專利名稱：式(Ⅰ)化合物作為芳香酶抑制劑在治療中的用途與作為這樣抑制劑的式(Ⅰ)化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及芳香酶抑制劑新化合物，還涉及它們?cè)谥扑庮I(lǐng)域中的用途，更具體地是在預(yù)防和治療癌、尤其預(yù)防和治療乳房癌或牛皮癬癌中的用途。
背景技術(shù)：
已經(jīng)描述過(guò)某些苯并唑啉酮衍生物、更特別地是某些苯并唑啉酮衍生物的抑制增殖和免疫調(diào)節(jié)刺激生殖腺性質(zhì)(BERGER等人，1981年；BUTTERSTEIN，等人，1988年；SCHADLER等人，1988年)。
近10年來(lái)對(duì)唑系化合物類(咪唑和三唑)研究表明，芳香酶的抑制活性使得它們可用于治療某些乳房癌(KUIJPERS等人，1998年；SERALINI等人，2001年；BRODIE等人.2002年)。
研究表明，哺乳動(dòng)物、特別是人類的雌性激素通過(guò)芳香酶的酶催化作用合成出雄性激素。通常認(rèn)為，芳香酶的抑制作用在預(yù)防和治療與哺乳動(dòng)物雌性激素相關(guān)的紊亂或病理學(xué)，例如乳房癌方面是有效的。使用芳香酶抑制劑化合物可以治療的與雌性激素相關(guān)的其他疾病包括子宮內(nèi)膜異位癥、子宮頸癌、卵巢癌、多發(fā)囊腫性卵巢綜合征。人們還認(rèn)為，芳香酶抑制劑化合物對(duì)控制懷孕也很有用。更特別的是，已證明在乳房癌的情況下使用芳香酶抑制劑化合物可能很有利，因此可代替通常的手術(shù)治療，例如卵巢切除術(shù)或腎上腺切除術(shù)。
人們還知道，芳香酶抑制劑化合物在預(yù)防或治療前列腺癌方面是有效的。
還證明了在治療牛皮癬時(shí)使用芳香酶抑制劑化合物的好處。
在歐洲專利申請(qǐng)EP-299 683中具體地描述了包括一個(gè)或多個(gè)雜環(huán)的芳香酶抑制劑烯烴化合物。歐洲專利申請(qǐng)EP342 665描述了其它的芳香酶抑制劑化合物，例如命名為《TAN-931》的化合物。還知道雜環(huán)二芳基烷基芳香酶抑制劑化合物，例如在PCT申請(qǐng)WO 94/13645或者在PCT申請(qǐng)WO 02/087571中描述的那些化合物。人們還知道芳香酶抑制芳烷基雜環(huán)衍生物，例如在歐洲專利申請(qǐng)EP 296 749中所描述的。還描述了由吡啶或用苯基取代的二氫吡啶的咪唑基或三唑基衍生物組成的芳香酶抑制劑化合物，如歐洲專利申請(qǐng)EP 755 931和EP 533 504或者PCT申請(qǐng)WO 90/06923中所描述的那些化合物。在歐洲專利申請(qǐng)EP-360 324中還描述了稠合三環(huán)芳香酶抑制劑。
不過(guò)，在該技術(shù)領(lǐng)域中還需要在治療中有效的新芳香酶抑制劑化合物，它們對(duì)這種酶具有良好的抑制性質(zhì)，并且無(wú)論在體外還是體內(nèi)都無(wú)毒性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及各種苯并唑啉酮的新唑系衍生物苯并唑啉酮、苯并噻唑啉酮、苯并硒唑啉酮、苯并嗪酮、苯并噻嗪酮以及吲哚啉酮)，它們具有芳香酶抑制劑性質(zhì)，因此具有抗癌和抗牛皮癬的卓越性質(zhì)。
本發(fā)明的目的是下式(I)化合物在制備治療癌或牛皮癬的藥物組合物中的用途 式中R1代表氫原子或者直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、(C1-C6)烯基或(C1-C6)炔基，X代表氧、硫或硒原子，Y代表鍵或CH2基團(tuán)，該基團(tuán)任選地被一個(gè)或兩個(gè)低級(jí)烷基取代，Z代表氫或鹵素原子，或羥基或直鏈或支鏈烷氧基，A代表咪唑環(huán)、三唑環(huán)或四唑環(huán)，
B代表選自苯基、萘基、聯(lián)苯基的基團(tuán)，或具有5-10個(gè)鏈節(jié)并含有1-3個(gè)雜原子的單環(huán)或雙環(huán)雜芳基，這些苯基、萘基、聯(lián)苯基和雜芳基被1-3個(gè)基團(tuán)取代或不取代，所述的基團(tuán)選自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羧基、甲?；?、氨基、酰氨基、酯、硝基、氰基、三氟甲基或者鹵素原子，以及式(I)化合物的對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體，以及式(I)化合物藥學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽。
根據(jù)本發(fā)明，“雜芳基”應(yīng)該理解是含有5-10個(gè)鏈節(jié)和1-3個(gè)雜原子的單環(huán)或雙環(huán)基團(tuán)，所述的雜原子選自氧、氮、硫。在本發(fā)明的意義上包括含有5、6、7、8、9或10個(gè)鏈節(jié)的雜芳基基團(tuán)。包括含有1、2或3個(gè)雜原子的雜芳基基團(tuán)，所述的雜原子選自氧、氮、硫。
如前面定義的式(I)化合物的芳基和雜芳基基團(tuán)B可以用1、2或3個(gè)選自如下的基團(tuán)取代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羧基、甲?；被?、酰氨基、酯、硝基、氰基、三氟甲基或鹵素原子。在本發(fā)明的意義上包括C1-、C2-、C3-、C4-、C5-和C6-烷基以及C1-、C2-、C3-、C4-、C5-和C6-烷氧基。
式(I)化合物與藥學(xué)上可接受的酸的任何加成鹽構(gòu)成本發(fā)明的一部分。在藥學(xué)上可接受的酸中，優(yōu)選地非限制性地列舉鹽酸、氫溴酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、琥珀酸、富馬酸、檸檬酸、草酸或甲磺酸。
式(I)化合物與藥學(xué)上可接受的堿的任何加成鹽構(gòu)成本發(fā)明的一部分。在藥學(xué)上可接受的堿中，優(yōu)選地非限制性地列舉氫氧化鈉、氫氧化鉀或三乙胺。
本發(fā)明已證明，上述定義的式(I)的化合物在體外或在體內(nèi)是完全無(wú)害的。因此，已證明這些式(I)化合物在體外是沒(méi)有細(xì)胞毒性的。還證明人們服用式(I)化合物沒(méi)有任何危險(xiǎn)，甚至高劑量也是如此。
本發(fā)明還證明，這些式(I)化合物具有良好的抑制芳香酶的能力。某些式(I)化合物的抑制劑能力IC50以值表示，約為1nM。
還表明，這些式(I)化合物在體內(nèi)是活性的，如它具有抑制、在某些情況下阻斷由雄烯二酮誘發(fā)的子宮肥大的能力。
一般而言，本發(fā)明優(yōu)選的式(I)的化合物是在實(shí)施例1-51中描述的第1-51號(hào)化合物，在表IV中詳細(xì)說(shuō)明了它們的結(jié)構(gòu)。
第一組本發(fā)明的優(yōu)選式(I)化合物是由B基團(tuán)選自如下基團(tuán)的化合物組成的-在間位或?qū)ξ挥眠x自氰基或硝基的基團(tuán)，用氯原子取代或未取代的苯；-吡啶雜環(huán)。
第二組本發(fā)明的優(yōu)選式(I)化合物是由R1基團(tuán)代表氫原子或甲基的化合物組成的。
第三組本發(fā)明的優(yōu)選式(I)化合物是由Z基團(tuán)代表氫原子或甲氧基的化合物組成的。
第四組本發(fā)明的優(yōu)選式(I)化合物是由A基團(tuán)代表1，3-咪唑基或1，2，4-三唑基化合物組成的。
第五組本發(fā)明的優(yōu)選式(I)化合物是同時(shí)具有如下基團(tuán)的化合物組成的(i)B基團(tuán)選自-在間位或?qū)ξ挥眠x自氰基或硝基的基團(tuán)，用氯原子取代或未取代的苯；-吡啶雜環(huán)；(ii)R1基團(tuán)代表氫原子或甲基；(iii)Z基團(tuán)代表氫原子或甲氧基；(iv)A基團(tuán)代表1，3-咪唑基或1，2，4-三唑基。
本發(fā)明還有一個(gè)目的是如前面定義的芳香酶抑制劑化合物，作為藥物活性成分。
本發(fā)明還涉及為新化合物的如在本說(shuō)明書中描述的任何一種式(I)化合物。
本發(fā)明的式(I)化合物在治療中使用時(shí)，在生產(chǎn)用于預(yù)防和治療與哺乳動(dòng)物雌性激素相關(guān)的紊亂和病理學(xué)的藥物組合物時(shí)使用它們是特別有效的，例如乳房癌、子宮內(nèi)膜異位癥、子宮頸癌、卵巢癌、前列腺癌、多發(fā)囊腫性卵巢綜合征。
在生產(chǎn)用于治療牛皮癬的藥物組合物時(shí)使用式(I)化合物也是特別有利的。
另外，本發(fā)明還有一個(gè)目的是藥物組合物，其特征在于它含有至少一種上述通式(I)的化合物，以及至少一種選自藥學(xué)上可接受的賦形劑的賦形劑。
配制本發(fā)明的藥物組合物時(shí)，該技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員最好參照最終版的歐洲藥典或美國(guó)藥典(USP)。
該技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員最好參照歐洲藥典“2002年”第四版或美國(guó)藥典USP 25-NF20版。
例如所述藥物組合物優(yōu)選進(jìn)行口服或局部給藥，最好日給藥量為1μg至10mg式(I)化合物，優(yōu)選0.5mg至10mg。
最好，例如所述藥物組合物用于全身給藥的日給藥量為0.5mg至10mg式(I)化合物。
