專利名稱：取代的氧雜二唑烷二酮als pai－1抑制劑的制作方法
相關(guān)申請的交叉引用
本申請要求2004年9月23日提交的美國專利申請?zhí)枺撸撸撸叩膬?yōu)先權(quán)，它要求2003年9月25日提交的美國專利臨時號60/505,782地權(quán)益，通過引用全文結(jié)合到本文中。
背景
本發(fā)明一般涉及取代的氧雜二唑烷二酮(oxadiazolidinediones)和使用它們的方法。
絲氨酸蛋白酶抑制劑PAI-1是纖維蛋白溶解系統(tǒng)的主要抑制劑之一。纖維蛋白溶解系統(tǒng)包括通過兩種組織類型纖溶酶原激活劑之一t-PA或u-PA轉(zhuǎn)化為活性酶的酶原纖溶酶原。PAI-1是t-PA和u-PA的主要的生理抑制劑。纖維蛋白溶解系統(tǒng)中纖溶酶的主要功能之一是在血管損傷部位消化纖維蛋白。但是，纖維蛋白溶解系統(tǒng)不僅負(fù)責(zé)從循環(huán)中除去纖維蛋白，而且還參于幾個其它的生物學(xué)過程，包括排卵、胚胎發(fā)育、內(nèi)膜增生、血管發(fā)生、腫瘤發(fā)生和動脈粥樣硬化。
高PAI-1水平與與多種疾病和病癥有關(guān)，包括與纖維蛋白溶解系統(tǒng)損傷有關(guān)的那些疾病。例如，高PAI-1水平涉及血栓形成疾病，例如特征為局部阻塞血管血流或分開(detaches)和發(fā)生栓塞(embolizes)阻塞血流下游的形成血栓的疾病。(Krishnamurti，Blood，69，798(1987)；Reilly，Arteriosclerosis and Thrombosis，11，1276(1991)；Carmeliet，Journal of Clinical Investigation，92，2756(1993)，Rocha，F(xiàn)ibrinolysis，8，294，1994；Aznar，Haemostasis 24，243(1994))?？贵w抑制PAI-1活性導(dǎo)致促使內(nèi)源性血栓溶解和再灌注(Biemond，Circulation，91，1175(1995)；Levi，Circulation 85，305，(1992))。高PAI-1水平還涉及疾病例如多囊卵巢綜合征(Nordt，Journal of Clinical Endocrinology andMetabolism，85，4，1563(2000))、雌激素缺乏引起的骨質(zhì)流失(Daci，Journal of Bone and Mineral Research，15，8，1510(2000))、囊性纖微化、糖尿病、慢性牙周炎、淋巴瘤、與胞外基質(zhì)蓄積有關(guān)的疾病、癌和與新血管形成有關(guān)的疾病、炎性疾病、與感染有關(guān)的血管損傷和與uPA水平升高有關(guān)的疾病，例如乳腺和卵巢癌。
鑒于上述原因，需要鑒定PAI-1活性抑制劑和在患者中用已鑒定的抑制劑調(diào)節(jié)PAI-1表達(dá)或活性，以治療與高PAI-1水平有關(guān)病癥的方法。
概述
本發(fā)明提供取代的氧雜二唑烷二酮和使用它們的方法。在某些實施方案中，本發(fā)明取代的氧雜二唑烷二酮包括那些下式化合物
其中
R1是氫或-(CH2)nCOOH；
n是1-3的整數(shù)；
X是
或
式A 式B式C
式D
R2是氫、C1-C8烷基、C3-C6環(huán)烷基、-CH2-C3-C6環(huán)烷基、芳基、芐基、雜芳基或-CH2-雜芳基；
R3是氫、C1-C8烷基、C3-C6環(huán)烷基、-CH2-C3-C6環(huán)烷基、苯基、芐基、雜芳基或-CH2-雜芳基；
R4是氫、C1-C8烷基、-(CH2)q-CH＝CH2、-(CH2)q-CH＝CH-烷基、-(CH2)qC≡CH、-(CH2)qC≡C-烷基、芳基、(CH2)q-芳基、雜芳基、(CH2)q-雜芳基、-CO-芳基、-CO-雜芳基、-CO-烷基、-SO2-烷基、-SO2-芳基或-SO2-雜芳基；
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R14、R17、R18和R19獨立是氫、鹵素、C1-C6烷基、C1-C3全氟烷基、-O-C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基、-OH、-NH2、-NO2、-O(CH2)q-芳基、-O(CH2)q-雜芳基、芳基或雜芳基；
R13是氫、C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基、C2-C8炔基、-(CH2)p-芳基、-(CH2)p-雜芳基、-(CH2)p-O-芳基、-(CH2)p-O-雜芳基、-(CH2)p-O-(CH2)m-芳基、-(CH2)p-O-(CH2)m-雜芳基、芳基或雜芳基；
q是0-5的整數(shù)；
m是0-5的整數(shù)；
R15和R16獨立是氫、C1-C8烷基、C3-C6環(huán)烷基、-CH2-C3-C6環(huán)烷基、芳基、芐基、雜芳基或-CH2-雜芳基；
W是芳基或雜芳基；和
p是1-5的整數(shù)。
因此，本發(fā)明尤其提供下式取代的吲哚基甲基氧雜二唑烷二酮
式2
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7定義同上。
在某些示例性實施方案中，R1是H；R2是H；R3是H；R4是C1-C6烷基、鏈烯基(烯丙基)、炔基(炔丙基)或芳基烷基(芐基)；R5是H，R6是芐氧基，其中芐基任選被一個或多個選自以下的基團(tuán)取代鹵素、C1-C6直鏈烷基或C1-C6支鏈烷基、C1-C3全氟烷基、-O-C1-C3全氟烷基、C1-C6烷氧基或萘基；和R7是H。
本發(fā)明還尤其提供下式取代的聯(lián)苯甲基氧雜二唑烷二酮
式6
其中R1、R2、R8、R9、R10、R11和R12定義同上。
在某些示例性實施方案中，R1是H；R2是H；R8是H；R9是H；R10是H；R11是芐氧基，其中芐基任選被一個或多個選自以下的基團(tuán)取代鹵素、C1-C6直鏈烷基或C1-C6支鏈烷基、C1-C3全氟烷基、-O-C1-C3全氟烷基、C1-C6烷氧基或萘基；和R12是H。
本發(fā)明還尤其提供下式取代的炔型(acetylenic)氧雜二唑烷二酮
式9
其中R1、R2、R13和W定義同上。
在某些示例性實施方案中，R1是H；R2是H；R13是C1-C6直鏈烷基、C1-C6支鏈烷基、苯基或-(CH2)-O-芳基，其中芳基任選被一個或多個選自以下的基團(tuán)取代鹵素、C1-C6直鏈烷基、C1-C6支鏈烷基、C1-C3全氟烷基、-O-C1-C3全氟烷基、C1-C6烷氧基或萘基；和W是芳基或雜芳基。
本發(fā)明還尤其提供下式取代的二芐氧基芐基氧雜二唑烷二酮
式11
其中R1、R2、R14、R15、R16、R17、R18和R19定義同上。
在某些示例性實施方案中，R1是H；R2是H；R14是H或烷氧基；R15是H，R16是H、R17、R18和R19獨立是H、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C3全氟烷基或-O-C1-C3全氟烷基。
本發(fā)明還尤其提供式1-12的藥學(xué)上可接受的鹽或酯。
本發(fā)明還尤其提供使用取代的氧雜二唑烷二酮的方法。在本發(fā)明的一個方面，給予患者治療有效量的一種或多種取代的氧雜二唑烷二酮以便例如通過抑制患者中PAI-1活性，治療PAI-1相關(guān)疾病。PAI-1活性與多種疾病和病癥有關(guān)。例如，在本發(fā)明的一個實施方案中，PAI-1活性與纖維蛋白溶解系統(tǒng)損害有關(guān)。在其它實施方案中，PAI-1活性與例如以下的血栓形成有關(guān)靜脈血栓形成、動脈血栓形成、腦血栓形成和深靜脈血栓形成、心房纖維性顫動、肺纖維化、手術(shù)的血栓栓塞并發(fā)癥、心血管病，例如心肌缺血、動脈粥樣硬化斑塊形成；慢性阻塞性肺病、腎纖維化、多囊卵巢綜合征、阿爾茨海默氏病或癌癥。
詳述
A.總論
本發(fā)明提供抑制PAI-1活性的化合物，制備此類化合物的方法，含此類化合物的藥用組合物以及在醫(yī)學(xué)治療中使用此類化合物的方法。這些化合物具有可用于治療(包括預(yù)防和抑制)多種疾病和病癥的性質(zhì)，這些疾病涉及PAI-1產(chǎn)生和/或作用。這些疾病包括由纖維蛋白溶解系統(tǒng)損傷導(dǎo)致的疾病，包括但不限于血栓形成、冠心病、腎纖維化、動脈粥樣硬化斑塊形成、肺病、心肌缺血、心房纖維性顫動、凝血綜合征、手術(shù)血栓栓塞并發(fā)癥、外周動脈閉塞和肺纖維化。其它病癥包括但不限于多囊卵巢綜合征、阿爾茨海默氏病和癌癥。
本文中所用的術(shù)語“烷基”和“亞烷基”，無論單獨或作為另一個基團(tuán)的一部分使用均指取代的或未取代的脂族烴鏈，區(qū)別是烷基本質(zhì)上是單價(即端基)，而亞烷基是雙價，因而通常用作連接鍵(linker)。除另有說明外，兩者均包括但不限于含1-約12個碳原子，優(yōu)選1-6個碳原子的直鏈和支鏈。例如術(shù)語“烷基”包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基和叔丁基。那些任選取代的脂族烴鏈尤其包括在“烷基”定義中。代表性的任選取代基包括但不限于羥基、酰氧基、烷氧基、氨基、1-6個碳原子的1或2個烷基取代的氨基、氨?；?、酰氨基、1-6個碳原子的硫代烷氧基、取代的1-6個碳原子的硫代烷氧基和三鹵代甲基。
用于本文定義中的碳數(shù)目是指碳骨架和碳分支，但不包括取代基的碳原子，例如烷氧基取代等。
本文中所用的術(shù)語“鏈烯基”，無論單獨或作為另一個基團(tuán)的一部分使用均指取代的或未取代的脂族烴鏈，包括但不限于(除另有說明外)具有2-約10個碳原子的直鏈和支鏈并含至少一個雙鍵。優(yōu)選鏈烯基部分具有1或2個雙鍵。此類鏈烯基部分可存在E或Z構(gòu)象，而本發(fā)明化合物包括兩種構(gòu)象。尤其包括在“鏈烯基”定義中的是那些任選取代的脂族烴鏈。代表性的任選取代基包括但不限于羥基、酰氧基、烷氧基、氨基、1-6個碳原子的1或2個烷基取代的氨基、氨?；Ⅴ０被?、1-6個碳原子的硫代烷氧基、取代的1-6個碳原子的硫代烷氧基和三鹵代甲基。雜原子例如與鏈烯基連接的O或S不應(yīng)與連接雙鍵的碳原子連接。
本文中所用的術(shù)語“炔基”無論單獨或作為另一個基團(tuán)的一部分使用均指取代的或未取代的脂族烴鏈，包括但不限于(除另有說明外)具有2-約10個碳原子的直鏈和支鏈并含至少一個三鍵。優(yōu)選炔基部分具有3-6個碳原子。在某些實施方案中，炔基可含有一個以上三鍵，在此類情形中，炔基必須含至少3個碳原子。尤其包括在“炔基”定義中的是那些任選取代的脂族烴鏈。代表性的任選取代基包括但不限于羥基、酰氧基、烷氧基、氨基、1-6個碳原子的1或2個烷基取代的氨基、氨酰基、酰氨基、1-6碳個原子的硫代烷氧基、取代的1-6個碳原子的硫代烷氧基和三鹵代甲基、雜原子例如與炔基連接的O或S不應(yīng)與連接三鍵的碳原子連接。
本文中所用的術(shù)語“環(huán)烷基”無論單獨或作為另一個基團(tuán)的一部分均指取代的或未取代的具有3-約20個碳原子(除另有說明外)，優(yōu)選3-8個碳原子的脂環(huán)烴基。尤其包括在“環(huán)烷基”定義中的那些是任選取代的脂環(huán)烴基。例如，在本發(fā)明的某些實施方案中，環(huán)烷基環(huán)可任選被1-3個選自以下的基團(tuán)取代鹵素、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、-O-C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-COOH、其中R是烷基的-COOR或-CONH2。
本文中所用的術(shù)語“芳基”無論單獨或作為另一個基團(tuán)的一部分使用均定義為取代的或未取代的具有5-約50個碳原子，優(yōu)選6-14個碳原子的芳烴環(huán)基?！胺蓟笨删哂袉苇h(huán)或多個稠合環(huán)。術(shù)語“芳基”包括但不限于苯基、α-萘基、β-萘基、聯(lián)苯基、蒽基、四氫萘基、菲基、芴基、2，3-二氫化茚基、亞聯(lián)苯基和苊基。尤其包括在“芳基”定義中的是那些任選取代的芳基。因此，本文中所述的芳基(例如苯基)是指未取代的或取代的芳基。例如，在本發(fā)明的代表性實施方案中，任選“芳基”被1-5個選自以下的取代基取代酰氧基、羥基、酰基、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的烷氧基、2-6個碳原子的鏈烯基、2-6個碳原子的炔基、取代的烷基、取代的烷氧基、取代的鏈烯基、取代的炔基、氨基、1-6個碳原子的1或2個烷基取代的氨基、氨?；?、酰氨基、疊氮基、氰基、鹵素、硝基、1-6個碳原子的硫代烷氧基、取代的1-6個碳原子的硫代烷氧基和三鹵代甲基。本文中芳基上的示例性取代基包括烷基、烷氧基、鹵素、氰基、硝基、三鹵代甲基和硫代烷氧基。在本發(fā)明的某些實施方案中，可任選芳基環(huán)被1-3個選自以下的基團(tuán)取代鹵素、C1-C6烷基、C1-C3全氟烷基、-O-C1-C3全氟烷基、C1-C6烷氧基、萘基、-OH、-NH2、-CN或-NO2。
本文中所用的術(shù)語“雜芳基”定義為取代的或未取代的芳族雜環(huán)系(單環(huán)或雙環(huán))。雜芳基可具有例如約3-約50個碳原子(除另有說明外)，優(yōu)選4-10個碳原子。在某些實施方案中，雜芳基是具有包括碳原子和1、2、3或4個獨立選自氧、氮或硫的雜原子的4-14個環(huán)原子的芳族雜環(huán)環(huán)系。代表性雜芳基是呋喃、噻吩、吲哚、氮雜吲哚、唑、噻唑、異唑、異噻唑、咪唑、N-甲基咪唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、吡咯、N-甲基吡咯、吡唑、N-甲基吡唑、1，3，4-二唑、1，2，4-三唑、1-甲基-1，2，4-三唑、1H-四唑、1-甲基四唑、苯并唑、苯并噻唑、苯并呋喃、苯并異唑、苯并咪唑、N-甲基苯并咪唑、氮雜苯并咪唑、吲唑、喹唑啉、喹啉和異喹啉。雙環(huán)芳族雜芳基包括與下列環(huán)稠合的苯基、吡啶、嘧啶或噠嗪(pyridizine)環(huán)(a)具有一個氮原子的6元芳族(不飽和)雜環(huán)；(b)具有二個氮原子的5元或6元芳族(不飽和)雜環(huán)；(c)具有一個氮原子和一個氧或一個硫原子的5元芳族(不飽和)雜環(huán)；或(d)具有一個選自O(shè)、N或S的雜原子的5元芳族(不飽和)雜環(huán)。尤其包括在“雜芳基”定義中的是那些任選取代的芳基。因此，本文中所述雜芳基(例如吡啶基)是指未取代的或取代的基團(tuán)。在本發(fā)明的代表性實施方案中，雜芳基任選被選自以下的1-5個取代基任選取代酰氧基、羥基、?；?、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的烷氧基、2-6個碳原子的鏈烯基、2-6個碳原子的炔基、取代的烷基、取代的烷氧基、取代的鏈烯基、取代的炔基、氨基、1-6個碳原子的1或2個烷基取代的氨基、氨?；Ⅴ０被?、疊氮基、氰基、鹵素、硝基、1-6個碳原子的硫代烷氧基、取代的1-6個碳原子的硫代烷氧基和三鹵代甲基。在本發(fā)明的示例性實施方案中，雜芳基環(huán)可任選被選自以下的1-3個基團(tuán)取代鹵素、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、-O-C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基、-OH、-NH2、-CN或-NO2。
本文中使用的術(shù)語“烷氧基”是指Ra-O-基團(tuán)，其中Ra是如上定義的烷基。尤其包括在“烷氧基”定義中的是那些任選取代的烷氧基。
在上述烷基、鏈烯基、炔基、硫代烷氧基和烷氧基上的示例性取代基包括但不限于鹵素、-O-C1-C6烷基、-NH-C1-C6烷基、-CN、-OH、氨基、1-6個碳原子的1或2個烷基取代的氨基、氨?；?、酰氨基、1-6個碳原子的硫代烷氧基、取代的1-6個碳原子的硫代烷氧基和三鹵代甲基。
在本發(fā)明的示例性實施方案中，本文所述的環(huán)烷基、雜芳基、苯基和芐基基團(tuán)的環(huán)可任選被選自以下的1-3個基團(tuán)取代鹵素、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、-O-C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基、-OH、-CN、-NH2或-NO2。
本文中使用的術(shù)語“芳基烷基”無論單獨或作為另一個基團(tuán)的一部分使用均指-Ra-Rb基團(tuán)，其中Ra是被如上定義的芳基Rb取代的如上定義的烷基。芳基烷基部分的實例包括但不限于芐基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、2-苯基丙基等。
本文中使用的術(shù)語“烷基雜芳基”無論單獨或作為另一個基團(tuán)的一部分使用均指-Rc-Ra基團(tuán)，其中Rc是如上定義的雜芳基，被如上定義的烷基Ra取代。
本文中使用的術(shù)語“雜環(huán)”無論單獨或作為另一個基團(tuán)的一部分使用均指穩(wěn)定的含碳原子和選自氮、磷、氧和硫的1-3個雜原子的3-約1O元環(huán)。本發(fā)明雜環(huán)可以是單環(huán)或雙環(huán)系統(tǒng)，且可以是飽和或部分飽和的。雜環(huán)基包括但不限于吖啶基、氮雜環(huán)丁烷基、1，4-二氧六環(huán)基、六氫吖庚因基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二氫苯并咪唑基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并噻吩基、二氫苯并唑基、二氫呋喃基、二氫咪唑基、二氫吲哚基、二氫異唑基、二氫異噻唑基、二氫二唑基、二氫唑基、二氫吡嗪基、二氫吡唑基、二氫吡啶基、二氫嘧啶基、二氫吡咯基、二氫喹啉基、二氫四唑基、二氫噻二唑基、二氫噻唑基、二氫噻吩基、二氫三唑基、二氫氮雜環(huán)丁烷基、二氫-1，4-二氧六環(huán)基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫喹啉基和四氫異喹啉基。
本文中使用的術(shù)語“全氟烷基”無論單獨或作為另一個基團(tuán)的一部分使用均指具有1-約6個碳原子和2個或更多個氟原子的飽和脂烴，且包括但不限于直鏈或支鏈，例如-CF3、-CH2CF3、-CF2CF3和-CH(CF3)2。
術(shù)語“鹵素”或“鹵代”是指氯、溴、氟和碘。
術(shù)語″p″可以是1、2、3、4或5?！錻″可以是0、1、2、3、4或5。″m″可以是0、1、2、3、4或5。
術(shù)語“治療”或“醫(yī)治”是指任何成功緩解損傷、病變或病癥的標(biāo)記，它包括任何目的或客觀參數(shù)，例如消除；減輕；減少癥狀或使患者可更耐受損傷、病變或病癥；減慢變性或衰退的速度；使變性的終點較少衰退；或改善患者的身體或精神健康?？筛鶕?jù)目的或客觀參數(shù)進(jìn)行治療或緩解癥狀；這些目的或客觀參數(shù)包括體檢結(jié)果、神經(jīng)學(xué)檢查和/或精神病學(xué)評價?！爸委煛被颉爸委烶AI-1相關(guān)病癥”包括預(yù)防可能易感染PAI-1相關(guān)疾病，但尚未經(jīng)歷或出現(xiàn)所述疾病癥狀的患者的癥狀發(fā)生(預(yù)防性治療)、抑制疾病癥狀(減緩或阻止其發(fā)展)、提供緩解疾病的癥狀或副作用(包括緩解治療)和/或解除疾病癥狀(導(dǎo)致消退)。因此，術(shù)語“治療”包括給予患者本發(fā)明的化合物或藥物，預(yù)防或延遲、緩解或阻止，或抑制與PAI-1相關(guān)疾病例如與癌癥有關(guān)的腫瘤生長的病癥或癥狀發(fā)展。熟練的醫(yī)務(wù)專業(yè)人員將知道如何使用標(biāo)準(zhǔn)方法，例如通過檢查患者或通過確定疑似患有已知與PAI-1相關(guān)的疾病的個體的血漿或組織中的PAI-1水平，將疑似患有PAI-1相關(guān)疾病的個體的血漿或組織中的PAI-1水平與健康個體的血漿或組織中的PAI-1水平作比較，以確定患者是否患有與高PAI-1的水平和/或活性有關(guān)的疾病。升高的PAI-1水平是這些疾病的指征。因此，本發(fā)明尤其提供給予患者本發(fā)明化合物的方法和測定患者中PAI-1水平的方法。在給予該化合物前和/或后，可測定患者中的PAI-1水平。
在健康個體中，發(fā)現(xiàn)血漿中的PAI-1水平低(例如約5-26ng/mL)，但它在許多PAI-1相關(guān)疾病中升高，這些疾病包括例如動脈粥樣硬化(Schneiderman J.等，Proc Natl Acad Sci 896998-7002，1992)、深靜脈血栓形成(Juhan-Vague I，等，Thromb Haemost 5767-72，1987)和非胰島素依賴型糖尿病(Juhan-Vague I，等，Thromb Haemost78565-660，1997)。PAI-1穩(wěn)定動脈和靜脈血栓、分別導(dǎo)致心肌梗死后冠脈栓塞(Hamsten A，等 Lancet 23-9，1987)和整形外科手術(shù)恢復(fù)后形成靜脈血栓(Siemens HJ等，J Clin Anesthesia 11622-629，1999)。例如在絕經(jīng)后婦女中血漿PAI-1也升高，有人認(rèn)為，它在該類群體中增加心血管病疾病的發(fā)生率(Koh K等，N Engl J Med 336683-690，1997)。
術(shù)語“PAI-1相關(guān)疾病或疾病”是指與增加或增強(qiáng)PAI-1的表達(dá)和活性有關(guān)的，或與增加或增強(qiáng)或基因編碼PAI-1的表達(dá)和活性有關(guān)的任何疾病或病癥。這種增加活性或表達(dá)的實例可包括以下一種或多種蛋白活性或基因編碼蛋白表達(dá)增加超過正常受試者的水平；在正常受試者中不能正常檢出其器官、組織或細(xì)胞中的蛋白活性或基因編碼蛋白表達(dá)(即改變蛋白質(zhì)的空間分布或基因編碼蛋白的表達(dá))；當(dāng)?shù)鞍谆钚曰蚧蚓幋a蛋白表達(dá)存在于器官、組織或細(xì)胞的時間比在正常受試者中長時，蛋白活性或基因編碼蛋白表達(dá)增加(即蛋白活性或基因編碼蛋白表達(dá)期延長)。正常或健康受試者是未患有PAI-1相關(guān)疾病和疾病的受試者。
術(shù)語“藥學(xué)上可接受的賦型劑”表示通常是安全、無毒和需要的可用于制備藥用組合物的賦型劑，包括獸用和人的藥用可接受的賦型劑。此類賦型劑可以是固體、液體、半固體，或在氣霧劑組合物的情況下為氣態(tài)。
