參數(shù))的影響。
方法開始處理前，大鼠用含有1.5％膽固醇和0.5％膽酸的飲食維持2周。評價(jià)血清膽固醇值，將動(dòng)物隨機(jī)分組供處理。使用市售酶試劑盒(SigmaDiagnostics，St.Louis，MO)分析血清膽固醇。腹膜內(nèi)施用多種濃度的化合物17和化合物7，一日一次，共計(jì)七天。
結(jié)果0.1-1mg/kg/日劑量的化合物17顯著降低了血清膽固醇。1-100mg/kg/日劑量的化合物7顯著降低了血清膽固醇。對化合物17和化合物7而言，在1mg/kg/日時(shí)血清膽固醇的降低是相同的(見圖2)。化合物17在顯著降低血清膽固醇的所有劑量(0.1-1mg/kg/日)均觀察到了不期望的心臟肥大。而化合物7沒有觀察到心臟肥大(見圖3)?；衔?7在1mg/kg/日時(shí)還增加了心臟GPDH活性，而化合物7僅在100mg/kg時(shí)觀察到了心臟GPDH活性有增加的趨勢(見圖4)?；衔?在任何劑量下均沒有觀察到心臟副作用。這些研究還表明心臟重量對擬甲狀腺作用的敏感性比GPDH活性更高。
結(jié)論對于化合物17，效能(降低膽固醇)和毒性(心臟肥大、誘導(dǎo)心臟GPDH)之間沒有分離。相反，化合物7顯示出10至100倍的治療窗。因此，結(jié)果表明膦酸擬T3藥具有比羧酸擬T3藥更大的治療窗。
實(shí)施例E微粒體/原代肝細(xì)胞穩(wěn)定性研究
i.大鼠肝微粒體中前藥的活化
該研究的目的是測定擬甲狀腺素藥的前藥在微粒體制備物中的活化動(dòng)力學(xué)。微粒體含有P450酶，這種酶是大多數(shù)所制備的前藥活化所需要的。所測定的Km、Vmax和固有清除率值分別是前藥對微粒體酶的親和力、前藥被活化的速度和前藥被活化的催化效率的度量。
方法經(jīng)地塞米松處理的大鼠肝細(xì)胞微粒體的前藥活化。通過標(biāo)準(zhǔn)的差速離心法從地塞米松處理的大鼠中分離微粒體。該處理可增加細(xì)胞色素P450-3A(CYP3A4)的活性。通過睪酮羥基化的增加確認(rèn)CYP3A4的誘導(dǎo)。
將多種濃度的HepDirectTM化合物7用大鼠肝細(xì)胞微粒體孵育。通過HPLC使用UV-Vis檢測分析化合物7的形成。由轉(zhuǎn)化的數(shù)據(jù)計(jì)算動(dòng)力學(xué)參數(shù)(Vmax和Km)，由動(dòng)力學(xué)參數(shù)計(jì)算固有清除率。
結(jié)果和結(jié)論表5表明化合物7的前藥在大鼠肝微粒體中被良好活化并對催化其活化的微粒體酶具有良好的親和力
表5
ii.由人肝臟S9進(jìn)行的前藥的活化
檢驗(yàn)前藥通過人肝臟S9向其各自的母體化合物的轉(zhuǎn)變。S9部分是含有胞質(zhì)蛋白和微粒體蛋白兩者的部分。
方法反應(yīng)混合物(0.5mL，37℃)由0.2M磷酸鉀(pH7.4)、13mM葡萄糖-6-磷酸、2.2mM NADP+、1單位葡萄糖-6-磷酸脫氫酶、0-2.5mg/mL人肝臟S9部分(In Vitro Technologies，Inc.)和最多250μM前藥組成。通過反相HPLC或LC-MS/MS監(jiān)測前藥向各自的母體化合物的活化(實(shí)施例F)。
結(jié)果測定母體化合物的形成速率。計(jì)算酶動(dòng)力學(xué)參數(shù)Vmax、Km和固有清除率CLint。
結(jié)論擬T3藥的前藥容易被人肝臟S9活化為其各自的母體化合物。
iii.前藥在分離的大鼠肝細(xì)胞中的活化
該研究的目的是監(jiān)測擬T3藥的前藥在新鮮、分離的大鼠肝細(xì)胞中的攝取和向其各自的活性形式的活化。
方法根據(jù)由Groen(Groen，A.K.等人，Eur J.Biochem 122，87-93(1982))變通的Berry和Friend(Berry，M.N.，F(xiàn)riend，D.S.J.Cell Biol.43，506-520(1969))的方法，由飼養(yǎng)的Sprague-Dawley大鼠(250-300g)制備肝細(xì)胞。將肝細(xì)胞(60mg濕重/mL)用1mL含有10mM葡萄糖的Krebs-碳酸氫鹽緩沖液和1mg/mL BSA孵育。孵育在95％氧氣和5％二氧化碳的氛圍下、在浸在快速振蕩水浴(37℃)中的密閉50-mL Falcon管中進(jìn)行。將前藥溶于DMSO中，產(chǎn)生10mM儲(chǔ)備液，然后稀釋至細(xì)胞混懸液中，終濃度為100μM。歷經(jīng)1小時(shí)在適宜的時(shí)間點(diǎn)，取出細(xì)胞混懸液的等分試樣并通過硅/礦物油層旋轉(zhuǎn)至10％高氯酸中。中和酸層中的細(xì)胞提取物并通過反相HPLC或LC-MS/MS分析細(xì)胞內(nèi)前藥的代謝產(chǎn)物的含量(實(shí)施例F)。由母體化合物的濃度-時(shí)間曲線計(jì)算肝細(xì)胞中活性物質(zhì)的AUC。
結(jié)果結(jié)果顯示在下表6中
表6
結(jié)論擬T3藥的前藥在新鮮的大鼠肝細(xì)胞中容易被攝取并活化為其活性形式。
實(shí)施例F正常大鼠的口服生物利用度/效能研究
i.口服生物利用度
通過給正常大鼠分別靜脈內(nèi)和口服施用化合物7和化合物12-1后比較化合物7的血漿濃度-時(shí)間曲線的對劑量標(biāo)準(zhǔn)化的曲線下面積(AUC)，評價(jià)化合物12-1(化合物7的bisPOM前藥)的口服生物利用度(OBAV)。
方法給非禁食的雄性SD大鼠組通過單次快速靜脈內(nèi)施用5mg/kg化合物7或通過口服管飼施用20mg/kg化合物12-1。施用藥物前，在大鼠尾動(dòng)脈處插管以方便收集血液。給藥后在預(yù)先規(guī)定的時(shí)間點(diǎn)獲得血樣，用1.5體積的甲醇萃取，然后通過LC-UV法、使用C18柱、用歷經(jīng)15分鐘20％至45％v/v乙腈的磷酸鉀緩沖液(pH6.2)的梯度洗脫、于280nm用UV吸收監(jiān)測來分析。由血漿濃度-時(shí)間圖通過梯形總和至最后測定的時(shí)間點(diǎn)用非房室法測定AUC值。
在另一個(gè)實(shí)驗(yàn)中，使用插管的大鼠評價(jià)了化合物19-2(膦酸擬T3藥)的OBAV。通過HPLC分析化合物的血漿水平，并比較了靜脈內(nèi)劑量5mg/kg和口服劑量20mg/kg的AUC。化合物19-2的最大OBAV為0.003％。通常，被當(dāng)作口服候選藥物的化合物在動(dòng)物模型中試驗(yàn)時(shí)具有的OBAV值至少為15-20％。對遺傳同種模型系統(tǒng)中的OBAV的最低要求確保了當(dāng)用化合物治療人時(shí)，接觸可以被精確地監(jiān)測。此外，在遺傳變異的背景如人中，具有在遺傳同種模型系統(tǒng)中低OBAV的化合物的變異性可以很大變化，這使一些受試者具有比預(yù)期高得多的接觸，而其它受試者沒有接觸。當(dāng)使用化合物順式-13-1的AUC時(shí)化合物順式-13-1的OBAV經(jīng)計(jì)算為25％，當(dāng)采用靜脈內(nèi)施用的化合物對比口服施用的化合物的系列血漿樣品來比較化合物7的AUC時(shí)，為40-50％。給藥1.5小時(shí)后化合物7及其前藥的肝臟水平列于實(shí)施例F(ii)的表7中。
結(jié)果化合物12-1被大鼠充分吸收，其估計(jì)OBAV為25％?？诜┯们八幒螅a(chǎn)生的化合物7的血漿濃度(Cmax＝1.2±0.2μg/mL，Tmax＝3±1小時(shí))持續(xù)8小時(shí)以上(t_＝6±6小時(shí))?；衔?9-2沒有被充分吸收。
結(jié)論給大鼠口服施用化合物12-1后，化合物7的充分全身接觸維持8小時(shí)以上。
ii.口服施用后的肝臟分布
口服施用HepDirectTM或其它前藥后，在正常大鼠中評價(jià)了化合物7的肝臟水平。該水平用于估計(jì)潛在效能。通過LC-MS使用363.3/63.0峰面積評價(jià)肝臟水平，以估計(jì)由口服施用的前藥所產(chǎn)生的化合物7的水平。
結(jié)果結(jié)果顯示在表7中。
表7
結(jié)論所有受試化合物均產(chǎn)生了化合物7的足夠的肝臟水平。預(yù)計(jì)所有的受試化合物口服施用后在體內(nèi)可引起擬甲狀腺作用。
實(shí)施例G耗氧量研究
產(chǎn)熱是能量消耗的度量。增加產(chǎn)熱的化合物有可能增加熱消耗并由此引起體重減輕和其與代謝狀態(tài)(例如胰島素敏感度)有關(guān)的益處。使用耗氧量變化作為終點(diǎn)來評價(jià)多種組織的亞細(xì)胞級分、分離的細(xì)胞、整體組織或整體動(dòng)物的產(chǎn)熱。當(dāng)熱量通過多種代謝過程被燃燒時(shí)，則氧被消耗。
方法動(dòng)物通過胃腸道外或口服途徑給藥，一天一次或數(shù)次，治療時(shí)間為一天至數(shù)周。治療一天或多天后測定耗氧量。
用Clark型氧電極、使用從包括肝臟在內(nèi)的多種組織中分離的線粒體通過極性圖來測定線粒體的產(chǎn)熱。通過差速離心分離線粒體。如本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟悉的，測定分離的線粒體中狀態(tài)3呼吸或細(xì)胞色素c氧化酶活性。將線粒體于30℃在含有80mM KCl、50mM HEPES、5mM KH2PO4、1mMEGTA、0.1％(w/v)脂肪酸-游離牛血清清蛋白(BSA)的緩沖培養(yǎng)基(pH7.0)中在10mM琥珀酸鹽、3/75μM魚藤酮和0.3mM ADP的存在下孵育(Iossa，S，F(xiàn)EBS Letters，544133-7(2003))。
使用置于肝細(xì)胞培養(yǎng)基中的便攜式Clark型氧電極測定分離的肝細(xì)胞的耗氧速率。使用由Groen(Groen，A.K.等人，Eur J.Biochem 12287-93(1982))變通的兩步膠原酶灌注法(Berry，M.N.，F(xiàn)riend，D.S.J.Cell Biol.43506-520(1969))從肝臟中分離肝細(xì)胞。使用Percoll梯度取出非實(shí)質(zhì)細(xì)胞并在旋轉(zhuǎn)瓶中將細(xì)胞重新混懸在組織培養(yǎng)基中。一旦系統(tǒng)密封立即測定細(xì)胞隨時(shí)間的耗氧量。
在分離的灌注肝臟中測定耗氧量(Fernandez，V.，Toxicol Lett.69205-10(1993))。原位灌注肝臟，通過測定維持恒流的流入緩沖液和流出緩沖液的氧飽和度之間的差異計(jì)算耗氧量。
在一個(gè)試驗(yàn)中，使用間接熱量計(jì)(Oxymax，Columbus Instruments，哥倫布，OH)測定整體動(dòng)物耗氧量。將動(dòng)物從籠子中取出并置于室中。在通過活動(dòng)監(jiān)測儀測定的不活動(dòng)期間測定動(dòng)物的靜息耗氧量。根據(jù)通過室的流量以及流入和流出口處氧分壓的差異來計(jì)算耗氧量。使用CO2電極還平行測定了二氧化碳(CO2)流出量。
將雄性Sprague Dawley大鼠用3、10或30mg/kg/日的化合物順式-13-1口服處理14天。將大鼠置于FoxBox儀(Sable Sytems，拉斯維加斯，NV)中使其適應(yīng)環(huán)境并測定靜息耗氧量。將耗氧速率與每個(gè)個(gè)體動(dòng)物中進(jìn)行的給藥前測定值比較。對于3、10和30mg/kg/日劑量，處理后的耗氧量分別為給藥前速率的116、125、132％。因此，本發(fā)明的化合物可用于增加耗氧量。
實(shí)施例H組織分布研究
給正常大鼠腹膜內(nèi)施用后，評價(jià)化合物7和化合物17的組織分布和藥動(dòng)學(xué)。
方法在單獨(dú)的研究中，在輕微異氟烷麻醉下經(jīng)尾靜脈以10mg/kg給雄性SD大鼠組施用膦酸擬T3藥化合物7及其羧酸類似物化合物17。給藥后在預(yù)先選定的時(shí)間點(diǎn)，將大鼠重新麻醉，然后打開腹膜腔，從腹部腔靜脈獲得血樣。此外，切除肝臟、腎臟和心臟并浸入3體積冷的60％乙腈中。將血樣短暫離心，然后用1.5體積甲醇萃取血漿部分，處理，按照實(shí)施例G中所述的方法通過LC-UV分析。將冷凍的肝臟、腎臟和心臟組織在60％v/v乙腈中勻化，離心，然后通過LC-UV分析。通過WinNonLin用非房室法測定藥動(dòng)學(xué)參數(shù)和血漿及組織濃度-時(shí)間曲線的AUC。
結(jié)果計(jì)算化合物17和化合物7的以下血漿藥動(dòng)學(xué)并顯示在表8中。
表8
計(jì)算化合物17和化合物7的血漿和組織濃度-時(shí)間曲線的AUC值并顯示在表9中。
表9
結(jié)論與膦酸擬T3藥(化合物7)相比，羧酸擬T3藥(化合物17)在大鼠中具有顯著較高的血漿清除率和分布容積。肝臟中測定的化合物7的顯著較高的水平表明膦酸擬T3藥可較好的穿入靶器官?；衔?表現(xiàn)出相對于化合物17更高的肝臟接觸。因此，與心臟組織相比，膦酸擬T3藥具有比羧酸擬T3藥更大的肝臟特異性。
實(shí)施例I膽固醇飼養(yǎng)大鼠的膽固醇降低的亞急性研究
該研究的目的是評價(jià)羧酸擬T3藥(化合物18)和膦酸擬T3藥的前藥(化合物13-1-順式)對血清膽固醇和TSH水平、肝臟和心臟基因表達(dá)及酶活性、心臟重量以及臨床化學(xué)參數(shù)的影響。
方法開始處理前，將大鼠用含有1.5％膽固醇和0.5％膽酸的飲食維持2周。評價(jià)血清膽固醇值并將動(dòng)物隨機(jī)分組供處理。使用市售酶試劑盒(Sigma Diagnostics，St.Louis，MO)分析血清膽固醇。將化合物13-1-順式和化合物18口服施用，一日一次，共計(jì)七天。使用為大鼠TSH設(shè)計(jì)的酶免疫測定(EIA)試劑盒(Amersham Pharmacia Biotech，Arlington Heights，IL)測定血清TSH。通過RNA印跡分析或RT-PCR對肝臟基因(例如LDL-受體、apoB、cpt-1、spot14和apoAI)和心臟基因(例如Serca2、HCN2、Kv1.5、MHCα、MHCβ、Alpha1c)的表達(dá)水平進(jìn)行定量。對于RNA印跡分析，通過硫氫酸胍法從肝臟組織中分離出RNA，使用RNeasy柱(Quiagen)得到總RNA。將mRNA在1％瓊脂糖凝膠上分離并轉(zhuǎn)移到尼龍膜。使用對互補(bǔ)基因序列特異的寡核苷酸制備32P-標(biāo)記的探針(Multiprime DNA標(biāo)記系統(tǒng)，Amersham Pharmacia Biotech)。將探針雜交到尼龍膜后，在藍(lán)色膠片(Eastman Kodak公司)上評價(jià)放射性，使用適宜的軟件對所得圖像定量。使用iCycler儀(Biorad)和適宜的引物、通過標(biāo)準(zhǔn)方法學(xué)進(jìn)行RT-PCR[例如Schwab DA等人.(2000)Life Sciences 661683-94]。按照實(shí)施例B中所述的方法測定肝臟和心臟的GPDH活性。如Andrikopoulos S等人.(1993)Diabetes 421731-1736所述，通過對勻化肝臟組織的直接酶分析法，測定肝臟的PEPCK和葡萄糖-6-磷酸酶的活性?；蛘撸ㄟ^如上所述的RNA印跡分析或RT-PCR測定相應(yīng)基因的表達(dá)水平。
結(jié)果0.6-50mg/kg/日劑量的化合物13-1-順式顯著降低血清膽固醇(見圖5)。1mg/kg/日的化合物18顯著降低血清膽固醇?；衔?3-1-順式在受試的任何劑量下均沒有觀察到顯著的不期望的心臟肥大。
結(jié)論化合物13-1即使在所評價(jià)的最低劑量(0.6mg/kg)亦顯示出顯著的降低膽固醇作用。此外，在受試的整個(gè)劑量范圍(最多至50mg/kg)內(nèi)均沒有觀察到對心臟重量的不期望影響的跡象。
實(shí)施例J用膦酸擬甲狀腺素藥處理后肝臟脂肪含量的降低
將正常大鼠用化合物7持續(xù)輸注7天。通過Bligh Dyer法(Bligh EG和Dyer WJ，總脂質(zhì)萃取和純化的快速方法。Can J Med Sci.1959年8月；37(8)911-7，引入本文作為參考)萃取脂質(zhì)后分析肝臟甘油三酯。通過酶分析法(Thermo Electron公司)分析肝臟萃取物中的總甘油三酯。將總脂質(zhì)對初始肝臟重量進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化，將甘油三酯含量對肝臟重量進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化。預(yù)計(jì)施用T3不會(huì)降低肝臟甘油三酯含量。對T3輸注的大鼠的肝臟甘油三酯含量進(jìn)行分析，表明甘油三酯含量沒有顯著降低。該組的肝臟甘油三酯降低4％，結(jié)果在統(tǒng)計(jì)學(xué)上不顯著?；衔?輸注的動(dòng)物表明肝臟甘油三酯含量降低64％，這樣的結(jié)果是意想不到的并且是顯著差異的。
在其它實(shí)驗(yàn)中，給ZDF大鼠口服施用化合物7，共計(jì)28天。如上所述分析肝臟甘油三酯。在2.5mg/kg/日組中所處理的動(dòng)物的總肝臟甘油三酯降低42％。肝臟切片經(jīng)H&E染色后的組織學(xué)分析表明，在載體處理組中整個(gè)肝小葉有顯著和彌漫性的微泡脂肪變性。對于ZDF大鼠肝臟脂肪變性是一種眾所周知和描述的現(xiàn)象，因此不是由載體處理引起的。微泡脂肪變性的降低呈劑量依賴性，在肝細(xì)胞內(nèi)完整細(xì)胞質(zhì)的顯著外觀與非脂肪變性肝臟一致。
實(shí)施例K膦酸擬T3藥的前藥在體內(nèi)對膽固醇的影響
另一個(gè)實(shí)驗(yàn)分析是評價(jià)本發(fā)明的膦酸擬T3藥的前藥對血清膽固醇的影響。開始處理前，通過用含有1.5％膽固醇和0.5％膽酸的飲食維持至少2周使大鼠成為高膽固醇血癥大鼠。處理前后評價(jià)血漿膽固醇值，化合物的作用以給藥前膽固醇水平的變化百分率來表示。使用市售酶試劑盒(SigmaDiagnostics，St.Louis，MO)分析總膽固醇。常規(guī)測試化合物以0.5mg/kg/日的劑量口服施用的效能。以0.5mg/kg/日的劑量口服施用載體、化合物13-1-順式(化合物7的HepDirect型)、化合物19-1(化合物19-2的二乙酯)、化合物13-9(化合物19-2的HepDirect型)、化合物12-5(化合物19-2的bisPom型)或化合物15-5(化合物19-2的雙酰胺化物型)處理高膽固醇血癥大鼠。化合物13-1-順式已經(jīng)被廣泛表征并用作分析的陽性對照。在該試驗(yàn)中載體、化合物13-9和化合物19-1未能表明膽固醇降低，而化合物13-1-順式、化合物12-5和化合物15-5表明膽固醇顯著降低。膦酸擬T3藥的HepDirect型通常顯示出良好的結(jié)果，但是發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的膦酸擬T3藥的二乙酯型不適宜作為前藥。
在另一個(gè)實(shí)驗(yàn)中，將化合物7的效能與化合物12-9、順式-13-2和15-6(它們是與TRα和TRβ兩者結(jié)合較差的化合物(Ki約為300nM)的前藥)進(jìn)行了比較。在降低膽固醇方面化合物7有效而化合物12-9、順式-13-2和15-6無效。下表10顯示了本方法中所分析的本發(fā)明的其它化合物的結(jié)果。
表10
實(shí)施例L膦酸擬T3藥的前藥在體內(nèi)對循環(huán)TSH的影響
合成擬甲狀腺素藥的另一個(gè)問題是抑制內(nèi)源性甲狀腺軸(thyroidaxis)。甲狀腺的體內(nèi)穩(wěn)態(tài)通過甲狀腺釋放激素(TRH)和促甲狀腺激素(TSH)的作用來維持。TRH在下丘腦的室旁區(qū)產(chǎn)生(Dupre，SM等人，Endocrinology 1452337-2345(2004)。TRH作用于垂體，釋放TSH，然后TSH作用于甲狀腺器官自身。TRH和TSH的水平由反饋傳感機(jī)制控制，結(jié)果低水平的甲狀腺激素(TH)(T3或T4)將引起TRH和TSH增加而高水平的TH將引起TRH和TSH抑制。因?yàn)門SH比TRH可更容易測定，所以檢測TSH水平作為TH或合成擬甲狀腺素藥的全身作用的度量。TSH水平的降低是一個(gè)問題，因?yàn)榧谞钕佥S的抑制可導(dǎo)致全身性甲狀腺功能減退。雖然這種特殊的副作用已經(jīng)被注意到，但是其一般已經(jīng)比心臟安全問題較少關(guān)注地被對待。但是，新的證據(jù)表明，除了可能的全身性甲狀腺功能減退(對任何潛在長期治療而言均是問題)外，TSH抑制還將增強(qiáng)破骨細(xì)胞的功能，導(dǎo)致骨量減少和骨結(jié)構(gòu)完整性損失(Abe，E等人，Cell 115151-62(2003))。因此，以前的研究者在測試合成擬甲狀腺素藥時(shí)已經(jīng)測定了TSH水平，并且在其治療指數(shù)的計(jì)算中已經(jīng)使用了30％的TSH降低值作為分母。在用化合物17或化合物18(均為羧酸擬T3藥)處理7天的膽固醇飼養(yǎng)大鼠中，TSH水平的治療指數(shù)分別為0.8和0.4。因此，兩種化合物在低于降低循環(huán)膽固醇所需的劑量時(shí)均抑制TSH。在用50mg/kg/日的化合物7處理28天的ZDF大鼠中，對TSH而言沒有測定到與載體在統(tǒng)計(jì)學(xué)上有顯著性差異。但是，在用0.2mg/kg/日的化合物18處理28天的ZDF大鼠中，TSH水平降低大于90％。在用10mg/kg/日的化合物7處理77天的小鼠中，沒有觀察到TSH降低，這表明化合物7可顯著降低膽固醇水平而沒有對內(nèi)源性甲狀腺軸的副作用。
實(shí)施例M膦酸擬T3藥的前藥在體內(nèi)對葡萄糖的影響
用化合物順式-13-1處理4周后，化合物7處理的ZDF大鼠在處死時(shí)的血漿葡萄糖由618mg/dL降低至437mg/dL。該降低是劑量依賴性的。在那些劑量下的血糖水平分別為442mg/dL和243mg/dL。在處理后兩周時(shí)也明顯有類似的變化。經(jīng)處理動(dòng)物的耗水量的降低呈劑量依賴性，這與血糖控制的改善一致。
實(shí)施例N心臟中T3和擬T3藥介導(dǎo)的肌球蛋白重鏈基因轉(zhuǎn)錄
使用如Sara Danzi，Kaie Ojamaa和Irwin Klein Am J Physiol HeartCirc Physiol 284H2255-H2262，2003(引入本文作為參考)中公開的RT-PCR分析法，根據(jù)特定的核內(nèi)不均一RNA(hnRNA)的量來研究在體內(nèi)三碘甲腺原氨酸(T3)誘導(dǎo)的α-和β-肌球蛋白重鏈(MHC)基因轉(zhuǎn)錄的時(shí)程和機(jī)制。證明了轉(zhuǎn)錄活性的變化與α-MHC mRNA的量之間的暫時(shí)性關(guān)系以及多于一種基因響應(yīng)T3和擬T3藥的轉(zhuǎn)錄的協(xié)同調(diào)控。非肝臟特異性的T3和擬T3藥的時(shí)程分析表明α-MHC hnRNA介導(dǎo)誘導(dǎo)和β-MHC hnRNA介導(dǎo)阻遏，而本發(fā)明的化合物在用于治療的劑量下沒有觀察到顯著的影響。
實(shí)施例O擬T3藥在大鼠中的心血管活性
該實(shí)驗(yàn)的目的是評價(jià)含有膦酸的擬T3藥相對于含有羧酸的擬T3藥對Sprague Dawley(SD)大鼠模型的心血管功能(心率、變力狀態(tài)和主動(dòng)脈壓)的影響。
方法將化合物順式-13-1(化合物7的HepDirect前藥)溶于PEG400中并通過口服管飼以1ml/kg體重給SD雄性大鼠(n＝6/組)每日施用(1、5、10、30、50mg/kg/日)。給對照組(n＝6)僅提供載體?；衔?8(羧酸擬T3藥)以1mg/kg口服施用作為陽性對照(n＝6)。在開始給藥后的第7天，用異氟烷麻醉動(dòng)物，用高保真的導(dǎo)管尖傳感器經(jīng)右頸動(dòng)脈將左心室插管。數(shù)字記錄左心室壓、其一階導(dǎo)數(shù)(LV dP/dt)、導(dǎo)聯(lián)I ECG和心率(HR)觸發(fā)ECG波形。LV dP/dt是公認(rèn)良好的變力狀態(tài)的度量。通過將導(dǎo)管縮回到近端主動(dòng)脈測定收縮期和舒張期主動(dòng)脈壓。
結(jié)果與經(jīng)載體處理的動(dòng)物相比，施用化合物18處理7天后使得HR、LV dP/dt和收縮期主動(dòng)脈壓明顯和在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著地增加。相反，在用化合物順式-13-1處理的所有組中，HR、LV dP/dt、收縮期和舒張期主動(dòng)脈壓與經(jīng)載體處理的動(dòng)物相比沒有顯著差異。在化合物18處理的動(dòng)物中，心臟重量和對體重標(biāo)準(zhǔn)化的心臟重量與對照動(dòng)物相比顯著增加。在化合物順式-13-1處理組中，心臟重量或心臟重量/體重的比例沒有顯著變化。
結(jié)論可以作出這樣的結(jié)論，當(dāng)以最多50mg/kg/日的劑量施用7天時(shí)，化合物順式-13-1對正常SD大鼠沒有顯著的變時(shí)和變力作用。這與當(dāng)以1mg/kg/日施用時(shí)有顯著作用的化合物18不同。
權(quán)利要求
1.式I化合物及其可藥用的鹽和前藥以及所述前藥的可藥用鹽
其中
G選自-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-CH2-、-CF2-、-CHF-、-C(O)-、-CH(OH)-、-NH-和-N(C1-C4烷基)-；
T選自-(CRa2)k-、-CRb＝CRb-(CRa2)n-、-(CRa2)n-CRb＝CRb-、-(CRa2)-CRb＝CRb-(CRa2)-、-O(CRb2)(CRa2)n-、-S(CRb2)(CRa2)n-、-N(Rc)(CRb2)(CRa2)n-、-N(Rb)C(O)(CRa2)n-、-(CRa2)nCH(NRbRc)-、-C(O)(CRa2)m-、-(CRa2)mC(O)-、-(CRa2)C(O)(CRa2)n-、-(CRa2)nC(O)(CRa2)-和-C(O)NH(CRb2)(CRa2)p-；
k為整數(shù)0-4；
m為整數(shù)0-3；
n為整數(shù)0-2；
p為整數(shù)0-1；
每個(gè)Ra獨(dú)立地選自氫、任選取代的-C1-C4烷基、鹵素、-OH、任選取代的-O-C1-C4烷基、-OCF3、任選取代的-S-C1-C4烷基、-NRbRc、任選取代的-C2-C4鏈烯基和任選取代的-C2-C4炔基；條件是當(dāng)一個(gè)Ra通過O、S或N原子與C連接時(shí)，則與相同C連接的其它Ra為氫或通過碳原子連接；
每個(gè)Rb獨(dú)立地選自氫和任選取代的-C1-C4烷基；
每個(gè)Rc獨(dú)立地選自氫和任選取代的-C1-C4烷基、任選取代的-C(O)-C1-C4烷基和-C(O)H；
R1和R2各自獨(dú)立地選自鹵素、任選取代的-C1-C4烷基、任選取代的-S-C1-C3烷基、任選取代的-C2-C4鏈烯基、任選取代的-C2-C4炔基、-CF3、-OCF3、任選取代的-O-C1-C3烷基和氰基；
R3和R4各自獨(dú)立地選自氫、鹵素、-CF3、-OCF3、氰基、任選取代的-C1-C12烷基、任選取代的-C2-C12鏈烯基、任選取代的-C2-C12炔基、任選取代的-(CRa2)m芳基、任選取代的-(CRa2)m環(huán)烷基、任選取代的-(CRa2)m雜環(huán)烷基、-ORd、-SRd、-S(＝O)Re、-S(＝O)2Re、-S(＝O)2NRfRg、-C(O)NRfRg、-C(O)ORh、-C(O)Re、-N(Rb)C(O)Re、-N(Rb)C(O)NRfRg、-N(Rb)S(＝O)2Re、-N(Rb)S(＝O)2NRfRg和-NRfRg；
每個(gè)Rd選自任選取代的-C1-C12烷基、任選取代的-C2-C12鏈烯基、任選取代的-C2-C12炔基、任選取代的-(CRb2)n芳基、任選取代的-(CRb2)n環(huán)烷基、任選取代的-(CRb2)n雜環(huán)烷基和-C(O)NRfRg；
每個(gè)Re選自任選取代的-C1-C12烷基、任選取代的-C2-C12鏈烯基、任選取代的-C2-C12炔基、任選取代的-(CRa2)n芳基、任選取代的-(CRa2)n環(huán)烷基和任選取代的-(CRa2)n雜環(huán)烷基；
Rf和Rg各自獨(dú)立地選自氫、任選取代的-C1-C12烷基、任選取代的-C2-C12鏈烯基、任選取代的-C2-C12炔基、任選取代的-(CRb2)n芳基、任選取代的-(CRb2)n環(huán)烷基和任選取代的-(CRb2)n雜環(huán)烷基，或者Rf和Rg可以一起形成可以含有第二個(gè)選自O(shè)、NRc和S的雜基的任選取代的雜環(huán)，其中所述的任選取代的雜環(huán)可以被0-4個(gè)選自任選取代的-C1-C4烷基、-ORb、氧代、氰基、-CF3、任選取代的苯基和-C(O)ORh的取代基取代；
每個(gè)Rh選自任選取代的-C1-C12烷基、任選取代的-C2-C12鏈烯基、任選取代的-C2-C12炔基、任選取代的-(CRb2)n芳基、任選取代的-(CRb2)n環(huán)烷基和任選取代的-(CRb2)n雜環(huán)烷基；
R5選自-OH、任選取代的-OC1-C6烷基、-OC(O)Re、-OC(O)ORh、-F、-NHC(O)Re、-NHS(＝O)Re、-NHS(＝O)2Re、-NHC(＝S)NH(Rh)和-NHC(O)NH(Rh)；
X為P(O)YR11Y’R11；
Y和Y’各自獨(dú)立地選自-O-和-NRv-；當(dāng)Y和Y’為-O-時(shí)，則與-O-連接的R11獨(dú)立地選自-H、烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的CH2-雜環(huán)烷基且其中環(huán)部分含有碳酸酯基或硫代碳酸酯基、任選取代的-烷芳基、-C(Rz)2OC(O)NRz2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-烷基-S-C(O)Ry、-烷基-S-S-烷基羥基和-烷基-S-S-S-烷基羥基；
當(dāng)Y和Y’為-NRv-時(shí)，則與-NRv-連接的R11獨(dú)立地選自-H、-[C(Rz)2]q-COORy、-C(Rx)2COORy、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy和-亞環(huán)烷基-COORy；
當(dāng)Y為-O-且Y’為NRv時(shí)，則與-O-連接的R11獨(dú)立地選自-H、烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的CH2-雜環(huán)烷基且其中環(huán)部分含有碳酸酯基或硫代碳酸酯基、任選取代的-烷芳基、-C(Rz)2OC(O)NRz2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-烷基-S-C(O)Ry、-烷基-S-S-烷基羥基和-烷基-S-S-S-烷基羥基；且與-NRv-連接的R11獨(dú)立地選自-H、-[C(Rz)2]q-COORy、-C(Rx)2COORy、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy和-亞環(huán)烷基-COORy；
或者當(dāng)Y和Y’獨(dú)立地選自-O-和-NRv-時(shí)，則R11和R11一起為-烷基-S-S-烷基-以形成環(huán)狀基團(tuán)，或者R11和R11一起為下述基團(tuán)
其中
V、W和W’獨(dú)立地選自氫、任選取代的烷基、任選取代的芳烷基、雜環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、任選取代的1-鏈烯基和任選取代的1-炔基；
或者V和Z通過另外的3-5個(gè)原子連接形成含有5-7個(gè)原子的環(huán)狀基團(tuán)，其中0-1個(gè)原子是雜原子且剩余原子為碳，被羥基、酰氧基、烷硫基羰氧基、烷氧基羰氧基或芳氧基羰氧基取代，所述的取代基與距離與磷連接的兩個(gè)Y基團(tuán)三個(gè)原子的碳原子連接；或者
或者V和Z通過另外的3-5個(gè)原子連接形成環(huán)狀基團(tuán)，其中0-1個(gè)原子是雜原子且剩余原子為碳，該環(huán)狀基團(tuán)與芳基在與磷連接的Y的β和γ位稠合；
或者V和W通過另外的3個(gè)碳原子連接形成含有6個(gè)碳原子的任選取代的環(huán)狀基團(tuán)，被選自羥基、酰氧基、烷氧基羰氧基、烷硫基羰氧基和芳氧基羰氧基的一個(gè)取代基取代，所述的取代基與所述的碳原子之一連接，該碳原子距離與磷連接的Y三個(gè)原子；
或者Z和W通過另外的3-5個(gè)原子連接形成環(huán)狀基團(tuán)，其中0-1個(gè)原子是雜原子且剩余原子為碳，并且V必須為芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；
或者W和W’通過另外的2-5個(gè)原子連接形成環(huán)狀基團(tuán)，其中0-2個(gè)原子為雜原子且剩余原子為碳，并且V必須為芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；
Z選自-CHRzOH、-CHRzOC(O)Ry、-CHRzOC(S)Ry、-CHRzOC(S)ORy、-CHRzOC(O)SRy、-CHRzOCO2Ry、-ORz、-SRz、-CHRzN3、-CH2芳基、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CRz2)OH、-CH(C≡CRz)OH、-Rz、-NRz2、-OCORy、-OCO2Ry、-SCORy、-SCO2Ry、-NHCORz、-NHCO2Ry、-CH2NH芳基、-(CH2)q-ORz和-(CH2)q-SRz；
q為整數(shù)2或3；
每個(gè)Rz選自Ry和-H；
每個(gè)Ry選自烷基、芳基、雜環(huán)烷基和芳烷基；
每個(gè)Rx獨(dú)立地選自-H和烷基，或Rx和Rx一起形成環(huán)烷基；
每個(gè)Rv選自-H、低級烷基、酰氧基烷基、烷氧基羰氧基烷基和低級?；?br> 條件是
a)當(dāng)G為-O-，T為-CH2-，R1和R2各自為溴，R3為異丙基，R4為氫且R5為-OH時(shí)，則X不為-P(O)(OH)2或-P(O)(OCH2CH3)2；
b)V、Z、W、W’不全為-H；和
c)當(dāng)Z為-Rz時(shí)，則至少V、W和W’之一不為-H、烷基、芳烷基或雜環(huán)烷基。
2.式I化合物及其可藥用的鹽和前藥以及所述前藥的可藥用鹽
其中
G選自-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-CH2-、-CF2-、-CHF-、-C(O)-、-CH(OH)-、-NH-和-N(C1-C4烷基)-；
T選自-(CRa2)k-、-CRb＝CRb-(CRa2)n-、-(CRa2)n-CRb＝CRb-、-(CRa2)-CRb＝CRb-(CRa2)-、-O(CRb2)(CRa2)n-、-S(CRb2)(CRa2)n-、-N(Rc)(CRb2)(CRa2)n-、-N(Rb)C(O)(CRa2)n-、-(CRa2)nCH(NRbRc)-、-C(O)(CRa2)m-、-(CRa2)mC(O)-、-(CRa2)C(O)(CRa2)n-、-(CRa2)nC(O)(CRa2)-和-C(O)NH(CRb2)(CRa2)p-；