當(dāng)本發(fā)明的組合物含有至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑時(shí)，特別是適合于組合物通過(guò)局部給藥的賦形劑和/或適合于組合物通過(guò)口服給藥的賦形劑。
優(yōu)選，含有式(I)化合物的藥物組合物通過(guò)全身途徑，例如通過(guò)口服給藥用于治療或預(yù)防癌。
優(yōu)選，含有式(I)化合物的藥物組合物通過(guò)局部途徑給藥用于治療牛皮癬。
本發(fā)明還涉及治療患者癌癥的方法，優(yōu)選治療與雌性激素相關(guān)癌癥的方法，所述的方法包括讓患者服用治療有效量的式(I)化合物或含有式(I)化合物的藥物組合物。
本發(fā)明還涉及預(yù)防患者癌癥的方法，優(yōu)選預(yù)防與雌性激素相關(guān)癌癥的方法，所述的方法包括讓患者服用治療有效量的式(I)化合物或含有式(I)化合物的藥物組合物。
本發(fā)明還涉及預(yù)防患者牛皮癬的方法，所述的方法包括讓患者服用治療有效量的式(I)化合物或含有式(I)化合物的藥物組合物。
本發(fā)明還涉及制備式(I)化合物的方法，其特征在于使用下式(II)化合物作為原料 式中R1、X、Y、Z和B的意義與在根據(jù)BONTE等人(1974)、AICHAOUI等人(1990、1991和1992)、MOUSSAVI等人(1989)、SASTRY等人(1988)以及YOUS等人(1994)描述的其中一個(gè)實(shí)驗(yàn)方案所得到的式(I)中的相同，它被還原得到下式(III)化合物。
式中R1、X、Y、Z和B的意義與式(I)中的相同，然后將該化合物進(jìn)行如下處理-或者用羰基二咪唑處理，得到式(I)化合物，-或者用亞硫酰氯處理，在得到未分離的下式(IV)化合物 該化合物再與唑類衍生物(咪唑、三唑或四唑)進(jìn)行反應(yīng)，得到式(I)化合物。
使用非極性流動(dòng)相，采用多糖(纖維素或者直鏈淀粉)手性固定相柱，制備性分離了某些具有最強(qiáng)活性的化合物的對(duì)映異構(gòu)體。
然后，采用與進(jìn)行制備性分離相同的固定相分析柱，在同樣操作條件下，評(píng)估了每種對(duì)映異構(gòu)體的光學(xué)純度。
在上述方法中使用的原料或者可以獲自商業(yè)，或者可以由本技術(shù)領(lǐng)域技術(shù)人員按照參考文獻(xiàn)和下面給出的制備實(shí)施例很容易地制備得到。
例如，可能制備下式(IIIa)或(IIIb)化合物 式中R1、X、Y、Z和B的意義與式(I)的相同，其制備方法如下讓下式(V)化合物 式中R1、X、Y和Z的意義與式(I)的相同，-或者在三氯化鋁和二甲基甲酰胺存在下與式B-COCl或(B-CO)2O的氯化物或酸酐進(jìn)行反應(yīng)，-或者在多磷酸存在下與式B-COOH酸進(jìn)行反應(yīng)，得到下式(IIa)或(IIb)化合物 式中R1、X、Y、Z和B的意義與式(I)中的相同，
它再用氫化硼鈉還原，得到式(IIIa)或(IIIb)化合物。
制備式(I)化合物的另一個(gè)實(shí)例是使用下式(VI)4-?；?2-氨基苯酚 式中R1和B的意義與式(I)中的相同，根據(jù)AICHAOUI等人(1990)描述的方案通過(guò)雜環(huán)化作用得到下式(IIc)的5-?；?苯并唑酮， 然后進(jìn)行與前面順序相同的反應(yīng)。
在實(shí)施例中描述了并在圖4和5說(shuō)明了本發(fā)明式(I)化合物的其它合成途徑。
通過(guò)附圖和下述實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步說(shuō)明。


圖1說(shuō)明第一個(gè)本發(fā)明式(I)化合物合成流程圖。
圖2說(shuō)明第二個(gè)本發(fā)明式(I)化合物合成流程圖。
圖3說(shuō)明第三個(gè)本發(fā)明式(I)化合物合成流程圖。
圖4說(shuō)明5-苯并噻唑啉酮類的本發(fā)明式(I)化合物的合成流程圖。
圖5說(shuō)明6-苯并硒唑啉酮類的本發(fā)明式(I)化合物的合成流程圖。
實(shí)施例下面這些實(shí)施方式說(shuō)明本發(fā)明，而不以任何方式限制本發(fā)明。下面的制備得到在本發(fā)明制備時(shí)可使用的合成中間體。
在“制備”中描述的這些產(chǎn)物并不構(gòu)成本發(fā)明的部分。但是，描述它們有利于制備本發(fā)明的式(I)化合物。
A、本發(fā)明式(I)化合物的通用合成方法
A.1.制備16-?；?異氮雜茚酮(benazainone)和7-酰基-苯并噻嗪酮(表I-A)根據(jù)兩種已知的方法，在二甲基甲酰胺中，在三氯化鋁的存在下，使用?；然蛩狒?方法B)，或者在多磷酸存在下，使用有機(jī)酸本身(方式A)，由相應(yīng)的苯并唑啉酮得到6-酰基-苯并唑啉酮、苯并噻唑啉酮、苯并嗪酮、吲哚啉酮和7-?；?苯并噻嗪酮以及苯并硒唑啉酮(AICHAOUI等人，1992年；BONTE等人，1974年；SASTRY等人，1988年；YOUS等人，1994年)。
A.2.制備25-?；讲Ⅹ冗蜻?表II)根據(jù)AICHOUI等人(1990年)描述的方法，使用4-?；?2-氨基酚制備出5-酰基苯并唑啉酮。
A.3.制備37-?；讲Ⅹ揉和?表II)根據(jù)MOUSSAVI等人(1989)描述的方法，使用5-酰基-2-氨基酚制備出7-?；讲Ⅹ揉和?。
A.4.制備4羥基芳基甲基異氮雜茚酮(表III-A)將?；惖s茚酮溶解在甲醇(R1＝烷基，方法A)或氫氧化鈉(R1＝H，方法B)水溶液中。再在攪拌下緩慢添加2當(dāng)量硼氫化鈉，然后在室溫下攪拌3小時(shí)，并用6M鹽酸進(jìn)行酸化。使沉淀物脫水，用水洗滌，干燥，再在適當(dāng)?shù)娜軇┲兄亟Y(jié)晶。
B、式(I)化合物的合成實(shí)施例實(shí)施例16-[(4-氰基苯基)(1H-咪唑-1-基)甲基]-1，3-苯并唑-2(3H)-酮在30ml乙腈中，將5mmol 6-[1-羥基-1-(4-氰基苯基)甲基]-1，3-苯并唑-2(3H)-酮和5mmol N，N’-羰基二咪唑加熱回流24小時(shí)。在真空下蒸去溶劑。向殘留物中加100ml水進(jìn)行研磨，然后用6M鹽酸溶液進(jìn)行酸化，再用乙醚萃取。含水相用飽和碳酸鈉溶液進(jìn)行堿化，然后用100ml乙酸乙酯萃取兩次。有機(jī)相用水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。得到的殘留物采用柱色譜法進(jìn)行純化。含有純產(chǎn)物的餾分進(jìn)行蒸發(fā)，得到的殘留物用石油醚進(jìn)行研磨，然后脫水。
熔點(diǎn)122-126℃
實(shí)施例例2-19如實(shí)施例1一樣進(jìn)行，但用羥基芳基甲基異氮雜茚酮代替6-[1-羥基-1-(4-氰基苯基)甲基]-1，3-苯并唑-2(3H)-酮，得到實(shí)施例2-19的產(chǎn)物(表IV)。
實(shí)施例206-[(4-氰基苯基)(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]-3-甲基-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮將亞硫酰氯(15mmol)添加到1H-1，2，4-三唑(60mmol)在乙腈中的溶液中。反應(yīng)介質(zhì)在室溫下攪拌1小時(shí)，再進(jìn)行過(guò)濾。將得到的溶液滴加到6-[1-羥基-1-(4-氰基苯基)甲基]-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮(4mmol)在乙腈(10ml)中的溶液里。在室溫下攪拌5小時(shí)后在真空下蒸去溶劑。得到的殘留物用100ml水研磨，然后用6M鹽酸溶液進(jìn)行酸化，再用乙醚萃取。含水相用飽和碳酸鈉溶液進(jìn)行堿化，用100ml乙酸乙酯萃取兩次。有機(jī)相用水洗滌，用硫酸鎂干燥與蒸發(fā)。得到的殘留物采用柱色譜進(jìn)行純化。含有純產(chǎn)物的餾分進(jìn)行蒸發(fā)，得到的殘留物用石油醚進(jìn)行研磨醚，然后脫水。
熔點(diǎn)127-130℃實(shí)施例21-24如實(shí)施例20一樣進(jìn)行，但用適當(dāng)?shù)牧u基芳基甲基異氮雜茚酮代替6-[1-羥基-1-(4-氰基苯基)甲基]-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮，得到了實(shí)施例21-24的產(chǎn)物(表IV)。
實(shí)施例25-43如上述實(shí)施例一樣進(jìn)行，得到了如下的化合物6-[1H-咪唑-1-基(苯基)甲基]-1，3-苯并唑-2(3H)-酮(25)。
熔點(diǎn)193-195℃6-[1H-咪唑-1-基(苯基)甲基]-3-甲基-1，3-苯并唑-2(3H)-酮(26)。
熔點(diǎn)73-74℃6-[(4-氯代苯基)(1H-咪唑-1-基)甲基]-3-甲基-1，3-苯并唑-2(3H)-酮(27)。
熔點(diǎn)76-78℃3-甲基-6-[苯基(4H-1，3，4-三唑-4-基)甲基]-1，3-苯并唑-2(3H)-酮(28)。
熔點(diǎn)225-226℃3-甲基-6-[苯基(4H-1，3，4-三唑-4-基)甲基]-1，3-苯并唑-2(3H)-酮(29)熔點(diǎn)76-78℃5-[1H-咪唑-1-基(苯基)甲基]-1，3-苯并唑-2(3H)-酮(30)。
熔點(diǎn)108-111℃3-甲基-5-[1H-咪唑-1-基-(苯基)甲基]-1，3-苯并唑-2(3H)-酮(31)。
