專利名稱：4－取代的咪唑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新穎的4-取代的咪唑或其可藥用鹽，制備它們的方法，含有它們的藥物組合物及其在治療中的用途。本發(fā)明特別涉及α7煙堿性乙酰膽堿受體(α7nAChRs)的配體化合物。
背景技術(shù)：
在下述文獻(xiàn)中討論了與煙堿性乙酰膽堿受體結(jié)合的化合物用于治療涉及膽堿能功能低下的一系列疾病如阿耳茨海默氏癥、認(rèn)知力或注意力障礙、焦慮癥、抑郁癥、戒煙、神經(jīng)保護(hù)、精神分裂癥、痛覺(jué)缺失、圖雷特氏綜合征和帕金森氏癥的用途McDonald等人，(1995)“Nicotinic AcetylcholineReceptorsMolecular Biology，Chemistry and Pharmacology”，Chapter 5 inAnnual Reports in Medicinal Chemistry，vol.30，pp.41-50，Academic Press Inc.，San Diego，CA；Williams等人，(1994)“Neuronal Nicotinic AcetylcholineReceptors，”Drug News & Perspectives，vol.7，pp.205-223。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明包括式I化合物 其中A代表
其中R代表氫或甲基，和R1代表氫或式VI基團(tuán) 其中Ar1選自含有0、1或2個(gè)氮原子、0或1個(gè)氧原子和0或1個(gè)硫原子的5-或6-員的芳環(huán)或雜芳環(huán)，或者選自含有0、1、2或3個(gè)氮原子、0或1個(gè)氧原子和0或1個(gè)硫原子的8-、9-或10-員的稠合芳環(huán)或雜芳環(huán)體系；D選自氫、NR2R3、或E-Ar2；其中E是單鍵、-O-、-S-、或-NR3-；Ar2選自含有0、1或2個(gè)氮原子、0或1個(gè)氧原子和0或1個(gè)硫原子的5-或6-員的芳環(huán)或雜芳環(huán)；其中各個(gè)Ar1或Ar2基團(tuán)可以是未取代的或者具有1、2或3個(gè)選自-R3、-C1-C6烷基、-C2-C6鏈烯基、-C2-C6炔基、鹵素、-CN、-NO2、-CF3、-S(O)nR3、-NR2R3、-CH2NR2R3、-OR3、-CH2OR3或-CO2R4的取代基；R2和R3在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫、-C1-C4烷基、芳基、雜芳基、-C(O)R4、-C(O)NHR4、-CO2R4或-SO2R4、或R2和R3和并為-(CH2)jG(CH2)k-，其中G是氧、硫、NR4或化學(xué)鍵；j是2、3或4；k是0、1或2；n是0、1或2，和R4在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫、-C1-4烷基、芳基或雜芳基。
本發(fā)明還包括式I化合物的立體異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、體內(nèi)可水解的前體和可藥用的鹽，含有它們的藥物組合物和制劑，單獨(dú)使用它們或與其它治療活性的化合物或物質(zhì)聯(lián)合治療疾病和病癥的方法，用于制備它們的方法和中間體，它們用作藥物的用途，它們?cè)谥苽渌幬镏械挠猛疽约俺鲇谠\斷和分析目的的用途。
本發(fā)明化合物是那些具有式I的化合物
其中A代表 其中R代表氫或甲基，和R1代表氫或式VI基團(tuán) 其中Ar1選自含有0、1或2個(gè)氮原子、0或1個(gè)氧原子和0或1個(gè)硫原子的5-或6-員的芳環(huán)或雜芳環(huán)，或者選自含有0、1、2或3個(gè)氮原子、0或1個(gè)氧原子和0或1個(gè)硫原子的8-、9-或10-員的稠合芳環(huán)或雜芳環(huán)體系；D選自氫、NR2R3或E-Ar2；其中E是單鍵、-O-、-S-或-NR3-；Ar2選自含有0、1或2個(gè)氮原子、0或1個(gè)氧原子和0或1個(gè)硫原子的5-或6-員的芳環(huán)或雜芳環(huán)；其中各個(gè)Ar1或Ar2基團(tuán)可以是未取代的或者具有1、2或3個(gè)選自-R3、-C1-C6烷基、-C2-C6鏈烯基、-C2-C6炔基、鹵素、-CN、-NO2、-CF3、-S(O)nR3、-NR2R3、-CH2NR2R3、-OR3、-CH2OR3或-CO2R4的取代基；R2和R3在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫、-C1-C4烷基、芳基、雜芳基、-C(O)R4、-C(O)NHR4、-CO2R4或-SO2R4、或R2和R3結(jié)合為-(CH2)jG(CH2)k-，其中G是氧、硫、NR4，或化學(xué)鍵；j是2、3或4；
k是0、1或2；n是0、1或2，和R4在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫、-C1-4烷基、芳基或雜芳基；及其立體異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、體內(nèi)可水解的前體和可藥用的鹽。
