專利名稱：用于功能上影響不同類型的細(xì)胞和用于治療免疫、炎癥、神經(jīng)和其他疾病的新的二肽基肽 ...的制作方法
背景技術(shù)：
二肽基肽酶IV(DPIV；CD26；EC 3.4.14.5)是普遍存在的絲氨酸蛋白酶，特異性地催化正端第二個(gè)位置的脯氨酸或丙氨酸之后的肽水解。具有酶活性的DPIV的基因族還包括，特別是，DP 8、DP 9和FAP/seprase(T.Chen等Adv.Exp.Med.Biol.524，79，2003)。通過(guò)Attractin(mahagony蛋白)來(lái)顯示與DPIV特異性相似的底物(J.S.Duke-Cohan等J.Immunol.156，1714，1996)。所述酶還受到有效抑制DPIV的抑制劑的抑制。
對(duì)于二肽基肽酶IV、attractin和FAP，在不同的細(xì)胞系統(tǒng)中證明了重要的生物功能。這對(duì)于免疫系統(tǒng)(U.Lendeckel等Intern.J.Mol.Med.4，17，1999；T.Khne等Intern.J.Mol.Med.4，3，1999；I.De Meester等Advanc.Exp.Med.Biol.524，3，2002；公開(kāi)的國(guó)際專利申請(qǐng)WO 01/89569 D1；公開(kāi)的國(guó)際專利申請(qǐng)No.WO02/053170 A3；國(guó)際專利申請(qǐng)No.PCT/EP03/07199)、神經(jīng)系統(tǒng)(公開(kāi)的國(guó)際專利申請(qǐng)No.WO 02/053169 A2和德國(guó)專利申請(qǐng)No.103 37 074.9)、成纖維細(xì)胞(德國(guó)專利申請(qǐng)No.103 30 842.3)、角質(zhì)細(xì)胞(公開(kāi)的國(guó)際專利申請(qǐng)No.WO 02/053170A3)，死亡的皮脂腺細(xì)胞/Sebocyte(國(guó)際專利申請(qǐng)No.PCT/EP 03/02356)，以及對(duì)于一些腫瘤來(lái)說(shuō)是成立的。
DPIV特異性失活內(nèi)分泌激素GIP和GLP的能力已經(jīng)引起了治療葡萄糖代謝障礙的新治療概念的發(fā)展(D.M.EvansDrugs 5，577，2002)對(duì)于二肽基肽酶IV和對(duì)于其他肽酶，有區(qū)別的抑制劑是已知的(“D.M.EvansDrug 5，577，2002”的綜述)。
二肽基肽酶IV和類似肽酶的分開(kāi)抑制，但尤其是二肽基肽酶IV和丙氨酰氨肽酶(EC3.4.11.2和EC3.4.11.14)的結(jié)合抑制導(dǎo)致了DNA合成的強(qiáng)烈抑制，并因此，導(dǎo)致免疫細(xì)胞中細(xì)胞增殖的強(qiáng)烈抑制以及導(dǎo)致細(xì)胞因子產(chǎn)生的改變，尤其是導(dǎo)致免疫調(diào)節(jié)有效的TGF-β1的誘導(dǎo)(公開(kāi)的國(guó)際專利申請(qǐng)No.WO 01/89569 D1；公開(kāi)的國(guó)際專利申請(qǐng)No.WO 02/053170 A3)。對(duì)于調(diào)節(jié)T-細(xì)胞，丙氨酰氨肽酶抑制劑導(dǎo)致TGF-β1的強(qiáng)烈誘導(dǎo)(國(guó)際專利申請(qǐng)No.PCT/EP 03/07199)。在神經(jīng)系統(tǒng)中，證明了通過(guò)抑制二肽基肽酶IV或類似酶，尤其是通過(guò)組合抑制DPIV或類似酶和丙氨酰氨肽酶或類似酶，急性和慢性腦衰退過(guò)程各自的減少或減慢(公開(kāi)的國(guó)際專利申請(qǐng)WO 02/053 169 A3和德國(guó)公開(kāi)的專利申請(qǐng)No.103 37 074.9)。對(duì)于成纖維細(xì)胞(德國(guó)公開(kāi)的專利申請(qǐng)No.103 37 074.9)、角質(zhì)細(xì)胞(公開(kāi)的國(guó)際專利申請(qǐng)WO02/053 170 A3)和Sebatocyte(國(guó)際專利申請(qǐng)No.PCT/EP 03/02356)，也可以表明二肽基肽酶IV的抑制，尤其是結(jié)合抑制丙氨酰氨肽酶和二肽基肽酶IV兩種酶導(dǎo)致生長(zhǎng)的抑制和細(xì)胞因子產(chǎn)生的改變。
因此，導(dǎo)致令人驚訝的事實(shí)二肽基肽酶IV以及類似工作的酶在幾個(gè)器官和細(xì)胞系統(tǒng)中進(jìn)行基本的重要生物功能，以及該肽酶的抑制，尤其是結(jié)合該酶的抑制和丙氨酰氨肽酶的抑制，表示了治療大多數(shù)情況中慢性的不同疾病的有效治療原理。
通過(guò)使用公認(rèn)的動(dòng)物模型，發(fā)明者可以證明尤其是結(jié)合給藥兩種肽酶的抑制劑實(shí)際上還導(dǎo)致了體內(nèi)不同細(xì)胞系統(tǒng)生長(zhǎng)的抑制以及過(guò)度免疫響應(yīng)、慢性炎癥事件和腦損傷的抑制(公開(kāi)的國(guó)際專利申請(qǐng)WO 01/89569 D1)。
迄今為止所獲得的結(jié)果主要是通過(guò)使用已知的二肽基肽酶IV的抑制劑來(lái)獲得的，這些抑制劑在文獻(xiàn)中有描述且部分是可購(gòu)得的，單獨(dú)或結(jié)合丙氨酰氨肽酶的抑制劑，丙氨酰氨肽酶的抑制劑也是已知的，且部分是可購(gòu)得的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是發(fā)現(xiàn)更多的二肽基肽酶IV和類似酶的有效抑制劑。尤其是，發(fā)現(xiàn)能夠有效抑制二肽基肽酶IV和類似酶的更小的分子和容易獲得的化合物。
令人驚訝地，在底物數(shù)據(jù)庫(kù)的高通量篩選過(guò)程中，現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)了新的，主要是非肽的低分子的二肽基肽酶IV酶和類似酶的抑制劑。
本發(fā)明涉及特異性抑制剪切Gly-Pro-p-硝基酰苯胺的肽酶的新物質(zhì)。
此外，本發(fā)明涉及新的物質(zhì)，其可以照原樣或作為更多物質(zhì)的起始原料和結(jié)合丙氨酰氨肽酶或類似酶的抑制劑，可以用于預(yù)防和治療與過(guò)度免疫響應(yīng)相關(guān)的疾病(自體免疫疾病，過(guò)敏癥和移植排異，膿毒病)，其他慢性炎癥疾病，神經(jīng)疾病和腦損傷，皮膚疾病(特別是痤瘡，牛皮癬)和腫瘤疾病。
特別地，本發(fā)明涉及根據(jù)權(quán)利要求1、3、5、7、9、11、13、15、17、19、21、23、25和27的通式D1至D14的物質(zhì)以及通式D1至D14所述化合物的互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，及其藥物學(xué)上可接受的鹽、鹽衍生物、其互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的用途。
特定實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及由上述通式D1至D14涵蓋的具有特定化學(xué)式D1.001至D14.007的特定化合物，這些化合物是作為實(shí)例而不是受限于那些，這些化合物以表格形式的列于權(quán)利要求2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26和28中，以及通式D1.001至D14.007所述化合物的互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，及其藥物學(xué)上可接受的鹽、鹽衍生物、其互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的用途。
此外，本發(fā)明涉及藥物組合物，包括至少一種具有D1至D14通式之一的化合物，任選地結(jié)合自身已知的和常用的載體和佐劑。
此外，本發(fā)明涉及化妝品組合物，包括至少一種具有D1至D14通式之一的化合物，任選地結(jié)合自身已知的和常用的載體和佐劑。
此外，本發(fā)明涉及通式D1至D14之一的至少一種化合物的用途或至少一種上述藥物組合物或化妝品組合物的用途，用于抑制二肽基肽酶IV或類似酶的活性，以單獨(dú)的方式或結(jié)合丙氨酰氨肽酶或類似酶的抑制劑的方式。
此外，本發(fā)明涉及通式D1至D14之一的至少一種化合物的用途或至少一種上述藥物組合物或化妝品組合物的用途，用于局部影響二肽基肽酶IV或類似酶的活性，以單獨(dú)的方式或結(jié)合丙氨酰氨肽酶或類似酶的抑制劑的方式。
此外，本發(fā)明涉及通式D1至D14之一的至少一種化合物的用途或至少一種上述藥物組合物或任選地以及化妝品組合物的用途，用于預(yù)防和治療權(quán)利要求33至45中所要求的作為示范性描述的各種疾病。特定實(shí)施方案中，在不應(yīng)當(dāng)將這解釋為限制本發(fā)明，根據(jù)本發(fā)明通式D1至D14的化合物，特別是任一種表1至14總結(jié)的特別優(yōu)選的D1.001至D14.007的化合物，可以按原樣使用，或可以用作更多化合物的起始化合物或可以結(jié)合丙氨酰氨肽酶的抑制劑和類似酶的抑制劑使用，用于治療過(guò)度免疫響應(yīng)伴隨的疾病(自體免疫疾病，過(guò)敏癥和移植排異)，其他慢性炎癥疾病，神經(jīng)疾病和腦損傷，皮膚疾病(特別是痤瘡和牛皮癬)，腫瘤疾病和特定的病毒感染(特別是SARS)。
此外，本發(fā)明涉及通式D1至D14之一的至少一種化合物或至少一種上述藥物組合物或化妝品組合物用于制造藥物的用途，該藥物用于抑制二肽基肽酶IV或類似酶的活性，單獨(dú)或結(jié)合丙氨酰氨肽酶或類似酶的抑制劑。
此外，本發(fā)明涉及通式D1至D14之一的至少一種化合物或至少一種上述藥物組合物或化妝品組合物用于制造藥物的用途，該藥物用于局部影響二肽基肽酶IV或類似酶的活性，單獨(dú)或結(jié)合丙氨酰氨肽酶或類似酶的抑制劑。
此外，本發(fā)明涉及通式D1至D14之一的至少一種化合物或至少一種上述藥物組合物或任選地以及化妝品組合物用于制造藥物的用途，該藥物用于預(yù)防和治療權(quán)利要求48至60中以例舉方式所要求的各種疾病。在特定而非限制本發(fā)明實(shí)施方案中，通式D1至D14的化合物，尤其是表1至14中所示的特別優(yōu)選的單個(gè)化合物D1.001至D14.007，可以按原樣使用或用作更多物質(zhì)的起始物質(zhì)和結(jié)合丙氨酰氨肽酶或類似酶的抑制劑來(lái)使用，可以用于制造藥物，該藥物用于治療與過(guò)度免疫響應(yīng)相關(guān)的疾病(自體免疫疾病，過(guò)敏癥和移植排異)，其他慢性炎癥疾病，神經(jīng)疾病和腦損傷，皮膚病(特別是痤瘡和牛皮癬)，腫瘤疾病和特定的病毒感染(特別是SARS)。
