專利名稱：維生素b的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及多步制備維生素B6(吡哆醇)的某些工藝步驟。
從專利和科技文獻(xiàn)已知，維生素B6的化學(xué)合成通常包括4-甲基-5-烷氧基-噁唑或4-甲基-5-氰基-噁唑與2-未取代、2-單取代或2，2-二取代的4，7-二氫-(1，3)-二氧庚環(huán)(后種化合物實(shí)際上是經(jīng)保護(hù)的2-丁烯-1，4-二醇)反應(yīng)(即，通過(guò)Diels-Alder加成反應(yīng))以形成相應(yīng)的Diels-Alder加合物，所述加合物在酸性條件下重排以形成1，5-二氫-8-甲基吡啶并[3，4-e][1，3]二氧庚環(huán)-9-醇或它相應(yīng)的3-單取代衍生物或3，3-二取代衍生物，并將最后提及的化合物(實(shí)際上，將5-羥基-6-甲基-吡啶的3-和4-位上的兩個(gè)相鄰連接的羥甲基取代基“脫保護(hù)”)通過(guò)酸解轉(zhuǎn)化以形成所希望的維生素B6。
雖然例如美國(guó)專利(USP)3,250,778中描述了這條路線，但沒(méi)有強(qiáng)調(diào)形成Diels-Alder加合物和該Diels-Alder加合物重排成吡啶并[3，4-e][1，3]二氧庚環(huán)醇中間體它僅僅記載了Diels-Alder中間加合物在噁唑和二氫二氧庚環(huán)原料的反應(yīng)條件下失去穩(wěn)定性形成前述的中間體(即，維生素B6前體)。實(shí)際上，優(yōu)選的實(shí)施方案甚至包括，從原料直接制備維生素B6或其相關(guān)最終產(chǎn)物而不需利用酸性條件來(lái)分離吡啶并[3，4-e][1，3]二氧庚環(huán)醇中間體，該酸性條件也適用于最終水解步驟。這個(gè)美國(guó)專利中描述的其它實(shí)施方案包括噁唑和二氧庚環(huán)原料在烷酰化試劑(例如，低級(jí)烷酰鹵或低級(jí)烷酸酐)的存在下反應(yīng)以得到吡啶并[3，4-e][1，3]二氧庚環(huán)醇中間體，其中，9-羥基取代基被酯化，然后該經(jīng)酯化的羥基通過(guò)隨后的酸解脫去烷酰部分。
制備可分離的非酯化吡啶并[3，4-e][1，3]二氧庚環(huán)醇中間體或其酯化衍生物的反應(yīng)可以被酸催化，例如，采用乙酸，然而，USP 3250778中還記載了考慮到噁唑原料的酸敏感性，使用這種試劑(酸)不是優(yōu)選的。而且，這個(gè)USP中沒(méi)有暗示，在噁唑與二氫二氧庚環(huán)原料的無(wú)酸Diels-Alder反應(yīng)后和在所生成的吡啶并[3，4-e][1，3]二氧庚環(huán)醇中間體與烷?；噭┑娜魏嗡Ｍ孽セ磻?yīng)之前使用酸。
USP3,296,275還描述了用于制備維生素B6和相關(guān)吡啶衍生物的方法，該方法從4-烷基-5-烷氧基-噁唑和2-未取代、2-單取代和2，2-二取代的4，7-二氫-(1，3)-二氧庚環(huán)開(kāi)始通過(guò)Diels-Alder加成反應(yīng)以形成加合物，然后將加合物分離并在分離步驟中在弱酸性介質(zhì)中重排以形成希望的吡啶衍生物，實(shí)際上，即為3-未取代、3-單取代或3，3-二取代的1，5-二氫-8-烷基吡啶并[3，4-e][1，3]-二氧庚環(huán)-9-醇；該產(chǎn)物可以通過(guò)已知方法，具體地是在酸性比實(shí)現(xiàn)先前Diels-Alder加合物的重排的介質(zhì)的酸性要高的介質(zhì)中，水解成相應(yīng)的5-羥基-6-烷基-3，4-二羥基甲基吡啶，例如，維生素B6(吡哆醇，烷基＝甲基)。據(jù)說(shuō)上述重排利用例如鹽酸、硫酸、酒石酸或草酸、或甚至吡哆醇?xì)渎然镒鳛樗嵝栽噭﹣?lái)實(shí)現(xiàn)，優(yōu)選的是在低級(jí)醇水溶液中以提供具有約2.3-約3.5pH的弱酸介質(zhì)。然而，這個(gè)美國(guó)專利中沒(méi)有暗示酯化重排產(chǎn)物。
根據(jù)另一美國(guó)專利USP3,822,274的方法，噁唑與“2-丁烯”衍生物(例如，2-單取代或2，2-二取代的4，7-二氫-1，2-二氧庚環(huán))在酸結(jié)合劑(acid binding agent)(即，無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿、環(huán)氧化物、分子篩或碳化鈣)的存在下反應(yīng)以促進(jìn)相關(guān)Diels-Alder加合物的產(chǎn)率的增加。在完成加合物的形成后，將加合物分離并轉(zhuǎn)化為取代吡啶(吡哆醇前驅(qū)體)或直接形成吡哆醇。在那些包括4-甲基-5-乙氧基-噁唑與4，7-二氫-2-異丙基-(1，3)-二氧庚環(huán)或與相應(yīng)的2，2-二甲基取代二氫二氧庚環(huán)反應(yīng)的實(shí)施例(4或5)中，氧化鈣用作酸結(jié)合劑，所生成的Diels-Alder加合物通過(guò)除去未反應(yīng)的原料來(lái)分離并溶解在冰乙酸的水溶液中，然后將所得的溶液放置數(shù)小時(shí)隨后加熱濃縮(并過(guò)濾)以得到吡哆醇。將該產(chǎn)物溶于鹽酸中并加熱/結(jié)晶得到鹽酸鹽。沒(méi)有預(yù)見(jiàn)到酯化步驟。
印度專利175,617描述了4-甲基-5-烷氧基-噁唑與2-取代4，7-二氫-(1，3)-二氧庚環(huán)，在密封管中，在無(wú)溶劑和催化劑的存在下，進(jìn)行Diels-Alder加成反應(yīng)以形成相應(yīng)的Diels-Alder加合物，其中微波輻射作為加熱方法，其產(chǎn)生小于120℃的反應(yīng)溫度。此后，蒸餾出過(guò)量的二氧庚環(huán)反應(yīng)物。然后，具體根據(jù)J.Org.Chem.27，2705(1965)中所描述的方法，所制備的Diels-Alder加合物可以通過(guò)與鹽酸反應(yīng)直接轉(zhuǎn)化成維生素B6，這個(gè)方法在專利說(shuō)明書(shū)的實(shí)施例3中舉例說(shuō)明。在這個(gè)說(shuō)明書(shū)中，也沒(méi)有暗示由Diels-Alder產(chǎn)物形成重排產(chǎn)物，也沒(méi)有暗示將該重排產(chǎn)物酯化。
