專利名稱：具有四唑環(huán)或噻唑烷二酮環(huán)的亞苯基衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新型亞苯基衍生物及其藥理學(xué)可接受的鹽和藥理學(xué)可接受的酯。更具體地說，本發(fā)明涉及具有先進(jìn)的糖化終產(chǎn)物(AGE)形成抑制作用等的亞苯基衍生物及其藥理學(xué)可接受的鹽和藥理學(xué)可接受的酯。此外，本發(fā)明涉及用于預(yù)防或治療糖尿病并發(fā)癥(尤其腎病)的藥劑，該藥劑包括亞苯基衍生物或其藥理學(xué)可接受的鹽或藥理學(xué)可接受的酯作為活性成分；此外，本發(fā)明涉及用于預(yù)防或治療上述疾病的藥劑，該藥劑包括上述化合物作為活性成分；用于預(yù)防或治療上述疾病的組合物，該組合物包括上述化合物作為活性成分；上述化合物用于制備預(yù)防或治療上述疾病的藥物的用途；以及用于預(yù)防或治療上述疾病的方法，該方法包括將藥理學(xué)有效量的上述化合物給藥于溫血動物(優(yōu)選人)。
背景技術(shù)：
通常，具有腎臟保護(hù)作用(抑制蛋白尿、抑制腎功能衰竭)的藥物已經(jīng)用于治療糖尿病腎病。在這些藥物當(dāng)中，只有血管緊張素II受體阻斷劑(ARB)的抗高血壓藥劑和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)在大規(guī)模臨床試驗(yàn)中顯示了效果(New England Journal ofMedicine(GB)，第329卷，第1456-1462頁(1993))。因?yàn)锳RB和ACEI具有降血壓作用，所以它們對于沒有高血壓的患者的有用性還沒有弄清楚，僅用目前的藥物抑制糖尿病腎病的進(jìn)展被認(rèn)為是很難的。因此，強(qiáng)烈地需要開發(fā)沒有降血壓作用的有效腎保護(hù)藥劑。
同時，AGE已知由蛋白被在糖尿病腎病的損害中由于高血糖和氧化應(yīng)力產(chǎn)生的反應(yīng)性羰基化合物改性所導(dǎo)致。最近，已經(jīng)證明，幾類ARB和ACEI藥物抑制了AGE的形成，ARB和ACEI的腎保護(hù)作用是獨(dú)立于降血壓作用的。另外，還已經(jīng)弄清，腎臟障礙取決于在腎組織中含有的AGE的量，而非血壓，以及ARB的給藥降低了AGE的量以及腎保護(hù)效果。
從以上可以看出，因?yàn)樵谀I組織中含有的AGE的量是糖尿病腎病障礙的有效指數(shù)，所以特異抑制AGE形成的藥物的開發(fā)被認(rèn)為導(dǎo)致了沒有降血壓作用的強(qiáng)力腎保護(hù)劑的生產(chǎn)。
WO 02/083127公開了與本發(fā)明的亞苯基衍生物具有部分共同結(jié)構(gòu)，并且顯示了AGE形成抑制作用的化合物。然而，該化合物不同于本發(fā)明的化合物，因?yàn)槁?lián)苯四唑骨架是必需的。
另外，JP-A-10-310524公開了與本發(fā)明的亞苯基衍生物具有部分共同結(jié)構(gòu)，并且顯示了腎炎抑制作用的化合物。然而，該化合物不同于本發(fā)明的化合物，因?yàn)槁?lián)苯四唑骨架是必需的，并且它具有血管緊張素II受體拮抗作用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明人進(jìn)行了深入研究，以試圖開發(fā)用于預(yù)防或治療糖尿病并發(fā)癥(尤其腎病)的沒有降血壓作用和副作用的優(yōu)質(zhì)藥劑，結(jié)果發(fā)現(xiàn)新型亞苯基衍生物具有優(yōu)異的AGE形成抑制作用和改善了糖尿病并發(fā)癥(尤其腎病)，于是完成了本發(fā)明。
因此，本發(fā)明提供了可用作預(yù)防或治療糖尿病并發(fā)癥等的藥劑的亞苯基衍生物及其藥理學(xué)可接受的鹽和藥理學(xué)可接受的酯。
因此，本發(fā)明涉及(1)用通式(I)表示的化合物或其藥理學(xué)可接受的鹽或酯 其中A是用下式(A1)、(A2)或(A3)表示的基團(tuán)
B是1H-四唑-5-基或2，4-二氧代噻唑烷-5-基，X是亞甲基，氧原子或硫原子，Y是單鍵或C6-10亞芳基，R1A是氫原子或C1-6烷基，R2A和R3A是相同或不同的，各自是氫原子，羧基或C1-6烷基，R4A、R5A和R6A是相同或不同的，各自是氫原子或C1-6烷基，和R7A是C1-10烷基羰基，前提是當(dāng)A是(A2)時，那么B應(yīng)該是2，4-二氧代噻唑烷-5-基，(2)上述(1)的化合物，其中B是1H-四唑-5-基，或其藥理學(xué)可接受的鹽或酯，(3)上述(1)或(2)的化合物，其中Y是C6-10亞芳基，或其藥理學(xué)可接受的鹽或酯，(4)上述(1)-(3)的任一項(xiàng)的化合物，其中Y是亞苯基，或其藥理學(xué)可接受的鹽或酯，(5)上述(1)的化合物，其中B是2，4-二氧代噻唑烷-5-基，或其藥理學(xué)可接受的鹽或酯，(6)上述(1)的化合物，其中A是用(A1)表示的基團(tuán)，和B是1H-四唑-5-基，或其藥理學(xué)可接受的鹽或酯，(7)上述(1)的化合物，其中A是用(A2)表示的基團(tuán)，和B是2，4-二氧代噻唑烷-5-基，或其藥理學(xué)可接受的鹽或酯，(8)用通式(IA3)表示的化合物
其中B是1H-四唑-5-基或2，4-二氧代噻唑烷-5-基，Y是單鍵或C6-10亞芳基，和R7A是C1-10烷基羰基，或其藥理學(xué)可接受的鹽或酯，(9)上述(8)的化合物，其中B是1H-四唑-5-基，或其藥理學(xué)可接受的鹽或酯，(10)化合物，選自下列組中3-[N-[[4-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]苯基]甲基]-N-戊酰氨基]苯甲酸，3-[N-[[4-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]苯基]甲基]-N-丁酰氨基]苯甲酸，3-[N-[[4-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]苯基]甲基]-N-庚酰氨基]苯甲酸，2-氧代-3-丙基-1-[[4-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]苯基]甲基]-1，3，4-三氫喹啉-7-羧酸和5-[4-[(2-乙基-5，7-二甲基咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基]苯基]-1，3-噻唑烷-2，4-二酮，或其藥理學(xué)可接受的鹽或酯，(11)3-[N-[4-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基)芐基]-N-戊酰氨基]苯甲酸，3-[N-[[4-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]苯基]甲基]-N-辛酰氨基]苯甲酸，或其藥理學(xué)可接受的鹽或酯，(12)藥物，該藥物包括上述(1)到(11)的任一項(xiàng)的化合物，或其藥理學(xué)可接受的鹽或酯，(13)AGE形成抑制劑，該抑制劑包括上述(1)到(11)的任一項(xiàng)的化合物，或其藥理學(xué)可接受的鹽或酯，(14)用于預(yù)防或治療糖尿病并發(fā)癥的藥物組合物，該藥物組合物包括上述(1)到(11)的任一項(xiàng)的化合物，或其藥理學(xué)可接受的鹽或酯，(15)用于預(yù)防或治療糖尿病腎病的藥物組合物，該藥物組合物包括上述(1)到(11)的任一項(xiàng)的化合物，或其藥理學(xué)可接受的鹽或酯，(16)上述(1)到(11)的任一項(xiàng)的化合物或其藥理學(xué)可接受的鹽或酯用于制備預(yù)防或治療糖尿病并發(fā)癥的藥物的用途，(17)上述(1)到(11)的任一項(xiàng)的化合物或其藥理學(xué)可接受的鹽或酯用于制備AGE形成抑制劑的用途，(18)上述(1)到(11)的任一項(xiàng)的化合物或其藥理學(xué)可接受的鹽或酯用于制備預(yù)防或治療糖尿病并發(fā)癥的藥物組合物的用途，(19)上述(1)到(11)的任一項(xiàng)的化合物或其藥理學(xué)可接受的鹽或酯用于制備預(yù)防或治療糖尿病腎病的藥物組合物的用途，(20)在溫血動物中抑制AGE形成的方法，該方法包括將藥理學(xué)有效量的上述(1)到(11)的任一項(xiàng)的化合物或其藥理學(xué)可接受的鹽或酯給藥于該溫血動物，(21)預(yù)防或治療溫血動物的糖尿病并發(fā)癥的方法，該方法包括將藥理學(xué)有效量的上述(1)到(11)的任一項(xiàng)的化合物或其藥理學(xué)可接受的鹽或酯給藥于該溫血動物，(22)包括上述(12)的藥物和與之有關(guān)的書面說明的商業(yè)包裝件，該書面說明寫有該藥物能夠或應(yīng)該用于預(yù)防或治療糖尿病腎病，(23)包括上述(13)的抑制劑和與之有關(guān)的書面說明的商業(yè)包裝件，該書面說明寫有該抑制劑能夠或應(yīng)該用于抑制AGE形成，(24)包括上述(14)的藥物組合物和與之有關(guān)的書面說明的商業(yè)包裝件，該書面說明寫有該藥物組合物能夠或應(yīng)該用于預(yù)防或治療糖尿病并發(fā)癥，和(25)包括上述(15)的藥物組合物和與之有關(guān)的書面說明的商業(yè)包裝件，該書面說明寫有該藥物組合物能夠或應(yīng)該用于預(yù)防或治療糖尿病腎病。
具體實(shí)施例方式
在本發(fā)明中，AGE是指由糖與蛋白的氨基的非酶促反應(yīng)所形成的化合物，先后產(chǎn)生了席夫堿和阿馬多里化合物，其中已經(jīng)鑒定出了戊苷糖(pentosidine)、羧甲基賴氨酸(carboxymethyllysin)、吡咯素(Pyrraline)等。