更具體的化合物是那些式I的化合物，其中A代表 R1代表氫或式VI基團(tuán) 其中Ar1選自含有0或1個(gè)氮原子、0或1個(gè)氧原子和0或1個(gè)硫原子的5-或6-員的芳香或雜芳香環(huán)；D選自氫、NR2R3或E-Ar2；其中E是單鍵、-O-、-S-或-NR3-；Ar2選自含有0或1個(gè)氮原子、0或1個(gè)氧原子和0或1個(gè)硫原子的5-或6-員的芳環(huán)或雜芳環(huán)；其中各個(gè)Ar1或Ar2基團(tuán)可以是未取代的或者具有1、2或3個(gè)選自鹵素、-CN、-NO2、-CF3、-CH3或-C2H5的取代基；R2和R3在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫、-C1-C4烷基、芳基、雜芳基，或R2和R3合并為-(CH2)jG(CH2)k-，其中G是氧；j是2、3或4；k是0、1或2；及其立體異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、體內(nèi)可水解的前體和可藥用的鹽。
本發(fā)明的具體化合物(particular compounds)是具有式I的化合物，其中A代表 及其立體異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體和可藥用的鹽。
本發(fā)明的具體化合物是具有式VII的式I化合物的R-異構(gòu)體， 其中A和R1如式I化合物所定義。
本發(fā)明其它的具體化合物是其中A是式II且R1如式I化合物所定義的那些式VII化合物。
本發(fā)明其它的具體化合物包括其中E代表單鍵的那些式I化合物；或其對(duì)映異構(gòu)體，及其可藥用的鹽。
本發(fā)明的具體化合物包括其中Ar1選自含有如本文所定義的任選取代基的苯基或噻吩基且D是嗎啉代的那些式I化合物。
本發(fā)明其它的具體化合物包括那些式I的化合物，其中Ar1選自苯基或噻吩基，且Ar2選自氫，鹵素，含有如本文所定義的任選取代基的苯基、呋喃基或噻吩基。
本發(fā)明的具體化合物是本文中描述的那些化合物及其可藥用的鹽。
本發(fā)明的另一方面涉及具有式I的化合物，其中一個(gè)或多個(gè)原子是相同元素的放射性同位素。在本發(fā)明在該方面的一個(gè)優(yōu)選方案是對(duì)式I化合物進(jìn)行氚標(biāo)記。通過(guò)加入放射性標(biāo)記的起始原料或者，就氚標(biāo)記而言，用已知的方法將氫換成氚，來(lái)合成這些放射性標(biāo)記化合物。已知的方法包括(1)親電鹵化，然后在氚源存在下還原該鹵素，例如在鈀催化劑存在下用氚氣進(jìn)行氫化反應(yīng)，或(2)在氚氣和合適的有機(jī)金屬(如鈀)催化劑存在下，用氚交換氫。
用氚標(biāo)記的本發(fā)明化合物可用于開(kāi)發(fā)與α7煙堿性乙酰膽堿受體結(jié)合并通過(guò)激動(dòng)、部分激動(dòng)或拮抗作用調(diào)節(jié)該受體活性的新藥用化合物。上述氚標(biāo)記的化合物可以用于分析測(cè)試上述化合物的置換以評(píng)估與α7煙堿性乙酰膽堿受體結(jié)合的配體的結(jié)合力。
本發(fā)明的另一方面涉及具有式I的化合物和它們?cè)谥委熤械挠猛疽约昂兴鼈兊慕M合物。
本發(fā)明的一個(gè)具體方面涉及具有式I的化合物用于治療由煙堿性乙酰膽堿受體的作用介導(dǎo)的疾病的用途。本發(fā)明更具體的一方面涉及具有式I的化合物用于治療由α7煙堿性乙酰膽堿受體的作用介導(dǎo)的疾病的用途。
本發(fā)明的另一方面涉及治療或預(yù)防其中α7煙堿性受體的活化是有益的疾病或病癥的方法，其包括向患有所述疾病或病癥的患者給藥治療有效量的本發(fā)明化合物。
本發(fā)明該方面的一個(gè)實(shí)施方案是一種治療或預(yù)防方法，其中所述疾病是焦慮癥、精神分裂癥、躁狂癥或躁狂抑郁癥。
本發(fā)明該方面的另一個(gè)實(shí)施方案是一種治療或預(yù)防神經(jīng)疾病、精神疾病或智力缺陷疾病的方法，其包括給藥治療有效量的本發(fā)明化合物。
本發(fā)明該方面的另一個(gè)實(shí)施方案是一種治療或預(yù)防方法，其中所述疾病是阿耳茨海默氏癥、學(xué)習(xí)能力缺陷、認(rèn)知缺陷、注意力缺陷、記憶力喪失、注意力缺陷多動(dòng)障礙(Attention Deficit Hyperactivity Disorder)。
本發(fā)明該方面的另一個(gè)實(shí)施方案是一種治療或預(yù)防方法，其中所述疾病是帕金森疾病、亨廷頓氏疾病、圖雷特氏綜合癥，或其中有膽堿能突觸喪失的神經(jīng)變性疾病。
本發(fā)明該方面的另一個(gè)實(shí)施方案是一種治療或預(yù)防時(shí)差綜合征(jetlag)、煙堿成癮、成癖、疼痛和潰瘍性結(jié)腸炎的方法，其包括給藥治療有效量的本發(fā)明化合物。
本發(fā)明該方面的再一個(gè)實(shí)施方案是一種誘導(dǎo)戒煙的方法，其包括給藥有效量的本發(fā)明化合物。
本發(fā)明該方面的另一個(gè)實(shí)施方案是一種藥物組合物，其包含本發(fā)明化合物和至少一種可藥用的賦形劑、稀釋劑、潤(rùn)滑劑或載體。
本發(fā)明的又一方面涉及在哺乳動(dòng)物優(yōu)選人中用于治療或預(yù)防本文所提及的由于煙堿性乙酰膽堿受體神經(jīng)傳遞功能障礙所引發(fā)的病癥或疾病的藥物組合物，該組合物包含能有效治療或預(yù)防上述疾病或病癥的一定量的式I化合物、其對(duì)映異構(gòu)體或其可藥用鹽，和至少一種可藥用的賦形劑、稀釋劑、潤(rùn)滑劑或載體。
本發(fā)明該方面的另一實(shí)施方案是本發(fā)明藥物組合物用于治療、改善或預(yù)防其中α7煙堿性受體的活化是有益的人類疾病或病癥的用途。
本發(fā)明該方面的另一實(shí)施方案是本發(fā)明藥物組合物用于治療或預(yù)防神經(jīng)疾病、精神疾病或智力缺陷疾病的用途。
本發(fā)明該方面的另一實(shí)施方案是本發(fā)明藥物組合物用于治療或預(yù)防阿耳茨海默氏癥、學(xué)習(xí)能力缺陷、認(rèn)知缺陷、注意力缺陷、記憶力喪失、注意力缺陷多動(dòng)障礙、焦慮癥、精神分裂癥、躁狂癥或躁狂抑郁癥、帕金森氏癥、亨廷頓氏癥、圖雷特氏綜合癥、其中有膽堿能突觸喪失的神經(jīng)變性疾病、時(shí)差綜合征、戒煙、煙堿成癮(包括因接觸含煙堿的產(chǎn)品所導(dǎo)致的成癮)、成癖、疼痛和潰瘍性結(jié)腸炎的用途。