k為整數(shù)0-4；
m為整數(shù)0-3；
n為整數(shù)0-2；
p為整數(shù)0-1；
每個(gè)Ra獨(dú)立地選自氫、任選取代的-C1-C4烷基、鹵素、-OH、任選取代的-O-C1-C4烷基、-OCF3、任選取代的-S-C1-C4烷基、-NRbRc、任選取代的-C2-C4鏈烯基和任選取代的-C2-C4炔基；條件是當(dāng)一個(gè)Ra通過O、S或N原子與C連接時(shí)，則與相同C連接的其它Ra為氫或通過碳原子連接；
每個(gè)Rb獨(dú)立地選自氫和任選取代的-C1-C4烷基；
每個(gè)Rc獨(dú)立地選自氫和任選取代的-C1-C4烷基、任選取代的-C(O)-C1-C4烷基和-C(O)H；
R1和R2各自獨(dú)立地選自鹵素、任選取代的-C1-C4烷基、任選取代的-S-C1-C3烷基、任選取代的-C2-C4鏈烯基、任選取代的-C2-C4炔基、-CF3、-OCF3、任選取代的-O-C1-C3烷基和氰基；
R3和R4各自獨(dú)立地選自氫、鹵素、-CF3、-OCF3、氰基、任選取代的-C1-C12烷基、任選取代的-C2-C12鏈烯基、任選取代的-C2-C12炔基、任選取代的-(CRa2)m芳基、任選取代的-(CRa2)m環(huán)烷基、任選取代的-(CRa2)m雜環(huán)烷基、-ORd、-SRd、-S(＝O)Re、-S(＝O)2Re、-S(＝O)2NRfRg、-C(O)NRfRg、-C(O)ORh、-C(O)Re、-N(Rb)C(O)Re、-N(Rb)C(O)NRfRg、-N(Rb)S(＝O)2Re、-N(Rb)S(＝O)2NRfRg和-NRfRg；
每個(gè)Rd選自任選取代的-C1-C12烷基、任選取代的-C2-C12鏈烯基、任選取代的-C2-C12炔基、任選取代的-(CRb2)n芳基、任選取代的-(CRb2)n環(huán)烷基、任選取代的-(CRb2)n雜環(huán)烷基和-C(O)NRfRg；
每個(gè)Re是任選取代的-C1-C12烷基、任選取代的-C2-C12鏈烯基、任選取代的-C2-C12炔基、任選取代的-(CRa2)n芳基、任選取代的-(CRa2)n環(huán)烷基和任選取代的-(CRa2)n雜環(huán)烷基；
Rf和Rg各自獨(dú)立地選自氫、任選取代的-C1-C12烷基、任選取代的-C2-C12鏈烯基、任選取代的-C2-C12炔基、任選取代的-(CRb2)n芳基、任選取代的-(CRb2)n環(huán)烷基和任選取代的-(CRb2)n雜環(huán)烷基，或者Rf和Rg可以一起形成可以含有第二個(gè)選自O(shè)、NRc和S的雜基的任選取代的雜環(huán)，其中所述的任選取代的雜環(huán)可以被0-4個(gè)選自任選取代的-C1-C4烷基、-ORb、氧代、氰基、-CF3、任選取代的苯基和-C(O)ORh的取代基取代；
每個(gè)Rh選自任選取代的-C1-C12烷基、任選取代的-C2-C12鏈烯基、任選取代的-C2-C12炔基、任選取代的-(CRb2)n芳基、任選取代的-(CRb2)n環(huán)烷基和任選取代的-(CRb2)n雜環(huán)烷基；
R5選自-OH、任選取代的-OC1-C6烷基、-OC(O)Re、-OC(O)ORh、-F、-NHC(O)Re、-NHS(＝O)Re、-NHS(＝O)2Re、-NHC(＝S)NH(Rh)和-NHC(O)NH(Rh)；
X為P(O)YR11Y’R11；
Y和Y’各自獨(dú)立地選自-O-和-NRv-；當(dāng)Y和Y’為-O-時(shí)，則與-O-連接的R11獨(dú)立地選自-H、烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的CH2-雜環(huán)烷基且其中環(huán)部分含有碳酸酯基或硫代碳酸酯基、任選取代的-烷芳基、-C(Rz)2OC(O)NRz2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-烷基-S-C(O)Ry、-烷基-S-S-烷基羥基和-烷基-S-S-S-烷基羥基；
當(dāng)Y和Y’為-NRv-時(shí)，則與-NRv-連接的R11獨(dú)立地選自-H、-[C(Rz)2]q-COORy、-C(Rx)2COORy、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy和-亞環(huán)烷基-COORy；
當(dāng)Y為-O-且Y’為NRv時(shí)，則與-O-連接的R11獨(dú)立地選自-H、烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的CH2-雜環(huán)烷基且其中環(huán)部分含有碳酸酯基或硫代碳酸酯基、任選取代的-烷芳基、-C(Rz)2OC(O)NRz2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-烷基-S-C(O)Ry、-烷基-S-S-烷基羥基和-烷基-S-S-S-烷基羥基；且與-NRv-連接的R11獨(dú)立地選自-H、-[C(Rz)2]q-COORy、-C(Rx)2COORy、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy和-亞環(huán)烷基-COORy；
或者當(dāng)Y和Y’獨(dú)立地選自-O-和-NRv-時(shí)，則R11和R11一起為-烷基-S-S-烷基-以形成環(huán)狀基團(tuán)，或者R11和R11一起為下述基團(tuán)
其中
V、W和W’獨(dú)立地選自氫、任選取代的烷基、任選取代的芳烷基、雜環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、任選取代的1-鏈烯基和任選取代的1-炔基；
或者V和Z通過另外的3-5個(gè)原子連接形成含有5-7個(gè)原子的環(huán)狀基團(tuán)，其中0-1個(gè)原子是雜原子且剩余原子為碳，被羥基、酰氧基、烷硫基羰氧基、烷氧基羰氧基或芳氧基羰氧基取代，所述的取代基與距離與磷連接的兩個(gè)Y基團(tuán)三個(gè)原子的碳原子連接；或者
或者V和Z通過另外的3-5個(gè)原子連接形成環(huán)狀基團(tuán)，其中0-1個(gè)原子是雜原子且剩余原子為碳，該環(huán)狀基團(tuán)與芳基在與磷連接的Y的β和γ位稠合；
或者V和W通過另外的3個(gè)碳原子連接形成含有6個(gè)碳原子的任選取代的環(huán)狀基團(tuán)，被選自羥基、酰氧基、烷氧基羰氧基、烷硫基羰氧基和芳氧基羰氧基的一個(gè)取代基取代，所述的取代基與所述的碳原子之一連接，該碳原子距離與磷連接的Y三個(gè)原子；
或者Z和W通過另外的3-5個(gè)原子連接形成環(huán)狀基團(tuán)，其中0-1個(gè)原子是雜原子且剩余原子為碳，并且V必須為芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；
或者W和W’通過另外的2-5個(gè)原子連接形成環(huán)狀基團(tuán)，其中0-2個(gè)原子為雜原子且剩余原子為碳，并且V必須為芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；
Z選自-CHRzOH、-CHRzOC(O)Ry、-CHRzOC(S)Ry、-CHRzOC(S)ORy、-CHRzOC(O)SRy、-CHRzOCO2Ry、-ORz、-SRz、-CHRzN3、-CH2芳基、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CRz2)OH、-CH(C≡CRz)OH、-Rz、-NRz2、-OCORy、-OCO2Ry、-SCORy、-SCO2Ry、-NHCORz、-NHCO2Ry、-CH2NH芳基、-(CH2)q-ORz和-(CH2)q-SRz；
q為整數(shù)2或3；
每個(gè)Rz選自Ry和-H；
每個(gè)Ry選自烷基、芳基、雜環(huán)烷基和芳烷基；
每個(gè)Rx獨(dú)立地選自-H和烷基，或Rx和Rx一起形成環(huán)烷基；
每個(gè)Rv選自-H、低級烷基、酰氧基烷基、烷氧基羰氧基烷基和低級?；?；
條件是
a)當(dāng)G為-O-，T為-(CH2)0-4-，R1和R2獨(dú)立地為鹵素、1至3個(gè)碳的烷基和3至5個(gè)碳的環(huán)烷基，R3為1至4個(gè)碳的烷基或3至7個(gè)碳的環(huán)烷基，R4為氫且R5為-OH時(shí)，則X不為-P(O)(OH)2或-P(O)(O-低級烷基)2；
b)當(dāng)G為-O-，R5為-NHC(O)Re、-NHS(＝O)1-2Re、-NHC(S)NH(Rh)或-NHC(O)NH(Rh)，T為-(CH2)m-、-CH＝CH-、-O(CH2)1-2-或-NH(CH2)1-2-時(shí)，則X不為-P(O)(OH)2或-P(O)(OH)NH2；
c)V、Z、W、W’不全為-H；和
d)當(dāng)Z為-Rz時(shí)，則至少V、W和W’之一不為-H、烷基、芳烷基或雜環(huán)烷基。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中當(dāng)G為-O-，T為-CH2-，R1和R2各自為溴，R3為異丙基且R5為-OH時(shí)，則R4不為氫。
4.權(quán)利要求2的化合物，其中當(dāng)G為-O-，T為-(CH2)0-4-，R1和R2獨(dú)立地選自鹵素、1至3個(gè)碳的烷基和3至5個(gè)碳的環(huán)烷基，R3為1至4個(gè)碳的烷基或3至7個(gè)碳的環(huán)烷基且R5為-OH時(shí)，則R4不為氫；并且，其中當(dāng)G為-O-，R5選自NHC(O)Re、-NHS(＝O)1-2Re、-NHC(＝S)NH(Rh)和-NHC(O)NH(Rh)，T選自-(CH2)m-、-CH＝CH-、-O(CH2)1-2-和-NH(CH2)1-2-時(shí)，則R4不為氫。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中G選自-O-和-CH2-。
6.權(quán)利要求2的化合物，其中G選自-O-和-CH2-。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中T選自-(CRa2)n-、-O(CRb2)(CRa2)p-、-N(Rc)(CRb2)(CRa2)p-、-S(CRb2)(CRa2)p-、-NRb(CO)-和-CH2CH(NRcRb)-。
8.權(quán)利要求2的化合物，其中T選自-(CRa2)n-、-O(CRb2)(CRa2)p-、-N(Rc)(CRb2)(CRa2)p-、-S(CRb2)(CRa2)p-、-NRb(CO)-和-CH2CH(NRcRb)-。
9.權(quán)利要求1的化合物，其中R1和R2相同并選自鹵素、-C1-C4烷基、-CF3和氰基。
10.權(quán)利要求2的化合物，其中R1和R2相同并選自鹵素、-C1-C4烷基、-CF3和氰基。
11.權(quán)利要求1的化合物，其中R1和R2不同并選自鹵素、-C1-C4烷基、-CF3和氰基。
12.權(quán)利要求2的化合物，其中R1和R2不同并選自鹵素、-C1-C4烷基、-CF3和氰基。
13.權(quán)利要求1的化合物，其中R4選自氫、鹵素、-C1-C4烷基、氰基和CF3。
14.權(quán)利要求2的化合物，其中R4選自氫、鹵素、-C1-C4烷基、氰基和CF3。
15.權(quán)利要求1的化合物，其中R5選自-OH、-OC(O)Re、-OC(O)ORh、-F和-NHC(O)Re。
16.權(quán)利要求2的化合物，其中R5選自-OH、-OC(O)Re、-OC(O)ORh、-F和-NHC(O)Re。
17.權(quán)利要求1的化合物，其中R3選自鹵素、任選取代的-C1-C6烷基、-CF3、氰基、-C(O)NRfRg、任選取代的-(CRa2)n芳基、-SO2NRfRg和-SO2Re。
18.權(quán)利要求2的化合物，其中R3選自鹵素、任選取代的-C1-C6烷基、-CF3、氰基、-C(O)NRfRg、任選取代的-(CRa2)n芳基、-SO2NRfRg和-SO2Re。
19.權(quán)利要求1的化合物，其中X選自-PO3H2、-P(O)[-OCRz2OC(O)Ry]2、-P(O)[-OCRz2OC(O)ORy]2、-P(O)[-N(H)CRz2C(O)ORy]2、-P(O)[-N(H)CRz2C(O)ORy][-OR11]和-P(O)[-OCH(V)CH2CH2O-]，其中V選自任選取代的芳基、芳基、雜芳基和任選取代的雜芳基。
20.權(quán)利要求2的化合物，其中X選自-PO3H2、-P(O)[-OCRz2OC(O)Ry]2、-P(O)[-OCRz2OC(O)ORy]2、-P(O)[-N(H)CRz2C(O)ORy]2、-P(O)[-N(H)CRz2C(O)ORy][-OR11]和-P(O)[-OCH(V)CH2CH2O-]，其中V選自任選取代的芳基、芳基、雜芳基和任選取代的雜芳基。
21.權(quán)利要求1的化合物，其中G選自-O-和-CH2-；T選自-(CRa2)n-、-O(CRb2)(CRa2)p-、-N(Rc)(CRb2)(CRa2)p-、-S(CRb2)(CRa2)p-、-NRb(CO)-和-CH2CH(NRcRb)-；R1和R2各自獨(dú)立地選自鹵素、-C1-C4烷基、-CF3和氰基；R4選自氫、鹵素、-C1-C4烷基、氰基和CF3；R5選自-OH、-OC(O)Re、-OC(O)ORh、-F和-NHC(O)Re；R3選自鹵素、任選取代的-C1-C6烷基、-CF3、氰基、-C(O)NRfRg、任選取代的-(CRa2)n芳基、-SO2NRfRg和-SO2Re；并且X選自-PO3H2、-P(O)[-OCRz2OC(O)Ry]2、-P(O)[-OCRz2OC(O)ORy]2、-P(O)[-N(H)CRz2C(O)ORy]2、-P(O)[-N(H)CRz2C(O)ORy][-OR11]和-P(O)[-OCH(V)CH2CH2O-]，其中V選自任選取代的芳基、芳基、雜芳基和任選取代的雜芳基。
22.權(quán)利要求21的化合物，其中當(dāng)G為-O-，T為-CH2-，R1和R2為溴，R3為異丙基且R5為-OH時(shí)，則R4不為氫。
23.權(quán)利要求2的化合物，其中G選自-O-和-CH2-；T選自-(CRa2)n-、-O(CRb2)(CRa2)p-、-N(Rc)(CRb2)(CRa2)p-、-S(CRb2)(CRa2)p-、-NRb(CO)-和-CH2CH(NRcRb)-；R1和R2各自獨(dú)立地選自鹵素、-C1-C4烷基、-CF3和氰基；R4選自氫、鹵素、-C1-C4烷基、氰基和CF3；R5選自-OH、-OC(O)Re、-OC(O)ORh、-F和-NHC(O)Re；R3選自鹵素、任選取代的-C1-C6烷基、-CF3、氰基、-C(O)NRfRg、任選取代的-(CRa2)n芳基、-SO2NRfRg和-SO2Re；并且X選自-PO3H2、-P(O)[-OCRz2OC(O)Ry]2、-P(O)[-OCRz2OC(O)ORy]2、-P(O)[-N(H)CRz2C(O)ORy]2、-P(O)[-N(H)CRz2C(O)ORy][-OR11]和-P(O)[-OCH(V)CH2CH2O-]，其中V選自任選取代的芳基、芳基、雜芳基和任選取代的雜芳基。
24.權(quán)利要求23的化合物，其中當(dāng)G為-O-，T為-(CH2)0-2-，R1和R2獨(dú)立地選自氫、鹵素、1至3個(gè)碳的烷基和3至5個(gè)碳的環(huán)烷基，R3為1至4個(gè)碳的烷基或3至7個(gè)碳的環(huán)烷基且R5為-OH時(shí)，則R4不為氫；并且，其中當(dāng)G為-O-，R5為-NHC(O)Re，T選自-(CH2)m-、-O(CH2)1-2-、-NH(CH2)1-2-時(shí)，則R4不為氫。
25.權(quán)利要求21的化合物，其中T為-CH2CH(NH2)-；R1和R2各自獨(dú)立地選自碘、溴、氯、甲基和氰基；R4選自氫和鹵素；R5選自-OH和-OC(O)Re；且R3選自鹵素、任選取代的-C1-C6烷基、任選取代的-CH2芳基、任選取代的-CH(OH)芳基、-C(O)-酰氨基、-S(＝O)2-酰氨基，其中酰氨基選自苯乙基氨基、哌啶基、4-甲基哌嗪基、嗎啉基、環(huán)己基氨基、苯氨基和二氫吲哚基，以及-SO2Re，其中Re選自苯基、4-氯苯基、4-氟苯基和4-吡啶基。
26.權(quán)利要求25的化合物，其中G為-O-；T為-CH2CH(NH2)-；R1和R2各自為碘；R4選自氫和碘；R5為-OH；且R3為碘。
27.權(quán)利要求26的化合物，其中X選自-PO3H2、-P(O)[-OCH2OC(O)-叔丁基]2、-P(O)[-OCH2OC(O)O-異丙基]2、-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2、-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2、-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3][3，4-亞甲二氧基苯基]、-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3][3，4-亞甲二氧基苯基]和-P(O)[-OCH(3-氯苯基)CH2CH2O-]。
28.權(quán)利要求21的化合物，其中T為-N(H)C(O)-；R1和R2各自獨(dú)立地選自碘、溴、氯、甲基和氰基；R4選自氫和碘；R5選自-OH和-OC(O)Re；且R3選自碘、溴、任選取代的-C1-C6烷基、任選取代的-CH2芳基、任選取代的-CH(OH)芳基、-C(O)-酰氨基、-S(＝O)2-酰氨基，其中酰氨基選自苯乙基氨基、哌啶基、4-甲基哌嗪基、嗎啉基、環(huán)己基氨基、苯氨基和二氫吲哚基，以及-SO2Re，其中Re選自苯基、4-氯苯基、4-氟苯基和4-吡啶基。
29.權(quán)利要求28的化合物，其中G為-O-；R1和R2各自為甲基；R4為氫；R5為-OH；且R3為-CH(OH)(4-氟苯基)。
30.權(quán)利要求29的化合物，其中X選自-PO3H2、-P(O)[-OCH2OC(O)-叔丁基]2、-P(O)[-OCH2OC(O)O-異丙基]2、-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2、-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2、-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3][3，4-亞甲二氧基苯基]、-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3][3，4-亞甲二氧基苯基]和-P(O)[-OCH(3-氯苯基)CH2CH2O-]。
31.權(quán)利要求21的化合物，其中T為-OCH2-；R1和R2各自獨(dú)立地選自碘、溴、氯、甲基和氰基；R4選自氫和碘；R5選自-OH和-OC(O)Re；且R3選自碘、溴、任選取代的-C1-C6烷基、任選取代的-CH2芳基、任選取代的-CH(OH)芳基、-C(O)-酰氨基、-S(＝O)2-酰氨基，其中酰氨基選自苯乙基氨基、哌啶基、4-甲基哌嗪基、嗎啉基、環(huán)己基氨基、苯氨基和二氫吲哚基，以及-SO2Re，其中Re選自苯基、4-氯苯基、4-氟苯基和4-吡啶基。
32.權(quán)利要求31的化合物，其中G為-CH2-；R1和R2各自為甲基；R4為氫；R5為-OH；且R3為異丙基。
33.權(quán)利要求32的化合物，其中X選自-PO3H2、-P(O)[-OCH2OC(O)-叔丁基]2、-P(O)[-OCH2OC(O)O-異丙基]2、-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2、-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2、-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3][3，4-亞甲二氧基苯基]、-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3][3，4-亞甲二氧基苯基]和-P(O)[-OCH(3-氯苯基)CH2CH2O-]。
34.權(quán)利要求21的化合物，其中T為-CH2-；R1和R2各自獨(dú)立地選自碘、溴、氯、甲基和氰基；R4選自氫和碘；R5選自-OH和-OC(O)Re；且R3選自碘、溴、任選取代的-C1-C6烷基、任選取代的-CH2芳基、任選取代的-CH(OH)芳基、-C(O)-酰氨基、-S(＝O)2-酰氨基，其中酰氨基選自苯乙基氨基、哌啶基、4-甲基哌嗪基、嗎啉基、環(huán)己基氨基、苯氨基和二氫吲哚基，以及-SO2Re，其中Re選自苯基、4-氯苯基、4-氟苯基和4-吡啶基。
35.權(quán)利要求34的化合物，其中當(dāng)G為-O-，R1和R2各自為溴，R3為異丙基且R5為-OH時(shí)，則R4不為氫。
36.權(quán)利要求34的化合物，其中G為-O-；R1和R2各自為氯；R4為氫；R5為-OH；且R3為異丙基。
37.權(quán)利要求36的化合物，其中X選自-PO3H2、-P(O)[-OCH2OC(O)-叔丁基]2、-P(O)[-OCH2OC(O)O-異丙基]2、-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2、-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2、-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3][3，4-亞甲二氧基苯基]、-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3][3，4-亞甲二氧基苯基]和-P(O)[-OCH(3-氯苯基)CH2CH2O-]。
38.權(quán)利要求21的化合物，其中G選自-O-和-CH2-；T為-CH2CH2-；R1和R2各自獨(dú)立地選自碘、溴、氯、甲基和氰基；R4選自氫和碘；R5選自-OH和-OC(O)Re；且R3選自碘、溴、任選取代的-C1-C6烷基、任選取代的-CH2芳基、任選取代的-CH(OH)芳基、-C(O)-酰氨基、-S(＝O)2-酰氨基，其中酰氨基選自苯乙基氨基、哌啶基、4-甲基哌嗪基、嗎啉基、環(huán)己基氨基、苯氨基和二氫吲哚基，以及-SO2Re，其中Re選自苯基、4-氯苯基、4-氟苯基和4-吡啶基。
39.權(quán)利要求38的化合物，其中G為-O-；R1和R2各自為氯；R4為氫；R5為-OH；且R3為異丙基。
40.權(quán)利要求39的化合物，其中X選自-PO3H2、-P(O)[-OCH2OC(O)-叔丁基]2、-P(O)[-OCH2OC(O)O-異丙基]2、-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2、-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2、-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3][3，4-亞甲二氧基苯基]、-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3][3，4-亞甲二氧基苯基]和-P(O)[-OCH(3-氯苯基)CH2CH2O-]。
41.權(quán)利要求23的化合物，其中T為-CH2CH(NH2)-；R1和R2各自獨(dú)立地選自碘、溴、氯、甲基和氰基；R4選自氫和鹵素；R5選自-OH和-OC(O)Re；且R3選自鹵素、任選取代的-C1-C6烷基、任選取代的-CH2芳基、任選取代的-CH(OH)芳基、-C(O)-酰氨基、-S(＝O)2-酰氨基，其中酰氨基選自苯乙基氨基、哌啶基、4-甲基哌嗪基、嗎啉基、環(huán)己基氨基、苯氨基和二氫吲哚基，以及-SO2Re，其中Re選自苯基、4-氯苯基、4-氟苯基和4-吡啶基。
42.權(quán)利要求41的化合物，其中G為-O-；R1和R2各自為碘；R4選自氫和碘；R5為-OH；且R3為碘。
43.權(quán)利要求42的化合物，其中X選自-PO3H2、-P(O)[-OCH2OC(O)-叔丁基]2、-P(O)[-OCH2OC(O)O-異丙基]2、-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2、-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2、-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3][3，4-亞甲二氧基苯基]、-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3][3，4-亞甲二氧基苯基]和-P(O)[-OCH(3-氯苯基)CH2CH2O-]。
44.權(quán)利要求23的化合物，其中T為-N(H)C(O)-；R1和R2各自獨(dú)立地選自碘、溴、氯、甲基和氰基；R4選自氫和碘；R5選自-OH和-OC(O)Re；且R3選自碘、溴、任選取代的-C1-C6烷基、任選取代的-CH2芳基、任選取代的-CH(OH)芳基、-C(O)-酰氨基、-S(＝O)2-酰氨基，其中酰氨基選自苯乙基氨基、哌啶基、4-甲基哌嗪基、嗎啉基、環(huán)己基氨基、苯氨基和二氫吲哚基，以及-SO2Re，其中Re選自苯基、4-氯苯基、4-氟苯基和4-吡啶基。
45.權(quán)利要求44的化合物，其中G為-O-；R1和R2各自為甲基；R4為氫；R5為-OH；且R3為-CH(OH)(4-氟苯基)。
46.權(quán)利要求44的化合物，其中X選自-PO3H2、-P(O)[-OCH2OC(O)-叔丁基]2、-P(O)[-OCH2OC(O)O-異丙基]2、-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2、-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2、-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3][3，4-亞甲二氧基苯基]、-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3][3，4-亞甲二氧基苯基]和-P(O)[-OCH(3-氯苯基)CH2CH2O-]。
47.權(quán)利要求23的化合物，其中T為-OCH2-；R1和R2各自獨(dú)立地選自碘、溴、氯、甲基和氰基；R4選自氫和碘；R5選自-OH和-OC(O)Re；且R3選自碘、溴、任選取代的-C1-C6烷基、任選取代的-CH2芳基、任選取代的-CH(OH)芳基、-C(O)-酰氨基、-S(＝O)2-酰氨基，其中酰氨基選自苯乙基氨基、哌啶基、4-甲基哌嗪基、嗎啉基、環(huán)己基氨基、苯氨基和二氫吲哚基，以及-SO2Re，其中Re選自苯基、4-氯苯基、4-氟苯基和4-吡啶基。
48.權(quán)利要求47的化合物，其中G為-CH2-；R1和R2各自為甲基；R4為氫；R5為-OH；且R3為異丙基。
49.權(quán)利要求47的化合物，其中X選自-PO3H2、-P(O)[-OCH2OC(O)-叔丁基]2、-P(O)[-OCH2OC(O)O-異丙基]2、-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2、-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2、-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3][3，4-亞甲二氧基苯基]、-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3][3，4-亞甲二氧基苯基]和-P(O)[-OCH(3-氯苯基)CH2CH2O-]。
50.權(quán)利要求23的化合物，其中T為-CH2-；R1和R2各自獨(dú)立地選自碘、溴、氯、甲基和氰基；R4選自氫和碘；R5選自-OH和-OC(O)Re；且R3選自碘、溴、任選取代的-C1-C6烷基、任選取代的-CH2芳基、任選取代的-CH(OH)芳基、-C(O)-酰氨基、-S(＝O)2-酰氨基，其中酰氨基選自苯乙基氨基、哌啶基、4-甲基哌嗪基、嗎啉基、環(huán)己基氨基、苯氨基和二氫吲哚基，以及-SO2Re，其中Re選自苯基、4-氯苯基、4-氟苯基和4-吡啶基。
51.權(quán)利要求50的化合物，其中當(dāng)G為-O-，T為-CH2-，R1和R2獨(dú)立地選自碘、溴、氯和甲基，R3為1至4個(gè)碳的烷基或3至6個(gè)碳的環(huán)烷基且R5為-OH時(shí)，則R4不為氫。
52.權(quán)利要求50的化合物，其中G為-O-；T為-CH2-；R1和R2各自為氯；R4為氫；R5為-OH；且R3為異丙基。
53.權(quán)利要求50的化合物，其中X選自-PO3H2、-P(O)[-OCH2OC(O)-叔丁基]2、-P(O)[-OCH2OC(O)O-異丙基]2、-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2、-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2、-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3][3，4-亞甲二氧基苯基]、-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3][3，4-亞甲二氧基苯基]和-P(O)[-OCH(3-氯苯基)CH2CH2O-]。
54.權(quán)利要求23的化合物，其中T為-CH2CH2-；R1和R2各自獨(dú)立地選自碘、溴、氯、甲基和氰基；R4選自氫和碘；R5選自-OH和-OC(O)Re；且R3選自碘、溴、任選取代的-C1-C6烷基、任選取代的-CH2芳基、任選取代的-CH(OH)芳基、-C(O)-酰氨基、-S(＝O)2-酰氨基，其中酰氨基選自苯乙基氨基、哌啶基、4-甲基哌嗪基、嗎啉基、環(huán)己基氨基、苯氨基和二氫吲哚基，其中酰氨基選自苯乙基氨基、哌啶基、4-甲基哌嗪基、嗎啉基、環(huán)己基氨基、苯氨基和二氫吲哚基，以及-SO2Re，其中Re選自苯基、4-氯苯基、4-氟苯基和4-吡啶基。
55.權(quán)利要求54的化合物，其中當(dāng)G為-O-，R1和R2獨(dú)立地選自碘、溴、氯和甲基；R3為1至4個(gè)碳的烷基或3至6個(gè)碳的環(huán)烷基且R5為-OH時(shí)，則R4不為氫。
56.權(quán)利要求54的化合物，其中G為-O-；T為-CH2CH2-；R1和R2各自為氯；R4為氫；R5為-OH；且R3為異丙基。
57.權(quán)利要求54的化合物，其中X選自-PO3H2、-P(O)[-OCH2OC(O)-叔丁基]2、-P(O)[-OCH2OC(O)O-異丙基]2、-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2、-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2、-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3][3，4-亞甲二氧基苯基]、-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3][3，4-亞甲二氧基苯基]和-P(O)[-OCH(3-氯苯基)CH2CH2O-]。
58.如權(quán)利要求1、2、3、4、21、23、25、27、28、30、31、33、34、37、38、40、41、43、44、46、47、49、50、53、54或57中任一項(xiàng)的化合物，其中X為-PO3H2。
59.權(quán)利要求32的化合物，其中X選自-P(O)[-OCH2OC(O)-叔丁基]2和-P(O)[-OCH2OC(O)O-異丙基]2。
60.權(quán)利要求32的化合物，其中X選自-P(O)[-OCH2OC(O)O-乙基]2和-P(O)[-OCH2OC(O)O-異丙基]2。
61.權(quán)利要求32的化合物，其中X選自-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2和-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2。
62.權(quán)利要求32的化合物，其中X為-P(O)[-OCH2CH2SC(O)Me]2。
63.權(quán)利要求32的化合物，其中X選自-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3][3，4-亞甲二氧基苯基]和-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3][3，4-亞甲二氧基苯基]。
64.權(quán)利要求32的化合物，其中X為-P(O)YR11Y’R11，
其中，Y和Y’各自獨(dú)立地選自-O-和-NRv-；R11和R11一起為下述基團(tuán)
其中
V、W和W’獨(dú)立地選自氫、任選取代的烷基、任選取代的芳烷基、雜環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、任選取代的1-鏈烯基和任選取代的1-炔基；
或者V和Z通過另外的3-5個(gè)原子連接形成含有5-7個(gè)原子的環(huán)狀基團(tuán)，其中0-1個(gè)原子是雜原子且剩余原子為碳，被羥基、酰氧基、烷硫基羰氧基、烷氧基羰氧基或芳氧基羰氧基取代，所述的取代基與距離與磷連接的兩個(gè)Y基團(tuán)三個(gè)原子的碳原子連接；或者
或者V和Z通過另外的3-5個(gè)原子連接形成環(huán)狀基團(tuán)，其中0-1個(gè)原子是雜原子且剩余原子為碳，該環(huán)狀基團(tuán)與芳基在與磷連接的Y的β和γ位稠合；
或者V和W通過另外的3個(gè)碳原子連接形成含有6個(gè)碳原子的任選取代的環(huán)狀基團(tuán)，被選自羥基、酰氧基、烷氧基羰氧基、烷硫基羰氧基和芳氧基羰氧基的一個(gè)取代基取代，所述的取代基與所述的碳原子之一連接，該碳原子距離與磷連接的Y三個(gè)原子；
或者Z和W通過另外的3-5個(gè)原子連接形成環(huán)狀基團(tuán)，其中0-1個(gè)原子是雜原子且剩余原子為碳，并且V必須為芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；
或者W和W’通過另外的2-5個(gè)原子連接形成環(huán)狀基團(tuán)，其中0-2個(gè)原子為雜原子且剩余原子為碳，并且V必須為芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；