在本發(fā)明中，“C1-6烷基”是具有1-6個碳原子的線性或支鏈烷基，例如，可以提到甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，1-甲基丁基，2-甲基丁基，3-甲基丁基，1，1-二甲基丙基，1，2-二甲基丙基，2，2-二甲基丙基，1-乙基丙基，己基，1-甲基戊基，2-甲基戊基，3-甲基戊基，4-甲基戊基，1，1-二甲基丁基，1，2-二甲基丁基，1，3-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，2，3-二甲基丁基，3，3-二甲基丁基，1-乙基丁基，2-乙基丁基，1，1，2-三甲基丙基和1，2，2-三甲基丙基。對于R1A，丙基是優(yōu)選的。對于R2A和R3A，C1-3烷基是優(yōu)選的，對于R4A，C1-3烷基是優(yōu)選的，乙基和丙基是更優(yōu)選的。對于R5A和R6A，C1-3烷基是優(yōu)選的，甲基是更優(yōu)選的。
“C6-10亞芳基”是二價芳族C6-10烴基，例如可以提及亞苯基，亞茚基和亞萘基。對于Y，亞苯基是優(yōu)選的。
“C1-10烷基羰基”是其中線性或支鏈C1-10烷基鍵接于羰基的基團(tuán)，例如可以提到諸如乙?；⒈；?、丁酰基、異丁酰基、戊?；?pentanoyl)、新戊?；?、戊酰基(valeryl)，異戊酰基，辛?；甚；秕；?，3-甲基壬?；?，8-甲基壬?；?-乙基辛?；?，3，7-二甲基辛?；褪煌轷；?。對于R7A，C4-7烷基羰基是優(yōu)選的，辛?；歉鼉?yōu)選的。
在本發(fā)明中，A優(yōu)選是用(A1)或(A3)表示的基團(tuán)，更優(yōu)選是用(A3)表示的基團(tuán)。
在本發(fā)明中，B優(yōu)選是1H-四唑-5-基。
在本發(fā)明中，X優(yōu)選是亞甲基或氧原子，更優(yōu)選亞甲基。
在本發(fā)明中，Y優(yōu)選是單鍵或亞苯基，更優(yōu)選亞苯基。
在本發(fā)明中，R1A優(yōu)選是丙基或氫原子，更優(yōu)選丙基。
在本發(fā)明中，R2A和R3A是相同或不同的，各自優(yōu)選是氫原子，羧基或其藥理學(xué)可接受的酯。
在本發(fā)明中，R4A優(yōu)選是乙基或丙基。
在本發(fā)明中，R5A和R6A各自優(yōu)選是甲基或氫原子。
在本發(fā)明中，R7A優(yōu)選是C4-7烷基羰基，更優(yōu)選辛?；?。
當(dāng)本發(fā)明的用上述通式(I)表示的亞苯基衍生物具有堿性基團(tuán)時，其可以根據(jù)常規(guī)方法轉(zhuǎn)化為其酸加成鹽。作為這種鹽，例如，可以提到氫鹵酸如氫氟酸、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸等的鹽；無機(jī)酸的鹽例如硝酸鹽、高氯酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等；低級鏈烷磺酸如甲磺酸、三氟甲烷磺酸、乙烷磺酸等的鹽；芳基磺酸如苯磺酸、對甲苯磺酸等的鹽；氨基酸例如谷氨酸、天冬氨酸等的鹽；和羧酸例如乙酸、富馬酸、酒石酸、草酸、馬來酸、蘋果酸、丁二酸、苯甲酸、扁桃酸、抗壞血酸、乳酸、葡萄糖酸、檸檬酸等的鹽。它優(yōu)選是氫鹵酸的鹽。
而且，當(dāng)用上述通式(I)表示的亞苯基衍生物具有羧基時，它能夠根據(jù)常規(guī)方法轉(zhuǎn)化為其金屬鹽。作為這種鹽，例如，可以提到堿金屬例如鋰、鈉、鉀等的鹽；堿土金屬例如鈣、鋇、鎂等的鹽；和鋁鹽。它優(yōu)選是堿金屬鹽。
本發(fā)明的用上述通式(I)表示的亞苯基衍生物可以根據(jù)常規(guī)方法轉(zhuǎn)化為其藥理學(xué)可接受的酯。這種酯不是特別限制的，只要它可在醫(yī)藥上使用和藥理學(xué)可接受。
作為本發(fā)明的用上述通式(I)表示的亞苯基衍生物的酯的酯殘基，例如，可以提到線性或支鏈C1-6烷基(烷基任選被三烷基甲硅烷基取代)，C7-19芳烷基，被線性或支鏈C1-6烷酰氧基取代的線性或支鏈C1-5烷基，被線性或支鏈C1-6烷氧基羰氧基取代的線性或支鏈C1-5烷基，被C5-7環(huán)烷基羰氧基取代的線性或支鏈C1-5烷基，被C5-7環(huán)烷基氧基羰氧基取代的線性或支鏈C1-5烷基，被C6-10芳基羰氧基取代的線性或支鏈C1-5烷基，C6-10芳氧基羰氧基取代的線性或支鏈C1-5烷基，和在5位上具有線性或支鏈C1-6烷基作為取代基的(2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基(dioxolen-4-yl))甲基。
這里，作為線性或支鏈C1-6烷基，例如，可以提到甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，1-甲基丁基，2-甲基丁基，3-甲基丁基，1，1-二甲基丙基，1，2-二甲基丙基，2，2-二甲基丙基，1-乙基丙基，己基，1-甲基戊基，2-甲基戊基，3-甲基戊基，4-甲基戊基，1，1-二甲基丁基，1，2-二甲基丁基，1，3-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，2，3-二甲基丁基，3，3-二甲基丁基，1-乙基丁基，2-乙基丁基，1，1，2-三甲基丙基和1，2，2-三甲基丙基，并且它優(yōu)選是線性或支鏈C1-4烷基，更優(yōu)選甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基或異丁基，最優(yōu)選甲基或乙基。
作為C7-19芳烷基，例如可以提到芐基，苯乙基，3-苯基丙基，4-苯基丁基，1-萘基甲基，2-萘基甲基和二苯基甲基，并且它優(yōu)選是芐基。
作為C5-7環(huán)烷基，例如，可以提到環(huán)戊基，環(huán)己基和環(huán)庚基，并且它優(yōu)選是環(huán)己基。
作為C6-10芳基，例如，可以提到苯基和萘基，并且它優(yōu)選是苯基。
酯殘基的具體優(yōu)選的例子包括甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基，芐基，乙酰氧基甲基，1-(乙酰氧基)乙基，丙酰氧基甲基，1-(丙酰氧基)乙基，丁酰氧基甲基，1-(丁酰氧基)乙基，異丁酰氧基甲基，1-(異丁酰氧基)乙基，戊酰氧基甲基，1-(戊酰氧基)乙基，異戊酰氧基甲基，1-(異戊酰氧基)乙基，新戊酰氧基甲基，1-(新戊酰氧基)乙基，甲氧基羰氧基甲基，1-(甲氧基羰氧基)乙基，乙氧基羰氧基甲基，1-(乙氧基羰氧基)乙基，丙氧基羰氧基甲基，1-(丙氧基羰氧基)乙基，異丙氧基羰氧基甲基，1-(異丙氧基羰氧基)乙基，丁氧基羰氧基甲基，1-(丁氧基羰氧基)乙基，異丁氧基羰氧基甲基，1-(異丁氧基羰氧基)乙基，叔丁氧基羰氧基甲基，1-(叔丁氧基羰氧基)乙基，環(huán)戊烷羰氧基甲基，1-(環(huán)戊烷羰氧基)乙基，環(huán)己烷羰氧基甲基，1-(環(huán)己烷羰氧基)乙基，環(huán)戊基氧基羰氧基甲基，1-(環(huán)戊基氧基羰氧基)乙基，環(huán)己基氧基羰氧基甲基，1-(環(huán)己基氧基羰氧基)乙基，苯甲酰基氧基甲基，1-(苯甲?；趸?乙基，苯氧基羰氧基甲基，1-(苯氧基羰氧基)乙基，(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基，2-三甲基甲硅烷基乙基和酞基，更優(yōu)選(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基，新戊酰氧基甲基和1-(異丙氧基羰氧基)乙基。
當(dāng)用上述通式(I)表示的亞苯基衍生物或其鹽或酯形成溶劑化物(例如水合物)時，本發(fā)明還包括了這種溶劑化物。
而且，本發(fā)明還包括了在生物體內(nèi)通過代謝轉(zhuǎn)化為用上述通式(I)表示的亞苯基衍生物、其鹽或酯的化合物(例如前藥，例如酰胺衍生物)。
本發(fā)明的用上述通式(I)表示的亞苯基衍生物或其藥理學(xué)可接受的鹽或酯的具體例子包括以下作為實(shí)例示出的化合物。然而，本發(fā)明不限于以下實(shí)例化合物。
在以下表1-3中，“Me”表示甲基，“Et”表示乙基，“Pr”表示丙基，“Bu”表示丁基，“t-Bu”表示叔丁基，“Hex”表示己基，“-Ph-”表示亞苯基，“DMDO”表示(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基，“PHT”表示酞基，“Tez”表示1H-四唑基-5-基，“Tzd”表示2，4-二氧代噻唑烷-5-基，“-”表示單鍵。

(表1)


(表2)


(表3)

在上述表格中，優(yōu)選的化合物是1-1，1-8，1-10，1-19，1-20，1-25，1-29，1-30，2-2，2-3，2-12，2-18，3-3，3-4，3-5，3-6，3-7，3-8，3-9，3-10，3-13，3-25，3-29和3-30，更優(yōu)選的化合物是1-1，2-2，3-7，3-6，3-3，3-9，3-13，3-25和3-30。
本發(fā)明的用上述通式(I)表示的亞苯基衍生物及其藥理學(xué)可接受的鹽和藥理學(xué)可接受的酯可用作預(yù)防或治療糖尿病并發(fā)癥(尤其腎病)的藥劑(尤其，治療的藥劑)。
本發(fā)明的用上述通式(I)表示的亞苯基衍生物及其藥理學(xué)可接受的鹽和藥理學(xué)可接受的酯以各種形式給藥。給藥形式不是特別限制的，并且根據(jù)各種劑量形式、年齡、性別和病人的其它條件、病情輕重等來決定。例如，片劑、藥丸、粉末、顆粒、糖漿、液體、懸浮劑、乳液、顆粒和膠囊口服給藥。在注射的情況下，它單獨(dú)或與正常補(bǔ)充液體例如葡萄糖、氨基酸等混合后靜脈內(nèi)給藥，如果必要，按照原樣肌內(nèi)、皮內(nèi)、皮下或腹膜內(nèi)給藥。在栓劑的情況下，直腸給藥。優(yōu)選的是口服給藥。