此外，本發(fā)明涉及抑制二肽基肽酶IV或類似酶的活性的方法，單獨(dú)或結(jié)合丙氨酰氨肽酶或類似酶的抑制劑，以抑制酶活性需要的量給藥至少一種通式D1至D14的化合物或至少一種上述的藥物組合物或化妝品組合物。
此外，本發(fā)明涉及局部影響二肽基肽酶IV或類似酶的活性的方法，單獨(dú)或結(jié)合丙氨酰氨肽酶或類似酶的抑制劑，以影響酶活性需要的量給藥至少一種通式D1至D14的化合物或至少一種上述的藥物組合物或化妝品組合物。
此外，本發(fā)明涉及預(yù)防和/或治療權(quán)利要求63至76中所要求的一種疾病或病癥的方法，通過(guò)單獨(dú)或結(jié)合丙氨酰氨肽酶或類似酶的抑制劑而抑制二肽基肽酶IV或類似酶的活性，，以預(yù)防或治療需要的量給藥至少一種通式D1至D14的化合物或至少一種上述的藥物組合物或化妝品組合物。
本說(shuō)明書和權(quán)利要求中所用的術(shù)語(yǔ)“類似酶”涉及具有類似于二肽基肽酶IV所示酶活性的酶。例如，這適用于DP8、DP9，F(xiàn)AP/saprase或attractin(DP IV)。上述參考教科書“A.J.Barrett等；Handbook of Proteolytic Enzyme，Academic Press，1998”中也解釋了上述術(shù)語(yǔ)的這種意思。
通式D1至D14中，如權(quán)利要求1、3、5、7、9、11、13、15、17、19、21、23、25和27通式中所示的，殘基Rn，即，殘基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10，各自獨(dú)立地表示選自氫，未取代或取代的、直鏈或支鏈的C1-至C12烷基、C2-至C12烯基和C2-至C12炔基，羥基，硫醇，C1-至C12烷氧基，C1-至C12硫代烷基，未取代或取代的、未稠合或稠合的芳基和環(huán)烷基，任選地含有一個(gè)或幾個(gè)選自N、O、P和S的雜原子，未取代或取代的氨基，未取代或取代的羰基，未取代或取代的硫代羰基以及未取代或取代的亞氨基的殘基。
詳細(xì)地，本發(fā)明的實(shí)施方案中，殘基Rn表示未取代的具有1至12個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，優(yōu)選的實(shí)施方案中表示甲基、乙基、正丙基、i-丙基、正丁基、異丁基、仲-丁基、叔-丁基、正戊基、異戊基、仲-戊基、叔-戊基、正己基、異己基、3-甲基戊基、2-乙基丁基、2，2-二甲基丁基以及殘基庚基、辛基、壬基、癸基、十一基和十二基的所有直鏈和支鏈異構(gòu)體。根據(jù)本發(fā)明，上述基團(tuán)中特別優(yōu)選的是具有1至6個(gè)碳原子的烷基；其中，更優(yōu)選殘基為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲-丁基、叔-丁基。
根據(jù)本發(fā)明的其他實(shí)施方案中，殘基Rn表示未取代的具有2至12個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烯基，優(yōu)選的實(shí)施方案中表示乙烯基、丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基以及基團(tuán)戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基、十一烯基和十二烯基的所有直鏈和支鏈殘基，還涉及C＝C雙鍵的位置。本發(fā)明進(jìn)一步的實(shí)施方案中，殘基Rn還可以表示具有幾個(gè)雙鍵的直鏈或支鏈烯基。該基團(tuán)的優(yōu)選殘基是丁間二烯基和異戊二烯基。上述基團(tuán)中，根據(jù)本發(fā)明特別優(yōu)選的是具有2至6個(gè)碳原子的烯基；那些中，更優(yōu)選乙烯基、丙烯基、1-丁烯基和2-丁烯基。
根據(jù)本發(fā)明的其他實(shí)施方案中，殘基Rn表示未取代的具有2至12個(gè)碳原子的直鏈或支鏈炔基，優(yōu)選的實(shí)施方案中表示乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基以及戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基、十一炔基和十二炔基的所有直鏈和支鏈殘基，還涉及C≡C三鍵的位置。上述基團(tuán)中，根據(jù)本發(fā)明特別優(yōu)選的是具有2至6個(gè)碳原子的炔基；那些中，更優(yōu)選乙炔基、丙炔基、1-丁炔基和2-丁炔基。
根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明進(jìn)一步的實(shí)施方案中，直鏈和支鏈烷基、烯基和炔基可以是取代的。取代基可以位于碳原子構(gòu)成的主鏈的任何所需位置并可以選自鹵素原子如氟、氯、溴和碘，具有1至6個(gè)碳原子的烷基，烷基殘基中具有1至6個(gè)碳原子的烷氧基團(tuán)，以及氨基，氨基可以是未取代的或由一個(gè)或兩個(gè)各自獨(dú)立地具有1至6個(gè)碳原子的烷基取代。
本發(fā)明進(jìn)一步的實(shí)施方案中，通式D1至D14中的殘基Rn表示C1-至C12烷氧基或C1至C12硫代烷基。以及對(duì)于這些烷氧基和硫代烷基的C1-至C12烷基殘基，適用直鏈和支鏈烷基的上述定義。特別優(yōu)選的是直鏈C1-至C6烷氧基和直鏈C1-至C6硫代烷基，且特別優(yōu)選的是殘基甲氧基、乙氧基、正丙氧基、硫代甲基、硫代乙基和正硫代丙基。
本發(fā)明進(jìn)一步的實(shí)施方案中，通式D1至D14中的殘基Rn還可以表示未取代或取代的環(huán)烷基。根據(jù)本發(fā)明，環(huán)烷基優(yōu)選在環(huán)中含有三至八個(gè)原子并可以專門由碳原子構(gòu)成或可以含有一個(gè)或幾個(gè)雜原子。純的碳環(huán)中，特別優(yōu)選殘基環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)戊二烯基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、環(huán)己二烯基、環(huán)庚基、環(huán)庚烯基、環(huán)庚二烯基和環(huán)庚三烯基。本發(fā)明進(jìn)一步的實(shí)施方案中，含有雜原子環(huán)烷基的實(shí)例是殘基四氫呋喃基、吡咯烷基、咪唑啉基、哌啶基、哌嗪基和嗎啉基。這些碳環(huán)和雜環(huán)環(huán)烷基的取代基可以選自上述線性烷基的取代基基團(tuán)。
本發(fā)明進(jìn)一步的實(shí)施方案中，通式D1至D14化合物中的殘基Rn可以表示未稠合或稠合的芳基，任選地含有一個(gè)或幾個(gè)選自N、O、P和S的雜原子。芳基可以具有一個(gè)環(huán)或可以具有幾個(gè)環(huán)，且如果具有幾個(gè)環(huán)，優(yōu)選兩個(gè)環(huán)。此外，一個(gè)環(huán)優(yōu)選具有五個(gè)、六個(gè)或七個(gè)環(huán)原子。由幾個(gè)相互稠合的環(huán)構(gòu)成的系統(tǒng)中，特別優(yōu)選苯稠合的環(huán)，即，其中至少一個(gè)環(huán)是芳香族六元環(huán)的環(huán)系統(tǒng)。特別優(yōu)選的是由純碳原子構(gòu)成的芳基，選自苯基、環(huán)戊二烯基、環(huán)庚三烯基和萘基。特別優(yōu)選的含有雜原子的芳基是，例如，選自吲哚基、氧茚基、硫代萘次甲基、喹啉基(苯吡啶基)、喹唑啉基(苯嘧啶基)和喹喔啉基(quinoxylinyl)(苯吡嗪基)。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，由一個(gè)環(huán)構(gòu)成或由幾個(gè)環(huán)構(gòu)成的，專門含有碳原子或還含有雜原子的，芳香族系統(tǒng)或非芳香族系統(tǒng)的環(huán)狀殘基，可以是取代的。取代基可以結(jié)合環(huán)系統(tǒng)的任何位置，結(jié)合碳原子或雜原子。它們可以選自鹵素原子，例如，氟、氯、溴和碘，具有1至6個(gè)碳原子的烷基，烷基中具有1至6個(gè)碳原子的烷氧基，以及未取代的氨基或由一個(gè)或兩個(gè)各自獨(dú)立地具有1至6個(gè)烷基的烷基取代的氨基。
此外，根據(jù)本發(fā)明，殘基Rn(＝R1至R10)還可以表示未取代的氨基(-NH2)或未取代的亞氨基(-NH-)或取代的氨基(-NHR1或NR1Rm)或取代的亞氨基(-NRm)。在此，殘基R1和Rm可以具有上述對(duì)于Rn詳細(xì)定義的意思，且它們可以相同或不同。
根據(jù)本發(fā)明，殘基Rn(＝R1至R10)還可以表示未取代的羰基(H-(C＝O)-)或未取代的硫代羰基(H-(C＝S)-)或取代的羰基(Rm-(C＝O)-)或取代的硫代羰基(Rm-(C＝S)-)。這些殘基中，取代羰基或取代硫代羰基的取代基Rm具有上述對(duì)于殘基Rn的可能取代基定義的意思。
根據(jù)本發(fā)明，上述殘基Rn(＝R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和/或R10)可以通過(guò)它們碳原子中的一個(gè)結(jié)合通式D1至D14各自的基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)。可替換的實(shí)施方案中，殘基Rn還可以通過(guò)雜原子或通過(guò)它們雜原子中的一個(gè)結(jié)合通式D1至D14各自的基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)。
通式D1至D14的幾個(gè)中(例如，通式D1(b)、D2、D7(a)至(c)、D8、D9(a)至(c)、D12、D13和D14)，Y、Y1和Y2表示通過(guò)C＝Y(jié)雙鍵(或C＝Y(jié)1雙鍵和/或C＝Y(jié)2雙鍵)結(jié)合各自通式的基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)的殘基。其中它們出現(xiàn)的通式中，基團(tuán)Y各自獨(dú)立地表示殘基O、S或NRn例如NR3、NR4或NR5中的一個(gè)，通過(guò)雙鍵結(jié)合碳原子。后者的殘基中，殘基Rn(例如R3、R4、R5)可以具有上述的意思，包括意思“氫”。特別優(yōu)選，Y表示通過(guò)雙鍵結(jié)合碳原子的O。