先前已知的用于制備維生素B6的方法(例如，包括由Diels-Alder反應(yīng)到酯化工藝(如果采用酯化工藝的話)的工藝步驟的上述專利說(shuō)明書(shū)中所描述的那些)具有以下缺點(diǎn)例如中間產(chǎn)物的產(chǎn)率和純度不合適，由于在某些反應(yīng)步驟中使用某些溶劑和/或催化劑難于回收未反應(yīng)的原料，并在這種反應(yīng)步驟中所采用的強(qiáng)酸具有腐蝕性。
本發(fā)明的目的在于提供一種用于制備羥基被保護(hù)的5-酰氧基-3，4-二羥基甲基-6-甲基-吡啶(維生素B6的前驅(qū)體)的方法，該方法至少不具有先前已知方法的前述缺點(diǎn)，并提供一種可選用于制備吡哆醇的方法。
因此，本發(fā)明提供了一種用于制備通式I的3-未取代、3-單取代或3，3-二取代的9-酰氧基-1，5-二氫-8-甲基吡啶并[3，4-e][1，3]二氧庚環(huán)的方法和可選用于制備吡哆醇的方法， 其中，各個(gè)R2和R3獨(dú)立地表示氫、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、苯基-C1-4烷基或苯基，或R2和R3與它們所連接的碳原子一起表示C4-C6-亞環(huán)烷基，并且R4表示C1-4烷基或C1-4-鹵烷基，，其特征在于，將通式II的4-甲基-5-烷氧基-噁唑與通式III的2-未取代、2-單取代或2，2-二取代的4，7-二氫-(1，3)二氧庚環(huán)在基本上無(wú)溶劑和催化劑的存在下進(jìn)行加成反應(yīng)以得到產(chǎn)物混合物，該產(chǎn)物混合物基本上由主要部分的通式IV的適當(dāng)Diels-Alder加合物(5-未取代、5-單取代或5，5-二取代的1-烷氧基-11-甲基-4，6，12-三氧雜-10-氮雜-三環(huán)[7.2.1.02，8]十二-10-烯)和次要部分的通式V的適當(dāng)3-未取代、3-單取代或3，3-二取代的1，5-二氫-8-甲基吡啶并[3，4-e][1，3]二氧庚環(huán)-9-醇組成，
其中，R1表示C1-4烷基， 其中，R2和R3具有以上所述意義， 其中，R1、R2和R3具有以上所述意義， 其中，R2和R3具有以上所述意義，通過(guò)減壓蒸餾將大部分未反應(yīng)的式II和III原料從產(chǎn)物混合物中除去，將基本上無(wú)水的有機(jī)酸加到所述產(chǎn)物混合物中，并在所述基本上無(wú)水的有機(jī)酸的存在下，將此處存在的式IV的Diels-Alder加合物進(jìn)一步重排成式V的3-未取代、3-單取代或3，3-二取代的1，5-二氫-8-甲基吡啶并[3，4-e][1，3]二氧庚環(huán)-9-醇，并通過(guò)減壓蒸餾除去生成的烷醇R1OH，將所得富集的式V的甲基吡啶并[3，4-e][1，3]二氧庚環(huán)-9-醇用添加的式VI的羧酸酐酰化以制備所希望的式I的3-未取代、3-單取代或3，3-二取代的9-酰氧基-1，5-二氫-8-甲基吡啶并[3，4-e][1，3]二氧庚環(huán)，并可選通過(guò)用于實(shí)現(xiàn)脫保護(hù)和脫?；乃峤?，將所制備的式I的?；a(chǎn)物轉(zhuǎn)化為吡哆醇。
在以上式II和III原料的定義中，同樣也適用于根據(jù)本發(fā)明方法的合適的中間產(chǎn)物和最終產(chǎn)物特定的相關(guān)定義，任何包含三個(gè)或多個(gè)碳原子的烷基、鏈烯基、或C1-4鹵代烷基可以是直鏈的或分枝的。因此，C1-4烷基和C2-4鏈烯基分別可以是例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基或異丁基；和乙烯基、1-或2-丙烯基或2-甲基-2-丙烯基。苯基-C1-4-烷基中的C1-4-烷基部分同樣是直鏈的或分枝的，實(shí)際上是從C2[即-CH(CH3)-]開(kāi)始。當(dāng)R2和R3與它們所連接的碳原子一起表示C4-C6-亞環(huán)烷基時(shí)，則其相關(guān)的環(huán)烷部分分別是環(huán)丁烷、環(huán)戊烷或環(huán)己烷。在這個(gè)情況下，也作為進(jìn)一步的解釋，R2和R3它們一起分別形成三、四或五亞甲基。C1-4-鹵代烷基的取代基或各個(gè)取代基是氟、氯或溴，優(yōu)選的是氟或溴，最優(yōu)選的是氟?？梢杂幸粋€(gè)或多個(gè)(相同或不同)的鹵取代基，但是鹵代烷基優(yōu)選的為單一(類(lèi)型)鹵取代基。優(yōu)選地，C1-4鹵代烷基是三氟甲基或三氯甲基，最優(yōu)選是三氟甲基。
本發(fā)明的方法中的優(yōu)選的式II和III原料分別是5-乙氧基-4-甲基-噁唑(式II，其中，R1表示乙基)和2-異丙基-4，7-二氫-(1，3)-二氧庚環(huán)(式III，其中R2表示氫，R3表示異丙基)。
本發(fā)明的方法的第一步(即，式II和III的化合物之間的Diels-Alder加成反應(yīng))在基本上無(wú)溶劑的存在下實(shí)現(xiàn)，這意味著實(shí)際上相關(guān)反應(yīng)不需使用溶劑。確實(shí)，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，不需溶劑反應(yīng)也進(jìn)行，因此不需故意將溶劑加到反應(yīng)混合物中或故意將溶劑以其它方式包含在反應(yīng)混合物中。而且，與某些已知的用于使這些化合物反應(yīng)的方法相反，也不采用催化劑。在這點(diǎn)上，注意到現(xiàn)有技術(shù)工藝可以包括酸催化(例如，USP3,250,778中所描述)，或堿催化(例如，USP3,822,274中所描述)，或采用其它“酸結(jié)合劑”的催化(如在后者美國(guó)專利中進(jìn)一步描述)。因此，這個(gè)第一工藝步驟開(kāi)始于將兩種原料在基本上無(wú)任何其它原料的存在下在適當(dāng)?shù)臏囟认陆佑|反應(yīng)。