“藥學(xué)上可接受的鹽和酯”是指藥學(xué)上可接受的且具有需要的藥理性質(zhì)的鹽和酯。此類鹽包括例如其中存在于化合物中的酸性質(zhì)子能與無機(jī)或有機(jī)堿反應(yīng)可形成的鹽。適宜的無機(jī)鹽包括例如與堿金屬或堿土金屬例如鈉和鉀、鎂、鈣和鋁形成的那些無機(jī)鹽。適宜的有機(jī)鹽包括例如與有機(jī)堿例如胺堿例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等形成的那些有機(jī)鹽。藥學(xué)上可接受的鹽還可包括由母體化合物中的堿性部分例如胺與無機(jī)酸(例如鹽酸和氫溴酸)和有機(jī)酸(例如乙酸、檸檬酸、馬來酸和烷烴-和芳烴-磺酸例如甲磺酸和苯磺酸)反應(yīng)形成的酸加成鹽。藥學(xué)上可接受的酯包括由存在于所述化合物中的羧基、磺酰氧基和膦酰氧基形成的酯，例如C1-6烷基酯。當(dāng)有兩個酸性基團(tuán)存在時，藥學(xué)上可接受的鹽和酯可以是單酸單鹽和單酯或雙鹽或雙酯；同樣當(dāng)有兩個以上的酸性基團(tuán)存在時，某些或所有此類基團(tuán)可以成鹽或酯化。在本發(fā)明中提及的化合物可存在未成鹽或未酯化形式，或成鹽和/或酯化形式，提及的此類化合物應(yīng)包括原始(未成鹽或未酯化)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽和酯。在本發(fā)明中命名的某些化合物也可存在1個以上的立體異構(gòu)形式，因而提及的此類化合物應(yīng)包括此類立體異構(gòu)體的所有單一立體異構(gòu)體和所有混合物(無論外消旋或其它)。
表達(dá)或活性的“抑制劑”、“激活劑”和“調(diào)節(jié)劑”分別指用于表示用體外和體內(nèi)的表達(dá)或活性測定鑒定的抑制、激活或調(diào)節(jié)分子。本發(fā)明抑制劑是抑制PAI-1表達(dá)或結(jié)合、部分或完全阻斷刺激、減少、防止、延遲激活、鈍化、脫敏或下調(diào)PAI-1活性的組合物?？捎帽景l(fā)明組合物處理含PAI-1的樣品或進(jìn)行測定，并與無本發(fā)明組合物的對照樣品對比。可將對照樣品(未用本發(fā)明組合物處理)定為相對活性值100％。在某些實施方案中，當(dāng)相對于對照的活性值為約80％或更低，任選50％或25、10％、5％或1％時，實現(xiàn)抑制PAI-1。
當(dāng)它們指組合物、載體、稀釋劑和試劑時，術(shù)語“藥學(xué)上可接受的”、“生理上可耐受的”及其各種語法形式可互換使用，代表可給予人而無不需要的在某種程度上妨礙給予化合物的生理作用例如惡心、頭暈、反胃等的物質(zhì)。
“治療有效量”或“藥物有效量”表示給予患者時產(chǎn)生使用它而引起的作用的量。例如，當(dāng)給予患者抑制PAI-1活性時，“治療有效量”足以抑制PAI-1活性。當(dāng)給予患者治療疾病時，“治療有效量”足以有效治療該疾病。
除注明外，術(shù)語“受試者”或“患者”互換使用，且指哺乳動物例如人類患者和非人靈長類動物以及實驗動物例如兔、大鼠、小鼠和其它動物。因此，本文中使用的術(shù)語“受試者”或“患者”表示本發(fā)明化合物可給予的任何哺乳動物患者或受試者。在本發(fā)明的一個示例性實施方案中，為鑒定按本發(fā)明方法治療的患者，使用公認(rèn)的篩選方法以確定與靶標(biāo)的或疑似的疾病或病癥有關(guān)的風(fēng)險因素，或測定患者現(xiàn)有疾病或病癥的狀態(tài)。這些篩選方法包括例如常規(guī)病情檢查，以確定可與靶標(biāo)的或疑似的疾病或病癥有關(guān)的風(fēng)險因素。這些和其它常規(guī)方法使得臨床醫(yī)師選擇需要用本發(fā)明方法和制劑治療的患者。
當(dāng)任何可變形式在任何成分或在任何式中出現(xiàn)一次以上時，其每次出現(xiàn)的定義獨立于其在所有其它出現(xiàn)時的定義。只有如果此類組合生成穩(wěn)定的化合物，才允許取代基和/或可變形式的組合。
B.取代的氧雜二唑烷二酮
本發(fā)明提供取代的氧雜二唑烷二酮。優(yōu)選給予此類化合物以抑制患者中的PAI-1表達(dá)或活性，最終治療患者的與PAI-1活性增加有關(guān)的疾病或病癥，例如PAI-1相關(guān)疾病。
取代的氧雜二唑烷二酮包括那些下式的化合物
式I
其中
R1是氫或-(CH2)nCOOH；
n是1-3的整數(shù)；
X是
或
式A 式B 式C
式D
R2是氫、C1-C8烷基、C3-C6環(huán)烷基、-CH2-C3-C6環(huán)烷基、吡啶基、-CH2-吡啶基、芳基、芐基、雜芳基或-CH2-雜芳基；
R3是氫、C1-C8烷基、C3-C6環(huán)烷基、-CH2-C3-C6環(huán)烷基、吡啶基、-CH2-吡啶基、苯基、芐基、雜芳基或-CH2-雜芳基；
R4是氫、C1-C8烷基、-(CH2)q-CH＝CH2、-(CH2)q-CH＝CH-烷基、-(CH2)qC≡CH、-(CH2)qC≡C-烷基、芳基、(CH2)q-芳基、雜芳基、(CH2)q-雜芳基、-CO-芳基、-CO-雜芳基、-CO-烷基、-SO2-烷基、-SO2-芳基或-SO2-雜芳基；
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R14、R17、R18和R19獨立是氫、鹵素、C1-C6烷基、C1-C3全氟烷基、-O-C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基、-OH、-NH2、-NO2、-O(CH2)q-芳基、-O(CH2)q-雜芳基、芳基或雜芳基；
R13是氫、C1-C8烷基、C1-C8鏈烯基、C1-C8炔基、-(CH2)p-芳基、-(CH2)p-雜芳基、-(CH2)p-O-芳基、-(CH2)p-O-雜芳基、-(CH2)p-O-(CH2)m-芳基、-(CH2)p-O-(CH2)m-雜芳基、芳基或雜芳基；
q是0-5的整數(shù)；
m是0-5的整數(shù)；
R15和R16獨立是氫、C1-C8烷基、C3-C6環(huán)烷基、-CH2-C3-C6環(huán)烷基、吡啶基、-CH2-吡啶基、芳基、芐基、雜芳基或-CH2-雜芳基；
W是芳基或雜芳基；和
p是1-5的整數(shù)。
因此，在某些實施方案中，本發(fā)明取代的氧雜二唑烷二酮包括下式的取代的吲哚基甲基氧雜二唑烷二酮
式2
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、n和q如同以上對式1的定義。
本發(fā)明化合物還包括式2的前藥、立體異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽或酯。
為在本發(fā)明中使用，當(dāng)取代的氧雜二唑烷二酮由式2代表時，R1可以是氫或-(CH2)nCOOH，n可以是0、1、2或3。R2、R3、R4、R5、R6、R7和q如同以上對式2的定義。
R2可以是氫、C1-C8烷基、C3-C6環(huán)烷基、-CH2-C3-C6環(huán)烷基、芳基、芐基、雜芳基或-CH2-雜芳基。在式2化合物的某些實施方案中，R2是C3-C6環(huán)烷基、-CH2-C3-C6環(huán)烷基、吡啶基、-CH2-吡啶基、苯基或芐基，其中環(huán)烷基、吡啶基、芳基和/或芐基的環(huán)任選被1-3個選自以下的基團(tuán)取代鹵素、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、-O-C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基、-OH、-NH2或-NO2。在某些化合物中，R2是氫、C3-C6環(huán)烷基、-CH2-C3-C6環(huán)烷基、芳基、芐基、雜芳基或-CH2-雜芳基。在某些優(yōu)選的實施方案中，R2是烷基或氫。最優(yōu)選R2是氫。在此類實施方案中，R1、R3、R4、R5、R6、R7、n和q如同本文對式2的定義。
R3可以是氫、C1-C8烷基、C3-C6環(huán)烷基、-CH2-C3-C6環(huán)烷基、苯基、芐基、雜芳基或-CH2-雜芳基。在式2化合物的某些實施方案中，R3是C3-C6環(huán)烷基、-CH2-C3-C6環(huán)烷基、吡啶基、-CH2-吡啶基、苯基或芐基，其中環(huán)烷基、吡啶基、苯基和/或芐基的環(huán)任選被1-3個選自以下的基團(tuán)取代鹵素、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、-O-C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基、-OH、-NH2或-NO2。在某些優(yōu)選的實施方案中，R3是烷基或氫。最優(yōu)選R3是氫。在此類實施方案中，R1、R2、R4、R5、R6、R7、n和q如同本文對式2的定義。
R4可以是氫、C1-C8烷基、-(CH2)q-CH＝CH、-(CH2)q-CH＝C-烷基、-(CH2)qC≡CH、-(CH2)qC≡C-烷基、芳基、(CH2)q-芳基、雜芳基、(CH2)q-雜芳基、-CO-芳基、-CO-雜芳基、-CO-烷基、-SO2-烷基、-SO2-芳基或-SO2-雜芳基。在式2化合物的某些實施方案中，R4是芳基、(CH2)q-芳基、雜芳基、(CH2)q-雜芳基、-CO-芳基、-CO-雜芳基、-CO-烷基、SO2-芳基和SO2-雜芳基，其中芳基和雜芳基的環(huán)任選被1-3個選自以下的基團(tuán)取代鹵素、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、-O-C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基、-OH、-NH2或-NO2。在某些優(yōu)選的實施方案中，R4是芳烷基、烷基、鏈烯基、炔基或SO2烷基。最優(yōu)選R4是芐基、烯丙基、乙基、炔丙基或甲基。在此類實施方案中，R1、R2、R3、R5、R6、R7、n和q如同本文對式2的定義。
為在本發(fā)明中使用，R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R14、R17、R18和R19可以是氫、鹵素、C1-C6烷基、C1-C3全氟烷基、-O-C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基、-OH、-NH2、-NO2、-O(CH2)q-芳基、-O(CH2)q-雜芳基、芳基或雜芳基。
在式2化合物的某些實施方案中，R5是芳基、-O(CH2)q-芳基、雜芳基、-O(CH2)q-雜芳基，其中芳基和雜芳基的環(huán)任選被1-3個選自以下的基團(tuán)取代鹵素、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、-O-C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基、-OH、-NH2或-NO2。在某些優(yōu)選的實施方案中，R5是C1-C6烷基、鹵素、C1-C3全氟烷基、-O-C1-C3全氟烷基或C1-C3烷氧基。最優(yōu)選R5是氫。在此類實施方案中，R1、R2、R3、R4、R6、R7、n和q如同本文對式2的定義。
在式2化合物的某些實施方案中，R6是芳基、-O(CH2)q-芳基、雜芳基、-O(CH2)q-雜芳基，其中芳基和雜芳基的環(huán)任選被1-3個選自以下的基團(tuán)取代鹵素、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、-O-C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基、-OH、-NH2或-NO2。在某些優(yōu)選的實施方案中，R6是-O(CH2)q-芳基，其中芳基環(huán)任選被1-3個選自以下的基團(tuán)取代烷基、全氟烷基、鹵素或芳基。最優(yōu)選R6是芐氧基，其中芐基任選被1-3個選自以下的基團(tuán)取代丁基、CF3、溴、氯、甲基和萘基。在此類實施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、R7、n和q如同本文對式2的定義。
在式2化合物的某些實施方案中，R7是芳基、-O(CH2)q-芳基、雜芳基、-O(CH2)q-雜芳基，其中芳基和雜芳基的環(huán)任選被1-3個選自以下的基團(tuán)取代鹵素、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、-O-C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基、-OH、-NH2或-NO2。在某些優(yōu)選的實施方案中，R7是C1-C6烷基、鹵素、C1-C3全氟烷基、-O-C1-C3全氟烷基或C1-C3烷氧基。最優(yōu)選R7是氫。在此類實施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、n和q如同本文對式2的定義。
在本發(fā)明的某些實施方案中，此類取代的吲哚基甲基氧雜二唑烷二酮包括以下化合物
式3
式4
式5
其中R1、R2、R3、R4、R6和R7定義同上，和
R20和R21可以是氫、C1-C8烷基、-CH2-C3-C6環(huán)烷基、-CH2-吡啶基、苯基或芐基；
R22、R23和R24可以是氫、鹵素、C1-C6烷基(優(yōu)選C1-C3烷基)、C1-C3全氟烷基、-O-C1-C3全氟烷基、C1-C6烷氧基(優(yōu)選C1-C3烷氧基)、-OH、-NH2、-NO2、-O(CH2)q-芳基、-O(CH2)q-雜芳基、芳基或雜芳基；
和q是0-5的整數(shù)。
在某些示例性實施方案中，由R22、R23和R24代表的芳基和雜芳基的環(huán)任選被1-3個選自以下的基團(tuán)取代鹵素、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、-O-C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基、-OH、-NH2或-NO2，或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯和/或由R20和R21代表的環(huán)烷基、吡啶基、苯基和芐基的環(huán)任選被1-3個選自以下的基團(tuán)取代鹵素、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、-O-C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基、-OH、-NH2或-NO2。
在本發(fā)明的某些實施方案中，
R1是氫或-(CH2)nCOOH；
R2是氫、C1-C8烷基、C3-C6環(huán)烷基、-CH2-C3-C6環(huán)烷基、芳基、芐基、吡啶基或-CH2-吡啶基，其中環(huán)烷基、吡啶基、芳基和/或芐基的環(huán)任選被1-3個選自以下的基團(tuán)取代鹵素、未取代的C1-C3烷基、未取代的C1-C3全氟烷基、未取代的-O-C1-C3全氟烷基、未取代的C1-C3烷氧基、-OH、-NH2或-NO2；
R3是氫、未取代的C1-C8烷基、C3-C6環(huán)烷基、-CH2-C3-C6環(huán)烷基、苯基、芐基、吡啶基或-CH2-吡啶基，其中環(huán)烷基、吡啶基、芳基和/或芐基的環(huán)任選被1-3個選自以下的基團(tuán)取代鹵素、未取代的C1-C3烷基、未取代的C1-C3全氟烷基、未取代的-O-C1-C3全氟烷基、未取代的C1-C3烷氧基、-OH、-NH2或-NO2；
R4是氫、C1-C8烷基、-(CH2)q-CH＝CH2、-未取代的(CH2)q-CH＝CH-烷基、-(CH2)qC≡CH2、未取代的-(CH2)qC≡C-烷基、芳基、(CH2)q-芳基、雜芳基、(CH2)q-雜芳基、-CO-芳基、-CO-雜芳基、未取代的-CO-烷基、未取代的-SO2-烷基、-SO2-芳基或-SO2-雜芳基，其中芳基和雜芳基的環(huán)任選被1-3個選自以下的基團(tuán)取代鹵素、未取代的C1-C3烷基、未取代的C1-C3全氟烷基、未取代的-O-C1-C3全氟烷基、未取代的C1-C3烷氧基、-OH、-NH2或-NO2；
R5、R6、R7獨立是氫、鹵素、未取代的C1-C6烷基、未取代的C1-C3全氟烷基、未取代的-O-C1-C3全氟烷基、未取代的C1-C3烷氧基、-OH、-NH2、-NO2、-O(CH2)q-芳基、-O(CH2)q-雜芳基、芳基或雜芳基，其中芳基和雜芳基的環(huán)任選被1-3個選自以下的基團(tuán)取代鹵素、未取代的C1-C3烷基、未取代的C1-C3全氟烷基、未取代的-O-C1-C3全氟烷基、未取代的C1-C3烷氧基、-OH、-NH2或-NO2；
R20和R21是氫、未取代的C1-C8烷基、-CH2-C3-C6環(huán)烷基、-CH2-吡啶基、苯基或芐基，其中環(huán)烷基、吡啶基、芳基和/或芐基的環(huán)任選被1-3個選自以下的基團(tuán)取代鹵素、未取代的C1-C3烷基、未取代的C1-C3全氟烷基、未取代的-O-C1-C3全氟烷基、未取代的C1-C3烷氧基、-OH、-NH2或-NO2；
R22、R23和R24是氫、鹵素、未取代的C1-C6烷基(優(yōu)選C1-C3烷基)、未取代的C1-C3全氟烷基、未取代的-O-C1-C3全氟烷基、未取代的C1-C6烷氧基(優(yōu)選C1-C3烷氧基)、-OH、-NH2、-NO2、-O(CH2)q-芳基、-O(CH2)q-雜芳基、芳基或雜芳基，其中芳基或雜芳基的環(huán)任選被1-3個選自以下的基團(tuán)取代鹵素、未取代的C1-C3烷基、未取代的C1-C3全氟烷基、未取代的-O-C1-C3全氟烷基、未取代的C1-C3烷氧基、-OH、-NH2或-NO2。
本發(fā)明示例性取代的吲哚基甲基氧雜二唑烷二酮包括但不限于
1)2-({1-芐基-5-[(4-叔丁基芐基)氧基]-1H-吲哚-3-基}甲基)-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式；
2)2-({1-烯丙基-5-[(4-叔丁基芐基)氧基]-1H-吲哚-3-基}甲基)-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式；
3)2-({5-[(4-叔丁基芐基)氧基]-1-乙基-1H-吲哚-3-基}甲基)-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式；
4)2-[(1-烯丙基-5-{[4-(三氟甲基)芐基]氧基}-1H-吲哚-3-基)甲基]-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式；
5)2-[(1-烯丙基-5-{[3，5-二(三氟甲基)芐基]氧基}-1H-吲哚-3-基)甲基]-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式；
6)2-[(5-{[3，5-二(三氟甲基)芐基]氧基}-1-乙基-1H-吲哚-3-基)甲基]-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式；
7)2-[(1-芐基-5-{[3，5-二(三氟甲基)芐基]氧基}-1H-吲哚-3-基)甲基]-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式；
8)2-({1-芐基-5-[(3-溴芐基)氧基]-1H-吲哚-3-基}甲基)-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式；
9)2-({1-芐基-5-[(3-氯芐基)氧基]-1H-吲哚-3-基}甲基)-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式；
10)2-[(1-芐基-5-{[3-(三氟甲基)芐基]氧基}-1H-吲哚-3-基)甲基]-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式；
11)2-({1-芐基-5-[(3-甲基芐基)氧基]-1H-吲哚-3-基}甲基)-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式；
12)2-[(1-(2-丙炔基)-5-{[4-(三氟甲基)芐基]氧基}-1H-吲哚-3-基)甲基]-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式；
13)2-[(1-芐基-5-{[4-(三氟甲基)芐基]氧基}-1H-吲哚-3-基)甲基]-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式；
14)2-({1-芐基-5-[(4-溴芐基)氧基]-1H-吲哚-3-基}甲基)-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式；
15)2-{[5-{[3，5-二(三氟甲基)芐基]氧基}-1-(2-丙炔基)-1H-吲哚-3-基]甲基}-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式；
16)2-[(5-{[3，5-二(三氟甲基)芐基]氧基}-1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基]-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式；
17)2-{[5-[(2-氯芐基)氧基]-1-(2-丙炔基)-1H-吲哚-3-基]甲基}-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式；
18)2-{[5-[(3，4-二氯芐基)氧基]-1-(2-丙炔基)-1H-吲哚-3-基]甲基}-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式；
19)2-({1-芐基-5-[(3，4-二氯芐基)氧基]-1H-吲哚-3-基}甲基)-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式；
20)2-{[5-(2-萘基甲氧基)-1-(2-丙炔基)-1H-吲哚-3-基]甲基}-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式；