Z選自-CHRzOH、-CHRzOC(O)Ry、-CHRzOC(S)Ry、-CHRzOC(S)ORy、-CHRzOC(O)SRy、-CHRzOCO2Ry、-ORz、-SRz、-CHRzN3、-CH2芳基、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CRz2)OH、-CH(C≡CRz)OH、-Rz、-NRz2、-OCORy、-OCO2Ry、-SCORy、-SCO2Ry、-NHCORz、-NHCO2Ry、-CH2NH芳基、-(CH2)q-ORz和-(CH2)q-SRz；
q為整數(shù)2或3；
條件是
a)V、Z、W、W’不全為-H；和
b)當(dāng)Z為-Rz時(shí)，則至少V、W和W’之一不為-H、烷基、芳烷基或雜環(huán)烷基；
每個(gè)Rz選自Ry和-H；
每個(gè)Ry選自烷基、芳基、雜環(huán)烷基和芳烷基；且
每個(gè)Rv選自-H、低級烷基、酰氧基烷基、烷氧基羰氧基烷基和低級酰基。
65.權(quán)利要求64的化合物，其中V為芳基。
66.權(quán)利要求65的化合物，其中Z為氫，W為氫，并且W’為氫。
67.權(quán)利要求66的化合物，其中V選自3-氯苯基、4-氯苯基、3-溴苯基、3-氟苯基、吡啶-4-基、吡啶-3-基和3，5-二氯苯基。
68.權(quán)利要求67的化合物，其中在dioxaphosphonane環(huán)上V基團(tuán)取代基和T之間的相對立體化學(xué)為順式。
69.權(quán)利要求68的化合物，其中所述的順式dioxaphosphonane環(huán)在連接V基團(tuán)的碳處具有R立體化學(xué)。
70.權(quán)利要求68的化合物，其中所述的順式dioxaphosphonane環(huán)在連接V基團(tuán)的碳處具有S立體化學(xué)。
71.權(quán)利要求19的化合物，其中G為-O-，T為-CH2CH2-，R1和R2各自為碘，且R3為異丙基，R4為氫，且R5為-OH。
72.權(quán)利要求71的化合物，其中X選自-P(O)[-OCH(V)CH2CH2O-]、-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2和-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2，并且V選自芳基、取代的芳基、雜芳基和取代的雜芳基。
73.權(quán)利要求19的化合物，其中G為-O-，T為-CH2CH2-，R1、R2和R3各自為碘，R4為氫，且R5為-OH。
74.權(quán)利要求73的化合物，其中X選自-P(O)[-OCH(V)CH2CH2O-]、-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2和-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2，并且V選自芳基、取代的芳基、雜芳基和取代的雜芳基。
75.權(quán)利要求19的化合物，其中G為-O-，T為-CH2-，R1和R2各自為碘，R3為異丙基，R4為氫，且R5為-OH。
76.權(quán)利要求75的化合物，其中X選自-P(O)[-OCH(V)CH2CH2O-]、-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2和-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2，并且V選自芳基、取代的芳基、雜芳基和取代的雜芳基。
77.權(quán)利要求19的化合物，其中G為-O-，T為-CH2-，R1、R2和R3各自為碘，R4為氫，且R5為-OH。
78.權(quán)利要求77的化合物，其中X選自-P(O)[-OCH(V)CH2CH2O-]、-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2和-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2，并且V選自芳基、取代的芳基、雜芳基和取代的雜芳基。
79.權(quán)利要求19的化合物，其中G為-O-，T為-OCH2-，R1和R2各自為碘，且R3為異丙基，R4為氫，且R5為-OH。
80.權(quán)利要求79的化合物，其中X選自-P(O)[-OCH(V)CH2CH2O-]、-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2和-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2，并且V選自芳基、取代的芳基、雜芳基和取代的雜芳基。
81.權(quán)利要求19的化合物，其中G為-O-，T為-CH2-，R1和R2各自為氯，R3為4-氟芐基，R4為氫，且R5為-OH。
82.權(quán)利要求81的化合物，其中X選自-P(O)[-OCH(V)CH2CH2O-]、-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2和-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2，并且V選自芳基、取代的芳基、雜芳基和取代的雜芳基。
83.預(yù)防或治療代謝病的方法，該方法包括給動(dòng)物施用藥物有效量的含有膦酸的化合物、其可藥用的鹽或其前藥或者所述前藥的可藥用鹽，其中所述的含有膦酸的化合物與甲狀腺受體結(jié)合。
84.權(quán)利要求83的方法，其中所述的含有膦酸的化合物與甲狀腺受體結(jié)合，其Ki≤1μM。
85.權(quán)利要求84的方法，其中所述的甲狀腺受體為TRα1。
86.權(quán)利要求84的方法，其中所述的甲狀腺受體為TRβ1。
87.權(quán)利要求84的方法，其中所述的含有膦酸的化合物與甲狀腺受體結(jié)合，其Ki≤100nM。
88.權(quán)利要求87的方法，其中所述的甲狀腺受體為TRα1。
89.權(quán)利要求87的方法，其中所述的甲狀腺受體為TRβ1。
90.權(quán)利要求83的方法，其中所述的代謝病選自肥胖癥、高膽固醇血癥、高脂血、動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病和高血壓。
91.權(quán)利要求90的方法，其中所述的代謝病選自肥胖癥、高膽固醇血癥和高脂血。
92.權(quán)利要求83的方法，其中所述的含有膦酸的化合物激活所述的甲狀腺受體。
93.權(quán)利要求92的方法，其中所述的甲狀腺受體為TRα1。
94.權(quán)利要求92的方法，其中所述的甲狀腺受體為TRβ1。
95.權(quán)利要求91的方法，其中所述的含有膦酸的化合物增加選自LDL受體、ACC、FAS、spot-14、CPT-1、CYP7A、apo AI和mGPDH的基因的mRNA表達(dá)。
96.權(quán)利要求83的方法，其中所述的含有膦酸的化合物為式I化合物及其可藥用的鹽和前藥以及所述前藥的可藥用鹽
其中
G選自-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-CH2-、-CF2-、-CHF-、-C(O)-、-CH(OH)-、-NH-和-N(C1-C4烷基)-；
T選自-(CRa2)k-、-CRb＝CRb-(CRa2)n-、-(CRa2)n-CRb＝CRb-、-(CRa2)-CRb＝CRb-(CRa2)-、-O(CRb2)(CRa2)n-、-S(CRb2)(CRa2)n-、-N(Rc)(CRb2)(CRa2)n-、-N(Rb)C(O)(CRa2)n-、-(CRa2)nCH(NRbRc)-、-C(O)(CRa2)m-、-(CRa2)mC(O)-、-(CRa2)C(O)(CRa2)n-、-(CRa2)nC(O)(CRa2)-和-C(O)NH(CRb2)(CRa2)p-；
k為整數(shù)0-4；
m為整數(shù)0-3；
n為整數(shù)0-2；
p為整數(shù)0-1；
每個(gè)Ra獨(dú)立地選自氫、任選取代的-C1-C4烷基、鹵素、-OH、任選取代的-O-C1-C4烷基、-OCF3、任選取代的-S-C1-C4烷基、-NRbRc、任選取代的-C2-C4鏈烯基和任選取代的-C2-C4炔基；條件是當(dāng)一個(gè)Ra通過O、S或N原子與C連接時(shí)，則與相同C連接的其它Ra為氫或通過碳原子連接；
每個(gè)Rb獨(dú)立地選自氫和任選取代的-C1-C4烷基；
每個(gè)Rc獨(dú)立地選自氫和任選取代的-C1-C4烷基、任選取代的-C(O)-C1-C4烷基和-C(O)H；
R1和R2各自獨(dú)立地選自鹵素、任選取代的-C1-C4烷基、任選取代的-S-C1-C3烷基、任選取代的-C2-C4鏈烯基、任選取代的-C2-C4炔基、-CF3、-OCF3、任選取代的-O-C1-C3烷基和氰基；
R3和R4各自獨(dú)立地選自氫、鹵素、-CF3、-OCF3、氰基、任選取代的-C1-C12烷基、任選取代的-C2-C12鏈烯基、任選取代的-C2-C12炔基、任選取代的-(CRa2)m芳基、任選取代的-(CRa2)m環(huán)烷基、任選取代的-(CRa2)m雜環(huán)烷基、-ORd、-SRd、-S(＝O)Re、-S(＝O)2Re、-S(＝O)2NRfRg、-C(O)NRfRg、-C(O)ORh、-C(O)Re、-N(Rb)C(O)Re、-N(Rb)C(O)NRfRg、-N(Rb)S(＝O)2Re、-N(Rb)S(＝O)2NRfRg和-NRfRg；
每個(gè)Rd選自任選取代的-C1-C12烷基、任選取代的-C2-C12鏈烯基、任選取代的-C2-C12炔基、任選取代的-(CRb2)n芳基、任選取代的-(CRb2)n環(huán)烷基、任選取代的-(CRb2)n雜環(huán)烷基和-C(O)NRfRg；
每個(gè)Re選自任選取代的-C1-C12烷基、任選取代的-C2-C12鏈烯基、任選取代的-C2-C12炔基、任選取代的-(CRa2)n芳基、任選取代的-(CRa2)n環(huán)烷基和任選取代的-(CRa2)n雜環(huán)烷基；
Rf和Rg各自獨(dú)立地選自氫、任選取代的-C1-C12烷基、任選取代的-C2-C12鏈烯基、任選取代的-C2-C12炔基、任選取代的-(CRb2)n芳基、任選取代的-(CRb2)n環(huán)烷基和任選取代的-(CRb2)n雜環(huán)烷基，或者Rf和Rg可以一起形成可以含有第二個(gè)選自O(shè)、NRc和S的雜基的任選取代的雜環(huán)，其中所述的任選取代的雜環(huán)可以被0-4個(gè)選自任選取代的-C1-C4烷基、-ORb、氧代、氰基、-CF3、任選取代的苯基和-C(O)ORh的取代基取代；
每個(gè)Rh選自任選取代的-C1-C12烷基、任選取代的-C2-C12鏈烯基、任選取代的-C2-C12炔基、任選取代的-(CRb2)n芳基、任選取代的-(CRb2)n環(huán)烷基和任選取代的-(CRb2)n雜環(huán)烷基；
R5選自-OH、任選取代的-OC1-C6烷基、-OC(O)Re、-OC(O)ORh、-F、-NHC(O)Re、-NHS(＝O)Re、-NHS(＝O)2Re、-NHC(＝S)NH(Rh)和-NHC(O)NH(Rh)；
X為P(O)YR11Y’R11；
Y和Y’各自獨(dú)立地選自-O-和-NRv-；當(dāng)Y和Y’為-O-時(shí)，則與-O-連接的R11獨(dú)立地選自-H、烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的CH2-雜環(huán)烷基且其中環(huán)部分含有碳酸酯基或硫代碳酸酯基、任選取代的-烷芳基、-C(Rz)2OC(O)NRz2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-烷基-S-C(O)Ry、-烷基-S-S-烷基羥基和-烷基-S-S-S-烷基羥基；
當(dāng)Y和Y’為-NRv-時(shí)，則與-NRv-連接的R11獨(dú)立地選自-H、-[C(Rz)2]q-COORy、-C(Rx)2COORy、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy和-亞環(huán)烷基-COORy；
當(dāng)Y為-O-且Y’為NRv時(shí)，則與-O-連接的R11獨(dú)立地選自-H、烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的CH2-雜環(huán)烷基且其中環(huán)部分含有碳酸酯基或硫代碳酸酯基、任選取代的-烷芳基、-C(Rz)2OC(O)NRz2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-烷基-S-C(O)Ry、-烷基-S-S-烷基羥基和-烷基-S-S-S-烷基羥基；且與-NRv-連接的R11獨(dú)立地選自-H、-[C(Rz)2]q-COORy、-C(Rx)2COORy、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy和-亞環(huán)烷基-COORy；
或者當(dāng)Y和Y’獨(dú)立地選自-O-和-NRv-時(shí)，則R11和R11一起為-烷基-S-S-烷基-以形成環(huán)狀基團(tuán)，或者R11和R11一起為下述基團(tuán)
其中
V、W和W’獨(dú)立地選自氫、任選取代的烷基、任選取代的芳烷基、雜環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、任選取代的1-鏈烯基和任選取代的1-炔基；
或者V和Z通過另外的3-5個(gè)原子連接形成含有5-7個(gè)原子的環(huán)狀基團(tuán)，其中0-1個(gè)原子是雜原子且剩余原子為碳，被羥基、酰氧基、烷硫基羰氧基、烷氧基羰氧基或芳氧基羰氧基取代，所述的取代基與距離與磷連接的兩個(gè)Y基團(tuán)三個(gè)原子的碳原子連接；或者
或者V和Z通過另外的3-5個(gè)原子連接形成環(huán)狀基團(tuán)，其中0-1個(gè)原子是雜原子且剩余原子為碳，該環(huán)狀基團(tuán)與芳基在與磷連接的Y的β和γ位稠合；
或者V和W通過另外的3個(gè)碳原子連接形成含有6個(gè)碳原子的任選取代的環(huán)狀基團(tuán)，被選自羥基、酰氧基、烷氧基羰氧基、烷硫基羰氧基和芳氧基羰氧基的一個(gè)取代基取代，所述的取代基與所述的碳原子之一連接，該碳原子距離與磷連接的Y三個(gè)原子；
或者Z和W通過另外的3-5個(gè)原子連接形成環(huán)狀基團(tuán)，其中0-1個(gè)原子是雜原子且剩余原子為碳，并且V必須為芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；
或者W和W’通過另外的2-5個(gè)原子連接形成環(huán)狀基團(tuán)，其中0-2個(gè)原子為雜原子且剩余原子為碳，并且V必須為芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；
Z選自-CHRzOH、-CHRzOC(O)Ry、-CHRzOC(S)Ry、-CHRzOC(S)ORy、-CHRzOC(O)SRy、-CHRzOCO2Ry、-OR2、-SRz、-CHRzN3、-CH2芳基、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CRz2)OH、-CH(C≡CRz)OH、-Rz、-NRz2、-OCORy、-OCO2Ry、-SCORy、-SCO2Ry、-NHCORz、-NHCO2Ry、-CH2NH芳基、-(CH2)q-ORz和-(CH2)q-SRz；
q為整數(shù)2或3；
每個(gè)Rz選自Ry和-H；
每個(gè)Ry選自烷基、芳基、雜環(huán)烷基和芳烷基；
每個(gè)Rx獨(dú)立地選自-H和烷基，或Rx和Rx一起形成環(huán)烷基；
每個(gè)Rv選自-H、低級烷基、酰氧基烷基、烷氧基羰氧基烷基和低級酰基；
條件是
a)當(dāng)G為-O-，T為-CH2-，R1和R2各自為溴，R3為異丙基，R4為氫且R5為-OH時(shí)，則X不為-P(O)(OH)2或-P(O)(OCH2CH3)2；
b)V、Z、W、W’不全為-H；和
c)當(dāng)Z為-Rz時(shí)，則至少V、W和W’之一不為-H、烷基、芳烷基或雜環(huán)烷基。
97.權(quán)利要求83的方法，其中所述的含有膦酸的化合物為式I化合物及其可藥用的鹽和前藥以及所述前藥的可藥用鹽
其中
G選自-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-CH2-、-CF2-、-CHF-、-C(O)-、-CH(OH)-、-NH-和-N(C1-C4烷基)-；
T選自-(CRa2)k-、-CRb＝CRb-(CRa2)n-、-(CRa2)n-CRb＝CRb-、-(CRa2)-CRb＝CRb-(CRa2)-、-O(CRb2)(CRa2)n-、-S(CRb2)(CRa2)n-、-N(Rc)(CRb2)(CRa2)n-、-N(Rb)C(O)(CRa2)n-、-(CRa2)nCH(NRbRc)-、-C(O)(CRa2)m-、-(CRa2)mC(O)-、-(CRa2)C(O)(CRa2)n-、-(CRa2)nC(O)(CRa2)-和-C(O)NH(CRb2)(CRa2)p-；
k為整數(shù)0-4；
m為整數(shù)0-3；
n為整數(shù)0-2；
p為整數(shù)0-1；
每個(gè)Ra獨(dú)立地選自氫、任選取代的-C1-C4烷基、鹵素、-OH、任選取代的-O-C1-C4烷基、-OCF3、任選取代的-S-C1-C4烷基、-NRbRc、任選取代的-C2-C4鏈烯基和任選取代的-C2-C4炔基；條件是當(dāng)一個(gè)Ra通過O、S或N原子與C連接時(shí)，則與相同C連接的其它Ra為氫或通過碳原子連接；
每個(gè)Rb獨(dú)立地選自氫和任選取代的-C1-C4烷基；
每個(gè)Rc獨(dú)立地選自氫和任選取代的-C1-C4烷基、任選取代的-C(O)-C1-C4烷基和-C(O)H；
R1和R2各自獨(dú)立地選自鹵素、任選取代的-C1-C4烷基、任選取代的-S-C1-C3烷基、任選取代的-C2-C4鏈烯基、任選取代的-C2-C4炔基、-CF3、-OCF3、任選取代的-O-C1-C3烷基和氰基；
R3和R4各自獨(dú)立地選自氫、鹵素、-CF3、-OCF3、氰基、任選取代的-C1-C12烷基、任選取代的-C2-C12鏈烯基、任選取代的-C2-C12炔基、任選取代的-(CRa2)m芳基、任選取代的-(CRa2)m環(huán)烷基、任選取代的-(CRa2)m雜環(huán)烷基、-ORd、-SRd、-S(＝O)Re、-S(＝O)2Re、-S(＝O)2NRfRg、-C(O)NRfRg、-C(O)ORh、-C(O)Re、-N(Rb)C(O)Re、-N(Rb)C(O)NRfRg、-N(Rb)S(＝O)2Re、-N(Rb)S(＝O)2NRfRg和-NRfRg；
每個(gè)Rd選自任選取代的-C1-C12烷基、任選取代的-C2-C12鏈烯基、任選取代的-C2-C12炔基、任選取代的-(CRb2)n芳基、任選取代的-(CRb2)n環(huán)烷基、任選取代的-(CRb2)n雜環(huán)烷基和-C(O)NRfRg；
每個(gè)Re是任選取代的-C1-C12烷基、任選取代的-C2-C12鏈烯基、任選取代的-C2-C12炔基、任選取代的-(CRa2)n芳基、任選取代的-(CRa2)n環(huán)烷基和任選取代的-(CRa2)n雜環(huán)烷基；
Rf和Rg各自獨(dú)立地選自氫、任選取代的-C1-C12烷基、任選取代的-C2-C12鏈烯基、任選取代的-C2-C12炔基、任選取代的-(CRb2)n芳基、任選取代的-(CRb2)n環(huán)烷基和任選取代的-(CRb2)n雜環(huán)烷基，或者Rf和Rg可以一起形成可以含有第二個(gè)選自O(shè)、NRc和S的雜基的任選取代的雜環(huán)，其中所述的任選取代的雜環(huán)可以被0-4個(gè)選自任選取代的-C1-C4烷基、-ORb、氧代、氰基、-CF3、任選取代的苯基和-C(O)ORh的取代基取代；
每個(gè)Rh選自任選取代的-C1-C12烷基、任選取代的-C2-C12鏈烯基、任選取代的-C2-C12炔基、任選取代的-(CRb2)n芳基、任選取代的-(CRb2)n環(huán)烷基和任選取代的-(CRb2)n雜環(huán)烷基；
R5選自-OH、任選取代的-OC1-C6烷基、-OC(O)Re、-OC(O)ORh、-F、-NHC(O)Re、-NHS(＝O)2Re、-NHS(＝O)Re、-NHC(＝S)NH(Rh)和-NHC(O)NH(Rh)；
X為P(O)YR11Y’R11；
Y和Y’各自獨(dú)立地選自-O-和-NRv-；當(dāng)Y和Y’為-O-時(shí)，則與-O-連接的R11獨(dú)立地選自-H、烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的CH2-雜環(huán)烷基且其中環(huán)部分含有碳酸酯基或硫代碳酸酯基、任選取代的-烷芳基、-C(Rz)2OC(O)NRz2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-烷基-S-C(O)Ry、-烷基-S-S-烷基羥基和-烷基-S-S-S-烷基羥基；
當(dāng)Y和Y’為-NRv-時(shí)，則與-NRv-連接的R11獨(dú)立地選自-H、-[C(Rz)2]q-COORy、-C(Rx)2COORy、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy和-亞環(huán)烷基-COORy；
當(dāng)Y為-O-且Y’為NRv時(shí)，則與-O-連接的R11獨(dú)立地選自-H、烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的CH2-雜環(huán)烷基且其中環(huán)部分含有碳酸酯基或硫代碳酸酯基、任選取代的-烷芳基、-C(Rz)2OC(O)NRz2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-烷基-S-C(O)Ry、-烷基-S-S-烷基羥基和-烷基-S-S-S-烷基羥基；且與-NRv-連接的R11獨(dú)立地選自-H、-[C(Rz)2]q-COORy、-C(Rx)2COORy、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy和-亞環(huán)烷基-COORy；
或者當(dāng)Y和Y’獨(dú)立地選自-O-和-NRv-時(shí)，則R11和R11一起為-烷基-S-S-烷基-以形成環(huán)狀基團(tuán)，或者R11和R11一起為下述基團(tuán)
其中
V、W和W’獨(dú)立地選自氫、任選取代的烷基、任選取代的芳烷基、雜環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、任選取代的1-鏈烯基和任選取代的1-炔基；
或者V和Z通過另外的3-5個(gè)原子連接形成含有5-7個(gè)原子的環(huán)狀基團(tuán)，其中0-1個(gè)原子是雜原子且剩余原子為碳，被羥基、酰氧基、烷硫基羰氧基、烷氧基羰氧基或芳氧基羰氧基取代，所述的取代基與距離與磷連接的兩個(gè)Y基團(tuán)三個(gè)原子的碳原子連接；或者
或者V和Z通過另外的3-5個(gè)原子連接形成環(huán)狀基團(tuán)，其中0-1個(gè)原子是雜原子且剩余原子為碳，該環(huán)狀基團(tuán)與芳基在與磷連接的Y的β和γ位稠合；
或者V和W通過另外的3個(gè)碳原子連接形成含有6個(gè)碳原子的任選取代的環(huán)狀基團(tuán)，被選自羥基、酰氧基、烷氧基羰氧基、烷硫基羰氧基和芳氧基羰氧基的一個(gè)取代基取代，所述的取代基與所述的碳原子之一連接，該碳原子距離與磷連接的Y三個(gè)原子；
或者Z和W通過另外的3-5個(gè)原子連接形成環(huán)狀基團(tuán)，其中0-1個(gè)原子是雜原子且剩余原子為碳，并且V必須為芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；
或者W和W’通過另外的2-5個(gè)原子連接形成環(huán)狀基團(tuán)，其中0-2個(gè)原子為雜原子且剩余原子為碳，并且V必須為芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；
Z選自-CHRzOH、-CHRzOC(O)Ry、-CHRzOC(S)Ry、-CHRzOC(S)ORy、-CHRzOC(O)SRy、-CHRzOCO2Ry、-ORz、-SRz、-CHRzN3、-CH2芳基、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CRz2)OH、-CH(C≡CRz)OH、-Rz、-NRz2、-OCORy、-OCO2Ry、-SCORy、-SCO2Ry、-NHCORz、-NHCO2Ry、-CH2NH芳基、-(CH2)q-ORz和-(CH2)q-SRz；
q為整數(shù)2或3；
每個(gè)Rz選自Ry和-H；
每個(gè)Ry選自烷基、芳基、雜環(huán)烷基和芳烷基；
每個(gè)Rx獨(dú)立地選自-H和烷基，或Rx和Rx一起形成環(huán)烷基；
每個(gè)Rv選自-H、低級烷基、酰氧基烷基、烷氧基羰氧基烷基和低級?；?br> 條件是
a)當(dāng)G為-O-，T為-(CH2)0-4-，R1和R2獨(dú)立地為鹵素、1至3個(gè)碳的烷基和3至5個(gè)碳的環(huán)烷基，R3為1至4個(gè)碳的烷基或3至7個(gè)碳的環(huán)烷基，R4為氫且R5為-OH時(shí)，則X不為-P(O)(OH)2或-P(O)(O-低級烷基)2；
b)當(dāng)G為-O-，R5為-NHC(O)Re、-NHS(＝O)1-2Re、-NHC(S)NH(Rh)或-NHC(O)NH(Rh)，T為-(CH2)m-、-CH＝CH-、-O(CH2)1-2-或-NH(CH2)1-2-時(shí)，則X不為-P(O)(OH)2或-P(O)(OH)NH2；
c)V、Z、W、W’不全為-H；和
d)當(dāng)Z為-Rz時(shí)，則至少V、W和W’之一不為-H、烷基、芳烷基或雜環(huán)烷基。
98.權(quán)利要求96的方法，其中當(dāng)G為-O-，T為-CH2-，R1和R2各自為溴，R3為異丙基且R5為-OH時(shí)，則R4不為氫。
99.權(quán)利要求97的方法，其中當(dāng)G為-O-，T為-(CH2)0--，R1和R2獨(dú)立地選自鹵素、1至3個(gè)碳的烷基和3至5個(gè)碳的環(huán)烷基，R3為1至4個(gè)碳的烷基或3至7個(gè)碳的環(huán)烷基且R5為-OH時(shí)，則R4不為氫；并且，其中當(dāng)G為-O-，R5選自NHC(O)Re、-NHS(＝O)1-2Re、-NHC(＝S)NH(Rh)和-NHC(O)NH(Rh)，T選自-(CH2)m-、-CH＝CH-、-O(CH2)1-2-和-NH(CH2)1-2-時(shí)，則R4不為氫。
100.通過施用含有膦酸的化合物激活動(dòng)物的甲狀腺受體的方法，其中所述的激活使選自LDL受體、ACC、FAS、spot-14、CPT＝1、CYP7A、apoAI和mGPDH的基因的mRNA表達(dá)增加50％或更多。
101.權(quán)利要求100的方法，其中所述的含有膦酸的化合物與甲狀腺受體結(jié)合，其Ki≤1μM。
102.權(quán)利要求101的方法，其中所述的含有膦酸的化合物與甲狀腺受體結(jié)合，其Ki≤100nM。
103.權(quán)利要求100的方法，其中所述的含有膦酸的化合物為式I化合物及其可藥用的鹽和前藥以及所述前藥的可藥用鹽
其中
G選自-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-CH2-、-CF2-、-CHF-、-C(O)-、-CH(OH)-、-NH-和-N(C1-C4烷基)-；
T選自-(CRa2)k-、-CRb＝CRb-(CRa2)n-、-(CRa2)n-CRb＝CRb-、-(CRa2)-CRb＝CRb-(CRa2)-、-O(CRb2)(CRa2)n-、-S(CRb2)(CRa2)n-、-N(Rc)(CRb2)(CRa2)n-、-N(Rb)C(O)(CRa2)n-、-(CRa2)nCH(NRbRc)-、-C(O)(CRa2)m-、-(CRa2)mC(O)-、-(CRa2)C(O)(CRa2)n-、-(CRa2)nC(O)(CRa2)-和-C(O)NH(CRb2)(CRa2)p-；
k為整數(shù)0-4；
m為整數(shù)0-3；
n為整數(shù)0-2；
p為整數(shù)0-1；
每個(gè)Ra獨(dú)立地選自氫、任選取代的-C1-C4烷基、鹵素、-OH、任選取代的-O-C1-C4烷基、-OCF3、任選取代的-S-C1-C4烷基、-NRbRc、任選取代的-C2-C4鏈烯基和任選取代的-C2-C4炔基；條件是當(dāng)一個(gè)Ra通過O、S或N原子與C連接時(shí)，則與相同C連接的其它Ra為氫或通過碳原子連接；
每個(gè)Rb獨(dú)立地選自氫和任選取代的-C1-C4烷基；
每個(gè)Rc獨(dú)立地選自氫和任選取代的-C1-C4烷基、任選取代的-C(O)-C1-C4烷基和-C(O)H；
R1和R2各自獨(dú)立地選自鹵素、任選取代的-C1-C4烷基、任選取代的-S-C1-C3烷基、任選取代的-C2-C4鏈烯基、任選取代的-C2-C4炔基、-CF3、-OCF3、任選取代的-O-C1-C3烷基和氰基；
R3和R4各自獨(dú)立地選自氫、鹵素、-CF3、-OCF3、氰基、任選取代的-C1-C12烷基、任選取代的-C2-C12鏈烯基、任選取代的-C2-C12炔基、任選取代的-(CRa2)m芳基、任選取代的-(CRa2)m環(huán)烷基、任選取代的-(CRa2)m雜環(huán)烷基、-ORd、-SRd、-S(＝O)Re、-S(＝O)2Re、-S(＝O)2NRfRg、-C(O)NRfRg、-C(O)ORh、-C(O)Re、-N(Rb)C(O)Re、-N(Rb)C(O)NRfRg、-N(Rb)S(＝O)2Re、-N(Rb)S(＝O)2NRfRa和-NRfRg；
每個(gè)Rd選自任選取代的-C1-C12烷基、任選取代的-C2-C12鏈烯基、任選取代的-C2-C12炔基、任選取代的-(CRb2)n芳基、任選取代的-(CRb2)n環(huán)烷基、任選取代的-(CRb2)n雜環(huán)烷基和-C(O)NRfRg；
每個(gè)Re選自任選取代的-C1-C12烷基、任選取代的-C2-C12鏈烯基、任選取代的-C2-C12炔基、任選取代的-(CRa2)n芳基、任選取代的-(CRa2)n環(huán)烷基和任選取代的-(CRa2)n雜環(huán)烷基；
Rf和Rg各自獨(dú)立地選自氫、任選取代的-C1-C12烷基、任選取代的-C2-C12鏈烯基、任選取代的-C2-C12炔基、任選取代的-(CRb2)n芳基、任選取代的-(CRb2)n環(huán)烷基和任選取代的-(CRb2)n雜環(huán)烷基，或者Rf和Rg可以一起形成可以含有第二個(gè)選自O(shè)、NRc和S的雜基的任選取代的雜環(huán)，其中所述的任選取代的雜環(huán)可以被0-4個(gè)選自任選取代的-C1-C4烷基、-ORb、氧代、氰基、-CF3、任選取代的苯基和-C(O)ORh的取代基取代；
每個(gè)Rh選自任選取代的-C1-C12烷基、任選取代的-C2-C12鏈烯基、任選取代的-C2-C12炔基、任選取代的-(CRb2)n芳基、任選取代的-(CRb2)n環(huán)烷基和任選取代的-(CRb2)n雜環(huán)烷基；
R5選自-OH、任選取代的-OC1-C6烷基、-OC(O)Re、-OC(O)ORh、-F、-NHC(O)Re、-NHS(＝O)Re、-NHS(＝O)2Re、-NHC(＝S)NH(Rh)和-NHC(O)NH(Rh)；
X為P(O)YR11Y’R11；
Y和Y’各自獨(dú)立地選自-O-和-NRv-；當(dāng)Y和Y’為-O-時(shí)，則與-O-連接的R11獨(dú)立地選自-H、烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的CH2-雜環(huán)烷基且其中環(huán)部分含有碳酸酯基或硫代碳酸酯基、任選取代的-烷芳基、-C(Rz)2OC(O)NRz2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-烷基-S-C(O)Ry、-烷基-S-S-烷基羥基和-烷基-S-S-S-烷基羥基；
當(dāng)Y和Y’為-NRv-時(shí)，則與-NRv-連接的R11獨(dú)立地選自-H、-[C(Rz)2]q-COORy、-C(Rx)2COORy、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy和-亞環(huán)烷基-COORy；
當(dāng)Y為-O-且Y’為NRv時(shí)，則與-O-連接的R11獨(dú)立地選自-H、烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的CH2-雜環(huán)烷基且其中環(huán)部分含有碳酸酯基或硫代碳酸酯基、任選取代的-烷芳基、-C(Rz)2OC(O)NRz2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-烷基-S-C(O)Ry、-烷基-S-S-烷基羥基和-烷基-S-S-S-烷基羥基；且與-NRv-連接的R11獨(dú)立地選自-H、-[C(Rz)2]q-COORy、-C(Rx)2COORy、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy和-亞環(huán)烷基-COORy；
或者當(dāng)Y和Y’獨(dú)立地選自-O-和-NRv-時(shí)，則R11和R11一起為-烷基-S-S-烷基-以形成環(huán)狀基團(tuán)，或者R11和R11一起為下述基團(tuán)
其中
V、W和W’獨(dú)立地選自氫、任選取代的烷基、任選取代的芳烷基、雜環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、任選取代的1-鏈烯基和任選取代的1-炔基；
或者V和Z通過另外的3-5個(gè)原子連接形成含有5-7個(gè)原子的環(huán)狀基團(tuán)，其中0-1個(gè)原子是雜原子且剩余原子為碳，被羥基、酰氧基、烷硫基羰氧基、烷氧基羰氧基或芳氧基羰氧基取代，所述的取代基與距離與磷連接的兩個(gè)Y基團(tuán)三個(gè)原子的碳原子連接；或者
或者V和Z通過另外的3-5個(gè)原子連接形成環(huán)狀基團(tuán)，其中0-1個(gè)原子是雜原子且剩余原子為碳，該環(huán)狀基團(tuán)與芳基在與磷連接的Y的β和γ位稠合；
或者V和W通過另外的3個(gè)碳原子連接形成含有6個(gè)碳原子的任選取代的環(huán)狀基團(tuán)，被選自羥基、酰氧基、烷氧基羰氧基、烷硫基羰氧基和芳氧基羰氧基的一個(gè)取代基取代，所述的取代基與所述的碳原子之一連接，該碳原子距離與磷連接的Y三個(gè)原子；
或者Z和W通過另外的3-5個(gè)原子連接形成環(huán)狀基團(tuán)，其中0-1個(gè)原子是雜原子且剩余原子為碳，并且V必須為芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；
或者W和W’通過另外的2-5個(gè)原子連接形成環(huán)狀基團(tuán)，其中0-2個(gè)原子為雜原子且剩余原子為碳，并且V必須為芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；