通式D1至D14的幾個(gè)中(例如，通式D3、D5、D6)，X、X1、X2和Z表示各自通過(guò)C-X單鍵(或通過(guò)C-X1單鍵或通過(guò)C-X2單鍵)或通過(guò)C-Z單鍵結(jié)合兩個(gè)不同碳原子的殘基。其中出現(xiàn)它們的通式中，殘基X和Z各自獨(dú)立地表示殘基＞NH、＞NRn(例如，＞NR5或＞NR10)、-O-、-S-、-CH2-、-CHRn-或-CRn2-，各自通過(guò)單鍵結(jié)合兩個(gè)不同的碳原子，其中殘基Rn具有上述的意思，或它們表示各自通過(guò)單鍵結(jié)合三個(gè)不同碳原子的殘基＞N-、＞CH-或＞CRn-(例如＞CR8-或＞CR9-)，其中Rn(例如R8、R9)具有上述的意思。
通式D4的化合物中，R11和R12表示具有三至八個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)系統(tǒng)，通過(guò)雜原子、通過(guò)碳原子或通過(guò)雜原子和碳原子相互直接結(jié)合。稱為R1和R2的部分環(huán)可以是取代的或未取代的，稠合或非稠合的，并可以含有零至三個(gè)雙鍵和可以含有更多雜原子和含有雜原子的基團(tuán)。
通式D9的化合物中，Z表示P或S。
具有通式D8、D12、D13的化合物中，X和Z各自獨(dú)立地表示選自羥基，硫醇，C1-至C12烷氧基，C1-至C12硫代烷基，未取代或取代的、未稠合或稠合的芳基或環(huán)烷基，任選地含有一個(gè)或幾個(gè)選自N、O、P和S的雜原子，以及氨基(NH2、NHR1、NHR1R2)的殘基，其中X和Z的所有上述意思對(duì)應(yīng)于以上對(duì)于通式D1至D14的殘基Rn詳細(xì)定義的烷氧基、硫代烷基、芳基、環(huán)烷基和氨基的意思。
權(quán)利要求1、3、5、7、9、11、13、15、17、19、21、23、25和27中所限定的通式D1至D14的化合物(概括地)和權(quán)利要求2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26和28中表1至14中的化合物D1.001至D14.007(特定地)可以根據(jù)文獻(xiàn)中已知的方法來(lái)制得或可購(gòu)得。
要求對(duì)應(yīng)于通式D1至D14的化合物(概括地)和表1至14中所示的特定化合物D1.001至D14.007(本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案)用于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中。在此和在權(quán)利要求中以其最寬的意思來(lái)理解術(shù)語(yǔ)“用于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中”并涉及所有可能的應(yīng)用領(lǐng)域，其中本發(fā)明限定的通式D1至D14的化合物，和優(yōu)選實(shí)施方案中表1至14中提及的化合物D1.001至D14.007，可以發(fā)揮與哺乳動(dòng)物身體尤其是人體的醫(yī)學(xué)相關(guān)病癥的相關(guān)效用。
與這樣的醫(yī)學(xué)相關(guān)病癥相關(guān)，通式D1至D14的化合物(概括地)和根據(jù)表1至14優(yōu)選的化合物D1.001至D14.007，以通式D1至D14(尤其是根據(jù)表1至14的化合物D1.001至D14.007)中的單種化合物形式來(lái)使用或以多于一種化合物的形式或幾種化合物的形式來(lái)使用。本發(fā)明的范圍還涵蓋通式D1至D14的一種或多種化合物的用途，優(yōu)選選自根據(jù)表1至14的化合物D1.001至D14.007中的一種或多種化合物，結(jié)合其他有效藥劑，例如一種或多種具有抑制二肽基肽酶IV或類似酶(即，具有相等底物特異性的酶)效果和/或具有抑制丙氨酰氨肽酶(APN)或類似酶(即，具有相等底物特異性的酶)效果的化合物。這樣具有酶抑制劑效果化合物的實(shí)例在本申請(qǐng)的申請(qǐng)者在本申請(qǐng)的相同申請(qǐng)日申請(qǐng)的平行專利申請(qǐng)中以及涉及本說(shuō)明書介紹的申請(qǐng)者的專利申請(qǐng)中有提及，這些申請(qǐng)的整個(gè)公開(kāi)內(nèi)容通過(guò)該參考引入本說(shuō)明書中。
作為二肽基肽酶IV或類似酶抑制劑的有效抑制劑的特定實(shí)例，是現(xiàn)有技術(shù)已知的并可以任選地與本發(fā)明的化合物一起使用，特別是與根據(jù)表1至14的化合物D1.001至D14.007中的一種或幾種化合物一起使用，這些實(shí)例包括，例如Xaa-Pro二肽，相應(yīng)的衍生物，優(yōu)選二肽磷酸二芳基酯，二肽硼酸(例如，Pro-bobo-Pro)及其鹽，Xaa-Xaa-(Trp)-Pro-(Xaa)n肽(n＝0至10)，相應(yīng)的衍生物及其鹽，和氨基酸(Xaa)酰胺，相應(yīng)的衍生物及其鹽，其中Xaa是α-氨基酸/亞氨基酸或α-氨基酸衍生物/亞氨基酸衍生物，優(yōu)選Nε-4-硝基芐基-氧羰基-L-賴氨酸、L-脯氨酸、L-色氨酸、L-異亮氨酸、L-纈氨酸和環(huán)胺，例如，吡咯烷、哌啶、噻唑烷及其充當(dāng)酰胺結(jié)構(gòu)的衍生物。這樣的化合物及其制備描述于較早的專利中(K.Neubert等；DD29 60 75 A5)。此外，色氨酸-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-羧酸衍生物(TSL)和(2S，2S’，2S”)-2-[2’-[2”-氨基-3”-(吲哚-3’-基)-1”-氧脯氨酰]-1’，2’，3’，4’-四氫-6’8’-二羥基-7-甲氧基異醌醇-3-基-羰基-氨基]-4-氫甲基5-氫戊酸(TMC-2A)可以有利地與通式D1至D14的化合物一起用作DP IV的抑制劑。優(yōu)選與通式D1至D14的化合物一起使用的DP IV抑制劑的一個(gè)實(shí)例是Lys[Z(NO2)]噻唑酐(thiazolidide)，其中Lys表示L-賴氨酸殘基，Z(NO2)表示4-硝基芐基-氧羰基(也可以參見(jiàn)DD 29 60 75 A5)。
作為丙氨酰氨肽酶抑制劑的有效抑制劑的特定實(shí)例，是現(xiàn)有技術(shù)已知的并可以任選地與本發(fā)明的化合物一起使用，尤其是與根據(jù)表1至14的化合物D1.001至D14.007中的一種或幾種化合物一起使用，這些實(shí)例包括，例如，actinonine、leuhistine、phebestine、amastatine、bestatine、probestine、β-氨基硫醇、α-氨基膦酸、α-氨基膦酸衍生物，優(yōu)選D-Phe-ψ-[PO(OH)-CH2]-Phe-Phe。特別優(yōu)選的并可以與本發(fā)明化合物一起使用的已知丙氨酰氨肽酶抑制劑是bestatine(烏苯美司)、actinonine、probestine、phebestine、RB3014或leuhistine。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及藥物組合物，其包括至少一種通式D1至D14的化合物，任選地兩種或甚至多種，尤其優(yōu)選選自根據(jù)表1至14的化合物D1.001至D14.007。這樣的藥物組合物包括一種或幾種發(fā)揮藥物效用需要量的所述化合物。這樣的量可以通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員通過(guò)一些常規(guī)測(cè)試來(lái)具體決定而不需要?jiǎng)?chuàng)造性的勞動(dòng)。通常，這些量為每個(gè)給藥單位0.01至1000mg每種通式D1至D14的化合物，特別優(yōu)選根據(jù)表1至14的化合物D1.001至D14.007，更優(yōu)選每個(gè)給藥單位0.1至100mg每種所述化合物。此外，通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員可以容易地決定使含量適應(yīng)于各自的單個(gè)哺乳動(dòng)物生物體或人生物體，還提供了通過(guò)給藥分開(kāi)的或幾個(gè)給藥單位來(lái)獲得待使用化合物的足夠濃度。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及化妝品組合物，其包括至少一種通式D1至D14的化合物，任選地兩種或甚至多種，尤其優(yōu)選選自根據(jù)表1至14的化合物D1.001至D14.007。這樣的化妝品組合物包括一種或幾種所述化合物，以發(fā)揮所需效用需要的量，例如美容效用。這樣的量可以通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員通過(guò)一些常規(guī)測(cè)試來(lái)具體決定而不需要?jiǎng)?chuàng)造性的勞動(dòng)。通常，這些量為每個(gè)給藥單位0.01至1000mg每種通式D1至D14的化合物，尤其優(yōu)選根據(jù)表1至14的化合物D1.001至D14.007，更優(yōu)選每個(gè)給藥單位0.1至100mg每種所述化合物。此外，通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員可以容易地決定使含量適應(yīng)于各自的單個(gè)哺乳動(dòng)物生物體或人生物體，還提供了通過(guò)分開(kāi)給藥的或幾個(gè)給藥單位來(lái)獲得待使用化合物的足夠濃度。
將根據(jù)本發(fā)明的一種化合物或幾種化合物或含有其的藥物組合物或化妝品組合物與已知的載體物質(zhì)和/或輔助物質(zhì)(佐劑)同時(shí)給藥。這樣的載體物質(zhì)和輔助物質(zhì)本身以及關(guān)于其功能和應(yīng)用方式是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，在此不需要詳細(xì)的解釋。
本發(fā)明還包括藥物組合物，該藥物組合物包括根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)的一種或幾種DP IV的抑制劑或具有DP IV類似酶活性的酶的抑制劑和/或APN的抑制劑或具有APN類似酶活性的酶的抑制劑，和通式D1至D14的一種或幾種化合物，特別優(yōu)選自表1至14的化合物D1.001至D14.007中的一種或幾種化合物一起，在空間分開(kāi)的制劑中結(jié)合已知的載體物質(zhì)、輔助物質(zhì)和/或添加劑，為了聯(lián)合效應(yīng)，同時(shí)給藥或?qū)τ跁r(shí)間立即連續(xù)給藥。