這些不同制劑能夠使用主藥物和在藥品領(lǐng)域中通常使用的添加劑，例如賦形劑、粘結(jié)劑、崩解劑、潤滑劑、溶劑、香味劑、包衣劑等按照通常方法來形成。
為了形成片劑，可以使用本領(lǐng)域通常稱為載體的那些。例如，可以提到賦形劑例如乳糖，蔗糖，氯化鈉，葡萄糖，尿素，淀粉，碳酸鈣，高嶺土，結(jié)晶纖維素，硅酸等，粘結(jié)劑，例如水，乙醇，丙醇，葡萄糖溶液，淀粉溶液，明膠溶液，羧甲基纖維素，蟲膠，甲基纖維素，磷酸鉀，聚乙烯吡咯烷酮等，崩解劑，例如干燥淀粉，海藻酸鈉，瓊脂粉末，昆布多糖(laminaran)粉末，碳酸氫鈉，碳酸鈣，脫水山梨醇聚氧乙烯脂肪酸酯，月桂基硫酸鈉，硬脂酸甘油一酯，淀粉，乳糖等，崩解抑制劑，例如蔗糖，硬脂酸，可可油脂，氫化油等，吸收促進(jìn)劑，例如季銨堿，月桂基硫酸鈉等，濕潤劑，例如甘油，淀粉等，吸附劑，例如淀粉，乳糖，高嶺土，膨潤土，膠態(tài)硅石等，潤滑劑，例如凈化滑石，硬脂酸鹽，硼酸粉末，聚乙二醇等，以及其它等等。而且，片劑可以成形為具有普通薄膜的片劑，這包括糖包衣片劑，明膠包衣片劑，腸衣片劑，薄膜包衣片劑，雙層片劑和多層片劑。
為了形成藥丸，可以廣泛地采用本領(lǐng)域中通常稱為載體的那些。例如，可以提到賦形劑，例如葡萄糖，乳糖，淀粉，可可油脂，氫化植物油，高嶺土，滑石等，粘結(jié)劑，例如阿拉伯膠粉末，黃芪膠粉末，明膠，乙醇等，崩解劑，例如昆布多糖，瓊脂等，以及其它等等。
為了形成栓劑，可以廣泛使用本領(lǐng)域中通常稱為載體的那些。例如，可以提到聚乙二醇，可可油脂，高級醇，高級醇酯，明膠，半合成甘油酯等。
為了形成注射劑，所使用的液體或懸浮劑優(yōu)選進(jìn)行滅菌并與血液等滲。為了形成液體，乳液或懸浮劑，可以使用本領(lǐng)域通常稱為稀釋劑的那些。作為稀釋劑，例如，可以提到水，乙醇，丙二醇，乙氧基化異硬脂醇，聚氧異硬脂基醇，脫水山梨醇聚氧乙烯脂肪酸酯等。在這種情況下，可以將足以制備等滲溶液的量的氯化鈉、葡萄糖或甘油加入到藥品中，并且可以添加普通溶解助劑，緩沖劑，安慰劑等。
如果必要，可以含有著色劑，防腐劑，芳香劑，香味劑，甜味劑等和其它藥物。
上述化合物(屬于上述藥品中的活性成分)的量不是特別限制的，適當(dāng)?shù)剡x自各種范圍。一般，它適宜以整個組合物的1-70wt％，優(yōu)選1-30質(zhì)量％的比例含有。
雖然其劑量根據(jù)癥狀、年齡、體重、給藥方法、劑型等改變，但成人的下限一般是每天0.01mg(優(yōu)選0.1mg，更優(yōu)選1mg)，上限一般是每天2,000mg(優(yōu)選1,000mg，更優(yōu)選200mg)，可按一次給藥或按幾份給藥。
本發(fā)明的用以下通式(I)表示的亞苯基衍生物及其藥理學(xué)可接受的鹽和藥理學(xué)可接受的酯例如可以通過下列方法由作為起始原料的已知化合物來生產(chǎn)。

在上述通式和以下說明中，A、B、X、Y、R1A、R2A、R3A、R4A、R5A、R6A和R7A如以上所定義。
步驟A 步驟B 在上述步驟和以下說明中，P1和P3是相同或不同的，各自是C1-6烷基，P2是氨基保護(hù)基，例如三苯甲基，D1和D2是相同或不同的，各自是離去基團(tuán)，例如鹵素原子和磺酰氧基。
本發(fā)明的化合物(I)的生產(chǎn)步驟由以下兩個步驟組成。
也就是說，(1)步驟(A)是生產(chǎn)化合物(I)的雜環(huán)中間產(chǎn)物(ii)的步驟，以及根據(jù)所需化合物(iia)、(iib)或(iic)來選擇方法Aa、方法Ab或方法Ac。
(2)步驟B是通過將在步驟A中獲得的雜環(huán)中間產(chǎn)物(ii)和亞苯基中間產(chǎn)物(iii)縮合生產(chǎn)本發(fā)明的化合物(I)的步驟，以及根據(jù)所需化合物(Ia)或(Ib)來選擇方法Ba或方法Bb。
以下解釋各步驟。
(步驟A)(方法Aa)(步驟Aa1)在本步驟中，化合物(iia)由已知化合物(ia)生產(chǎn)。當(dāng)X是亞甲基時，進(jìn)行根據(jù)在Eur.J.Med.Chem.第18(2)卷，第107-112頁(1983)中所述的方法進(jìn)行反應(yīng)和后處理以提供化合物(iia)。當(dāng)x是氧原子時，根據(jù)在Chem.Pharm.Bull.，第46(11)卷，第1716-1723(1998)中所述的方法進(jìn)行反應(yīng)和后處理以提供化合物(iia)。當(dāng)X是硫原子時，根據(jù)在Can.J.Chem.，第43卷，第2610-2612頁(1965)和Chem.Pharm.Bull.，第46(11)卷，第1716-1723頁(1998)中所述方法進(jìn)行反應(yīng)和后處理以獲得化合物(iia)。
(方法Ab)(步驟Ab1)在本步驟中，化合物(iib)通過將烷基羰基引入到已知化合物(ib)的氨基上來制備。為此，已知化合物(ib)與已知鏈烷酸鹵化物在惰性溶劑中反應(yīng)。
用于反應(yīng)的溶劑不是特別限制的，只要它不抑制反應(yīng)和溶解起始原料。例如，可以提到鹵化烴類，例如二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，氯仿等；醚類，例如二乙醚，四氫呋喃，二烷等；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，六甲基磷酰三胺等；酯，例如甲酸乙酯，乙酸乙酯等；亞砜，例如二甲亞砜等；以及它們的混合溶劑，優(yōu)選N，N-二甲基乙酰胺和二甲亞砜。
對于酰鹵與化合物(ib)的反應(yīng)，視需要可以添加有機(jī)堿例如三乙胺和吡啶。反應(yīng)溫度是0-100℃，優(yōu)選室溫到60℃。反應(yīng)時間是10分鐘到24小時，優(yōu)選1小時到2小時。
(方法Ac)
(步驟Ac1)在本步驟中，化合物(iic)由已知化合物(ic)制備，例如，根據(jù)在J.Med.Chem.，第34卷，第2919-2922(1991)中所述的方法進(jìn)行反應(yīng)和后處理，以獲得化合物(iic)。
(步驟B)(方法Ba)(步驟Ba1)在本步驟中，由在步驟A中制備的化合物(ii)制備化合物(iva)。為此，化合物(ii)用已知化合物(iiia)在惰性溶劑中在堿的存在下處理。
所要使用的溶劑不是特別限制的，只要它不抑制該反應(yīng)和溶解起始原料。例如，可以提到醚類例如二乙醚，四氫呋喃，二烷等；酰胺例如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，六甲基磷酰三胺等；酯類，例如甲酸乙酯，乙酸乙酯等；亞砜類，例如二甲亞砜等；以及它們的混合溶劑，優(yōu)選二烷，N，N-二甲基乙酰胺和它們的混合溶劑。
所要使用的堿不是特別限制的，只要它用作用于一般反應(yīng)的堿。優(yōu)選地，可以提到堿金屬氫化物，例如氫化鋰，氫化鈉，氫化鉀等；以及堿金屬醇鹽，例如甲醇鈉，乙醇鈉，甲醇鉀，乙醇鉀，叔丁醇鉀，甲醇鋰等，優(yōu)選氫化鈉和叔丁醇鉀。
反應(yīng)溫度是0-100℃，優(yōu)選室溫到60℃。反應(yīng)時間是10分鐘到2小時，優(yōu)選1小時。
(步驟Ba2)在該步驟中，由化合物(iva)制備目標(biāo)化合物(Ia)。為此，通過常規(guī)方法消除化合物(iva)的四唑環(huán)的保護(hù)基。
去保護(hù)通過已知方法進(jìn)行，例如，還可以按照Green和Wuts，“Protective groups in organic synthesis，第3版”，Wiley-Interscience，USA來進(jìn)行。
(方法Bb)(步驟Bb1)在本步驟中，由在步驟A中制備的化合物(ii)和化合物(iiib)在與步驟Ba1相同的條件下制備化合物(ivb)。
化合物(ivb)還通過在按照與步驟Ba1相同的方式處理化合物(ib)和化合物(iiib)時將烷基羰基引入到氨基上來制備。
(步驟Bb2)在本步驟中，制備醇化合物(vb)。為此，化合物(ivb)中的羰基用還原劑在溶劑中還原。
所要使用的還原劑不是特別限制的，只要它通常用于將羰基還原為醇基。例如，可以提到堿金屬氫硼化物，例如氫硼化鈉，氫硼化鋰等，優(yōu)選硼氫化鈉。
所要使用的溶劑不是特別限制的，只要它不抑制反應(yīng)并一定程度溶解該起始原料。例如，可以提到諸如甲醇、乙醇等之類的醇；諸如二烷、乙醚、四氫呋喃等之類的醚類；水和上述溶劑的混合溶劑，優(yōu)選甲醇以及水與四氫呋喃二者的混合溶劑。
反應(yīng)溫度是-78℃到10℃，優(yōu)選-10℃到0℃。反應(yīng)時間是10分鐘到10小時，優(yōu)選1小時到5小時。
(步驟Bb3)在本步驟中，制備目標(biāo)化合物(Ib)。為此，將離去基團(tuán)引入到化合物(vb)中的羥基上，所得化合物與硫脲在惰性溶劑中加熱，以實(shí)現(xiàn)環(huán)化，獲得2-亞氨基-4-氧代噻唑烷環(huán)，然后用酸處理。
當(dāng)離去基團(tuán)是鹵素原子時，所使用的溶劑不是特別限制的，只要它不抑制反應(yīng)并溶解起始原料。例如，醚類，例如二乙醚，四氫呋喃，二烷等；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，六甲基磷酰三胺等；鹵化烴類，例如二氯甲烷，氯仿，1，2-二氯乙烷等；腈類，例如乙腈，丙腈等；酯類，例如甲酸乙酯、乙酸乙酯等；以及它們的混合溶劑是優(yōu)選的，鹵化烴類和醚類是更優(yōu)選的，二氯甲烷和四氫呋喃是特別優(yōu)選的。