21)2-{[1-烯丙基-5-(2-萘基甲氧基)-1H-吲哚-3-基]甲基}-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式；
22)2-{[1-芐基-5-(2-萘基甲氧基)-1H-吲哚-3-基]甲基}-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式；
23)2-{[5-[(4-叔丁基芐基)氧基]-1-(2-丙炔基)-1H-吲哚-3-基]甲基}-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式；
24)2-{[5-[(4-溴芐基)氧基]-1-(2-丙炔基)-1H-吲哚-3-基]甲基}-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式；
25)2-({1-烯丙基-5-[(4-溴芐基)氧基]-1H-吲哚-3-基}甲基)-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式；
26)2-{[5-[(3-溴芐基)氧基]-1-(2-丙炔基)-1H-吲哚-3-基]甲基}-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式；
27)2-({1-烯丙基-5-[(3-溴芐基)氧基]-1H-吲哚-3-基}甲基)-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式；
28)2-{[5-[(3-氯芐基)氧基]-1-(2-丙炔基)-1H-吲哚-3-基]甲基}-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式；
29)2-[(1-烯丙基-5-{[3-(三氟甲基)芐基]氧基}-1H-吲哚-3-基)甲基]-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式；
30)2-{[5-[(4-氯芐基)氧基]-1-(2-丙炔基)-1H-吲哚-3-基]甲基}-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式；
31)2-({1-烯丙基-5-[(4-氯芐基)氧基]-1H-吲哚-3-基}甲基)-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式；
32)2-({1-芐基-5-[(4-氯芐基)氧基]-1H-吲哚-3-基}甲基)-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式；
33)2-({1-烯丙基-5-[(2-氯芐基)氧基]-1H-吲哚-3-基}甲基)-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式；
34)2-({1-烯丙基-5-[(3，4-二氯芐基)氧基]-1H-吲哚-3-基}甲基)-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式；和
35)2-({5-[(3，4-二氯芐基)氧基]-1-甲基-1H-吲哚-3-基}甲基)-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式。
在本發(fā)明的備選實施方案中，取代的氧雜二唑烷二酮包括下式取代的聯(lián)苯甲基氧雜二唑烷二酮
式6
其中R1、R2、R8、R9、R10、R11、R12、n和q如同以上對式1的定義。
本發(fā)明化合物還包括式6的前藥、立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式。
為在本發(fā)明中使用，當(dāng)氧雜二唑烷二酮由式6代表時，R1可以是氫或-(CH2)nCOOH，n可以是0、1、2或3。在此類實施方案中，R2、R8、R9、R10、R11、R12、n和q定義同上式6。
在式6化合物的實施方案中，R2是C3-C6環(huán)烷基、-CH2-C3-C6環(huán)烷基、吡啶基、-CH2-吡啶基、苯基或芐基，其中環(huán)烷基、吡啶基、苯基和/或芐基的環(huán)任選被1-3個選自以下的基團(tuán)取代鹵素、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、-O-C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基、-OH、-NH2或-NO2。在某些優(yōu)選的實施方案中，R2是烷基或氫。最優(yōu)選R2是氫。在此類實施方案中，R1、R8、R9、R10、R11、R12、n和q定義同上式6。
在式6化合物的某些實施方案中，R8是芳基、-O(CH2)q-芳基、雜芳基或-O(CH2)q-雜芳基，其中芳基和雜芳基的環(huán)任選被1-3個選自以下的基團(tuán)取代鹵素、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、-O-C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基、-OH、-NH2或-NO2。在某些優(yōu)選的實施方案中，R8是烷基、鹵素、C1-C3全氟烷基、-O-C1-C3全氟烷基或C1-C3烷氧基。最優(yōu)選R8是氫。在此類實施方案中，R1、R2、R9、R10、R11、R12、n和q定義同上式6。
在式6化合物的某些實施方案中，R9是芳基、-O(CH2)q-芳基、雜芳基或-O(CH2)q-雜芳基，其中芳基和雜芳基的環(huán)任選被1-3個選自以下的基團(tuán)取代鹵素、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、-O-C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基、-OH、-NH2或-NO2。在某些優(yōu)選的實施方案中，R9是烷基、鹵素、C1-C3全氟烷基、-O-C1-C3全氟烷基或C1-C3烷氧基。最優(yōu)選R9是氫。在此類實施方案中，R1、R2、R8、R10、R11、R12、n和q定義同上式6。
在式6化合物的某些實施方案中，R10是芳基、-O(CH2)q-芳基、雜芳基或-O(CH2)a-雜芳基，其中芳基和雜芳基的環(huán)任選被1-3個選自以下的基團(tuán)取代鹵素、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、-O-C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基、-OH、-NH2或-NO2。在某些優(yōu)選的實施方案中，R10是烷基、鹵素、C1-C3全氟烷基、-O-C1-C3全氟烷基或C1-C3烷氧基。最優(yōu)選R10是氫。在此類實施方案中，R1、R2、R8、R9、R11、R12、n和q定義同上式6。
在式6化合物的某些實施方案中，R11是芳基、-O(CH2)q-芳基、雜芳基或-O(CH2)q-雜芳基，其中芳基和雜芳基的環(huán)任選被1-3個選自以下的基團(tuán)取代鹵素、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、-O-C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基、-OH、-NH2或-NO2。在某些優(yōu)選的實施方案中，R11是烷基、鹵素、C1-C3全氟烷基、-O-C1-C3全氟烷基或C1-C3烷氧基。優(yōu)選R11是-O(CH2)q-芳基，其中芳基環(huán)任選被1-3個選自以下的基團(tuán)取代烷基、oxadiazolidene、鹵素或芳基。最優(yōu)選R11是芐氧基，其中芐基任選被1-3個選自以下的基團(tuán)取代丁基、CF3、溴、氯、甲基和萘基。在此類實施方案中，R1、R2、R8、R9、R10、R12、n和q定義同上式6。
在式6化合物的某些實施方案中，R12是芳基、-O(CH2)q-芳基、雜芳基或-O(CH2)q-雜芳基，其中芳基和雜芳基的環(huán)任選被1-3個選自以下的基團(tuán)取代鹵素、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、-O-C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基、-OH、-NH2或-NO2。在某些優(yōu)選的實施方案中，R12是烷基、鹵素、C1-C3全氟烷基、-O-C1-C3全氟烷基或C1-C3烷氧基。最優(yōu)選R12是氫。在此類實施方案中，R1、R2、R8、R9、R10、R11、n和q定義同上式6。
在某些實施方案中，此類取代的聯(lián)苯甲基氧雜二唑烷二酮包括以下化合物
式7
式8
其中R1、R2、R8、R9、R11、R12、R20、R21、R22、R23和R24定義同上式1和式3-5。
在本發(fā)明的某些實施方案中，
R1是氫或-(CH2)nCOOH；
R2是氫、C1-C8烷基、C3-C6環(huán)烷基、-CH2-C3-C6環(huán)烷基、芳基、芐基、吡啶基或-CH2-吡啶基，其中環(huán)烷基、吡啶基、芳基和/或芐基的環(huán)任選被1-3個選自以下的基團(tuán)取代鹵素、未取代的C1-C3烷基、未取代的C1-C3全氟烷基、未取代的-O-C1-C3全氟烷基、未取代的C1-C3烷氧基、-OH、-NH2或-NO2；
R8、R9、R10、R11和R12獨立是氫、鹵素、未取代的C1-C6烷基、未取代的C1-C3全氟烷基、未取代的-O-C1-C3全氟烷基、未取代的C1-C3烷氧基、-OH、-NH2、-NO2、-O(CH2)q-芳基、-O(CH2)q-雜芳基、芳基或雜芳基，其中芳基和雜芳基的環(huán)任選被1-3個選自以下的基團(tuán)取代鹵素、未取代的C1-C3烷基、未取代的C1-C3全氟烷基、未取代的-O-C1-C3全氟烷基、未取代的C1-C3烷氧基、-OH、-NH2或-NO2
R22、R23和R24是氫、鹵素、未取代的C1-C6烷基(優(yōu)選C1-C3烷基)、未取代的C1-C3全氟烷基、未取代的-O-C1-C3全氟烷基、未取代的C1-C6烷氧基(優(yōu)選C1-C3烷氧基)、-OH、-NH2、-NO2、-O(CH2)q-芳基、-O(CH2)q-雜芳基、芳基或雜芳基，其中芳基或雜芳基的環(huán)任選被1-3個選自以下的基團(tuán)取代鹵素、未取代的C1-C3烷基、未取代的C1-C3全氟烷基、未取代的-O-C1-C3全氟烷基、未取代的C1-C3烷氧基、-OH、-NH2或-NO2；和
R20和R21是氫、未取代的C1-C8烷基、-CH2-C3-C6環(huán)烷基、-CH2-吡啶基、苯基或芐基，其中環(huán)烷基、吡啶基、芳基和/或芐基的環(huán)任選被1-3個選自以下的基團(tuán)取代鹵素、未取代的C1-C3烷基、未取代的C1-C3全氟烷基、未取代的-O-C1-C3全氟烷基、未取代的C1-C3烷氧基、-OH、-NH2或-NO2。
本發(fā)明示例性取代的聯(lián)苯甲基氧雜二唑烷二酮包括但不限于
1)2-({3′-[(2-氯芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-3-基}甲基)-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式；
2)2-[(3′-{[4-(三氟甲基)芐基]氧基}-1，1′-聯(lián)苯-3-基)甲基]-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式；
3)2-[(3′-{[3，5-二(三氟甲基)芐基]氧基}-1，1′-聯(lián)苯-3-基)甲基]-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式；
4)2-({3′-[(3-氯芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-3-基}甲基)-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式；
5)2-{[3′-(芐基oxy)-1，1′-聯(lián)苯-3-基]甲基}-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式；
6)2-[(3′-{[3-(三氟甲基)芐基]氧基}-1，1′-聯(lián)苯-3-基)甲基]-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式；
7)2-({3′-[(4-氯芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-3-基}甲基)-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式；
8)2-({3′-[(3，4-二氯芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-3-基}甲基)-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式；
9)2-{[3′-(2-萘基甲氧基)-1，1′-聯(lián)苯-3-基]甲基}-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式；
10)2-({3′-[(4-甲基芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-3-基}甲基)-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式；
11)2-({3′-[(3-甲基芐基)氧基-1，1′聯(lián)苯-3-基}甲基)-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式；
12)2-({3′-[(2，6-二氯芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-3-基}甲基)-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式；
13)2-({4′-[(4-叔丁基芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-3-基}甲基)-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式；
14)2-[(4′-{[4-(三氟甲基)芐基]氧基}-1，1′-聯(lián)苯-3-基)甲基]-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式；
15)2-({4′-[(4-溴芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-3-基}甲基)-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式；
16)2-[(4′-{[3，5-二(三氟甲基)芐基]氧基}-1，1′-聯(lián)苯-3-基)甲基]-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式；
17)2-({4′-[(3-溴芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-3-基}甲基)-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式；
18)2-({3′-[(4-叔丁基芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}甲基)-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式；
19)2-({3′-[(4-溴芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}甲基)-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5--二酮或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式；和
20)2-({4′-[(3-溴芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}甲基)-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式。
在本發(fā)明備選的實施方案中，取代的氧雜二唑烷二酮包括下式取代的乙炔型氧雜二唑烷二酮
式9
其中R1、R2、R13、W、n、m和p如同以上對式1的定義。
本發(fā)明化合物還包括式9的前藥、立體異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式。
為在本發(fā)明中使用，當(dāng)取代的氧雜二唑烷二酮由式9代表時，R1可以是氫或-(CH2)nCOOH，n可以是0、1、2或3。在此類實施方案中，R2、R13、W、n、m和p定義同上式9。
在式9化合物的某些實施方案中，R2是C3-C6環(huán)烷基、-CH2-C3-C6環(huán)烷基、吡啶基、-CH2-吡啶基、芳基、芐基或雜芳基，其中環(huán)烷基、吡啶基、芳基、芐基和雜芳基的環(huán)任選被1-3個選自以下的基團(tuán)取代鹵素、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、-O-C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-COOH、-COOR，其中R是烷基或CONH2。在其它實施方案中，R2是烷基或氫。最優(yōu)選R2是氫。在此類實施方案中，R1、R13、W、n、m和p定義同上式9。
R13可以是氫、C1-C8烷基、C1-C8鏈烯基、C1-C8炔基、-(CH2)p-芳基、-(CH2)p-雜芳基、-(CH2)p-O-芳基、-(CH2)p-O-雜芳基、-(CH2)p-O-(CH2)m-芳基、-(CH2)p-O-(CH2)m-雜芳基、芳基或雜芳基。在式9化合物的某些實施方案中，R13是-(CH2)p-芳基、-(CH2)p-雜芳基、-(CH2)p-O-芳基、-(CH2)p-O-雜芳基、-(CH2)p-O-(CH2)m-芳基、-(CH2)p-O-(CH2)m-雜芳基、芳基或雜芳基，其中芳基和雜芳基的環(huán)任選被1-3個選自以下的基團(tuán)取代鹵素、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、-O-C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基、-OH、-NH2、-NO2或-CN。在某些優(yōu)選的實施方案中，R13是芳基、烷基、-(CH2)-O-芳基，其中芳基任選被一個或多個選自以下的基團(tuán)取代鹵素、全氟烷基、烷基或支鏈烷基。最優(yōu)選R13是苯基、乙基或-(CH2)-O-苯基，其中苯基任選被一個或多個選自以下的基團(tuán)取代氯、溴、CF3、丁基或支鏈丁基。在此類實施方案中，R1、R2、W、n、m和p定義同上式9。
W可以是芳基或雜芳基。在本發(fā)明優(yōu)選的實施方案中，W是苯基或噻吩。在此類實施方案，R1、R2、R13、n、m和p定義同上式9。
在某些實施方案中，此類取代的乙炔型氧雜二唑烷二酮包括以下化合物
式10
其中R2、R13、W、m、p和m如同以上對式1的定義。
在本發(fā)明的某些實施方案中，
R1是氫或-(CH2)nCOOH；
R2是氫、未取代的C1-C8烷基、C3-C6環(huán)烷基、-CH2-C3-C6環(huán)烷基、芳基、芐基、吡啶基或-CII2-吡啶基，其中環(huán)烷基、吡啶基、芳基和/或芐基的環(huán)任選被1-3個選自以下的基團(tuán)取代鹵素、未取代的C1-C3烷基、未取代的C1-C3全氟烷基、未取代的-O-C1-C3全氟烷基、未取代的C1-C3烷氧基、-CN、-COOH、COOR，其中R是未取代的烷基、-CONH2、-OH、-NH2或-NO2；
R13是氫、C1-C8烷基、C1-C8鏈烯基、C1-C8炔基、-(CH2)p-芳基、-(CH2)p-雜芳基、-(CH2)p-O-芳基、-(CH2)p-O-雜芳基、-(CH2)p-O-(CH2)m-芳基、-(CH2)p-O-(CH2)m-雜芳基、芳基或雜芳基，其中芳基和雜芳基的環(huán)任選被1-3個選自以下的基團(tuán)取代鹵素、未取代的C1-C3烷基、未取代的C1-C3全氟烷基、未取代的-O-C1-C3全氟烷基、未取代的C1-C3烷氧基、-CN、-OH、-NH2或-NO2；和
W是未取代的芳基或未取代的雜芳基。
本發(fā)明示例性取代的乙炔型氧雜二唑烷二酮包括但不限于
1)2-[4-(苯基乙炔基)芐基]-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式；
2)2-(4-己-1-炔基芐基)-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式；
3)2-{[4-(苯基乙炔基)噻吩-2-基]甲基}-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式；
4)2-{[5-(苯基乙炔基)噻吩-2-基]甲基}-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式；
5)2-[3-(苯基乙炔基)芐基]-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式；
6)2-(4-{3-[3，5-二(三氟甲基)苯氧基]丙-1-炔基}芐基)-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式；
7)2-{4-[3-(3，5-二氯苯氧基)丙-1-炔基]芐基}-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式；
8)2-{4-[3-(3-氯苯氧基)丙-1-炔基]芐基}-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式；
9)2-{4-[3-(4-異丁基苯氧基)丙-1-炔基]芐基}-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式；