Z選自-CHRzOH、-CHRzOC(O)Ry、-CHRzOC(S)Ry、-CHRzOC(S)ORy、-CHRzOC(O)SRy、-CHRzOCO2Ry、-ORz、-SRz、-CHRzN3、-CH2芳基、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CRz2)OH、-CH(C≡CRz)OH、-Rz、-NRz2、-OCORy、-OCO2Ry、-SCORy、-SCO2Ry、-NHCORz、-NHCO2Ry、-CH2NH芳基、-(CH2)q-ORz和-(CH2)q-SRz；
q為整數(shù)2或3；
每個(gè)Rz選自Ry和-H；
每個(gè)Ry選自烷基、芳基、雜環(huán)烷基和芳烷基；
每個(gè)Rx獨(dú)立地選自-H和烷基，或Rx和Rx一起形成環(huán)烷基；
每個(gè)Rv選自-H、低級烷基、酰氧基烷基、烷氧基羰氧基烷基和低級?；?；
條件是
a)當(dāng)G為-O-，T為-CH2-，R1和R2各自為溴，R3為異丙基，R4為氫且R5為-OH時(shí)，則X不為-P(O)(OH)2或-P(O)(OCH2CH3)2；
b)V、Z、W、W’不全為-H；和
c)當(dāng)Z為-Rz時(shí)，則至少V、W和W’之一不為-H、烷基、芳烷基或雜環(huán)烷基。
104.權(quán)利要求100的方法，其中所述的含有膦酸的化合物為式I化合物及其可藥用的鹽和前藥以及所述前藥的可藥用鹽
其中
G選自-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-CH2-、-CF2-、-CHF-、-C(O)-、-CH(OH)-、-NH-和-N(C1-C4烷基)-；
T選自-(CRa2)k-、-CRb＝CRb-(CRa2)n-、-(CRa2)n-CRb＝CRb-、-(CRa2)-CRb＝CRb-(CRa2)-、-O(CRb2)(CRa2)n-、-S(CRb2)(CRa2)n-、-N(Rc)(CRb2)(CRa2)n-、-N(Rb)C(O)(CRa2)n-、-(CRa2)nCH(NRbRc)-、-C(O)(CRa2)m-、-(CRa2)mC(O)-、-(CRa2)C(O)(CRa2)n-、-(CRa2)nC(O)(CRa2)-和-C(O)NH(CRb2)(CRa2)p-；
k為整數(shù)0-4；
m為整數(shù)0-3；
n為整數(shù)0-2；
p為整數(shù)0-1；
每個(gè)Ra獨(dú)立地選自氫、任選取代的-C1-C4烷基、鹵素、-OH、任選取代的-O-C1-C4烷基、-OCF3、任選取代的-S-C1-C4烷基、-NRbRc、任選取代的-C2-C4鏈烯基和任選取代的-C2-C4炔基；條件是當(dāng)一個(gè)Ra通過O、S或N原子與C連接時(shí)，則與相同C連接的其它Ra為氫或通過碳原子連接；
每個(gè)Rb獨(dú)立地選自氫和任選取代的-C1-C4烷基；
每個(gè)Rc獨(dú)立地選自氫和任選取代的-C1-C4烷基、任選取代的-C(O)-C1-C4烷基和-C(O)H；
R1和R2各自獨(dú)立地選自鹵素、任選取代的-C1-C4烷基、任選取代的-S-C1-C3烷基、任選取代的-C2-C4鏈烯基、任選取代的-C2-C4炔基、-CF3、-OCF3、任選取代的-O-C1-C3烷基和氰基；
R3和R4各自獨(dú)立地選自氫、鹵素、-CF3、-OCF3、氰基、任選取代的-C1-C12烷基、任選取代的-C2-C12鏈烯基、任選取代的-C2-C12炔基、任選取代的-(CRa2)m芳基、任選取代的-(CRa2)m環(huán)烷基、任選取代的-(CRa2)m雜環(huán)烷基、-ORd、-SRd、-S(＝O)Re、-S(＝O)2Re、-S(＝O)2NRfRg、-C(O)NRfRg、-C(O)ORh、-C(O)Re、-N(Rb)C(O)Re、-N(Rb)C(O)NRfRg、-N(Rb)S(＝O)2Re、-N(Rb)S(＝O)2NRfRg和-NRfRg；
每個(gè)Rd選自任選取代的-C1-C12烷基、任選取代的-C2-C12鏈烯基、任選取代的-C2-C12炔基、任選取代的-(CRb2)n芳基、任選取代的-(CRb2)n環(huán)烷基、任選取代的-(CRb2)n雜環(huán)烷基和-C(O)NRfRg；
每個(gè)Re是任選取代的-C1-C12烷基、任選取代的-C2-C12鏈烯基、任選取代的-C2-C12炔基、任選取代的-(CRa2)n芳基、任選取代的-(CRa2)n環(huán)烷基和任選取代的-(CRa2)n雜環(huán)烷基；
Rf和Rg各自獨(dú)立地選自氫、任選取代的-C1-C12烷基、任選取代的-C2-C12鏈烯基、任選取代的-C2-C12炔基、任選取代的-(CRb2)n芳基、任選取代的-(CRb2)n環(huán)烷基和任選取代的-(CRb2)n雜環(huán)烷基，或者Rf和Rg可以一起形成可以含有第二個(gè)選自O(shè)、NRc和S的雜基的任選取代的雜環(huán)，其中所述的任選取代的雜環(huán)可以被0-4個(gè)選自任選取代的-C1-C4烷基、-ORb、氧代、氰基、-CF3、任選取代的苯基和-C(O)ORh的取代基取代；
每個(gè)Rh選自任選取代的-C1-C12烷基、任選取代的-C2-C12鏈烯基、任選取代的-C2-C12炔基、任選取代的-(CRb2)n芳基、任選取代的-(CRb2)n環(huán)烷基和任選取代的-(CRb2)n雜環(huán)烷基；
R5選自-OH、任選取代的-OC1-C6烷基、-OC(O)Re、-OC(O)ORh、-F、-NHC(O)Re、-NHS(＝O)2Re、-NHS(＝O)Re、-NHC(＝S)NH(Rh)和-NHC(O)NH(Rh)；
X為P(O)YR11Y’R11；
Y和Y’各自獨(dú)立地選自-O-和-NRv-；當(dāng)Y和Y’為-O-時(shí)，則與-O-連接的R11獨(dú)立地選自-H、烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的CH2-雜環(huán)烷基且其中環(huán)部分含有碳酸酯基或硫代碳酸酯基、任選取代的-烷芳基、-C(Rz)2OC(O)NRz2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-烷基-S-C(O)Ry、-烷基-S-S-烷基羥基和-烷基-S-S-S-烷基羥基；
當(dāng)Y和Y’為-NRv-時(shí)，則與-NRv-連接的R11獨(dú)立地選自-H、-[C(Rz)2]q-COORy、-C(Rx)2COORy、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy和-亞環(huán)烷基-COORy；
當(dāng)Y為-O-且Y’為NRv時(shí)，則與-O-連接的R11獨(dú)立地選自-H、烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的CH2-雜環(huán)烷基且其中環(huán)部分含有碳酸酯基或硫代碳酸酯基、任選取代的-烷芳基、-C(Rz)2OC(O)NRz2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-烷基-S-C(O)Ry、-烷基-S-S-烷基羥基和-烷基-S-S-S-烷基羥基；且與-NRv-連接的R11獨(dú)立地選自-H、-[C(Rz)2]q-COORy、-C(Rx)2COORy、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy和-亞環(huán)烷基-COORy；
或者當(dāng)Y和Y’獨(dú)立地選自-O-和-NRv-時(shí)，則R11和R11一起為-烷基-S-S-烷基-以形成環(huán)狀基團(tuán)，或者R11和R11一起為下述基團(tuán)
其中
V、W和W’獨(dú)立地選自氫、任選取代的烷基、任選取代的芳烷基、雜環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、任選取代的1-鏈烯基和任選取代的1-炔基；
或者V和Z通過另外的3-5個(gè)原子連接形成含有5-7個(gè)原子的環(huán)狀基團(tuán)，其中0-1個(gè)原子是雜原子且剩余原子為碳，被羥基、酰氧基、烷硫基羰氧基、烷氧基羰氧基或芳氧基羰氧基取代，所述的取代基與距離與磷連接的兩個(gè)Y基團(tuán)三個(gè)原子的碳原子連接；或者
或者V和Z通過另外的3-5個(gè)原子連接形成環(huán)狀基團(tuán)，其中0-1個(gè)原子是雜原子且剩余原子為碳，該環(huán)狀基團(tuán)與芳基在與磷連接的Y的β和γ位稠合；
或者V和W通過另外的3個(gè)碳原子連接形成含有6個(gè)碳原子的任選取代的環(huán)狀基團(tuán)，被選自羥基、酰氧基、烷氧基羰氧基、烷硫基羰氧基和芳氧基羰氧基的一個(gè)取代基取代，所述的取代基與所述的碳原子之一連接，該碳原子距離與磷連接的Y三個(gè)原子；
或者Z和W通過另外的3-5個(gè)原子連接形成環(huán)狀基團(tuán)，其中0-1個(gè)原子是雜原子且剩余原子為碳，并且V必須為芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；
或者W和W’通過另外的2-5個(gè)原子連接形成環(huán)狀基團(tuán)，其中0-2個(gè)原子為雜原子且剩余原子為碳，并且V必須為芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；
Z選自-CHRzOH、-CHRzOC(O)Ry、-CHRzOC(S)Ry、-CHRzOC(S)ORy、-CHRzOC(O)SRy、-CHRzOCO2Ry、-ORz、-SRz、-CHRzN3、-CH2芳基、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CRz2)OH、-CH(C≡CRz)OH、-Rz、-NRz2、-OCORy、-OCO2Ry、-SCORy、-SCO2Ry、-NHCORz、-NHCO2Ry、-CH2NH芳基、-(CH2)q-ORz和-(CH2)q-SRz；
q為整數(shù)2或3；
每個(gè)Rz選自Ry和-H；
每個(gè)Ry選自烷基、芳基、雜環(huán)烷基和芳烷基；
每個(gè)Rx獨(dú)立地選自-H和烷基，或Rz和Rx一起形成環(huán)烷基；
每個(gè)Rv選自-H、低級烷基、酰氧基烷基、烷氧基羰氧基烷基和低級酰基；
條件是
a)當(dāng)G為-O-，T為-(CH2)0-4-，R1和R2獨(dú)立地為鹵素、1至3個(gè)碳的烷基和3至5個(gè)碳的環(huán)烷基，R3為1至4個(gè)碳的烷基或3至7個(gè)碳的環(huán)烷基，R4為氫且R5為-OH時(shí)，則X不為-P(O)(OH)2或-P(O)(O-低級烷基)2；
b)當(dāng)G為-O-，R5為-NHC(O)Re、-NHS(＝O)1-2Re、-NHC(S)NH(Rh)或-NHC(O)NH(Rh)，T為-(CH2)m-、-CH＝CH-、-O(CH2)1-2-或-NH(CH2)1-2-時(shí)，則X不為-P(O)(OH)2或-P(O)(OH)NH2；
c)V、Z、W、W’不全為-H；和
d)當(dāng)Z為-Rz時(shí)，則至少V、W和W’之一不為-H、烷基、芳烷基或雜環(huán)烷基。
105.權(quán)利要求103的方法，其中當(dāng)G為-O-，T為-CH2-，R1和R2各自為溴，R3為異丙基且R5為-OH時(shí)，則R4不為氫。
106.權(quán)利要求104的方法，其中當(dāng)G為-O-，T為-(CH2)0--，R1和R2獨(dú)立地選自鹵素、1至3個(gè)碳的烷基和3至5個(gè)碳的環(huán)烷基，R3為1至4個(gè)碳的烷基或3至7個(gè)碳的環(huán)烷基且R5為-OH時(shí)，則R4不為氫；并且，其中當(dāng)G為-O-，R5選自NHC(O)Re、-NHS(＝O)1-2Re、-NHC(＝S)NH(Rh)和-NHC(O)NH(Rh)，T選自-(CH2)m-、-CH＝CH-、-O(CH2)1-2-和-NH(CH2)1-2-時(shí)，則R4不為氫。
107.權(quán)利要求83的方法，其中所述的代謝病為NASH。
108.權(quán)利要求83的方法，其中所述的代謝病選自葡萄糖耐量降低、糖尿病和代謝綜合征X。
109.權(quán)利要求96的方法，其中所述的代謝病為高膽固醇血癥。
110.權(quán)利要求96的方法，其中所述的代謝病為肥胖癥。
111.權(quán)利要求109的方法，其中所述的式I化合物為
112.權(quán)利要求110的方法，其中所述的式I化合物為
113.權(quán)利要求109的方法，其中所述的式I化合物為
114.權(quán)利要求110的方法，其中所述的式I化合物為
115.權(quán)利要求109的方法，其中所述的式I化合物為
116.權(quán)利要求110的方法，其中所述的式I化合物為
117.式II化合物及其可藥用的鹽和前藥以及所述前藥的可藥用鹽
其中
A選自-NRi-、-O-和-S-；
B選自-CRb-和-N-；
Ri選自氫、-C(O)C1-C4烷基、-C1-C4烷基和-C1-C4-芳基；
Rb選自氫和任選取代的-C1-C4烷基；
G選自-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-CH2-、-CF2-、-CHF-、-C(O)-、-CH(OH)-、-NH-和-N(C1-C4烷基)-；
D選自鍵、-(CRa2)-和-C(O)-；
每個(gè)Ra獨(dú)立地選自氫、任選取代的-C1-C4烷基、鹵素、-OH、任選取代的-O-C1-C4烷基、-OCF3、任選取代的-S-C1-C4烷基、-NRbRc、任選取代的-C2-C4鏈烯基和任選取代的-C2-C4炔基；條件是當(dāng)一個(gè)Ra通過O、S或N原子與C連接時(shí)，則與相同C連接的其它Ra為氫或通過碳原子連接；
R1和R2各自獨(dú)立地選自鹵素、任選取代的-C1-C4烷基、任選取代的-S-C1-C3烷基、任選取代的-C2-C4鏈烯基、任選取代的-C2-C4炔基、-CF3、-OCF3、任選取代的-O-C1-C3烷基和氰基；
R3和R4各自獨(dú)立地選自氫、鹵素、-CF3、-OCF3、氰基、任選取代的-C1-C12烷基、任選取代的-C2-C12鏈烯基、任選取代的-C2-C12炔基、任選取代的-(CRa2)m芳基、任選取代的-(CRa2)m環(huán)烷基、任選取代的-(CRa2)m雜環(huán)烷基、-ORd、-SRd、-S(＝O)Re、-S(＝O)2Re、-S(＝O)2NRfRg、-C(O)NRfRg、-C(O)ORh、-C(O)Re、-N(Rb)C(O)Re、-N(Rb)C(O)NRfRg、-N(Rb)S(＝O)2Re、-N(Rb)S(＝O)2NRfRg和-NRfRg；
每個(gè)Rd選自任選取代的-C1-C12烷基、任選取代的-C2-C12鏈烯基、任選取代的-C2-C12炔基、任選取代的-(CRb2)n芳基、任選取代的-(CRb2)n環(huán)烷基、任選取代的-(CRb2)n雜環(huán)烷基和-C(O)NRfRg；
每個(gè)Re選自任選取代的-C1-C12烷基、任選取代的-C2-C12鏈烯基、任選取代的-C2-C12炔基、任選取代的-(CRa2)n芳基、任選取代的-(CRa2)n環(huán)烷基和任選取代的-(CRa2)n雜環(huán)烷基；
Rf和Rg各自獨(dú)立地選自氫、任選取代的-C1-C12烷基、任選取代的-C2-C12鏈烯基、任選取代的-C2-C12炔基、任選取代的-(CRb2)n芳基、任選取代的-(CRb2)n環(huán)烷基和任選取代的-(CRb2)n雜環(huán)烷基，或者Rf和Rg可以一起形成可以含有第二個(gè)選自O(shè)、NRc和S的雜基的任選取代的雜環(huán)，其中所述的任選取代的雜環(huán)可以被0-4個(gè)選自任選取代的-C1-C4烷基、-ORb、氧代、氰基、-CF3、任選取代的苯基和-C(O)ORh的取代基取代；
每個(gè)Rh選自任選取代的-C1-C12烷基、任選取代的-C2-C12鏈烯基、任選取代的-C2-C12炔基、任選取代的-(CRb2)n芳基、任選取代的-(CRb2)n環(huán)烷基和任選取代的-(CRb2)n雜環(huán)烷基；
R5選自-OH、任選取代的-OC1-C6烷基、-OC(O)Re、-OC(O)ORh、-F、-NHC(O)Re、-NHS(＝O)Re、-NHS(＝O)2Re、-NHC(＝S)NH(Rh)和-NHC(O)NH(Rh)；
X為P(O)YR11Y’R11；
Y和Y’各自獨(dú)立地選自-O-和-NRv-；當(dāng)Y和Y’為-O-時(shí)，則與-O-連接的R11獨(dú)立地選自-H、烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的CH2-雜環(huán)烷基且其中環(huán)部分含有碳酸酯基或硫代碳酸酯基、任選取代的-烷芳基、-C(Rz)2OC(O)NRz2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-烷基-S-C(O)Ry、-烷基-S-S-烷基羥基和-烷基-S-S-S-烷基羥基；
當(dāng)Y和Y’為-NRv-時(shí)，則與-NRv-連接的R11獨(dú)立地選自-H、-[C(Rz)2]q-COORy、-C(Rx)2COORy、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy和-亞環(huán)烷基-COORy；
當(dāng)Y為-O-且Y’為NRv時(shí)，則與-O-連接的R11獨(dú)立地選自-H、烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的CH2-雜環(huán)烷基且其中環(huán)部分含有碳酸酯基或硫代碳酸酯基、任選取代的-烷芳基、-C(Rz)2OC(O)NRz2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-烷基-S-C(O)Ry、-烷基-S-S-烷基羥基和-烷基-S-S-S-烷基羥基；且與-NRv-連接的R11獨(dú)立地選自-H、-[C(Rz)2]q-COORy、-C(Rx)2COORy、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy和-亞環(huán)烷基-COORy；
或者當(dāng)Y和Y’獨(dú)立地選自-O-和-NRv-時(shí)，則R11和R11一起為-烷基-S-S-烷基-以形成環(huán)狀基團(tuán)，或者R11和R11一起為下述基團(tuán)
其中
V、W和W’獨(dú)立地選自氫、任選取代的烷基、任選取代的芳烷基、雜環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、任選取代的1-鏈烯基和任選取代的1-炔基；
或者V和Z通過另外的3-5個(gè)原子連接形成含有5-7個(gè)原子的環(huán)狀基團(tuán)，其中0-1個(gè)原子是雜原子且剩余原子為碳，被羥基、酰氧基、烷硫基羰氧基、烷氧基羰氧基或芳氧基羰氧基取代，所述的取代基與距離與磷連接的兩個(gè)Y基團(tuán)三個(gè)原子的碳原子連接；或者
或者V和Z通過另外的3-5個(gè)原子連接形成環(huán)狀基團(tuán)，其中0-1個(gè)原子是雜原子且剩余原子為碳，該環(huán)狀基團(tuán)與芳基在與磷連接的Y的β和γ位稠合；
或者V和W通過另外的3個(gè)碳原子連接形成含有6個(gè)碳原子的任選取代的環(huán)狀基團(tuán)，被選自羥基、酰氧基、烷氧基羰氧基、烷硫基羰氧基和芳氧基羰氧基的一個(gè)取代基取代，所述的取代基與所述的碳原子之一連接，該碳原子距離與磷連接的Y三個(gè)原子；
或者Z和W通過另外的3-5個(gè)原子連接形成環(huán)狀基團(tuán)，其中0-1個(gè)原子是雜原子且剩余原子為碳，并且V必須為芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；
或者W和W’通過另外的2-5個(gè)原子連接形成環(huán)狀基團(tuán)，其中0-2個(gè)原子為雜原子且剩余原子為碳，并且V必須為芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；
Z選自-CHRzOH、-CHRzOC(O)Ry、-CHRzOC(S)Ry、-CHRzOC(S)ORy、-CHRzOC(O)SRy、-CHRzOCO2Ry、-ORz、-SRz、-CHRzN3、-CH2芳基、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CRz2)OH、-CH(C≡CRz)OH、-Rz、-NRz2、-OCORy、-OCO2Ry、-SCORy、-SCO2Ry、-NHCORz、-NHCO2Ry、-CH2NH芳基、-(CH2)q-ORz和-(CH2)q-SRz；
q為整數(shù)2或3；
每個(gè)Rz選自Ry和-H；
每個(gè)Ry選自烷基、芳基、雜環(huán)烷基和芳烷基；
每個(gè)Rx獨(dú)立地選自-H和烷基，或Rx和Rx一起形成環(huán)烷基；
每個(gè)Rv選自-H、低級烷基、酰氧基烷基、烷氧基羰氧基烷基和低級?；?br> 條件是
a)V、Z、W、W’不全為-H；和
b)當(dāng)Z為-Rz時(shí)，則至少V、W和W’之一不為-H、烷基、芳烷基或雜環(huán)烷基。
118.權(quán)利要求117的化合物，其中G選自-O-和-CH2-。
119.權(quán)利要求117的化合物，其中D選自鍵和-CH2-。
120.權(quán)利要求117的化合物，其中A選自-NH-、-NMe-、-O-和-S-。
121.權(quán)利要求117的化合物，其中B選自-CH2-、CMe-和-N-。
122.權(quán)利要求117的化合物，其中R1和R2相同并選自鹵素、-C1-C4烷基、-CF3和氰基。
123.權(quán)利要求117的化合物，其中R1和R2不同并選自鹵素、-C1-C4烷基、-CF3和氰基。
124.權(quán)利要求117的化合物，其中R4選自氫、鹵素、-C1-C4烷基、氰基和-CF3。
125.權(quán)利要求117的化合物，其中R5選自-OH、-OC(O)Re、-OC(O)ORh、-F和-NHC(O)Re。
126.權(quán)利要求117的化合物，其中R3選自鹵素、任選取代的-C1-C6烷基、-CF3、氰基、-C(O)NRfRg、任選取代的-(CRa2)n芳基、-SO2NRfRg和-SO2Re。
127.權(quán)利要求117的化合物，其中X選自-PO3H2、-P(O)[-OCRz2OC(O)Ry]2、-P(O)[-OCRz2OC(O)ORy]2、-P(O)[-N(H)CRz2C(O)ORy]2、-P(O)[-N(H)CRz2C(O)ORy][-OR11]和-P(O)[-OCH(V)CH2CH2O-]，其中V選自任選取代的芳基、芳基、雜芳基和任選取代的雜芳基。
128.權(quán)利要求117的化合物，其中G選自-O-和-CH2-；D選自鍵和-CH2-；A選自-NH-、-NMe-、-O-和-S-；B選自-CH-、-CMe-和-N-；R1和R2各自獨(dú)立地選自鹵素、-C1-C4烷基、-CF3和氰基；R4選自氫、鹵素、-C1-C4烷基、氰基和CF3；R5選自-OH、-OC(O)Re、-OC(O)ORh、-F和-NHC(O)Re；R3選自鹵素、任選取代的-C1-C6烷基、-CF3、氰基、-C(O)NRfRg、任選取代的-(CRa2)n芳基、-SO2NRfRg和-SO2Re，并且X選自-PO3H2、-P(O)[-OCRz2OC(O)Ry]2、-P(O)[-OCRz2OC(O)ORy]2、-P(O)[-N(H)CRz2C(O)ORy]2、-P(O)[-N(H)CRz2C(O)ORy][-OR11]和-P(O)[-OCH(V)CH2CH2O-]，其中V選自任選取代的芳基、芳基、雜芳基和任選取代的雜芳基。
129.權(quán)利要求128的化合物，其中G選自-O-和-CH2-；D選自鍵和-CH2-；A選自-NH-、-NMe-、-O-和-S-；B選自-CH-、-CMe-和-N-；R1和R2各自獨(dú)立地選自碘、溴、氯、甲基和氰基；R4選自氫和鹵素；R5選自-OH和-OC(O)Re；且R3選自鹵素、任選取代的-C1-C6烷基、任選取代的-CH2芳基、任選取代的-CH(OH)芳基、-C(O)-酰氨基、-S(＝O)2-酰氨基，其中酰氨基選自苯乙基氨基、哌啶基、4-甲基哌嗪基、嗎啉基、環(huán)己基氨基、苯氨基和二氫吲哚基，以及-SO2Re，其中Re選自苯基、4-氯苯基、4-氟苯基和4-吡啶基。
130.權(quán)利要求129的化合物，其中G為-O-；D為鍵；A選自-NH-和-NMe-；B選自-CH-和-CMe-；R1和R2各自為溴；R4選自氫和碘；R5為-OH；且R3為異丙基。
131.權(quán)利要求130的化合物，其中X選自-PO3H2、-P(O)[-OCH2OC(O)-叔丁基]2、-P(O)[-OCH2OC(O)O-異丙基]2、-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2、-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2、-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3][3，4-亞甲二氧基苯基]、-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3][3，4-亞甲二氧基苯基]和-P(O)[-OCH(3-氯苯基)CH2CH2O-]。
132.權(quán)利要求129的化合物，其中G為-O-；D為鍵；A為-O-；B選自-CH-和-CMe-；R1和R2各自為溴；R4選自氫和碘；R5為-OH；且R3為異丙基。
133.權(quán)利要求132的化合物，其中X選自-PO3H2、-P(O)[-OCH2OC(O)-叔丁基]2、-P(O)[-OCH2OC(O)O-異丙基]2、-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2、-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2、-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3][3，4-亞甲二氧基苯基]、-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3][3，4-亞甲二氧基苯基]和-P(O)[-OCH(3-氯苯基)CH2CH2O-]。
134.如權(quán)利要求117、128、129、131和133中任一項(xiàng)的化合物，其中X為-PO3H2。
135.權(quán)利要求83的方法，其中所述的含有膦酸的化合物為式II化合物及其可藥用的鹽和前藥以及所述前藥的可藥用鹽
其中
A選自-NRi-、-O-和-S-；
B選自-CRb-和-N-；
Ri選自氫、-C(O)C1-C4烷基、-C1-C4烷基和-C1-C4-芳基；
Rb選自氫和任選取代的-C1-C4烷基；
G選自-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-CH2-、-CF2-、-CHF-、-C(O)-、-CH(OH)-、-NH-和-N(C1-C4烷基)-；
D選自鍵、-(CRa2)-和-C(O)-；
每個(gè)Ra獨(dú)立地選自氫、任選取代的-C1-C4烷基、鹵素、-OH、任選取代的-O-C1-C4烷基、-OCF3、任選取代的-S-C1-C4烷基、-NRbRc、任選取代的-C2-C4鏈烯基和任選取代的-C2-C4炔基；條件是當(dāng)一個(gè)Ra通過O、S或N原子與C連接時(shí)，則與相同C連接的其它Ra為氫或通過碳原子連接；
R1和R2各自獨(dú)立地選自鹵素、任選取代的-C1-C4烷基、任選取代的-S-C1-C3烷基、任選取代的-C2-C4鏈烯基、任選取代的-C2-C4炔基、-CF3、-OCF3、任選取代的-O-C1-C3烷基和氰基；
R3和R4各自獨(dú)立地選自氫、鹵素、-CF3、-OCF3、氰基、任選取代的-C1-C12烷基、任選取代的-C2-C12鏈烯基、任選取代的-C2-C12炔基、任選取代的-(CRa2)m芳基、任選取代的-(CRa2)m環(huán)烷基、任選取代的-(CRa2)m雜環(huán)烷基、-ORd、-SRd、-S(＝O)Re、-S(＝O)2Re、-S(＝O)2NRfRg、-C(O)NRfRg、-C(O)ORh、-C(O)Re、-N(Rb)C(O)Re、-N(Rb)C(O)NRfRg、-N(Rb)S(＝O)2Re、-N(Rb)S(＝O)2NRfRg和-NRfRg；
每個(gè)Rd選自任選取代的-C1-C12烷基、任選取代的-C2-C12鏈烯基、任選取代的-C2-C12炔基、任選取代的-(CRb2)n芳基、任選取代的-(CRb2)n環(huán)烷基、任選取代的-(CRb2)n雜環(huán)烷基和-C(O)NRfRg；
每個(gè)Re選自任選取代的-C1-C12烷基、任選取代的-C2-C12鏈烯基、任選取代的-C2-C12炔基、任選取代的-(CRa2)n芳基、任選取代的-(CRa2)n環(huán)烷基和任選取代的-(CRa2)n雜環(huán)烷基；
Rf和Rg各自獨(dú)立地選自氫、任選取代的-C1-C12烷基、任選取代的-C2-C12鏈烯基、任選取代的-C2-C12炔基、任選取代的-(CRb2)n芳基、任選取代的-(CRb2)n環(huán)烷基和任選取代的-(CRb2)n雜環(huán)烷基，或者Rf和Rg可以一起形成可以含有第二個(gè)選自O(shè)、NRc和S的雜基的任選取代的雜環(huán)，其中所述的任選取代的雜環(huán)可以被0-4個(gè)選自任選取代的-C1-C4烷基、-ORb、氧代、氰基、-CF3、任選取代的苯基和-C(O)ORh的取代基取代；
每個(gè)Rh選自任選取代的-C1-C12烷基、任選取代的-C2-C12鏈烯基、任選取代的-C2-C12炔基、任選取代的-(CRb2)n芳基、任選取代的-(CRb2)n環(huán)烷基和任選取代的-(CRb2)n雜環(huán)烷基；
R5選自-OH、任選取代的-OC1-C6烷基、-OC(O)Re、-OC(O)ORh、-F、-NHC(O)Re、-NHS(＝O)Re、-NHS(＝O)2Re、-NHC(＝S)NH(Rh)和-NHC(O)NH(Rh)；
X為P(O)YR11Y’R11；
Y和Y’各自獨(dú)立地選自-O-和-NRv-；當(dāng)Y和Y’為-O-時(shí)，則與-O-連接的R11獨(dú)立地選自-H、烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的CH2-雜環(huán)烷基且其中環(huán)部分含有碳酸酯基或硫代碳酸酯基、任選取代的-烷芳基、-C(Rz)2OC(O)NRz2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-烷基-S-C(O)Ry、-烷基-S-S-烷基羥基和-烷基-S-S-S-烷基羥基；
當(dāng)Y和Y’為-NRv-時(shí)，則與-NRv-連接的R11獨(dú)立地選自-H、-[C(Rz)2]q-COORy、-C(Rx)2COORy、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy和-亞環(huán)烷基-COORy；
當(dāng)Y為-O-且Y’為NRv時(shí)，則與-O-連接的R11獨(dú)立地選自-H、烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的CH2-雜環(huán)烷基且其中環(huán)部分含有碳酸酯基或硫代碳酸酯基、任選取代的-烷芳基、-C(Rz)2OC(O)NRz2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-烷基-S-C(O)Ry、-烷基-S-S-烷基羥基和-烷基-S-S-S-烷基羥基；且與-NRv-連接的R11獨(dú)立地選自-H、-[C(Rz)2]q-COORy、-C(Rx)2COORy、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy和-亞環(huán)烷基-COORy；
或者當(dāng)Y和Y’獨(dú)立地選自-O-和-NRv-時(shí)，則R11和R11一起為-烷基-S-S-烷基-以形成環(huán)狀基團(tuán)，或者R11和R11一起為下述基團(tuán)
其中
V、W和W’獨(dú)立地選自氫、任選取代的烷基、任選取代的芳烷基、雜環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、任選取代的1-鏈烯基和任選取代的1-炔基；
或者V和Z通過另外的3-5個(gè)原子連接形成含有5-7個(gè)原子的環(huán)狀基團(tuán)，其中0-1個(gè)原子是雜原子且剩余原子為碳，被羥基、酰氧基、烷硫基羰氧基、烷氧基羰氧基或芳氧基羰氧基取代，所述的取代基與距離與磷連接的兩個(gè)Y基團(tuán)三個(gè)原子的碳原子連接；或者
或者V和Z通過另外的3-5個(gè)原子連接形成環(huán)狀基團(tuán)，其中0-1個(gè)原子是雜原子且剩余原子為碳，該環(huán)狀基團(tuán)與芳基在與磷連接的Y的β和γ位稠合；
或者V和W通過另外的3個(gè)碳原子連接形成含有6個(gè)碳原子的任選取代的環(huán)狀基團(tuán)，被選自羥基、酰氧基、烷氧基羰氧基、烷硫基羰氧基和芳氧基羰氧基的一個(gè)取代基取代，所述的取代基與所述的碳原子之一連接，該碳原子距離與磷連接的Y三個(gè)原子；
或者Z和W通過另外的3-5個(gè)原子連接形成環(huán)狀基團(tuán)，其中0-1個(gè)原子是雜原子且剩余原子為碳，并且V必須為芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；
或者W和W’通過另外的2-5個(gè)原子連接形成環(huán)狀基團(tuán)，其中0-2個(gè)原子為雜原子且剩余原子為碳，并且V必須為芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；
Z選自-CHRzOH、-CHRzOC(O)Ry、-CHRzOC(S)Ry、-CHRzOC(S)ORy、-CHRzOC(O)SRy、-CHRzOCO2Ry、-ORz、-SRz、-CHRzN3、-CH2芳基、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CRz2)OH、-CH(C≡CRz)OH、-Rz、-NRz2、-OCORy、-OCO2Ry、-SCORy、-SCO2Ry、-NHCORz、-NHCO2Ry、-CH2NH芳基、-(CH2)q-ORz和-(CH2)q-SRz；
q為整數(shù)2或3；
每個(gè)Rz選自Ry和-H；
每個(gè)Ry選自烷基、芳基、雜環(huán)烷基和芳烷基；
每個(gè)Rx獨(dú)立地選自-H和烷基，或Rx和Rx一起形成環(huán)烷基；
每個(gè)Rv選自-H、低級烷基、酰氧基烷基、烷氧基羰氧基烷基和低級?；?；
條件是
a)V、Z、W、W’不全為-H；和
b)當(dāng)Z為-Rz時(shí)，則至少V、W和W’之一不為-H、烷基、芳烷基或雜環(huán)烷基。