所使用的鹵化劑不是特別限制的，只要它通常用于將羥基轉(zhuǎn)化為鹵素原子的反應(yīng)。例如，可以提到亞硫酰鹵例如亞硫酰氯、亞硫酰溴、亞硫酰碘等；磺酰鹵，例如磺酰氯，磺酰溴、磺酰碘等；三鹵化磷，例如三氯化磷，三溴化磷，三碘化磷等；五鹵化磷，例如五氯化磷，五溴化磷，五碘化磷等；以及鹵氧化磷，例如氯氧化磷，溴氧化磷，氧碘化磷等。
反應(yīng)溫度是0℃到在加熱下(所要使用的溶劑的沸點(diǎn))，優(yōu)選室溫到在加熱下(所要使用的溶劑的沸點(diǎn))。
反應(yīng)時間是10分鐘至24小時，優(yōu)選1小時至5小時。
當(dāng)該離去基團(tuán)是磺酰氧基時，所要使用的磺?；瘎┎皇翘貏e限制的，只要它通常用于磺?；u基。例如，可以提到鏈烷烴磺酰鹵，例如甲磺酰氯等；芳基磺酰鹵，例如對甲苯磺酰氯等；以及磺酸酐，例如甲烷磺酸酐，苯磺酸酐，三氟甲烷磺酸酐等。優(yōu)選的是甲磺酰氯、對甲苯磺酰氯和三氟甲烷磺酸酐。
所要使用的溶劑不是特別限制的，只要它不抑制反應(yīng)并一定程度溶解起始原料。例如，可以提到脂族烴類，例如己烷，庚烷，石油英，石油醚等；芳族烴類，例如苯，甲苯，二甲苯等；鹵化烴類，例如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1，2-二氯乙烷，氯苯，二氯苯等；酯類，例如甲酸乙酯，乙酸乙酯，乙酸丙酯，乙酸丁酯，碳酸二乙酯等；以及醚類，例如二乙醚，二異丙基醚，四氫呋喃，二烷，二甲氧基乙烷，二乙二醇二甲醚等。優(yōu)選的是鹵化烴類，酯類和醚類，更優(yōu)選的是二氯甲烷。
所要使用的堿不是特別限制的，只要它在一般反應(yīng)中用作堿。優(yōu)選的是有機(jī)堿，例如三乙胺，三丙基胺，三丁基胺，二異丙基乙基胺，二環(huán)己基胺，N-甲基哌啶，吡啶，4-吡咯烷并吡啶，甲基吡啶，4-(N，N-二甲基氨基)吡啶，2，6-二(叔丁基)-4-甲基吡啶，喹啉，N，N-二甲基苯胺，N，N-二乙基苯胺，1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯(DBN)，1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷(DABO)，1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)等，優(yōu)選三乙胺。
反應(yīng)溫度是0℃到50℃，優(yōu)選0℃到室溫。反應(yīng)時間是10分鐘到24小時，優(yōu)選0.5小時到2小時。
所要用于加熱與硫脲的環(huán)化反應(yīng)的溶劑不是特別限制，只要它不抑制該反應(yīng)并一定程度溶解起始原料。例如，諸如甲醇、乙醇等之類的醇是優(yōu)選的。
反應(yīng)溫度是50℃到在加熱下(所要使用的溶劑的沸點(diǎn))，優(yōu)選所要使用的溶劑的沸點(diǎn)。反應(yīng)時間是6小時到48小時，優(yōu)選12小時到24小時。
通過用酸處理在這樣獲得的環(huán)狀化合物中的2-亞氨基-4-氧代噻唑烷環(huán)，可以制備目標(biāo)化合物(Ib)。
作為所要使用的酸，可以提到無機(jī)酸，例如鹽酸，硫酸等；以及有機(jī)酸，例如甲磺酸，對甲苯磺酸等，優(yōu)選鹽酸。對于該反應(yīng)，可以提到水；醇類例如甲醇，乙醇等；和醚類例如二乙醚、二烷等，優(yōu)選水和醇類。反應(yīng)溫度是室溫到120℃，優(yōu)選40℃到100℃。反應(yīng)時間是1小時到24小時，優(yōu)選2小時到12小時。
在上述每一個步驟的反應(yīng)結(jié)束后，根據(jù)常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中回收目標(biāo)化合物。例如，在適當(dāng)中和反應(yīng)混合物后，或者，當(dāng)存在不溶性材料時，在通過過濾除去該不溶性材料后，添加與水不混溶的有機(jī)溶劑，例如乙酸乙酯，該混合物用水洗滌，分離含有目標(biāo)化合物的有機(jī)層，用無水硫酸鎂等干燥，再蒸發(fā)溶劑，獲得目標(biāo)化合物。
所得目標(biāo)產(chǎn)物可以視需要通過常規(guī)方法例如再結(jié)晶和再沉淀來分離和提純。此外，它可以通過通常用于分離和提純有機(jī)化合物的方法來分離和提純，例如使用合成吸附劑的方法比如吸附柱色譜法，分配柱色譜法等，使用離子交換色譜法的方法，或通過使用硅膠或烷基化硅膠的正相和反相柱色譜法的適當(dāng)組合用適當(dāng)洗脫劑洗脫。
而且，當(dāng)上述化合物(I)具有羧基時，可以根據(jù)常規(guī)方法來制備其金屬鹽。當(dāng)上述化合物(I)具有羧基時，可以根據(jù)常規(guī)方法來制備其藥理學(xué)可接受的酯。此外，當(dāng)上述化合物(I)具有羧基時，可以根據(jù)常規(guī)方法制備前藥例如其藥理學(xué)可接受的酯或酰胺。
實(shí)施例參考實(shí)施例、對照實(shí)施例、實(shí)驗(yàn)實(shí)施例和制劑實(shí)施例來詳細(xì)說明本發(fā)明，但這些實(shí)施例不被認(rèn)為是限制性的。
(實(shí)施例1)3-[N-[[4-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]苯基]甲基]-N-戊酰氨基]苯甲酸(實(shí)施例化合物No.3-9)(1a)3-[N-[[4-[2-(3-三苯基甲基-3H-四唑-5-基)苯基]苯基]甲基]-N-戊酰氨基]苯甲酸乙酯向3-氨基苯甲酸乙酯(5.02g)在N，N-二甲基乙酰胺(DMA，50ml)中的溶液滴加戊酰氯(4.0ml)，以及將該混合物在室溫下攪拌1小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液加入到該反應(yīng)混合物中，再將該混合物攪拌1小時。該混合物通過添加乙酸乙酯進(jìn)行分配和萃取，該萃取物用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，再濃縮，獲得3-(N-戊?；?氨基苯甲酸乙酯(7.55g)。向所獲得的酰胺化合物在DMA(100ml)中的溶液添加叔丁醇鉀(4.09g)，再將該混合物攪拌30分鐘。向該反應(yīng)混合物添加[4-[2-(3-三苯基甲基-3H-四唑-5-基)苯基]苯基]甲基溴(18.6g)，再將該混合物在50℃下攪拌3小時。將反應(yīng)混合物加入到乙酸乙酯-水中，在分配和萃取后，該萃取物用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥并濃縮。殘留物通過硅膠柱色譜法提純(用己烷-乙酸乙酯3-2v/v洗脫)，獲得目標(biāo)化合物(20.6g，收率93.6％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.81(3H，t，J＝7.5Hz)，1.17-1.26(2H，m)，1.38(3H，t，J＝7.0Hz)，1.51-1.62(2H，m)，2.02(2H，t，J＝7.5Hz)，4.37(2H，q，J＝7.0Hz)，4.81(2H，bs)，6.91-6.96(8H，m)，7.02(2H，d，J＝8.0Hz)，7.21-7.26(8H，m)，7.30-7.33(3H，m)，7.37-7.50(3H，m)，7.76(1H，bs)，7.86-7.92(2H，m).
(1b)3-[N-[[4-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]苯基]甲基]-N-戊酰氨基]苯甲酸將在實(shí)施例1a中合成的3-[N-[[4-[2-(3-三苯基甲基-3H-四唑-5-基)苯基]苯基]甲基]-N-戊酰氨基]苯甲酸乙酯(0.37g)溶于75％乙酸-水(8.8ml)中，再將該混合物在室溫下攪拌24小時。將反應(yīng)混合物濃縮和干燥，獲得固體，將殘余物溶解在75％二烷-水(8.8ml)中，加入氫氧化鋰(45mg)，混合物在50℃攪拌24小時。將反應(yīng)混合物濃縮，得到固體。殘留物通過硅膠柱色譜法提純(二氯甲烷-甲醇7-3v/v)，獲得目標(biāo)化合物(0.12g，收率88％)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ0.75(3H，t，J＝7.5Hz)，1.12-1.21(2H，m)，2.05(2H，bs)，4.86(2H，s)，6.99(2H，d，J＝8.0Hz)，7.10(2H，d，J＝8.0Hz)，7.32(1H，d，J＝8.0Hz)，7.46-7.56(3H，m)，7.61-7.67(2H，m)，7.71(1H，bs)，7.85(1H，d，J＝7.5Hz).
MS(FAB)M/z456(M+H)+..
(實(shí)施例2)3-[N-[[4-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]苯基]甲基]-N-乙酰氨基]苯甲酸(實(shí)施例化合物No.3-4)
按照實(shí)施例1的反應(yīng)和后處理，由3-氨基苯甲酸乙酯、乙酰氯和[4-[2-(3-三苯基甲基-3H-四唑-5-基)苯基]苯基]甲基溴獲得目標(biāo)化合物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.91(3H，bs)，4.88(2H，bs)，7.02(2H，d，J＝8.0Hz)，7.15(2H，d，J＝8.0Hz)，7.40(1H，d，J＝8.5Hz)，7.49-7.55(2H，m)，7.57(1H，dd，J＝1.0 and 7.5Hz)，7.64-7.69(2H，m).
MS(FAB)M/z414(M+H)+..