熔點(diǎn)133-135℃3-甲基-5-[苯基(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]-1，3-苯并唑-2(3H)-酮(32)。
熔點(diǎn)135-138℃5-[(4-氯代苯基)(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]-3-甲基-1，3-苯并唑-2(3H)-酮(33)。
熔點(diǎn)70-74℃5-[(4-氰基苯基)(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]-6-甲氧基-1，3-苯并唑-2(3H)-酮(34)。
熔點(diǎn)125-130℃6-[1H-咪唑-1-基(苯基)甲基]-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮(35)。
熔點(diǎn)55-60℃6-[1H-咪唑-1-基(苯基)甲基]-3-甲基-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮(36)。
熔點(diǎn)65-68℃3-甲基-6-[苯基(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮(37)。
熔點(diǎn)150-154℃6-[(4-氯代苯基)(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮(38)。
熔點(diǎn)106-112℃6-[1H-咪唑-1-基(4-硝基苯基)甲基]-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮(39)。
熔點(diǎn)238-241℃4-甲基-7-[1H-咪唑-1-基(苯基)甲基]-1，4-苯并嗪-3(4H)-酮(40)。
熔點(diǎn)66-68℃4-甲基-7-[苯基(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]-1，4-苯并嗪-3(4H)-酮(41)。
熔點(diǎn)160-164℃4-甲基-6-[苯基(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]-1，4-苯并嗪-3(4H)-酮(42)。
熔點(diǎn)140-150℃7-[1H-咪唑-1-基(苯基)甲基]-1，4-苯并噻嗪-3(4H)-酮(43)。
熔點(diǎn)187-189℃。
實(shí)施例44-49的化合物制備(表I-B、III-B、IV) 6-(4-硝基苯甲?；?-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮(1；表I-B)。向裝有35.0g(265mmol)氯化鋁的100ml燒瓶里，在磁力攪拌下滴加5.9ml二甲基甲酰胺(76mmol)。接著攪拌25分鐘，緩慢添加5.0g(33mmol)2(3H)-苯并噻唑酮，并在90℃加熱。滴加7.36g 4-硝基苯甲酰氯(40mmol)，在100-110℃下繼續(xù)攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)介質(zhì)慢慢倒在冰上，同時(shí)激烈攪拌。添加15ml 37％鹽酸并繼續(xù)攪拌15分鐘。沉淀物脫水，用水洗滌直到洗水呈中性。干燥得到的產(chǎn)物，用二氧雜環(huán)己烷重結(jié)晶(5.85g，59％)。Rf＝0.39(EtOAc/環(huán)己烷＝4/6)mp 260-265℃；紅外光譜γNH 3369cm-1、CO 1682cm-1、1651cm-1、NO21521cm-1；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.26(d，1H，H4，J4-5＝7.8Hz)，7.72-7.74(m，1H，H5)，7.92(d，2H，H3’，H5’，J＝9.0Hz)，8.09(s，1H，H7)，8.36(d，2H，H2’，H6’，J＝9.0Hz)，12.3(寬s，1H，NH，與D2O可交換的)。分析(C14H8N2O4S)。
3-乙基-6-(4-硝基苯甲?；?-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮(2)在100ml燒瓶中，將2.5g(8.3mmol)6-(4-硝基苯甲?；?-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮溶于25ml丙酮中。添加3.5g(25mmol)碳酸鉀，在60℃加熱1小時(shí)。在磁攪拌下滴加0.08ml(10mmol)碘乙烷。在室溫下攪拌6小時(shí)。反應(yīng)介質(zhì)蒸去丙酮。
添加70ml水和6N HCl直到達(dá)到酸性pH。生成的沉淀物脫水，用水洗滌，干燥，用乙腈重結(jié)晶(2.33g，85％)。Rf＝0.69(EtOAc/環(huán)己烷＝5/5)mp148-152℃；紅外光譜γCO 1678cm-1、1622cm-1、NO21518cm-1；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.20(t，3H，CH3)，4.00(q，2H，CH2)、7.54(d，1H，H4，J4-5＝8.1Hz)、7.77(dd，1H，H5，J5-4＝8.1Hz，J5-7＝1.8Hz)、7.93(d，2H，H3’，H5’，J＝9Hz)、8.17(d，1H，H7，J7-5＝1.8Hz)、8.35(d，2H，H2’，H6’，J＝9Hz).分析(C16H12N2O4S)。
4-[(2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯并硒唑-6-基)羰基]芐腈(3)。
它與第1頁(yè)得到(1)所描述的相同。使用2(3H)-苯并硒唑酮(5g，25mmol)、二甲基甲酰胺(4.5ml，58mmol)、氯化鋁(26.9g，202mmol)和4-氰基苯甲酰氯(6.58g，30mmol)，得到產(chǎn)物3，用乙腈重結(jié)晶(4.1g，50％)。Rf＝0.41(EtOAc/環(huán)己烷＝4/6)mp 230-232℃；紅外光譜γNH 3248cm-1，CN 2229cm-1，CO 1701cm-1，1678cm-1；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.22(d，1H，H4，J4-5＝9.0Hz)、7.67-7.70(m，1H，H5)、7.82(d，2H，H3’，H5’，J＝8.1Hz)、8.00(d，2H，H2’，H6’，J＝8.1Hz)、8.16(s，1H，H7)、12.18(寬s，1H，NH，與D2O可交換的).分析(C15H18N2O2Se)。
4-[(3-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯并硒唑-6-基)羰基]芐腈(4)。
它與第2頁(yè)獲得(1)所描述的相同。使用3-甲基-2(3H)-苯并硒唑酮(5g，24mmol)、二甲基甲酰胺(4.2ml，54mmol)、氯化鋁(25g，189mmol)和4-氰基苯甲酰氯(4.7g，28mmol)，得到產(chǎn)物4，用乙腈重結(jié)晶(6.4g，80％)。Rf＝0.51(EtOAc/環(huán)己烷＝4/6)mp 205-210℃；紅外光譜γCN 2231cm-1、CO1699cm-1、1658cm-1；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.45(s，3H，CH3)、7.45(d，1H，H4，J4-5＝8.1Hz)、7.76-7.78(m，1H，H5)、7.83(d，2H，H3’，H5’，J＝8.1Hz)、8.02(d，2H，H2’，H6’，J＝8.1Hz)、8.25(s，1H，H7)。分析(C16H10N2O2Se)。
4-[(3-乙基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯并硒唑-6-基)羰基]芐腈(5)。
它與第2頁(yè)獲得(2)所描述的相同。使用4-[2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯并硒唑-6-基]羰基]芐腈(1.2g，3.7mmol)、丙酮(50ml)、碳酸鉀(1.52ml，11mmol)和碘乙烷(0.35ml，4.4mmol)，得到產(chǎn)物5，用乙腈重結(jié)晶(1.1g，87％)。Rf＝0.55(EtOAc/環(huán)己烷＝4/6)mp 130-135℃；紅外光譜γCN 2231cm-1，CO1697cm-1，1674cm-1；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.19(t，3H，CH3)，4.00(q，2H，CH2)，7.50(d，1H，H4，J4-5＝8.4Hz)，7.76(dd，1H，H5，J5-4＝8.4Hz，J5-7＝1.5Hz)，7.85(d，2H，H3’，H5’，J＝8.4Hz)，8.02(d，2H，H2’，H6’，J＝8.4Hz)，8.27(s，1H，H7)。分析(C17H12N2O2Se)6-(4-硝基苯甲?；?-1，3-苯并硒唑-2(3H)-酮(6)。