第一工藝步驟適于在約130℃-約170℃的溫度下實(shí)現(xiàn)，優(yōu)選地，在約145℃-約160℃的溫度下，最優(yōu)選地，在約155℃的溫度下。在這種溫度條件下，與式V的甲基吡啶并[3，4-e][1，3]二氧庚環(huán)-9-醇的生成相比，更大程度上促進(jìn)了式IV的Diels-Alder加合物的生成。確實(shí)，在這個(gè)工藝步驟中，理想的是加合物與甲基吡啶并[3，4-e][1，3]二氧庚環(huán)-9-醇的比率可以最大化。而且，發(fā)現(xiàn)作為反應(yīng)混合物的未反應(yīng)成分的4-甲基-5-烷氧基-噁唑的損耗被最小化，即，在反應(yīng)中該4-甲基-5-烷氧基-噁唑在很大程度上被消耗了。為有益于式IV的Diels-Alder加合物的形成，所達(dá)到的上述產(chǎn)物比率(IV∶V)通常為約2∶1-約10∶1，例如，約7∶1。
而且，式III的二氫二氧庚環(huán)與式II的4-甲基-5-烷氧基-噁唑在反應(yīng)混合物中的摩爾比率適于為約0.5∶1-約5∶1，優(yōu)選的為約1∶1-約2∶1，最優(yōu)選的為約1.3∶1。一般而言，發(fā)現(xiàn)優(yōu)選二氫二氧庚環(huán)較4-甲基-5-烷氧基-噁唑過(guò)量以促進(jìn)反應(yīng)混合物均一，并且發(fā)現(xiàn)隨著反應(yīng)溫度降低，所需這種過(guò)量的程度也降低，即較4-甲基-5-烷氧基-噁唑的摩爾數(shù)二氫二氧庚環(huán)的過(guò)量摩爾數(shù)越大，反應(yīng)溫度應(yīng)該越高，過(guò)量越小，反應(yīng)溫度應(yīng)該越低，以便就時(shí)空產(chǎn)率(space-time yield)而言有利于反應(yīng)產(chǎn)量。
關(guān)于反應(yīng)持續(xù)的時(shí)間，考慮到4-甲基-5-烷氧基-噁唑的已知熱敏感性并希望促進(jìn)式IV的Diels-Alder加合物的最大產(chǎn)率，通常適于在較高溫度下采用較短反應(yīng)時(shí)間，在較低溫度下采用較長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間。在這些情況下，反應(yīng)持續(xù)的時(shí)間適于為約2-約8小時(shí)，優(yōu)選的為約3-5小時(shí)，最優(yōu)選的為約4小時(shí)。
一般而言，在反應(yīng)容器/反應(yīng)器中，適于將反應(yīng)混合物在整個(gè)反應(yīng)期間攪動(dòng)，優(yōu)選通過(guò)恒速攪拌。如果需要的話，在將式II和III的兩種反應(yīng)物引入到其中Diels Alder反應(yīng)實(shí)際上發(fā)生的反應(yīng)容器/反應(yīng)器中以前，可以將它們混合，并可選將它們?cè)谀撤N程度上預(yù)熱至少到反應(yīng)溫度。而且，該方法適于在惰性氣氛下實(shí)施，優(yōu)選氣態(tài)氮?dú)饣驓鍤猓鼉?yōu)選前種氣體。
第二工藝步驟(即，從在第一步后得到的反應(yīng)混合物中除去大部分，即盡可能多，的未反應(yīng)原料)通過(guò)減壓蒸餾來(lái)實(shí)現(xiàn)，適于在約10mbar(1kPa)-約100mbar(10kPa)的壓力下，優(yōu)選的是在約20mbar(2kPa)-約50mbar(5kPa)的壓力下，最優(yōu)選的是在約35mbar(3.5kPa)-約45mbar(4.5kPa)的壓力下來(lái)實(shí)現(xiàn)。
在蒸餾期間，產(chǎn)物混合物，在高溫下為均一流體，特別是當(dāng)所述溫度高于約80℃時(shí)。在完成蒸餾后，在下個(gè)(第三)工藝步驟之前，通過(guò)適當(dāng)連續(xù)加熱來(lái)保持濃縮產(chǎn)物混合物的均一流動(dòng)性是有利的。
第三工藝步驟包括將基本上無(wú)水的有機(jī)酸加到產(chǎn)物混合物(主要部分為式IV的Diels-Alder加合物，次要部分為式V的甲基吡啶并[3，4-e][1，3]二氧庚環(huán))中，接著通過(guò)加酸催化，將Diels-Alder加合物進(jìn)一步重排成甲基吡啶并[3，4-e][1，3]二氧庚環(huán)醇，并通過(guò)減壓蒸餾除去生成的烷醇R1OH。作為基本上無(wú)水的有機(jī)酸，通?？梢允褂胮Ka值至多約為5的有機(jī)(羧)酸，具體可以使用C2-5-烷酸，即乙酸、丙酸、丁酸或戊酸(pKa值約為4-5)，或相應(yīng)的單或多鹵代C2-5-烷酸(例如，三氟代和三氯代乙酸分別具有約-0.25和約0.65的pKa)，其中，優(yōu)選乙酸。上下文中的術(shù)語(yǔ)“基本上無(wú)水”意味著有機(jī)酸是無(wú)水的(例如與含水乙酸相反是冰乙酸)，是含有盡可能少的水的，并意味著沒(méi)有水加到酸中或加到酸用在其中的工藝步驟中。然而，通常在例如商業(yè)得到的酸(例如，根據(jù)來(lái)源，冰乙酸的可以包含多達(dá)約0.1重量％的水)中或在第三工藝步驟實(shí)施在其中的容器/反應(yīng)器中不可避免存在痕量水。因此，這種酸盡管不是完全無(wú)水的，但它包含在“基本上無(wú)水的有機(jī)酸”的范圍之中。