10)2-{3-[3-(4-叔丁基苯氧基)丙-1-炔基]芐基}-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式；
11)2-{3-[3-(4-溴苯氧基)丙-1-炔基]芐基}-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式；
12)2-(3-{3-[3，5-二(三氟甲基)苯氧基]丙-1-炔基}芐基)-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式；
13)2-{3-[3-(3，5-二氯苯氧基)丙-1-炔基]芐基}-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式；
14)2-{3-[3-(3-氯苯氧基)丙-1-炔基]芐基}-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式；和
15)2-{3-[3-(4-異丁基苯氧基)丙-1-炔基]芐基}-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式。
在本發(fā)明備選的實施方案中，取代的氧雜二唑烷二酮包括下式取代的二芐氧基芐基氧雜二唑烷二酮
式11
其中R1、R2、R14、R15、R16、R17、R18、R19、n和q如同以上對式1的定義。
本發(fā)明化合物還包括式11的前藥、立體異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式。
為在本發(fā)明使用時，當(dāng)取代的氧雜二唑烷二酮由式11代表時，R1可以是氫或-(CH2)nCOOH，n可以是0、1、2或3。在此類實施方案中，R2、R14、R15、R16、R17、R18、R19、n和q如同本文對式11的定義。
在式11化合物的某些實施方案中，R2是C3-C6環(huán)烷基、-CH2-C3-C6環(huán)烷基、吡啶基、-CH2-吡啶基、芳基、芐基或雜芳基，其中環(huán)烷基、吡啶基、芳基、芐基和雜芳基的環(huán)任選被1-3個選自以下的基團(tuán)取代鹵素、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、-O-C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-COOH、-COOR，其中R是烷基或CONH2。在其它實施方案中，R2是烷基或氫。最優(yōu)選R2是氫。在此類實施方案中，R1、R14、R15、R16、R17、R18、R19、n和q如同本文對式11的定義。
在式11化合物的某些實施方案中，R14是-O(CH2)q-芳基、-O(CH2)q-雜芳基、芳基或雜芳基，其中芳基和雜芳基的環(huán)任選被1-3個選自以下的基團(tuán)取代鹵素、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、-O-C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基、-OH、-NH2或-NO2。在優(yōu)選的實施方案中，R14是氫、烷基、烷氧基或鹵素。最優(yōu)選R14是氫或甲氧基。在此類實施方案中，R1、R2、R15、R16、R17、R18、R19、n和q如同本文對式11的定義。
R15和R16可以是氫、C1-C8烷基、C3-C6環(huán)烷基、-CH2-C3-C6環(huán)烷基、芳基、芐基、雜芳基或-CH2-雜芳基。在式11化合物的某些實施方案中，R15是C3-C6環(huán)烷基、-CH2-C3-C6環(huán)烷基、吡啶基、-CH2-吡啶基、芳基、芐基或雜芳基，其中環(huán)烷基、吡啶基、芳基、芐基和雜芳基的環(huán)任選被1-3個選自以下的基團(tuán)取代鹵素、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、-O-C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-COOH、-COOR，其中R是烷基或CONH2。在其它實施方案中，R15是烷基或氫。最優(yōu)選R15是氫。在此類實施方案中，R1、R2、R14、R17、R18、R19、n和q如同本文對式11的定義。
式11化合物的某些實施方案中，R16是C3-C6環(huán)烷基、-CH2-C3-C6環(huán)烷基、吡啶基、-CH2-吡啶基、芳基、芐基或雜芳基，其中環(huán)烷基、吡啶基、芳基、芐基和雜芳基的環(huán)任選被1-3個選自以下的基團(tuán)取代鹵素、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、-O-C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-COOH、-COOR，其中R是烷基或CONH2。在其它實施方案中，R15是烷基或氫。最優(yōu)選R16是氫。在此類實施方案中，R1、R2、R14、R15、R17、R18、R19、n和q如同本文對式11的定義。
式11化合物的某些實施方案中，R17是-O(CH2)q-芳基、-O(CH2)q-雜芳基、芳基或雜芳基，其中芳基和雜芳基的環(huán)任選被1-3個選自以下的基團(tuán)取代鹵素、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、-O-C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基、-OH、-NH2或-NO2。在某些實施方案中，R17是氫或烷基。最優(yōu)選R17是氫。在此類實施方案中，R1、R2、R14、R15、R16、R18、R19、n和q如同本文對式11的定義。
式11化合物的某些實施方案中，R18是-O(CH2)q-芳基、-O(CH2)q-雜芳基、芳基或雜芳基，其中芳基和雜芳基的環(huán)任選被1-3個選自以下的基團(tuán)取代鹵素、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、-O-C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基、-OH、-NH2或-NO2。在某些實施方案中，R18是氫、烷基、全氟烷基或鹵素。最優(yōu)選R18是氫。在此類實施方案中，R1、R2、R14、R15、R16、R17、R19、n和q如同本文對式11的定義。
式11化合物的某些實施方案中，R19是-O(CH2)q-芳基、-O(CH2)q-雜芳基、芳基或雜芳基，其中芳基和雜芳基的環(huán)任選被1-3個選自以下的基團(tuán)取代鹵素、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、-O-C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基、-OH、-NH2或-NO2。在某些實施方案中，R19是氫、烷基、全氟烷基或鹵素。最優(yōu)選R19是氯、CF3或溴。在此類實施方案中，R1、R2、R14、R15、R16、R17、R18、n和q如同本文對式11的定義。
在某些優(yōu)選的實施方案中，此類取代的二芐氧基芐基氧雜二唑烷二酮包括以下化合物
式12
其中R1、R2、R14、R15、R16、R17、R18、R19、n和q如同以上對式1的定義。
在本發(fā)明的某些實施方案中，
R1是氫或-(CH2)nCOOH；
R2是氫、C1-C8烷基、C3-C6環(huán)烷基、-CH2-C3-C6環(huán)烷基、芳基、芐基、吡啶基或-CH2-吡啶基，其中環(huán)烷基、吡啶基、芳基和/或芐基的環(huán)任選被1-3個選自以下的基團(tuán)取代鹵素、未取代的C1-C3烷基、未取代的C1-C3全氟烷基、未取代的-O-C1-C3全氟烷基、未取代的C1-C3烷氧基、-OH、-NH2或-NO2；
R14、R17、R18和R19獨立是氫、鹵素、未取代的C1-C6烷基、未取代的C1-C3全氟烷基、未取代的-O-C1-C3全氟烷基、未取代的C1-C3烷氧基、-OH、-NH2、-NO2、-O(CH2)q-芳基、-O(CH2)q-雜芳基、芳基或雜芳基，其中芳基和雜芳基的環(huán)任選被1-3個選自以下的基團(tuán)取代鹵素、未取代的C1-C3烷基、未取代的C1-C3全氟烷基、未取代的-O-C1-C3全氟烷基、未取代的C1-C3烷氧基、-OH、-NH2或-NO2；
R15和R16獨立是氫、未取代的C1-C8烷基、C3-C6環(huán)烷基、-CH2-C3-C6環(huán)烷基、芳基、芐基、吡啶基或-CH2-吡啶基，其中環(huán)烷基、吡啶基、芳基和/或芐基的環(huán)任選被1-3個選自以下的基團(tuán)取代鹵素、未取代的C1-C3烷基、未取代的C1-C3全氟烷基、未取代的-O-C1-C3全氟烷基、未取代的C1-C3烷氧基、-OH、-NH2或-NO2。
本發(fā)明示例性二芐氧基芐基氧雜二唑烷二酮包括但不限于
1)2-{3，5-二[(3-氯芐基)氧基]芐基}-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式；
2)2-(3，5-二{[4-(三氟甲基)芐基]氧基}芐基)-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式；
3)2-{3，5-二[(3-甲基芐基)氧基]芐基}-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式；
4)2-{3，5-二[(3-溴芐基)氧基]芐基}-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式；
5)2-{3，5-二[(2-溴芐基)氧基]芐基}-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式；
6)2-(3-甲氧基-4，5-二{[4-(三氟甲基)芐基]氧基}芐基)-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式；
7)2-{3-甲氧基-4，5-二[(3-甲基芐基)氧基]芐基}-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式；
8)2-{3，4-二[(3-氯芐基)氧基]-5-甲氧基芐基}-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式；
9)2-{3，4-二[(3-溴芐基)氧基]-5-甲氧基芐基}-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式；
10)2-{3，4-二[(2-溴芐基)氧基]-5-甲氧基芐基}-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式；
11)2-(2，3-二{[4-(三氟甲基)芐基]氧基}芐基)-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式；
12)2-{2，3-二[(3-甲基芐基)氧基]芐基}-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式；
13)2-{2，3-二[(3-氯芐基)氧基]芐基}-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式；
14)2-{2，3-二[(3-溴芐基)氧基]芐基}-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式；
15)2-{2，3-二[(2-溴芐基)氧基]芐基}-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式；
16)2-(3，4-二{[4-(三氟甲基)芐基]氧基}芐基)-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式；
17)2-{3，4-二[(3-甲基芐基)氧基]芐基}-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式；
18)2-{3，4-二[(3-氯芐基)氧基]芐基}-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式；
19)2-{3，4-二[(3-溴芐基)氧基]芐基}-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式；和
20)2-{3，4-二[(2-溴芐基)氧基]芐基}-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式。
本發(fā)明還提供含取代的氧雜二唑烷二酮包括那些式1-12的化合物或其立體異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽，以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、賦型劑或稀釋劑的組合物。此類組合物包括治療或控制與PAI-1活性增加有關(guān)的疾病狀態(tài)或病癥的藥用組合物。在某些實施方案中，所述組合物包含一種或多種取代的氧雜二唑烷二酮的混合物。
某些式1-12化合物含stereogenic碳原子或其它手性元素，因而產(chǎn)生立體異構(gòu)體，包括對映體和非對映體。本發(fā)明包括所有式1-12的立體異構(gòu)體和這些立體異構(gòu)體的混合物。在本申請全文中，其中未注明不對稱中心的絕對構(gòu)型的產(chǎn)物名稱應(yīng)包括單一立體異構(gòu)體和立體異構(gòu)體的混合物。當(dāng)必須區(qū)分外消旋物中的對映體時，使用旋光標(biāo)記[(+)，(-)和(±)]。另外，在本申請全文中，用給最小數(shù)目的不對稱中心自動指定R*的Chemical Abstracts慣例，使用標(biāo)記R*和S*表示相對立體化學(xué)。
當(dāng)優(yōu)選對映體時，在某些實施方案中，可提供基本上無相對對映體的對映體。因此，基本無對比對映體的對映體是指通過分離技術(shù)分離或分開的化合物，或制備的無相對對映體的化合物。本文中使用的″基本無″表示化合物由顯著較高比例的一種對映體組成。在優(yōu)選的實施方案中，所述化合物由至少約90％重量優(yōu)選的對映體組成。在本發(fā)明的其它實施方案中，所述化合物由至少約99％重量優(yōu)選的對映體組成?？赏ㄟ^本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何方法包括高效液相色譜(HPLC)和形成和結(jié)晶手性鹽，由外消旋混合物分離優(yōu)選的對映體，或可通過本文中所述方法制備優(yōu)選的對映體。例如在Jacques等，Enantiomers，Racemates and Resolutions(Wiley Interscience，NewYork，1981)；Wilen，S.H.等，Tetrahedron 332725(1977)；Eliel，E.L.Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill，NY，1962)；和Wilen，S.H.Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions第268頁(E.L.Eliel編輯，Univ.of Notre Dame Press，Notre Dame，IN 1972)中描述的用于制備優(yōu)選的對映體的方法。
本文中化合物的示例性鹽的形式包括但不限于鈉鹽和鉀鹽。這些化合物的其它示例性鹽形式包括但不限于用本領(lǐng)域中已知的藥學(xué)上可接受的無機(jī)和有機(jī)堿形成的那些鹽。用無機(jī)堿制備的鹽形式包括理論上可接受的堿金屬或堿土金屬例如鈉、鉀、鋰、鎂、鈣等的氫氧化物、碳酸鹽和碳酸氫鹽。可結(jié)束的有機(jī)堿包括胺，例如芐胺、單、二和三烷基胺，優(yōu)選具有1-6個碳原子，更優(yōu)選1-3個碳原子的烷基的那些胺，例如甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、單、二-和三乙醇胺。示例性鹽還包括含至多6個碳原子的亞烷基二胺，例如六亞甲基二胺；含至多6個碳原子的飽和或不飽和環(huán)狀堿，包括吡咯烷、哌啶、嗎啉、哌嗪及其N-烷基和N-羥烷基衍生物，例如N-甲基嗎啉和N-(2-羥乙基)-哌啶或吡啶。還可形成季鹽，例如四烷基形式，例如四甲基形式、烷基-鏈烷醇形式，例如甲基-三乙醇或三甲基-一乙醇形式和環(huán)狀銨鹽形式，例如N-甲基吡啶、N-甲基-N-(2-羥乙基)-嗎啉、N，N-二甲基嗎啉、N-甲基-N-(2-羥乙基)-嗎啉或N，N-二甲基-哌啶鹽形式?？捎檬?-12的酸性化合物和本領(lǐng)域已知方法制備這些鹽形式。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物抑制PAI-1活性。因此，這些化合物可用于治療包括防止、抑制和/或緩解患者的PAI-1相關(guān)疾病，包括例如治療非胰島素依賴型糖尿??；治療心血管病和治療與冠狀動脈和腦血管病有關(guān)的血栓形成事件。用本發(fā)明方法，熟練醫(yī)療從業(yè)者會知道如何將取代的氧雜二唑烷二酮包括由式1-12代表的那些給予患有與PAI-1活性或表達(dá)增加有關(guān)的任何疾病例如糖尿病或心血管病的患者，以有效治療該疾病。
在一個示例性實施方案中，給予患者取代的氧雜二唑烷二酮以便治療涉及血栓形成和促血栓形成狀態(tài)的疾病過程，血栓形成和促血栓形成狀態(tài)包括但不限于形成動脈粥樣硬化斑塊、靜脈和動脈血栓形成、心肌缺血、心房纖維性顫動、深靜脈血栓形成、凝血綜合征、肺血栓、腦血栓、手術(shù)(例如關(guān)節(jié)和髖置換)所致血栓栓塞并發(fā)癥和外周動脈閉塞。
可用本發(fā)明取代的氧雜二唑烷二酮治療患者與PAI-1活性或表達(dá)增加有關(guān)的任何疾病。示例性疾病和病癥包括中風(fēng)，例如與心房纖維性顫動有關(guān)或由心房纖維性顫動導(dǎo)致的中風(fēng)；與胞外基質(zhì)蓄積有關(guān)的疾病，包括但不限于腎纖維化、慢性阻塞性肺病、多囊卵巢綜合征、再狹窄、腎血管病(renovascular)和器官移植排斥；與新血管形成有關(guān)的疾病，包括但不限于糖尿病性視網(wǎng)膜?。话柎暮Ｄ喜?，例如通過使患者中血纖維蛋白溶酶濃度水平增加或恢復(fù)正常；骨髓完全發(fā)育時的骨髓纖維變性，例如通過調(diào)節(jié)基質(zhì)細(xì)胞增生和在胞外基質(zhì)蛋白增加；糖尿病性腎病和與腎病有關(guān)的腎透析；惡性腫瘤和癌癥，包括但不限于白血病、乳腺癌和卵巢癌；腫瘤，包括但不限于脂肉瘤和上皮瘤；敗血癥；肥胖；胰島素抵抗；增殖性疾病包括但不限于銀屑??；與異常凝血體內(nèi)平衡有關(guān)的病癥；低級血管炎癥；腦血管?。桓哐獕?；癡呆；骨質(zhì)疏松；關(guān)節(jié)炎；呼吸疾病，例如哮喘；心力衰竭；心律失常；絞痛包括但不限于心絞痛；動脈粥樣硬化和后遺癥；腎衰竭；多發(fā)性硬化癥；骨質(zhì)疏松；骨質(zhì)減少；癡呆；外周血管?。煌庵軇用}病；急性血管綜合征；微血管病包括但不限于腎病、神經(jīng)病、視網(wǎng)膜病和腎病綜合征；高血壓；I和II型糖尿病和相關(guān)疾?。桓哐?；高胰島素血；惡性損害(malignantlesions)；惡性前損害(premalignant lesions)；胃腸惡性腫瘤；冠心病，包括但不限于一級和二級預(yù)防心肌梗死、穩(wěn)定性和非穩(wěn)定性絞痛、一級預(yù)防冠心病發(fā)作、二級預(yù)防心血管事件；和炎性疾病，它們包括但不限于敗血癥休克和與感染有關(guān)的血管損傷。
本發(fā)明化合物也可與第二種治療藥物聯(lián)合給予患者，它們包括但不限于促血栓溶解(prothrombolytic)、溶解纖維蛋白和抗凝血藥物，或與其它療法例如含蛋白酶抑制劑的高活性抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法(HAART)聯(lián)合治療由感染HIV-1患者的纖維蛋白溶解損害和超凝固性產(chǎn)生的疾病。在某些實施方案中，可與涉及維持血管開放的過程或方法聯(lián)合給予和/或按照涉及維持血管開放的過程或方法給予本發(fā)明化合物，這些方法包括但不限于血管手術(shù)、血管移植物和移植片固定模開放、器官、組織和細(xì)胞植入和移殖。本發(fā)明化合物也可用于處理用于透析、流體相血液儲存、尤其離體血小板凝集的血液和血液制品。本發(fā)明化合物也可作為激素替代藥物給予患者，或減少炎性標(biāo)記物或C-活性蛋白?？山o予這些化合物以改善凝血的體內(nèi)平衡，改善內(nèi)皮功能，或用作局部使用治愈損傷例如防止結(jié)疤。可給予患者本發(fā)明化合物，以減少經(jīng)歷心肌換血管術(shù)方法的風(fēng)險。在醫(yī)院環(huán)境中進(jìn)行血化學(xué)分析時，也可將本發(fā)明化合物加入人血漿中測定其纖維蛋白溶解能力。在某些實施方案中，本發(fā)明化合物可用作鑒定轉(zhuǎn)移性腫瘤的顯影劑。
C.合成取代的氧雜二唑烷二酮
有機(jī)合成領(lǐng)域技術(shù)人員可用使用易得試劑和原料的常規(guī)方法制備本發(fā)明化合物?？捎靡韵潞铣闪鞒讨苽浔景l(fā)明的代表性化合物。熟練業(yè)者會知道如何利用這些方法步驟的各種形式，這些形式在本領(lǐng)域中是熟知的。R4定義同上。
在本發(fā)明的某些實施方案中，可用流程1制備代表性的取代的吲哚甲基氧雜二唑烷二酮
流程1
在溶劑如丙酮中，在堿例如碳酸銫或碳酸鉀的存在下，使5-羥基吲哚與芐基溴2反應(yīng)。得到芐基醚3。在溶劑如二甲基甲酰胺中，用磷酰氯使芐基醚3甲?；?，得到醛4。在溶劑如四氫呋喃中，在堿如叔丁醇鉀的存在下，使醛4與溴化物5反應(yīng)，得到化合物6。在吡啶和乙醇的混合物中，使醛6與鹽酸羥胺反應(yīng)，得到吲哚肟7。在溶劑如甲醇中，用硼烷吡啶復(fù)合物還原肟7，得到羥胺8。在溶劑如四氫呋喃中，再用N-(氯羰基)異氰酸酯使羥胺8環(huán)合，得到吲哚基甲基氧雜二唑烷二酮(I)。
可用流程2制備代表性取代的聯(lián)苯甲基氧雜二唑烷二酮。
流程2