它與第2頁(yè)獲得(1)所描述的相同。使用3-甲基-2(3H)-苯并硒唑酮(5g，24mmol)、二甲基甲酰胺(4.2ml，54mmol)、氯化鋁(25g，189mmol)和4-硝基苯甲酰氯(5.62g，30mmol)，得到產(chǎn)物6，用乙腈重結(jié)晶(6.2g，70％)。Rf＝0.45(EtOAc/環(huán)己烷＝4/6)mp 241-245℃；紅外光譜γNH 3250cm-1，CO 1695cm-1，1647cm-1，NO21520cm-1；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.25(d，1H，H4，J4-5＝8.4Hz)，7.70(dd，1H，H5，J5-4＝8.4Hz，J5-7＝1.5Hz)，7.91(d，2H，H3’，H5’，J＝9.0Hz)，8.18(d，1H，H7，J7-5＝1.5Hz)，8.35(d，2H，H2’，H6’，J＝9.0Hz)，12.2(寬s，1H，NH，與D2O可交換的)。分析(C14H8N2O4Se)。
3-甲基-6-(4-硝基苯基)-1，3-苯并硒唑-2(3H)-酮(7)。
它與第2頁(yè)獲得(2)所描述的相同。使用6-(4-硝基苯甲酰基)-1，3-苯并硒唑-2(3H)-酮(2.5g，7.2mmol)、丙酮(100ml)、碳酸鉀(2.99g，22mmol)和碘甲烷(0.54ml，8.6mmol)，得到產(chǎn)物7，用乙腈重結(jié)晶(2.42g，93％)。Rf＝0.37(EtOAc/環(huán)己烷＝3/7)mp 151-155℃；紅外光譜γCO 1680cm-1，1655cm-1，NO21520cm-1；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.45(s，3H，CH3)，7.44(d，1H，H4，J＝8.7Hz)，7.78(dd，1H，H5，J5-4＝8.7Hz，J5-7＝1.8Hz)，7.92(d，2H，H3’，H5’，J＝9.0Hz)，8.28(d，1H，H7，J7-5＝1.8Hz)，8.36(d，2H，H2’，H6’，J＝9.0Hz)。分析(C15H10N2O4Se)。
3-乙基-6-(4-硝基苯甲?；?-1，3-苯并硒唑-2(3H)-酮(8)。
它與第2頁(yè)獲得(2)所描述的相同。使用6-(4-硝基苯甲?；?-1，3-苯并硒唑-2(3H)-酮(2.5g，7.2mmol)、丙酮(100ml)、碳酸鉀(2.99g，22mmol)和碘乙烷(0.69ml，8.6mmol)，得到產(chǎn)物8，用甲醇重結(jié)晶(2.2g，82％)。Rf＝0.60(EtOAc/環(huán)己烷＝4/6)mp 97-102℃；紅外光譜γCO 1678cm-1，1657cm-1，NO21520cm-1；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.20(t，3H，CH3)，4.01(q，2H，CH2)，7.51(d，1H，H4，J4-5＝8.4Hz)，7.78(dd，1H，H5，J5-4＝8.4Hz，J5-7＝1.5Hz)，7.94(d，2H，H3’，H5’，J＝8.7Hz)，8.30(d，1H，H7，J7-5＝1.5Hz)，8.37(d，2H，H2’，H6’，J＝8.7Hz)。分析(C16H12N2O4Se)。
還原反應(yīng)(表III-B) 3-乙基-6-[羥基(4-硝基苯基)甲基]-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮(1a)。
向裝有2.3g(7mmol)3-乙基-6-(4-硝基苯甲?；?-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮(2.3g，7mmol)的100ml燒瓶中添加30ml甲醇。然后在磁攪拌下分小份添加0.3g(7mmol)硼氫化鈉。在室溫繼續(xù)攪拌2小時(shí)。使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸去全部溶劑之后，殘留物用50ml微酸化水洗滌。生成的沉淀脫水后用水洗滌直到洗水為中性。如此得到的產(chǎn)物干燥后用乙酸乙酯重結(jié)晶(2.2g，96％)。Rf＝0.4(EtOAc/環(huán)己烷＝5/5)；mp 160-162℃；紅外光譜γOH 3423cm-1，CO1647cm-1，NO21520cm-1；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.14(t，3H，CH3)，3.90(q，2H，CH2)，5.89(s，1H，CH)，6.30(s，1H，OH，與D2O可交換的)，7.30(d，1H，H4，J4-5＝8.1Hz)，7.37-7.40(m.1H，H5)，7.66-7.68(m，3H，H7，H3’，H5’)，8.16(d，2H，H2’，H6’，J＝8.1Hz)。分析(C16H14N2O4S)。
4-[羥基(2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯并硒唑-6-基)甲基]芐腈(2a)。
它與第4頁(yè)獲得(1a)所描述的相同。使用4-[(2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯并硒唑-6-基)羰基]芐腈(2g，6.1mmol)、甲醇(30ml)和硼氫化鈉(0.5g，6.1mmol)，得到產(chǎn)物2a，用乙腈重結(jié)晶(1.4g，70％)。Rf＝0.37(EtOAc/環(huán)己烷＝5/5)mp209-213℃；紅外光譜γOH 3506cm-1，NH 3146cm-1，CN 2227cm-1，CO1695cm-1；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.76(s，1H，CH)，6.17(與s，1H，OH，與D2O可交換的)，7.02(d，1H，H4，J4-5＝8.1Hz)，7.25(dd，1H，H5，J5-4＝8.1Hz，J5-7＝1.5Hz)，7.54(d，3H，H3’，H5’，J＝8.1Hz)，7.66(d，2H，H2’，H6’，J＝8.1Hz)，7.43(d，1H，H7，J7-5＝1.5Hz)，11.85(寬s，1H，NH，與D2O可交換的)。分析(C15H10N2O2Se)。
4-[羥基(3-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯并硒唑-6-基)甲基]芐腈(3a)。
它與第4頁(yè)獲得(1a)所描述的相同。使用4-[(3-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯并硒唑-6-基)羰基]芐腈(2.0g，5.9mmol)、甲醇(50ml)和硼氫化鈉(1.2g，32mmol)，得到產(chǎn)物3a，用乙酸乙酯重結(jié)晶(1.8g，90％)。Rf＝0.38(EtOAc/環(huán)己烷＝5/5)；mp 205-208℃；紅外光譜γOH 3472cm-1，CN 2224cm-1，CO1651cm-1；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.30(s，3H，CH3)，5.80(s，1H，CH)，5.82(s，1H，OH，與D2O可交換的)，7.19(d，1H，H4，J4-5＝8.4Hz)，7.34-7.36(m，1H，H5)，7.55(d，2H，H3’，H5’，J＝7.8Hz)，7.73-7.77(m，3H，H7，H2’，H6’)。分析(C16H12N2O2Se)。
4-[(3-乙基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯并硒唑-6-基)(羥基)甲基]芐腈(4a)。
它與第4頁(yè)獲得(1a)所描述的相同。使用4-[(3-乙基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯并硒唑-6-基)羰基]芐腈(1.1g，3.0mmol)、甲醇(15ml)和硼氫化鈉(0.06g，1.5mmol)，得到產(chǎn)物4a，用乙酸乙酯重結(jié)晶(0.92g，86％)。Rf＝0.31(EtOAc/環(huán)己烷＝4/6)mp 132-134℃；紅外光譜γOH 3427cm-1，CN 2227cm-1，CO 1641cm-1；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.13(t，3H，CH3)，3.89(q，2H，CH2)，5.80(d，1H，CH，J＝3.9Hz)，6.19(與d，1H，OH，J＝3.6Hz，與D2O可交換的)，7.26(d，1H，H4，J4-5＝8.1Hz)，7.34(dd，1H，H5，J5-4＝8.1Hz，J5-7＝1.8Hz)，7.57(d，2H，H3’，H5’，J＝8.4Hz)，7.75-7.79(m，3H，H7，H2’，H6’)。分析(C17H14N2O2Se)。
6-[羥基(4-硝基苯基)甲基]-3-甲基-1，3-苯并硒唑-2(3H)-酮(5a)。
它與第4頁(yè)獲得(1a)所描述的相同。使用3-甲基-6-(4-硝基苯基)-1，3-苯并硒唑-2(3H)-酮(2.3g，6.4mmol)、甲醇(30ml)和硼氫化鈉(0.3g，6.4mmol)，得到產(chǎn)物5a，用乙腈重結(jié)晶(1.9g，84％)。Rf＝0.31(EtOAc/環(huán)己烷＝4/6)；mp182-183℃；紅外光譜γOH 3406cm1，CO 1645cm-1，NO21512cm-1；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.35(s，3H，CH3)，5.88(s，1H，CH)，6.29(s，1H，OH，與D2O可交換的)，7.21(d，1H，H4，J4-5＝8.1Hz)，7.37(dd，1H，H5，J5-4＝8.1Hz，J5-7＝1.8Hz)，7.64(d，2H，H3’，H5’，J＝8.7Hz)，7.75(d，1H，H7，J7-5＝1.8Hz)，8.16(d，2H，H2’，H6’，J＝8.7Hz)。分析(C15H12N2O4Se)。