136.權(quán)利要求100的方法，其中所述的含有膦酸的化合物為式II化合物及其可藥用的鹽和前藥以及所述前藥的可藥用鹽
其中
A選自-NRi-、-O-和-S-；
B選自-CRb-和-N-；
Ri選自氫、-C(O)C1-C4烷基、-C1-C4烷基和-C1-C4-芳基；
Rb選自氫和任選取代的-C1-C4烷基；
G選自-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-CH2-、-CF2-、-CHF-、-C(O)-、-CH(OH)-、-NH-和-N(C1-C4烷基)-；
D選自鍵、-(CRa2)-和-C(O)-；
每個(gè)Ra獨(dú)立地選自氫、任選取代的-C1-C4烷基、鹵素、-OH、任選取代的-O-C1-C4烷基、-OCF3、任選取代的-S-C1-C4烷基、-NRbRc、任選取代的-C2-C4鏈烯基和任選取代的-C2-C4炔基；條件是當(dāng)一個(gè)Ra通過O、S或N原子與C連接時(shí)，則與相同C連接的其它Ra為氫或通過碳原子連接；
R1和R2各自獨(dú)立地選自鹵素、任選取代的-C1-C4烷基、任選取代的-S-C1-C3烷基、任選取代的-C2-C4鏈烯基、任選取代的-C2-C4炔基、-CF3、-OCF3、任選取代的-O-C1-C3烷基和氰基；
R3和R4各自獨(dú)立地選自氫、鹵素、-CF3、-OCF3、氰基、任選取代的-C1-C12烷基、任選取代的-C2-C12鏈烯基、任選取代的-C2-C12炔基、任選取代的-(CRa2)m芳基、任選取代的-(CRa2)m環(huán)烷基、任選取代的-(CRa2)m雜環(huán)烷基、-ORd、-SRd、-S(＝O)Re、-S(＝O)2Re、-S(＝O)2NRfRg、-C(O)NRfRg、-C(O)ORh、-C(O)Re、-N(Rb)C(O)Re、-N(Rb)C(O)NRfRg、-N(Rb)S(＝O)2Re、-N(Rb)S(＝O)2NRfRg和-NRfRg；
每個(gè)Rd選自任選取代的-C1-C12烷基、任選取代的-C2-C12鏈烯基、任選取代的-C2-C12炔基、任選取代的-(CRb2)n芳基、任選取代的-(CRb2)n環(huán)烷基、任選取代的-(CRb2)n雜環(huán)烷基和-C(O)NRfRg；
每個(gè)Re選自任選取代的-C1-C12烷基、任選取代的-C2-C12鏈烯基、任選取代的-C2-C12炔基、任選取代的-(CRa2)n芳基、任選取代的-(CRa2)n環(huán)烷基和任選取代的-(CRa2)n雜環(huán)烷基；
Rf和Rg各自獨(dú)立地選自氫、任選取代的-C1-C12烷基、任選取代的-C2-C12鏈烯基、任選取代的-C2-C12炔基、任選取代的-(CRb2)n芳基、任選取代的-(CRb2)n環(huán)烷基和任選取代的-(CRb2)n雜環(huán)烷基，或者Rf和Rg可以一起形成可以含有第二個(gè)選自O(shè)、NRc和S的雜基的任選取代的雜環(huán)，其中所述的任選取代的雜環(huán)可以被0-4個(gè)選自任選取代的-C1-C4烷基、-ORb、氧代、氰基、-CF3、任選取代的苯基和-C(O)ORh的取代基取代；
每個(gè)Rh選自任選取代的-C1-C12烷基、任選取代的-C2-C12鏈烯基、任選取代的-C2-C12炔基、任選取代的-(CRb2)n芳基、任選取代的-(CRb2)n環(huán)烷基和任選取代的-(CRb2)n雜環(huán)烷基；
R5選自-OH、任選取代的-OC1-C6烷基、-OC(O)Re、-OC(O)ORh、-F、-NHC(O)Re、-NHS(＝O)Re、-NHS(＝O)2Re、-NHC(＝S)NH(Rh)和-NHC(O)NH(Rh)；
X為P(O)YR11Y’R11；
Y和Y’各自獨(dú)立地選自-O-和-NRv-；當(dāng)Y和Y’為-O-時(shí)，則與-O-連接的R11獨(dú)立地選自-H、烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的CH2-雜環(huán)烷基且其中環(huán)部分含有碳酸酯基或硫代碳酸酯基、任選取代的-烷芳基、-C(Rz)2OC(O)NRz2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-烷基-S-C(O)Ry、-烷基-S-S-烷基羥基和-烷基-S-S-S-烷基羥基；
當(dāng)Y和Y’為-NRv-時(shí)，則與-NRv-連接的R11獨(dú)立地選自-H、-[C(Rz)2]q-COORy、-C(Rx)2COORy、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy和-亞環(huán)烷基-COORy；
當(dāng)Y為-O-且Y’為NRv時(shí)，則與-O-連接的R11獨(dú)立地選自-H、烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的CH2-雜環(huán)烷基且其中環(huán)部分含有碳酸酯基或硫代碳酸酯基、任選取代的-烷芳基、-C(Rz)2OC(O)NRz2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-烷基-S-C(O)Ry、-烷基-S-S-烷基羥基和-烷基-S-S-S-烷基羥基；且與-NRv-連接的R11獨(dú)立地選自-H、-[C(Rz)2]q-COORy、-C(Rx)2COORy、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy和-亞環(huán)烷基-COORy；
或者當(dāng)Y和Y’獨(dú)立地選自-O-和-NRv-時(shí)，則R11和R11一起為-烷基-S-S-烷基-以形成環(huán)狀基團(tuán)，或者R11和R11一起為下述基團(tuán)
其中
V、W和W’獨(dú)立地選自氫、任選取代的烷基、任選取代的芳烷基、雜環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、任選取代的1-鏈烯基和任選取代的1-炔基；
或者V和Z通過另外的3-5個(gè)原子連接形成含有5-7個(gè)原子的環(huán)狀基團(tuán)，其中0-1個(gè)原子是雜原子且剩余原子為碳，被羥基、酰氧基、烷硫基羰氧基、烷氧基羰氧基或芳氧基羰氧基取代，所述的取代基與距離與磷連接的兩個(gè)Y基團(tuán)三個(gè)原子的碳原子連接；或者
或者V和Z通過另外的3-5個(gè)原子連接形成環(huán)狀基團(tuán)，其中0-1個(gè)原子是雜原子且剩余原子為碳，該環(huán)狀基團(tuán)與芳基在與磷連接的Y的β和γ位稠合；
或者V和W通過另外的3個(gè)碳原子連接形成含有6個(gè)碳原子的任選取代的環(huán)狀基團(tuán)，被選自羥基、酰氧基、烷氧基羰氧基、烷硫基羰氧基和芳氧基羰氧基的一個(gè)取代基取代，所述的取代基與所述的碳原子之一連接，該碳原子距離與磷連接的Y三個(gè)原子；
或者Z和W通過另外的3-5個(gè)原子連接形成環(huán)狀基團(tuán)，其中0-1個(gè)原子是雜原子且剩余原子為碳，并且V必須為芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；
或者W和W’通過另外的2-5個(gè)原子連接形成環(huán)狀基團(tuán)，其中0-2個(gè)原子為雜原子且剩余原子為碳，并且V必須為芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；
Z選自-CHRzOH、-CHRzOC(O)Ry、-CHRzOC(S)Ry、-CHRzOC(S)ORy、-CHRzOC(O)SRy、-CHRzOCO2Ry、-ORz、-SRz、-CHRzN3、-CH2芳基、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CRz2)OH、-CH(C≡CRz)OH、-Rz、-NRz2、-OCORy、-OCO2Ry、-SCORy、-SCO2Ry、-NHCORz、-NHCO2Ry、-CH2NH芳基、-(CH2)q-ORz和-(CH2)q-SRz；
q為整數(shù)2或3；
每個(gè)Rz選自Ry和-H；
每個(gè)Ry選自烷基、芳基、雜環(huán)烷基和芳烷基；
每個(gè)Rx獨(dú)立地選自-H和烷基，或Rx和Rx一起形成環(huán)烷基；
每個(gè)Rv選自-H、低級烷基、酰氧基烷基、烷氧基羰氧基烷基和低級酰基；
條件是
a)V、Z、W、W’不全為-H；和
b)當(dāng)Z為-Rz時(shí)，則至少V、W和W’之一不為-H、烷基、芳烷基或雜環(huán)烷基。
137.權(quán)利要求135的方法，其中所述的代謝病為高膽固醇血癥。
138.權(quán)利要求135的方法，其中所述的代謝病為肥胖癥。
139.式III化合物及其可藥用的鹽和前藥以及所述前藥的可藥用鹽
其中
G選自-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-CH2-、-CF2-、-CHF-、-C(O)-、-CH(OH)-、-NH-和-N(C1-C4烷基)-；
T選自-(CRa2)k-、-CRb＝CRb-(CRa2)n-、-(CRa2)n-CRb＝CRb-、-(CRa2)-CRb＝CRb-(CRa2)-、-O(CRb2)(CRa2)n-、-S(CRb2)(CRa2)n-、-N(Rc)(CRb2)(CRa2)n-、-N(Rb)C(O)(CRa2)n-、-(CRa2)nCH(NRbRc)-、-C(O)(CRa2)m-、-(CRa2)mC(O)-、-(CRa2)C(O)(CRa2)n-、-(CRa2)nC(O)(CRa2)-和-C(O)NH(CRb2)(CRa2)p-；
k為整數(shù)0-4；
m為整數(shù)0-3；
n為整數(shù)0-2；
p為整數(shù)0-1；
每個(gè)Ra獨(dú)立地選自氫、任選取代的-C1-C4烷基、鹵素、-OH、任選取代的-O-C1-C4烷基、-OCF3、任選取代的-S-C1-C4烷基、-NRbRc、任選取代的-C2-C4鏈烯基和任選取代的-C2-C4炔基；條件是當(dāng)一個(gè)Ra通過O、S或N原子與C連接時(shí)，則與相同C連接的其它Ra為氫或通過碳原子連接；
每個(gè)Rb獨(dú)立地選自氫和任選取代的-C1-C4烷基；
每個(gè)Rc獨(dú)立地選自氫和任選取代的-C1-C4烷基、任選取代的-C(O)-C1-C4烷基和-C(O)H；
R1和R2各自獨(dú)立地選自鹵素、任選取代的-C1-C4烷基、任選取代的-S-C1-C3烷基、任選取代的-C2-C4鏈烯基、任選取代的-C2-C4炔基、-CF3、-OCF3、任選取代的-O-C1-C3烷基和氰基；
R3和R4各自獨(dú)立地選自氫、鹵素、-CF3、-OCF3、氰基、任選取代的-C1-C12烷基、任選取代的-C2-C12鏈烯基、任選取代的-C2-C12炔基、任選取代的-(CRa2)m芳基、任選取代的-(CRa2)m環(huán)烷基、任選取代的-(CRa2)m雜環(huán)烷基、-ORd、-SRd、-S(＝O)Re、-S(＝O)2Re、-S(＝O)2NRfRg、-C(O)NRfRg、-C(O)ORh、-C(O)Re、-N(Rb)C(O)Re、-N(Rb)C(O)NRfRg、-N(Rb)S(＝O)2Re、-N(Rb)S(＝O)2NRfRg和-NRfRg；
每個(gè)Rd選自任選取代的-C1-C12烷基、任選取代的-C2-C12鏈烯基、任選取代的-C2-C12炔基、任選取代的-(CRb2)n芳基、任選取代的-(CRb2)n環(huán)烷基、任選取代的-(CRb2)n雜環(huán)烷基和-C(O)NRfRg；
每個(gè)Re選自任選取代的-C1-C12烷基、任選取代的-C2-C12鏈烯基、任選取代的-C2-C12炔基、任選取代的-(CRa2)n芳基、任選取代的-(CRa2)n環(huán)烷基和任選取代的-(CRa2)n雜環(huán)烷基；
Rf和Rg各自獨(dú)立地選自氫、任選取代的-C1-C12烷基、任選取代的-C2-C12鏈烯基、任選取代的-C2-C12炔基、任選取代的-(CRb2)n芳基、任選取代的-(CRb2)n環(huán)烷基和任選取代的-(CRb2)n雜環(huán)烷基，或者Rf和Rg可以一起形成可以含有第二個(gè)選自O(shè)、NRc和S的雜基的任選取代的雜環(huán)，其中所述的任選取代的雜環(huán)可以被0-4個(gè)選自任選取代的-C1-C4烷基、-ORb、氧代、氰基、-CF3、任選取代的苯基和-C(O)ORh的取代基取代；
每個(gè)Rh選自任選取代的-C1-C12烷基、任選取代的-C2-C12鏈烯基、任選取代的-C2-C12炔基、任選取代的-(CRb2)n芳基、任選取代的-(CRb2)n環(huán)烷基和任選取代的-(CRb2)n雜環(huán)烷基；
R5選自-OH、任選取代的-OC1-C6烷基、-OC(O)Re、-OC(O)ORh、-F、-NHC(O)Re、-NHS(＝O)Re、-NHS(＝O)2Re、-NHC(＝S)NH(Rh)和-NHC(O)NH(Rh)；
R7選自氫、鹵素、氨基、羥基、-O-C1-C4烷基、-SH和-S-C1-C4烷基；
X為P(O)YR11Y’R11；
Y和Y’各自獨(dú)立地選自-O-和-NRv-；當(dāng)Y和Y’為-O-時(shí)，則與-O-連接的R11獨(dú)立地選自-H、烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的CH2-雜環(huán)烷基且其中環(huán)部分含有碳酸酯基或硫代碳酸酯基、任選取代的-烷芳基、-C(Rz)2OC(O)NRz2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-烷基-S-C(O)Ry、-烷基-S-S-烷基羥基和-烷基-S-S-S-烷基羥基；
當(dāng)Y和Y’為-NRv-時(shí)，則與-NRv-連接的R11獨(dú)立地選自-H、-[C(Rz)2]q-COORy、-C(Rx)2COORy、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy和-亞環(huán)烷基-COORy；
當(dāng)Y為-O-且Y’為NRv時(shí)，則與-O-連接的R11獨(dú)立地選自-H、烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的CH2-雜環(huán)烷基且其中環(huán)部分含有碳酸酯基或硫代碳酸酯基、任選取代的-烷芳基、-C(Rz)2OC(O)NRz2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-烷基-S-C(O)Ry、-烷基-S-S-烷基羥基和-烷基-S-S-S-烷基羥基；且與-NRv-連接的R11獨(dú)立地選自-H、-[C(Rz)2]q-COORy、-C(Rx)2COORy、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy和-亞環(huán)烷基-COORy；
或者當(dāng)Y和Y’獨(dú)立地選自-O-和-NRv-時(shí)，則R11和R11一起為-烷基-S-S-烷基-以形成環(huán)狀基團(tuán)，或者R11和R11一起為下述基團(tuán)
其中
V、W和W’獨(dú)立地選自氫、任選取代的烷基、任選取代的芳烷基、雜環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、任選取代的1-鏈烯基和任選取代的1-炔基；
或者V和Z通過另外的3-5個(gè)原子連接形成含有5-7個(gè)原子的環(huán)狀基團(tuán)，其中0-1個(gè)原子是雜原子且剩余原子為碳，被羥基、酰氧基、烷硫基羰氧基、烷氧基羰氧基或芳氧基羰氧基取代，所述的取代基與距離與磷連接的兩個(gè)Y基團(tuán)三個(gè)原子的碳原子連接；或者
或者V和Z通過另外的3-5個(gè)原子連接形成環(huán)狀基團(tuán)，其中0-1個(gè)原子是雜原子且剩余原子為碳，該環(huán)狀基團(tuán)與芳基在與磷連接的Y的β和γ位稠合；
或者V和W通過另外的3個(gè)碳原子連接形成含有6個(gè)碳原子的任選取代的環(huán)狀基團(tuán)，被選自羥基、酰氧基、烷氧基羰氧基、烷硫基羰氧基和芳氧基羰氧基的一個(gè)取代基取代，所述的取代基與所述的碳原子之一連接，該碳原子距離與磷連接的Y三個(gè)原子；
或者Z和W通過另外的3-5個(gè)原子連接形成環(huán)狀基團(tuán)，其中0-1個(gè)原子是雜原子且剩余原子為碳，并且V必須為芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；
或者W和W’通過另外的2-5個(gè)原子連接形成環(huán)狀基團(tuán)，其中0-2個(gè)原子為雜原子且剩余原子為碳，并且V必須為芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；
Z選自-CHRzOH、-CHRzOC(O)Ry、-CHRzOC(S)Ry、-CHRzOC(S)ORy、-CHRzOC(O)SRy、-CHRzOCO2Ry、-ORz、-SRz、-CHRzN3、-CH2芳基、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CRz2)OH、-CH(C≡CRz)OH、-Rz、-NRz2、-OCORy、-OCO2Ry、-SCORy、-SCO2Ry、-NHCORz、-NHCO2Ry、-CH2NH芳基、-(CH2)q-ORz和-(CH2)q-SRz；
q為整數(shù)2或3；
每個(gè)Rz選自Ry和-H；
每個(gè)Ry選自烷基、芳基、雜環(huán)烷基和芳烷基；
每個(gè)Rx獨(dú)立地選自-H和烷基，或Rx和Rx一起形成環(huán)烷基；
每個(gè)Rv選自-H、低級烷基、酰氧基烷基、烷氧基羰氧基烷基和低級?；?；
條件是
a)當(dāng)G為-O-，T為-NH-CH2-，R1和R2各自為氯，R3為異丙基，R4為氫，R7為氟且R5為-OH時(shí)，則X不為P(O)(OH)2、P(O)(OH)(OCH3)或P(O)(OCH3)2；
b)V、Z、W、W’不全為-H；和
c)當(dāng)Z為-Rz時(shí)，則至少V、W和W’之一不為-H、烷基、芳烷基或雜環(huán)烷基。
140.式III化合物及其可藥用的鹽和前藥以及所述前藥的可藥用鹽
其中
G選自-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-CH2-、-CF2-、-CHF-、-C(O)-、-CH(OH)-、-NH-和-N(C1-C4烷基)-；
T選自-(CRa2)k-、-CRb＝CRb-(CRa2)n-、-(CRa2)n-CRb＝CRb-、-(CRa2)-CRb＝CRb-(CRa2)-、-O(CRb2)(CRa2)n-、-S(CRb2)(CRa2)n-、-N(Rc)(CRb2)(CRa2)n-、-N(Rb)C(O)(CRa2)n-、-(CRa2)nCH(NRbRc)-、-C(O)(CRa2)m-、-(CRa2)mC(O)-、-(CRa2)C(O)(CRa2)n-、-(CRa2)nC(O)(CRa2)-和-C(O)NH(CRb2)(CRa2)p-；
k為整數(shù)0-4；
m為整數(shù)0-3；
n為整數(shù)0-2；
p為整數(shù)0-1；
每個(gè)Ra獨(dú)立地選自氫、任選取代的-C1-C4烷基、鹵素、-OH、任選取代的-O-C1-C4烷基、-OCF3、任選取代的-S-C1-C4烷基、-NRbRc、任選取代的-C2-C4鏈烯基和任選取代的-C2-C4炔基；條件是當(dāng)一個(gè)Ra通過O、S或N原子與C連接時(shí)，則與相同C連接的其它Ra為氫或通過碳原子連接；
每個(gè)Rb獨(dú)立地選自氫和任選取代的-C1-C4烷基；
每個(gè)Rc獨(dú)立地選自氫和任選取代的-C1-C4烷基、任選取代的-C(O)-C1-C4烷基和-C(O)H；
R1和R2各自獨(dú)立地選自鹵素、任選取代的-C1-C4烷基、任選取代的-S-C1-C3烷基、任選取代的-C2-C4鏈烯基、任選取代的-C2-C4炔基、-CF3、-OCF3、任選取代的-O-C1-C3烷基和氰基；
R3和R4各自獨(dú)立地選自氫、鹵素、-CF3、-OCF3、氰基、任選取代的-C1-C12烷基、任選取代的-C2-C12鏈烯基、任選取代的-C2-C12炔基、任選取代的-(CRa2)m芳基、任選取代的-(CRa2)m環(huán)烷基、任選取代的-(CRa2)m雜環(huán)烷基、-ORd、-SRd、-S(＝O)Re、-S(＝O)2Re、-S(＝O)2NRfRg、-C(O)NRfRg、-C(O)ORh、-C(O)Re、-N(Rb)C(O)Re、-N(Rb)C(O)NRfRg、-N(Rb)S(＝O)2Re、-N(Rb)S(＝O)2NRfRg和-NRfRg；
每個(gè)Rd選自任選取代的-C1-C12烷基、任選取代的-C2-C12鏈烯基、任選取代的-C2-C12炔基、任選取代的-(CRb2)n芳基、任選取代的-(CRb2)n環(huán)烷基、任選取代的-(CRb2)n雜環(huán)烷基和-C(O)NRfRg；
每個(gè)Re是任選取代的-C1-C12烷基、任選取代的-C2-C12鏈烯基、任選取代的-C2-C12炔基、任選取代的-(CRa2)n芳基、任選取代的-(CRa2)n環(huán)烷基和任選取代的-(CRa2)n雜環(huán)烷基；
Rf和Rg各自獨(dú)立地選自氫、任選取代的-C1-C12烷基、任選取代的-C2-C12鏈烯基、任選取代的-C2-C12炔基、任選取代的-(CRb2)n芳基、任選取代的-(CRb2)n環(huán)烷基和任選取代的-(CRb2)n雜環(huán)烷基，或者Rf和Rg可以一起形成可以含有第二個(gè)選自O(shè)、NRc和S的雜基的任選取代的雜環(huán)，其中所述的任選取代的雜環(huán)可以被0-4個(gè)選自任選取代的-C1-C4烷基、-ORb、氧代、氰基、-CF3、任選取代的苯基和-C(O)ORh的取代基取代；
每個(gè)Rh選自任選取代的-C1-C12烷基、任選取代的-C2-C12鏈烯基、任選取代的-C2-C12炔基、任選取代的-(CRb2)n芳基、任選取代的-(CRb2)n環(huán)烷基和任選取代的-(CRb2)n雜環(huán)烷基；
R5選自-OH、任選取代的-OC1-C6烷基、-OC(O)Re、-OC(O)ORh、-F、-NHC(O)Re、-NHS(＝O)Re、-NHS(＝O)2Re、-NHC(＝S)NH(Rh)和-NHC(O)NH(Rh)；
R7選自氫、鹵素、氨基、羥基、-O-C1-C4烷基、-SH和-S-C1-C4烷基；
X為P(O)YR11Y’R11；
Y和Y’各自獨(dú)立地選自-O-和-NRv-；當(dāng)Y和Y’為-O-時(shí)，則與-O-連接的R11獨(dú)立地選自-H、烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的CH2-雜環(huán)烷基且其中環(huán)部分含有碳酸酯基或硫代碳酸酯基、任選取代的-烷芳基、-C(Rz)2OC(O)NRz2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-烷基-S-C(O)Ry、-烷基-S-S-烷基羥基和-烷基-S-S-S-烷基羥基；
當(dāng)Y和Y’為-NRv-時(shí)，則與-NRv-連接的R11獨(dú)立地選自-H、-[C(Rz)2]q-COORy、-C(Rx)2COORy、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy和-亞環(huán)烷基-COORy；
當(dāng)Y為-O-且Y’為NRv時(shí)，則與-O-連接的R11獨(dú)立地選自-H、烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的CH2-雜環(huán)烷基且其中環(huán)部分含有碳酸酯基或硫代碳酸酯基、任選取代的-烷芳基、-C(Rz)2OC(O)NRz2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-烷基-S-C(O)Ry、-烷基-S-S-烷基羥基和-烷基-S-S-S-烷基羥基；且與-NRv-連接的R11獨(dú)立地選自-H、-[C(Rz)2]q-COORy、-C(Rx)2COORy、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy和-亞環(huán)烷基-COORy；
或者當(dāng)Y和Y’獨(dú)立地選自-O-和-NRv-時(shí)，則R11和R11一起為-烷基-S-S-烷基-以形成環(huán)狀基團(tuán)，或者R11和R11一起為下述基團(tuán)
其中
V、W和W’獨(dú)立地選自氫、任選取代的烷基、任選取代的芳烷基、雜環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、任選取代的1-鏈烯基和任選取代的1-炔基；
或者V和Z通過另外的3-5個(gè)原子連接形成含有5-7個(gè)原子的環(huán)狀基團(tuán)，其中0-1個(gè)原子是雜原子且剩余原子為碳，被羥基、酰氧基、烷硫基羰氧基、烷氧基羰氧基或芳氧基羰氧基取代，所述的取代基與距離與磷連接的兩個(gè)Y基團(tuán)三個(gè)原子的碳原子連接；或者
或者V和Z通過另外的3-5個(gè)原子連接形成環(huán)狀基團(tuán)，其中0-1個(gè)原子是雜原子且剩余原子為碳，該環(huán)狀基團(tuán)與芳基在與磷連接的Y的β和γ位稠合；
或者V和W通過另外的3個(gè)碳原子連接形成含有6個(gè)碳原子的任選取代的環(huán)狀基團(tuán)，被選自羥基、酰氧基、烷氧基羰氧基、烷硫基羰氧基和芳氧基羰氧基的一個(gè)取代基取代，所述的取代基與所述的碳原子之一連接，該碳原子距離與磷連接的Y三個(gè)原子；
或者Z和W通過另外的3-5個(gè)原子連接形成環(huán)狀基團(tuán)，其中0-1個(gè)原子是雜原子且剩余原子為碳，并且V必須為芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；
或者W和W’通過另外的2-5個(gè)原子連接形成環(huán)狀基團(tuán)，其中0-2個(gè)原子為雜原子且剩余原子為碳，并且V必須為芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；
Z選自-CHRzOH、-CHRzOC(O)Ry、-CHRzOC(S)Ry、-CHRzOC(S)ORy、-CHRzOC(O)SRy、-CHRzOCO2Ry、-ORz、-SRz、-CHRzN3、-CH2芳基、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CRz2)OH、-CH(C≡CRz)OH、-Rz、-NRz2、-OCORy、-OCO2Ry、-SCORy、-SCO2Ry、-NHCORz、-NHCO2Ry、-CH2NH芳基、-(CH2)q-ORz和-(CH2)q-SRz；
q為整數(shù)2或3；
每個(gè)Rz選自Ry和-H；
每個(gè)Ry選自烷基、芳基、雜環(huán)烷基和芳烷基；
每個(gè)Rx獨(dú)立地選自-H和烷基，或Rx和Rx一起形成環(huán)烷基；
每個(gè)Rv選自-H、低級烷基、酰氧基烷基、烷氧基羰氧基烷基和低級?；?；
條件是
a)當(dāng)G選自-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-CH2-、-C(O)-和-NRb-；T為-A-B-，其中A選自-NRb-、-O-、-CH2-和-S-且B選自鍵和取代或未取代的C1-C3烷基；R3選自鹵素、三氟甲基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、芳氧基、取代的酰氨基、砜、磺酰氨基和C3-C7環(huán)烷基，其中所述的芳基、雜芳基或環(huán)烷基環(huán)與芳香族連接或稠合；R4選自氫、鹵素、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基；R1和R2各自獨(dú)立地選自鹵素、取代或未取代的C1-C4烷基和取代或未取代的C3-C5環(huán)烷基；R7選自氫、鹵素、氨基、羥基、-O-C1-C4烷基、-SH和-S-C1-C4烷基；并且R5選自羥基、任選取代的-OC1-C6烷基和-OC(O)Re時(shí)；則X不為-P(O)(OH)2；
b)V、Z、W、W’不全為-H；和
c)當(dāng)Z為-Rz時(shí)，則至少V、W和W’之一不為-H、烷基、芳烷基或雜環(huán)烷基。
141.權(quán)利要求139的化合物，其中當(dāng)G為-O-，T為-NH-CH2-，R1和R2各自為氯，R3為異丙基，R7為氟且R5為-OH時(shí)，則R4不為氫。
142.權(quán)利要求140的化合物，其中當(dāng)G選自氧、硫、亞砜、磺?；?CH2-、-C(O)-和-NRb-；T為-A-B-，其中A選自-NRb-、-O-、-CH2-和-S-且B選自鍵和取代或未取代的C1-C3烷基；R3選自鹵素、三氟甲基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、芳氧基、取代的酰氨基、砜、磺酰氨基和C3-C7環(huán)烷基，其中所述的芳基、雜芳基或環(huán)烷基環(huán)與芳香族連接或稠合；R4選自氫、鹵素、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基；R1和R2各自獨(dú)立地選自鹵素、取代或未取代的C1-C4烷基和取代或未取代的C3-C5環(huán)烷基；且R7選自氫、鹵素、氨基、羥基、-O-C1-C4烷基、-SH和-S-C1-C4烷基時(shí)；則R5不為羥基、任選取代的-OC1-C6烷基或-OC(O)Re。
143.權(quán)利要求139的化合物，其中G選自-O-和-CH2-。
144.權(quán)利要求140的化合物，其中G選自-O-和-CH2-。
145.權(quán)利要求139的化合物，其中T選自-(CRa2)n-、-O(CRb2)(CRa2)p-、-N(Re)(CRb2)(CRa2)p-、-S(CRb2)(CRa2)p-、-NRb(CO)-和-CH2CH(NRcRb)-。
146.權(quán)利要求140的化合物，其中T選自-(CRa2)n-、-O(CRb2)(CRa2)p-、-N(Rc)(CRb2)(CRa2)p-、-S(CRb2)(CRa2)p-、-NRb(CO)-和-CH2CH(NRcRb)-。
147.權(quán)利要求139的化合物，其中R1和R2相同并選自鹵素、-C1-C4烷基、-CF3和氰基。
148.權(quán)利要求140的化合物，其中R1和R2相同并選自鹵素、-C1-C4烷基、-CF3和氰基。
149.權(quán)利要求139的化合物，其中R1和R2不同并選自鹵素、-C1-C4烷基、-CF3和氰基。
150.權(quán)利要求140的化合物，其中R1和R2不同并選自鹵素、-C1-C4烷基、-CF3和氰基。
151.權(quán)利要求139的化合物，其中R4選自氫、鹵素、-C1-C4烷基、氰基和-CF3。
152.權(quán)利要求140的化合物，其中R4選自氫、鹵素、-C1-C4烷基、氰基和-CF3。
153.權(quán)利要求139的化合物，其中R5選自-OH、-OC(O)Re、-OC(O)ORh、-F和-NHC(O)Re。
154.權(quán)利要求140的化合物，其中R5選自-OH、-OC(O)Re、-OC(O)ORh、-F和-NHC(O)Re。
155.權(quán)利要求139的化合物，其中R3選自鹵素、任選取代的-C1-C6烷基、-CF3、氰基、-C(O)NRfRg、任選取代的-(CRa2)n芳基、-SO2NRfRg和-SO2Re。
156.權(quán)利要求140的化合物，其中R3選自鹵素、任選取代的-C1-C6烷基、-CF3、氰基、-C(O)NRfRg、任選取代的-(CRa2)n芳基、-SO2NRfRg和-SO2Re。
157.權(quán)利要求139的化合物，其中X選自-PO3H2、-P(O)[-OCRz2OC(O)Ry]2、-P(O)[-OCRz2OC(O)ORy]2、-P(O)[-N(H)CRz2C(O)ORy]2、-P(O)[-N(H)CRz2C(O)ORy][-OR11]和-P(O)[-OCH(V)CH2CH2O-]，其中V選自任選取代的芳基、芳基、雜芳基和任選取代的雜芳基。
158.權(quán)利要求140的化合物，其中X選自-PO3H2、-P(O)[-OCRz2OC(O)Ry]2、-P(O)[-OCRz2OC(O)ORy]2、-P(O)[-N(H)CRz2C(O)ORy]2、-P(O)[-N(H)CRz2C(O)ORy][-OR11]和-P(O)[-OCH(V)CH2CH2O-]，其中V選自任選取代的芳基、芳基、雜芳基和任選取代的雜芳基。
159.權(quán)利要求139的化合物，其中R7選自氫、氟、氯、氨基、羥基和-O-CH3。
160.權(quán)利要求140的化合物，其中R7選自氫、氟、氯、氨基、羥基和-O-CH3。
161.權(quán)利要求139的化合物，其中G選自-O-和-CH2-；T選自-(CRa2)n-、-O(CRb2)(CRa2)p-、-N(Rc)(CRb2)(CRa2)p-、-S(CRb2)(CRa2)p-、-NRb(CO)-和-CH2CH(NRcRb)-；R1和R2各自獨(dú)立地選自鹵素、-C1-C4烷基、-CF3和氰基；R4選自氫、鹵素、-C1-C4烷基、氰基和CF3；R5選自-OH、-OC(O)Re、-OC(O)ORh、-F和-NHC(O)Re；R3選自鹵素、任選取代的-C1-C6烷基、-CF3、氰基、-C(O)NRfRg、任選取代的-(CRa2)n芳基、-SO2NRfRg和-SO2Re；R7選自氫、氟、氯、氨基、羥基和-O-CH3；并且X選自-PO3H2、-P(O)[-OCRz2OC(O)Ry]2、-P(O)[-OCRz2OC(O)ORy]2、-P(O)[-N(H)CRz2C(O)ORy]2、-P(O)[-N(H)CRz2C(O)ORy][-OR11]和-P(O)[-OCH(V)CH2CH2O-]，其中V選自任選取代的芳基、芳基、雜芳基和任選取代的雜芳基。
162.權(quán)利要求161的化合物，其中當(dāng)G為-O-，T為-CH2-，R1和R2為氯，R3為異丙基，R7為氟且R5為-OH時(shí)，則R4不為氫。
163.權(quán)利要求140的化合物，其中G選自-O-和-CH2-；T選自-(CRa2)n-、-O(CRb2)(CRa2)p-、-N(Rc)(CRb2)(CRa2)p-、-S(CRb2)(CRa2)p-、-NRb(CO)-和-CH2CH(NRcRb)-；R1和R2各自獨(dú)立地選自鹵素、-C1-C4烷基、-CF3和氰基；R4選自氫、鹵素、-C1-C4烷基、氰基和CF3；R5選自-OH、-OC(O)Re、-OC(O)ORh、-F和-NHC(O)Re；R3選自鹵素、任選取代的-C1-C6烷基、-CF3、氰基、-C(O)NRfRg、任選取代的-(CRa2)n芳基、-SO2NRfRg和-SO2Re；R7選自氫、氟、氯、氨基、羥基和-O-CH3；并且X選自-PO3H2、-P(O)[-OCRz2OC(O)Ry]2、-P(O)[-OCRz2OC(O)ORy]2、-P(O)[-N(H)CRz2C(O)ORy]2、-P(O)[-N(H)CRz2C(O)ORy][-OR11]和-P(O)[-OCH(V)CH2CH2O-]，其中V選自任選取代的芳基、芳基、雜芳基和任選取代的雜芳基。