概括地通式D1至D14的化合物，優(yōu)選根據(jù)表1至14的化合物D1.001至D14.007的給藥或包括一種或幾種上述化合物和常用載體物質(zhì)、輔助物質(zhì)和/或添加劑的藥物組合物或化妝品組合物的給藥是有效的，一方面，以局部應(yīng)用的形式來(lái)實(shí)現(xiàn)，例如，霜?jiǎng)?，膏劑，糊劑，凝膠，溶液，噴霧，脂質(zhì)體和納微體，洗液，“pegylated”制劑，可降解的(即，生理?xiàng)l件下可分解的)存儲(chǔ)基質(zhì)，水膠體敷料，膏藥，微海綿，預(yù)聚物和相似的新的載體物質(zhì)，射流注射和其他的皮膚學(xué)基料/載體，包括灌輸應(yīng)用，另一方面，以合適的配方或以合適的草本制劑的形式的全身應(yīng)用，用于口服、經(jīng)皮膚、靜脈內(nèi)、皮下、皮內(nèi)、肌內(nèi)或鞘內(nèi)應(yīng)用。
根據(jù)本發(fā)明，概括地通式D1至D14的化合物，且優(yōu)選根據(jù)表1至14的化合物D1.001至D14.007，單獨(dú)或結(jié)合，或包括一種或幾種所述化合物的藥物組合物或化妝品組合物，用于抑制二肽基肽酶IV或類似酶的活性，單獨(dú)或結(jié)合丙氨酰氨肽酶或類似酶的其他抑制劑。
另一實(shí)施方案中，概括地通式D1至D14的化合物，且優(yōu)選根據(jù)表1至14的化合物D1.001至D14.007，單獨(dú)或結(jié)合，或包括一種或幾種所述化合物的藥物組合物或化妝品組合物，用于局部影響二肽基肽酶IV或類似酶的活性，單獨(dú)或結(jié)合丙氨酰氨肽酶或類似酶的其他抑制劑。
本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，概括地通式D1至D14的化合物，且優(yōu)選根據(jù)表1至14的化合物D1.001至D14.007，單獨(dú)或結(jié)合，或包括一種或幾種所述化合物的藥物組合物或化妝品組合物，用于預(yù)防和治療疾病，例如多發(fā)性硬化，克羅恩氏病，潰瘍性結(jié)腸炎和其他自體免疫疾病以及炎癥疾病，支氣管哮喘和其他過(guò)敏疾病，皮膚和粘膜疾病，例如牛皮癬，痤瘡和伴隨成纖維細(xì)胞超增生和改變的分化狀態(tài)的皮膚疾病，良性纖維化和硬化性皮膚病和惡性成纖維細(xì)胞超增生狀態(tài)，急性神經(jīng)疾病，例如，局部缺血或出血發(fā)作后局部缺血導(dǎo)致的腦損傷，顱腦外傷，心跳停止，心肌梗死或作為心臟手術(shù)后果的疾病，慢性神經(jīng)疾病，例如，阿爾茨海默病，皮克病，漸進(jìn)性核上麻痹，皮質(zhì)基底的退化，額顳葉癡呆，帕金森病，尤其是與染色體17相關(guān)的帕金森病，亨廷頓病，朊病毒引起的病狀，肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化，關(guān)節(jié)硬化，動(dòng)脈炎癥，斯騰特固定模再狹窄，慢性阻梗性肺病(Chronisch Obstructive Lungenerkrankungen；COPD)，腫瘤，轉(zhuǎn)移瘤，前列腺腫瘤，重度急性呼吸綜合征(SARS)以及膿毒病和膿毒病樣病癥。
本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，概括地通式D1至D14的化合物，且優(yōu)選根據(jù)表1至14的化合物D1.001至D14.007，單獨(dú)或結(jié)合，或包括一種或幾種所述化合物的藥物組合物或化妝品組合物，用于預(yù)防和治療移植組織和細(xì)胞的排異。這樣應(yīng)用的實(shí)例是，提及的是對(duì)于異源腎臟移植或干細(xì)胞移植，使用一種或幾種上述的化合物或含有一種或幾種所述化合物的藥物組合物。
本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，概括地通式D1至D14的化合物，且優(yōu)選根據(jù)表1至14的化合物D1.001至D14.007，單獨(dú)或結(jié)合，或包括一種或幾種所述化合物的藥物組合物或化妝品組合物，用于預(yù)防和治療植入生物體的醫(yī)療裝置處的排異和炎癥反應(yīng)或通過(guò)植入生物體的醫(yī)療裝置引起的排異和炎癥反應(yīng)(“醫(yī)療裝置”)。這些可以包括，例如，斯騰特固定模，關(guān)節(jié)植入物(膝蓋關(guān)節(jié)植入物，髖關(guān)節(jié)植入物)，骨植入物，心臟起搏器，或其他植入物。本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，概括地通式D1至D14的化合物，且優(yōu)選根據(jù)表1至14的化合物D1.001至D14.007，單獨(dú)或結(jié)合，或包括一種或幾種所述化合物的藥物組合物或化妝品組合物以這樣的方式來(lái)使用以被覆層或涂層的形式將化合物或組合物施加在物品之上，或?qū)⒅辽僖环N化合物或組合物作為底物與物品的材料混合。這種情況中，當(dāng)然還可以將至少一種化合物或組合物局部或全身給藥，任選地連續(xù)或同時(shí)。
以上述相似的途徑，和用于相似的目的，或用于預(yù)防和治療上述作為實(shí)例提及的然而沒(méi)有任何限制的疾病和病癥，概括地通式D1至D14的化合物，且優(yōu)選根據(jù)表1至14的化合物D1.001至D14.007，單獨(dú)或結(jié)合，或上述包括一種或幾種上述化合物的藥物組合物或化妝品組合物可以用于制備藥物，該藥物用于預(yù)防和治療上述疾病或病癥。這些藥物可以包括上述特定量的所述化合物，任選地與已知的載體物質(zhì)、輔助物質(zhì)和/或添加劑一起。
最后，本發(fā)明還涉及抑制二肽基肽酶IV或類似酶的活性的方法，單獨(dú)或結(jié)合丙氨酰氨肽酶或類似酶的抑制劑，根據(jù)以上詳細(xì)描述的至少一種化合物或藥物組合物或化妝品組合物以抑制酶活性需要的量給藥。概括地通式D1至D14的化合物和根據(jù)表1至14的化合物D1.001至D14.007的量，如上所述，為每個(gè)給藥單位0.01至1000mg一種化合物，優(yōu)選每個(gè)給藥單位0.1至100mg一種化合物。
本發(fā)明還涉及局部影響二肽基肽酶IV或類似酶的活性的方法，單獨(dú)或結(jié)合丙氨酰氨肽酶或類似酶的抑制劑，根據(jù)以上詳細(xì)描述的至少一種化合物或藥物組合物或化妝品組合物以局部影響酶活性需要的量給藥。以及在這些情況中，所述化合物的量在上述范圍內(nèi)。
此外，本發(fā)明還涉及預(yù)防和治療多種疾病的方法，例如過(guò)度免疫響應(yīng)伴隨的疾病(自體免疫疾病，過(guò)敏癥，移植排異)，其他慢性炎癥疾病，神經(jīng)疾病和腦損傷，皮膚疾病(特別是痤瘡和牛皮癬)，腫瘤疾病和特定的病毒疾病(特別是SARS)，以及以上詳述的特別疾病，以預(yù)防和治療相應(yīng)疾病需要的量給藥至少一種化合物或藥物組合物或化妝品組合物。以及在這些情況中，上述化合物的量在上述范圍內(nèi)，每個(gè)給藥單位0.01至1000mg一種化合物，優(yōu)選每個(gè)給藥單位0.1至100mg一種化合物。
以下，通過(guò)特定優(yōu)選的具體實(shí)施方案更詳細(xì)地解釋本發(fā)明。然而，那些具體的實(shí)施方案，不是用來(lái)限制發(fā)明，而只是具體解釋。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1二肽基肽酶IV新抑制劑的抑制特征以下表(表1至14)中，總結(jié)了新的抑制劑，對(duì)于其本發(fā)明者顯示了這些物質(zhì)能夠抑制二肽基肽酶IV和酶活性中具有類似作用的酶。對(duì)于所述的酶以IC-50值或ID 50值(后者用“*”標(biāo)記)來(lái)測(cè)量抑制特征。通過(guò)熒光底物(Ala-Pro)2-若丹明110來(lái)測(cè)定酶活性。
表1
表2
表3

















表4


















表5








表6





















表7 表8






表9


表10



















表11

表12



表13
表14

實(shí)施例2結(jié)合抑制二肽基肽酶IV和具有類似作用的酶以及丙氨酰氨肽酶和具有類似作用的酶對(duì)小鼠的實(shí)驗(yàn)性自體免疫腦脊髓炎(EAE)(多發(fā)性硬化的動(dòng)物模型)的治療效果通過(guò)給SJL/J小鼠(n＝10)每日注射PLP139-151(髓磷脂抗原蛋白脂蛋白肽139-151)來(lái)誘導(dǎo)疾病EAE。疾病發(fā)作后，是在免疫后的第11天，在第一天腹膜內(nèi)注射1mg每種肽酶抑制劑并每隔一天進(jìn)一步注射0.5mg每種抑制劑來(lái)進(jìn)行治療干涉。通過(guò)明顯不同程度的癱瘓來(lái)限定疾病分值[vD1]。健康動(dòng)物具有疾病分值0。Actinonine用作丙氨酰氨肽酶抑制劑，Lys[Z(NO2)]吡咯烷酐(pyrrolidide)用作二肽基肽酶IV抑制劑。在免疫后進(jìn)行治療46天。結(jié)果顯示于

圖1中。曲線的過(guò)程明確地證明了結(jié)合抑制兩種肽酶后特別強(qiáng)烈的和長(zhǎng)期的[vD2]治療效果。
實(shí)施例3結(jié)合抑制二肽基肽酶IV和具有類似作用的酶以及丙氨酰氨肽酶和具有類似作用的酶對(duì)小鼠的葡聚糖硫酸鹽誘導(dǎo)的結(jié)腸炎(小腸慢性炎癥疾病的動(dòng)物模型)的治療效果通過(guò)給藥溶解于飲用水中的3％葡聚糖硫酸鈉來(lái)誘導(dǎo)具有8周齡的雌性Balb/c小鼠的主要與結(jié)腸相關(guān)的炎癥(等同于人潰瘍性結(jié)腸炎的疾病)。三天后，所有動(dòng)物顯示疾病典型的明顯癥狀。從第5天腹膜內(nèi)給藥肽酶抑制劑(或磷酸鹽緩沖的鹽水作為安慰劑)，連續(xù)三天。根據(jù)已知的評(píng)價(jià)系統(tǒng)(分值)測(cè)定疾病的程度。當(dāng)測(cè)定分值時(shí)，考慮以下的參數(shù)糞便的稠度(固體＝0點(diǎn)(pts.)；糊狀＝2pts.；液體/如腹瀉＝4pts.)；糞便中血的檢測(cè)(無(wú)血＝0pts.；隱血＝2pts.；明顯＝4pts.)；體重減輕(0-5％＝0pts.；5至10％＝1pts.；10-15％＝2pts.；15-20％＝3pts.；＞20％＝4pts.)。健康動(dòng)物具有0pts的分值；最大值為12pts.。從10pts.開(kāi)始，疾病是致命的。在疾病過(guò)程中，由于糞便參數(shù)的改變，分值提高。之后(從第5天開(kāi)始)，體重減輕提高了分值。圖2顯示了在治療三天后的第7天未治療和治療動(dòng)物的疾病強(qiáng)度。