3-乙基-6-[羥基(4-硝基苯基)甲基]-1，3-苯并硒唑-2(3H)-酮(6a)。
它與第4頁(yè)得到(1a)所描述的相同。使用3-乙基-6-(4-硝基苯甲?；?-1，3-苯并硒唑-2(3H)-酮(2.2g，5.8mmol)、甲醇(30ml)和硼氫化鈉(0.3g，5.8mmol)，得到產(chǎn)物6a，用乙酸乙酯重結(jié)晶(1.2g，57％)。Rf＝0.35(EtOAc/環(huán)己烷＝4/6)；mp 135-137℃；紅外光譜γOH 3420cm-1，CO 1653cm-1，NO21514cm-1；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.13(t，3H，CH3)，3.89(q，2H，CH2)，5.87(s，1H，CH)，6.28(與s，1H，OH，與D2O可交換的)，7.27(d，1H，H4，J4-5＝8.4Hz)，7.36(dd，1H，H5，J5-4＝8.4Hz，J5-7＝1.8Hz)，7.65(d，2H，H3’，H5’，J＝9Hz)，7.76(d，1H，H7，J7-5＝1.8Hz)，8.17-8.20(m，2H，H2’，H6’)。分析(C16H14N2O4Se)。
取代反應(yīng) 實(shí)施例443-乙基-6-[(4-硝基苯基)(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮。
在100ml燒瓶，將4.83g(70mmol)1H-1，2，4-三唑溶解于35ml乙腈中，然后緩慢添加1.3ml(18mmol)亞硫酰氯。在室溫下繼續(xù)攪拌30分鐘。使得到的濾液干燥。將濾液滴加到1.5g(4.5mmol)3-乙基-6-[羥基(4-硝基苯基)甲基]-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮和10ml乙腈中。此后繼續(xù)在室溫下攪拌5小時(shí)。使用旋轉(zhuǎn)干燥機(jī)蒸去溶劑添加100ml水和6N鹽酸直到達(dá)到酸性pH。用150ml乙酸乙酯萃取。含水相用碳酸鉀溶液進(jìn)行堿化直到中性。用150ml乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用MgSO4干燥，然后進(jìn)行蒸發(fā)，用硅膠層析法進(jìn)行純化(洗脫劑EtOAc)(0.34g，20％)。Rf＝0.28(EtOAc)mp 79-83℃；紅外光譜γCO 1676cm-1，1602cm-1，NO21520cm-1；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.17(t，3H，CH3)，3.93(q，2H，CH2)，7.30-7.35(m，2H，CH，H4)，7.40-7.47(m，3H，H5，H3’，H5’)，7.62(s，1H，H7)，8.12(s，1H，H三唑)，8.23(d，2H，H2’，H6’，J＝8.1Hz)，8.69(s，1H，H三唑)。分析(C17H13N5O3S)。
實(shí)施例454-[(2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯并硒唑-6-基)(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]芐腈。
它與第6頁(yè)得到(1b)所描述的相同。使用4-[羥基(2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯并硒唑-6-基)甲基]芐腈(1.5g，4.6mmol)、亞硫酰氯(1.3ml，18mmol)、1H-1，2，4-三唑(4.84g，70mmol)和THF(35ml)，得到產(chǎn)物2b，用硅膠層析法進(jìn)行純化(洗脫劑EtOAc)(0.17g，10％)。Rf＝0.46(EtOAc)mp 223-226℃；紅外光譜γNH 3435cm-1，CN 2229cm-1，CO 1685cm-1；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.09(d，1H，H4，J4-5＝8.1Hz)，7.13(dd，1H，H5，J5-4＝8.1Hz，J5-7＝1.5Hz)，7.20(s，1H，CH)，7.33(d，2H，H3’，H5’，J＝7.8Hz)，7.56(d，1H，H7，J7-5＝1.5Hz)，7.83(d，2H，H2’，H6’，J＝7.8Hz)，8.08(s，1H，H三唑)，8.62(s，1H，H三唑)，11.83(寬s，1H，NH，與D2O可交換的)。分析(C17H11N5OSe)。
實(shí)施例464-[(3-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯并硒唑-6-基)(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]芐腈。
它與第6頁(yè)得到(1b)所描述的相同。使用4-[羥基(3-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯并硒唑-6-基)甲基]芐腈(1.5g，4.4mmol)、亞硫酰氯(1.3ml，18mmol)、1H-1，2，4-三唑(4.65g，67mmol)和乙腈(40ml)，得到產(chǎn)物2b，用硅膠層析法進(jìn)行純化(洗脫劑EtOAc)(0.35g，20％)。Rf＝0.42(EtOAc)mp154-158℃；紅外光譜γCN 2229cm-1CO 1657cm-1；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.37(s，3H，CH3)，7.25-7.30(m，3H，CH，H4，H5)，7.34(d，2H，H3’，H5’，J＝8.7Hz)，7.66(s，1H，H7)，7.84(d，2H，H2’，H6’，J＝8.7Hz)，8.09(s，1H，H三唑)，8.64(s，1H，H三唑)。分析(C18H13N5OSe)。
實(shí)施例474-[(3-乙基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯并硒唑-6-基)(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]芐腈。
它與第6頁(yè)得到(1b)所描述的相同。使用4-[(3-乙基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯并硒唑-6-基)(羥基)甲基]芐腈(0.9g，2.5mmol)、亞硫酰氯(0.7ml，10mmol)、1H-1，2，4-三唑(2.68g，39mmol)和乙腈(35ml)，得到產(chǎn)物2b，用硅膠層析法進(jìn)行純化(洗脫劑EtOAc)(0.2g，19％)。Rf＝0.44(EtOAc)；mp95-98℃；紅外光譜γCN 2229cm-1，CO 1670cm-1；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.15(t，3H，CH3)，3.91(q，2H，CH2)，7.26(m，2H，CH，H4)，7.35-7.39(m，3H，H5，H3’，H5’)，7.69(s，1H，H7)，7.86(d，2H，H2’，H6’，J＝8.1Hz)，8.11(s，1H，H三唑)，8.67(s，1H，H三唑)。分析(C19H15N5OSe)。
實(shí)施例483-甲基-6-[(4-硝基苯基)(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]-1，3-苯并硒唑-2(3H)-酮。
它與第6頁(yè)得到(1b)所描述的相同。使用6-[羥基(4-硝基苯基)甲基]-3-甲基-1，3-苯并硒唑-2(3H)-酮(1.5g，4.1mmol)、亞硫酰氯(1.γml，17mmol)、1H-1，2，4-三唑(4.39g，64mmol)和乙腈(40ml)，得到產(chǎn)物2b，用硅膠層析法進(jìn)行純化(洗脫劑EtOAc)(0.29g，17％).Rf＝0.46(EtOAc)；mp 190-195℃；紅外光譜γCO 1651cm-1，NO21520cm-1；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.36(s，3H，CH3)，7.30-7.35(m，3H，CH，H4，H5)，7.44(d，2H，H3’，H5’，J＝8.7)，7.69(s，1H，H7)，8.12(s，1H，H三唑)，8.24(d，2H，H2’，H6’，J＝8.7)，8.68(s，1H，H三唑)。分析(C17H13N5O3Se)。
實(shí)施例493-乙基-6-[(4-硝基苯基)(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]-1，3-苯并硒唑-2(3H)-酮(6b)。
它與第6頁(yè)得到(1b)所描述的相同。使用3-乙基-6-[羥基(4-硝基苯基)甲基]-1，3-苯并硒唑-2(3H)-酮(1.2g，3.2mmol)、亞硫酰氯(0.9ml，13mmol)、1H-1，2，4-三唑(3.38g，49mmol)和乙腈(35ml)，，得到產(chǎn)物2b，用硅膠層析法進(jìn)行純化(洗脫劑EtOAc)(0.28g，21％)。Rf＝0.44(EtOAc)mp 79-82℃；紅外光譜γCO 1670cm-1，NO21520cm-1；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.13(t，3H，CH3)，3.91(q，2H，CH2)，7.27-7.39(m，3H，CH，H4，H5)，7.45(d，2H，H3’，H5’，J＝8.7Hz)，7.70(s，1H，H7)，8.12(s，1H，H三唑)，8.24(d，2H，H2’，H6’，J＝8.7Hz)，8.69(s，1H，H三唑)。分析(C18H15N5O3Se)。