加到這個(gè)工藝步驟中的酸的量基于產(chǎn)物混合物中所生成的Diels-Alder加合物的估計(jì)量或?qū)崪y(cè)量，或者可替換地，基于由第一反應(yīng)步驟所消耗的5-乙氧基-4-甲基-噁唑的估計(jì)量或?qū)崪y(cè)量，該用量適于為每當(dāng)量所述加合物約0.01當(dāng)量(催化量)-約2.0當(dāng)量，優(yōu)選的為約1-約1.5當(dāng)量。采用催化量的酸，Diels-Alder加合物發(fā)生重排，但不合需要地很慢。而且，將酸加到產(chǎn)物混合物中適于在約50℃-約115℃的溫度下來(lái)實(shí)現(xiàn)，優(yōu)選地，當(dāng)混合物的溫度為約70℃-約90℃時(shí)實(shí)現(xiàn)。在這種溫度下，包含Diels-Alder加合物的產(chǎn)物混合物通常為液態(tài)，并在加完酸后保持該狀態(tài)，這也是所期望的。
然后，可以通過(guò)如下方式來(lái)適當(dāng)?shù)貙?shí)現(xiàn)重排反應(yīng)，即將酸化混合物在上述溫度條件下攪拌足夠時(shí)間以達(dá)到將Diels-Alder加合物幾乎完全重排成期望量的式V的甲基吡啶并[3，4-e][1，3]二氧庚環(huán)，或者是將重排反應(yīng)進(jìn)行到想要的完全程度。一般而言，在使用相對(duì)較高量的無(wú)水有機(jī)酸時(shí)，重排較快，并且通常重排可以在約2小時(shí)內(nèi)完成。在重排期間，任何由第一工藝步驟開(kāi)始仍然保持未反應(yīng)的式II噁唑或式III二氫二氧庚環(huán)通常被用于這個(gè)第三工藝步驟中的酸完全破壞。
如上所述，重排在低壓下進(jìn)行使得生成的醇R1OH通過(guò)蒸餾從反應(yīng)混合物中除去。所述低壓適于為約300mbar(30kPa)-約700mbar(70kPa)。在蒸餾溫度下，當(dāng)?shù)蛪航档偷郊s300mbar時(shí)，生成的醇R1OH和使用的基本上無(wú)水的有機(jī)酸往往形成共沸混合物，尤其是當(dāng)使用優(yōu)選的酸(乙酸)，并且醇是乙醇(R1是乙基)時(shí)。
在上述反應(yīng)條件下(包括低壓條件)終止這個(gè)第三工藝步驟時(shí)，醇R1OH被完全除去或幾乎完全除去。重要的是，最后剩余盡可能少的醇以避免在最終(第四)工藝步驟(即，用VI的羧酸酐的?；饔?中，醇與酸酐反應(yīng)形成不希望的酯，例如由乙醇和乙酸酐所形成的乙酸乙酯。
在涉及制備式I的?；a(chǎn)物的情況下，本發(fā)明的方法的最終步驟包括將式V的甲基吡啶并[3，4-e][1，3]二氧庚環(huán)醇用羧酸酐?；?。所述酸酐適于是與用在先前工藝步驟中的基本上無(wú)水的酸相應(yīng)的酐，例如，先前分別使用的是乙酸和三氟乙酸時(shí)，則為乙酸酐或三氟乙酸酐。因?yàn)橄惹暗闹嘏挪襟E中優(yōu)選的基本上無(wú)水的酸是乙酸，所以，在本工藝步驟中，乙酸酐是優(yōu)選的?；噭善渲蠷4表示甲基的式I的產(chǎn)物。
一般而言，用于酰化的羧酸酐的量基于待?；募谆拎げ3，4-e][1，3]二氧庚環(huán)醇的估計(jì)量或?qū)崪y(cè)量是過(guò)量的，該用量適于為每當(dāng)量前述二氧庚環(huán)醇約1.05-約2當(dāng)量，優(yōu)選的為約1.1-約1.5當(dāng)量。通常，將羧酸酐加到先前工藝步驟中所使用的容器(反應(yīng)器)中的混合物中，從而避免在?；俺ズ娃D(zhuǎn)移。
適于實(shí)現(xiàn)?；饔玫臏囟葹榧s50℃-約115℃，優(yōu)選的為約70℃-約90℃。這些溫度范圍與先前重排步驟的溫度范圍相同，實(shí)際上是為了相同的目的以保持反應(yīng)混合物在整個(gè)反應(yīng)中為液態(tài)，因而使其在?；陂g能夠被攪動(dòng)，優(yōu)選通過(guò)攪拌來(lái)攪動(dòng)。
在需要達(dá)到最高?；鹊那闆r下，?；m于連續(xù)進(jìn)行，并通常在約1小時(shí)內(nèi)完成。
所得酰化產(chǎn)物，即所希望的式I的3-未取代、3-單取代或3，3-二取代的9-酰氧-1，5-二氫-8-甲基吡啶并[3，4-e][1，3]二氧庚環(huán)，適于在酰化期間通過(guò)減壓蒸餾從混合物中連續(xù)分離出來(lái)。所述減壓適于為約0.01bar(1kPa)-約0.1bar(10kPa)。在這些相同的壓力條件下，形成的羧酸R4COOH作為?；碑a(chǎn)物也可以通過(guò)減壓蒸餾除去，并且如果希望的話，例如可以再循環(huán)回先前的工藝步驟中作為基本上無(wú)水的酸或補(bǔ)充基本上無(wú)水的酸的量。通常，預(yù)期產(chǎn)物是以高純度和高產(chǎn)率得到的，如果希望的話，該產(chǎn)物在例如通過(guò)本領(lǐng)域所公知的步驟任意轉(zhuǎn)化(通過(guò)酸解達(dá)到脫保護(hù)和脫酰化)成維生素B6(吡啶醇)之前，可以儲(chǔ)存。
將式I的?；a(chǎn)物轉(zhuǎn)化成吡哆醇是本發(fā)明的方法可選的最終步驟，并且通過(guò)現(xiàn)有技術(shù)所公知的步驟(例如在先前評(píng)論的USP3,250,778的第四欄，第3-10行和實(shí)施例23中描述的)來(lái)實(shí)現(xiàn)。根據(jù)包含在酸解中的酸的類(lèi)型，吡哆醇可以以適當(dāng)?shù)柠}的形式制備并分離，例如，當(dāng)鹽酸用作酸時(shí)，為鹽酸化物。
在根據(jù)本發(fā)明的整個(gè)多步工藝的各個(gè)步驟中，相關(guān)反應(yīng)的進(jìn)展可以通過(guò)適于用作有機(jī)化學(xué)中的分析方法來(lái)監(jiān)測(cè)，例如，通過(guò)定期從反應(yīng)混合物中取出少量樣品并利用例如氣相色譜、液相色譜、紫外光譜和/或紅外光譜的分析方法來(lái)分析它們的含量。