在溶劑如丙酮中，在堿如碳酸鉀的存在下，使溴苯酚1與芐基溴2反應(yīng)，得到芐基醚3。在溶劑如(DME)中，用四(三苯膦)合鈀(0)和碳酸鈉使芐基醚3與硼酸4反應(yīng)，得到醛5。在吡啶和乙醇的混合物中，使醛5與鹽酸羥胺反應(yīng)，得到聯(lián)苯肟6。在溶劑如甲醇中，用硼烷吡啶復(fù)合物還原肟6，得到羥胺7。在溶劑如四氫呋喃中，再用N-(氯羰基)異氰酸酯使羥胺7環(huán)合，得到聯(lián)苯甲基氧雜二唑烷二酮(I)。
可用流程3制備代表性的取代的乙炔型氧雜二唑烷二酮。
流程3
在流程3中，用報道的條件(Synlett，1995，1115-6)使3-或4-溴苯甲醛1與炔丙基醇反應(yīng)，得到乙炔型醇2。Mitsunobu條件下，通過與各種酚3反應(yīng)可將該醇方便地轉(zhuǎn)化為苯醚4。在吡啶和乙醇的混合物中，使苯醚4與鹽酸羥胺反應(yīng)，得到肟5。在溶劑如甲醇和10％HCl中，用硼烷吡啶復(fù)合物還原肟5，得到羥胺6。在溶劑如四氫呋喃中，再用N-(氯羰基)異氰酸酯使羥胺6環(huán)合，得到氧雜二唑烷二酮(I)。
用流程4可制備代表性取代的二芐氧基芐基氧雜二唑烷二酮。
流程4
在流程4中，在溶劑如丙酮中，在堿如碳酸鉀的存在下，使二羥基苯甲醛1與芐基溴反應(yīng)，得到芐基醚2。在吡啶和乙醇的混合物中，使芐基醚2與鹽酸羥胺反應(yīng)，得到肟3。在溶劑如甲醇和10％HCl中，用硼烷吡啶復(fù)合物還原肟3，得到羥胺4。在溶劑如四氫呋喃中，再用N-(氯羰基)異氰酸酯使羥胺4環(huán)合，得到二芐氧基芐基氧雜二唑烷二酮(I)。
D.作為藥用組分的取代的氧雜二唑烷二酮
本發(fā)明提供取代的用作藥物的氧雜二唑烷二酮。在一個優(yōu)選的實施方案中，將取代的氧雜二唑烷二酮配制成藥物，用于例如通過抑制患者的PAI-1活性治療與PAI-1活性增加有關(guān)的疾病。
一般而言，可通過本領(lǐng)域中任何已知給予治療藥物的方法給予作為藥物組分的取代的氧雜二唑烷二酮，這些給藥方法包括口服、含服、局部、全身(例如透皮、鼻內(nèi)或通過栓劑)或腸胃外(例如肌內(nèi)、皮下或靜脈內(nèi)注射)。這些組合物可采用片劑、丸劑、膠囊劑、半固體、粉末、緩釋劑型、溶液、混懸液、乳液、糖漿、酏劑、氣霧劑或任何其它適當(dāng)組合物的形式；且含有與至少一種藥學(xué)上可接受的賦型劑聯(lián)合的至少一種本發(fā)明化合物。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知適宜的賦型劑，可在此類標(biāo)準(zhǔn)參考書如Alfonso ARRemington’sPharmaceutical Sciences，第17版，Mack Publishing Company，EastonPA，1985中找到這些賦型劑以及配制組合物的方法。尤其用于注射溶液的適宜的液體載體包括水、鹽水溶液、葡萄糖水溶液和甘油。在本發(fā)明的某些實施方案中，適用于實施本發(fā)明的取代的氧雜二唑烷二酮可單獨或與至少一種本發(fā)明的其它化合物聯(lián)合給予。適用于實施本發(fā)明的取代的氧雜二唑烷二酮也可與至少一種用于治療所述疾病的其它常規(guī)藥物一起給予。
本發(fā)明含水混懸液可含與適宜制備含水混懸液的賦型劑混合的取代的氧雜二唑烷二酮。此類賦型劑可包括懸浮劑例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃芪膠、阿拉伯膠和分散劑或濕潤劑例如自然生成的磷脂(例如卵磷脂)、環(huán)氧烷與脂肪酸的縮合物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、環(huán)氧乙烷與長鏈脂族醇的縮合物(例如十七乙烯氧基鯨蠟醇)、環(huán)氧乙烷與由脂肪酸和己糖醇衍生的偏酯的縮合物(例如聚氧乙烯山梨醇單油酸酯)，或環(huán)氧乙烷與由脂肪酸和己糖醇酐衍生的偏酯的縮合物(例如聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯)。水混懸液也可含一種或多種防腐劑例如對羥基苯甲酸乙酯或正丙酯、一種或多種著色劑、一種或多種矯味劑和一種或多種甜味劑，例如蔗糖、阿司帕坦或糖精?？烧{(diào)節(jié)劑型的克分滲透壓濃度。
可通過將取代的氧雜二唑烷二酮懸浮在植物油例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油中，或懸浮在礦物油例如液體石蠟中;或懸浮在它們的混合物中配制油混懸液。油混懸液可含增稠劑，例如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇?？杉尤胩鹞秳├绺视汀⑸嚼娲蓟蛘崽翘峁┧诘目诜苿??？赏ㄟ^加入抗氧劑例如抗壞血酸保存這些劑型。參見Minto，J.Pharmacol.Exp.Ther.28193-102，1997中的一個注射油溶媒的實例。本發(fā)明的藥用劑型也可是水包油乳液的形式。油相可以是上述植物油或礦物油或它們的混合物。適宜的乳化劑包括天然產(chǎn)生的膠例如阿拉伯膠和黃芪膠、天然產(chǎn)生的磷脂例如大豆卵磷脂、衍自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯如山梨醇酐單油酸酯及這些偏酯與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物如聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯。乳液，如在糖漿和酏劑劑型中也可含甜味劑和矯味劑。此類劑型也可含緩和劑、防腐劑或著色劑。
可選擇單獨化合物或與其它適宜的成分聯(lián)合制備成通過吸入給藥的氣霧劑制劑(即它們可以是“霧狀”)?？蓪忪F劑制劑置于加壓的可接受的拋射劑例如二氯二氟甲烷、丙烷、氮氣等中。
用于腸胃外例如通過關(guān)節(jié)內(nèi)、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮內(nèi)、腹膜內(nèi)和皮下途徑給藥的制劑包括水和非水等滲無菌注射液，它可含抗氧劑、緩沖劑、抑菌劑、使劑型與預(yù)定接受者血液等滲的溶質(zhì)和可包含懸浮劑、穩(wěn)定劑、增稠劑、穩(wěn)定劑和防腐劑的水和非水無菌混懸液。在可使用的可接受的溶媒和溶劑中，有水、林格氏液、等滲氯化鈉。此外，通?？蓪o菌固定油用作溶劑或懸浮溶媒。為此目的，可使用任何調(diào)和固定油包括合成單或二甘油酯。此外，脂肪酸例如油酸同樣可用于注射制劑。這些溶液是無菌，通常不含不需要的物質(zhì)。當(dāng)化合物足夠可溶時，可使用或不使用合適的有機(jī)溶劑例如丙二醇和聚乙二醇將它們直接溶于正常鹽水?？稍谒苄缘矸刍螋燃谆w維素鈉，或在適宜的油例如花生油中制備細(xì)分散的化合物分散體?？赏ㄟ^常規(guī)的、熟知的消毒技術(shù)將這些制劑消毒。需要時，所述劑型可含接近生理條件的藥學(xué)上可接受的輔助物質(zhì)例如pH調(diào)節(jié)、緩沖劑、毒性(toxicity)調(diào)節(jié)劑例如乙酸鈉、氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、乳酸鈉等。取代的氧雜二唑烷二酮在這些制劑中的濃度可大不相同，主要根據(jù)流體體積、粘性、體重等，按照具體選擇的給藥途徑和患者的需要選擇。用于IV給藥的制劑可以是無菌注射制劑，例如無菌注射水或油混懸液?？砂匆阎夹g(shù)，用那些適宜的分散劑、濕潤劑和懸浮劑配制混懸液。無菌注射制劑也可以是無菌注射液，或無毒腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑例如1，3-丁二醇溶液的混懸液。推薦所述劑型可以以密封的單位劑量或多個劑量容器例如安瓿和小瓶中呈現(xiàn)。
可由前述種類的無菌粉末、顆粒和片劑制備注射液和混懸液。
可口服適用于實施本發(fā)明的取代的氧雜二唑烷二酮。組合物中本發(fā)明化合物的量可取決于組合物的類型、單位劑量大小、賦型劑種類和本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的其它因素，可以很不相同。一般而言，最終組合物可含例如0.000001％重量(％w)-10％w取代的氧雜二唑烷二酮，優(yōu)選0.00001％w-1％w，其余是賦型劑。
可用本領(lǐng)域中熟知的適用于口服給予的劑型，用藥學(xué)上可接受的載體配制口服給藥的藥物制劑。此類載體可使藥物制劑配制成單位劑型，例如適宜患者消化的片劑、丸劑、散劑、糖錠劑、膠囊劑、液體、錠劑、凝膠劑、糖漿劑、結(jié)晶漿液、混懸液等。適宜口服的制劑可包括以下劑型(a)溶液，例如懸浮于稀釋劑例如水、鹽水或PEG 400的有效量的包裝核酸；(b)各自含為液體、固體、顆?；蛎髂z的預(yù)定量活性成分的膠囊、小藥囊或片劑；(c)適當(dāng)液體的混懸液；和(d)合適的乳液。
可通過使本發(fā)明化合物和固體賦型劑混和，任選粉碎得到的混合物，處理顆粒混合物，酌情加入適宜的其它化合物后得到片劑或糖衣錠劑核，得到口服使用的藥用制劑。適宜的固體賦型劑是糖類或蛋白質(zhì)填充劑，包括但不限于糖包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；玉米、小麥、大米、馬鈴薯或其它植物的淀粉；纖維素例如甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥基丙基甲基-纖維素或羧甲基纖維素鈉；和膠質(zhì)包括阿拉伯膠和黃芪膠；以及蛋白質(zhì)例如明膠和膠原。如果需要，加入崩解劑或增溶劑，例如交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂、藻酸或其鹽例如藻酸鈉。片劑形式可包括一種或多種乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、磷酸鈣、玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、微晶纖維素、明膠、膠體二氧化硅、滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸和其它賦型劑、著色劑、填充劑、粘合劑、稀釋劑、緩沖劑、潤濕劑、防腐劑、矯味劑、染料、崩解劑和藥學(xué)上可接受的可配伍的載體。錠劑形式可包括在矯味劑例如蔗糖中的活性成分、在惰性基質(zhì)例如明膠和甘油或蔗糖中含活性成分的錠劑、含除活性成分之外的本領(lǐng)域中已知的載體的阿拉伯膠乳液、凝膠等。
也可以以用于直腸給藥的栓劑形式給予本發(fā)明的取代的氧雜二唑烷二酮?？赏ㄟ^將藥物與適宜的非刺激性賦型劑混和制備這些制劑，這些賦型劑在常溫下為固體，而在直腸溫度下為液體，因而在直腸中熔化而釋放出藥物。此類物質(zhì)是可可豆脂和聚乙二醇。
也可通過鼻內(nèi)、眼內(nèi)、陰道內(nèi)和直腸內(nèi)途徑，包括栓劑、吸入劑、粉末和氣霧劑制劑(例如類固醇吸入劑，參見Rohatagi，J.Clin.Pharmacol.351187-1193，1995；Tjwa，Ann.Allergy Asthma Immunol.75107-111，1995)給予本發(fā)明化合物。
可通過局部途徑將配制成涂藥棒、溶液、懸浮液、乳液、凝膠、霜劑。軟膏、糊劑、凝膠、涂劑、粉末和氣霧劑的本發(fā)明取代的氧雜二唑烷二酮透皮遞藥。
微囊化物質(zhì)也可和本發(fā)明化合物一起使用，術(shù)語“組合物”應(yīng)包括與微囊化物質(zhì)聯(lián)合的含或不含其它載體的活性成分的制劑。例如，本發(fā)明化合物也可以作為用于體內(nèi)緩釋的微球傳遞。在一個實施方案中，可通過透皮注射在皮下緩慢釋放的含藥物的微球(參見Rao，J.Biomater Sci.Polym.第7版623-645，1995；作為可生物降解的和可注射的凝膠制劑(參見例如Gao，Pharm.Res.12857-863，1995)；或作為口服的微球(參見例如Eyles，J.Pharm.Pharmacol.49669-674，1997)給予微球。透皮和皮內(nèi)途徑提供數(shù)周或數(shù)月的恒定釋藥。扁囊劑也可用于遞送本發(fā)明化合物例如抗動脈動脈粥樣硬化藥。
在另一個實施方案中，可通過使用與細(xì)胞膜融合或被胞吞(endocytosed)的脂質(zhì)體即通過使用與脂質(zhì)體連接，或直接和與在胞飲中產(chǎn)生的細(xì)胞的表面膜蛋白受體結(jié)合的寡核苷酸連接的配體遞送本發(fā)明化合物。通過使用脂質(zhì)體，尤其當(dāng)脂質(zhì)體表面攜帶靶細(xì)胞的特異性配體，或另外優(yōu)先導(dǎo)向?qū)Ｒ黄鞴贂r，可在體內(nèi)將化合物集中遞送到靶細(xì)胞中(參見例如Al-Muhammed，J.Microencapsul.13293-306，1996；Chonn，Curr.Opin.Biotechnol.6698-708，1995；Ostro，Am.J.Hosp.Pharm.461576-1587，1989)。
在其它情形中，優(yōu)選的制劑可以是凍干粉末，該粉末在pH4.5-5.5范圍內(nèi)可含例如以下任何一種成分或全部成分1mM-50mM組氨酸、0.1％-2％蔗糖、2％-7％甘露醇，臨用前與緩沖液混和。
除取代的氧雜二唑烷二酮外，本發(fā)明的組合物還可任選含至少一種可用于治療與PAI-1活性增加有關(guān)的疾病或病癥的其它治療藥物。
藥用組合物通常配制為無菌、基本上等滲并完全符合美國食品與藥品管理局的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范。
E.確定取代的氧雜二唑烷二酮的劑量方案
本發(fā)明提供用取代的氧雜二唑烷二酮抑制患者的PAI-1活性，治療與PAI-1活性增加有關(guān)的疾病或病癥的方法。
用于治療目的時，可按單次大劑量遞藥，通過長時間連續(xù)遞藥(例如連續(xù)透皮、粘膜或靜脈遞藥)，或按重復(fù)給藥方案(例如每小時、每日或每周重復(fù)給藥方案)，給予患者本文中公開的組合物或化合物?？砂蠢缑咳找淮位蚨啻危恐苋位蛎恐芤淮谓o予本發(fā)明的藥物制劑。在本發(fā)明的示例性實施方案中，每日一次或兩次通過口服給予本發(fā)明的藥物制劑。
在本文中，生物學(xué)活性藥物的治療有效劑量可包括能產(chǎn)生緩解與PAI-1活性增加有關(guān)的一種或多種癥狀或可檢測病癥的臨床顯著結(jié)果的在長期治療方案中的重復(fù)劑量。在本文中，通常根據(jù)動物模型研究，隨后通過人臨床試驗確定有效劑量，病受測定明顯減少患者的目標(biāo)暴露癥狀和病癥的發(fā)生或嚴(yán)重程度的有效劑量和給藥方案的指導(dǎo)。該方面的適宜的模型包括例如小鼠、大鼠、豬、貓科動物、非人靈長類動物和本領(lǐng)域中已知的其它公認(rèn)的動物模型受試者。或者，有效劑量可用體外模型測定(例如免疫學(xué)和組織病理學(xué)測定法)。用此類模型，通常僅需要普通計算和調(diào)整以確定給予治療有效量的生物活性藥物(例如鼻內(nèi)有效、透皮有效、靜脈內(nèi)有效或肌內(nèi)有效發(fā)揮所需反應(yīng)的量)的適當(dāng)濃度和劑量。在備選的實施方案中，“有效量”或“治療有效量”的生物活性藥物可完全抑制或提高與以上闡述的疾病或病癥有關(guān)的一種或多種選擇的生物學(xué)活性，用于治療或診斷目的。
生物活性藥物的實際劑量的變化當(dāng)然取決于因素例如暴露程度和患者的具體狀態(tài)(例如患者年齡、體重、健康、癥狀的嚴(yán)重程度、敏感因素等)、給藥次數(shù)和途徑，以及同時給予的其它藥物或治療?？烧{(diào)整劑量方案，提供最佳預(yù)防或治療反應(yīng)。本文中的“治療有效量”表示給予時可產(chǎn)生作用的劑量。更具體地說，優(yōu)選本發(fā)明化合物的治療有效劑量緩解與PAI-1活性增加有關(guān)的疾病的癥狀、并發(fā)癥或生化指標(biāo)。確切的劑量取決于治療目的，本領(lǐng)域技術(shù)人員可用已知技術(shù)(參見例如Lieberman，Pharmaceutical Dosage Forms(第1-3卷，1992)；Lloyd，1999，The Art，Science，and Technology ofPharmaceutical Compounding；和Pickar，1999，Dosage Calculations)確定。治療有效劑量也是其中活性藥物的治療有益作用在臨床條件下超過其任何毒性和有害副作用的一種劑量。還要指出，應(yīng)評價用于每一個具體患者的具體劑量方案，按個體需要和給予或監(jiān)督給予這些化合物的人的專業(yè)判斷隨時調(diào)整。
在本發(fā)明的示例性實施方案中，制備用于標(biāo)準(zhǔn)給藥方案的化合物單位制劑。這樣在醫(yī)師的指導(dǎo)下，可容易將組合物細(xì)分為更小的劑量。例如，單位劑量可由袋裝粉末、小瓶或安瓿組成，且優(yōu)選以膠囊或片劑形式組成。根據(jù)患者的具體需要，存在于這些組合物的單位制劑中的活性化合物的存在量可以例如約1克-約15克或更多，用于每日單次或多次給藥。通過用約1克的最小日劑量開始治療，可用PAI-1血水平和患者癥狀緩解分析確定來確定是否需要更大或更小的劑量?？砂醇s0.1mg/kg/日-約1,000mg/kg/日口服劑量有效給予本發(fā)明化合物。優(yōu)選給藥劑量為約10mg/kg/日-約600mg/kg/日，更優(yōu)選約25-約200mg/kg/日，而甚至更優(yōu)選約50mg/kg/日-約100mg/kg/日。
在某些實施方案中，本發(fā)明涉及式1-12化合物的前藥。本文中使用的術(shù)語“前藥”表示可在體內(nèi)通過代謝方式(例如通過水解)轉(zhuǎn)化為式1-12化合物的化合物。本領(lǐng)域中已知各種形式的前藥，例如在例如Bundgaard，(編輯)，Design of Prodrugs，Elsevier(1985)；Widder等(編輯)，Methods in Enzymology，第4卷，Academic Press(1985)；Krogsgaard-Larsen等(編輯)。″Design and Application of Prodrugs，Textbook of Drug Design and Development，第5章，113-191(1991)，Bundgaard等，Journal of Drug Delivery Reviews，81-38(1992)，Bundgaard，J.of Pharmaceutical Sciences，77285以及下列等等(1988)；和Higuchi和Stella(編輯)Prodrugs as Novel Drug DeliverySystems，American Chemical Society(1975)中論述的那些前藥。
F.藥劑盒
當(dāng)將含取代的氧雜二唑烷二酮的藥物在適宜的載體中配制后，可將其置于適當(dāng)?shù)娜萜髦?，?biāo)注用于治療PAI-1相關(guān)疾病例如白血病。此外，也可將另一種含至少一種用于治療PAI-1相關(guān)疾病的其它治療劑的藥物置于容器中，標(biāo)注所治療的適應(yīng)癥?；蛘?，可將含取代的氧雜二唑烷二酮和至少一種可用于治療PAI-1相關(guān)疾病的其它治療劑的單一藥物置于適當(dāng)?shù)娜萜髦校瑯?biāo)注治療用途。對于給予含取代的氧雜二唑烷二酮的藥物和在單一藥物中含取代的氧雜二唑烷二酮和至少一種可用于治療PAI-1相關(guān)疾病的其它治療劑的藥物，這種標(biāo)注應(yīng)包括例如關(guān)于給藥量、次數(shù)和方法的說明書。同樣，對于給予用容器提供的多種藥物，這種標(biāo)注應(yīng)包括例如每種藥物的給藥量、給藥次數(shù)和方法的說明書。
實施例
按實施例1-90所述，分別合成化合物1-90。
實施例1合成2-{1-芐基-5-[(4-叔丁基芐基)氧基]-1H-吲哚-3-基}甲基)-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮。
步驟1向5-羥基吲哚(66.3mg，0.5mmol)的丙酮溶液中加入碳酸銫(651.6mg，2mmol)和4-叔丁基芐基溴(0.092ml，0.5mmol)。在60℃下，震搖反應(yīng)混合物過夜。將混合物過濾，洗滌。真空蒸發(fā)溶劑。
步驟2在6℃下，向從步驟1得到的粗品芐基醚(0.5mmol)的DMF(0.2ml)溶液中加入1.1∶4摩爾比的POCl3/DMF溶液(0.2ml)。震搖反應(yīng)混合物并使升溫至12℃，保持1小時。再加入0.1mlPOCl3/DMF溶液，再震搖反應(yīng)混合物1小時。用水小心猝滅混合物，過濾固體。將固體溶于1∶1的MeOH/THF(5ml)。向該溶液中加入濃HCl(0.2ml)，將反應(yīng)物在室溫下震搖1小時。用4N NaOH中和混合物，濃縮溶劑。將粗殘留物在EtOAc和水之間分配。有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥，真空濃縮。
步驟3向從步驟2得到的醛(0.5mmol)的THF(0.5ml)溶液中加入1M t-BuOK的THF(0.75ml，0.75mmol)和芐基溴(0.089ml，0.75mmol)溶液。將反應(yīng)物在室溫下震搖過夜。真空蒸發(fā)溶劑。
步驟4向從步驟3得到的醛(0.5mmol)的吡啶(0.5ml)和EtOH(4.5ml)溶液中加入鹽酸羥胺(17.4mg，0.25mmol)。將反應(yīng)物加熱至60℃，保持2小時。真空蒸發(fā)溶劑。
步驟5向從步驟4得到的肟(0.5mmol)的MeOH(1ml)溶液中加入8M硼烷/吡啶復(fù)合物(0.313ml，2.5mmol)和10％HCl(0.5ml)的溶液。將反應(yīng)物震搖3小時。真空蒸發(fā)溶劑。將粗殘留物在EtOAc和水之間分配。有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥，真空濃縮。
步驟6向從步驟5得到的羥胺(0.5mmol)的無水THF(2ml)溶液中加入N-(氯羰基)異氰酸酯(0.527g，5mmol)。將反應(yīng)物在室溫下震搖3小時。向反應(yīng)物中加入10％HCl。真空蒸發(fā)溶劑。粗產(chǎn)物經(jīng)RP-HPLC純化，得到實施例303。
1H NMR(DMSO d6，300MHz)δ1.28(s，9H)，4.90(s，2H)，5.01(s，2H)，5.38(s，2H)，6.83(dd，J＝8.9，2.3Hz，1H)，7.14(d，J＝6.5Hz，2H)，7.22-7.37(m，6H)，7.39(s，3H)，7.54(s，1H)，12.29(s，1H)；MS(M-H)482.1.