應(yīng)用10μg各種單個(gè)現(xiàn)有技術(shù)的抑制劑(每組n＝14；參見(jiàn)說(shuō)明)獲得了疾病嚴(yán)重程度(heaviness)輕微的，且不顯著的降低(用actinonine治療為-16.5％；用Lys[Z(NO2)]吡咯烷酐治療為-12.3％)。兩種肽酶抑制劑的結(jié)合物腹膜內(nèi)應(yīng)用獲得滿意的40％的疾病顯著改善(p＝0.00189)。
實(shí)施例4結(jié)合抑制二肽基肽酶IV和具有類似作用的酶以及丙氨酰氨肽酶和具有類似作用的酶對(duì)卵清蛋白誘導(dǎo)的小鼠支氣管哮喘的治療效果(人支氣管哮喘的動(dòng)物模型)。圖3顯示了結(jié)合肽酶抑制對(duì)作為肺功能測(cè)量的平均呼吸通量(EF50)降低的影響(圖3A)以及對(duì)作為支氣管哮喘肺炎癥特征的嗜曙紅細(xì)胞增多的影響(圖3B)。
在第0、14和21天，通過(guò)腹膜內(nèi)給藥10μg卵清蛋白使雌性Balb/c小鼠對(duì)能夠誘導(dǎo)支氣管哮喘的抗原卵清蛋白致敏。在第27/28天，動(dòng)物通過(guò)吸入接受激發(fā)劑量的卵清蛋白[vD3]。在第28-35天腹膜內(nèi)給藥肽酶抑制劑后，在第35天進(jìn)行鼻內(nèi)卵清蛋白激發(fā)，以及通過(guò)肺功能檢測(cè)過(guò)敏早期反應(yīng)。測(cè)量了平均呼吸通量(EF50)，潮流氣量，呼吸率和每分鐘呼吸量以及支氣管肺泡灌洗中嗜酸粒細(xì)胞的數(shù)目。每個(gè)實(shí)驗(yàn)組使用8至10只動(dòng)物。例如，圖3A中，總結(jié)了肽酶抑制劑對(duì)EF50值降低的影響。丙氨酰氨肽酶抑制劑actinonine(組B；0.1mg)，和二肽基肽酶IV抑制劑Lys[Z(NO2)]吡咯烷酐(組C；0.1mg)，顯示了治療效果。然而，只有當(dāng)使用兩種抑制劑的組合物時(shí)，才獲得顯著的治療效果(組D；每種抑制劑0.1mg)。
組E表示沒(méi)有通過(guò)OVA致敏的動(dòng)物，但是除了這其接受了動(dòng)物組A至D所接受的所有程序。因此，該組是健康的、非過(guò)敏性動(dòng)物組，使得可以計(jì)算對(duì)肺功能的應(yīng)力誘導(dǎo)的效果。
權(quán)利要求
1.通式D1的化合物， 其中●表示環(huán)(a)中具有多于六個(gè)原子和環(huán)(a)中具有少于五個(gè)原子的所有取代和未取代的、稠合和非稠合的同素環(huán)和雜環(huán)基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)；●基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)可以含有雙鍵；●Y表示O、S或NR4；●R2表示(a)中環(huán)狀基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)的取代并可以表示一個(gè)或幾個(gè)取代基；●R1至R6可以相同或不同，并選自氫，未取代或取代的、直鏈或支鏈C1-至C12烷基，C2-至C12烯基和C2-至C12炔基，羥基，硫醇，C1-至C12烷氧基，C1-至C12硫代烷基，未取代或取代的、未稠合或稠合的芳基和環(huán)烷基，任選地含有一個(gè)或幾個(gè)選自N、O、P和S的雜原子，未取代或取代的氨基，未取代或取代的羰基，未取代或取代的硫代羰基以及未取代或取代的亞氨基；和●通過(guò)C原子或雜原子結(jié)合通式D1基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)的雜芳香族殘基或雜環(huán)殘基；和通式D1化合物的互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體和藥物學(xué)上可接受的鹽、鹽衍生物、其互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的用途。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的用于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的通式D1的化合物，例如，但不是窮舉，即這些化合物選自以下根據(jù)表1的D1組化合物，和所述化合物的互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體及其藥物學(xué)上可接受的鹽、鹽衍生物、其互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體表1
3.通式D2的化合物， 其中●Y1和Y2可以相同或不同并表示O、S或NR3；●R1至R4可以相同或不同，并選自氫，未取代或取代的、直鏈或支鏈C1-至C12烷基，C2-至C12烯基和C2-至C12炔基，羥基，硫醇，C1-至C12烷氧基，C1-至C12硫代烷基，未取代或取代的、任選地含有一個(gè)或幾個(gè)選自N、O、P和S的雜原子的未稠合或稠合的芳基和環(huán)烷基，未取代或取代的氨基，未取代或取代的羰基，未取代或取代的硫代羰基以及未取代或取代的亞氨基；●通過(guò)C原子或雜原子結(jié)合通式D2基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)的雜芳香族殘基或雜環(huán)殘基；和通式D2化合物的互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體和藥物學(xué)上可接受的鹽、鹽衍生物、其互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的用途。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的用于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的通式D2的化合物，例如，但不是窮舉，即這些化合物選自以下根據(jù)表2的D2組化合物，和所述化合物的互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體及其藥物學(xué)上可接受的鹽、鹽衍生物、其互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體表2
5.通式D3的化合物， 其中●X和Z各自獨(dú)立地表示CH、CR3或N；●部分環(huán)可以是取代或未取代的、稠合或非稠合的，并可以含有零至三個(gè)雙鍵和零至四個(gè)根據(jù)X和Z定義的雜原子和含有雜原子的基團(tuán)；●R1至R4可以相同或不同，并選自氫，未取代或取代的、直鏈或支鏈C1-至C12烷基，C2-至C12烯基和C2-至C12炔基，羥基，硫醇，C1-至C12烷氧基，C1-至C12硫代烷基，未取代或取代的、任選地含有一個(gè)或幾個(gè)選自N、O、P和S的雜原子的未稠合或稠合的芳基和環(huán)烷基，未取代或取代的氨基，未取代或取代的羰基，未取代或取代的硫代羰基以及未取代或取代的亞氨基；●通過(guò)C原子或雜原子結(jié)合通式D2基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)的雜芳香族殘基或雜環(huán)殘基；基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)的環(huán)系統(tǒng)含有零至三個(gè)雙鍵；和通式D3化合物的互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體和藥物學(xué)上可接受的鹽、鹽衍生物、其互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的用途。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的用于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的通式D3的化合物，例如，但不是窮舉，即這些化合物選自以下根據(jù)表3的D3組化合物，和所述化合物的互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體及藥物學(xué)上可接受的鹽、鹽衍生物、其互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體表3
7.通式D4的化合物R11-R12D4其中●R11和R12表示具有三至八個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)系統(tǒng)，其可以直接通過(guò)雜原子、通過(guò)碳原子或雜環(huán)子或碳原子相互稠合；●R1和R2所示的部分環(huán)可以是取代或未取代的、稠合或未稠合的，并可以含有零至三個(gè)雙鍵和更多的雜原子和含有雜原子的基團(tuán)；●和通式D4化合物的互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體和藥物學(xué)上可接受的鹽、鹽衍生物、其互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的用途。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的用于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的通式D4的化合物，例如，但不是窮舉，即這些化合物選自以下根據(jù)表4的D4組化合物，和所述化合物的互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體及藥物學(xué)上可接受的鹽、鹽衍生物、其互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體表4