根據(jù)本發(fā)明的整個(gè)多步工藝可以各個(gè)階段分批實(shí)施，或者連續(xù)實(shí)施兩步或多步，優(yōu)選的是連續(xù)實(shí)施，一般而言，以非常簡(jiǎn)單的操作方式來(lái)實(shí)施。作為連續(xù)方法的實(shí)施例，可以在連接到連續(xù)蒸餾單元上的流通反應(yīng)器中進(jìn)行第一工藝步驟，在連續(xù)蒸餾單元中實(shí)現(xiàn)第二工藝步驟(即，在減壓下將大部分未反應(yīng)的式II和III原料從產(chǎn)物混合物中蒸餾除去)；更具體地，將原料引入其中用于進(jìn)行Diels-Alder加成反應(yīng)的反應(yīng)器是級(jí)聯(lián)反應(yīng)器，被連接的連續(xù)蒸餾單元是降膜式或薄膜式蒸發(fā)器。而且，第三和第四工藝步驟可以在相同的反應(yīng)容器/反應(yīng)器中連續(xù)進(jìn)行。
用在本發(fā)明的方法中的式II和III的原料在一些情況下是已知化合物，或者，先前是未知的，可以通過(guò)與相關(guān)的已知化合物類(lèi)似的方法來(lái)制備。關(guān)于式III的2-未取代、2-單取代或2，2-二取代的4，7-二氫-(1，3)二氧庚環(huán)，它們可以被認(rèn)為是在各種情況下羥基被保護(hù)的1，4-二羥基-2-丁烯，通過(guò)適當(dāng)“保護(hù)”所述二羥基丁烯用于制備上述化合物的方法在例如USP3,250,778中有描述和舉例說(shuō)明。
根據(jù)本發(fā)明的方法的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是除了最終產(chǎn)物的總產(chǎn)量高以外，還通過(guò)采用具體反應(yīng)條件避免了得到太多的式V的3-未取代，3-單取代或3，3-二取代的1，5-二氫-8-甲基吡啶并[3，4-e][1，3]二氧庚環(huán)-9-醇作為第一工藝步驟(Diels-Alder反應(yīng))的產(chǎn)物。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)所述產(chǎn)物的不利的影響為，在Diels-Alder反應(yīng)期間分解原料通式II的4-甲基-5-烷氧基-噁唑的溫度比那些用在發(fā)明方法中用于最大化在方法的這個(gè)階段所得到的Diels-Alder加合物比例的溫度要高。另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)為避免在隨后的重排步驟(IV->V)中使用例如鹽酸的強(qiáng)酸，該強(qiáng)酸比用在發(fā)明方法中的基本上無(wú)水的酸的腐蝕性要強(qiáng)，并往往將Diels-Alder加合物直接轉(zhuǎn)化成吡哆醇，這樣得到的吡哆醇的純度比通過(guò)易于純化的吡哆醇?；锏玫降倪炼叽嫉募兌纫停灰虼?，通過(guò)本發(fā)明的方法避免了不希望的過(guò)量副產(chǎn)物。接著因?yàn)楸景l(fā)明方法的最終?；a(chǎn)物(即，式I的3-未取代，3-單取代或3，3-二取代的9-酰氧基-1，5-二氫-8-甲基吡啶并[3，4-e][1，3]二氧庚環(huán))比吡哆醇更易純化，因此，當(dāng)通過(guò)水解?；a(chǎn)物得到后種產(chǎn)物(吡哆醇)時(shí)，它本身從開(kāi)始就更純并需要較少純化。此外，本發(fā)明的方法的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)在于各個(gè)主要工藝步驟Diels-Alder反應(yīng)、重排和酰化中的反應(yīng)混合物保持均一，因而允許使用流通反應(yīng)系統(tǒng)和級(jí)聯(lián)式反應(yīng)系統(tǒng)。如所希望的，這三個(gè)主要工藝步驟可以各個(gè)分批實(shí)現(xiàn)，或者兩個(gè)或全部三個(gè)在單個(gè)間歇反應(yīng)器中實(shí)現(xiàn)，或例如作為一種連續(xù)的級(jí)聯(lián)工藝。而且，通過(guò)本發(fā)明的方法將例如未反應(yīng)的原料和最終酰化工藝步驟中的羧酸副產(chǎn)物再循環(huán)到先前重排步驟中是可行的。
根據(jù)本發(fā)明的方法通過(guò)以下實(shí)施例闡述實(shí)施例15-乙氧基-4-甲基-噁唑和2-異丙基-4，7-二氫-(1，3)-二氧庚環(huán)的間歇Diels-Alder反應(yīng)在氬氣氛下，將30.7g(239mmol，1當(dāng)量)5-乙氧基-4-甲基-噁唑(EMO)加入350ml反應(yīng)瓶中，接著加入45.7g(310mmol，1.3當(dāng)量)2-異丙基-4，7-二氫-(1，3)-二氧庚環(huán)(IPD)。將反應(yīng)混合物在200rpm下攪拌并在155℃(內(nèi)部溫度)下加熱4小時(shí)。通過(guò)氣相色譜(GC)監(jiān)測(cè)Diels-Alder反應(yīng)，每1小時(shí)從反應(yīng)器中取出樣品(用1ml乙酸乙酯稀釋10μL反應(yīng)混合物的樣品)。在4小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫。校準(zhǔn)的GC分析(w/w％)表明反應(yīng)混合物包含希望的產(chǎn)物(即相對(duì)量分別為18.9w/w％和6.7w/w％的Diels-Alder加合物(ADDI)和1，5-二氫-3-異丙基-8-甲基吡啶并[3，4-e][1，3]二氧庚環(huán)-9-醇(PIB))以及未反應(yīng)的EMO(21.4w/w％)、IPD(42.3w/w％)和異腈副產(chǎn)物2-異氰基丙酸乙酯(EIPA，2.5w/w％)。剩余11w/w％反應(yīng)混合物由不可辨別的物質(zhì)組成。Diels-Alder加合物的產(chǎn)率基于所使用的EMO的量為31.5％，從而，53.1％的EMO再循環(huán)。