實施例2合成2-({1-烯丙基-5-[(4-叔丁基芐基)氧基]-1H-吲哚-3-基}甲基)-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮
用對實施例1概括的方法，用4-叔丁基芐基溴，再用烯丙基溴使生成的醚烷基化來合成2-({1-烯丙基-5-[(4-叔丁基芐基)氧基]-1H-吲哚-3-基}甲基)-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮。
實施例3合成2-({5-[(4-叔丁基芐基)氧基]-1-乙基-1H-吲哚-3-基}甲基)-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮
用對實施例1概括的方法，用4-叔丁基芐基溴，再用乙基溴使生成的醚烷基化來合成2-({5-[(4-叔丁基芐基)氧基]-1-乙基-1H-吲哚-3-基}甲基)-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮。
實施例4合成2-[(1-烯丙基-5-{[4-(三氟甲基)芐基]氧基}-1H-吲哚-3-基)甲基]-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮
用對實施例1概括的方法，用4-(三氟甲基)芐基溴，再用烯丙基溴使生成的醚烷基化來合成2-[(1-烯丙基-5-{[4-(三氟甲基)芐基]氧基}-1H-吲哚-3-基)甲基]-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮。
實施例5合成2-[(1-烯丙基-5-{[3，5-二(三氟甲基)芐基]氧基}-1H-吲哚-3-基)甲基]-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮
用對實施例1概括的方法，用3，5-二(三氟甲基)芐基溴，再用烯丙基溴使生成的醚烷基化來合成2-[(1-烯丙基-5-{[3，5-二(三氟甲基)芐基]氧基}-1H-吲哚-3-基)甲基]-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮。
實施例6合成2-[(5-{[3，5-二(三氟甲基)芐基]氧基}-1-乙基-1H-吲哚-3-基)甲基]-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮
用對實施例1概括的方法，用3，5-二(三氟甲基)芐基溴，再用乙基溴使生成的醚烷基化來合成2-[(5-{[3，5-二(三氟甲基)芐基]氧基}-1-乙基-1H-吲哚-3-基)甲基]-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮。
實施例7合成2-[(1-芐基-5-{[3，5-二(三氟甲基)芐基]氧基}-1H-吲哚-3-基)甲基]-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮
用對實施例1概括的方法，用3，5-二(三氟甲基)芐基溴，再用芐基溴使生成的醚烷基化來合成2-[(1-芐基-5-{[3，5-二(三氟甲基)芐基]氧基}-1H-吲哚-3-基)甲基]-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮。
實施例8合成2-({1-芐基-5-[(3-溴芐基)氧基]-1H-吲哚-3-基}甲基)-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮
用對實施例1概括的方法，用3-溴芐基溴，再用芐基溴使生成的醚烷基化來合成2-({1-芐基-5-[(3-溴芐基)氧基]-1H-吲哚-3-基}甲基)-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮。
實施例9合成2-({1-芐基-5-[(3-氯芐基)氧基]-1H-吲哚-3-基}甲基)-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮
用對實施例1概括的方法，用3-氯芐基溴，再用芐基溴使生成的醚烷基化來合成2-({1-芐基-5-[(3-氯芐基)氧基]-1H-吲哚-3-基}甲基)-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮。
實施例10合成2-[(1-芐基-5-{[3-(三氟甲基)芐基]氧基}-1H-吲哚-3-基)甲基]-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮
用對實施例1概括的方法，用3-(三氟甲基)芐基溴，再用芐基溴使生成的醚烷基化來合成2-[(1-芐基-5-{[3-(三氟甲基)芐基]氧基}-1H-吲哚-3-基)甲基]-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮。
實施例11合成2-({1-芐基-5-[(3-甲基芐基)氧基]-1H-吲哚-3-基}甲基)-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮
用對實施例1概括的方法，用3-甲基芐基溴，再用芐基溴使生成的醚烷基化來合成2-({1-芐基-5-[(3-甲基芐基)氧基]-1H-吲哚-3-基}甲基)-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮。
實施例12合成2-[(1-(2-丙炔基)-5-{[4-(三氟甲基)芐基]氧基}-1H-吲哚-3-基)甲基]-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮
用對實施例1概括的方法，用4-(三氟甲基)芐基溴，再用炔丙基溴使生成的醚烷基化來合成2-[(1-(2-丙炔基)-5-{[4-(三氟甲基)芐基]氧基}-1H-吲哚-3-基)甲基]-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮。
實施例13合成2-[(1-芐基-5-{[4-(三氟甲基)芐基]氧基}-1H-吲哚-3-基)甲基]-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮
用對實施例1概括的方法，用4-(三氟甲基)芐基溴，再用芐基溴使生成的醚烷基化來合成2-[(1-芐基-5-{[4-(三氟甲基)芐基]氧基}-1H-吲哚-3-基)甲基]-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮。
實施例14合成2-({1-芐基-5-[(4-溴芐基)氧基]-1H-吲哚-3-基}甲基)-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮
用對實施例1概括的方法，用4-溴芐基溴，再用芐基溴使生成的醚烷基化來合成2-({1-芐基-5-[(4-溴芐基)氧基]-1H-吲哚-3-基}甲基)-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮。
實施例15合成2-{[5-{[3，5-二(三氟甲基)芐基]氧基}-1-(2-丙炔基)-1H-吲哚-3-基]甲基}-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮
用對實施例1概括的方法，用3，5-二(三氟甲基)芐基溴，再用炔丙基溴使生成的醚烷基化來合成2-{[5-{[3，5-二(三氟甲基)芐基]氧基}-1-(2-丙炔基)-1H-吲哚-3-基]甲基}-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮。
實施例16合成2-[(5-{[3，5-二(三氟甲基)芐基]氧基}-1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基]-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮
用對實施例1概括的方法，用3，5-二(三氟甲基)芐基溴，再用甲基溴使生成的醚烷基化來合成2-[(5-{[3，5-二(三氟甲基)芐基]氧基}-1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基]-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮。
實施例17合成2-{[5-[(2-氯芐基)氧基]-1-(2-丙炔基)-1H-吲哚-3-基]甲基}-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮
用對實施例1概括的方法，用2-氯芐基溴，再用炔丙基溴使生成的醚烷基化來合成2-{[5-[(2-氯芐基)氧基]-1-(2-丙炔基)-1H-吲哚-3-基]甲基}-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮。
實施例18合成2-{[5-[(3，4-二氯芐基)氧基]-1-(2-丙炔基)-1H-吲哚-3-基]甲基}-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮
用對實施例1概括的方法，用3，4-二氯芐基溴，再用炔丙基溴使生成的醚烷基化來合成2-{[5-[(3，4-二氯芐基)氧基]-1-(2-丙炔基)-1H-吲哚-3-基]甲基}-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮。
實施例19合成2-({1-芐基-5-[(3，4-二氯芐基)氧基]-1H-吲哚-3-基}甲基)-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮
用對實施例1概括的方法，用3，4-二氯芐基溴，再用芐基溴使生成的醚烷基化來合成2-({1-芐基-5-[(3，4-二氯芐基)氧基]-1H-吲哚-3-基}甲基)-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮。
實施例20合成2-{[5-(2-萘基甲氧基)-1-(2-丙炔基)-1H-吲哚-3-基]甲基}-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮
用對實施例1概括的方法，用2-萘基芐基溴，再用炔丙基溴使生成的醚烷基化來合成2-{[5-(2-萘基甲氧基)-1-(2-丙炔基)-1H-吲哚-3-基]甲基}-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮。
實施例21合成2-{[1-烯丙基-5-(2-萘基甲氧基)-1H-吲哚-3-基]甲基}-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮
用對實施例1概括的方法，用2-萘基溴，再用烯丙基溴使生成的醚烷基化來合成2-{[1-烯丙基-5-(2-萘基甲氧基)-1H-吲哚-3-基]甲基}-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮。
實施例22合成2-{[1-芐基-5-(2-萘基甲氧基)-1H-吲哚-3-基]甲基}-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮
用對實施例1概括的方法，用2-萘基溴，再用芐基溴使生成的醚烷基化來合成2-{[1-芐基-5-(2-萘基甲氧基)-1H-吲哚-3-基]甲基}-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮。
實施例23合成2-{[5-[(4-叔丁基芐基)氧基]-1-(2-丙炔基)-1H-吲哚-3-基]甲基}-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮
用對實施例1概括的方法，用4-叔丁基芐基溴，再用炔丙基溴使生成的醚烷基化來合成2-{[5-[(4-叔丁基芐基)氧基]-1-(2-丙炔基)-1H-吲哚-3-基]甲基}-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮。
實施例24合成2-{[5-[(4-溴芐基)氧基]-1-(2-丙炔基)-1H-吲哚-3-基]甲基}-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮
用對實施例1概括的方法，用4-溴芐基溴，再用炔丙基溴使生成的醚烷基化來合成2-{[5-[(4-溴芐基)氧基]-1-(2-丙炔基)-1H-吲哚-3-基]甲基}-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮。
實施例25合成2-({1-烯丙基-5-[(4-溴芐基)氧基]-1H-吲哚-3-基}甲基)-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮
用對實施例1概括的方法，用4-溴芐基溴，再用烯丙基溴使生成的醚烷基化來合成2-({1-烯丙基-5-[(4-溴芐基)氧基]-1H-吲哚-3-基}甲基)-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮。
實施例26合成2-{[5-[(3-溴芐基)氧基]-1-(2-丙炔基)-1H-吲哚-3-基]甲基}-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮
用對實施例1概括的方法，用3-溴芐基溴，再用炔丙基溴使生成的醚烷基化來合成2-{[5-[(3-溴芐基)氧基]-1-(2-丙炔基)-1H-吲哚-3-基]甲基}-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮。
實施例27合成2-({1-烯丙基-5-[(3-溴芐基)氧基]-1H-吲哚-3-基}甲基)-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮
用對實施例1概括的方法，用3-溴芐基溴，再用烯丙基溴使生成的醚烷基化來合成2-({1-烯丙基-5-[(3-溴芐基)氧基]-1H-吲哚-3-基}甲基)-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮。
實施例28合成2-{[5-[(3-氯芐基)氧基]-1-(2-丙炔基)-1H-吲哚-3-基]甲基}-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮
用對實施例1概括的方法，用3-氯芐基溴，再用炔丙基溴使生成的醚烷基化來合成2-{[5-[(3-氯芐基)氧基]-1-(2-丙炔基)-1H-吲哚-3-基]甲基}-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮。
實施例29合成2-[(1-烯丙基-5-{[3-(三氟甲基)芐基]氧基}-1H-吲哚-3-基)甲基]-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮
用對實施例1概括的方法，用3-(三氟甲基)芐基溴，再用烯丙基溴使生成的醚烷基化來合成2-[(1-烯丙基-5-{[3-(三氟甲基)芐基]氧基}-1H-吲哚-3-基)甲基]-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮。
實施例30合成2-{[5-[(4-氯芐基)氧基]-1-(2-丙炔基)-1H-吲哚-3-基]甲基}-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮
用對實施例1概括的方法，用4-氯芐基溴，再用炔丙基溴使生成的醚烷基化來合成2-{[5-[(4-氯芐基)氧基]-1-(2-丙基)-1H-吲哚-3-基]甲基}-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮。
實施例31合成2-({1-烯丙基-5-[(4-氯芐基)氧基]-1H-吲哚-3-基}甲基)-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮
用對實施例1概括的方法，用4-氯芐基溴，再用烯丙基溴使生成的醚烷基化來合成2-({1-烯丙基-5-[(4-氯芐基)氧基]-1H-吲哚-3-基}甲基)-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮。
實施例32合成2-({1-芐基-5-[(4-氯芐基)氧基]-1H-吲哚-3-基}甲基)-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮
用對實施例1概括的方法，用4-氯芐基溴，再用芐基溴使生成的醚烷基化來合成2-({1-芐基-5-[(4-氯芐基)氧基]-1H-吲哚-3-基}甲基)-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮。
實施例33合成2-({1-烯丙基-5-[(2-氯芐基)氧基]-1H-吲哚-3-基}甲基)-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮
用對實施例1概括的方法，用2-氯芐基溴，再用烯丙基溴使生成的醚烷基化來合成2-({1-烯丙基-5-[(2-氯芐基)氧基]-1H-吲哚-3-基}甲基)-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮。
實施例34合成2-({1-烯丙基-5-[(3，4-二氯芐基)氧基]-1H-吲哚-3-基}甲基)-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮
用對實施例1概括的方法，用3，4-二氯芐基溴，再用烯丙基溴使生成的醚烷基化來合成2-({1-烯丙基-5-[(3，4-二氯芐基)氧基]-1H-吲哚-3-基}甲基)-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮。
實施例35合成2-({5-[(3，4-二氯芐基)氧基]-1-甲基-1H-吲哚-3-基}甲基)-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮
用對實施例1概括的方法，用3，4-二氯芐基溴，再用甲基溴使生成的醚烷基化來合成2-({5-[(3，4-二氯芐基)氧基]-1-甲基-1H-吲哚-3-基}甲基)-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮。
實施例36合成2-({3′-[(2-氯芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-3-基}甲基)-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮
步驟1向3-溴苯酚(86.5mg，0.5mmol)的丙酮溶液中加入碳酸銫(651.6mg，2mmol)和2-氯芐基溴(0.063ml，0.5mmol)。在60℃下，震搖反應(yīng)混合物過夜。將混合物過濾，洗滌。真空蒸發(fā)溶劑。
步驟2.向從步驟1得到的粗品芐基醚(0.5mmol)的乙二醇二甲醚(DME)(2ml)溶液中加入3-甲酰基苯基硼酸(112.5mg，0.75mmol)、四(三苯膦)合鈀(0)(28.9mg，1.25mmol)和2M碳酸鈉溶液(1.25mmol)。在80℃下，震搖反應(yīng)混合物過夜。將混合物過濾，洗滌。真空蒸發(fā)溶劑。
步驟3.向從步驟2得到的醛(0.25mmol)的吡啶(0.5ml)和EtOH(4.5ml)溶液中加入鹽酸羥胺(17.4mg，0.25mmol)。將反應(yīng)物在60℃下震搖2小時。真空蒸發(fā)溶劑。
步驟4.向從步驟3得到的肟(0.5mmol)的MeOH(1ml)溶液中加入硼烷吡啶復(fù)合物(2.5mmol)和10％HCl(0.5ml)。將反應(yīng)物震搖3小時。真空蒸發(fā)溶劑。將殘留物在EtOAc和水之間分配。有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥，真空濃縮。
步驟5.向從步驟4得到的羥胺(0.5mmol)的無水THF(2ml)溶液中加入N-(氯羰基)異氰酸酯(527mg，5mmol)。將反應(yīng)物在室溫下震搖3小時。向反應(yīng)物中加入10％HCl。真空蒸發(fā)溶劑。粗產(chǎn)物經(jīng)RP-HPLC純化。
1H NMR(DMSO d6，300MHz)δ4.88(s，2H)，5.25(s，2H)，7.05 d，J＝9.0Hz，1H)，7.25-7.53(m，8H)，7.64(s，3H)，12.46(s，1H)；MS(M-H)441.3
實施例37合成2-[(3′-{[4-(三氟甲基)芐基]氧基}-1，1′-聯(lián)苯-3-基)甲基]-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮
用對實施例36概括的方法，用步驟1中的4-(三氟甲基)芐基溴合成2-[(3′-{[4-(三氟甲基)芐基]氧基}-1，1′-聯(lián)苯-3-基)甲基]-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮。
實施例382-[(3′-{[3，5-二(三氟甲基)芐基]氧基}-1，1′-聯(lián)苯-3-基)甲基]-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮
用對實施例36概括的方法，用步驟1中的3，5-二(三氟甲基)芐基溴合成2-[(3′-{[3，5-二(三氟甲基)芐基]氧基}-1，1′-聯(lián)苯-3-基)甲基]-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮。
實施例392-({3′-[(3-氯芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-3-基}甲基)-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮
用對實施例36概括的方法，用步驟1中的3-氯芐基溴合成2-({3′-[(3-氯芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-3-基}甲基)-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮。
實施例40合成2-{[3′-(芐氧基)-1，1′-聯(lián)苯-3-基]甲基}-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮
用對實施例36概括的方法，用步驟1中的芐基溴合成2-{[3′-(芐氧基)-1，1′-聯(lián)苯-3-基]甲基}-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮。
實施例41合成2-[(3′-{[3-(三氟甲基)芐基]氧基}-1，1′-聯(lián)苯-3-基)甲基]-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮
用對實施例36概括的方法，用步驟1中的3-(三氟甲基)芐基溴合成2-[(3′-{[3-(三氟甲基)芐基]氧基}-1，1′-聯(lián)苯-3-基)甲基]-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮。
實施例42合成2-({3′-[(4-氯芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-3-基}甲基)-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮
用對實施例36概括的方法，用步驟1中的4-氯芐基溴合成2-({3′-[(4-氯芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-3-基}甲基)-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮。
實施例43合成2-({3′-[(3，4-二氯芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-3-基}甲基)-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮
用對實施例36概括的方法，用步驟1中的3，4-二氯芐基溴合成2-({3′-[(3，4-二氯芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-3-基}甲基)-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮。
實施例44合成2-{[3′-(2-萘基甲氧基)-1，1′-聯(lián)苯-3-基]甲基}-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮
用對實施例36概括的方法，用步驟1中的2-萘基芐基溴合成2-{[3′-(2-萘基甲氧基)-1，1′-聯(lián)苯-3-基]甲基}-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮。
實施例45合成2-({3′-[(4-甲基芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-3-基}甲基)-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮
用對實施例36概括的方法，用步驟1中的4-甲基芐基溴合成2-({3′-[(4-甲基芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-3-基}甲基)-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮。
實施例46合成2-({3′-[(3-甲基芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-3-基}甲基)-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮
用對實施例36概括的方法，用步驟1中的3-甲基芐基溴合成2-({3′-[(3-甲基芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-3-基}甲基)-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮。
實施例47合成2-({3′-[(2，6-二氯芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-3-基}甲基)-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮
用對實施例36概括的方法，用步驟1中的2，6-二氯芐基溴合成2-({3′-[(2，6-二氯芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-3-基}甲基)-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮。
實施例48合成2-({4′-[(4-叔丁基芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-3-基}甲基)-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮
用對實施例36概括的方法，用步驟1中的4-溴苯酚和4-叔丁基芐基溴合成2-({4′-[(4-叔丁基芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-3-基}甲基)-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮。
1H NMR(DMSO d6，300MHz)δ1.29(s，9H)，4.86(s，2H) 5.25(s，2H)，7.11(d，J＝6.0Hz，2H，7.28(d，J＝6.0Hz，1H)，7.37-7.47(m，9H)，12.45(s，1H)；MS(M-H)451.3
實施例49合成2-[(4′-{[4-(三氟甲基)芐基]氧基}-1，1′-聯(lián)苯-3-基)甲基]-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮
用對實施例36概括的方法，用步驟1中的4-溴苯酚和4-(三氟甲基)芐基溴合成2-[(4′-{[4-(三氟甲基)芐基]氧基}-1，1′-聯(lián)苯-3-基)甲基]-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮。
實施例50合成2-({4′-[(4-溴芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-3-基}甲基)-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮
用對實施例36概括的方法，用步驟1中的4-溴芐基溴合成2-({4′-[(4-溴芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-3-基}甲基)-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮。
實施例51合成2-[(4′-{[3，5-二(三氟甲基)芐基]氧基}-1，1′-聯(lián)苯-3-基)甲基]-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮
用對實施例36概括的方法，用步驟1中的3，5-二(三氟甲基)芐基溴合成2-[(4′-{[3，5-二(三氟甲基)芐基]氧基}-1，1′-聯(lián)苯-3-基)甲基]-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮。
實施例52合成2-({4′-[(3-溴芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-3-基}甲基)-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮
用對實施例36概括的方法，用對應(yīng)步驟1中的3-溴芐基溴合成2-({4′-[(3-溴芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-3-基}甲基)-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮。