本發(fā)明的又一方面涉及本發(fā)明化合物、其對(duì)映異構(gòu)體或其可藥用鹽在制備用于治療或預(yù)防本文所提及的疾病或病癥的藥物中的用途。
本發(fā)明該方面的另一實(shí)施方案是本發(fā)明化合物在制備用于治療或預(yù)防其中α7煙堿性受體的活化是有益的人類疾病或病癥的藥物中的用途。
本發(fā)明該方面的另一實(shí)施方案是本發(fā)明化合物在制備用于治療或預(yù)防神經(jīng)疾病、精神疾病或智力缺陷疾病的藥物中的用途。
本發(fā)明該方面的另一實(shí)施方案是本發(fā)明化合物在制備用于治療或預(yù)防阿耳茨海默氏癥、學(xué)習(xí)能力缺陷、認(rèn)知缺陷、注意力缺陷、記憶力喪失、注意力缺陷多動(dòng)障礙的藥物中的用途。
本發(fā)明該方面的另一實(shí)施方案是本發(fā)明化合物在制備用于治療或預(yù)防焦慮癥、精神分裂癥、或躁狂癥或躁狂抑郁癥的藥物中的用途。
本發(fā)明該方面的另一實(shí)施方案是本發(fā)明化合物在制備用于治療或預(yù)防帕金森氏癥、亨廷頓氏癥、圖雷特氏綜合癥、其中有膽堿能突觸喪失的神經(jīng)變性疾病的藥物中的用途。
本發(fā)明該方面的另一實(shí)施方案是上述化合物在制備用于治療或預(yù)防時(shí)差綜合征、疼痛或潰瘍性結(jié)腸炎的藥物中的用途。
本發(fā)明的另一方面涉及本發(fā)明化合物在制備有助于戒煙或治療煙堿成癮或成癖(包括因接觸含煙堿的產(chǎn)品所導(dǎo)致的)的藥物中的用途。
對(duì)于本文所提及的上述用途、方法、藥物和組合物，所用化合物的量和給藥的劑量當(dāng)然應(yīng)隨所用化合物、給藥方式以及所需的治療而改變。但是，通常情況下，以日劑量約0.1mg-約20mg/kg動(dòng)物體重給予本發(fā)明化合物時(shí)，可達(dá)到滿意的效果。這樣的劑量可以以分成每天1-4次的劑量給藥或者以緩釋劑型給藥。對(duì)于人，總的日劑量范圍是從5mg至1,400mg，更優(yōu)選10mg至100mg，適于口服給藥的單位劑型包含2mg至1,400mg的所述化合物和與之混合的固體或液體藥用載體、潤(rùn)滑劑和稀釋劑。
式I化合物、其對(duì)映異構(gòu)體及其可藥用鹽可以以本身的形式應(yīng)用或者以其適當(dāng)?shù)慕?jīng)腸道或非腸胃給藥的藥物制劑形式應(yīng)用。本發(fā)明的另一方面，提供了一種藥物組合物，其包括重量百分比優(yōu)選小于80％、更優(yōu)選小于50％的本發(fā)明化合物，以及與之混合的惰性可藥用稀釋劑、潤(rùn)滑劑或載體。
稀釋劑、潤(rùn)滑劑和載體的例子如下—用于片劑和糖衣劑乳糖、淀粉、滑石、硬脂酸；—用于膠囊酒石酸或乳糖；—用于注射液水、醇類、甘油、植物油；—用于栓劑天然或硬化油類或蠟類。
本發(fā)明還提供了制備這種藥物組合物的方法，其包括將所述組分混合。
本發(fā)明的化合物是煙堿性乙酰膽堿受體的激動(dòng)劑。雖然并不局限于理論，據(jù)信α7煙堿性乙酰膽堿受體(nAChR)亞型的激動(dòng)劑對(duì)治療或預(yù)防神經(jīng)疾病、精神疾病和智力缺陷疾病應(yīng)是有用的，且較能單獨(dú)或同時(shí)激動(dòng)α4nAChR亞型的激動(dòng)劑更有優(yōu)勢(shì)。因此，優(yōu)選對(duì)α7nAChR亞型具有選擇性的化合物。本發(fā)明化合物指明是作為藥物，特別是用在治療或預(yù)防神經(jīng)疾病、精神疾病和智力缺陷疾病方面的藥物。精神疾病的例子包括精神分裂癥、躁狂癥和躁狂抑郁癥、和焦慮癥。智力缺陷疾病的例子包括阿耳茨海默氏癥、學(xué)習(xí)能力缺陷、認(rèn)知缺陷、注意力缺陷、記憶力喪失、注意力缺陷多動(dòng)障礙。本發(fā)明化合物還可用作鎮(zhèn)痛藥，用于治療疼痛、慢性疼痛，和用于治療或預(yù)防帕金森氏癥、亨廷頓氏癥、圖雷特氏綜合癥、其中有膽堿能突觸喪失的神經(jīng)變性疾病。
本發(fā)明化合物還適用于治療或預(yù)防時(shí)差綜合征、用于誘導(dǎo)戒煙、成癖、以及用于治療或預(yù)防煙堿成癮(包括因接觸含煙堿的產(chǎn)品所導(dǎo)致的成癮)。
還相信本發(fā)明化合物有用于治療或預(yù)防潰瘍性結(jié)腸炎。
本發(fā)明化合物較之已知的治療劑具有的優(yōu)點(diǎn)是其毒性更低、更有效、作用時(shí)間更長(zhǎng)、具有更寬的活性范圍、更強(qiáng)效、產(chǎn)生的副作用更小、更易被吸收或具有其它有益的藥理性質(zhì)。
式I化合物存在互變異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體形式，所有這些形式都包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。可采用常規(guī)技術(shù)，如分級(jí)結(jié)晶法或手性HPLC，通過(guò)分離所述化合物的外消旋混合物，分離各種光學(xué)異構(gòu)體。或者，單一對(duì)映異構(gòu)體可通過(guò)使適當(dāng)?shù)墓鈱W(xué)活性起始原料在不導(dǎo)致外消旋化的反應(yīng)條件下反應(yīng)制備而得。
制備方法本發(fā)明化合物可以按照如下的合成路線制備得到，其中除非另有指示，A、D、E、Ar1、和Ar2如本文中定義。
方法A- 方法B- 方法C-