164.權(quán)利要求163的化合物，其中當(dāng)G選自-O-和-CH2-；T為-A-B-，其中A選自-NRb-、-O-、-CH2-和-S-且B選自鍵和取代或未取代的C1-C3烷基；R3選自鹵素、三氟甲基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、芳氧基、取代的酰氨基、砜、磺酰氨基和C3-C7環(huán)烷基，其中所述的芳基、雜芳基或環(huán)烷基環(huán)與芳香族連接或稠合；R4選自氫、鹵素和取代或未取代的C1-C4烷基；R1和R2各自獨(dú)立地選自鹵素和取代或未取代的C1-C4烷基；且R7選自氫、氟、氯、氨基、羥基和-O-CH3時(shí)；則R5不為羥基、任選取代的-OC1-C6烷基或-OC(O)Re。
165.權(quán)利要求161的化合物，其中T為-N(H)C(O)-；R1和R2各自獨(dú)立地選自碘、溴、氯、甲基和氰基；R4選自氫和碘；R5選自-OH和-OC(O)Re；R3選自碘、溴、任選取代的-C1-C6烷基、任選取代的-CH2芳基、任選取代的-CH(OH)芳基、-C(O)-酰氨基、-S(＝O)2-酰氨基，其中酰氨基選自苯乙基氨基、哌啶基、4-甲基哌嗪基、嗎啉基、環(huán)己基氨基、苯氨基和二氫吲哚基，以及-SO2Re，其中Re選自苯基、4-氯苯基、4-氟苯基和4-吡啶基；且R7選自氫和氟。
166.權(quán)利要求165的化合物，其中G為-O-；R1和R2各自為氯；R4為氫；R5為-OH；R7為氟；且R3為異丙基。
167.權(quán)利要求166的化合物，其中X選自-PO3H2、-P(O)[-OCH2OC(O)-叔丁基]2、-P(O)[-OCH2OC(O)O-異丙基]2、-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2、-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2、-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3][3，4-亞甲二氧基苯基]、-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3][3，4-亞甲二氧基苯基]和-P(O)[-OCH(3-氯苯基)CH2CH2O-]。
168.權(quán)利要求161的化合物，其中T為-OCH2-；R1和R2各自獨(dú)立地選自碘、溴、氯、甲基和氰基；R4選自氫和碘；R5選自-OH和-OC(O)Re；R3選自碘、溴、任選取代的-C1-C6烷基、任選取代的-CH2芳基、任選取代的-CH(OH)芳基、-C(O)-酰氨基、-S(＝O)2-酰氨基，其中酰氨基選自苯乙基氨基、哌啶基、4-甲基哌嗪基、嗎啉基、環(huán)己基氨基、苯氨基和二氫吲哚基，以及-SO2Re，其中Re選自苯基、4-氯苯基、4-氟苯基和4-吡啶基；且R7選自氫和氟。
169.權(quán)利要求168的化合物，其中G為-O-；R1和R2各自為氯；R4為氫；R7為氟；R5為-OH；且R3為異丙基。
170.權(quán)利要求169的化合物，其中X選自-PO3H2、-P(O)[-OCH2OC(O)-叔丁基]2、-P(O)[-OCH2OC(O)O-異丙基]2、-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2、-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2、-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3][3，4-亞甲二氧基苯基]、-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3][3，4-亞甲二氧基苯基]和-P(O)[-OCH(3-氯苯基)CH2CH2O-]。
171.權(quán)利要求161的化合物，其中T為-CH2-；R1和R2各自獨(dú)立地選自碘、溴、氯、甲基和氰基；R4選自氫和碘；R5選自-OH和-OC(O)Re；R3選自碘、溴、任選取代的-C1-C6烷基、任選取代的-CH2芳基、任選取代的-CH(OH)芳基、-C(O)-酰氨基、-S(＝O)2-酰氨基，其中酰氨基選自苯乙基氨基、哌啶基、4-甲基哌嗪基、嗎啉基、環(huán)己基氨基、苯氨基和二氫吲哚基，以及-SO2Re，其中Re選自苯基、4-氯苯基、4-氟苯基和4-吡啶基；且R7選自氫和氟。
172.權(quán)利要求171的化合物，其中G為-O-；R1和R2各自為氯；R4為氫；R7為氟；R5為-OH；且R3為異丙基。
173.權(quán)利要求172的化合物，其中X選自-PO3H2、-P(O)[-OCH2OC(O)-叔丁基]2、-P(O)[-OCH2OC(O)O-異丙基]2、-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2、-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2、-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3][3，4-亞甲二氧基苯基]、-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3][3，4-亞甲二氧基苯基]和-P(O)[-OCH(3-氯苯基)CH2CH2O-]。
174.權(quán)利要求161的化合物，其中T為-CH2CH2-；R1和R2各自獨(dú)立地選自碘、溴、氯、甲基和氰基；R4選自氫和碘；R5選自-OH和-OC(O)Re；R3選自碘、溴、任選取代的-C1-C6烷基、任選取代的-CH2芳基、任選取代的-CH(OH)芳基、-C(O)-酰氨基、-S(＝O)2-酰氨基，其中酰氨基選自苯乙基氨基、哌啶基、4-甲基哌嗪基、嗎啉基、環(huán)己基氨基、苯氨基和二氫吲哚基，以及-SO2Re，其中Re選自苯基、4-氯苯基、4-氟苯基和4-吡啶基；且R7選自氫和氟。
175.權(quán)利要求174的化合物，其中G為-O-；R1和R2各自為氯；R4為氫；R7為氟；R5為-OH；且R3為異丙基。
176.權(quán)利要求175的化合物，其中X選自-PO3H2、-P(O)[-OCH2OC(O)-叔丁基]2、-P(O)[-OCH2OC(O)O-異丙基]2、-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2、-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2、-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3][3，4-亞甲二氧基苯基]、-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3][3，4-亞甲二氧基苯基]和-P(O)[-OCH(3-氯苯基)CH2CH2O-]。
177.權(quán)利要求161的化合物，其中T為-NHCH2-；R1和R2各自獨(dú)立地選自碘、溴、氯、甲基和氰基；R4選自氫和碘；R5選自-OH和-OC(O)Re；R3選自碘、溴、任選取代的-C1-C6烷基、任選取代的-CH2芳基、任選取代的-CH(OH)芳基、-C(O)-酰氨基、-S(＝O)2-酰氨基，其中酰氨基選自苯乙基氨基、哌啶基、4-甲基哌嗪基、嗎啉基、環(huán)己基氨基、苯氨基和二氫吲哚基，以及-SO2Re，其中Re選自苯基、4-氯苯基、4-氟苯基和4-吡啶基；且R7選自氫和氟。
178.權(quán)利要求177的化合物，其中G為-O-；R1和R2各自為氯；R7為氟；R5為-OH且R3為異丙基時(shí)，則R4不為氫。
179.權(quán)利要求177的化合物，其中G為-O-；R1和R2各自為溴；R4為氫；R7為氟；R5為-OH；且R3為異丙基。
180.權(quán)利要求179的化合物，其中X選自-PO3H2、-P(O)[-OCH2OC(O)-叔丁基]2、-P(O)[-OCH2OC(O)O-異丙基]2、-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2、-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2、-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3][3，4-亞甲二氧基苯基]、-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3][3，4-亞甲二氧基苯基]和-P(O)[-OCH(3-氯苯基)CH2CH2O-]。
181.權(quán)利要求163的化合物，其中T為-N(H)C(O)-；R1和R2各自獨(dú)立地選自碘、溴、氯、甲基和氰基；R4選自氫和碘；R5選自-OH和-OC(O)Re；R3選自碘、溴、任選取代的-C1-C6烷基、任選取代的-CH2芳基、任選取代的-CH(OH)芳基、-C(O)-酰氨基、-S(＝O)2-酰氨基，其中酰氨基選自苯乙基氨基、哌啶基、4-甲基哌嗪基、嗎啉基、環(huán)己基氨基、苯氨基和二氫吲哚基，以及-SO2Re，其中Re選自苯基、4-氯苯基、4-氟苯基和4-吡啶基；且R7選自氫和氟。
182.權(quán)利要求181的化合物，其中G為-O-；R1和R2各自為氯；R7為氟；R4為氫；R5為-OH；且R3為異丙基。
183.權(quán)利要求181的化合物，其中X選自-PO3H2、-P(O)[-OCH2OC(O)-叔丁基]2、-P(O)[-OCH2OC(O)O-異丙基]2、-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2、-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2、-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3][3，4-亞甲二氧基苯基]、-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3][3，4-亞甲二氧基苯基]和-P(O)[-OCH(3-氯苯基)CH2CH2O-]。
184.權(quán)利要求163的化合物，其中T為-OCH2-；R1和R2各自獨(dú)立地選自碘、溴、氯、甲基和氰基；R4選自氫和碘；R5選自-OH和-OC(O)Re；R3選自碘、溴、任選取代的-C1-C6烷基、任選取代的-CH2芳基、任選取代的-CH(OH)芳基、-C(O)-酰氨基、-S(＝O)2-酰氨基，其中酰氨基選自苯乙基氨基、哌啶基、4-甲基哌嗪基、嗎啉基、環(huán)己基氨基、苯氨基和二氫吲哚基，以及-SO2Re，其中Re選自苯基、4-氯苯基、4-氟苯基和4-吡啶基；且R7選自氫和氟。
185.權(quán)利要求184的化合物，其中G為-O-；R1和R2各自為氯；R4為氫；R7為氟；R5為-OH；且R3為異丙基。
186.權(quán)利要求184的化合物，其中X選自-PO3H2、-P(O)[-OCH2OC(O)-叔丁基]2、-P(O)[-OCH2OC(O)O-異丙基]2、-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2、-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2、-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3][3，4-亞甲二氧基苯基]、-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3][3，4-亞甲二氧基苯基]和-P(O)[-OCH(3-氯苯基)CH2CH2O-]。
187.權(quán)利要求163的化合物，其中T為-CH2-；R1和R2各自獨(dú)立地選自碘、溴、氯、甲基和氰基；R4選自氫和碘；R5選自-OH和-OC(O)Re；R3選自碘、溴、任選取代的-C1-C6烷基、任選取代的-CH2芳基、任選取代的-CH(OH)芳基、-C(O)-酰氨基、-S(＝O)2-酰氨基，其中酰氨基選自苯乙基氨基、哌啶基、4-甲基哌嗪基、嗎啉基、環(huán)己基氨基、苯氨基和二氫吲哚基，以及-SO2Re，其中Re選自苯基、4-氯苯基、4-氟苯基和4-吡啶基；且R7選自氫和氟。
188.權(quán)利要求187的化合物，其中G為-O-；R1和R2各自為氯；R7為氟；R4為氫；R5為-OH；且R3為異丙基。
189.權(quán)利要求187的化合物，其中X選自-PO3H2、-P(O)[-OCH2OC(O)-叔丁基]2、-P(O)[-OCH2OC(O)O-異丙基]2、-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2、-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2、-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3][3，4-亞甲二氧基苯基]、-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3][3，4-亞甲二氧基苯基]和-P(O)[-OCH(3-氯苯基)CH2CH2O-]。
190.權(quán)利要求163的化合物，其中T為-CH2CH2-；R1和R2各自獨(dú)立地選自碘、溴、氯、甲基和氰基；R4選自氫和碘；R5選自-OH和-OC(O)Re；R3選自碘、溴、任選取代的-C1-C6烷基、任選取代的-CH2芳基、任選取代的-CH(OH)芳基、-C(O)-酰氨基、-S(＝O)2-酰氨基，其中酰氨基選自苯乙基氨基、哌啶基、4-甲基哌嗪基、嗎啉基、環(huán)己基氨基、苯氨基和二氫吲哚基，以及-SO2Re，其中Re選自苯基、4-氯苯基、4-氟苯基和4-吡啶基；且R7選自氫和氟。
191.權(quán)利要求190的化合物，其中G為-O-；T為-CH2CH2-；R1和R2各自為氯；R4為氫；R7為氟；R5為-OH；且R3為異丙基。
192.權(quán)利要求190的化合物，其中X選自-PO3H2、-P(O)[-OCH2OC(O)-叔丁基]2、-P(O)[-OCH2OC(O)O-異丙基]2、-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2、-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2、-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3][3，4-亞甲二氧基苯基]、-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3][3，4-亞甲二氧基苯基]和-P(O)[-OCH(3-氯苯基)CH2CH2O-]。
193.權(quán)利要求163的化合物，其中T為-NHCH2-；R1和R2各自獨(dú)立地選自碘、溴、氯、甲基和氰基；R4選自氫和碘；R5選自-OH和-OC(O)Re；R3選自碘、溴、任選取代的-C1-C6烷基、任選取代的-CH2芳基、任選取代的-CH(OH)芳基、-C(O)-酰氨基、-S(＝O)2-酰氨基，其中酰氨基選自苯乙基氨基、哌啶基、4-甲基哌嗪基、嗎啉基、環(huán)己基氨基、苯氨基和二氫吲哚基，以及-SO2Re，其中Re選自苯基、4-氯苯基、4-氟苯基和4-吡啶基；且R7選自氫和氟。
194.權(quán)利要求193的化合物，其中G為-O-；R1和R2各自為氯；R7為氟；R5為-OH且R3為異丙基時(shí)，則R4不為氫。
195.權(quán)利要求193的化合物，其中G為-O-；R1和R2各自為溴；R4為氫；R7為氟；R5為-OH；且R3為異丙基。
196.權(quán)利要求195的化合物，其中X選自-PO3H2、-P(O)[-OCH2OC(O)-叔丁基]2、-P(O)[-OCH2OC(O)O-異丙基]2、-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2、-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2、-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3][3，4-亞甲二氧基苯基]、-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3][3，4-亞甲二氧基苯基]和-P(O)[-OCH(3-氯苯基)CH2CH2O-]。
197.如權(quán)利要求139、140、141、142、161、163、165、167、168、170、171、173、174、176、177、180、181、183、184、186、187、189、190或193中任一項(xiàng)的化合物，其中X為-PO3H2。
198.權(quán)利要求83的方法，其中所述的含有膦酸的化合物為式III化合物及其可藥用的鹽和前藥以及所述前藥的可藥用鹽
其中
G選自-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-CH2-、-CF2-、-CHF-、-C(O)-、-CH(OH)-、-NH-和-N(C1-C4烷基)-；
T選自-(CRa2)k-、-CRb＝CRb-(CRa2)n-、-(CRa2)n-CRb＝CRb-、-(CRa2)-CRb＝CRb-(CRa2)-、-O(CRb2)(CRa2)n-、-S(CRb2)(CRa2)n-、-N(Rc)(CRb2)(CRa2)n-、-N(Rb)C(O)(CRa2)n-、-(CRa2)nCH(NRbRc)-、-C(O)(CRa2)m-、-(CRa2)mC(O)-、-(CRa2)C(O)(CRa2)n-、-(CRa2)nC(O)(CRa2)-和-C(O)NH(CRb2)(CRa2)p-；
k為整數(shù)0-4；
m為整數(shù)0-3；
n為整數(shù)0-2；
p為整數(shù)0-1；
每個(gè)Ra獨(dú)立地選自氫、任選取代的-C1-C4烷基、鹵素、-OH、任選取代的-O-C1-C4烷基、-OCF3、任選取代的-S-C1-C4烷基、-NRbRc、任選取代的-C2-C4鏈烯基和任選取代的-C2-C4炔基；條件是當(dāng)一個(gè)Ra通過O、S或N原子與C連接時(shí)，則與相同C連接的其它Ra為氫或通過碳原子連接；
每個(gè)Rb獨(dú)立地選自氫和任選取代的-C1-C4烷基；
每個(gè)Rc獨(dú)立地選自氫和任選取代的-C1-C4烷基、任選取代的-C(O)-C1-C4烷基和-C(O)H；
R1和R2各自獨(dú)立地選自鹵素、任選取代的-C1-C4烷基、任選取代的-S-C1-C3烷基、任選取代的-C2-C4鏈烯基、任選取代的-C2-C4炔基、-CF3、-OCF3、任選取代的-O-C1-C3烷基和氰基；
R3和R4各自獨(dú)立地選自氫、鹵素、-CF3、-OCF3、氰基、任選取代的-C1-C12烷基、任選取代的-C2-C12鏈烯基、任選取代的-C2-C12炔基、任選取代的-(CRa2)m芳基、任選取代的-(CRa2)m環(huán)烷基、任選取代的-(CRa2)m雜環(huán)烷基、-ORd、-SRd、-S(＝O)Re、-S(＝O)2Re、-S(＝O)2NRfRg、-C(O)NRfRg、-C(O)ORh、-C(O)Re、-N(Rb)C(O)Re、-N(Rb)C(O)NRfRg、-N(Rb)S(＝O)2Re、-N(Rb)S(＝O)2NRfRg和-NRfRg；
每個(gè)Rd選自任選取代的-C1-C12烷基、任選取代的-C2-C12鏈烯基、任選取代的-C2-C12炔基、任選取代的-(CRb2)n芳基、任選取代的-(CRb2)n環(huán)烷基、任選取代的-(CRb2)n雜環(huán)烷基和-C(O)NRfRg；
每個(gè)Re選自任選取代的-C1-C12烷基、任選取代的-C2-C12鏈烯基、任選取代的-C2-C12炔基、任選取代的-(CRa2)n芳基、任選取代的-(CRa2)n環(huán)烷基和任選取代的-(CRa2)n雜環(huán)烷基；
Rf和Rg各自獨(dú)立地選自氫、任選取代的-C1-C12烷基、任選取代的-C2-C12鏈烯基、任選取代的-C2-C12炔基、任選取代的-(CRb2)n芳基、任選取代的-(CRb2)n環(huán)烷基和任選取代的-(CRb2)n雜環(huán)烷基，或者Rf和Rg可以一起形成可以含有第二個(gè)選自O(shè)、NRc和S的雜基的任選取代的雜環(huán)，其中所述的任選取代的雜環(huán)可以被0-4個(gè)選自任選取代的-C1-C4烷基、-ORb、氧代、氰基、-CF3、任選取代的苯基和-C(O)ORh的取代基取代；
每個(gè)Rh選自任選取代的-C1-C12烷基、任選取代的-C2-C12鏈烯基、任選取代的-C2-C12炔基、任選取代的-(CRb2)n芳基、任選取代的-(CRb2)n環(huán)烷基和任選取代的-(CRb2)n雜環(huán)烷基；
R5選自-OH、任選取代的-OC1-C6烷基、-OC(O)Re、-OC(O)ORh、-F、-NHC(O)Re、-NHS(＝O)Re、-NHS(＝O)2Re、-NHC(＝S)NH(Rh)和-NHC(O)NH(Rh)；
R7選自氫、鹵素、氨基、羥基、-O-C1-C4烷基、-SH和-S-C1-C4烷基；
X為P(O)YR11Y’R11；
Y和Y’各自獨(dú)立地選自-O-和-NRv-；當(dāng)Y和Y’為-O-時(shí)，則與-O-連接的R11獨(dú)立地選自-H、烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的CH2-雜環(huán)烷基且其中環(huán)部分含有碳酸酯基或硫代碳酸酯基、任選取代的-烷芳基、-C(Rz)2OC(O)NRz2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-烷基-S-C(O)Ry、-烷基-S-S-烷基羥基和-烷基-S-S-S-烷基羥基；
當(dāng)Y和Y’為-NRv-時(shí)，則與-NRv-連接的R11獨(dú)立地選自-H、-[C(Rz)2]q-COORy、-C(Rx)2COORy、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy和-亞環(huán)烷基-COORy；
當(dāng)Y為-O-且Y’為NRv時(shí)，則與-O-連接的R11獨(dú)立地選自-H、烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的CH2-雜環(huán)烷基且其中環(huán)部分含有碳酸酯基或硫代碳酸酯基、任選取代的-烷芳基、-C(Rz)2OC(O)NRz2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-烷基-S-C(O)Ry、-烷基-S-S-烷基羥基和-烷基-S-S-S-烷基羥基；且與-NRv-連接的R11獨(dú)立地選自-H、-[C(Rz)2]q-COORy、-C(Rx)2COORy、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy和-亞環(huán)烷基-COORy；
或者當(dāng)Y和Y’獨(dú)立地選自-O-和-NRv-時(shí)，則R11和R11一起為-烷基-S-S-烷基-以形成環(huán)狀基團(tuán)，或者R11和R11一起為下述基團(tuán)
其中
V、W和W’獨(dú)立地選自氫、任選取代的烷基、任選取代的芳烷基、雜環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、任選取代的1-鏈烯基和任選取代的1-炔基；
或者V和Z通過另外的3-5個(gè)原子連接形成含有5-7個(gè)原子的環(huán)狀基團(tuán)，其中0-1個(gè)原子是雜原子且剩余原子為碳，被羥基、酰氧基、烷硫基羰氧基、烷氧基羰氧基或芳氧基羰氧基取代，所述的取代基與距離與磷連接的兩個(gè)Y基團(tuán)三個(gè)原子的碳原子連接；或者
或者V和Z通過另外的3-5個(gè)原子連接形成環(huán)狀基團(tuán)，其中0-1個(gè)原子是雜原子且剩余原子為碳，該環(huán)狀基團(tuán)與芳基在與磷連接的Y的β和γ位稠合；
或者V和W通過另外的3個(gè)碳原子連接形成含有6個(gè)碳原子的任選取代的環(huán)狀基團(tuán)，被選自羥基、酰氧基、烷氧基羰氧基、烷硫基羰氧基和芳氧基羰氧基的一個(gè)取代基取代，所述的取代基與所述的碳原子之一連接，該碳原子距離與磷連接的Y三個(gè)原子；
或者Z和W通過另外的3-5個(gè)原子連接形成環(huán)狀基團(tuán)，其中0-1個(gè)原子是雜原子且剩余原子為碳，并且V必須為芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；
或者W和W’通過另外的2-5個(gè)原子連接形成環(huán)狀基團(tuán)，其中0-2個(gè)原子為雜原子且剩余原子為碳，并且V必須為芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；
Z選自-CHRzOH、-CHRzOC(O)Ry、-CHRzOC(S)Ry、-CHRzOC(S)ORy、-CHRzOC(O)SRy、-CHRzOCO2Ry、-ORz、-SRz、-CHRzN3、-CH2芳基、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CRz2)OH、-CH(C≡CRz)OH、-Rz、-NRz2、-OCORy、-OCO2Ry、-SCORy、-SCO2Ry、-NHCORz、-NHCO2Ry、-CH2NH芳基、-(CH2)q-ORz和-(CH2)q-SRz；
q為整數(shù)2或3；
每個(gè)Rz選自Ry和-H；
每個(gè)Ry選自烷基、芳基、雜環(huán)烷基和芳烷基；
每個(gè)Rx獨(dú)立地選自-H和烷基，或Rx和Rx一起形成環(huán)烷基；
每個(gè)Rv選自-H、低級烷基、酰氧基烷基、烷氧基羰氧基烷基和低級酰基；
條件是
a)當(dāng)G為-O-，T為-NH-CH2-，R1和R2各自為氯，R3為異丙基，R4為氫，R7為氟且R5為-OH時(shí)，則X不為P(O)(OH)2、P(O)(OH)(OCH3)或P(O)(OCH3)2；
b)V、Z、W、W’不全為-H；和
c)當(dāng)Z為-Rz時(shí)，則至少V、W和W’之一不為-H、烷基、芳烷基或雜環(huán)烷基。
199.權(quán)利要求83的方法，其中所述的含有膦酸的化合物為式III化合物及其可藥用的鹽和前藥以及所述前藥的可藥用鹽
其中
G選自-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-CH2-、-CF2-、-CHF-、-C(O)-、-CH(OH)-、-NH-和-N(C1-C4烷基)-；
T選自-(CRa2)k-、-CRb＝CRb-(CRa2)n-、-(CRa2)n-CRb＝CRb-、-(CRa2)-CRb＝CRb-(CRa2)-、-O(CRb2)(CRa2)n-、-S(CRb2)(CRa2)n-、-N(Rc)(CRb2)(CRa2)n-、-N(Rb)C(O)(CRa2)n-、-(CRa2)nCH(NRbRc)-、-C(O)(CRa2)m-、-(CRa2)mC(O)-、-(CRa2)C(O)(CRa2)n-、-(CRa2)nC(O)(CRa2)-和-C(O)NH(CRb2)(CRa2)p-；
k為整數(shù)0-4；
m為整數(shù)0-3；
n為整數(shù)0-2；
p為整數(shù)0-1；
每個(gè)Ra獨(dú)立地選自氫、任選取代的-C1-C4烷基、鹵素、-OH、任選取代的-O-C1-C4烷基、-OCF3、任選取代的-S-C1-C4烷基、-NRbRc、任選取代的-C2-C4鏈烯基和任選取代的-C2-C4炔基；條件是當(dāng)一個(gè)Ra通過O、S或N原子與C連接時(shí)，則與相同C連接的其它Ra為氫或通過碳原子連接；
每個(gè)Rb獨(dú)立地選自氫和任選取代的-C1-C4烷基；
每個(gè)Rc獨(dú)立地選自氫和任選取代的-C1-C4烷基、任選取代的-C(O)-C1-C4烷基和-C(O)H；
R1和R2各自獨(dú)立地選自鹵素、任選取代的-C1-C4烷基、任選取代的-S-C1-C3烷基、任選取代的-C2-C4鏈烯基、任選取代的-C2-C4炔基、-CF3、-OCF3、任選取代的-O-C1-C3烷基和氰基；
R3和R4各自獨(dú)立地選自氫、鹵素、-CF3、-OCF3、氰基、任選取代的-C1-C12烷基、任選取代的-C2-C12鏈烯基、任選取代的-C2-C12炔基、任選取代的-(CRa2)m芳基、任選取代的-(CRa2)m環(huán)烷基、任選取代的-(CRa2)m雜環(huán)烷基、-ORd、-SRd、-S(＝O)Re、-S(＝O)2Re、-S(＝O)2NRfRg、-C(O)NRfRg、-C(O)ORh、-C(O)Re、-N(Rb)C(O)Re、-N(Rb)C(O)NRfRg、-N(Rb)S(＝O)2Re、-N(Rb)S(＝O)2NRfRg和-NRfRg；
每個(gè)Rd選自任選取代的-C1-C12烷基、任選取代的-C2-C12鏈烯基、任選取代的-C2-C12炔基、任選取代的-(CRb2)n芳基、任選取代的-(CRb2)n環(huán)烷基、任選取代的-(CRb2)n雜環(huán)烷基和-C(O)NRfRg；
每個(gè)Re是任選取代的-C1-C12烷基、任選取代的-C2-C12鏈烯基、任選取代的-C2-C12炔基、任選取代的-(CRa2)n芳基、任選取代的-(CRa2)n環(huán)烷基和任選取代的-(CRa2)n雜環(huán)烷基；
Rf和Rg各自獨(dú)立地選自氫、任選取代的-C1-C12烷基、任選取代的-C2-C12鏈烯基、任選取代的-C2-C12炔基、任選取代的-(CRb2)n芳基、任選取代的-(CRb2)n環(huán)烷基和任選取代的-(CRb2)n雜環(huán)烷基，或者Rf和Rg可以一起形成可以含有第二個(gè)選自O(shè)、NRc和S的雜基的任選取代的雜環(huán)，其中所述的任選取代的雜環(huán)可以被0-4個(gè)選自任選取代的-C1-C4烷基、-ORb、氧代、氰基、-CF3、任選取代的苯基和-C(O)ORh的取代基取代；
每個(gè)Rh選自任選取代的-C1-C12烷基、任選取代的-C2-C12鏈烯基、任選取代的-C2-C12炔基、任選取代的-(CRb2)n芳基、任選取代的-(CRb2)n環(huán)烷基和任選取代的-(CRb2)n雜環(huán)烷基；
R5選自-OH、任選取代的-OC1-C6烷基、-OC(O)Re、-OC(O)ORh、-F、-NHC(O)Re、-NHS(＝O)2Re、-NHS(＝O)Re、-NHC(＝S)NH(Rh)和-NHC(O)NH(Rh)；
R7選自氫、鹵素、氨基、羥基、-O-C1-C4烷基、-SH和-S-C1-C4烷基；
X為P(O)YR11Y’R11；
Y和Y’各自獨(dú)立地選自-O-和-NRv-；當(dāng)Y和Y’為-O-時(shí)，則與-O-連接的R11獨(dú)立地選自-H、烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的CH2-雜環(huán)烷基且其中環(huán)部分含有碳酸酯基或硫代碳酸酯基、任選取代的-烷芳基、-C(Rz)2OC(O)NRz2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-烷基-S-C(O)Ry、-烷基-S-S-烷基羥基和-烷基-S-S-S-烷基羥基；
當(dāng)Y和Y’為-NRv-時(shí)，則與-NRv-連接的R11獨(dú)立地選自-H、-[C(Rz)2]q-COORy、-C(Rx)2COORy、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy和-亞環(huán)烷基-COORy；
當(dāng)Y為-O-且Y’為NRv時(shí)，則與-O-連接的R11獨(dú)立地選自-H、烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的CH2-雜環(huán)烷基且其中環(huán)部分含有碳酸酯基或硫代碳酸酯基、任選取代的-烷芳基、-C(Rz)2OC(O)NRz2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-烷基-S-C(O)Ry、-烷基-S-S-烷基羥基和-烷基-S-S-S-烷基羥基；且與-NRv-連接的R11獨(dú)立地選自-H、-[C(Rz)2]q-COORy、-C(Rx)2COORy、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy和-亞環(huán)烷基-COORy；
或者當(dāng)Y和Y’獨(dú)立地選自-O-和-NRv-時(shí)，則R11和R11一起為-烷基-S-S-烷基-以形成環(huán)狀基團(tuán)，或者R11和R11一起為下述基團(tuán)
其中
V、W和W’獨(dú)立地選自氫、任選取代的烷基、任選取代的芳烷基、雜環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、任選取代的1-鏈烯基和任選取代的1-炔基；
或者V和Z通過另外的3-5個(gè)原子連接形成含有5-7個(gè)原子的環(huán)狀基團(tuán)，其中0-1個(gè)原子是雜原子且剩余原子為碳，被羥基、酰氧基、烷硫基羰氧基、烷氧基羰氧基或芳氧基羰氧基取代，所述的取代基與距離與磷連接的兩個(gè)Y基團(tuán)三個(gè)原子的碳原子連接；或者
或者V和Z通過另外的3-5個(gè)原子連接形成環(huán)狀基團(tuán)，其中0-1個(gè)原子是雜原子且剩余原子為碳，該環(huán)狀基團(tuán)與芳基在與磷連接的Y的β和γ位稠合；
或者V和W通過另外的3個(gè)碳原子連接形成含有6個(gè)碳原子的任選取代的環(huán)狀基團(tuán)，被選自羥基、酰氧基、烷氧基羰氧基、烷硫基羰氧基和芳氧基羰氧基的一個(gè)取代基取代，所述的取代基與所述的碳原子之一連接，該碳原子距離與磷連接的Y三個(gè)原子；
或者Z和W通過另外的3-5個(gè)原子連接形成環(huán)狀基團(tuán)，其中0-1個(gè)原子是雜原子且剩余原子為碳，并且V必須為芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；
或者W和W’通過另外的2-5個(gè)原子連接形成環(huán)狀基團(tuán)，其中0-2個(gè)原子為雜原子且剩余原子為碳，并且V必須為芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；
Z選自-CHRzOH、-CHRzOC(O)Ry、-CHRzOC(S)Ry、-CHRzOC(S)ORy、-CHRzOC(O)SRy、-CHRzOCO2Ry、-ORz、-SRz、-CHRzN3、-CH2芳基、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CRz2)OH、-CH(C≡CRz)OH、-Rz、-NRz2、-OCORy、-OCO2Ry、-SCORy、-SCO2Ry、-NHCORz、-NHCO2Ry、-CH2NH芳基、-(CH2)q-ORz和-(CH2)q-SRz；
q為整數(shù)2或3；