(實(shí)施例3)3-[N-[[4-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]苯基]甲基]-N-丙酰氨基]苯甲酸(實(shí)施例化合物No.3-5)按照實(shí)施例1的反應(yīng)和后處理，由3-氨基苯甲酸乙酯、丙酰氯和[4-[2-(3-三苯基甲基-3H-四唑-5-基)苯基]苯基]甲基溴獲得目標(biāo)化合物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ0.95(3H，t，J＝7.0Hz)，2.08-2.1(2H，m)，4.88(2H，s)，7.01(2H，d，J＝8.5Hz)，7.13(2H，d，J＝8.5Hz)，7.37(1H，d，J＝7.5Hz)，7.48-7.58(3H，m)，7.64-7.69(2H，m)，7.76(1H，bs)，7.87(1H，d，J＝8.0Hz).
MS(FAB)M/z428(M+H)+..
(實(shí)施例4)3-[N-[[4-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]苯基]甲基]-N-丁酰氨基]苯甲酸(實(shí)施例化合物No.3-6)按照實(shí)施例1的反應(yīng)和后處理，由3-氨基苯甲酸乙酯、丁酰氯和[4-[2-(3-三苯基甲基-3H-四唑-5-基)苯基]苯基]甲基溴獲得目標(biāo)化合物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ0.78(3H，t，J＝7.0Hz)，1.50(2H，m)，2.00-2.08(2H，m)，4.88(2H，s)，7.01(2H，d，J＝8.0Hz)，7.13(2H，d，J＝8.0Hz)，7.35(1H，d，J＝8.0Hz)，7.49-7.58(3H，m)，7.64-7.69(2H，m)，7.74(1H，bs)，7.88(1H，d，J＝8.0Hz).
MS(FAB)M/z442(M+H)+..
(實(shí)施例5)3-[N-[[4-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]苯基]甲基]-N-辛酰氨基]苯甲酸(實(shí)施例化合物No.3-13)按照實(shí)施例1的反應(yīng)和后處理，由3-氨基苯甲酸乙酯、辛酰氯和[4-[2-(3-三苯基甲基-3H-四唑-5-基)苯基]苯基]甲基溴獲得目標(biāo)化合物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ0.81(3H，t，J＝7.0Hz)，1.10-1.24(8H，m)，1.43-1.51(2H，m)，2.01-2.09(2H，m)，7.01(2H，d，J＝8.0Hz)，7.12(2H，d，J＝8.0Hz)，7.35(1H，d，J＝8.0Hz)，7.48-7.61(3H，m)，7.64-7.69(2H，m)，7.74(1H，bs)，7.88(1H，d，J＝8.0Hz).
MS(FAB)M/z498(M+H)+..
(實(shí)施例6)3-[N-[[4-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]苯基]甲基]-N-戊酰氨基]苯甲酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基酯(實(shí)施例化合物No.3-25)向在實(shí)施例1a中合成的3-[N-[[4-[2-(3-三苯基甲基-3H-四唑-5-基)苯基]苯基]甲基]-N-戊酰氨基]苯甲酸乙酯(11.50g)在二烷(100ml)中的溶液添加1N氫氧化鈉水溶液(19ml)，再將該混合物在室溫下攪拌5天。將反應(yīng)混合物濃縮，添加乙酸乙酯和飽和硫酸氫鉀水溶液以進(jìn)行分配和萃取。萃取的有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾和濃縮，獲得3-[N-[[4-[2-(3-三苯基甲基-3H-四唑-5-基)苯基]苯基]甲基]-N-戊酰氨基]苯甲酸的粗產(chǎn)物。向所得粗產(chǎn)物在DMA(90ml)中的溶液添加碳酸鉀(4.86g)和4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮(3.92g)在DMA(5ml)中的溶液，再將該混合物在室溫下攪拌24小時。將反應(yīng)混合物倒入乙酸乙酯-水中，進(jìn)行分配和萃取。萃取的有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾和濃縮，殘留物用硅膠柱色譜法提純(己烷-乙酸乙酯1-1v/v)，獲得3-[N-[[4-[2-(3-三苯基甲基-3H-四唑-5-基)苯基]苯基]甲基]-N-戊酰氨基]苯甲酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基酯(11.57g)。
向所得3-[N-[[4-[2-(3-三苯基甲基-3H-四唑-5-基)苯基]苯基]甲基]-N-戊酰氨基]苯甲酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基酯(11.57g)在二烷(80ml)中的溶液添加乙酸(60ml)和水(20ml)，再將該混合物在40℃下攪拌7小時。將反應(yīng)混合物濃縮，獲得固體，殘留物通過硅膠柱色譜法提純(二氯甲烷-甲醇10-1v/v)，得到目標(biāo)化合物(5.01g)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ0.76(3H，t，J＝7.5Hz)，1.11-1.22(2H，m)，1.47(2H，qt，J＝7.5Hz)，2.00-2.10(2H，m)，2.21(3H，s)，4.88(2H，s)，5.22(2H，s)，7.01(2H，d，J＝8.0Hz)，7.12(2H，d，J＝8.0Hz)，7.41(1H，d，J＝8.5Hz)，7.51-7.58(3H，m)，7.61-7.70(2H，m)，7.78(1H，bs)，7.91(1H，d，J＝7.5Hz).
MS(FAB)M/z568(M+H)+..
(實(shí)施例7)3-[N-[[4-(1H-四唑-5-基)苯基]甲基]-N-戊酰氨基]苯甲酸(實(shí)施例化合物No.3-1)按照實(shí)施例1的反應(yīng)和后處理，由3-氨基苯甲酸乙酯、戊酰氯和[4-(3-三苯甲基-3H-四唑-5-基)苯基]甲基溴獲得目標(biāo)化合物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ0.77(3H，t，J＝7.5Hz)，1.14-1.24(2H，m)，1.49(2H，qt，J＝7.5Hz)，2.04-2.34(2H，m)，4.98(2H，s)，7.43(2H，d，J＝8.0Hz)，7.48-7.54(2H，m)，7.72(1H，m)，7.87(1H，d，J＝6.5Hz)，7.96(2H，d，J＝8.0Hz).
MS(FAB)M/z380(M+H)+..
(實(shí)施例8)2-[N-[[4-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]苯基]甲基]-N-戊酰氨基]苯甲酸(實(shí)施例化合物No.3-8)按照實(shí)施例1的反應(yīng)和后處理，由2-氨基苯甲酸乙酯、戊酰氯和[4-[2-(3-三苯甲基-3H-四唑-5-基)苯基]苯基]甲基溴獲得目標(biāo)化合物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ0.74(3H，t，J＝7.5Hz)，1.14(2H，sex，J＝7.5Hz)，1.43(2H，qt，J＝7.5Hz)，1.81-1.98(2H，m)，3.89(1H，d，J＝15.0Hz)，5.48(1H，d，J＝15.0Hz)，6.82(1H，dd，J＝2.0和7.5Hz)，6.97(2H，d，J＝8.0Hz)，7.09(2H，d，J＝8.0Hz)，7.45-7.55(4H，m)，7.62-7.68(2H，m)，7.91(1H，dd，J＝2.0and 7.5Hz).
MS(FAB)M/z456(M+H)+..
(實(shí)施例9)4-[N-[[4-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]苯基]甲基]-N-戊酰氨基]苯甲酸(實(shí)施例化合物No.3-10)按照實(shí)施例1的反應(yīng)和后處理，由4-氨基苯甲酸乙酯、戊酰氯和[4-[2-(3-三苯甲基-3H-四唑-5-基)苯基]苯基]甲基溴獲得目標(biāo)化合物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ0.76(3H，t，J＝7.5Hz)，1.17(2H，sex，J＝7.5Hz)，1.46(2H，qt，J＝7.5Hz)，2.10(2H，t，J＝7.5Hz)，4.87(2H，s)，6.98(2H，d，J＝8.5Hz)，7.09(2H，d，J＝8.5Hz)，7.25(2H，d，J＝8.5Hz)，7.49-7.56(2H，m)，7.62-7.66(2H，m)，7.91(2H，d，J＝8.5Hz).
MS(FAB)M/z456(M+H)+..
(實(shí)施例10)2-氧代-3-丙基-1-[[4-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]苯基]甲基]-1，3，4-三氫喹啉-7-羧酸(實(shí)施例化合物No.1-1)(10a)2-氧代-3-丙基-1，3，4-三氫喹啉-7-羧酸甲酯按照在Eur.J.Med.Chem.，第18(2)卷，第107-112頁(1983)中所述的方法的反應(yīng)和后處理，由4-甲基-3-硝基苯甲酸和正丙基丙二酸二乙酯獲得呈白色晶體的目標(biāo)化合物(熔點(diǎn)122-124℃)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.94(3H，t，J＝7.0Hz)，1.35-1.53(3H，m)，1.76-1.87(1H，m)，2.54-2.61(1H，m)，2.79(1H，dd，J＝8.5和16.0Hz)，3.08(1H，dd，J＝6.0和16.0Hz)，3.90(3H，s)，7.22(1H，t，J＝7.5Hz)，7.39(1H，d，J＝1.5Hz)，7.64(1H，dd，J＝1.5和7.5Hz)，7.82(1H，bs).
MS(FAB)M/z248(M+H)+..
(10b)2-氧代-3-丙基-1-[[4-[2-(3-三苯甲基-3H-四唑-5-基)苯基]苯基]甲基]-1，3，4-三氫喹啉-7-羧酸甲酯按照實(shí)施例1a的反應(yīng)和后處理，由在實(shí)施例10a中合成的2-氧代-3-丙基-1，3，4-三氫喹啉-7-羧酸甲酯獲得呈白色晶體的目標(biāo)化合物(熔點(diǎn)199-200℃(攝氏度))。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.94(3H，t，J＝7.0Hz)，1.41-1.56(3H，m)，1.80-1.86(1H，m)，2.68-2.71(1H，m)，2.79(1H，dd，J＝8.0和15.5Hz)，3.09(1H，dd，J＝5.0和15.0Hz)，3.78(3H，s)，5.10(2H，dd，J＝16.0和30.0Hz)，6.92-6.94(6H，m)，7.02-7.07(4H，m)，7.21-7.28(7H，m)，7.31-7.35(4H，m)，7.40-7.48(2H，m)，7.61(1H，d，J＝1.0Hz)，7.65(1H，dd，J＝1.0和7.5Hz)，7.88(1H，dd，J＝2.0和7.5Hz).
MS(FAB)M/z762(M+K)+..