方法D- 一般實(shí)驗(yàn)方法和定義市售試劑不經(jīng)進(jìn)一步純化而直接使用。使用Hewlett Packard 5988A或MicroMass Quattro-1質(zhì)譜儀記錄質(zhì)譜，并且對(duì)母體分子離子以m/z進(jìn)行記錄。室溫是指20-25℃。
SiO2層析操作情況是使用Isco CombiFlash Sq 16x儀器和預(yù)裝可更換RediSep SiO2固定相柱(4、12、40、120g規(guī)格)，以5-125ml/分鐘用選擇的雙溶劑混合物梯度洗脫，UV檢測(cè)(190-760nm范圍)或按時(shí)間收集，0.1mm流槽路徑長(zhǎng)度。
使用Personal Chemistry Smith合成器或Personal Chemistry Emrys優(yōu)化器(單模式，2.45GHz，300W最大值)實(shí)現(xiàn)微波加熱。
超臨界流體色譜(SFC)用作所選化合物和中間體的純化方式。
反相高壓液相色譜(RP-HPLC)用作所選化合物的純化方法。
一般使用Agilent Zorbax 5μSB-C8柱2.1mm×5cm進(jìn)行LC/MS HPLC法。溶劑A＝含有0.05％TFA的H2O，B＝10％H2O、90％乙腈、0.05％TFA。梯度(3分鐘10-90％B，90％B保持到4分鐘，在5分鐘時(shí)降至10％B并直至6分鐘保持在10％B)。
除非另有指示，鹵素(halo)包括氯、溴、氟和碘，鹵素是指氟、氯、溴、或碘；C1-6烷基包括甲基、乙基和直鏈、環(huán)狀或支鏈的丙基、丁基、戊基或己基；C2-6鏈烯基包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基或3-丙烯基和直鏈、支鏈或環(huán)狀的丁烯基、戊烯基或己烯基；C2-6炔基包括乙炔基或丙炔基；本文所述的單獨(dú)或作為其它基團(tuán)部分的C1-4烷基可以是直鏈或支鏈的，例如甲基、乙基、正丙基、正丁基、異丙基、異丁基、叔丁基、仲丁基，并且C3-4烷基還可以是環(huán)狀的，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基。本文所述的烷基可任選地在其上取代有1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)鹵素原子。
可藥用的衍生物包括溶劑化物和鹽。例如式I化合物可與酸如常規(guī)可藥用酸，如馬來(lái)酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、乙酸、富馬酸、水楊酸、檸檬酸、乳酸、扁桃酸、酒石酸和甲磺酸形成酸加成鹽。
藥理學(xué)用如下所述的測(cè)試方法對(duì)本發(fā)明化合物的藥理學(xué)活性進(jìn)行測(cè)試試驗(yàn)A-檢測(cè)對(duì)α7nAChR亞型的親合力125I-α-銀環(huán)蛇毒素(BTX)對(duì)大鼠海馬膜的結(jié)合試驗(yàn)。將大鼠海馬在20倍體積的冷勻漿緩沖液(HB組分濃度(mM)三(羥甲基)氨基甲烷50；MgCl21；NaCl 120；KCl 5pH 7.4)中勻漿。將勻漿液1000g下離心5分鐘，保留上清液，再次提取沉淀物。合并上清液，以12000g離心20分鐘，洗滌，重懸于HB中。將膜(30-80μg)與5nM的[125I]α-BTX、1mg/mL BSA(牛血清白蛋白)、測(cè)試藥物以及2mM的CaCl2或0.5mM的EGTA[乙二醇-二(β-氨基乙醚)]在21℃下孵育2小時(shí)，然后用Brandel細(xì)胞收集器在Whatman玻璃纖維過(guò)濾器(厚度C)上過(guò)濾并洗滌4次。用1％(BSA/0.01％PEI(聚乙烯亞胺))的水溶液預(yù)處理濾器3小時(shí)，這對(duì)于低的濾器空白值(每分鐘總計(jì)數(shù)的0.07％)而言十分關(guān)鍵。用100μM的(-)-煙堿來(lái)測(cè)定非特異性結(jié)合，并且特異性結(jié)合一般為75％。
試驗(yàn)B-測(cè)定對(duì)α4nAChR亞型的親合力[3H]-(-)-煙堿結(jié)合。應(yīng)用對(duì)Martino-Barrows和Kellar(Mol Pharm(1987)31169-174)所述方法進(jìn)行了改進(jìn)的方法，按[125I]α-BTX結(jié)合試驗(yàn)中所述，將大鼠的腦(皮層和海馬)勻漿，在12,000×g下離心20分鐘，洗滌兩次，然后再懸浮于含有100μM的氟磷酸二異丙基酯的HB中。在4℃放置20分鐘之后，將膜(大約0.5mg)與3nM的[3H]-(-)-煙堿、測(cè)試藥物、1μM阿托品、以及2mM的CaCl2或0.5mM的EGTA一起于4℃孵育1小時(shí)，然后用Brandel細(xì)胞收集器在Whatman玻璃纖維過(guò)濾器(厚度C)(用0.5％PEI預(yù)處理1小時(shí))上過(guò)濾。用100μM的卡巴膽堿測(cè)定非特異性結(jié)合，并且特異性結(jié)合一般為84％。
試驗(yàn)A和B的結(jié)合數(shù)據(jù)分析IC50值和偽Hill系數(shù)(nH)用非線性曲線擬合程序ALLFIT(DeLean A，Munson P J和Rodbard D(1977)Am.J.Physiol.，235E97-E102)進(jìn)行計(jì)算。用非線性回歸程序ENZFITTER(Leatherbarrow，R.J.(1987))將飽和曲線擬合成單位點(diǎn)模型(one site model)，得到[125I]-α-BTX和[3H]-(-)-煙堿配體的KD值，分別為1.67和1.70nM。用常規(guī)的Cheng-Prusoff方程來(lái)計(jì)算Ki值Ki＝[IC50]/((2+([配體]/[KD])n)1/n-1)其中當(dāng)nH＜1.5時(shí)，n值＝1；當(dāng)nH≥1.5時(shí)，n值＝2。樣品測(cè)試采用一式三份進(jìn)行，并且一般為±5％。用6個(gè)或更多個(gè)藥物濃度來(lái)測(cè)定Ki值。