實(shí)施例50和51化合物的制備(表I-B、III-B、IV)
4-氯-3-硝基苯甲酸甲酯(1)。將4-氯-3-硝基-苯甲酸(5.0g，24.8mmol)溶解在200ml甲醇中，添加4.15ml(29.8mmol)三乙胺。在冰-鹽浴中進(jìn)行冷卻，滴加3.19ml(44.7mmol)乙酰氯。攪拌回流6小時(shí)。在減壓下蒸去溶劑。殘留物用100ml水溶解，用乙酸乙酯(100ml)萃取兩次。有機(jī)相用硫酸鎂進(jìn)行干燥，在減壓下進(jìn)行蒸發(fā)，使用乙醚進(jìn)行純化(4.81g，92％)。Rf＝0.55(EtOAc/環(huán)己烷＝7/3)；mp 79-80℃；紅外光譜，γ.CO 1716cm-1；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.90(s，3H，OCH3)，7.90(d，1H，H5，J5-6＝8.1Hz)，8.15(dd，1H，H6，J6-5＝8.1Hz，J5-2＝1.5Hz)，8.49(d，1H，H2，J2-6＝1.5Hz)。分析(C8H6ClNO4)。
3-硝基-4-硫烷基苯甲酸甲酯(2)。在250ml燒瓶中，將硫酸鈉(2.7g，34mmol)和4-氯-3-硝基苯甲酸甲酯(5g，23mmol)懸浮于150ml乙醇中。在室溫下攪拌7小時(shí)。將反應(yīng)介質(zhì)倒在冰上(200ml)。添加乙酸直到pH值達(dá)到2，再用CH2Cl2(100ml)萃取三次。有機(jī)相用硫酸鎂進(jìn)行干燥，再在減壓下進(jìn)行蒸發(fā)，使用乙醚進(jìn)行純化(3.9g，80％)。Rf＝0.31(EtOAc/環(huán)己烷＝3/7)；mp 98-101℃；紅外光譜，γSH 2546，CO 1722cm-1；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.81(s，3H，OCH3)，4.31(寬s，1H，SH，與D2O可交換的)，7.82(d，1H，H5，J5-6＝8.2Hz)，8.17(dd，1H，H6，J6-5＝8.2Hz，，J5-2＝1.5Hz)，8.41(d，1H，H2，J2-6＝1.5Hz)。分析(C8H7NO4S)。

3-氨基-4-硫烷基苯甲酸鹽酸鹽(3)。在250ml燒瓶中，將氯化錫(II)(17.3g，91.4mmol)和3-硝基-4-硫烷基苯甲酸甲酯(3.9g，18.3mmol)懸浮于50ml 6NHCl中?；亓飨聰嚢?小時(shí)。將反應(yīng)介質(zhì)倒在冰上(200ml)。生成的沉淀脫水，干燥和用乙醚重結(jié)晶(3.3g，81％)。Rf＝0.32(EtOAc/環(huán)己烷＝5/5)；mp215-217℃(分解)；紅外光譜NH23331cm-1，SH 2511cm-1，CO 1711cm-1；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ4.42(寬s，1H，SH，與D2O可交換的)，7.76(d，1H，H5，J5-6＝8.2Hz)，8.31(dd，1H，H6，J6-5＝8.1Hz，J5-2＝1.5Hz)，8.44(d，1H，H2，J2-6＝1.5Hz)，12.2(寬s，1H，OH，與D2O可交換的)。分析(C8H10NO2ClS)。
2-氧代-2，3-氫-1，3-苯并噻唑酮-5-甲酸(4)。將5g(24.3mmol)3-氨基-4-硫烷基苯甲酸鹽酸鹽和14.6g(243mmol)脲混合起來(lái)。在140-145℃攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)介質(zhì)到在冰(200ml)上，添加6N乙酸直到pH值達(dá)到2。生成的沉淀進(jìn)行脫水，干燥，用乙醚重結(jié)晶(2.9g，49％)。Rf＝0.65(MeOH/EtOH/環(huán)己烷＝3/5/2)，mp 275-277℃；紅外光譜OH 3099cm-1，CO 1718cm-1，NCO 1682cm-1；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.62(s，1H，H4)，7.69-7.72(m，2H，H5，6)，12.10(寬s，1H，NH，D2O可交換的)，13.06(寬s，1H，與D2O可交換的)。分析(C9H7NO3S)。
2-氧代-2，3-苯并噻唑酮-5-甲酸甲酯(5)。將2-氧代-2，3-氫-1，3-苯并噻唑酮-5-甲酸(5.0g，24.8mmol)加到200ml甲醇中。在0℃冰-鹽浴中進(jìn)行冷卻，滴加9.34ml(128.1mmol)亞硫酰氯。攪拌回流5小時(shí)。在減壓下蒸去溶劑。用100ml水溶解殘留物，用乙酸乙酯(100ml)萃取兩次。用硫酸鎂干燥有機(jī)相，在減壓下蒸發(fā)，再使用乙醚(10ml)(4.0g，75％)純化。Rf＝0.58(EtOAc/環(huán)己烷＝5/5)；mp 217-219℃；紅外光譜CO 1695cm-1，NCO 1684cm-1；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.85(s，3H，OCH3)，7.60(d，1H，H4，J4-6＝2.7Hz)，7.67-7.69(m，2H，H6，7)，12.13(寬s，1H，NH，與D2O可交換的)。分析(C9H7NO3S)。
5-(羥基甲基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮(6)。將2-氧代-2，3-苯并噻唑酮-5-甲酸甲酯(5.0g，23.9mmol)溶于100mlTHF中。在冰-鹽浴中冷卻，滴加1.1g(28.7mmol)LiAlH4。在室溫下攪拌3小時(shí)。向反應(yīng)介質(zhì)緩慢添加100ml水，并添加乙酸直到pH值達(dá)到7。用CH2Cl2(100ml)萃取兩次，有機(jī)相用硫酸鎂干燥，在減壓下蒸發(fā)，使用乙醚進(jìn)行純化(10ml)(3.4g，79％)。Rf＝0.33(EtOAc/環(huán)己烷＝3/7)；mp 178-181℃；紅外光譜OH 3319cm-1，NCO 1684cm-1；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ4.49(d，2H，CH2OH，J＝5.7Hz)，5.26(t，1H，CH2OH，J＝5.7Hz，與D2O可交換的)，7.02(d，1H，H6，J6-7＝8.1Hz)，7.09(s，1H，H4)，7.45(d，1H，H7，J7-6＝8.1Hz)，11.85(s，1H，NH，與D2O可交換的)。分析(C8H7NO2S)。
2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯并噻唑-5-甲醛(7)。將5-(羥基甲基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮(1g，5.5mmol)溶于100mlCH2Cl2中。添加10g(177mmol)二氧化錳，在室溫下攪拌4小時(shí)。反應(yīng)介質(zhì)脫水，在減壓下蒸去溶劑，使用乙醚(10ml)進(jìn)行純化(0.69g，69％)。Rf＝0.56(EtOAc/環(huán)己烷＝5/5)；mp211-215℃；紅外光譜CO 1730cm-1，NCO 1691cm-1；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.53(s，1H，H4)，7.65(d，1H，H6，J6-7＝8.1Hz)，7.80(d，1H，H7，J7-6＝8.1Hz)，9.95(s，1H，COH)，12.22(寬s，1H，NH，與D2O可交換的)。分析(C8H5NO2S)。


3-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯并噻唑-5-甲醛(8a)。在100ml燒瓶中，將1.0g(5.6mmol)2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯并噻唑-5-甲醛溶于50ml丙酮中。添加2.3g(16.7mmol)碳酸鉀和0.42ml(6.7mmol)碘甲烷。在室溫下攪拌3小時(shí)。從反應(yīng)介質(zhì)中蒸去丙酮。添加100ml水，用乙酸乙酯(100ml)萃取兩次。有機(jī)相用硫酸鎂干燥，在減壓下蒸去溶劑，使用乙醚(10ml)進(jìn)行純化(0.91g，84％)。Rf＝0.59(EtOAc/環(huán)己烷＝5/5)；mp 140-142℃；紅外光譜.CO1682cm-1，NCO 1674cm-1；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.46(s，3H，NCH3)，7.73-7.75(m，2H，H4，6)，7.90(d，1H，H7，J7-6＝8.1Hz)，9.99(s，1H，COH)。分析(C9H7NO2S)。