(10c)2-氧代-3-丙基-1-[[4-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]苯基]甲基]-1，3，4-三氫喹啉-7-羧酸按照實(shí)施例1b的反應(yīng)和后處理，由在實(shí)施例10b中合成的2-氧代-3-丙基-1-[[4-[2-(3-三苯甲基-3H-四唑-5-基)苯基]苯基]甲基]-1，3，4-三氫喹啉-7-羧酸甲酯獲得目標(biāo)化合物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ0.89(3H，t，J＝7.0Hz)，1.35-1.47(3H，m)，1.67-1.73(1H，m)，2.65-2.72(1H，m)，2.83(1H，dd，J＝9.5和15.5Hz)，3.15(1H，dd，J＝5.5和15.5Hz)，5.15(2H，s)，7.05(2H，d，J＝8.0Hz)，7.14(2H，d，J＝8.0Hz)，7.38(1H，d，J＝7.5Hz)，7.43(1H，d，J＝1.0Hz)，7.54-7.58(3H，m)，7.63-7.68(2H，m).
MS(FAB)M/z468(M+H)+..
(實(shí)施例11)2-氧代-3-丙基-1-[[4-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]苯基]甲基]-1，3，4-三氫喹啉-6-羧酸(實(shí)施例化合物N0.1-10)(11a)2-氧代-3-丙基-1，3，4-三氫喹啉-6-羧酸甲酯按照在Eur.J.Med.Chem.，第18(2)卷，第107-112頁(1983)中所述的方法的反應(yīng)和后處理，由3-甲基-4-硝基苯甲酸(25.0g)和正丙基丙二酸二乙酯獲得呈白色晶體的目標(biāo)化合物(9.3g，熔點(diǎn)200-202℃)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ(3H，t，J＝7.0Hz)，1.37-1.53(3H，m)，1.75-1.85(1H，m)，2.55-2.62(1H，m)，2.79(1H，dd，J＝8.5和16.0Hz)，3.09(1H，dd，J＝6.0和16.0Hz)，3.89(3H，s)，6.76(1H，d，J＝8.5Hz)，7.84-7.86(2H，m)，8.11(1H，bs).
MS(EI)M/z247(M)+..
(11b)2-氧代-3-丙基-1-[[4-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]苯基]甲基]-1，3，4-三氫喹啉-6-羧酸按照實(shí)施例10b和10c的反應(yīng)和后處理，由在實(shí)施例11a中合成的2-氧代-3-丙基-1，3，4-三氫喹啉-6-羧酸甲酯獲得目標(biāo)化合物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ0.90(3H，t，J＝7.0Hz)，1.32-1.48(3H，m)，1.64-1.73(1H，m)，2.66-2.73(1H，m)，2.82(1H，dd，J＝9.5和15.5Hz)，3.13(1H，dd，J＝6.0和15.5Hz)，5.16(2H，s)，6.98(1H，d，J＝9.0Hz)，7.04(2H，d，J＝8.0Hz)，7.13(2H，d，J＝8.0Hz)，7.51-7.57(2H，m)，7.64(2H，d，J＝8.5Hz)，7.71(1H，dd，J＝2.0和8.5Hz)，7.81(1H，d，J＝2.0Hz).
MS(FAB)M/z468(M+H)+..
(實(shí)施例12)2-氧代-3-丙基-1-[[4-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]苯基]甲基]-1，3，4-三氫喹啉-7-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基酯(實(shí)施例化合物No.1-8)按照實(shí)施例6的反應(yīng)和后處理，由在實(shí)施例10b中得到的2-氧代-3-丙基-1-[[4-[2-(3-三苯甲基-3H-四唑-5-基)苯基]苯基]甲基]-1，3，4-三氫喹啉-7-羧酸甲酯獲取目標(biāo)化合物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ0.89(3H，t，J＝7.0Hz)，1.33-1.47(3H，m)，1.66-1.72(1H，m)，2.17(3H，s)，2.67-2.71(1H，m)，2.85(1H，dd，J＝9.0和16.0Hz)，3.16(1H，dd，J＝5.0和16.0Hz)，3.57(2H，s)，5.15(2H，s)，7.05(2H，d，J＝8.0Hz)，7.15(2H，d，J＝8.0Hz)，7.41(1H，d，J＝8.0Hz)，7.45(1H，s).
MS(FAB)M/z580(M+H)+.，602(M+Na)+..
(實(shí)施例13)1-[[4-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]苯基]甲基]-1，3，4-三氫喹啉-2-酮(實(shí)施例化合物No.1-29)按照實(shí)施例1a和1b的反應(yīng)和后處理，由1，3，4-三氫喹啉-2-酮(Aldrich)獲得目標(biāo)化合物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.69(2H，t，J＝7.5Hz)，2.95(2H，t，J＝7.5Hz)，5.13(2H，s)，6.89(1H，d，J＝8.0Hz)，6.97(1H，t，J＝7.5Hz)，7.03(2H，d，J＝8.0Hz)，7.12(1H，d，J＝7.5Hz)，7.16(2H，d，J＝8.0Hz)，7.23(1H，d，J＝6.5Hz)，7.52-7.57(2H，m)，7.63-7.68(2H，m).
MS(FAB)M/z382(M+H)+..
(實(shí)施例14)3-氧代-2-丙基-4-[[4-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]苯基]甲基]-2H-苯并[e]1，4-嗪-6-羧酸(實(shí)施例化合物No.1-20)(14a)3-氧代-2-丙基-2H，4H-苯并[e]1，4-嗪-6-羧酸甲酯按照在Chem.Pharm.Bull.，第46(11)卷，第1716-1723頁(1998)中所述的方法的反應(yīng)和后處理，由4-羥基-3-硝基苯甲酸甲酯(23.6g)和2-溴戊酸乙酯獲得呈白色晶體的目標(biāo)化合物(10.0g，熔點(diǎn)149-150℃)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.98(3H，t，J＝7.5Hz)，1.48-1.65(2H，m)，1.81-1.94(2H，m)，3.89(3H，s)，4.65(1H，dd，J＝4.5和8.0Hz)，6.98(1H，d，J＝8.0Hz)，7.48(1H，d，J＝2.0Hz)，7.67(1H，dd，J＝2.0和8.0Hz)，8.13(1H，bs).
MS(FAB)M/z250(M+H)+..
(14b)3-氧代-2-丙基-4-[[4-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]苯基]甲基]-2H-苯并[e]1，4-嗪-6-羧酸按照根據(jù)實(shí)施例1a和1b的反應(yīng)和后處理，由在實(shí)施例14a中合成的3-氧代-2-丙基-2H，4H-苯并[e]1，4-嗪-6-羧酸甲酯獲得目標(biāo)化合物(熔點(diǎn)197-198℃)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ0.94(3H，t，J＝7.5Hz)，1.46-1.57(2H，m)，1.79-1.88(2H，m)，4.91(1H，dd，J＝5.0和8.0Hz)，5.17(2H，s)，7.08(2H，d，J＝8.0Hz)，7.13(1H，d，J＝8.0Hz)，7.19(2H，d，J＝8.0Hz)，7.52-7.68(6H，m).
MS(FAB)M/z470(M+H)+..
(實(shí)施例15)3-氧代-2-丙基-4-[4-[4-(1H-四唑-5-基)苯基]甲基]-2H-苯并[e]1，4-嗪-6-羧酸(實(shí)施例化合物No.1-23)按照根據(jù)實(shí)施例1a和1b的反應(yīng)和后處理，由在實(shí)施例14a中合成的3-氧代-2-丙基-2H，4H-苯并[e]1，4-嗪-6-羧酸甲酯和[4-(3-三苯甲基-3H-四唑-5-基)苯基]甲基溴獲得目標(biāo)化合物(熔點(diǎn)＞260℃)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ0.96(3H，t，J＝7.5Hz)，1.48-1.59(2H，m)，1.84-1.91(2H，m)，4.96(1H，dd，J＝5.0和8.0Hz)，5.28(2H，dd，J＝17.0和23.5Hz)，7.14(1H，d，J＝8.0Hz)，7.48(1H，d，J＝2.0Hz)，7.49(2H，d，J＝8.5Hz)，7.60(1H，dd，J＝2.0和8.0Hz)，8.02(2H，d，J＝8.5Hz).
MS(FAB)M/z394(M+H)+..
(實(shí)施例16)3-氧代-2-丙基-4-[[4-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]苯基]甲基]-2H-苯并[e]1，4-噻嗪-6-羧酸(實(shí)施例化合物No.1-25)(16a)3-氧代-2-丙基-2H，4H-苯并[e]1，4-噻嗪-6-羧酸甲酯按照在Chem.Pharm.Bull.，第46(11)卷，第1716-1723頁(1998)中所述的方法的反應(yīng)和后處理，由2-溴戊酸和3-氨基-4-巰基苯甲酸(3-氨基-4-巰基苯甲酸由在Can.J.Chem.，第43卷，第2610-2612頁(1965)中所述的方法由4-氯-3-硝基苯甲酸獲得(50.0g))獲得呈白色晶體的目標(biāo)化合物(8.4g)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.93(3H，t，J＝7.0Hz)，1.39-1.64(3H，m)，1.85-1.93(1H，m)，3.47(1H，dd，J＝6.0和8.5Hz)，3.92(3H，s)，7.38(1H，d，J＝8.5Hz)，7.54(1H，d，J＝1.5Hz)，7.68(1H，dd，J＝1.5和8.5Hz)，8.50(1H，bs).
MS(EI)M/z265(M)+..
(16b)3-氧代-2-丙基-4-[[4-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]苯基]甲基]-2H-苯并[e]1，4-噻嗪-6-羧酸按照實(shí)施例1a和1b的反應(yīng)和后處理，由在實(shí)施例16a中合成的3-氧代-2-丙基-2H，4H-苯并[e]1，4-噻嗪-6-羧酸甲酯獲得目標(biāo)化合物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ0.88(3H，t，J＝7.5Hz)，1.23-1.56(3H，m)，1.75-1.85(1H，m)，3.81(1H，t，J＝7.0Hz)，5.21(2H，dd，J＝14.0和41.0Hz)，5.15-5.28(2H，m)，7.05(4H，bs)，7.37-7.41(3H，m)，7.55-7.67(4H，m).
MS(FAB)M/z486(M+H)+..
(實(shí)施例17)3-氧代-2-丙基-4-[[4-(1H-四唑-5-基)苯基]甲基]-2H-苯并[e]1，4-噻嗪-6-羧酸(實(shí)施例化合物No.1-30)按照實(shí)施例1a和1b的反應(yīng)和后處理，由在實(shí)施例16a中合成的3-氧代-2-丙基-2H，4H-苯并[e]1，4-噻嗪-6-羧酸甲酯和[4-(3-三苯甲基-3H-四唑-5-基)苯基]甲基溴獲得目標(biāo)化合物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ0.90(3H，t，J＝7.5Hz)，1.37-1.60(3H，m)，1.82-1.89(1H，m)，3.88(1H，dd，J＝6.0和8.5Hz)，5.35(2H，ABq，J＝17.0和31.5Hz)，7.41(2H，d，J＝8.5Hz)，7.56-7.62(3H，m)，8.01(2H，d，J＝8.5Hz).