本發(fā)明化合物在試驗(yàn)A或試驗(yàn)B中的結(jié)合親合力(Ki)小于10μM。
實(shí)施例下述實(shí)施例是非限制性的并體現(xiàn)本發(fā)明的具體方面。
實(shí)施例13-咪唑-1-基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷 a)3-咪唑-1-基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-2-烯在0℃，氮?dú)夥障孪蜻溥?6.53g，96mmol)的無(wú)水CH2Cl2(50mL)溶液中滴加入亞硫酰氯(2.1mL，28.8mmol)，得到細(xì)密的白色沉淀。放置15分鐘之后，在0℃，惰性氣氛下將3-奎寧環(huán)酮鹽酸鹽(2.59g，16mmol)的無(wú)水CH2Cl2(50mL)溶液加入該混合物中。讓混合物升溫至室溫，攪拌2天，然后用飽和NaHCO3(水溶液)中和，加入10％NaOH(水溶液)調(diào)節(jié)pH為～12并用CH2Cl2(3×100mL)萃取。合并有機(jī)萃取物并用Na2SO4干燥，過(guò)濾并真空濃縮。殘留物經(jīng)快速層析純化(SiO2-40g；梯度洗脫1-10％3N NH3/MeOH-CH2Cl2，流速50mL/分鐘，40分鐘)，得到標(biāo)題化合物(1a)，為橙黃色粘固體(640mg，23％)。質(zhì)譜(ES+)M+1176(100％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.72(m，2H)，1.79(m，2H)，2.69(m，2H)，3.02(m，2H)，3.26(m，1H)，6.53(d，J＝2Hz，1H)，7.11(s，1H)，7.15(s，1H)，7.71(s，1H)。
b)3-咪唑-1-基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷向3-咪唑-1-基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-2-烯(1a)(356mg，2.03mmol)和甲酸銨(2.6g，40.6mmol)在無(wú)水EtOH(6mL)中的混合物中加入10％Pd/C(178mg，50％w/w)。將密封反應(yīng)器加熱到110℃保持13小時(shí)，之后冷卻到室溫。將混合物濾過(guò)硅藻土(0.75”/2”直徑)，用EtOH充分清洗并濃縮得到黃白色粘殘?jiān)瑢⑵溆每焖賹游黾兓?SiO2-40g；梯度洗脫5-30％3N NH3/MeOH-EtOAc，流速60mL/分鐘，25分鐘)，得到標(biāo)題化合物(188mg，52％)。質(zhì)譜(ES+)M+1178(100％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.50(m，1H)，1.64(m，1H)，1.77(m，2H)，2.09(app q，J＝3Hz，1H)，2.81-3.05(m，4H)，3.15(dd，J＝14.5，4.4Hz，1H)，3.47(ddd，J＝14.5，9.7，1.8Hz，1H)，4.26(m，1H)，7.05(s，1H)，7.08(s，1H)，7.62(s，1H)。
實(shí)施例2(R)-3-(4-苯基-咪唑-1-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷 圓錐形厚壁玻璃器皿中安裝攪拌棒，加入(R)-(+)-3-氨基奎寧環(huán)二鹽酸鹽(97mg，0.48mmol)、乙酸銨(75mg，0.97mmol)，苯基乙二醛一水合物(73mg，0.48mmol)、甲醛(37％，水溶液-35μL，0.48mmol)和冰AcOH(1mL)。密封該容器并在120℃微波輻射10分鐘。所得混合物經(jīng)EtOAc(1×20mL)稀釋，用10％NaOH(水溶液)堿化至pH～13，EtOAc(3×20mL)萃取，Na2SO4(s)干燥、過(guò)濾并旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮，得到橙色固體。將其快速層析處理(SiO2-12g；梯度洗脫1-8％3N NH3/MeOH-CH2Cl2，流速20mL/分鐘，30分鐘)得到5-和4-苯基-咪唑-1-基化合物的5∶1區(qū)域異構(gòu)體(regio-isomeric)混合物，由1HNMR信號(hào)積分測(cè)定，為橙黃色結(jié)晶(50mg，41％)。隨后，該混合物經(jīng)SFC純化Berger Cyano柱(6μm粒徑，21mm ID×150cm)，15-30％MeOH/CO2，流速50mL/分鐘，得到(R)-3-(4-苯基-咪唑-1-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷(實(shí)施例3)，為白色粘膠狀物(6mg，5％)。質(zhì)譜(ES+)M+1254(100％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.53(m，1H)，1.68-2.01(m，3H)，2.15(app q，J＝3.1Hz，1H)，2.74(m，1H)，2.82-3.0(m，3H)，3.19(dd，J＝14.5，5.2Hz，1H)，3.50(ddd，J＝14.5，7.7，2.2Hz，1H)，4.26(m，1H)，7.24(m，1H)，7.31，(d，J＝1.3Hz，1H)，7.37(m，2H)，7.64(d，J＝1.3Hz，1H)，7.77(d，J＝7Hz，2H)。