9.通式D5的化合物， 其中●X可以表示O、S、NH、NR2；●殘基R1表示基礎(chǔ)六元環(huán)結(jié)構(gòu)的取代基；●基礎(chǔ)雜環(huán)結(jié)構(gòu)可以具有零至三個(gè)雙鍵和高達(dá)三個(gè)來(lái)自基團(tuán)X的更多的雜原子；●R1和R2選自氫，未取代或取代的、直鏈或支鏈C1-至C12烷基，C2-至C12烯基和C2-至C12炔基，羥基，硫醇，C1-至C12烷氧基，C1-至C12硫代烷基，未取代或取代的、未稠合或稠合的芳基和環(huán)烷基，任選地含有一個(gè)或幾個(gè)選自N、O、P和S的雜原子，未取代或取代的氨基，未取代或取代的羰基，未取代或取代的硫代羰基以及未取代或取代的亞氨基；●通過(guò)C原子或雜原子結(jié)合通式D5基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)的雜芳香族殘基或雜環(huán)殘基；●和通式D5化合物的互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體和藥物學(xué)上可接受的鹽、鹽衍生物、其互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的用途。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的用于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的通式D5的化合物，例如，但不是窮舉，即這些化合物選自以下根據(jù)表5的D5組化合物，和所述化合物的互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體及藥物學(xué)上可接受的鹽、鹽衍生物、其互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體表5
11.通式D6的化合物， 其中●X可以表示O、S、NH或NR9；●基礎(chǔ)五元環(huán)結(jié)構(gòu)可以另外含有高達(dá)三個(gè)更多的根據(jù)X定義的雜原子，其可以相同或不同；●基礎(chǔ)五元環(huán)結(jié)構(gòu)可以含有零至兩個(gè)雙鍵；●R1至R9選自氫，未取代或取代的、直鏈或支鏈C1-至C12烷基，C2-至C12烯基和C2-至C12炔基，羥基，硫醇，C1-至C12烷氧基，C1-至C12硫代烷基，未取代或取代的、未稠合或稠合的芳基和環(huán)烷基，任選地含有一個(gè)或幾個(gè)選自N、O、P和S的雜原子，未取代或取代的氨基，未取代或取代的羰基，未取代或取代的硫代羰基以及未取代或取代的亞氨基；和●通過(guò)C原子或雜原子結(jié)合通式D6基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)的雜芳香族殘基或雜環(huán)殘基；和通式D6化合物的互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體和藥物學(xué)上可接受的鹽、鹽衍生物、其互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的用途。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的用于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的通式D6的化合物，例如，但不是窮舉，即這些化合物選自以下根據(jù)表6的D6組化合物，和所述化合物的互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體及其藥物學(xué)上可接受的鹽、鹽衍生物、其互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體表6
13.通式D7的化合物， 其中●Y1和Y2可以相同或不同，并可以表示O、S、NH或NR4；●基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)的芳香族系統(tǒng)可以含有高達(dá)四個(gè)取代基，其可以相同或不同；●R1至R4選自氫，未取代或取代的、直鏈或支鏈C1-至C12烷基，C2-至C12烯基和C2-至C12炔基，羥基，硫醇，C1-至C12烷氧基，C1-至C12硫代烷基，未取代或取代的，任選地含有一個(gè)或幾個(gè)選自N、O、P和S的雜原子的未稠合或稠合的芳基和環(huán)烷基，未取代或取代的氨基，未取代或取代的羰基，未取代或取代的硫代羰基以及未取代或取代的亞氨基；和●通過(guò)C原子或雜原子結(jié)合通式D7基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)的雜芳香族殘基或雜環(huán)殘基；●R2和R3表示各自環(huán)系統(tǒng)的取代并代表一至四個(gè)殘基；●和通式D6化合物的互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體及其藥物學(xué)上可接受的鹽、鹽衍生物、其互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的用途。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的用于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的通式D7的化合物，例如，但不是窮舉，即這些化合物選自以下根據(jù)表7的D7組化合物，和所述化合物的互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體及藥物學(xué)上可接受的鹽、鹽衍生物、其互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體表7
15.通式D8的化合物， 其中●X和Z可以相同或不同，并各自獨(dú)立地選自羥基，硫醇，C1-至C12烷氧基，C1-至C12硫代烷基，未取代或取代的、未稠合或稠合的芳基和環(huán)烷基，任選地含有一個(gè)或幾個(gè)選自N、O、P和S的雜原子，以及氨基(NH2、NHR1、NR1R2)；●Y表示O、S或NR3；●R1、R2和R3可以相同或不同，并選自氫，未取代或取代的、直鏈或支鏈C1-至C12烷基，C2-至C12烯基和C2-至C12炔基，羥基，硫醇，C1-至C12烷氧基，C1-至C12硫代烷基，任選地含有一個(gè)或幾個(gè)選自N、O、P和S的雜原子的未取代或取代的、未稠合或稠合的芳基和環(huán)烷基，未取代或取代的氨基，未取代或取代的羰基，未取代或取代的硫代羰基以及未取代或取代的亞氨基；和●通過(guò)C原子或雜原子結(jié)合通式D8基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)的雜芳香族殘基或雜環(huán)殘基；和通式D8化合物的互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體及其藥物學(xué)上可接受的鹽、鹽衍生物、其互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的用途。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的用于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的通式D8的化合物，例如，但不是窮舉，即這些化合物選自以下根據(jù)表8的D8組化合物，和所述化合物的互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體及其藥物學(xué)上可接受的鹽、鹽衍生物、其互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體表8
17.通式D9的化合物， 其中●Z表示S或P；●Y1和Y2可以表示O、S、NH、NR4或NR5；●R1至R5選自氫，未取代或取代的、直鏈或支鏈C1-至C12烷基，C2-至C12烯基和C2-至C12炔基，羥基，硫醇，C1-至C12烷氧基，C1-至C12硫代烷基，未取代或取代的、未稠合或稠合的芳基和環(huán)烷基，任選地含有一個(gè)或幾個(gè)選自N、O、P和S的雜原子，未取代或取代的氨基，未取代或取代的羰基，未取代或取代的硫代羰基以及未取代或取代的亞氨基；●通過(guò)C原子或雜原子結(jié)合通式D9基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)的雜芳香族殘基或雜環(huán)殘基；和通式D9化合物的互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體及其藥物學(xué)上可接受的鹽、鹽衍生物、其互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的用途。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的用于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的通式D9的化合物，例如，但不是窮舉，即這些化合物選自以下根據(jù)表9的D9組化合物，和所述化合物的互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體及其藥物學(xué)上可接受的鹽、鹽衍生物、其互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體表9
19.通式D10的化合物， 其中●R1、R2、R3和R4選自氫，未取代或取代的、直鏈或支鏈C1-至C12烷基，C2-至C12烯基和C2-至C12炔基，羥基，硫醇，C1-至C12烷氧基，C1-至C12硫代烷基，未取代或取代的、未稠合或稠合的芳基和環(huán)烷基，任選地含有一個(gè)或幾個(gè)選自N、O、P和S的雜原子，未取代或取代的氨基，未取代或取代的羰基，未取代或取代的硫代羰基以及未取代或取代的亞氨基；●通過(guò)C原子或雜原子結(jié)合通式D10基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)的雜芳香族殘基或雜環(huán)殘基；和通式D10化合物的互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體及其藥物學(xué)上可接受的鹽、鹽衍生物、其互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的用途。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的用于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的通式D10的化合物，例如，但不是窮舉，即這些化合物選自以下根據(jù)表10的D10組化合物，和所述化合物的互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體及其藥物學(xué)上可接受的鹽、鹽衍生物、其互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體表10