MS(FAB)M/z410(M+H)+..
(實(shí)施例18)5-[4-[(2-乙基-5，7-二甲基咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基]苯基]-1，3-噻唑烷-2，4-二酮(實(shí)施例化合物No.2-18)(18a)2-[4-[(2-乙基-5，7-二甲基咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基]苯基]-2-氧代乙酸甲酯向叔丁醇鉀(23.6g)在DMA(200ml)中的溶液滴加2-乙基-5，7-二甲基咪唑并[4，5-b]吡啶(33.5g)在DMA(200ml)中的溶液，以及在將反應(yīng)混合物保持在不超過10℃的同時，滴加2-[4-(溴甲基)苯基]-2-氧代乙酸甲酯(54.1g)在DMA(100ml)中的溶液。將該混合物在室溫下攪拌30分鐘，將反應(yīng)混合物加入到乙酸乙酯-水中，以進(jìn)行分配和萃取。萃取的有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾和濃縮。所獲得的殘留物通過硅膠柱色譜法提純(己烷-乙酸乙酯2-1v/v)，以獲得目標(biāo)化合物(18.5g)。
(18b)2-[4-[(2-乙基-5，7-二甲基咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基]苯基]-2-羥基乙酸甲酯按小份向在18a中獲得的2-[4-[(2-乙基-5，7-二甲基咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基]苯基]-2-氧代乙酸甲酯(21.5g)在甲醇(215ml)中的懸浮液添加硼氫化鈉(638mg)，同時將混合物保持在不超過0℃。在用薄層色譜法確定起始原料消失后，在減壓下蒸發(fā)甲醇，以及將濃縮物溶解于乙酸乙酯-水中，以進(jìn)行分配和萃取。萃取的有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾和濃縮。所得殘留物用硅膠柱色譜法提純(己烷-乙酸乙酯1-1v/v)，以獲得無定形形式的目標(biāo)化合物(23.4g)。
(18c)5-[4-[(2-乙基-5，7-二甲基咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基]苯基]-噻唑烷-2，4-二酮在不超過5℃下，向在18b中獲得的2-[4-[(2-乙基-5，7-二甲基咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基]苯基]-2-羥基乙酸甲酯(6.82g)和三乙胺(3.2ml)在二氯甲烷(69ml)中的溶液滴加甲烷磺酰氯(1.8ml)在二氯甲烷(1ml)中的溶液。在不超過5℃下攪拌30分鐘后，在減壓下蒸發(fā)二氯甲烷，再將殘留物溶于乙酸乙酯-水中，以進(jìn)行分配和萃取。萃取的有機(jī)層用飽和鹽水和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾和濃縮，獲得無定形形式的2-[4-[(2-乙基-5，7-二甲基咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基]苯基]-2-甲烷磺酰氧基乙酸甲酯(8.4g)。所獲得的殘留物通過硅膠柱色譜法提純(己烷-乙酸乙酯3-1v/v)，以獲得無定形形式的目標(biāo)化合物(23.4g)。
將2-[4-[(2-乙基-5，7-二甲基咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基]苯基]-2-甲烷磺酰氧基乙酸甲酯(8.4g)和硫脲(2.95g)在乙醇(90ml)中的溶液在回流下攪拌30分鐘。該反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，加入乙酸乙酯和水，以便沉淀出作為晶體的5-[4-[(2-乙基-5，7-二甲基咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基]苯基]-2-亞氨基噻唑烷-4-酮(6.23g)。
向5-[4-[(2-乙基-5，7-二甲基咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基]苯基]-2-亞氨基噻唑烷-4-酮(6.23g)在乙醇中的懸浮液添加濃鹽酸(20ml)，獲得了溶液，該溶液在回流下攪拌24小時。在反應(yīng)之后，該混合物在減壓下濃縮，將殘留物溶于乙酸乙酯-水中，再用碳酸氫鈉水溶液中和該溶液。在分配和萃取之后，萃取的有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾和濃縮，沉淀的目標(biāo)化合物(5.32g)通過過濾收集。熔點(diǎn)221-222℃。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.24(3H，t，J＝7.5Hz)，2.49(3H，s)，2.50(3H，s)，2.78(2H，q，J＝7.5Hz)，5.46(2H，s)，5.77(1H，s)，5.77(1H，s)，6.95(1H，s)，7.13(2H，d，J＝8.5Hz)，7.37(2H，d，J＝8.5Hz)，12.27(1H，bs).
MS(FAB)M/z381(M+H)+..
(實(shí)施例19)5-[4-[(5，7-二甲基-2-丙基咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基]苯基]-1，3-噻唑烷-2，4-二酮(實(shí)施例化合物No.2-12)按照實(shí)施例18a、18b和18c的反應(yīng)和后處理，由5，7-二甲基-2-丙基咪唑并[4，5-b]吡啶獲得目標(biāo)化合物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ0.91(3H，t，J＝7.5Hz)，1.71(2H，m)，2.49(3H，s)，2.51(3H，s)，2.74(2H，t，J＝7.5Hz)，5.47(2H，s)，5.77(1H，s)，6.94(1H，s)，7.13(2H，d，J＝8.0Hz)，7.37(2H，d，J＝8.0Hz)，12.28(1H，bs).
(實(shí)施例20)5-[2-[4-[(2-乙基-5，7-二甲基)咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]甲基]苯基]苯基]噻唑烷-2，4-二酮(實(shí)施例化合物No.2-3)按照實(shí)施例18a、18b和18c的反應(yīng)和后處理，由2-乙基-5，7-二甲基咪唑并[4，5-b]吡啶和2-[2-[4-(溴甲基)苯基]苯基]-2-氧代乙酸甲酯獲得目標(biāo)化合物。
熔點(diǎn)152-153℃。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.28(3H，t，J＝7.5Hz)，2.52(6H，s)，2.83(2H，q，J＝7.5Hz)，5.52(2H，s)，5.54(1H，s)，6.95(1H，s)，7.21-7.51(9H，m)(實(shí)施例21)3-[N-[4-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基)芐基]-N-戊酰基氨基]苯甲酸乙酯(實(shí)施例化合物No.3-31)(21a)2-[4-[(3-乙氧基羰基苯基氨基)甲基]苯基]-2-氧代乙酸甲酯向3-氨基苯甲酸乙酯(7.3ml)和2-[4-(溴甲基)苯基]-2-氧代乙酸甲酯(6.4g)在二烷(40ml)中的溶液添加二異丙基乙胺(6.4ml)，再將該混合物在60℃下攪拌2小時。使該混合物返回到室溫，再添加甲苯(330ml)。將該混合物在0℃下放置5小時，過濾出沉淀的二異丙基乙胺氫溴酸鹽。將濾液在減壓下濃縮，以及將殘留物溶于乙酸乙酯和水中。分離乙酸乙酯層，用水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，以及在減壓下濃縮。殘留物進(jìn)行硅膠柱色譜法(己烷-乙酸乙酯4-1v/v)，獲得呈糖漿狀的目標(biāo)化合物(7.61g)。
(21b)2-[4-[N-(3-乙氧基羰基苯基)-N-戊酰氨基]甲基]苯基-2-氧代乙酸甲酯在0-5℃下，向在21a中獲得的2-[4-[(3-乙氧基羰基苯基氨基)甲基]苯基]-2-氧代乙酸甲酯(0.75g)和吡啶(0.18ml)在二氯甲烷(7.5ml)中的溶液滴加戊酰氯(0.27g)在二氯甲烷(7.5ml)中的溶液。將該混合物在室溫下攪拌1小時，濃縮，再將殘留物溶于乙酸乙酯中。該乙酸乙酯溶液接連用稀鹽酸、碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，再在減壓下濃縮，獲得呈糖漿狀的目標(biāo)化合物(4.2g)。
(21c)2-[4-[N-(3-乙氧基羰基苯基)-N-戊酰氨基]甲基]苯基-2-羥基乙酸甲酯在-30℃到-35℃下，經(jīng)4小時向在21b中獲得的2-[4-[N-(3-乙氧基羰基苯基)-N-戊酰氨基]甲基]苯基-2-氧代乙酸甲酯(7.00g)在甲醇(35ml)中的溶液添加硼氫化鈉(0.16g)。在該反應(yīng)之后，將反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，將殘留物溶于乙酸乙酯和水中，再分離乙酸乙酯層。萃取物用無水硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮，獲得呈糖漿狀的目標(biāo)化合物(4.20g)。
(21d)2-[4-[N-(3-乙氧基羰基苯基)-N-戊酰氨基]甲基]苯基-2-甲磺酰氧基乙酸甲酯在冰冷卻條件下，向在21c中獲得的2-[4-[N-(3-乙氧基羰基苯基)-N-戊酰氨基]甲基]苯基-2-羥基乙酸甲酯(4.20g)和三乙胺(1.60ml)在二氯甲烷(42ml)中的溶液滴加甲磺酰氯(0.90ml)在二氯甲烷(9ml)中的溶液。將該混合物在0-5℃下攪拌2小時，再濃縮反應(yīng)混合物。將殘留物溶于乙酸乙酯中，該溶液再用鹽水洗滌和用無水硫酸鎂干燥。萃取物在減壓下濃縮，獲得呈糖漿狀的目標(biāo)化合物(5.0g)。
(21e)3-[N-[4-(2-亞氨基-4-氧代噻唑烷-5-基)芐基]-N-戊?；被鵠苯甲酸乙酯將在21d中獲得的2-[4-[N-(3-乙氧基羰基苯基)-N-戊酰氨基]甲基]苯基-2-甲磺酰氧基乙酸甲酯(5.00g)和硫脲(1.60g)在乙醇(50ml)和二氯甲烷(7ml)中的混合溶液在室溫下攪拌17小時。將反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，再添加乙酸乙酯和碳酸氫鈉水溶液，以沉淀出晶體目標(biāo)化合物，該目標(biāo)化合物通過過濾來收集，再干燥。產(chǎn)量3.1g。
(21f)3-[N-[4-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基)芐基]-N-戊?；被鵠苯甲酸乙酯將在21e中獲得的3-[N-[4-(2-亞氨基-4-氧代噻唑烷-5-基)芐基]-N-戊酰基氨基]苯甲酸乙酯(1.00g)在濃鹽酸(0.5ml)和乙醇(5ml)中在65℃下攪拌15小時。將反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，將殘留物溶于乙酸乙酯中，以及用碳酸氫鈉水溶液中和該溶液。分離乙酸乙酯層，用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，以及在減壓下濃縮。殘留物進(jìn)行硅膠柱色譜法(己烷-乙酸乙酯7-3v/v)，獲得呈固體泡沫的目標(biāo)化合物(0.85g)。
MS(FAS)M/z455(M+H)+.