每個(gè)Rz選自Ry和-H；
每個(gè)Ry選自烷基、芳基、雜環(huán)烷基和芳烷基；
每個(gè)Rx獨(dú)立地選自-H和烷基，或Rx和Rx一起形成環(huán)烷基；
每個(gè)Rv選自-H、低級烷基、酰氧基烷基、烷氧基羰氧基烷基和低級?；?；
條件是
a)當(dāng)G選自-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-CH2-、-C(O)-和-NRb-；T為-A-B-，其中A選自-NRb-、-O-、-CH2-和-S-且B選自鍵和取代或未取代的C1-C3烷基；R3選自鹵素、三氟甲基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、芳氧基、取代的酰氨基、砜、磺酰氨基和C3-C7環(huán)烷基，其中所述的芳基、雜芳基或環(huán)烷基環(huán)與芳香族連接或稠合；R4選自氫、鹵素、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基；R1和R2各自獨(dú)立地選自鹵素、取代或未取代的C1-C4烷基和取代或未取代的C3-C5環(huán)烷基；R7選自氫、鹵素、氨基、羥基、-O-C1-C4烷基、-SH和-S-C1-C4烷基；并且R5選自羥基、任選取代的-OC1-C6烷基和-OC(O)Re時(shí)；則X不為-P(O)(OH)2；
b)V、Z、W、W’不全為-H；和
c)當(dāng)Z為-Rz時(shí)，則至少V、W和W’之一不為-H、烷基、芳烷基或雜環(huán)烷基。
200.權(quán)利要求198的方法，其中當(dāng)G為-O-，T為-NH-CH2-，R1和R2各自為氯，R3為異丙基，R7為氟且R5為-OH時(shí)，則R4不為氫。
201.權(quán)利要求199的方法，其中當(dāng)G選自-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-CH2-、-C(O)-和-NRb-；T為-A-B-，其中A選自-NRb-、-O-、-CH2-和-S-且B選自鍵和取代或未取代的C1-C3烷基；R3選自鹵素、三氟甲基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、芳氧基、取代的酰氨基、砜、磺酰氨基和C3-C7環(huán)烷基，其中所述的芳基、雜芳基或環(huán)烷基環(huán)與芳香族連接或稠合；R4選自氫、鹵素、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基；R1和R2各自獨(dú)立地選自鹵素、取代或未取代的C1-C4烷基和取代或未取代的C3-C5環(huán)烷基；且R7選自氫、鹵素、氨基、羥基、-O-C1-C4烷基、-SH和-S-C1-C4烷基時(shí)；則R5不為羥基、任選取代的-OC1-C6烷基或-OC(O)Re。
202.權(quán)利要求100的方法，其中所述的含有膦酸的化合物為式III化合物及其可藥用的鹽和前藥以及所述前藥的可藥用鹽
其中
G選自-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-CH2-、-CF2-、-CHF-、-C(O)-、-CH(OH)-、-NH-和-N(C1-C4烷基)-；
T選自-(CRa2)k-、-CRb＝CRb-(CRa2)n-、-(CRa2)n-CRb＝CRb-、-(CRa2)-CRb＝CRb-(CRa2)-、-O(CRb2)(CRa2)n-、-S(CRb2)(CRa2)n-、-N(Rc)(CRb2)(CRa2)n-、-N(Rb)C(O)(CRa2)n-、-(CRa2)nCH(NRbRc)-、-C(O)(CRa2)m-、-(CRa2)mC(O)-、-(CRa2)C(O)(CRa2)n-、-(CRa2)nC(O)(CRa2)-和-C(O)NH(CRb2)(CRa2)p-；
k為整數(shù)0-4；
m為整數(shù)0-3；
n為整數(shù)0-2；
p為整數(shù)0-1；
每個(gè)Ra獨(dú)立地選自氫、任選取代的-C1-C4烷基、鹵素、-OH、任選取代的-O-C1-C4烷基、-OCF3、任選取代的-S-C1-C4烷基、-NRbRc、任選取代的-C2-C4鏈烯基和任選取代的-C2-C4炔基；條件是當(dāng)一個(gè)Ra通過O、S或N原子與C連接時(shí)，則與相同C連接的其它Ra為氫或通過碳原子連接；
每個(gè)Rb獨(dú)立地選自氫和任選取代的-C1-C4烷基；
每個(gè)Rc獨(dú)立地選自氫和任選取代的-C1-C4烷基、任選取代的-C(O)-C1-C4烷基和-C(O)H；
R1和R2各自獨(dú)立地選自鹵素、任選取代的-C1-C4烷基、任選取代的-S-C1-C3烷基、任選取代的-C2-C4鏈烯基、任選取代的-C2-C4炔基、-CF3、-OCF3、任選取代的-O-C1-C3烷基和氰基；
R3和R4各自獨(dú)立地選自氫、鹵素、-CF3、-OCF3、氰基、任選取代的-C1-C12烷基、任選取代的-C2-C12鏈烯基、任選取代的-C2-C12炔基、任選取代的-(CRa2)m芳基、任選取代的-(CRa2)m環(huán)烷基、任選取代的-(CRa2)m雜環(huán)烷基、-ORd、-SRd、-S(＝O)Re、-S(＝O)2Re、-S(＝O)2NRfRg、-C(O)NRfRg、-C(O)ORh、-C(O)Re、-N(Rb)C(O)Re、-N(Rb)C(O)NRfRg、-N(Rb)S(＝O)2Re、-N(Rb)S(＝O)2NRfRg和-NRfRg；
每個(gè)Rd選自任選取代的-C1-C12烷基、任選取代的-C2-C12鏈烯基、任選取代的-C2-C12炔基、任選取代的-(CRb2)n芳基、任選取代的-(CRb2)n環(huán)烷基、任選取代的-(CRb2)n雜環(huán)烷基和-C(O)NRfRg；
每個(gè)Re選自任選取代的-C1-C12烷基、任選取代的-C2-C12鏈烯基、任選取代的-C2-C12炔基、任選取代的-(CRa2)n芳基、任選取代的-(CRa2)n環(huán)烷基和任選取代的-(CRa2)n雜環(huán)烷基；
Rf和Rg各自獨(dú)立地選自氫、任選取代的-C1-C12烷基、任選取代的-C2-C12鏈烯基、任選取代的-C2-C12炔基、任選取代的-(CRb2)n芳基、任選取代的-(CRb2)n環(huán)烷基和任選取代的-(CRb2)n雜環(huán)烷基，或者Rf和Rg可以一起形成可以含有第二個(gè)選自O(shè)、NRc和S的雜基的任選取代的雜環(huán)，其中所述的任選取代的雜環(huán)可以被0-4個(gè)選自任選取代的-C1-C4烷基、-ORb、氧代、氰基、-CF3、任選取代的苯基和-C(O)ORh的取代基取代；
每個(gè)Rh選自任選取代的-C1-C12烷基、任選取代的-C2-C12鏈烯基、任選取代的-C2-C12炔基、任選取代的-(CRb2)n芳基、任選取代的-(CRb2)n環(huán)烷基和任選取代的-(CRb2)n雜環(huán)烷基；
R5選自-OH、任選取代的-OC1-C6烷基、-OC(O)Re、-OC(O)ORh、-F、-NHC(O)Re、-NHS(＝O)Re、-NHS(＝O)2Re、-NHC(＝S)NH(Rh)和-NHC(O)NH(Rh)；
R7選自氫、鹵素、氨基、羥基、-O-C1-C4烷基、-SH和-S-C1-C4烷基；
X為P(O)YR11Y’R11；
Y和Y’各自獨(dú)立地選自-O-和-NRv-；當(dāng)Y和Y’為-O-時(shí)，則與-O-連接的R11獨(dú)立地選自-H、烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的CH2-雜環(huán)烷基且其中環(huán)部分含有碳酸酯基或硫代碳酸酯基、任選取代的-烷芳基、-C(Rz)2OC(O)NRz2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-烷基-S-C(O)Ry、-烷基-S-S-烷基羥基和-烷基-S-S-S-烷基羥基；
當(dāng)Y和Y’為-NRv-時(shí)，則與-NRv-連接的R11獨(dú)立地選自-H、-[C(Rz)2]q-COORy、-C(Rx)2COORy、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy和-亞環(huán)烷基-COORy；
當(dāng)Y為-O-且Y’為NRv時(shí)，則與-O-連接的R11獨(dú)立地選自-H、烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的CH2-雜環(huán)烷基且其中環(huán)部分含有碳酸酯基或硫代碳酸酯基、任選取代的-烷芳基、-C(Rz)2OC(O)NRz2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-烷基-S-C(O)Ry、-烷基-S-S-烷基羥基和-烷基-S-S-S-烷基羥基；且與-NRv-連接的R11獨(dú)立地選自-H、-[C(Rz)2]q-COORy、-C(Rx)2COORy、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy和-亞環(huán)烷基-COORy；
或者當(dāng)Y和Y’獨(dú)立地選自-O-和-NRv-時(shí)，則R11和R11一起為-烷基-S-S-烷基-以形成環(huán)狀基團(tuán)，或者R11和R11一起為下述基團(tuán)
其中
V、W和W’獨(dú)立地選自氫、任選取代的烷基、任選取代的芳烷基、雜環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、任選取代的1-鏈烯基和任選取代的1-炔基；
或者V和Z通過另外的3-5個(gè)原子連接形成含有5-7個(gè)原子的環(huán)狀基團(tuán)，其中0-1個(gè)原子是雜原子且剩余原子為碳，被羥基、酰氧基、烷硫基羰氧基、烷氧基羰氧基或芳氧基羰氧基取代，所述的取代基與距離與磷連接的兩個(gè)Y基團(tuán)三個(gè)原子的碳原子連接；或者
或者V和Z通過另外的3-5個(gè)原子連接形成環(huán)狀基團(tuán)，其中0-1個(gè)原子是雜原子且剩余原子為碳，該環(huán)狀基團(tuán)與芳基在與磷連接的Y的β和γ位稠合；
或者V和W通過另外的3個(gè)碳原子連接形成含有6個(gè)碳原子的任選取代的環(huán)狀基團(tuán)，被選自羥基、酰氧基、烷氧基羰氧基、烷硫基羰氧基和芳氧基羰氧基的一個(gè)取代基取代，所述的取代基與所述的碳原子之一連接，該碳原子距離與磷連接的Y三個(gè)原子；
或者Z和W通過另外的3-5個(gè)原子連接形成環(huán)狀基團(tuán)，其中0-1個(gè)原子是雜原子且剩余原子為碳，并且V必須為芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；
或者W和W’通過另外的2-5個(gè)原子連接形成環(huán)狀基團(tuán)，其中0-2個(gè)原子為雜原子且剩余原子為碳，并且V必須為芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；
Z選自-CHRzOH、-CHRzOC(O)Ry、-CHRzOC(S)Ry、-CHRzOC(S)ORy、-CHRzOC(O)SRy、-CHRzOCO2Ry、-ORz、-SRz、-CHRzN3、-CH2芳基、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CRz2)OH、-CH(C≡CRz)OH、-Rz、-NRz2、-OCORy、-OCO2Ry、-SCORy、-SCO2Ry、-NHCORz、-NHCO2Ry、-CH2NH芳基、-(CH2)q-ORz和-(CH2)q-SRz；
q為整數(shù)2或3；
每個(gè)Rz選自Ry和-H；
每個(gè)Ry選自烷基、芳基、雜環(huán)烷基和芳烷基；
每個(gè)Rx獨(dú)立地選自-H和烷基，或Rx和Rx一起形成環(huán)烷基；
每個(gè)Rv選自-H、低級烷基、酰氧基烷基、烷氧基羰氧基烷基和低級?；?；
條件是
a)當(dāng)G為-O-，T為-NH-CH2-，R1和R2各自為氯，R3為異丙基，R4為氫，R7為氟且R5為-OH時(shí)，則X不為P(O)(OH)2、P(O)(OH)(OCH3)或P(O)(OCH3)2；
b)V、Z、W、W’不全為-H；和
c)當(dāng)Z為-Rz時(shí)，則至少V、W和W’之一不為-H、烷基、芳烷基或雜環(huán)烷基。
203.權(quán)利要求100的方法，其中所述的含有膦酸的化合物為式III化合物及其可藥用的鹽和前藥以及所述前藥的可藥用鹽
其中
G選自-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-CH2-、-CF2-、-CHF-、-C(O)-、-CH(OH)-、-NH-和-N(C1-C4烷基)-；
T選自-(CRa2)k-、-CRb＝CRb-(CRa2)n-、-(CRa2)n-CRb＝CRb-、-(CRa2)-CRb＝CRb-(CRa2)-、-O(CRb2)(CRa2)n-、-S(CRb2)(CRa2)n-、-N(Rc)(CRb2)(CRa2)n-、-N(Rb)C(O)(CRa2)n-、-(CRa2)nCH(NRbRc)-、-C(O)(CRa2)m-、-(CRa2)mC(O)-、-(CRa2)C(O)(CRa2)n-、-(CRa2)nC(O)(CRa2)-和-C(O)NH(CRb2)(CRa2)p-；
k為整數(shù)0-4；
m為整數(shù)0-3；
n為整數(shù)0-2；
p為整數(shù)0-1；
每個(gè)Ra獨(dú)立地選自氫、任選取代的-C1-C4烷基、鹵素、-OH、任選取代的-O-C1-C4烷基、-OCF3、任選取代的-S-C1-C4烷基、-NRbRc、任選取代的-C2-C4鏈烯基和任選取代的-C2-C4炔基；條件是當(dāng)一個(gè)Ra通過O、S或N原子與C連接時(shí)，則與相同C連接的其它Ra為氫或通過碳原子連接；
每個(gè)Rb獨(dú)立地選自氫和任選取代的-C1-C4烷基；
每個(gè)Rc獨(dú)立地選自氫和任選取代的-C1-C4烷基、任選取代的-C(O)-C1-C4烷基和-C(O)H；
R1和R2各自獨(dú)立地選自鹵素、任選取代的-C1-C4烷基、任選取代的-S-C1-C3烷基、任選取代的-C2-C4鏈烯基、任選取代的-C2-C4炔基、-CF3、-OCF3、任選取代的-O-C1-C3烷基和氰基；
R3和R4各自獨(dú)立地選自氫、鹵素、-CF3、-OCF3、氰基、任選取代的-C1-C12烷基、任選取代的-C2-C12鏈烯基、任選取代的-C2-C12炔基、任選取代的-(CRa2)m芳基、任選取代的-(CRa2)m環(huán)烷基、任選取代的-(CRa2)m雜環(huán)烷基、-ORd、-SRd、-S(＝O)Re、-S(＝O)2Re、-S(＝O)2NRfRg、-C(O)NRfRg、-C(O)ORh、-C(O)Re、-N(Rb)C(O)Re、-N(Rb)C(O)NRfRg、-N(Rb)S(＝O)2Re、-N(Rb)S(＝O)2NRfRg和-NRfRg；
每個(gè)Rd選自任選取代的-C1-C12烷基、任選取代的-C2-C12鏈烯基、任選取代的-C2-C12炔基、任選取代的-(CRb2)n芳基、任選取代的-(CRb2)n環(huán)烷基、任選取代的-(CRb2)n雜環(huán)烷基和-C(O)NRfRg；
每個(gè)Re是任選取代的-C1-C12烷基、任選取代的-C2-C12鏈烯基、任選取代的-C2-C12炔基、任選取代的-(CRa2)n芳基、任選取代的-(CRa2)n環(huán)烷基和任選取代的-(CRa2)n雜環(huán)烷基；
Rf和Rg各自獨(dú)立地選自氫、任選取代的-C1-C12烷基、任選取代的-C2-C12鏈烯基、任選取代的-C2-C12炔基、任選取代的-(CRb2)n芳基、任選取代的-(CRb2)n環(huán)烷基和任選取代的-(CRb2)n雜環(huán)烷基，或者Rf和Rg可以一起形成可以含有第二個(gè)選自O(shè)、NRc和S的雜基的任選取代的雜環(huán)，其中所述的任選取代的雜環(huán)可以被0-4個(gè)選自任選取代的-C1-C4烷基、-ORb、氧代、氰基、-CF3、任選取代的苯基和-C(O)ORh的取代基取代；
每個(gè)Rh選自任選取代的-C1-C12烷基、任選取代的-C2-C12鏈烯基、任選取代的-C2-C12炔基、任選取代的-(CRb2)n芳基、任選取代的-(CRb2)n環(huán)烷基和任選取代的-(CRb2)n雜環(huán)烷基；
R5選自-OH、任選取代的-OC1-C6烷基、-OC(O)Re、-OC(O)ORh、-F、-NHC(O)Re、-NHS(＝O)2Re、-NHS(＝O)Re、-NHC(＝S)NH(Rh)和-NHC(O)NH(Rh)；
R7選自氫、鹵素、氨基、羥基、-O-C1-C4烷基、-SH和-S-C1-C4烷基；
X為P(O)YR11Y’R11；
Y和Y’各自獨(dú)立地選自-O-和-NRv-；當(dāng)Y和Y’為-O-時(shí)，則與-O-連接的R11獨(dú)立地選自-H、烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的CH2-雜環(huán)烷基且其中環(huán)部分含有碳酸酯基或硫代碳酸酯基、任選取代的-烷芳基、-C(Rz)2OC(O)NRz2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-烷基-S-C(O)Ry、-烷基-S-S-烷基羥基和-烷基-S-S-S-烷基羥基；
當(dāng)Y和Y’為-NRv-時(shí)，則與-NRv-連接的R11獨(dú)立地選自-H、-[C(Rz)2]q-COORy、-C(Rx)2COORy、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy和-亞環(huán)烷基-COORy；
當(dāng)Y為-O-且Y’為NRv時(shí)，則與-O-連接的R11獨(dú)立地選自-H、烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的CH2-雜環(huán)烷基且其中環(huán)部分含有碳酸酯基或硫代碳酸酯基、任選取代的-烷芳基、-C(Rz)2OC(O)NRz2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-烷基-S-C(O)Ry、-烷基-S-S-烷基羥基和-烷基-S-S-S-烷基羥基；且與-NRv-連接的R11獨(dú)立地選自-H、-[C(Rz)2]q-COORy、-C(Rx)2COORy、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy和-亞環(huán)烷基-COORy；
或者當(dāng)Y和Y’獨(dú)立地選自-O-和-NRv-時(shí)，則R11和R11一起為-烷基-S-S-烷基-以形成環(huán)狀基團(tuán)，或者R11和R11一起為下述基團(tuán)
其中
V、W和W’獨(dú)立地選自氫、任選取代的烷基、任選取代的芳烷基、雜環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、任選取代的1-鏈烯基和任選取代的1-炔基；
或者V和Z通過另外的3-5個(gè)原子連接形成含有5-7個(gè)原子的環(huán)狀基團(tuán)，其中0-1個(gè)原子是雜原子且剩余原子為碳，被羥基、酰氧基、烷硫基羰氧基、烷氧基羰氧基或芳氧基羰氧基取代，所述的取代基與距離與磷連接的兩個(gè)Y基團(tuán)三個(gè)原子的碳原子連接；或者
或者V和Z通過另外的3-5個(gè)原子連接形成環(huán)狀基團(tuán)，其中0-1個(gè)原子是雜原子且剩余原子為碳，該環(huán)狀基團(tuán)與芳基在與磷連接的Y的β和γ位稠合；
或者V和W通過另外的3個(gè)碳原子連接形成含有6個(gè)碳原子的任選取代的環(huán)狀基團(tuán)，被選自羥基、酰氧基、烷氧基羰氧基、烷硫基羰氧基和芳氧基羰氧基的一個(gè)取代基取代，所述的取代基與所述的碳原子之一連接，該碳原子距離與磷連接的Y三個(gè)原子；
或者Z和W通過另外的3-5個(gè)原子連接形成環(huán)狀基團(tuán)，其中0-1個(gè)原子是雜原子且剩余原子為碳，并且V必須為芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；
或者W和W’通過另外的2-5個(gè)原子連接形成環(huán)狀基團(tuán)，其中0-2個(gè)原子為雜原子且剩余原子為碳，并且V必須為芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；
Z選自-CHRzOH、-CHRzOC(O)Ry、-CHRzOC(S)Ry、-CHRzOC(S)ORy、-CHRzOC(O)SRy、-CHRzOCO2Ry、-ORz、-SRz、-CHRzN3、-CH2芳基、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CRz2)OH、-CH(C≡CRz)OH、-Rz、-NRz2、-OCORy、-OCO2Ry、-SCORy、-SCO2Ry、-NHCORz、-NHCO2Ry、-CH2NH芳基、-(CH2)q-ORz和-(CH2)q-SRz；
q為整數(shù)2或3；
每個(gè)Rz選自Ry和-H；
每個(gè)Ry選自烷基、芳基、雜環(huán)烷基和芳烷基；
每個(gè)Rx獨(dú)立地選自-H和烷基，或Rx和Rx一起形成環(huán)烷基；
每個(gè)Rv選自-H、低級烷基、酰氧基烷基、烷氧基羰氧基烷基和低級酰基；
條件是
a)當(dāng)G選自-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-CH2-、-C(O)-和-NRb-；T為-A-B-，其中A選自-NRb-、-O-、-CH2-和-S-且B選自鍵和取代或未取代的C1-C3烷基；R3選自鹵素、三氟甲基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、芳氧基、取代的酰氨基、砜、磺酰氨基和C3-C7環(huán)烷基，其中所述的芳基、雜芳基或環(huán)烷基環(huán)與芳香族連接或稠合；R4選自氫、鹵素、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基；R1和R2各自獨(dú)立地選自鹵素、取代或未取代的C1-C4烷基和取代或未取代的C3-C5環(huán)烷基；R7選自氫、鹵素、氨基、羥基、-O-C1-C4烷基、-SH和-S-C1-C4烷基；并且R5選自羥基、任選取代的-OC1-C6烷基和-OC(O)Re時(shí)；則X不為-P(O)(OH)2；
b)V、Z、W、W’不全為-H；和
c)當(dāng)Z為-Rz時(shí)，則至少V、W和W’之一不為-H、烷基、芳烷基或雜環(huán)烷基。
204.權(quán)利要求202的方法，其中當(dāng)G為-O-，T為-NH-CH2-，R1和R2各自為氯，R3為異丙基，R7為氟且R5為-OH時(shí)，則R4不為氫。
205.權(quán)利要求203的方法，其中當(dāng)G選自-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-CH2-、-C(O)-和-NRb-；T為-A-B-，其中A選自-NRb-、-O-、-CH2-和-S-且B選自鍵和取代或未取代的C1-C3烷基；R3選自鹵素、三氟甲基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、芳氧基、取代的酰氨基、砜、磺酰氨基和C3-C7環(huán)烷基，其中所述的芳基、雜芳基或環(huán)烷基環(huán)與芳香族連接或稠合；R4選自氫、鹵素、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基；R1和R2各自獨(dú)立地選自鹵素、取代或未取代的C1-C4烷基和取代或未取代的C3-C5環(huán)烷基；且R7選自氫、鹵素、氨基、羥基、-O-C1-C4烷基、-SH和-S-C1-C4烷基時(shí)；則R5不為羥基、任選取代的-OC1-C6烷基或-OC(O)Re。
206.藥物組合物，包含藥物有效量的式I化合物及其可藥用的鹽和前藥以及所述前藥的可藥用鹽，和可藥用的載體
其中
G選自-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-CH2-、-CF2-、-CHF-、-C(O)-、-CH(OH)-、-NH-和-N(C1-C4烷基)-；
T選自-(CRa2)k-、-CRb＝CRb-(CRa2)n-、-(CRa2)n-CRb＝CRb-、-(CRa2)-CRb＝CRb-(CRa2)-、-O(CRb2)(CRa2)n-、-S(CRb2)(CRa2)n-、-N(Rc)(CRb2)(CRa2)n-、-N(Rb)C(O)(CRa2)n-、-(CRa2)nCH(NRbRc)-、-C(O)(CRa2)m-、-(CRa2)mC(O)-、-(CRa2)C(O)(CRa2)n-、-(CRa2)nC(O)(CRa2)-和-C(O)NH(CRb2)(CRa2)p-；
k為整數(shù)0-4；
m為整數(shù)0-3；
n為整數(shù)0-2；
p為整數(shù)0-1；
每個(gè)Ra獨(dú)立地選自氫、任選取代的-C1-C4烷基、鹵素、-OH、任選取代的-O-C1-C4烷基、-OCF3、任選取代的-S-C1-C4烷基、-NRbRc、任選取代的-C2-C4鏈烯基和任選取代的-C2-C4炔基；條件是當(dāng)一個(gè)Ra通過O、S或N原子與C連接時(shí)，則與相同C連接的其它Ra為氫或通過碳原子連接；
每個(gè)Rb獨(dú)立地選自氫和任選取代的-C1-C4烷基；
每個(gè)Rc獨(dú)立地選自氫和任選取代的-C1-C4烷基、任選取代的-C(O)-C1-C4烷基和-C(O)H；
R1和R2各自獨(dú)立地選自鹵素、任選取代的-C1-C4烷基、任選取代的-S-C1-C3烷基、任選取代的-C2-C4鏈烯基、任選取代的-C2-C4炔基、-CF3、-OCF3、任選取代的-O-C1-C3烷基和氰基；
R3和R4各自獨(dú)立地選自氫、鹵素、-CF3、-OCF3、氰基、任選取代的-C1-C12烷基、任選取代的-C2-C12鏈烯基、任選取代的-C2-C12炔基、任選取代的-(CRa2)m芳基、任選取代的-(CRa2)m環(huán)烷基、任選取代的-(CRa2)m雜環(huán)烷基、-ORd、-SRd、-S(＝O)Re、-S(＝O)2Re、-S(＝O)2NRfRg、-C(O)NRfRg、-C(O)ORh、-C(O)Re、-N(Rb)C(O)Re、-N(Rb)C(O)NRfRg、-N(Rb)S(＝O)2Re、-N(Rb)S(＝O)2NRfRg和-NRfRg；
每個(gè)Rd選自任選取代的-C1-C12烷基、任選取代的-C2-C12鏈烯基、任選取代的-C2-C12炔基、任選取代的-(CRb2)n芳基、任選取代的-(CRb2)n環(huán)烷基、任選取代的-(CRb2)n雜環(huán)烷基和-C(O)NRfRg；
每個(gè)Re選自任選取代的-C1-C12烷基、任選取代的-C2-C12鏈烯基、任選取代的-C2-C12炔基、任選取代的-(CRa2)n芳基、任選取代的-(CRa2)n環(huán)烷基和任選取代的-(CRa2)n雜環(huán)烷基；
Rf和Rg各自獨(dú)立地選自氫、任選取代的-C1-C12烷基、任選取代的-C2-C12鏈烯基、任選取代的-C2-C12炔基、任選取代的-(CRb2)n芳基、任選取代的-(CRb2)n環(huán)烷基和任選取代的-(CRb2)n雜環(huán)烷基，或者Rf和Rg可以一起形成可以含有第二個(gè)選自O(shè)、NRc和S的雜基的任選取代的雜環(huán)，其中所述的任選取代的雜環(huán)可以被0-4個(gè)選自任選取代的-C1-C4烷基、-ORb、氧代、氰基、-CF3、任選取代的苯基和-C(O)ORh的取代基取代；
每個(gè)Rh選自任選取代的-C1-C12烷基、任選取代的-C2-C12鏈烯基、任選取代的-C2-C12炔基、任選取代的-(CRb2)n芳基、任選取代的-(CRb2)n環(huán)烷基和任選取代的-(CRb2)n雜環(huán)烷基；
R5選自-OH、任選取代的-OC1-C6烷基、-OC(O)Re、-OC(O)ORh、-F、-NHC(O)Re、-NHS(＝O)Re、-NHS(＝O)2Re、-NHC(＝S)NH(Rh)和-NHC(O)NH(Rh)；
X為P(O)YR11Y’R11；
Y和Y’各自獨(dú)立地選自-O-和-NRv-；當(dāng)Y和Y’為-O-時(shí)，則與-O-連接的R11獨(dú)立地選自-H、烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的CH2-雜環(huán)烷基且其中環(huán)部分含有碳酸酯基或硫代碳酸酯基、任選取代的-烷芳基、-C(Rz)2OC(O)NRz2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-烷基-S-C(O)Ry、-烷基-S-S-烷基羥基和-烷基-S-S-S-烷基羥基；
當(dāng)Y和Y’為-NRv-時(shí)，則與-NRv-連接的R11獨(dú)立地選自-H、-[C(Rz)2]q-COORy、-C(Rx)2COORy、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy和-亞環(huán)烷基-COORy；
當(dāng)Y為-O-且Y’為NRv時(shí)，則與-O-連接的R11獨(dú)立地選自-H、烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的CH2-雜環(huán)烷基且其中環(huán)部分含有碳酸酯基或硫代碳酸酯基、任選取代的-烷芳基、-C(Rz)2OC(O)NRz2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-烷基-S-C(O)Ry、-烷基-S-S-烷基羥基和-烷基-S-S-S-烷基羥基；且與-NRv-連接的R11獨(dú)立地選自-H、-[C(Rz)2]q-COORy、-C(Rx)2COORy、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy和-亞環(huán)烷基-COORy；
或者當(dāng)Y和Y’獨(dú)立地選自-O-和-NRv-時(shí)，則R11和R11一起為-烷基-S-S-烷基-以形成環(huán)狀基團(tuán)，或者R11和R11一起為下述基團(tuán)
其中
V、W和W’獨(dú)立地選自氫、任選取代的烷基、任選取代的芳烷基、雜環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、任選取代的1-鏈烯基和任選取代的1-炔基；
或者V和Z通過另外的3-5個(gè)原子連接形成含有5-7個(gè)原子的環(huán)狀基團(tuán)，其中0-1個(gè)原子是雜原子且剩余原子為碳，被羥基、酰氧基、烷硫基羰氧基、烷氧基羰氧基或芳氧基羰氧基取代，所述的取代基與距離與磷連接的兩個(gè)Y基團(tuán)三個(gè)原子的碳原子連接；或者
或者V和Z通過另外的3-5個(gè)原子連接形成環(huán)狀基團(tuán)，其中0-1個(gè)原子是雜原子且剩余原子為碳，該環(huán)狀基團(tuán)與芳基在與磷連接的Y的β和γ位稠合；
或者V和W通過另外的3個(gè)碳原子連接形成含有6個(gè)碳原子的任選取代的環(huán)狀基團(tuán)，被選自羥基、酰氧基、烷氧基羰氧基、烷硫基羰氧基和芳氧基羰氧基的一個(gè)取代基取代，所述的取代基與所述的碳原子之一連接，該碳原子距離與磷連接的Y三個(gè)原子；
或者Z和W通過另外的3-5個(gè)原子連接形成環(huán)狀基團(tuán)，其中0-1個(gè)原子是雜原子且剩余原子為碳，并且V必須為芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；
或者W和W’通過另外的2-5個(gè)原子連接形成環(huán)狀基團(tuán)，其中0-2個(gè)原子為雜原子且剩余原子為碳，并且V必須為芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；
Z選自-CHRzOH、-CHRzOC(O)Ry、-CHRzOC(S)Ry、-CHRzOC(S)ORy、-CHRzOC(O)SRy、-CHRzOCO2Ry、-ORz、-SRz、-CHRzN3、-CH2芳基、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CRz2)OH、-CH(C≡CRz)OH、-Rz、-NRz2、-OCORy、-OCO2Ry、-SCORy、-SCO2Ry、-NHCORz、-NHCO2Ry、-CH2NH芳基、-(CH2)q-ORz和-(CH2)q-SRz；
q為整數(shù)2或3；
每個(gè)Rz選自Ry和-H；
每個(gè)Ry選自烷基、芳基、雜環(huán)烷基和芳烷基；
每個(gè)Rx獨(dú)立地選自-H和烷基，或Rx和Rx一起形成環(huán)烷基；
每個(gè)Rv選自-H、低級烷基、酰氧基烷基、烷氧基羰氧基烷基和低級?；?；
條件是
a)V、Z、W、W’不全為-H；和
b)當(dāng)Z為-Rz時(shí)，則至少V、W和W’之一不為-H、烷基、芳烷基或雜環(huán)烷基。
207.藥物組合物，包含藥物有效量的式II化合物及其可藥用的鹽和前藥以及所述前藥的可藥用鹽，和可藥用的載體
其中
A選自-NRi-、-O-和-S-；
B選自-CRb-和-N-；
Ri選自氫、-C(O)C1-C4烷基、-C1-C4烷基和-C1-C4-芳基；
Rb選自氫和任選取代的-C1-C4烷基；
G選自-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-CH2-、-CF2-、-CHF-、-C(O)-、-CH(OH)-、-NH-和-N(C1-C4烷基)-；
D選自鍵、-(CRa2)-和-C(O)-；
每個(gè)Ra獨(dú)立地選自氫、任選取代的-C1-C4烷基、鹵素、-OH、任選取代的-O-C1-C4烷基、-OCF3、任選取代的-S-C1-C4烷基、-NRbRc、任選取代的-C2-C4鏈烯基和任選取代的-C2-C4炔基；條件是當(dāng)一個(gè)Ra通過O、S或N原子與C連接時(shí)，則與相同C連接的其它Ra為氫或通過碳原子連接；
R1和R2各自獨(dú)立地選自鹵素、任選取代的-C1-C4烷基、任選取代的-S-C1-C3烷基、任選取代的-C2-C4鏈烯基、任選取代的-C2-C4炔基、-CF3、-OCF3、任選取代的-O-C1-C3烷基和氰基；
R3和R4各自獨(dú)立地選自氫、鹵素、-CF3、-OCF3、氰基、任選取代的-C1-C12烷基、任選取代的-C2-C12鏈烯基、任選取代的-C2-C12炔基、任選取代的-(CRa2)m芳基、任選取代的-(CRa2)m環(huán)烷基、任選取代的-(CRa2)m雜環(huán)烷基、-ORd、-SRd、-S(＝O)Re、-S(＝O)2Re、-S(＝O)2NRfRg、-C(O)NRfRg、-C(O)ORh、-C(O)Re、-N(Rb)C(O)Re、-N(Rb)C(O)NRfRg、-N(Rb)S(＝O)2Re、-N(Rb)S(＝O)2NRfRg和-NRfRg；