21.通式D11的化合物， 其中●R1、R2和R3選自氫，未取代或取代的、直鏈或支鏈C1-至C12烷基，C2-至C12烯基和C2-至C12炔基，羥基，硫醇，C1-至C12烷氧基，C1-至C12硫代烷基，未取代或取代的、任選地含有一個(gè)或幾個(gè)選自N、O、P和S的雜原子的未稠合或稠合的芳基和環(huán)烷基，未取代或取代的氨基，未取代或取代的羰基，未取代或取代的硫代羰基以及未取代或取代的亞氨基；●通過(guò)C原子或雜原子結(jié)合通式D11基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)的雜芳香族殘基或雜環(huán)殘基；和通式D11化合物的互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體及其藥物學(xué)上可接受的鹽、鹽衍生物、其互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的用途。
22.根據(jù)權(quán)利要求21的用于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的通式D11的化合物，例如，但不是窮舉，即這些化合物選自以下根據(jù)表11的D11組化合物，和所述化合物的互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體及其藥物學(xué)上可接受的鹽、鹽衍生物、其互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體表11
23.通式D12的化合物， 其中●X和Z可以相同或不同，并各自獨(dú)立地選自羥基，硫醇，C1-至C12烷氧基，C1-至C12硫代烷基，未取代或取代的、未稠合或稠合的芳基和環(huán)烷基，任選地含有一個(gè)或幾個(gè)選自N、O、P和S的雜原子，以及氨基(NH2、NHR2、NR2R3)；●Y表示O、S或NR4；●R1、R2、R3和R4可以相同或不同，并選自氫，未取代或取代的、直鏈或支鏈C1-至C12烷基，C2-至C12烯基和C2-至C12炔基，羥基，硫醇，C1-至C12烷氧基，C1-至C12硫代烷基，未取代或取代的、未稠合或稠合的芳基和環(huán)烷基，任選地含有一個(gè)或幾個(gè)選自N、O、P和S的雜原子，未取代或取代的氨基，未取代或取代的羰基，未取代或取代的硫代羰基以及未取代或取代的亞氨基；●通過(guò)C原子或雜原子結(jié)合通式D12基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)的雜芳香族殘基或雜環(huán)殘基；和通式D12化合物的互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體及其藥物學(xué)上可接受的鹽、鹽衍生物、其互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的用途。
24.根據(jù)權(quán)利要求23的用于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的通式D12的化合物，例如，但不是窮舉，即這些化合物選自以下根據(jù)表12的D12組化合物，和所述化合物的互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體及其藥物學(xué)上可接受的鹽、鹽衍生物、其互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體表12
25.通式D13的化合物， 其中●X和Z可以相同或不同，并各自獨(dú)立地選自羥基，硫醇，C1-至C12烷氧基，C1-至C12硫代烷基，未取代或取代的、未稠合或稠合的芳基和環(huán)烷基，任選地含有一個(gè)或幾個(gè)選自N、O、P和S的雜原子，以及氨基(NH2、NHR2、NR2R3)；●Y表示O、S或NR5；●芳香族系統(tǒng)可以是六元環(huán)，包括環(huán)中具有一個(gè)至四個(gè)N原子的同素芳香族系統(tǒng)或雜芳香族系統(tǒng)；●R1表示基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)的芳香族核心的取代基，并可以表示高達(dá)五個(gè)的取代基；●R1、R2、R3和R4可以相同或不同，選自氫，未取代或取代的、直鏈或支鏈C1-至C12烷基，C2-至C12烯基和C2-至C12炔基，羥基，硫醇，C1-至C12烷氧基，C1-至C12硫代烷基，未取代或取代的、未稠合或稠合的芳基和環(huán)烷基，任選地含有一個(gè)或幾個(gè)選自N、O、P和S的雜原子，未取代或取代的氨基，未取代或取代的羰基，未取代或取代的硫代羰基以及未取代或取代的亞氨基；●通過(guò)C原子或雜原子結(jié)合通式D13基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)的雜芳香族殘基或雜環(huán)殘基；和通式D13化合物的互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體及其藥物學(xué)上可接受的鹽、鹽衍生物、其互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的用途。
26.根據(jù)權(quán)利要求25的用于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的通式D13的化合物，例如，但不是窮舉，即這些化合物選自以下根據(jù)表13的D13組化合物，和所述化合物的互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體及其藥物學(xué)上可接受的鹽、鹽衍生物、其互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體表13
27.通式D14的化合物， 其中●Y表示O、S或NR5；●R1、R2、R3和R4可以相同或不同，并選自氫，未取代或取代的、直鏈或支鏈C1-至C12烷基，C2-至C12烯基和C2-至C12炔基，羥基，硫醇，C1-至C12烷氧基，C1-至C12硫代烷基，未取代或取代的、未稠合或稠合的芳基和環(huán)烷基，任選地含有一個(gè)或幾個(gè)選自N、O、P和S的雜原子，未取代或取代的氨基，未取代或取代的羰基，未取代或取代的硫代羰基以及未取代或取代的亞氨基；和●通過(guò)C原子或雜原子結(jié)合通式D14基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)的雜芳香族殘基或雜環(huán)殘基；和通式D14化合物的互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體及其藥物學(xué)上可接受的鹽、鹽衍生物、其互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的用途。
28.根據(jù)權(quán)利要求27的用于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的通式D14的化合物，例如，但不是窮舉，即這些化合物選自以下根據(jù)表14的D14組化合物，和所述化合物的互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體及其藥物學(xué)上可接受的鹽、鹽衍生物、其互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體表14
29.藥物組合物，包括至少一種之前權(quán)利要求1至28任一的化合物，任選地結(jié)合常用的載體和/或佐劑。
30.化妝品組合物，包括至少一種之前權(quán)利要求1至28任一的化合物，任選地結(jié)合常用的載體和/或佐劑。
31.根據(jù)之前權(quán)利要求1至30任一的至少一種化合物或藥物組合物或化妝品組合物的用途，用于抑制二肽基肽酶IV或類似酶的活性，單獨(dú)或結(jié)合丙氨酰氨肽酶或類似酶的抑制劑。
32.根據(jù)之前權(quán)利要求1至30任一的至少一種化合物或藥物組合物或化妝品組合物的用途，用于局部影響二肽基肽酶IV或類似酶的活性，單獨(dú)或結(jié)合丙氨酰氨肽酶或類似酶的抑制劑。
33.根據(jù)之前權(quán)利要求1至30任一的至少一種化合物或藥物組合物的用途，用于預(yù)防和治療多發(fā)性硬化、克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎和其他自體免疫疾病以及炎癥疾病。
34.根據(jù)之前權(quán)利要求1至30任一的至少一種化合物或藥物組合物的用途，用于預(yù)防和治療過(guò)敏性支氣管哮喘和其他過(guò)敏性他疾病。
35.根據(jù)之前權(quán)利要求1至30任一的至少一種化合物或藥物組合物的用途，用于預(yù)防和治療移植組織和細(xì)胞的排異。
36.根據(jù)之前權(quán)利要求1至30任一的至少一種化合物或藥物組合物或化妝品組合物的用途，用于預(yù)防和治療皮膚和粘膜疾病，例如牛皮癬，痤瘡以及與成纖維細(xì)胞的超增生和改變的分化狀態(tài)相關(guān)的皮膚病，優(yōu)選良性纖維化和硬化性皮膚病以及惡性成纖維細(xì)胞超增生狀態(tài)。
37.根據(jù)之前權(quán)利要求1至30任一的至少一種化合物或藥物組合物的用途，用于預(yù)防和治療急性神經(jīng)疾病，尤其是局部缺血或出血發(fā)作后局部缺血引起的腦損傷，顱腦外傷，心搏停止，心肌梗死或作為心臟外科手術(shù)后果的疾病。
38.根據(jù)之前權(quán)利要求1至30任一的至少一種化合物或藥物組合物的用途，用于預(yù)防和治療慢性神經(jīng)疾病，尤其是阿爾茨海默病，皮克病，漸進(jìn)性核上麻痹，皮質(zhì)基底的退化，額顳葉癡呆，帕金森病，尤其是與染色體17相關(guān)的帕金森病，亨廷頓病，朊病毒引起的疾病和肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥。
39.根據(jù)之前權(quán)利要求1至30任一的至少一種化合物或藥物組合物的用途，用于預(yù)防和治療動(dòng)脈粥樣硬化、動(dòng)脈炎癥、脈管炎和斯騰特固定模再狹窄(stentrestenosis)，以及藥物涂覆的斯騰特固定模的形式，例如經(jīng)皮的通過(guò)腔的血管成形術(shù)后，和多次灌輸綜合征。
40.根據(jù)之前權(quán)利要求1至30任一的至少一種化合物或藥物組合物的用途，用于預(yù)防和治療植入生物體的醫(yī)學(xué)技術(shù)裝置處的炎癥反應(yīng)或由植入生物體的醫(yī)學(xué)技術(shù)裝置引起的炎癥反應(yīng)(醫(yī)學(xué)裝置)。
41.根據(jù)權(quán)利要求40的用途，以裝置上的被覆層或涂層的形式，或至少一種化合物或組合物與裝置材料的物質(zhì)混合物的形式，或以連續(xù)或同時(shí)的局部或全身給藥的形式。