實(shí)施例2EMO+IPD的再循環(huán)間歇Diels-Alder反應(yīng)在氬氣氛下，將183.4g EMO/IPD餾出物(189ml，含有397mmolEMO和873mmol IPD，根據(jù)GC，EMOIPD為27.5w/w％67.7w/w％，餾出物密度為0.97g/ml)引入500ml雙護(hù)套反應(yīng)瓶中。將45.2g新鮮工業(yè)級(jí)EMO(44ml，353mmol，EMO品質(zhì)99.4w/w％)和15.0g工業(yè)級(jí)IPD(15.5ml，102mmol，IPD品質(zhì)96.7w/w％)加到EMO和IPD餾出物中。反應(yīng)混合物的化學(xué)計(jì)量數(shù)(即，EMO∶IPD的摩爾比率)為1∶1.3，再循環(huán)物料保持恒定體積(750mmol EMO，975mmol IPD，總反應(yīng)物體積250ml)。將反應(yīng)混合物的壓力減到150mbar(15kPa)并在250rpm下攪拌。將外套溫度在1.5小時(shí)內(nèi)升至100℃。同時(shí)，將部分冷凝頭(精餾器)也加熱到100℃。反應(yīng)器的內(nèi)部溫度達(dá)到90-95℃。將反應(yīng)器維持在這個(gè)溫度，并在預(yù)蒸餾期間，將低沸點(diǎn)副產(chǎn)物(主要是乙醇)在2小時(shí)內(nèi)除去并收集到-78℃的冷凝器中。將體系的低壓調(diào)節(jié)到900mbar(90kPa)，并將外套溫度在3小時(shí)內(nèi)升至159℃，在該過(guò)程的最后，反應(yīng)混合物的內(nèi)部溫度已經(jīng)達(dá)到155℃。將這個(gè)溫度再保持4小時(shí)，在該過(guò)程期間，將低沸點(diǎn)成分(主要是乙醇)恒定除去并收集在串聯(lián)連接的兩個(gè)冷凝器中以確保所述低沸點(diǎn)組分完全收集。在這個(gè)Diels-Alder反應(yīng)最后，將外套溫度在3小時(shí)內(nèi)降至30℃。全部反應(yīng)工藝時(shí)間總計(jì)13.5小時(shí)。然后，將呈褐色的粗反應(yīng)混合物從反應(yīng)器底部轉(zhuǎn)移到燒杯中，將反應(yīng)器用27.1g(28ml，190mmol)其它IPD沖洗以確保完全除去Diels-Alder產(chǎn)物。將全部反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移到用于蒸餾步驟的第二反應(yīng)器中。
實(shí)施例3粗制Diels-Alder反應(yīng)混合物的蒸餾在氬氣氛下，將按實(shí)施例2描述得到的粗制Diles-Alder反應(yīng)混合物加到500ml雙護(hù)套反應(yīng)器中。將燒杯用17.3g(17ml，122mmol)其它IPD沖洗以確保完全轉(zhuǎn)移各組分。將30mbar(3kPa)的低壓施加到系統(tǒng)中。將混合物攪拌并將外套溫度在2小時(shí)內(nèi)升至110℃，在該過(guò)程期間，將部分冷凝頭(精餾器)也加熱到100℃。將未反應(yīng)的EMO/IPD在減壓下蒸餾出作為混合物，并收集到接收瓶中。在蒸餾的4小時(shí)期間，外套溫度程序升溫至130℃。在蒸餾的最后，將外套溫度在1小時(shí)內(nèi)降至80℃，該全部蒸餾循環(huán)持續(xù)7小時(shí)。將所得的黑棕色粗制產(chǎn)物混合物轉(zhuǎn)移到圓底瓶中。GC分析表明，ADDI(72.6w/w％)和PIB(14.5w/w％)是主要產(chǎn)物，基于EMO在工藝循環(huán)的最后總產(chǎn)率為35.0％，從而，54.4％的EMO再循環(huán)。
實(shí)施例4在級(jí)聯(lián)式反應(yīng)系統(tǒng)中的Diels-Alder反應(yīng)通過(guò)分離的連接到HPLC泵上的加料管線，將EMO和再循環(huán)的IPD餾出物(含有91.3％IPD和4.2％EMO)連續(xù)加到級(jí)聯(lián)式系統(tǒng)中的第一反應(yīng)器(1)的底部，該級(jí)聯(lián)式系統(tǒng)由三個(gè)獨(dú)立的1升玻璃反應(yīng)器、雙護(hù)套反應(yīng)器和裝有分離的溫度計(jì)和控制器的加熱反應(yīng)器組成。為了調(diào)節(jié)化學(xué)計(jì)量，加入新鮮的EMO。加到級(jí)聯(lián)式系統(tǒng)中的反應(yīng)物的總量是562g(4.4mol)EMO和1256g(8.8mol，2當(dāng)量)IPD。Diels-Alder反應(yīng)在150℃的反應(yīng)器1和2中發(fā)生，將產(chǎn)物流在30℃的反應(yīng)器3中冷卻。為了在反應(yīng)期間從混合物中除去低沸點(diǎn)組分，使用70℃的冷凝橋以及串聯(lián)連接到冷凝橋上的兩個(gè)-78℃的冷凝器。逆流氮?dú)庥兄诔サ头悬c(diǎn)組分。反應(yīng)溶液在反應(yīng)器之間的轉(zhuǎn)移通過(guò)從反應(yīng)器頂部重力溢出來(lái)發(fā)生。Diels-Alder反應(yīng)時(shí)間是6小時(shí)(在平衡18小時(shí)以后)。將產(chǎn)品流收集在收集容器(catchvessel)中，其中，粗制產(chǎn)品的重量通過(guò)獨(dú)立天平(independent balance)來(lái)記錄。將未反應(yīng)的EMO和IPD在減壓下通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)從混合物中除去，并將含ADDI(56.8w/w％GC)和PIB(22.8w/w％GC)的粗制產(chǎn)物分離。在工藝循環(huán)的最后，基于EMO，ADDI的產(chǎn)率為30.8％，從而，64.0％的EMO再循環(huán)。