每個(gè)Rd選自任選取代的-C1-C12烷基、任選取代的-C2-C12鏈烯基、任選取代的-C2-C12炔基、任選取代的-(CRb2)n芳基、任選取代的-(CRb2)n環(huán)烷基、任選取代的-(CRb2)n雜環(huán)烷基和-C(O)NRfRg；
每個(gè)Re選自任選取代的-C1-C12烷基、任選取代的-C2-C12鏈烯基、任選取代的-C2-C12炔基、任選取代的-(CRa2)n芳基、任選取代的-(CRa2)n環(huán)烷基和任選取代的-(CRa2)n雜環(huán)烷基；
Rf和Rg各自獨(dú)立地選自氫、任選取代的-C1-C12烷基、任選取代的-C2-C12鏈烯基、任選取代的-C2-C12炔基、任選取代的-(CRb2)n芳基、任選取代的-(CRb2)n環(huán)烷基和任選取代的-(CRb2)n雜環(huán)烷基，或者Rf和Rg可以一起形成可以含有第二個(gè)選自O(shè)、NRc和S的雜基的任選取代的雜環(huán)，其中所述的任選取代的雜環(huán)可以被0-4個(gè)選自任選取代的-C1-C4烷基、-ORb、氧代、氰基、-CF3、任選取代的苯基和-C(O)ORh的取代基取代；
每個(gè)Rh選自任選取代的-C1-C12烷基、任選取代的-C2-C12鏈烯基、任選取代的-C2-C12炔基、任選取代的-(CRb2)n芳基、任選取代的-(CRb2)n環(huán)烷基和任選取代的-(CRb2)n雜環(huán)烷基；
R5選自-OH、任選取代的-OC1-C6烷基、-OC(O)Re、-OC(O)ORh、-F、-NHC(O)Re、-NHS(＝O)Re、-NHS(＝O)2Re、-NHC(＝S)NH(Rh)和-NHC(O)NH(Rh)；
X為P(O)YR11Y’R11；
Y和Y’各自獨(dú)立地選自-O-和-NRv-；當(dāng)Y和Y’為-O-時(shí)，則與-O-連接的R11獨(dú)立地選自-H、烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的CH2-雜環(huán)烷基且其中環(huán)部分含有碳酸酯基或硫代碳酸酯基、任選取代的-烷芳基、-C(Rz)2OC(O)NRz2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-烷基-S-C(O)Ry、-烷基-S-S-烷基羥基和-烷基-S-S-S-烷基羥基；
當(dāng)Y和Y’為-NRv-時(shí)，則與-NRv-連接的R11獨(dú)立地選自-H、-[C(Rz)2]q-COORy、-C(Rx)2COORy、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy和-亞環(huán)烷基-COORy；
當(dāng)Y為-O-且Y’為NRv時(shí)，則與-O-連接的R11獨(dú)立地選自-H、烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的CH2-雜環(huán)烷基且其中環(huán)部分含有碳酸酯基或硫代碳酸酯基、任選取代的-烷芳基、-C(Rz)2OC(O)NRz2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-烷基-S-C(O)Ry、-烷基-S-S-烷基羥基和-烷基-S-S-S-烷基羥基；且與-NRv-連接的R11獨(dú)立地選自-H、-[C(Rz)2]q-COORy、-C(Rx)2COORy、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy和-亞環(huán)烷基-COORy；
或者當(dāng)Y和Y’獨(dú)立地選自-O-和-NRv-時(shí)，則R11和R11一起為-烷基-S-S-烷基-以形成環(huán)狀基團(tuán)，或者R11和R11一起為下述基團(tuán)
其中
V、W和W’獨(dú)立地選自氫、任選取代的烷基、任選取代的芳烷基、雜環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、任選取代的1-鏈烯基和任選取代的1-炔基；
或者V和Z通過另外的3-5個(gè)原子連接形成含有5-7個(gè)原子的環(huán)狀基團(tuán)，其中0-1個(gè)原子是雜原子且剩余原子為碳，被羥基、酰氧基、烷硫基羰氧基、烷氧基羰氧基或芳氧基羰氧基取代，所述的取代基與距離與磷連接的兩個(gè)Y基團(tuán)三個(gè)原子的碳原子連接；或者
或者V和Z通過另外的3-5個(gè)原子連接形成環(huán)狀基團(tuán)，其中0-1個(gè)原子是雜原子且剩余原子為碳，該環(huán)狀基團(tuán)與芳基在與磷連接的Y的β和γ位稠合；
或者V和W通過另外的3個(gè)碳原子連接形成含有6個(gè)碳原子的任選取代的環(huán)狀基團(tuán)，被選自羥基、酰氧基、烷氧基羰氧基、烷硫基羰氧基和芳氧基羰氧基的一個(gè)取代基取代，所述的取代基與所述的碳原子之一連接，該碳原子距離與磷連接的Y三個(gè)原子；
或者Z和W通過另外的3-5個(gè)原子連接形成環(huán)狀基團(tuán)，其中0-1個(gè)原子是雜原子且剩余原子為碳，并且V必須為芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；
或者W和W’通過另外的2-5個(gè)原子連接形成環(huán)狀基團(tuán)，其中0-2個(gè)原子為雜原子且剩余原子為碳，并且V必須為芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；
Z選自-CHRzOH、-CHRzOC(O)Ry、-CHRzOC(S)Ry、-CHRzOC(S)ORy、-CHRzOC(O)SRy、-CHRzOCO2Ry、-ORz、-SRz、-CHRzN3、-CH2芳基、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CRz2)OH、-CH(C≡CRz)OH、-Rz、-NRz2、-OCORy、-OCO2Ry、-SCORy、-SCO2Ry、-NHCORz、-NHCO2Ry、-CH2NH芳基、-(CH2)q-ORz和-(CH2)q-SRz；
q為整數(shù)2或3；
每個(gè)Rz選自Ry和-H；
每個(gè)Ry選自烷基、芳基、雜環(huán)烷基和芳烷基；
每個(gè)Rx獨(dú)立地選自-H和烷基，或Rx和Rx一起形成環(huán)烷基；
每個(gè)Rv選自-H、低級烷基、酰氧基烷基、烷氧基羰氧基烷基和低級酰基；
條件是
a)V、Z、W、W’不全為-H；和
b)當(dāng)Z為-Rz時(shí)，則至少V、W和W’之一不為-H、烷基、芳烷基或雜環(huán)烷基。
208.藥物組合物，包含藥物有效量的式III化合物及其可藥用的鹽和前藥以及所述前藥的可藥用鹽，和可藥用的載體
其中
G選自-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-CH2-、-CF2-、-CHF-、-C(O)-、-CH(OH)-、-NH-和-N(C1-C4烷基)-；
T選自-(CRa2)k-、-CRb＝CRb-(CRa2)n-、-(CRa2)n-CRb＝CRb-、-(CRa2)-CRb＝CRb-(CRa2)-、-O(CRb2)(CRa2)n-、-S(CRb2)(CRa2)n-、-N(Rc)(CRb2)(CRa2)n-、-N(Rb)C(O)(CRa2)n-、-(CRa2)nCH(NRbRc)-、-C(O)(CRa2)m-、-(CRa2)mC(O)-、-(CRa2)C(O)(CRa2)n-、-(CRa2)nC(O)(CRa2)-和-C(O)NH(CRb2)(CRa2)p-；
k為整數(shù)0-4；
m為整數(shù)0-3；
n為整數(shù)0-2；
p為整數(shù)0-1；
每個(gè)Ra獨(dú)立地選自氫、任選取代的-C1-C4烷基、鹵素、-OH、任選取代的-O-C1-C4烷基、-OCF3、任選取代的-S-C1-C4烷基、-NRbRc、任選取代的-C2-C4鏈烯基和任選取代的-C2-C4炔基；條件是當(dāng)一個(gè)Ra通過O、S或N原子與C連接時(shí)，則與相同C連接的其它Ra為氫或通過碳原子連接；
每個(gè)Rb獨(dú)立地選自氫和任選取代的-C1-C4烷基；
每個(gè)Rc獨(dú)立地選自氫和任選取代的-C1-C4烷基、任選取代的-C(O)-C1-C4烷基和-C(O)H；
R1和R2各自獨(dú)立地選自鹵素、任選取代的-C1-C4烷基、任選取代的-S-C1-C3烷基、任選取代的-C2-C4鏈烯基、任選取代的-C2-C4炔基、-CF3、-OCF3、任選取代的-O-C1-C3烷基和氰基；
R3和R4各自獨(dú)立地選自氫、鹵素、-CF3、-OCF3、氰基、任選取代的-C1-C12烷基、任選取代的-C2-C12鏈烯基、任選取代的-C2-C12炔基、任選取代的-(CRa2)m芳基、任選取代的-(CRa2)m環(huán)烷基、任選取代的-(CRa2)m雜環(huán)烷基、-ORd、-SRd、-S(＝O)Re、-S(＝O)2Re、-S(＝O)2NRfRg、-C(O)NRfRg、-C(O)ORh、-C(O)Re、-N(Rb)C(O)Re、-N(Rb)C(O)NRfRg、-N(Rb)S(＝O)2Re、-N(Rb)S(＝O)2NRfRg和-NRfRg；
每個(gè)Rd選自任選取代的-C1-C12烷基、任選取代的-C2-C12鏈烯基、任選取代的-C2-C12炔基、任選取代的-(CRb2)n芳基、任選取代的-(CRb2)n環(huán)烷基、任選取代的-(CRb2)n雜環(huán)烷基和-C(O)NRfRg；
每個(gè)Re選自任選取代的-C1-C12烷基、任選取代的-C2-C12鏈烯基、任選取代的-C2-C12炔基、任選取代的-(CRa2)n芳基、任選取代的-(CRa2)n環(huán)烷基和任選取代的-(CRa2)n雜環(huán)烷基；
Rf和Rg各自獨(dú)立地選自氫、任選取代的-C1-C12烷基、任選取代的-C2-C12鏈烯基、任選取代的-C2-C12炔基、任選取代的-(CRb2)n芳基、任選取代的-(CRb2)n環(huán)烷基和任選取代的-(CRb2)n雜環(huán)烷基，或者Rf和Rg可以一起形成可以含有第二個(gè)選自O(shè)、NRc和S的雜基的任選取代的雜環(huán)，其中所述的任選取代的雜環(huán)可以被0-4個(gè)選自任選取代的-C1-C4烷基、-ORb、氧代、氰基、-CF3、任選取代的苯基和-C(O)ORh的取代基取代；
每個(gè)Rh選自任選取代的-C1-C12烷基、任選取代的-C2-C12鏈烯基、任選取代的-C2-C12炔基、任選取代的-(CRb2)n芳基、任選取代的-(CRb2)n環(huán)烷基和任選取代的-(CRb2)n雜環(huán)烷基；
R5選自-OH、任選取代的-OC1-C6烷基、-OC(O)Re、-OC(O)ORh、-F、-NHC(O)Re、-NHS(＝O)Re、-NHS(＝O)2Re、-NHC(＝S)NH(Rh)和-NHC(O)NH(Rh)；
R7選自氫、鹵素、氨基、羥基、-O-C1-C4烷基、-SH和-S-C1-C4烷基；
X為P(O)YR11Y’R11；
Y和Y’各自獨(dú)立地選自-O-和-NRv-；當(dāng)Y和Y’為-O-時(shí)，則與-O-連接的R11獨(dú)立地選自-H、烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的CH2-雜環(huán)烷基且其中環(huán)部分含有碳酸酯基或硫代碳酸酯基、任選取代的-烷芳基、-C(Rz)2OC(O)NRz2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-烷基-S-C(O)Ry、-烷基-S-S-烷基羥基和-烷基-S-S-S-烷基羥基；
當(dāng)Y和Y’為-NRv-時(shí)，則與-NRv-連接的R11獨(dú)立地選自-H、-[C(Rz)2]q-COORy、-C(Rx)2COORy、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy和-亞環(huán)烷基-COORy；
當(dāng)Y為-O-且Y’為NRv時(shí)，則與-O-連接的R11獨(dú)立地選自-H、烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的CH2-雜環(huán)烷基且其中環(huán)部分含有碳酸酯基或硫代碳酸酯基、任選取代的-烷芳基、-C(Rz)2OC(O)NRz2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-烷基-S-C(O)Ry、-烷基-S-S-烷基羥基和-烷基-S-S-S-烷基羥基；且與-NRv-連接的R11獨(dú)立地選自-H、-[C(Rz)2]q-COORy、-C(Rx)2COORy、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy和-亞環(huán)烷基-COORy；
或者當(dāng)Y和Y’獨(dú)立地選自-O-和-NRv-時(shí)，則R11和R11一起為-烷基-S-S-烷基-以形成環(huán)狀基團(tuán)，或者R11和R11一起為下述基團(tuán)
其中
V、W和W’獨(dú)立地選自氫、任選取代的烷基、任選取代的芳烷基、雜環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、任選取代的1-鏈烯基和任選取代的1-炔基；
或者V和Z通過另外的3-5個(gè)原子連接形成含有5-7個(gè)原子的環(huán)狀基團(tuán)，其中0-1個(gè)原子是雜原子且剩余原子為碳，被羥基、酰氧基、烷硫基羰氧基、烷氧基羰氧基或芳氧基羰氧基取代，所述的取代基與距離與磷連接的兩個(gè)Y基團(tuán)三個(gè)原子的碳原子連接；或者
或者V和Z通過另外的3-5個(gè)原子連接形成環(huán)狀基團(tuán)，其中0-1個(gè)原子是雜原子且剩余原子為碳，該環(huán)狀基團(tuán)與芳基在與磷連接的Y的β和γ位稠合；
或者V和W通過另外的3個(gè)碳原子連接形成含有6個(gè)碳原子的任選取代的環(huán)狀基團(tuán)，被選自羥基、酰氧基、烷氧基羰氧基、烷硫基羰氧基和芳氧基羰氧基的一個(gè)取代基取代，所述的取代基與所述的碳原子之一連接，該碳原子距離與磷連接的Y三個(gè)原子；
或者Z和W通過另外的3-5個(gè)原子連接形成環(huán)狀基團(tuán)，其中0-1個(gè)原子是雜原子且剩余原子為碳，并且V必須為芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；
或者W和W’通過另外的2-5個(gè)原子連接形成環(huán)狀基團(tuán)，其中0-2個(gè)原子為雜原子且剩余原子為碳，并且V必須為芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；
Z選自-CHRzOH、-CHRzOC(O)Ry、-CHRzOC(S)Ry、-CHRzOC(S)ORy、-CHRzOC(O)SRy、-CHRzOCO2Ry、-ORz、-SRz、-CHRzN3、-CH2芳基、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CRz2)OH、-CH(C≡CRz)OH、-Rz、-NRz2、-OCORy、-OCO2Ry、-SCORy、-SCO2Ry、-NHCORz、-NHCO2Ry、-CH2NH芳基、-(CH2)q-ORz和-(CH2)q-SRz；
q為整數(shù)2或3；
每個(gè)Rz選自Ry和-H；
每個(gè)Ry選自烷基、芳基、雜環(huán)烷基和芳烷基；
每個(gè)Rx獨(dú)立地選自-H和烷基，或Rx和Rx一起形成環(huán)烷基；
每個(gè)Rv選自-H、低級烷基、酰氧基烷基、烷氧基羰氧基烷基和低級酰基；
條件是
a)V、Z、W、W’不全為-H；和
b)當(dāng)Z為-Rz時(shí)，則至少V、W和W’之一不為-H、烷基、芳烷基或雜環(huán)烷基。
209.如權(quán)利要求206、207或208中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述的藥物組合物為控釋組合物的形式。
210.如權(quán)利要求206、207或208中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述的藥物組合物為透皮貼劑的形式。
211.如權(quán)利要求206、207或208中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述的藥物組合物為片劑的形式。
212.如權(quán)利要求206、207或208中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述的藥物組合物為硬膠囊的形式。
213.如權(quán)利要求206、207或208中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述的藥物組合物為軟膠囊的形式。
214.如權(quán)利要求206、207或208中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述的藥物組合物包含所述的式I、II或III化合物的結(jié)晶形式。
215.如權(quán)利要求206、207或208中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述的藥物組合物包含所述的式I、II或III化合物的鹽形式。
216.如權(quán)利要求206、207或208中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述的藥物組合物以約0.375μg/kg至3.375mg/kg的單位劑量口服施用。
217.權(quán)利要求216的藥物組合物，其中所述的單位劑量為約3.75μg/kg至0.375mg/kg。
218.權(quán)利要求216的藥物組合物，其中所述的單位劑量為約3.75μg/kg至37.5μg/kg。
219.權(quán)利要求216的藥物組合物，其中所述的單位劑量為約3.75μg/kg至60μg/kg。
220.權(quán)利要求216的藥物組合物，其中所述的單位劑量為約0.188μg/kg至1.88mg/kg。
221.權(quán)利要求216的藥物組合物，其中所述的單位劑量為約1.88μg/kg至0.188mg/kg。
222.權(quán)利要求216的藥物組合物，其中所述的單位劑量為約1.88μg/kg至18.8μg/kg。
223.權(quán)利要求216的藥物組合物，其中所述的單位劑量為約1.88μg/kg至30μg/kg。
224.如權(quán)利要求206、207或208中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述的藥物組合物以約0.375μg/kg/日至約3.75mg/kg/日的等值游離酸的總?cè)談┝靠诜┯谩?br> 225.權(quán)利要求224的藥物組合物，其中所述的總?cè)談┝繛榧s3.75μg/kg/日至約0.375mg/kg/日的等值游離酸。
226.權(quán)利要求224的藥物組合物，其中所述的總?cè)談┝繛榧s30μg/kg/日至約3.0mg/kg/日的等值游離酸。
227.含有膦酸的式X擬甲狀腺素化合物
(Ar1)-G-(Ar2)-T-X
其中
Ar1和Ar2為芳基；
G為通過單個(gè)C、S、O或N原子連接Ar1和Ar2的原子或原子團(tuán)；
T為通過1-4個(gè)鄰近原子將Ar2連接到X的原子或原子團(tuán)或者不存在；
X為-P(O)(OH)2或其前藥；
其中(Ar1)-G-(Ar2)-T-P(O)(OH)2相對于T3具有≤150nM的Ki；
條件是所述的含有-P(O)(OH)2的擬甲狀腺素化合物不為
228.提高式Y(jié)擬甲狀腺素化合物的肝臟相對于心臟的選擇性的方法
(Ar1)-G-(Ar2)-T-E
其中
Ar1和Ar2為芳基；
G為通過單個(gè)C、S、O或N原子連接Ar1和Ar2的原子或原子團(tuán)；
T為通過1-4個(gè)鄰近原子將Ar2連接到E的原子或原子團(tuán)或者不存在；
E選自pKa≤7.4的官能團(tuán)或部分、羧酸部分或者結(jié)合TRα或TRβ的甲狀腺激素結(jié)合袋的含有O或N的原子或原子團(tuán)，該方法包括用-P(O)(OH)2或其前藥替換E的步驟。
229.增加式Y(jié)擬甲狀腺素化合物的治療指數(shù)的方法
(Ar1)-G-(Ar2)-T-E
其中
Ar1和Ar2為芳基；
G為通過單個(gè)C、S、O或N原子連接Ar1和Ar2的原子或原子團(tuán)；
T為通過1-4個(gè)原子將Ar2連接到E的原子或原子團(tuán)或者不存在；
E選自pKa≤7.4的官能團(tuán)或部分、羧酸部分或者結(jié)合TRα或TRβ的甲狀腺激素結(jié)合袋的含有O或N的原子或原子團(tuán)，該方法包括用-P(O)(OH)2或其前藥替換E的步驟。
230.肝臟相對于心臟的選擇性提高的擬甲狀腺素化合物的設(shè)計(jì)方法，該方法包括以下步驟
獲得式Y(jié)的擬甲狀腺素藥
(Ar1)-G-(Ar2)-T-E
其中
Ar1和Ar2為芳基；
G為通過單個(gè)C、S、O或N原子連接Ar1和Ar2的原子或原子團(tuán)；
T為通過1-4個(gè)鄰近原子將Ar2連接到E的原子或原子團(tuán)或者不存在；
E選自pKa≤7.4的官能團(tuán)或部分、羧酸部分或者結(jié)合TRα或TRβ的甲狀腺激素結(jié)合袋的含有O或N的原子或原子團(tuán)；該方法包括用-P(O)(OH)2或其前藥替換E的步驟；以及合成其中X為-P(O)(OH)2酸或其前藥的式X化合物。
231.治療指數(shù)提高的擬甲狀腺素化合物的設(shè)計(jì)方法，該方法包括以下步驟
獲得式Y(jié)的擬甲狀腺素藥
(Ar1)-G-(Ar2)-T-E
其中
Ar1和Ar2為芳基；
G為通過單個(gè)C、S、O或N原子連接Ar1和Ar2的原子或原子團(tuán)；
T為通過1-4個(gè)原子將Ar2連接到E的原子或原子團(tuán)或者不存在；
E選自pKa≤7.4的官能團(tuán)或部分、羧酸部分或者結(jié)合TRα或TRβ的甲狀腺激素結(jié)合袋的含有O或N的原子或原子團(tuán)；該方法包括用-P(O)(OH)2或其前藥替換E的步驟；以及合成其中X為-P(O)(OH)2酸或其前藥的式X化合物。
232.式VIII化合物及其可藥用的鹽和前藥以及所述前藥的可藥用鹽
其中
G選自-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-Se-、-CH2-、-CF2-、-CHF-、-C(O)-、-CH(OH)-、-CH(C1-C4烷基)-、-CH(C1-C4烷氧基)-、-C(＝CH2)-、-NH-和-N(C1-C4烷基)-；
T選自-(CRa2)k-、-CRb＝CRb-(CRa2)n-、-(CRa2)n-CRb＝CRb-、-(CRa2)-CRb＝CR(CRa2)-、-O(CRb2)(CRa2)n-、-S(CRb2)(CRa2)n-、-N(Rc)(CRb2)(CRa2)n-、-N(Rb)C(O)(CRa2)n-、-(CRa2)nCH(NRbRc)-、-C(O)(CRa2)m-、-(CRa2)mC(O)-、-(CRa2)C(O)(CRa2)n-、-(CRa2)nC(O)(CRa2)-和-C(O)NH(CRb2)(CRa2)p-；
k為整數(shù)0-4；
m為整數(shù)0-3；
n為整數(shù)0-2；
p為整數(shù)0-1；
每個(gè)Ra獨(dú)立地選自氫、任選取代的-C1-C4烷基、鹵素、-OH、任選取代的-O-C1-C4烷基、-OCF3、任選取代的-S-C1-C4烷基、-NRbRc、任選取代的-C2-C4鏈烯基和任選取代的-C2-C4炔基；條件是當(dāng)一個(gè)Ra通過O、S或N原子與C連接時(shí)，則與相同C連接的其它Ra為氫或通過碳原子連接；
每個(gè)Rb獨(dú)立地選自氫和任選取代的-C1-C4烷基；
每個(gè)Rc獨(dú)立地選自氫和任選取代的-C1-C4烷基、任選取代的-C(O)-C1-C4烷基和-C(O)H；
R1、R2、R6、R7、R8和R9各自獨(dú)立地選自氫、鹵素、任選取代的-C1-C4烷基、任選取代的-S-C1-C3烷基、任選取代的-C2-C4鏈烯基、任選取代的-C2-C4炔基、-CF3、-OCF3、任選取代的-O-C1-C3烷基和氰基；條件是至少R1和R2之一不為氫；
或者R6和T與它們所連接的碳一起形成5至6元環(huán)，含有0-2個(gè)獨(dú)立地選自-NRi-、-O-和-S-的雜原子，條件是當(dāng)環(huán)中有2個(gè)雜原子且兩個(gè)雜原子均不同于氮時(shí)，則這兩個(gè)雜原子必須被至少一個(gè)碳原子隔開；并且X通過與環(huán)碳的直鍵或通過與環(huán)碳或環(huán)氮鍵合的-(CRa2)-或-C(O)-與該環(huán)連接；
Ri選自氫、-C(O)C1-C4烷基、-C1-C4烷基和-C1-C4-芳基；
R3和R4各自獨(dú)立地選自氫、鹵素、-CF3、-OCF3、氰基、任選取代的-C1-C12烷基、任選取代的-C2-C12鏈烯基、任選取代的-C2-C12炔基、任選取代的-(CRa2)m芳基、任選取代的-(CRa2)m環(huán)烷基、任選取代的-(CRa2)m雜環(huán)烷基、-ORd、-SRd、-S(＝O)Re、-S(＝O)2Re、-S(＝O)2NRfRg、-C(O)NRfRg、-C(O)ORh、-C(O)Re、-N(Rb)C(O)Re、-N(Rb)C(O)NRfRg、-N(Rb)S(＝O)2Re、-N(Rb)S(＝O)2NRfRg和-NRfRg；
每個(gè)Rd選自任選取代的-C1-C12烷基、任選取代的-C2-C12鏈烯基、任選取代的-C2-C12炔基、任選取代的-(CRb2)n芳基、任選取代的-(CRb2)n環(huán)烷基、任選取代的-(CRb2)n雜環(huán)烷基和-C(O)NRfRg；
每個(gè)Re選自任選取代的-C1-C12烷基、任選取代的-C2-C12鏈烯基、任選取代的-C2-C12炔基、任選取代的-(CRa2)n芳基、任選取代的-(CRa2)n環(huán)烷基和任選取代的-(CRa2)n雜環(huán)烷基；
Rf和Rg各自獨(dú)立地選自氫、任選取代的-C1-C12烷基、任選取代的-C2-C12鏈烯基、任選取代的-C2-C12炔基、任選取代的-(CRb2)n芳基、任選取代的-(CRb2)n環(huán)烷基和任選取代的-(CRb2)n雜環(huán)烷基，或者Rf和Rg可以一起形成任選取代的雜環(huán)，所述的雜環(huán)在環(huán)內(nèi)可以含有第二個(gè)選自O(shè)、NRc和S的雜基，其中所述的任選取代的雜環(huán)可以被0-4個(gè)選自任選取代的-C1-C4烷基、-ORb、氧代、氰基、-CF3、任選取代的苯基和-C(O)ORh的取代基取代；
每個(gè)Rh選自任選取代的-C1-C12烷基、任選取代的-C2-C12鏈烯基、任選取代的-C2-C12炔基、任選取代的-(CRb2)n芳基、任選取代的-(CRb2)n環(huán)烷基和任選取代的-(CRb2)n雜環(huán)烷基；
R5選自-OH、任選取代的-OC1-C6烷基、-OC(O)Re、-OC(O)ORh、-F、-NHC(O)Re、-NHS(＝O)Re、-NHS(＝O)2Re、-NHC(＝S)NH(Rh)和-NHC(O)NH(Rh)；
X為P(O)YR11Y’R11；
Y和Y’各自獨(dú)立地選自-O-和-NRv-；當(dāng)Y和Y’為-O-時(shí)，則與-O-連接的R11獨(dú)立地選自-H、烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的CH2-雜環(huán)烷基且其中環(huán)部分含有碳酸酯基或硫代碳酸酯基、任選取代的-烷芳基、-C(Rz)2OC(O)NRz2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-烷基-S-C(O)Ry、-烷基-S-S-烷基羥基和-烷基-S-S-S-烷基羥基；
當(dāng)Y和Y’為-NRv-時(shí)，則與-NRv-連接的R11獨(dú)立地選自-H、-[C(Rz)2]q-COORy、-C(Rx)2COORy、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy和-亞環(huán)烷基-COORy；
當(dāng)Y為-O-且Y’為NRv時(shí)，則與-O-連接的R11獨(dú)立地選自-H、烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的CH2-雜環(huán)烷基且其中環(huán)部分含有碳酸酯基或硫代碳酸酯基、任選取代的-烷芳基、-C(Rz)2OC(O)NRz2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-烷基-S-C(O)Ry、-烷基-S-S-烷基羥基和-烷基-S-S-S-烷基羥基；且與-NRv-連接的R11獨(dú)立地選自-H、-[C(Rz)2]q-COORy、-C(Rx)2COORy、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy和-亞環(huán)烷基-COORy；
或者當(dāng)Y和Y’獨(dú)立地選自-O-和-NRv-時(shí)，則R11和R11一起為-烷基-S-S-烷基-以形成環(huán)狀基團(tuán)，或者R11和R11一起為下述基團(tuán)
其中
V、W和W’獨(dú)立地選自氫、任選取代的烷基、任選取代的芳烷基、雜環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、任選取代的1-鏈烯基和任選取代的1-炔基；
或者V和Z通過另外的3-5個(gè)原子連接形成含有5-7個(gè)原子的環(huán)狀基團(tuán)，其中0-1個(gè)原子是雜原子且剩余原子為碳，被羥基、酰氧基、烷硫基羰氧基、烷氧基羰氧基或芳氧基羰氧基取代，所述的取代基與距離與磷連接的兩個(gè)Y基團(tuán)三個(gè)原子的碳原子連接；或者
或者V和Z通過另外的3-5個(gè)原子連接形成環(huán)狀基團(tuán)，其中0-1個(gè)原子是雜原子且剩余原子為碳，該環(huán)狀基團(tuán)與芳基在與磷連接的Y的β和γ位稠合；
或者V和W通過另外的3個(gè)碳原子連接形成含有6個(gè)碳原子的任選取代的環(huán)狀基團(tuán)，被選自羥基、酰氧基、烷氧基羰氧基、烷硫基羰氧基和芳氧基羰氧基的一個(gè)取代基取代，所述的取代基與所述的碳原子之一連接，該碳原子距離與磷連接的Y三個(gè)原子；
或者Z和W通過另外的3-5個(gè)原子連接形成環(huán)狀基團(tuán)，其中0-1個(gè)原子是雜原子且剩余原子為碳，并且V必須為芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；
或者W和W’通過另外的2-5個(gè)原子連接形成環(huán)狀基團(tuán)，其中0-2個(gè)原子為雜原子且剩余原子為碳，并且V必須為芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；
Z選自-CHRzOH、-CHRzOC(O)Ry、-CHRzOC(S)Ry、-CHRzOC(S)ORy、-CHRzOC(O)SRy、-CHRzOCO2Ry、-ORz、-SRz、-CHRzN3、-CH2芳基、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CRz2)OH、-CH(C≡CRz)OH、-Rz、-NRz2、-OCORy、-OCO2Ry、-SCORy、-SCO2Ry、-NHCORz、-NHCO2Ry、-CH2NH芳基、-(CH2)q-ORz和-(CH2)q-SRz；
q為整數(shù)2或3；
每個(gè)Rz選自Ry和-H；
每個(gè)Ry選自烷基、芳基、雜環(huán)烷基和芳烷基；
每個(gè)Rx獨(dú)立地選自-H和烷基，或Rx和Rx一起形成環(huán)烷基；
每個(gè)Rv選自-H、低級烷基、酰氧基烷基、烷氧基羰氧基烷基和低級酰基；
條件是
a)當(dāng)G為-O-，T為-CH2-，R1和R2各自為溴，R3為異丙基，R4為氫且R5為-OH時(shí)，則X不為-P(O)(OH)2或-P(O)(OCH2CH3)2；
b)V、Z、W、W’不全為-H；和
c)當(dāng)Z為-Rz時(shí)，則至少V、W和W’之一不為-H、烷基、芳烷基或雜環(huán)烷基；
d)當(dāng)G為-O-，T為-(CH2)0-4-，R1和R2獨(dú)立地為鹵素、1至3個(gè)碳的烷基和3至5個(gè)碳的環(huán)烷基，R3為1至4個(gè)碳的烷基或3至7個(gè)碳的環(huán)烷基，R4為氫且R5為-OH時(shí)，則X不為-P(O)(OH)2或-P(O)(O-低級烷基)2；和
e)當(dāng)G為-O-，R5為-NHC(O)Re、-NHS(＝O)1-2Re、-NHC(S)NH(Rh)或-NHC(O)NH(Rh)，T為-(CH2)m-、-CH＝CH-、-O(CH2)1-2-或-NH(CH2)1-2-時(shí)，則X不為-P(O)(OH)2或-P(O)(OH)NH2。
233.增加具有羧酸部分的擬T3藥的肝臟特異性的方法，該方法包括制備為所述擬T3藥的類似物的化合物，其中所述的羧酸部分被P(O)(OH)2及其前藥替換。
234.肝臟特異性提高的擬T3藥的選擇方法，該方法包括以下步驟
a)測定具有羧酸部分的擬T3藥的肝臟特異性；
b)測定為所述具有羧酸部分的擬T3藥的類似物的化合物的肝臟特異性，其中所述的羧酸部分被P(O)(OH)2或其前藥替換；
c)比較步驟a)和b)的肝臟特異性。
235.篩選擬T3藥的方法，該方法包括以下步驟
a)測定具有羧酸部分的擬T3藥的生物作用，其中所述的生物作用選自相對于T3的Ki、對血糖水平的影響、對血清膽固醇水平的影響、對肝臟中脂肪的影響、肝臟特異性和治療指數(shù)；
b)測定具有膦酸或其前藥部分的擬T3藥的與a)中所測相同的生物作用；和
c)比較步驟a)和b)的結(jié)果；
d)選擇步驟b)的擬T3進(jìn)行進(jìn)一步科學(xué)評價(jià)。
236.如權(quán)利要求1、2、117、139、140或232中任一項(xiàng)的化合物，其中所述的化合物為共結(jié)晶形式。
237.權(quán)利要求135的方法，其中所述的代謝病為NASH。
238.權(quán)利要求135的方法，其中所述的代謝病選自葡萄糖耐量降低、糖尿病和代謝綜合征X。
全文摘要
本發(fā)明涉及含有膦酸的擬T3藥化合物、其立體異構(gòu)體、可藥用的鹽、共結(jié)晶與前藥和前藥的可藥用的鹽和共結(jié)晶，以及它們的制備和在預(yù)防和/或治療代謝病如肥胖癥、NASH、高膽固醇血癥和高脂血以及相關(guān)病癥如動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病、葡萄糖耐量降低、代謝綜合征X和糖尿病中的用途。
文檔編號C07F9/44GK1882327SQ200480034188
公開日2006年12月20日 申請日期2004年11月19日 優(yōu)先權(quán)日2003年11月19日
發(fā)明者M·D·艾瑞恩, 姜洪建, S·H·博耶 申請人:癥變治療公司