42.根據(jù)之前權(quán)利要求1至30任一的至少一種化合物或藥物組合物的用途，用于預(yù)防和治療慢性梗阻性肺病(Chronisch Obstructive Lungenerkrankungen；COPD)。
43.根據(jù)之前權(quán)利要求1至30任一的至少一種化合物或藥物組合物的用途，用于預(yù)防和治療前列腺癌和其他腫瘤以及轉(zhuǎn)移瘤。
44.根據(jù)之前權(quán)利要求1至30任一的至少一種化合物或藥物組合物的用途，用于預(yù)防和治療重度急性呼吸綜合征(Schweres Akutes Respiratorisches Syndrom；SARS)。
45.根據(jù)之前權(quán)利要求1至30任一的至少一種化合物或藥物組合物的用途，用于預(yù)防和治療膿毒病和膿毒病樣病癥。
46.根據(jù)之前權(quán)利要求1至30任一的至少一種化合物或藥物組合物或化妝品組合物用于制造藥物的用途，該藥物用于抑制二肽基肽酶IV或類似酶的活性，單獨(dú)或結(jié)合丙氨酰氨肽酶或類似酶的抑制劑。
47.根據(jù)之前權(quán)利要求1至30任一的至少一種化合物或藥物組合物或化妝品組合物用于制造藥物的用途，該藥物用于局部影響二肽基肽酶IV或類似酶的活性，單獨(dú)或結(jié)合丙氨酰氨肽酶或類似酶的抑制劑。
48.根據(jù)之前權(quán)利要求1至30任一的至少一種化合物或藥物組合物用于制造藥物的用途，該藥物用于預(yù)防和治療多發(fā)性硬化、克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎和其他自體免疫疾病以及炎癥疾病。
49.根據(jù)之前權(quán)利要求1至30任一的至少一種化合物或藥物組合物用于制造藥物的用途，該藥物用于預(yù)防和治療過(guò)敏性支氣管哮喘和其他過(guò)敏性疾病。
50.根據(jù)之前權(quán)利要求1至30任一的至少一種化合物或藥物組合物用于制造藥物的用途，該藥物用于預(yù)防和治療移植組織和細(xì)胞的排異。
51.根據(jù)之前權(quán)利要求1至30任一的至少一種化合物或藥物組合物或化妝品組合物用于制造藥物的用途，該藥物用于預(yù)防和治療皮膚和粘膜疾病，例如，牛皮癬，痤瘡以及與成纖維細(xì)胞的超增生和改變的分化狀態(tài)相關(guān)的皮膚病，優(yōu)選良性纖維化和硬化性皮膚病以及惡性成纖維細(xì)胞超增生狀態(tài)。
52.根據(jù)之前權(quán)利要求1至30任一的至少一種化合物或藥物組合物用于制造藥物的用途，該藥物用于預(yù)防和治療急性神經(jīng)疾病，尤其是局部缺血或出血發(fā)作后局部缺血引起的腦損傷，顱腦外傷，心搏停止，心肌梗死或作為心臟外科手術(shù)后果的疾病。
53.根據(jù)之前權(quán)利要求1至30任一的至少一種化合物或藥物組合物用于制造藥物的用途，該藥物用于預(yù)防和治療慢性神經(jīng)疾病，尤其是阿爾茨海默病，皮克病，漸進(jìn)性核上麻痹，皮質(zhì)基底的退化，額顳葉癡呆，帕金森病，尤其是與染色體17相關(guān)的帕金森病，亨廷頓病，朊病毒引起的疾病和肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥。
54.根據(jù)之前權(quán)利要求1至30任一的至少一種化合物或藥物組合物用于制造藥物的用途，該藥物用于預(yù)防和治療動(dòng)脈粥樣硬化、動(dòng)脈炎癥、脈管炎和斯騰特固定模再狹窄，以及藥物涂覆的斯騰特固定模的形式，例如經(jīng)皮的通過(guò)腔的血管成形術(shù)后，和多次灌輸綜合征。
55.根據(jù)之前權(quán)利要求1至30任一的至少一種化合物或藥物組合物用于制造藥物的用途，該藥物用于預(yù)防和治療植入生物體的醫(yī)學(xué)技術(shù)裝置處的炎癥反應(yīng)或由植入生物體的醫(yī)學(xué)技術(shù)裝置引起的炎癥反應(yīng)(醫(yī)學(xué)裝置)。
56.根據(jù)權(quán)利要求55的用途，以裝置上的被覆層或涂層的形式，或至少一種化合物或組合物與裝置材料的物質(zhì)混合物的形式，或以連續(xù)或同時(shí)的局部或全身給藥的形式。
57.根據(jù)之前權(quán)利要求1至30任一的至少一種化合物或藥物組合物用于制造藥物的用途，該藥物用于預(yù)防和治療慢性梗阻性肺病(Chronisch ObstructiveLungenerkrankungen；COPD)。
58.根據(jù)之前權(quán)利要求1至30任一的至少一種化合物或藥物組合物用于制造藥物的用途，該藥物用于預(yù)防和治療前列腺癌和其他腫瘤以及轉(zhuǎn)移瘤。
59.根據(jù)之前權(quán)利要求1至30任一的至少一種化合物或藥物組合物用于制造藥物的用途，該藥物用于預(yù)防和治療重度急性呼吸綜合征(Schweres AkutesRespiratorisches Syndrom；SARS)。
60.根據(jù)之前權(quán)利要求1至30任一的至少一種化合物或藥物組合物用于制造藥物的用途，該藥物用于預(yù)防和治療膿毒病和膿毒病樣病癥。
61.抑制丙氨酰氨肽酶或類似酶活性的方法，單獨(dú)或結(jié)合二肽基肽酶IV或類似酶的抑制劑，以抑制酶活性需要的量給藥之前權(quán)利要求1至30任一的至少一種藥物的化合物或化妝品組合物。
62.局部影響丙氨酰氨肽酶或類似酶活性的方法，單獨(dú)或結(jié)合二肽基肽酶IV或類似酶的抑制劑，以影響酶活性需要的量給藥之前權(quán)利要求1至30任一的至少一種化合物或藥物組合物或化妝品組合物。
63.預(yù)防和治療多發(fā)性硬化、克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎和其他自體免疫疾病以及炎癥疾病的方法，以預(yù)防或治療需要的量給藥之前權(quán)利要求1至30任一的至少一種化合物或藥物組合物。
64.預(yù)防和治療支氣管哮喘和其他過(guò)敏性疾病的方法，以預(yù)防或治療需要的量給藥之前權(quán)利要求1至30任一的至少一種化合物或藥物組合物。
65.預(yù)防和治療移植組織和細(xì)胞例如異源腎臟或干細(xì)胞移植排異的方法，以預(yù)防或治療需要的量給藥之前權(quán)利要求1至30任一的至少一種化合物或藥物組合物。
66.預(yù)防和治療皮膚和粘膜疾病，例如，牛皮癬，痤瘡以及與成纖維細(xì)胞的超增生和改變的分化狀態(tài)相關(guān)的皮膚病，良性纖維化和硬化性皮膚病以及惡性成纖維細(xì)胞超增生狀態(tài)的方法，以預(yù)防或治療需要的量給藥之前權(quán)利要求1至30任一的至少一種化合物或藥物組合物。
67.預(yù)防和治療急性神經(jīng)疾病，尤其是局部缺血或出血發(fā)作后局部缺血引起的腦損傷，顱腦外傷，心搏停止，心肌梗死或作為心臟外科手術(shù)后果的疾病的方法，以預(yù)防或治療需要的量給藥之前權(quán)利要求1至30任一的至少一種化合物或藥物組合物。
68.預(yù)防和治療慢性神經(jīng)疾病，尤其是阿爾茨海默病，皮克病，漸進(jìn)性核上麻痹，皮質(zhì)基底的退化，額顳葉癡呆，帕金森病，尤其是與染色體17相關(guān)的帕金森病，亨廷頓病，朊病毒引起的疾病和肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥的方法，以預(yù)防或治療需要的量給藥之前權(quán)利要求1至30任一的至少一種化合物或藥物組合物。
69.預(yù)防和治療動(dòng)脈粥樣硬化、動(dòng)脈炎癥、脈管炎和斯騰特固定模再狹窄，以及藥物涂覆的斯騰特固定模的形式，例如經(jīng)皮的通過(guò)腔的血管成形術(shù)后，和多次灌輸綜合征方法，以預(yù)防或治療需要的量給藥之前權(quán)利要求1至30任一的至少一種化合物或藥物組合物。
70.預(yù)防和治療植入生物體的醫(yī)學(xué)技術(shù)裝置處的炎癥反應(yīng)或由植入生物體的醫(yī)學(xué)技術(shù)裝置引起的炎癥反應(yīng)(醫(yī)學(xué)裝置)的方法，以預(yù)防或治療需要的量給藥之前權(quán)利要求1至30任一的至少一種化合物或藥物組合物。
71.根據(jù)權(quán)利要求70的方法，其中給藥以連續(xù)或同時(shí)的局部或全身給藥之前權(quán)利要求1至30任一的至少一種化合物或藥物組合物的形式來(lái)實(shí)現(xiàn)。
72.根據(jù)權(quán)利要求70的方法，其中通過(guò)將根據(jù)之前權(quán)利要求1至30任一的至少一種化合物或組合物的被覆層或涂層應(yīng)用至裝置上或應(yīng)用根據(jù)之前權(quán)利要求1至30任一的至少一種化合物或組合物與裝置材料的物質(zhì)混合物來(lái)實(shí)現(xiàn)給藥。
73.預(yù)防和治療慢性梗阻性肺病(Chronisch Obstructive Lungenerkrankungen；COPD)的方法，以預(yù)防或治療需要的量給藥之前權(quán)利要求1至30任一的至少一種化合物或藥物組合物。
74.預(yù)防和治療前列腺癌和其他腫瘤以及轉(zhuǎn)移瘤的方法，以預(yù)防或治療需要的量給藥之前權(quán)利要求1至30任一的至少一種化合物或藥物組合物。
75.預(yù)防和治療重度急性呼吸綜合征(Schweres Akutes Respiratorisches Syndrom；SARS)的方法，以預(yù)防或治療需要的量給藥之前權(quán)利要求1至30任一的至少一種化合物或藥物組合物。
76.預(yù)防和治療膿毒病或膿毒病樣病癥的方法，以預(yù)防或治療需要的量給藥之前權(quán)利要求1至30任一的至少一種化合物或藥物組合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的能夠特異性抑制Gly－Pro－p－硝基酰苯胺切割肽酶的物質(zhì)。此外，本發(fā)明涉及至少一種這樣的物質(zhì)或至少一種含有至少一種這樣物質(zhì)的藥物組合物或化妝品組合物用于預(yù)防或治療疾病的用途，特別用于預(yù)防和治療與過(guò)度免疫響應(yīng)伴隨的疾病(自體免疫疾病、過(guò)敏癥、移植排異)，其他慢性炎癥疾病，神經(jīng)疾病和腦損傷，皮膚病(特別是痤瘡、牛皮癬)，腫瘤疾病和特定的病毒感染(特別是SARS)。
文檔編號(hào)C07C251/86GK1889960SQ200480034815
公開(kāi)日2007年1月3日 申請(qǐng)日期2004年10月15日 優(yōu)先權(quán)日2003年10月15日
發(fā)明者S·安佐格, U·班克, K·諾德霍夫, M·塔格爾, F·斯蒂戈歐 申請(qǐng)人:Imtm股份有限公司, 主要神經(jīng)技術(shù)公司