實(shí)施例5ADDI重排成PIB將重92.4g(279.3mmol，含有225.7mmol ADDI，65.8w/w％GC，和53.6mmol PIB，13.0w/w％GC)的粗制Diels-Alder產(chǎn)物混合物在80℃的水浴中加熱直到混合物變成液體，加熱時(shí)間為約30分鐘。將15ml乙酸(263mmol，由ADDI計(jì)算為1.16當(dāng)量)通過(guò)Metrohm Dosimate在15分鐘內(nèi)滴加到在80℃下攪拌(100rpm)的反應(yīng)混合物中。在添加乙酸后，將300mbar(30kPa)低壓施加到反應(yīng)器上，并將低沸點(diǎn)產(chǎn)物(主要是乙醇)在反應(yīng)過(guò)程中收集到-78℃的Liebig冷凝器中。在添加完酸后，觀測(cè)到放熱反應(yīng)，反應(yīng)混合物的內(nèi)部溫度達(dá)到約92℃。將混合物在80℃下攪拌2小時(shí)并用GC監(jiān)測(cè)(10mg反應(yīng)混合物的樣品溶于1ml含1％三乙胺的乙酸乙酯中)。2小時(shí)后，用GC沒(méi)有觀測(cè)到ADDI原料(小于0.1w/w％)。用GC觀測(cè)到PIB為唯一的主要產(chǎn)物(60.7w/w％GC，273.7mmol)。由GC分析，重排產(chǎn)率為98％。將粗制PIB(重排混合物)直接使用在以下實(shí)施例6中所描述的下一工藝步驟中。
實(shí)施例6PIB乙?；?-乙酰氧基-1，5-二氫-3-異丙基-8-甲基吡啶并[3，4-e][1，3]二氧庚環(huán)將46.44ml(488mmol，由PIB計(jì)算為1.75當(dāng)量)乙酸酐在5分鐘內(nèi)滴加到在相同的250ml反應(yīng)器中80℃下的粗制重排混合物中(見(jiàn)實(shí)施例5)。然后，將反應(yīng)混合物在80℃下攪拌1小時(shí)并用GC監(jiān)測(cè)(10mg反應(yīng)混合物的樣品溶于1ml含1％三乙胺的乙酸乙酯中)。1小時(shí)后，用GC僅觀測(cè)到痕量PIB原料(小于0.5w/w％)，并將反應(yīng)混合物直接用在以下蒸餾步驟中。
在用于重排反應(yīng)的相同的250ml反應(yīng)器上，將回流冷凝器用蒸餾頭和帶有獨(dú)立加熱線圈的Vigreux柱來(lái)替換。將帶有循環(huán)恒溫槽的Liebig冷凝器和簡(jiǎn)單餾分收集器(simple fraction collector)連接到蒸餾頭上。反應(yīng)混合物仍為80℃(水浴溫度90℃)，減壓蒸餾采用隔膜泵在200-20mbar(20-2kPa)開(kāi)始，并收集含乙酸和乙酸酐的預(yù)餾分。然后，用玻璃牛角轉(zhuǎn)換頭轉(zhuǎn)換用于餾分收集的簡(jiǎn)單餾分收集器。將Liebig冷凝器以及蒸餾頭和Vigreux柱加熱到120℃。加入一些聚乙二醇400(2ml)以稀釋反應(yīng)混合物并有助于完全蒸餾所有希望的產(chǎn)物，9-乙酰氧基-1，5-二氫-3-異丙基-8-甲基吡啶并[3，4-e][1，3]二氧庚環(huán)(PIB乙酸酯)。在約0.1-0.01mbar(約10-1Pa)的低壓下首先除去乙酸異丁醛酯，然后通過(guò)緩慢將混合物在數(shù)小時(shí)內(nèi)從80℃加熱到145℃進(jìn)行PIB乙酸酯的蒸餾。收集并分析餾分。所希望的PIB乙酸酯被收集在4個(gè)主要餾分中，其為粘稠淺黃色油(71.1g，267.9mmol)。乙?；a(chǎn)物的產(chǎn)率為98％，在最佳餾分中的PIB乙酸酯的量根據(jù)GC為94.4w/w％。在蒸餾殘余物中測(cè)定到一些PIB(高達(dá)1.2w/w％)，這些PIB由蒸餾期間的脫乙?；a(chǎn)生?？偟膩?lái)說(shuō)，2步工藝的分離產(chǎn)率為97％。
權(quán)利要求
1.用于制備通式I的3-未取代、3-單取代或3，3-二取代的9-酰氧-1，5-二氫-8-甲基吡啶并[3，4-e][1，3]二氧庚環(huán)和可選用于制備吡哆醇的方法， 其中，通式I中各個(gè)R2和R3獨(dú)立地表示氫、C1-4-烷基、C2-4-鏈烯基、苯基-C1-4-烷基或苯基，或R2和R3與它們所連接的碳原子一起表示C4-C6-亞環(huán)烷基，并且R4表示C1-4烷基或C1-4-鹵烷基，其特征在于，將通式II的4-甲基-5-烷氧基-噁唑與通式III的2-未取代、2-單取代或2，2-二取代的4，7-二氫-(1，3)二氧庚環(huán)在基本上無(wú)溶劑和催化劑的存在下進(jìn)行加成反應(yīng)得到產(chǎn)物混合物，所述產(chǎn)物混合物基本上由主要部分的通式IV的適當(dāng)Diels-Alder加合物和次要部分的通式V的適當(dāng)3-未取代、3-單取代或3，3-二取代的1，5-二氫-8-甲基吡啶并[3，4-e][1，3]二氧庚環(huán)-9-醇細(xì)成， 其中，通式II中R1表示C1-4-烷基， 其中，通式III中R2和R3具有以上所述意義， 其中，通式IV中R1、R2和R3具有以上所述意義， 其中，通式V中R2和R3具有以上所述意義，通過(guò)減壓蒸餾將大部分未反應(yīng)的式II和III原料從所述產(chǎn)物混合物中除去，將基本上無(wú)水的有機(jī)酸加到所述產(chǎn)物混合物中，并在所述基本上無(wú)水的有機(jī)酸的存在下，將此處存在的式IV的Diels-Alder加合物進(jìn)一步重排成式V的3-未取代、3-單取代或3，3-二取代的1，5-二氫-8-甲基吡啶并[3，4-e][1，3]二氧庚環(huán)-9-醇，并通過(guò)減壓蒸餾除去生成的烷醇R1OH，以及將所得的富集的式V的甲基吡啶并[3，4-e][1，3]二氧庚環(huán)-9-醇用添加的通式VI的羧酸酐?；灾苽渌Ｍ氖絀的3-未取代、3-單取代或3，3-二取代的9-酰氧基-1，5-二氫-8-甲基吡啶并[3，4-e][1，3]二氧庚環(huán)，(R4CO)2O VI其中，通式VI中R4具有以上所述意義，并可選將所制備的式I的?；a(chǎn)物通過(guò)用于實(shí)現(xiàn)脫保護(hù)和脫?；乃峤廪D(zhuǎn)化為吡哆醇。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述式II和III的原料分別是5-乙氧基-4-甲基-噁唑(式II，其中，R1表示乙基)和2-異丙基-4，7-二氫-(1，3)-二氧庚環(huán)(式III，其中，R2表示氫，R3表示異丙基)。