實(shí)施例3(R)-3-[4-(4-嗎啉-4-基-苯基)-咪唑-1-基]-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷 按照與實(shí)施例2類似的方法，利用4-嗎啉苯基乙二醛水合物代替苯基乙二醛一水合物制備實(shí)施例3的化合物，采用SFC色譜，用含有0.5％DMEA的20％MeOH/CO2以流速50mL/分鐘洗脫，280nm下檢測(cè)，分離區(qū)域異構(gòu)體混合物。
得到淺黃色膜狀的(R)-3-[4-(4-嗎啉-4-基-苯基)-咪唑-1-基]-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷(實(shí)施例5)(1.1mg，0.4％)。質(zhì)譜(ES+)M+1339(100％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.53(m，2H)，1.68-1.84(m，3H)，2.14(app q，J＝2.9Hz，1H)，2.84-3.05(m，4H)，3.18(app t，J＝4.9Hz，4H)，3.49(ddd，J＝14.3，9.9，2.0Hz，1H)，3.88(app t，J＝4.9Hz，4H)，4.24(m，1H)，6.93(d，J＝8.8Hz，2H)，7.21(d，J＝1.1Hz，1H)，7.61(d，J＝1.1Hz，1H)，7.68(d，J＝8.8Hz，2H)。
實(shí)施例4(R)-3-[4-(5-溴-噻吩-2-基)-咪唑-1-基]-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷 a)1-(5-溴-噻吩-2-基)-2，2-二羥基乙酮將二氧化硒(8.66g，78mmol)、水(2.8mL)和1，4-二氧雜環(huán)己烷(75mL)的混合物加熱至回流以溶解所有的沉淀(～15min)，之后一次性加入2-乙?；?5-溴噻吩(8g，39mmol)。回流15小時(shí)之后，將該混合物冷卻到環(huán)境溫度，硅藻土過(guò)濾(1.5”/3”直徑)，用Et2O充分洗滌，并真空濃縮得到黃色殘留物。該殘留物用Kugelrohr蒸餾法(150℃/1托)處理，得到黃色油狀的乙二醛，將其立即加入沸水中。水重結(jié)晶，過(guò)濾并干燥(37℃和5托)，得到乙二醛水合物1-(5-溴-噻吩-2-基)-2，2-二羥基乙酮，為淡紅色針狀物(6.723g，73％)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.43(t，J＝6.1Hz，1H)，6.93(d，J＝6.1Hz，2H)，7.37(d，J＝4.1Hz，1H)，7.81(d，J＝4.1Hz，1H)；13C NMR(300MHz，DMSO-d6)δ90.28，122.32，132.23，135.73，141.15，189.6。
b)(R)-3-[4-(5-溴-噻吩-2-基)-咪唑-1-基]-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷5個(gè)單獨(dú)的圓底厚壁玻璃器皿中安裝攪拌棒，加入(R)-(+)-3-氨基奎寧環(huán)二鹽酸鹽(440mg，2.21mmol)、乙酸銨(195mg，2.53mmol)、1-(5-溴-噻吩-2-基)-2，2-二羥基乙酮(500mg，2.21mmol)、甲醛(37％，水溶液-210μL，2.53mmol)和冰AcOH/水(1∶1，3.5mL)。將所有器皿密封并在120℃微波輻射20分鐘。合并所得混合物，用水稀釋，20％NaOH(水溶液)堿化至pH為～13，并用CHCl3(5×60mL)和EtOAc(2×40mL)萃取。合并有機(jī)萃取物用MgSO4干燥，過(guò)濾并旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮，得到棕色膠狀殘?jiān)⑵溆每焖賹游鎏幚?SiO2-120g；梯度洗脫5-10％4N NH3/MeOH-EtOAc，流速90mL/分鐘，48分鐘)得到5-和4-溴噻吩基-咪唑基化合物的～2∶1的區(qū)域異構(gòu)體混合物(1.186g，33％)，由1H NMR信號(hào)積分測(cè)定，為橙褐色膠狀物。隨后，該混合物經(jīng)SFC純化用含有0.5％DMEA的25％MeOH/CO2以流速50mL/分鐘洗脫，280nm下檢測(cè)，得到(R)-3-[4-(5-溴-噻吩-2-基)-咪唑-1-基]-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷(實(shí)施例6)，為淡橙色固體(283mg，8％)。質(zhì)譜(API+)M+1338(100％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.53(m，1H)，1.63-1.87(m，3H)，2.13(app q，J＝3.1Hz，1H)，2.81-3.04(m，4H)，3.14(dd，J＝14.5，5.3Hz，1H)，3.48(ddd，J＝14.5，9.7，1.8Hz，1H)，4.22(m，1H)，6.97(app q，J＝4Hz，2H)，7.15(d，J＝1.3Hz，1H)，7.57(d，J＝1.3Hz，1H)。
實(shí)施例5(R)-3-[4-(5-苯基-噻吩-2-基)-咪唑-1-基]-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷
在圓錐形厚壁玻璃器皿中安裝攪拌棒，加入(R)-3-[4-(5-溴-噻吩-2-基)-咪唑-1-基]-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷(40mg，0.12mmol)、苯基硼酸(17mg，0.14mmol)、二氯雙(三苯基膦)-鈀(II)(4.2mg，0.006mmol)、Cs2CO3(78mg，0.24mmol)和DME/H2O/EtOH(7∶3∶2-1mL)。密封該容器并在150℃微波輻射18分鐘。所得黑色漿液用0.7μm GMF濾器過(guò)濾，MeOH(2×1mL)洗滌，并用RP-HPLC純化(梯度洗脫5-25％乙腈，流速為24mL/分鐘，處理30分鐘-所需化合物在26分鐘時(shí)洗脫出來(lái))。通過(guò)離心蒸發(fā)濃縮合適的餾分，形成雙三氟乙酸鹽，接著將其溶解于MeOH中，用飽和K2CO3(水溶液)中和并用EtOAc(5×8mL)萃取。合并有機(jī)萃取物并用MgSO4干燥，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮并加入過(guò)量的1N HCl的Et2O溶液。所得鹽用Et2O研制，過(guò)濾收集并干燥，得到標(biāo)題化合物，為藍(lán)綠色二鹽酸鹽(40mg，81％)。質(zhì)譜(API+)M+1336(100％)；1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ2.05(m，2H)，2.24(m，2H)，2.71(m，1H)，3.39-3.56(m，3H)，3.61(m，1H)，3.90(ddd，J＝14.0，7.9，1.7Hz，1H)，4.11(ddd，J＝14.0，10.5，2.6Hz，1H)，5.14(m，1H)，7.32-7.47(m，4H)，7.52(d，J＝4Hz，1H)，7.69(d，J＝7Hz，2H)，8.15(d，J＝1.3Hz，1H)，9.24(d，J＝1.3Hz，1H)。
實(shí)施例63-((R)-4-噻吩-2-基-咪唑-1-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷 在實(shí)施例5所述方法中，在所采用的反應(yīng)條件下，(R)-3-(4-噻吩-2-基-咪唑-1-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷作為副產(chǎn)物(實(shí)施例6)得到。該化合物經(jīng)RP-HPLC純化(在10分鐘時(shí)被洗脫出)，得到標(biāo)題化合物的雙三氟乙酸鹽，為透明的黃色膠狀物。質(zhì)譜(API+)M+1260(100％)；1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ2.03(m，2H)，2.21(m，2H)，2.65(m，1H)，3.40-3.51(m，3H)，3.59(m，1H)，3.87(ddd，J＝13.8，6.0，1.9Hz，1H)，4.05(ddd，J＝13.8，9.9，2.4Hz，1H)，5.04(m，1H)，7.14(dd，J＝5.1，3.7Hz，1H)7.45(dd，J＝3.7，1Hz，1H)，7.51(dd，J＝5.1，1Hz，1H)，7.94(d，J＝1.3Hz，1H)，8.75(d，J＝1.3Hz，1H)。
按照與實(shí)施例7中所用方法類似的方法制得的下述結(jié)構(gòu)的4-取代化合物列于表1中
表1
權(quán)利要求
1.式I化合物 其中A代表 其中R代表氫或甲基，和R1代表氫或式VI基團(tuán) 其中Ar1選自含有0、1或2個(gè)氮原子、0或1個(gè)氧原子和0或1個(gè)硫原子的5-或6-員芳環(huán)或雜芳環(huán)，或者選自含有0、1、2或3個(gè)氮原子、0或1個(gè)氧原子和0或1個(gè)硫原子的8-、9-或10-員稠合芳環(huán)或雜芳環(huán)體系；D選自氫、NR2R3或E-Ar2；其中E是單鍵、-O-、-S-或-NR3-；Ar2選自含有0、1或2個(gè)氮原子、0或1個(gè)氧原子0或1個(gè)硫原子的5-或6-員芳環(huán)或雜芳環(huán)；其中各個(gè)Ar1或Ar2基團(tuán)可以是未取代的或者具有1、2或3個(gè)選自-R3、-C1-C6烷基、-C2-C6鏈烯基、-C2-C6炔基、鹵素、-CN、-NO2、-CF3、-S(O)nR3、-NR2R3、-CH2NR2R3、-OR3、-CH2OR3或-CO2R4的取代基；R2和R3在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫、-C1-C4烷基、芳基、雜芳基、-C(O)R4、-C(O)NHR4、-CO2R4或-SO2R4，或R2和R3結(jié)合為-(CH2)jG(CH2)k-，其中G是氧、硫、NR4，或化學(xué)鍵；j是2、3或4；k是0、1或2；n是0、1或2，和R4在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫、-C1-4烷基、芳基或雜芳基；及其立體異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、體內(nèi)可水解的前體和可藥用的鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中A代表 R1代表氫或式VI基團(tuán) 其中Ar1選自含有0或1個(gè)氮原子、0或1個(gè)氧原子和0或1個(gè)硫原子的5-或6-員芳環(huán)或雜芳環(huán)；D選自氫、NR2R3或E-Ar2；其中E是單鍵、-O-、-S-或-NR3-；Ar2選自含有0或1個(gè)氮原子、0或1個(gè)氧原子和0或1個(gè)硫原子的5-或6-員芳環(huán)或雜芳環(huán)；其中各個(gè)Ar1或Ar2基團(tuán)可以是未取代的或者具有1、2或3個(gè)選自鹵素、-CN、-NO2、-CF3、-CH3或-C2H5的取代基；R2和R3在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫、-C1-C4烷基、芳基、雜芳基，或R2和R3結(jié)合為-(CH2)jG(CH2)k-，其中G是氧；j是2、3或4；k是0、1或2；及其立體異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、體內(nèi)可水解的前體和可藥用的鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中A代表 或其對(duì)映異構(gòu)體和其可藥用的鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物是具有式VII的R-異構(gòu)體， 其中A和R1如式I化合物所定義。