實施例53合成2-({3′-[(4-叔丁基芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}甲基)-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮
按照對實施例36概括的方法，用步驟1中的3-溴苯酚和4-叔丁基芐基溴及步驟2中的4-甲?；交鹚岷铣?-({3′-[(4-叔丁基芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}甲基)-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮。
1H NMR(DMSO d6，300MHz)δ1.29(s，9H)，4.85(s，2H)，5.14(s，2H)，6.92-7.71(m，12H)，12.51(s，1H)；MS(M-H)451.3
實施例54合成2-({3’-[(4-溴芐基)氧基]-1，1’-聯(lián)苯-4-基}甲基)-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮
用對實施例53概括的方法，用4-溴芐基溴合成2-({3′-[(4-溴芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}甲基)-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮。
實施例55合成2-({4′-[(3-溴芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}甲基)-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮
按照對實施例36概括的方法，用步驟1中的4-溴苯酚和3-溴芐基溴和步驟2中的4-甲?；交鹚岷铣?-({4′-[(3-溴芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}甲基)-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮。
1HNMR(DMSO d6，300MHz)δ4.85(s，2H)，5.18(s，2H)，7.02(d，J＝9.0Hz，2H)，7.43-7.52(m，6H)，7.62-7.83(m，4H)，12.64(s，1H)；MS(M-H)337.0
實施例56合成2-[4-(苯基乙炔基)芐基]-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮
步驟1.向4-(苯基乙炔基)苯甲醛(0.5mmol)(市售可獲得)的吡啶(0.5ml)和EtOH(4.5ml)溶液中加入鹽酸羥胺(17.4mg，0.25mmol)。將反應(yīng)物加熱至60℃，保持2小時。真空蒸發(fā)溶劑。
步驟2.向從步驟1得到的肟(0.5mmol)的MeOH(1ml)溶液中加入8M硼烷/吡啶復(fù)合物(0.313ml，2.5mmol)和10％HCl(0.5ml)的溶液。將反應(yīng)物震搖3小時。真空蒸發(fā)溶劑。將殘留物在EtOAc和水之間分配。有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥，真空濃縮。
步驟3.向從步驟2得到的羥胺(0.5mmol)的無水THF(2ml)溶液中加入N-(氯羰基)異氰酸酯(0.527g，5mmol)。將反應(yīng)物在室溫下震搖3小時。向反應(yīng)物中加入10％HCl。真空蒸發(fā)溶劑。粗產(chǎn)物經(jīng)RP-HPLC純化，MS(M-H)291。
實施例57合成2-(4-己-1-炔基芐基)-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮
用對實施例56概括的方法，由可市售獲得的4-己-1-炔-1-基苯甲醛起始合成2-(4-己-1-炔基芐基)-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮。
實施例58合成2-{[4-(苯基乙炔基)噻吩-2-基]甲基}-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮
用對實施例56概括的方法，由可市售獲得的5-(苯基乙炔基)噻吩-2-甲醛起始合成2-{[4-(苯基乙炔基)噻吩-2-基]甲基}-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮。
實施例59合成2-{[5-(苯基乙炔基)噻吩-2-基]甲基}-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮
用對實施例56概括的方法，由可市售獲得的4-(苯基乙炔基)噻吩-2-甲醛起始合成2-{[5-(苯基乙炔基)噻吩-2-基]甲基}-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮。
實施例60合成2-[3-(苯基乙炔基)芐基]-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮
用對實施例56概括的方法，由可市售獲得的3-(苯基乙炔基)-苯甲醛起始合成2-[3-(苯基乙炔基)芐基]-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮。
實施例61合成2-(4-{3-[3，5-二(三氟甲基)苯氧基]丙-1-炔基}芐基)-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮
步驟1.將4-溴苯甲醛(20mmol)溶于1∶1的二甲氧基乙烷和水(50mL)。在室溫下，向其中加入50mmol碳酸鉀，隨后加入三苯膦(1.6mmol)、0.4mmol 10％披鈀碳和0.8mmol碘化亞銅(I)。將混合物在室溫下攪拌1小時。向其中加入炔丙醇(50mmol)，將反應(yīng)混合物加熱過夜。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，通過硅藻土墊過濾，濃縮。用10％EtOAc的己烷溶液使殘余油狀物經(jīng)快速柱層析純化。
步驟2.將得自步驟1的醇(1mmol)溶于THF，用三苯膦(1mmol)，偶氮二羧酸二乙酯(1mmol)和3，5-雙三氟甲酚處理，在室溫下攪拌過夜。濃縮反應(yīng)混合物，經(jīng)快速柱層析(20％EtOAc/己烷)純化。
步驟3.向得自步驟2的醛(0.5mmol)的吡啶(0.5ml)和EtOH(4.5ml)溶液中加入鹽酸羥胺(17.4mg，0.25mmol)。將反應(yīng)物加熱至60℃，保持2小時。真空蒸發(fā)溶劑。
步驟4.向從步驟3得到的肟(0.5mmol)的MeOH(1ml)溶液中加入8M硼烷/吡啶復(fù)合物(0.313ml，2.5mmol)和10％HCl(0.5ml)的溶液。將反應(yīng)物震搖3小時。真空蒸發(fā)溶劑。將殘留物在EtOAc和水之間分配。有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥，真空濃縮。
步驟5.向從步驟4得到的羥胺(0.5mmol)的無水THF(2ml)溶液中加入N-(氯羰基)異氰酸酯(0.527g，5mmol)。將反應(yīng)物在室溫下震搖3小時。向反應(yīng)物中加入10％HCl。真空蒸發(fā)溶劑。粗產(chǎn)物經(jīng)RP-HPLC純化，得到實施例6。MS(M-H)457。
實施例62合成2-{4-[3-(3，5-二氯苯氧基)丙-1-炔基]芐基}-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮
用對實施例61概括的方法，但用用于步驟2的Mitsunobu反應(yīng)的3，5-二氯苯酚合成2-{4-[3-(3，5-二氯苯氧基)丙-1-炔基]芐基}-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮。
實施例63合成2-{4-[3-(3-氯苯氧基)丙-1-炔基]芐基}-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮
用對實施例61概括的方法，但用用于步驟2的Mitsunobu反應(yīng)的3-氯苯酚合成2-{4-[3-(3-氯苯氧基)丙-1-炔基]芐基}-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮。
實施例64合成2-{4-[3-(4-異丁基苯氧基)丙-1-炔基]芐基}-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮
用對實施例61概括的方法，但用用于步驟2的Mitsunobu反應(yīng)的4-仲丁基苯酚合成2-{4-[3-(4-異丁基苯氧基)丙-1-炔基]芐基}-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮。
實施例65合成2-{3-[3-(4-叔丁基苯氧基)丙-1-炔基]芐基}-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮
用對實施例61概括的方法，但用步驟1中的3-溴苯甲醛和用于步驟2的Mitsunobu反應(yīng)的4-叔丁基苯酚合成2-{3-[3-(4-叔丁基苯氧基)丙-1-炔基]芐基}-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮。
實施例66合成2-{3-[3-(4-溴苯氧基)丙-1-炔基]芐基}-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮
用對實施例61概括的方法，但用步驟1中的3-溴苯甲醛和用于步驟2的Mitsunobu反應(yīng)的4-溴苯酚合成2-{3-[3-(4-溴苯氧基)丙-1-炔基]芐基}-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮。
實施例67合成2-(3-{3-[3，5-二(三氟甲基)苯氧基]丙-1-炔基}芐基)-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮
用對實施例61概括的方法，但用步驟1中的3-溴苯甲醛和用于步驟2的Mitsunobu反應(yīng)的3，5-雙三氟甲基酚合成2-(3-{3-[3，5-二(三氟甲基)苯氧基]丙-1-炔基}芐基)-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮。
實施例68合成2-{3-[3-(3，5-二氯苯氧基)丙-1-炔基]芐基}-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮
用對實施例61概括的方法，但用步驟1中的3-溴苯甲醛和用于步驟2的Mitsunobu反應(yīng)的3，5-二氯苯酚合成2-{3-[3-(3，5-二氯苯氧基)丙-1-炔基]芐基}-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮。
實施例69合成2-{3-[3-(3-氯苯氧基)丙-1-炔基]芐基}-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮
用對實施例61概括的方法，但用用于步驟2的Mitsunobu反應(yīng)的3-氯苯酚合成2-{3-[3-(3-氯苯氧基)丙-1-炔基]芐基}-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮。
實施例70合成2-{3-[3-(4-異丁基苯氧基)丙-1-炔基]芐基}-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮
用對實施例61概括的方法，但用步驟1中的3-溴苯甲醛和用于步驟2Mitsunobu反應(yīng)的4-仲丁基苯酚合成2-{3-[3-(4-異丁基苯氧基)丙-1-炔基]芐基}-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮。
實施例71合成2-{3，5-二[(3-氯芐基)氧基]芐基}-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮
步驟1.向3，5-二羥基苯甲醛(69mg，0.5mmol)的丙酮溶液中加入碳酸鉀(276mg，2mmol)和3-氯芐基溴(0.203mg，1.0mmol)。將反應(yīng)混合物在60℃下震搖過夜。過濾混合物，洗滌。真空蒸發(fā)溶劑。
步驟2.向步驟1中得到的的醛(0.25mmol)的吡啶(0.5ml)和EtOH(4.5ml)溶液中加入鹽酸羥胺(174mg，0.25mmol)。將反應(yīng)物加熱至60℃，保持2小時。真空蒸發(fā)溶劑。
步驟3.向從步驟2得到的肟(0.5mmol)的MeOH(1ml)溶液中加入硼烷吡啶復(fù)合物(2.5mmol)和10％HCl(0.5ml)的溶液。將反應(yīng)物震搖3小時。真空蒸發(fā)溶劑。將殘留物在EtOAc和水之間分配。有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥，真空濃縮。
步驟4.向從步驟3得到的羥胺(0.5mmol)的無水THF(2ml)溶液中加入N-(氯羰基)異氰酸酯(527mg，5mmol)。將反應(yīng)物在室溫下震搖3小時。向反應(yīng)物中加入10％HCl。真空蒸發(fā)溶劑。粗產(chǎn)物經(jīng)RP-HPLC純化。
1H NMR(DMSO d6，300MHz)δ4.81(s，2H)，4.98(s，2H)，5.16(s，2H)，6.97(d，J＝9.0Hz，1H)，7.14-7.20(m，3H)，7.35-7.45(m，6H)，7.57(s，1H)；MS(M-H)471.0
實施例72合成2-(3，5-二{[4-(三氟甲基)芐基]氧基}芐基)-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮
用對實施例71概括的方法，用步驟1中的3，5-二羥基苯甲醛和4-(三氟甲基)芐基溴合成2-(3，5-二{[4-(三氟甲基)芐基]氧基}芐基)-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮。
實施例73合成2-{3，5-二[(3-甲基芐基)氧基]芐基}-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮
用對實施例71概括的方法，用步驟1中的3，5-二羥基苯甲醛和3-甲基芐基溴合成2-{3，5-二[(3-甲基芐基)氧基]芐基}-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮。
實施例74合成2-{3，5-二[(3-溴芐基)氧基]芐基}-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮
用對實施例71概括的方法，用步驟1中的3，5-二羥基苯甲醛和3-溴芐基溴合成2-{3，5-二[(3-溴芐基)氧基]芐基}-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮。
實施例75合成2-{3，5-二[(2-溴芐基)氧基]芐基}-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮
用對實施例71概括的方法，用步驟1中的3，5-二羥基苯甲醛和2-溴芐基溴合成2-{3，5-二[(2-溴芐基)氧基]芐基}-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮。
實施例76合成2-(3-甲氧基-4，5-二{[4-(三氟甲基)芐基]氧基}芐基)-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮
用對實施例71概括的方法，用步驟1中的4，5-二羥基-3-甲氧基苯甲醛和4-(三氟甲基)芐基溴合成2-(3-甲氧基-4，5-二{[4-(三氟甲基)芐基]氧基}芐基)-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮。
實施例77合成2-{3-甲氧基-4，5-二[(3-甲基芐基)氧基]芐基}-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮
用對實施例71概括的方法，用步驟1中的4，5-二羥基-3-甲氧基苯甲醛和3-甲基芐基芐基溴合成2-{3-甲氧基-4，5-二[(3-甲基芐基)氧基]芐基}-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮。
實施例78合成2-{3，4-二[(3-氯芐基)氧基]-5-甲氧基芐基}-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮
用對實施例71概括的方法，用步驟1中的4，5-二羥基-3-甲氧基苯甲醛和3-氯芐基溴合成2-{3，4-二[(3-氯芐基)氧基]-5-甲氧基芐基}-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮。
實施例79合成2-{3，4-二[(3-溴芐基)氧基]-5-甲氧基芐基}-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮
用對實施例71概括的方法，用步驟1中的4，5-二羥基-3-甲氧基苯甲醛和3-溴芐基溴合成2-{3，4-二[(3-溴芐基)氧基]-5-甲氧基芐基}-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮。
實施例80合成2-{3，4-二[(2-溴芐基)氧基]-5-甲氧基芐基}-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮
用對實施例71概括的方法，用步驟1中的4，5-二羥基-3-甲氧基苯甲醛和2-溴芐基溴合成2-{3，4-二[(2-溴芐基)氧基]-5-甲氧基芐基}-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮。
實施例81合成2-(2，3-二{[4-(三氟甲基)芐基]氧基}芐基)-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮
用對實施例71概括的方法，用步驟1中的3，5-二羥基苯甲醛和4-(三氟甲基)芐基溴合成2-(2，3-二{[4-(三氟甲基)芐基]氧基}芐基)-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮。
實施例82合成2-{2，3-二[(3-甲基芐基)氧基]芐基}-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮
用對實施例71概括的方法，用步驟1中的2，3-二羥基苯甲醛和3-甲基芐基溴合成2-{2，3-二[(3-甲基芐基)氧基]芐基}-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮。
實施例83合成2-{2，3-二[(3-氯芐基)氧基]芐基}-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮
用對實施例71概括的方法，用步驟1中的2，3-二羥基苯甲醛和3-氯芐基溴合成2-{2，3-二[(3-氯芐基)氧基]芐基}-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮。
實施例84合成2-{2，3-二[(3-溴芐基)氧基]芐基}-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮
用對實施例71概括的方法，用步驟1中的2，3-二羥基苯甲醛和3-溴芐基溴合成2-{2，3-二[(3-溴芐基)氧基]芐基}-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮。
實施例85合成2-{2，3-二[(2-溴芐基)氧基]芐基}-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮
用對實施例71概括的方法，用步驟1中的2，3-二羥基苯甲醛和2-溴芐基溴合成2-{2，3-二[(2-溴芐基)氧基]芐基}-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮。
實施例86合成2-(3，4-二{[4-(三氟甲基)芐基]氧基}芐基)-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮
用對實施例71概括的方法，用步驟1中的3，4-二羥基苯甲醛和4-(三氟甲基)芐基溴合成2-(3，4-二{[4-(三氟甲基)芐基]氧基}芐基)-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮。
實施例87合成2-{3，4-二[(3-甲基芐基)氧基]芐基}-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮
用對實施例71概括的方法，用步驟1中的3，4-二羥基苯甲醛和3-甲基芐基溴合成2-{3，4-二[(3-甲基芐基)氧基]芐基}-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮。
實施例88合成2-{3，4-二[(3-氯芐基)氧基]芐基}-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮
用對實施例71概括的方法，用步驟1中的3，4-二羥基苯甲醛和3-氯芐基溴合成2-{3，4-二[(3-氯芐基)氧基]芐基}-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮。
實施例89合成2-{3，4-二[(3-溴芐基)氧基]芐基}-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮
用對實施例71概括的方法，用步驟1中的3，4-二羥基苯甲醛和3-溴芐基溴合成2-{3，4-二[(3-溴芐基)氧基]芐基}-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮。
實施例90合成2-{3，4-二[(2-溴芐基)氧基]芐基}-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮
用對實施例71概括的方法，用步驟1中2-溴芐基合成2-{3，4-二[(2-溴芐基)氧基]芐基}-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮。
實施例91初步篩選PAI-1抑制活性
將測試化合物溶于DMSO，使終濃度為10mM，然后用生理緩沖液稀釋100X。向含140nM重組人纖溶酶原激活物抑制劑-1(PAI-1；Molecular Innovations，Royal Oak，MI)的pH6.6緩沖液溶液中加入取代的氧雜二唑烷二酮(1-100μM終濃度，最大DMSO濃度0.2％)開始抑制測定。在室溫下溫育1小時后，加入70nM重組人組織纖溶酶原激活物(tPA)，再將取代的氧雜二唑烷二酮、PAI-1和tPA混合物溫育另外30分鐘。第二次溫育后，加入tPA的發(fā)色底物Spectrozyme-tPA(American Diagnostica，Greenwich，CT)，在0和60分鐘時，在405nm讀取吸光率。相對PAI-1抑制等于在測試化合物和PAI-1的存在下殘留的tPA活性。對照處理包括通過使用(2∶1)摩爾比PAI-1和無取代的氧雜二唑烷二酮單獨對tPA的任何作用下完全抑制tPA。
實施例92測定抑制PAI-1的IC50
該測定以tPA和活性PAI-1之間的非SDS可解離相互作用為基礎(chǔ)。起初在測定板上涂布人tPA(10μg/ml)。將本發(fā)明的取代的氧雜二唑烷二酮溶于DMSO，使成10mM，然后用生理緩沖液(pH7.5)稀釋至1-50μM終濃度。將測試化合物與人PAI-1(50ng/ml)一起在室溫下溫育15分鐘。用0.05％吐溫20和0.1％BSA溶液洗滌tPA涂布的板，然后該板用3％BSA溶液封閉。然后將取代的氧雜二唑烷二酮/PAI-1溶液的等份試樣加入到tPA涂布的板中，在室溫下溫育1小時，然后洗滌。通過加入1∶1000稀釋度的抗人PAI-133B8單克隆抗體等份試樣，在室溫下溫育該板1小時(Molecular Innovations，Royal Oak，MI)，評價與板結(jié)合的活性PAI-1。再次洗滌該板，按山羊血清1∶50,000稀釋度，加入山羊抗小鼠IgG-堿性磷酸酶綴合物溶液。將該板在室溫下溫育30分鐘，洗滌。加入堿性磷酸酶底物。將板在室溫下溫育45分鐘，在OD405nm測定顯色。在各種取代的氧雜二唑烷二酮濃度下，定量測定與tPA結(jié)合的活性PAI-1以測定IC50。結(jié)果用對數(shù)最佳擬合方程分析。根據(jù)由標(biāo)準(zhǔn)曲線0-100ng/ml范圍測量，該測定的靈敏度是5ng/ml人PAI-1。
抑制纖溶酶原激活物抑制劑-1的本發(fā)明化合物概述于表1中。
實施例93代表性取代的吲哚甲基氧雜二唑烷二酮
表2
1LC條件HP 1100；40℃；進(jìn)樣量5μL；柱YMC AM，2.1×50，5□；梯度A0.02％TFA/水，B0.02％TFA/乙腈；時間0min90％A &10％B；5min90％A & 10％B；Post time 1min；流速1.3ml/min；檢測220和254DAD和MSD負(fù)電離模式。
實施例94代表性取代的聯(lián)苯甲基氧雜二唑烷二酮
表3
1LC條件HP 1100；40℃；進(jìn)樣量5μL；柱Xterra，4.6×30，2.5μ；梯度A0.02％TFA/水，B0.02％TFA/乙腈；時間0min90％A & 10％B；5min90％A & 10％B；Post time lmin；流速1.5ml/min；檢測220和254DAD和MSD負(fù)電離模式。
實施例95代表性取代的乙炔型氧雜二唑烷二酮
表4
1LC條件HP 1100；40℃；進(jìn)樣量5μL；柱Xterra，4.6×30，2.5μ；梯度A0.02％TFA/水，B0.02％TFA/乙腈；時間0min90％A & 10％B；5min90％A & 10％B；Post time 1min；流速1.5ml/min；檢測220和254DAD和MSD負(fù)電離模式。
實施例96代表性取代的二芐氧基芐基氧雜二唑烷二酮
表5
1LC條件HP 1100；40℃；進(jìn)樣量5μL；柱Xterra，4.6×30，2.5μ；梯度A0.02％TFA/水，B0.02％TFA/乙腈；時間0min90％A & 10％B；5min90％A & 10％B；Post time 1min；流速1.5ml/min；檢測220和254DAD和MSD負(fù)電離模式。
盡管為清楚地理解，通過舉例的方式詳細(xì)地闡述了前述發(fā)明，但在通過非限制性闡述提供的附屬權(quán)利要求的范圍內(nèi)，通過本發(fā)明公開進(jìn)行某些改變和改進(jìn)是可以理解的，并且這些改變和改進(jìn)可在不進(jìn)行過度的實驗前提下實施，這對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見的。
以上引用的所有出版物和專利文件通過引用全文結(jié)合到本文中，如同每篇文獻(xiàn)單獨引用時結(jié)合到本文中一樣。
權(quán)利要求
1.一種下式化合物
或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式，
其中
R1是氫或-(CH2)nCOOH；
n是1-3的整數(shù)；
X是
式A 式B 式C
式D
R2是氫、C1-C8烷基、C3-C6環(huán)烷基、-CH2-C3-C6環(huán)烷基、芳基、芐基、雜芳基或-CH2-雜芳基；
R3是氫、C1-C8烷基、C3-C6環(huán)烷基、-CH2-C3-C6環(huán)烷基、苯基、芐基、雜芳基或-CH2-雜芳基；
R4是氫、C1-C8烷基、-(CH2)q-CH＝CH2、-(CH2)q-CH＝CH-烷基、-(CH2)qC≡CH、-(CH2)qC≡C-烷基、芳基、(CH2)q-芳基、雜芳基、(CH2)q-雜芳基、-CO-芳基、-CO-雜芳基、-CO-烷基、-SO2-烷基、-SO2-芳基或-SO2-雜芳基；
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R14、R17、R18和R19獨立是氫、鹵素、C1-C6烷基、C1-C3全氟烷基、-O-C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基、-OH、-NH2、-NO2、-O(CH2)q-芳基、-O(CH2)q-雜芳基、芳基或雜芳基；
R13是氫、C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基、C2-C8炔基、-(CH2)p-芳基、-(CH2)p-雜芳基、-(CH2)p-O-芳基、-(CH2)p-O-雜芳基、-(CH2)p-O-(CH2)m-芳基、-(CH2)p-O-(CH2)m-雜芳基、芳基或雜芳基；
q是0-5的整數(shù)；
m是0-5的整數(shù)；
R15和R16獨立是氫、C1-C8烷基、C3-C6環(huán)烷基、-CH2-C3-C6環(huán)烷基、芳基、芐基、雜芳基或-CH2-雜芳基；
W是芳基或雜芳基；和
p是1-5的整數(shù)。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中
R2是氫、C1-C8烷基、C3-C6環(huán)烷基、-CH2-C3-C6環(huán)烷基、苯基、芐基、吡啶基或-CH2-吡啶基；
R3是氫、C1-C8烷基、C3-C6環(huán)烷基、-CH2-C3-C6環(huán)烷基、苯基、芐基、吡啶基或-CH2-吡啶基；
R15和R16獨立是氫、C1-C8烷基、C3-C6環(huán)烷基、-CH2-C3-C6環(huán)烷基、苯基、芐基、吡啶基或-CH2-吡啶基、和
其中環(huán)烷基、吡啶基、苯基和芐基的環(huán)任選被1-3個選自以下的基團(tuán)取代鹵素、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、-O-C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基、-OH、-NH2或-NO2。