3.如權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的方法，其中，所述方法包括在約130℃-約170℃的溫度下，優(yōu)選的是在約145℃-約160℃下，進(jìn)行式II和III原料的反應(yīng)。
4.如權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)所述的方法，其中，所述式III的二氫二氧庚環(huán)與式II的4-甲基-5-烷氧基-噁唑在反應(yīng)混合物中的摩爾比率為約0.5∶1-約5∶1，優(yōu)選的為約1∶1-約2∶1。
5.如權(quán)利要求1-4中任意一項(xiàng)所述的方法，其中，用于從在第一步驟后得到的產(chǎn)物混合物中除去大部分未反應(yīng)的式II和III原料的減壓蒸餾在約10mbar(1kPa)-約100mbar(10kPa)的反應(yīng)壓力下實(shí)現(xiàn)，優(yōu)選的是在約20mbar(2kPa)-約50mbar(5kPa)下，最優(yōu)選的是在約35mbar(3.5kPa)-約45mbar(4.5kPa)下。
6.如權(quán)利要求1-5中任意一項(xiàng)所述的方法，其中，pKa值至多約為5的有機(jī)酸，優(yōu)選的為C2-5烷酸或相應(yīng)的單-或多-鹵代C2-5烷酸，最優(yōu)選的為乙酸作為所述基本上無(wú)水的有機(jī)酸，用于將式IV的Diels-Alder加合物進(jìn)一步重排成式V的3-未取代、3-單取代或3，3-二取代的1，5-二氫-8-甲基吡啶并[3，4-e][1，3]二氧庚環(huán)-9-醇。
7-如權(quán)利要求1-6中任意一項(xiàng)所述的方法，其中，所述添加的用于重排Diels-Alder加合物的基本上無(wú)水的有機(jī)酸的用量為每當(dāng)量所述加合物約0.01-約2.0當(dāng)量，優(yōu)選的為約1-約1.5當(dāng)量。
8.如權(quán)利要求1-7中任意一項(xiàng)所述的方法，其中，將基本上無(wú)水的酸加到其中用于重排Diels-Alder加合物的所述產(chǎn)物混合物的溫度為約50℃-約115℃，優(yōu)選的為約70℃-90℃。
9.如權(quán)利要求1-8中任意一項(xiàng)所述的方法，其中，重排Diels-Alder加合物并蒸餾生成的醇R1OH是在約300mbar(30kPa)-約700mbar(70kPa)的低壓下實(shí)現(xiàn)的。
10.如權(quán)利要求1-9中任意一項(xiàng)所述的方法，其中，用于?；絍的甲基吡啶并[3，4-e][1，3]二氧庚環(huán)-9-醇的羧酸酐與用在前面工藝步驟中的基本上無(wú)水的酸的酸酐相對(duì)應(yīng)，優(yōu)選的是乙酸酐。
11.如權(quán)利要求1-10中任意一項(xiàng)所述的方法，其中，用于酰化的羧酸酐的用量為每當(dāng)量待?；募谆拎げ3，4-e][1，3]二氧庚環(huán)-9-醇約1.05-約2當(dāng)量，優(yōu)選地約1.1-約1.5當(dāng)量。
12.如權(quán)利要求1-11中任意一項(xiàng)所述的方法，其中，實(shí)現(xiàn)?；臏囟葹榧s50℃-約115℃，優(yōu)選的為約70℃-約90℃。
13.如權(quán)利要求1-12中任意一項(xiàng)所述的方法，其中，所述方法連續(xù)實(shí)施兩個(gè)步驟或多個(gè)步驟。
14.如權(quán)利要求1-13中任意一項(xiàng)所述的方法，其中，將所制備的式I的?；a(chǎn)物轉(zhuǎn)化為吡哆醇的所述可選最終步驟通過(guò)現(xiàn)有技術(shù)中公知的步驟來(lái)實(shí)現(xiàn)，并根據(jù)酸解步驟中所用的酸的類(lèi)型，制備適當(dāng)酸鹽形式的吡哆醇。
15.如權(quán)利要求14所述的方法，其中，制備吡哆醇的氫氯化物。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于制備3－未取代、3－單取代或3，3－二取代的9－酰氧基－1，5－二氫－8－甲基吡啶并[3，4－e][1，3]二氧庚環(huán)(I)和可選用于制備吡哆醇的方法，所述方法包括，將4－甲基－5－烷氧基－噁唑(II)與2－未取代、2－單取代或2，2－二取代的4，7－二氫－(1，3)二氧庚環(huán)(III)在基本上無(wú)溶劑和催化劑的存在下進(jìn)行加成反應(yīng)得到產(chǎn)物混合物，所述產(chǎn)物混合物基本上由主要部分的適當(dāng)?shù)腄iels－Alder加合物(IV)和次要部分的適當(dāng)?shù)?－未取代、3－單取代或3，3－二取代的1，5－二氫－8－甲基吡啶并[3，4－e][1，3]二氧庚環(huán)－9－醇(V)組成，通過(guò)減壓蒸餾從所述產(chǎn)物混合物中除去大部分未反應(yīng)的噁唑和二氧庚環(huán)原料，將基本上無(wú)水的有機(jī)酸加到所述產(chǎn)物混合物中并在所述基本上無(wú)水的有機(jī)酸的存在下將Diels－Alder加合物IV進(jìn)一步重排成V，并通過(guò)減壓蒸餾除去生成的烷醇，并將所得的富集的V通過(guò)添加羧酸酐酰化以制備所希望的I，并可選將所制備的?；a(chǎn)物I通過(guò)用于實(shí)現(xiàn)脫保護(hù)和脫?；乃峤廪D(zhuǎn)化為吡哆醇。吡哆醇是具有良好確定效用的維生素B
文檔編號(hào)C07D491/04GK1882592SQ200480034214
公開(kāi)日2006年12月20日 申請(qǐng)日期2004年11月9日 優(yōu)先權(quán)日2003年11月19日
發(fā)明者喬斯萊恩·菲斯柴瑟, 赫爾馬特·弗里森, 安德魯·喬治·谷姆, 里恩哈德·卡治, 拉爾夫·庫(kù)佩 申請(qǐng)人:帝斯曼知識(shí)產(chǎn)權(quán)資產(chǎn)管理有限公司