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中A是式II 并且R1如式I化合物所定義。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中E代表單鍵；或其對(duì)映異構(gòu)體和其可藥用的鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Ar1選自苯基或噻吩基并且D是嗎啉代。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Ar1選自苯基或噻吩基并且Ar2選自氫，鹵素，含有任選取代基的苯基、呋喃基或噻吩基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中一個(gè)或多個(gè)原子是相同元素的放射性同位素。
10.一種治療或預(yù)防其中α7煙堿性受體的活化是有益的疾病或病癥的方法，該方法包括向患有所述疾病或病癥的患者給藥治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的化合物。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其中所述疾病或病癥是焦慮癥、精神分裂癥、躁狂癥或躁狂抑郁癥。
12.一種治療或預(yù)防神經(jīng)疾病、精神疾病或智力缺陷疾病的方法，其包括給藥治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的化合物。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中所述疾病是阿耳茨海默氏癥、學(xué)習(xí)能力缺陷、認(rèn)知缺陷、注意力缺陷、記憶力喪失、注意力缺陷多動(dòng)障礙、帕金森氏癥、亨廷頓氏癥、圖雷特氏綜合癥、其中有膽堿能突觸喪失的神經(jīng)變性疾病、時(shí)差綜合征、煙堿成癮、成癖、疼痛和潰瘍性結(jié)腸炎，該方法包括給藥治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的化合物。
14.一種誘導(dǎo)戒煙的方法，包括給藥有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的化合物。
15.藥物組合物，包含根據(jù)權(quán)利要求1的化合物和可藥用的稀釋劑、潤(rùn)滑劑或載體。
16.一種治療或預(yù)防其中α7煙堿性受體的活化是有益的疾病或病癥的方法，該方法包括向患有所述疾病或病癥的患者給藥治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求15的藥物組合物。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其中所述疾病或病癥是焦慮癥、精神分裂癥、躁狂癥或躁狂抑郁癥。
18.一種治療或預(yù)防神經(jīng)疾病、精神疾病或智力缺陷疾病的方法，其包括給藥治療有效量的權(quán)利要求15的藥物組合物。
19.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中所述疾病是阿耳茨海默氏癥、學(xué)習(xí)能力缺陷、認(rèn)知缺陷、注意力缺陷、記憶力喪失、注意力缺陷多動(dòng)障礙、帕金森氏癥、亨廷頓氏癥、圖雷特氏綜合癥、其中有膽堿能突觸喪失的神經(jīng)變性疾病、時(shí)差綜合征、煙堿成癮、成癖、疼痛和潰瘍性結(jié)腸炎，該方法包括給藥治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求15的藥物組合物。
20.一種誘導(dǎo)戒煙的方法，包括給藥有效量的根據(jù)權(quán)利要求15的藥物組合物。
21.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物、其對(duì)映異構(gòu)體或其可藥用的鹽在制備用于治療或預(yù)防其中α7煙堿性受體的活化是有益的人類疾病或病癥的藥物中的用途，所述疾病或病癥選自神經(jīng)疾病、精神疾病、智力缺陷疾病、阿耳茨海默氏癥、學(xué)習(xí)能力缺陷、認(rèn)知缺陷、注意力缺陷、記憶力喪失、注意力缺陷多動(dòng)障礙、焦慮癥、精神分裂癥、躁狂癥或躁狂抑郁癥、帕金森氏癥、亨廷頓氏癥、圖雷特氏綜合癥、其中有膽堿能突觸喪失的神經(jīng)變性疾病。
22.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物在制備用于治療或預(yù)防時(shí)差綜合征、疼痛或潰瘍性結(jié)腸炎或有助于戒煙或治療包括因接觸含煙堿的產(chǎn)品所導(dǎo)致的煙堿成癮或成癖的藥物中的用途。
全文摘要
式I化合物，其中A和R
文檔編號(hào)C07D453/06GK1882584SQ200480034245
公開(kāi)日2006年12月20日 申請(qǐng)日期2004年11月15日 優(yōu)先權(quán)日2003年11月19日
發(fā)明者詹姆斯·恩菲爾德, 艾菲奧恩·菲利普斯, 斯科特·思羅納 申請(qǐng)人:阿斯利康(瑞典)有限公司