3.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式，所述化合物具有下式
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7定義同權(quán)利要求1。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中R2是氫、C3-C6環(huán)烷基、-CH2-C3-C6環(huán)烷基、芳基、芐基、雜芳基或-CH2-雜芳基。
5.權(quán)利要求3的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式，所述化合物具有下式
其中
R20和R21獨立是氫、C1-C8烷基、-CH2-C3-C6環(huán)烷基、-CH2-吡啶基、苯基或芐基；
R22、R23和R24獨立是氫、鹵素、C1-C6烷基、C1-C3全氟烷基、-O-C1-C3全氟烷基、C1-C6烷氧基、-OH、-NH2或-NO2、-O(CH2)q-芳基、-O(CH2)q-雜芳基、芳基或雜芳基；和
q是0-5。
6.權(quán)利要求5的化合物，其中
R22、R23和R24獨立是氫、鹵素、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、-O-C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基、-OH、-NH2或-NO2、-O(CH2)q-芳基、-O(CH2)n-雜芳基、芳基或雜芳基。
7.權(quán)利要求5的化合物，其中
R1、R2、R3、R6、R7、R20、R21、R22和R24是氫、
R4是C1-C6烷基、-(CH2)q-CH＝CH2、-(CH2)q-CH＝CH-烷基、-(CH2)qC≡CH、-(CH2)qC≡C-烷基、(CH2)q-芳基或-SO2-烷基；和
R23是鹵素、C1-C6烷基、C1-C3全氟烷基、C1-C6烷氧基或萘基。
8.權(quán)利要求5的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式，所述化合物具有下式
9.權(quán)利要求5的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式，所述化合物具有下式
10.權(quán)利要求3的化合物，所述化合物是
1)2-({1-芐基-5-[(4-叔丁基芐基)氧基]-1H-吲哚-3-基}甲基)-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮，
2)2-({1-烯丙基-5-[(4-叔丁基芐基)氧基]-1H-吲哚-3-基}甲基)-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮，
3)2-({5-[(4-叔丁基芐基)氧基]-1-乙基-1H-吲哚-3-基}甲基)-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮，
4)2-[(1-烯丙基-5-{[4-(三氟甲基)芐基]氧基}-1H-吲哚-3-基)甲基]-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮，
5)2-[(1-烯丙基-5-{[3，5-二(三氟甲基)芐基]氧基}-1H-吲哚-3-基)甲基]-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮，
或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式。
11.權(quán)利要求3的化合物，所述化合物是
1)2-[(5-{[3，5-二(三氟甲基)芐基]氧基}-1-乙基-1H-吲哚-3-基)甲基]-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮，
2)2-[(1-芐基-5-{[3，5-二(三氟甲基)芐基]氧基}-1H-吲哚-3-基)甲基]-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮，
3)2-({1-芐基-5-[(3-溴芐基)氧基]-1H-吲哚-3-基}甲基)-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮，
4)2-({1-芐基-5-[(3-氯芐基)氧基]-1H-吲哚-3-基}甲基)-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮，
5)2-[(1-芐基-5-{[3-(三氟甲基)芐基]氧基}-1H-吲哚-3-基)甲基]-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮，
或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式。
12.權(quán)利要求3的化合物，所述化合物是
1)2-({1-芐基-5-[(3-甲基芐基)氧基]-1H-吲哚-3-基}甲基)-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮，
2)2-[(1-(2-丙基)-5-{[4-(三氟甲基)芐基]氧基}-1H-吲哚-3-基)甲基]-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮，
3)2-[(1-芐基-5-{[4-(三氟甲基)芐基]氧基}-1H-吲哚-3-基)甲基]-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮，
4)2-({1-芐基-5-[(4-溴芐基)氧基]-1H-吲哚-3-基}甲基)-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮，
5)2-{[5-{[3，5-二(三氟甲基)芐基]氧基}-1-(2-丙炔基)-1H-吲哚-3-基]甲基}-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮，
或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式。
13.權(quán)利要求3的化合物，所述化合物是
1)2-[(5-{[3，5-二(三氟甲基)芐基]氧基}-1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基]-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮，
2)2-{[5-[(2-氯芐基)氧基]-1-(2-丙炔基)-1H-吲哚-3-基]甲基}-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮，
3)2-{[5-[(3，4-二氯芐基)氧基]-1-(2-丙基)-1H-吲哚-3-基]甲基}-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮，
4)2-({1-芐基-5-[(3，4-二氯芐基)氧基]-1H-吲哚-3-基}甲基)-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮，
5)2-{[5-(2-萘基甲氧基)-1-(2-丙炔基)-1H-吲哚-3-基]甲基}-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮，
或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式。
14.權(quán)利要求3的化合物，所述化合物是
1)2-{[1-烯丙基-5-(2-萘基甲氧基)-1H-吲哚-3-基]甲基}-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮，
2)2-{[1-芐基-5-(2-萘基甲氧基)-1H-吲哚-3-基]甲基}-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮，
3)2-{[5-[(4-叔丁基芐基)氧基]-1-(2-丙炔基)-1H-吲哚-3-基]甲基}-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮，
4)2-{[5-[(4-溴芐基)氧基]-1-(2-丙炔基)-1H-吲哚-3-基]甲基}-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮，
5)2-({1-烯丙基-5-[(4-溴芐基)氧基]-1H-吲哚-3-基}甲基)-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮，
或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式。
15.權(quán)利要求3的化合物，所述化合物是
1)2-{[5-[(3-溴芐基)氧基]-1-(2-丙炔基)-1H-吲哚-3-基]甲基}-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮，
2)2-({1-烯丙基-5-[(3-溴芐基)氧基]-1H-吲哚-3-基}甲基)-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮，
3)2-{[5-[(3-氯芐基)氧基]-1-(2-丙炔基)-1H-吲哚-3-基]甲基}-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮，
4)2-[(1-烯丙基-5-{[3-(三氟甲基)芐基]氧基}-1H-吲哚-3-基)甲基]-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮，
5)2-{[5-[(4-氯芐基)氧基]-1-(2-丙炔基)-1H-吲哚-3-基]甲基}-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮，
或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式。
16.權(quán)利要求3的化合物，所述化合物是
1)2-({1-烯丙基-5-[(4-氯芐基)氧基]-1H-吲哚-3-基}甲基)-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮，
2)2-({1-芐基-5-[(4-氯芐基)氧基]-1H-吲哚-3-基}甲基)-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮，
3)2-({1-烯丙基-5-[(2-氯芐基)氧基]-1H-吲哚-3-基}甲基)-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮，
4)2-({1-烯丙基-5-[(3，4-二氯芐基)氧基]-1H-吲哚-3-基}甲基)-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮，
5)2-({5-[(3，4-二氯芐基)氧基]-1-甲基-1H-吲哚-3-基}甲基)-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮，
或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式。
17.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式，所述化合物具有下式
18.權(quán)利要求17的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式，所述化合物具有下式
其中
R20和R21獨立是氫、C1-C8烷基、-CH2-C3-C6環(huán)烷基、CH2-吡啶基、苯基或芐基；
R22、R23和R24獨立是氫、鹵素、C1-C6烷基、C1-C3全氟烷基、-O-C1-C3全氟烷基、C1-C6烷氧基、-OH、-NH2或-NO2、-O(CH2)q-芳基、-O(CH2)q-雜芳基、芳基或雜芳基；和
q是0-5的整數(shù)。
19.權(quán)利要求18的化合物，其中
R22、R23和R24獨立是氫、鹵素、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、-O-C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基、-OH、-NH2或-NO2、-O(CH2)q-芳基、-O(CH2)n-雜芳基、芳基或雜芳基。
20.權(quán)利要求18的化合物，其中
R1、R2、R8、R9、R11、R12、R20、R21、R22和R24是氫，
R23是C1-C6烷基、C1-C3全氟烷基、O-C1-C3全氟烷基、C1-C6烷氧基或萘基。
21.權(quán)利要求18的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式，所述化合物具有下式
22.權(quán)利要求17的化合物，所述化合物是
1)2-({3′-[(2-氯芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-3-基}甲基)-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮，
2)2-[(3′-{[4-(三氟甲基)芐基]氧基}-1，1′-聯(lián)苯-3-基)甲基]-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮，
3)2-[(3′-{[3，5-二(三氟甲基)芐基]氧基}-1，1′-聯(lián)苯-3-基)甲基]-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮，
4)2-({3′-[(3-氯芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-3-基}甲基)-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮，
5)2-{[3′-(芐基氧基)-1，1′-聯(lián)苯-3-基]甲基}-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮，
或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式。
23.權(quán)利要求17的化合物，所述化合物是
1)2-[(3′-{[3-(三氟甲基)芐基]氧基}-1，1′-聯(lián)苯-3-基)甲基]-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮，
2)2-({3′-[(4-氯芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-3-基}甲基)-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮，
3)2-({3’-[(3，4-二氯芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-3-基}甲基)-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮，
4)2-{[3′-(2-萘基甲氧基)-1，1′-聯(lián)苯-3-基]甲基}-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮，
5)2-({3′-[(4-甲基芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-3-基}甲基)-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮，
或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式。
24.權(quán)利要求17的化合物，所述化合物是
1)2-({3′-[(3-甲基芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-3-基}甲基)-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮，
2)2-({3′-[(2，6-二氯芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-3-基}甲基)-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮，
3)2-({4′-[(4-叔丁基芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-3-基}甲基)-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮，
4)2-[(4′-{[4-(三氟甲基)芐基]氧基}-1，1′-聯(lián)苯-3-基)甲基]-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮，
5)2-({4′-[(4-溴芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-3-基}甲基)-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮，
或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式。
25.權(quán)利要求17的化合物，所述化合物是
1)2-[(4′-{[3，5-二(三氟甲基)芐基]氧基}-1，1′-聯(lián)苯-3-基)甲基]-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮，
2)2-({4′-[(3-溴芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-3-基}甲基)-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮，
3)2-({3′-[(4-叔丁基芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}甲基)-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮，
4)2-({3′-[(4-溴芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}甲基)-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮，
5)2-({4′-[(3-溴芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}甲基)-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮，
或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式。
26.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式，所述化合物具有下式
27.權(quán)利要求26的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式，所述化合物具有下式
28.權(quán)利要求26的化合物，其中
R1和R2是氫，
R13是C1-C6烷基、苯基或-(CH2)-O-芳基，其中所述芳基任選被一個或多個選自以下的基團(tuán)取代鹵素、C1-C6直鏈烷基、C1-C6支鏈烷基、C1-C3全氟烷基、-O-C1-C3全氟烷基、C1-C6烷氧基或萘基；和
W是芳基或雜芳基。
29.權(quán)利要求26的化合物，所述化合物是
1)2-[4-(苯基乙炔基)芐基]-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮，
2)2-(4-己-1-炔基芐基)-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮，
3)2-{[4-(苯基乙炔基)噻吩-2-基]甲基}-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮，
4)2-{[5-(苯基乙炔基)噻吩-2-基]甲基}-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮，
5)2-[3-(苯基乙炔基)芐基]-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮，
或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式。
30.權(quán)利要求26的化合物，所述化合物是
1)2-(4-{3-[3，5-二(三氟甲基)苯氧基]丙-1-炔基}芐基)-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮，
2)2-{4-[3-(3，5-二氯苯氧基)丙-1-炔基]芐基}-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮，
3)2-{4-[3-(3-氯苯氧基)丙-1-炔基]芐基}-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮，
4)2-{4-[3-(4-異丁基苯氧基)丙-1-炔基]芐基}-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮，
5)2-{3-[3-(4-叔丁基苯氧基)丙-1-炔基]芐基}-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮，
或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式。
31.權(quán)利要求26的化合物，所述化合物是
1)2-{3-[3-(4-溴苯氧基)丙-1-炔基]芐基}-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮，
2)2-(3-{3-[3，5-二(三氟甲基)苯氧基]丙-1-炔基}芐基)-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮，
3)2-{3-[3-(3，5-二氯苯氧基)丙-1-炔基]芐基}-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮，
4)2-{3-[3-(3-氯苯氧基)丙-1-炔基]芐基}-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮，
5)2-{3-[3-(4-異丁基苯氧基)丙-1-炔基]芐基}-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮，
或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式。
32.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式，所述化合物具有下式
33.權(quán)利要求32的化合物，其中
R1、R2、R15和R16獨立是氫；
R14是氫或C1-C3烷氧基；和
R17、R18和R19獨立是氫、鹵素、C1-C6烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3全氟烷基或-O-C1-C3全氟烷基。
34.權(quán)利要求32的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式，所述化合物具有下式
35.權(quán)利要求32的化合物，所述化合物是
1)2-{3，5-二[(3-氯芐基)氧基]芐基}-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮，
2)2-(3，5-二{[4-(三氟甲基)芐基]氧基}芐基)-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮，
3)2-{3，5-二[(3-甲基芐基)氧基]芐基}-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮，
4)2-{3，5-二[(3-溴芐基)氧基]芐基}-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮，
5)2-{3，5-二[(2-溴芐基)氧基]芐基}-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮，
或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式。
36.權(quán)利要求32的化合物，所述化合物是
1)2-(3-甲氧基-4，5-二{[4-(三氟甲基)芐基]氧基}芐基)-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮，
2)2-{3-甲氧基-4，5-二[(3-甲基芐基)氧基]芐基}-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮，
3)2-{3，4-二[(3-氯芐基)氧基]-5-甲氧基芐基}-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮，
4)2-{3，4-二[(3-溴芐基)氧基]-5-甲氧基芐基}-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮，
5)2-{3，4-二[(2-溴芐基)氧基]-5-甲氧基芐基}-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮，
或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式。
37.權(quán)利要求32的化合物，所述化合物是
1)2-(2，3-二{[4-(三氟甲基)芐基]氧基}芐基)-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮，
2)2-{2，3-二[(3-甲基芐基)氧基]芐基}-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮，
3)2-{2，3-二[(3-氯芐基)氧基]芐基}-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮，
4)2-{2，3-二[(3-溴芐基)氧基]芐基}-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮，
5)2-{2，3-二[(2-溴芐基)氧基]芐基}-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮，
或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式。
38.權(quán)利要求32的化合物，所述化合物是
1)2-(3，4-二{[4-(三氟甲基)芐基]氧基}芐基)-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮，
2)2-{3，4-二[(3-甲基芐基)氧基]芐基}-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮，
3)2-{3，4-二[(3-氯芐基)氧基]芐基}-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮，
4)2-{3，4-二[(3-溴芐基)氧基]芐基}-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮，
5)2-{3，4-二[(2-溴芐基)氧基]芐基}-1，2，4-氧雜二唑烷-3，5-二酮，
或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式。
39.一種抑制PAI-1活性的方法，所述方法包括給予需要這種治療的患者治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
40.權(quán)利要求39的方法，其中所述治療有效量是25mg/kg/日-200mg/kg/日。
41.一種治療PAI-1相關(guān)疾病的方法，所述方法包括給予需要這種治療的患者治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
42.權(quán)利要求41的方法，其中所述治療有效量是25mg/kg/日-200mg/kg/日。
43.權(quán)利要求41的方法，其中所述PAI-1相關(guān)疾病是纖維蛋白纖維蛋白溶解系統(tǒng)損害。
44.權(quán)利要求41的方法，其中所述PAI-1相關(guān)疾病是血栓形成、心房纖維性顫動、心肌缺血、中風(fēng)、肺纖維化、手術(shù)的血栓栓塞并發(fā)癥、心血管病、動脈粥樣硬化斑塊形成、慢性阻塞性肺病、腎纖維化、多囊卵巢綜合征、糖尿病、阿爾茨海默氏病或癌癥。
45.權(quán)利要求44的方法，其中所述血栓形成選自靜脈血栓形成、動脈血栓形成、腦血栓形成和深靜脈血栓形成。
46.權(quán)利要求44的方法，其中所述患者的PAI-1相關(guān)疾病是非胰島素依賴型糖尿病導(dǎo)致的心血管病。
47.一種藥用組合物，所述組合物包含治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式和藥學(xué)上可接受的賦型劑或載體。
全文摘要
本發(fā)明一般涉及用作PAI－1抑制劑的取代的式(I)氧雜二唑烷二酮；其中R1是氫和－(CH2)nCOOH；n是1－3的整數(shù)；X是式(A)、式(B)、式(C)或式(D)。
文檔編號C07D413/02GK1882337SQ20048003453
公開日2006年12月20日 申請日期2004年9月24日 優(yōu)先權(quán)日2003年9月25日
發(fā)明者A·戈帕爾薩米, S·L·金凱德 申請人:惠氏公司