3-乙基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯并噻唑-5-甲醛(8b)。它與得到(8a)的描述相同。使用2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯并噻唑-5-甲醛(2g，11.1mmol)、碳酸鉀(4.6g，33.3mmol)、碘甲烷(1.1ml，13.3mmol)和丙酮(50ml)，得到產(chǎn)物8b，用乙醚進(jìn)行純化(2.01g，87％)。Rf＝0.63(EtOAc/環(huán)己烷＝5/5)；mp 155-156℃；紅外光譜CO 1689cm-1，NCO 1664cm-1；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.23(t，3H，CH2CH3，J＝6.7Hz)，4.03(q，2H，CH2CH3，J＝6.7Hz)，7.74(dd，1H，H6，J6-7＝8.1Hz，J6-4＝2.1Hz)，7.85(d，1H，H4，J4-6＝2.1Hz)，7.91(d，1H，H7，J7-6＝8.1Hz)，10.04(s，1H，COH)。分析(C10H9NO2S)。


4-[羥基(3-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯并噻唑-5-基)甲基]芐腈(9a)。
將在4-溴芐腈(1.9g，10.4mmol)溶于20ml THF中，添加2M 5.2ml(10.4mmol)異-丙基氯化鎂在THF中的溶液。在室溫下攪拌2小時(shí)。然后，滴加預(yù)先稀釋在20ml THF中的2g(10.4mmol)3-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯并噻唑-5-甲醛(2g，10.4mmol)。向反應(yīng)介質(zhì)中緩慢添加100ml水，用乙酸乙酯(100ml)萃取兩次。有機(jī)相用硫酸鎂干燥，在減壓下進(jìn)行蒸發(fā)，采用硅膠層析法(洗脫劑EtOAc/環(huán)己烷＝3/7)(0.55g，18％)進(jìn)行純化。Rf＝0.29(EtOAc/環(huán)己烷＝5/5)；mp 183-186℃；紅外光譜OH 3398cm-1，CN2224cm-1，CO 1658cm-1；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.38(s，3H，NCH3)，5.84(d，1H，CH，J＝3.9Hz)，6.28(與d，1H，OH，J＝3.9Hz，與D2O可交換的)，7.16(d，1H，H7，J7-6＝8.1Hz)，7.36(s，1H，H4)，7.54(d，1H，H6，J6-7＝8.1Hz)，7.60(d，2H，H2’，6’，J2’-3’＝8.1Hz)，7.75(d，2H，H3’，5’，J3’-2’＝8.1Hz)。分析(C16H12N2O2S)。
4-[羥基(3-乙基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯并噻唑-5-基)甲基]芐腈(9b)。它與得到9a的描述相同。使用3-乙基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯并噻唑-5-甲醛(2g，9.7mmol)、4-溴芐腈(1.7g，9.7mmol)、2M異-丙基氯化鎂在THF(4.8ml，9.7mmol)中的溶液和THF(40ml)，得到產(chǎn)物9b，采用硅膠層析法(洗脫劑EtOAc/環(huán)己烷＝3/7)(0.87g，29％)進(jìn)行純化。Rf＝0.31(EtOAc/環(huán)己烷＝5/5)；mp 156-158℃；紅外光譜OH 3433cm-1，CN 2227cm-1，NCO 1674cm-1；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.80(t，3H，CH2CH3，J＝7.2Hz)，3.93(q，2H，CH2CH3，J＝7.2Hz)，5.97(d，1H，CH，J＝3.9Hz)，6.30(d，1H，OH，J＝3.9Hz，與D2O可交換的)，7.17(d，1H，H7，J7-6＝8.0Hz)，7.45(s，1H，H4)，7.56(d，1H，H6，J6-7＝8.0Hz)，7.62(d，2H，H2’，6’，J2’-3’＝8.1Hz)，7.77(d，2H，H3’，5’，J3’-2’＝8.1Hz)。分析(C17H14N2O2S)。


實(shí)施例504-[(3-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯并噻唑-5-基)(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]芐腈。在100ml燒瓶中，將1.3g(18.8mmol)1H-1，2，4-三唑溶于20ml乙腈中，緩慢添加0.37ml(5.1mmol)亞硫酰氯。在室溫下繼續(xù)攪拌30分鐘。得到的濾液脫水。向?yàn)V液添加0.38g(1.3mmol)4-[羥基(3-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯并噻唑-5-基)甲基]芐腈和10ml乙腈溶液。在室溫下繼續(xù)攪拌5小時(shí)。用旋轉(zhuǎn)干燥器蒸去溶劑添加100ml水和添加6N鹽酸直到達(dá)到酸性pH值。用150ml乙酸乙酯萃取。用碳酸鉀溶液將含水相堿化直到中性。用150ml乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用MgSO4干燥，然后蒸發(fā)，再采用硅膠層析法(洗脫劑EtOAc/MeOH＝9/1)(0.14g，32％)進(jìn)行純化。Rf＝0.54(EtOAc/MeOH＝9/1)mp 122-125℃；紅外光譜CN 2229cm-1，NCO1680cm-1；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.34(s，3H，NCH3)，7.10(dd，1H，H6，J6-7＝8.1Hz，J6-4＝1.5Hz)，7.27-7.28(m，2H，CH，H4)，7.35(d，2H，H2’，6’，J2’-3’＝8.4Hz)，7.66(d，1H，H7，J7-6＝8.1Hz)，7.84(d，2H，H3’，5’，J3’-2’＝8.4Hz)，8.11(s，1H，H三唑)，8.66(s，1H，H三唑)。分析(C18H13N5OS)。
實(shí)施例514-[(3-乙基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯并噻唑-5-基)(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]芐腈(10b)。它與獲得10a的描述相同。使用4-[羥基(3-乙基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯并噻唑-5-基)甲基]芐腈)(0.87g，2.8mmol)、1，2，4-三唑(2.9g，42.0mmol)、亞硫酰氯(0.82ml，1.1mmol)和乙腈(100ml)，得到產(chǎn)物2b，采用硅膠層析法(洗脫劑EtOAc/MeOH＝9/1)(0.21g，21％)進(jìn)行純化。Rf＝0.58(EtOAc/MeOH＝9/1)；mp 125-127℃；紅外光譜CN 2229cm-1，NCO 1674cm-1；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.12(s，3H，CH2CH3，J＝7.5Hz)，3.88(q，2H，CH2CH3，J＝7.5Hz)，7.10(dd，1H，H6，J6-7＝8.1Hz，J6-4＝1.5Hz)，7.29(s，1H，CH)，7.35(d，2H，H2’，6’，J2’-3’＝8.1Hz)，7.40(s，1H，H4)，7.68(d，1H，H7，J7-6＝8.1Hz)，7.86(d，2H，H2’，6’，J2’-3’＝8.1Hz)，8.12(s，1H，H三唑)，8.69(s，1H，H三唑)。分析(C19H15N5OS)。
上述這些實(shí)施例說(shuō)明了本發(fā)明，但不以任何方式限制本發(fā)明。上述的制備方法得到在制備本發(fā)明式(I)化合物時(shí)有用的合成中間體。
藥理學(xué)研究(表V)實(shí)施例A急性毒性研究在給多批、每批8只小鼠(26g)口服給藥后評(píng)估急性毒性。在這種治療后，從第一天至兩星期內(nèi)每天以有規(guī)律的間隔觀察這些動(dòng)物。
評(píng)價(jià)了這些動(dòng)物死亡率達(dá)到50％(LD50)的劑量，并確認(rèn)本發(fā)明化合物是低毒性的。
實(shí)施例B芳香酶抑制劑的體外研究根據(jù)PURBA等人(1990)描述的用氚化水進(jìn)行的研究方法，使用人胎盤微粒體作為酶源時(shí)，測(cè)定IC50，即抑制50％酶活性的濃度。
活性最大的化合物的IC50是約1納摩爾。
實(shí)施例C細(xì)胞毒性研究根據(jù)MOSMANN(1983)所述的方法擬定細(xì)胞毒性研究方案。
該方案基于通過(guò)線粒體脫氫酶琥珀酸鹽將MTT轉(zhuǎn)變成甲。該試驗(yàn)是用不表達(dá)芳香酶的人的胎兒腎細(xì)胞E293進(jìn)行的。
試驗(yàn)結(jié)果證明所述化合物無(wú)細(xì)胞毒性。
實(shí)施例D體內(nèi)活性研究根據(jù)Bharnagar等人(1990)建立的試驗(yàn)?zāi)Ｐ蜏y(cè)定本發(fā)明式(I)化合物體內(nèi)對(duì)芳香酶的抑制活性。
一般而言，在有或沒(méi)有各種劑量的式(I)化合物的情況下，在4天內(nèi)使用劑量30mg/kg雄烯二酮對(duì)體重40-50g的Sprague-Dawley系未成熟雌鼠進(jìn)行處理。
在芳香酶抑制劑給藥后4小時(shí)，將這些大鼠處死。取出它們的子宮，清除脂肪和結(jié)締組織，然后稱量這些子宮(濕重)。在80℃下進(jìn)行干燥過(guò)夜后，第二天測(cè)量子宮的干重。
在本說(shuō)明書中，在表V中列出各種本發(fā)明式(I)芳香酶抑制劑在體外和在體內(nèi)的詳細(xì)活性結(jié)果。
這些結(jié)果表明，本發(fā)明的式(I)化合物使由雄烯二酮誘導(dǎo)產(chǎn)生的子宮肥大減小，該減小依賴于所使用式(I)化合物的劑量，對(duì)于某些式(I)化合物，幾乎完全抑制了由雄烯二酮誘導(dǎo)產(chǎn)生的子宮肥大。
表I6-?；?異氮雜茚酮和7-?；?苯并噻嗪酮6-?；?苯并唑啉酮、6-?；?苯并噻唑啉酮、6?；?苯并嗪酮、6-?；?苯并噻嗪酮和7-?；?苯并噻嗪酮
表I(續(xù))6-酰基-異氮雜茚酮和7-?；?苯并噻嗪酮6-酰基-苯并唑啉酮、6-酰基-苯并噻唑啉酮、6-?；?苯并嗪酮、6-酰基-苯并噻嗪酮和7-?；?苯并噻嗪酮
表I(續(xù))6-?；?異氮雜茚酮和7-?；?苯并噻嗪酮6-?；?苯并唑酮、6-酰基-苯并噻唑啉酮、6-?；?苯并嗪酮、6-?；?苯并噻嗪酮和7-酰基-苯并噻嗪酮
表I(續(xù))6-酰基-異氮雜茚酮和7-?；?苯并噻嗪酮6-酰基-苯并唑啉酮、6-?；?苯并噻唑啉酮、6-?；?苯并嗪酮、6-?；?苯并噻嗪酮和7-酰基-苯并噻嗪酮
表I(續(xù))6-?；?異氮雜茚酮和7-?；?苯并噻嗪酮6-酰基-苯并唑啉酮、6-?；?苯并噻唑啉酮、6-?；?苯并嗪酮、6-?；?苯并噻嗪酮和7-?；?苯并噻嗪酮
表1-B6-?；?異氮雜茚酮6-酰基-苯并噻唑啉酮、6-酰基-苯并硒唑啉酮

表II5-和7-?；?異氮雜茚酮5-酰基-苯并唑啉酮、7-酰基-苯并嗪酮
表III還原衍生物羥基芳基甲基異氮雜茚酮
表III(續(xù))還原衍生物羥基芳基甲基異氮雜茚酮
表III(續(xù))還原衍生物羥基芳基甲基異氮雜茚酮

表III(續(xù))還原衍生物羥基芳基甲基異氮雜茚酮
表III(繼續(xù))還原衍生物羥基甲基異氮雜茚酮

表IV






表IV(續(xù))

表V本發(fā)明式(I)化合物的體外和體內(nèi)活性實(shí)驗(yàn)結(jié)果 表V(續(xù))
表V(續(xù)) 表V(續(xù))
表V(續(xù)) 表V(續(xù))
表V(續(xù))
表V(續(xù)) 表V(續(xù))
表V(續(xù))
表V(續(xù)) 表V(續(xù))
表V(續(xù)) 表V(續(xù))
表V(續(xù)) 表V(續(xù))
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權(quán)利要求
1.下式(I)化合物、式(I)化合物的對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體以及式(I)化合物藥學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽在制備治療癌癥或牛皮癬的藥用組合物中的用途 式中R1代表氫原子或者直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、(C1-C6)烯基或(C1-C6)炔基，X代表氧、硫或硒原子，Y代表鍵或CH2基團(tuán)，該基團(tuán)任選地被一個(gè)或兩個(gè)低級(jí)烷基取代，Z代表氫或鹵素原子，或羥基或直鏈或支鏈烷氧基，A代表咪唑環(huán)、三唑環(huán)或四唑環(huán)，B代表選自苯基、萘基、聯(lián)苯基的基團(tuán)，或具有5-10個(gè)鏈節(jié)并含有1-3個(gè)雜原子的單環(huán)或雙環(huán)雜芳基，所述苯基、萘基、聯(lián)苯基和雜芳基未取代或被1-3個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)選自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羧基、甲?；?、氨基、酰氨基、酯、硝基、氰基、三氟甲基或者鹵素原子。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于對(duì)于式(I)化合物，B基團(tuán)選自-在間位或?qū)ξ挥眠x自氰基或硝基的基團(tuán)，用氯原子取代或未取代的苯；-吡啶雜環(huán)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的用途，其特征在于對(duì)于式(I)化合物，R1代表氫原子或者甲基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的用途，其特征在于對(duì)于式(I)化合物，Z代表氫原子或者甲氧基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的用途，其特征在于對(duì)于式(I)化合物，A代表1，3-咪唑基或者1，2，4-三唑基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于式(I)化合物選自下述化合物5-[(4-氰基苯基)(1H-咪唑-1-基)甲基]-1，3-苯并唑-2(3H)-酮；6-[(4-氰基苯基)(1H-咪唑-1-基)甲基]-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮；6-[(4-氰基苯基)(1H-咪唑-1-基)甲基]-3-甲基-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮；6-[(4-氰基苯基)(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮；6-[(4-氰基苯基)(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]-3-甲基-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮；6-[(4-氰基苯基)(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]-3-乙基-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮；6-[(4-氰基苯基)(1H-咪唑-1-基)甲基]-1，4-苯并嗪-3(4H)-酮；6-[(4-氰基苯基)(1H-咪唑-1-基)甲基]-4-甲基-1，4-苯并嗪-3(4H)-酮；7-[(4-氰基苯基)(1H-咪唑-1-基)甲基]-4-甲基-1，4-苯并噻嗪-3(4H)-酮；3-乙基-6-[(4-硝基苯基)(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮；4-[(2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯并硒唑-6-基)(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]芐腈；4-[(3-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯并硒唑-6-基)(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]芐腈；4-[(3-乙基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯并硒唑-6-基)(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]芐腈；3-甲基-6-[(4-硝基苯基)(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]-1，3-苯并硒唑-2(3H)-酮；3-乙基-6-[(4-硝基苯基)(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]-1，3-苯并硒唑-2(3H)-酮；4-[(3-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯并噻唑-5-基)(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]芐腈；和4-[(3-乙基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯并噻唑-5-基)(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]芐腈。
7.如權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)權(quán)利要求所限定的式(I)芳香酶抑制劑化合物，作為藥物活性成分。
8.如權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)權(quán)利要求所限定的式(I)化合物為新的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及芳香酶抑制劑式(I)化合物在制備治療癌癥或牛皮癬的藥物組合物中的用途。本發(fā)明還涉及式(I)化合物特別是在作為藥物活性成分中的用途。
文檔編號(hào)C07D421/06GK1886403SQ200480034702
公開(kāi)日2006年12月27日 申請(qǐng)日期2004年9月29日 優(yōu)先權(quán)日2003年9月29日
發(fā)明者樸暲夏, S·尤斯, C·納蒂維爾－塞本蒂尼, G－E·塞拉利尼, 張淳宰, D·勒西厄爾 申請(qǐng)人:陽(yáng)智化學(xué)有限公司