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.81(3H，t，J＝7.5Hz)，1.20-1.31(2H，m)，1.39(3H，t，J＝7.0Hz)，1.55-1.61(2H，m)，2.06(2H，t，J＝7.5Hz)，4.38(2H，q，J＝7.0Hz)，4.86(1H，d，J＝4.5Hz)，4.94(1H，d，J＝4.5Hz)，5.34(1H，s)，7.11(1H，d，J＝7.5Hz)，7.24-7.26(2H，m)，7.33(2H，d，J＝8.0Hz)，7.41(1H，t，J＝8.0Hz)，7.74(1H，s)，8.01(1H，d，J＝8.0Hz)，8.70(1H，s).
(實(shí)施例22)3-[N-[4-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基)芐基]-N-戊?；被鵠苯甲酸(實(shí)施例化合物No.3-30)向在實(shí)施例21f中獲得的3-[N-[4-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基)芐基]-N-戊?；被鵠苯甲酸乙酯(0.73g)在乙醇(10ml)中的溶液添加1N NaOH水溶液(3.5ml)，再將該混合物在室溫下攪拌3小時。然后，添加1N NaOH水溶液(1.0ml)，將該混合物在室溫下進(jìn)一步攪拌3小時。向該反應(yīng)混合物添加1N鹽酸(4.5ml)，所得產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取。萃取物用無水硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。殘留物進(jìn)行ODS柱色譜法[含有1％乙酸的水和乙腈(1∶1)]，獲得呈粉末的標(biāo)題化合物(0.51g)。
MS(FAS)M/z427(M+H)+.
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.88(3H，t，J＝6.5Hz)，1.19-1.30(2H，m)，1.54-1.65(2H，m)，2.08(2H，t，J＝7.5Hz)，4.91(2H，s)，5.34(1H，s)，7.22-7.34(3H，m)，7.33(2H，d，J＝8.0Hz)，7.48(1H，t，J＝8.0Hz)，7.65(1H，s)，8.05(1H，d，J＝8.0Hz)，9.51(1H，s).
(實(shí)驗(yàn)實(shí)施例1)AGE形成抑制效果將試驗(yàn)化合物(最終濃度5mM)在二甲亞砜中的溶液(50μl)加入到蛋白質(zhì)(450μl，自愿的腎衰竭病人的血清)中，該混合物在37℃下孵育1周。屬于所產(chǎn)生的AGE之一的戊苷糖(Pentosidine)如下測定。為了分離在蛋白中產(chǎn)生的戊苷糖，將10％三氯乙酸(50μl)加入到在反應(yīng)后的樣品中(50μl)，將混合物離心，再回收沉淀的蛋白?；厥盏牡鞍子?00μl的5％三氯乙酸洗滌，干燥，再在110℃下用6N鹽酸(100μl)水解16小時。使用熒光檢測器，按30min，1.0ml/min的梯度，用添加了0.1％三氟乙酸的蒸餾水/添加了0.08％三氟乙酸的80％乙腈作為流動相，通過HPLC測定戊苷糖的產(chǎn)量(nmol/l)(ODSC18，4.6×250mm，335nm，385nm)(Miyata，T等人J.Am.Soc.Nephrol.，7，1198-1206，1996，以及Miyata，T.等人Proc.Natl.Acad.Sci.USA，932353-2358，1996)。
為了研究AGE形成抑制效果，上述戊苷糖產(chǎn)量與對照戊苷糖產(chǎn)量的比例作為戊苷糖生產(chǎn)率(％)計算。結(jié)果示于表4中。每一試驗(yàn)化合物均顯示了戊苷糖生產(chǎn)抑制作用。
(表4)

戊苷糖是AGE結(jié)構(gòu)之一，因?yàn)楸景l(fā)明的化合物抑制了戊苷糖產(chǎn)生，已經(jīng)確定該化合物具有AGE形成抑制效果。
由于AGE形成抑制活性，本發(fā)明的化合物可用于治療糖尿病并發(fā)癥(尤其糖尿病腎病)。
(制劑實(shí)施例1)膠囊實(shí)施例1的化合物10mg乳糖 110mg玉米淀粉 58mg硬脂酸鎂 2mg總計 180mg將上述各組分的粉末徹底混合，將混合物過60目篩(目數(shù)標(biāo)準(zhǔn)泰勒標(biāo)準(zhǔn))。測定所得粉末(180mg)，填入明膠膠囊(No.3)，獲得膠囊。
(制劑實(shí)施例2)片劑實(shí)施例11的化合物10mg乳糖85mg玉米淀粉34mg微晶纖維素 20mg硬脂酸鎂1mg總計150mg將上述各組分的粉末徹底混合，將混合物壓縮成形，獲得各自重150mg的片劑。如果需要，該片劑可以用糖或薄膜包衣。
(制劑實(shí)施例3)顆粒實(shí)施例14的化合物10mg乳糖839mg玉米淀粉150mg羥丙基纖維素1mg總計1000mg將上述各組分的粉末徹底混合，用純水潤濕該混合物，在籃式造粒機(jī)中造粒，干燥，獲得顆粒。
工業(yè)應(yīng)用性本發(fā)明的用上述通式(I)表示的化合物(屬于活性成分)及其藥理學(xué)可接受的鹽和酯具有優(yōu)異的AGE形成抑制效果，可用作預(yù)防或治療糖尿病并發(fā)癥(尤其腎病)的藥劑(尤其治療藥劑)。
本申請是以在日本提出的專利申請No.2003-340007為基礎(chǔ)，該申請的內(nèi)容由此引入本文供參考。
權(quán)利要求
1.用通式(I)表示的化合物或其藥理學(xué)可接受的鹽或酯， 其中A是用下式(A1)、(A2)或(A3)表示的基團(tuán) B是1H-四唑-5-基或2，4-二氧代噻唑烷-5-基，X是亞甲基，氧原子或硫原子，Y是單鍵或C6-10亞芳基，R1A是氫原子或C1-6烷基，R2A和R3A是相同或不同的，各自是氫原子，羧基或C1-6烷基，R4A、R5A和R6A是相同或不同的，各自是氫原子或C1-6烷基，和R7A是C1-10烷基羰基，前提是當(dāng)A是(A2)時，那么B應(yīng)該是2，4-二氧代噻唑烷-5-基。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物或其藥理學(xué)可接受的鹽或酯，其中B是1H-四唑-5-基。
3.如權(quán)利要求1或2所述的化合物或其藥理學(xué)可接受的鹽或酯，其中Y是C6-10亞芳基。
4.如權(quán)利要求1-3的任一項(xiàng)所述的化合物或其藥理學(xué)可接受的鹽或酯，其中Y是亞苯基。
5.如權(quán)利要求1所述的化合物或其藥理學(xué)可接受的鹽或酯，其中B是2，4-二氧代噻唑烷-5-基。
6.如權(quán)利要求1所述的化合物或其藥理學(xué)可接受的鹽或酯，其中A是用(A1)表示的基團(tuán)，和B是1H-四唑-5-基。
7.如權(quán)利要求1所述的化合物或其藥理學(xué)可接受的鹽或酯，其中A是用(A2)表示的基團(tuán)，和B是2，4-二氧代噻唑烷-5-基。
8.用通式(IA3)表示的化合物或其藥理學(xué)可接受的鹽或酯， 其中B是1H-四唑-5-基或2，4-二氧代噻唑烷-5-基，Y是單鍵或C6-10亞芳基，和R7A是C1-10烷基羰基。
9.如權(quán)利要求8所述的化合物或其藥理學(xué)可接受的鹽或酯，其中B是1H-四唑-5-基。
10.選自下列的化合物或其藥理學(xué)可接受的鹽或酯，3-[N-[[4-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]苯基]甲基]-N-戊酰氨基]苯甲酸，3-[N-[[4-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]苯基]甲基]-N-丁酰氨基]苯甲酸，3-[N-[[4-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]苯基]甲基]-N-庚酰氨基]苯甲酸，2-氧代-3-丙基-1-[[4-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]苯基]甲基]-1，3，4-三氫喹啉-7-羧酸和5-[4-[(2-乙基-5，7-二甲基咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基]苯基]-1，3-噻唑烷-2，4-二酮。
11.3-[N-[4-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基)芐基]-N-戊酰氨基]苯甲酸、3-[N-[[4-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]苯基]甲基]-N-辛酰氨基]苯甲酸或其藥理學(xué)可接受的鹽或酯。
12.藥物，該藥物包括權(quán)利要求1-11的任一項(xiàng)的化合物或其藥理學(xué)可接受的鹽或酯。
13.AGE形成抑制劑，該抑制劑包括權(quán)利要求1-11的任一項(xiàng)的化合物或其藥理學(xué)可接受的鹽或酯。
14.用于預(yù)防或治療糖尿病并發(fā)癥的藥物組合物，該藥物組合物包括權(quán)利要求1-11的任一項(xiàng)的化合物或其藥理學(xué)可接受的鹽或酯。
15.用于預(yù)防或治療糖尿病腎病的藥物組合物，該藥物組合物包括權(quán)利要求1-11的任一項(xiàng)的化合物或其藥理學(xué)可接受的鹽或酯。
16.權(quán)利要求1-11的任一項(xiàng)的化合物或其藥理學(xué)可接受的鹽或酯用于制備預(yù)防或治療糖尿病并發(fā)癥的藥物的用途。
17.權(quán)利要求1-11的任一項(xiàng)的化合物或其藥理學(xué)可接受的鹽或酯用于制備AGE形成抑制劑的用途。
18.權(quán)利要求1-11的任一項(xiàng)的化合物或其藥理學(xué)可接受的鹽或酯用于制備預(yù)防或治療糖尿病并發(fā)癥的藥物組合物的用途。
19.權(quán)利要求1-11的任一項(xiàng)的化合物或其藥理學(xué)可接受的鹽或酯用于制備預(yù)防或治療糖尿病腎病的藥物組合物的用途。
20.在溫血動物中抑制AGE形成的方法，該方法包括將藥理學(xué)有效量的權(quán)利要求1-11的任一項(xiàng)的化合物或其藥理學(xué)可接受的鹽或酯給藥于該溫血動物。
21.預(yù)防或治療溫血動物的糖尿病并發(fā)癥的方法，該方法包括將藥理學(xué)有效量的權(quán)利要求1-11的任一項(xiàng)的化合物或其藥理學(xué)可接受的鹽或酯給藥于該溫血動物。
22.包括權(quán)利要求12的藥物和與之有關(guān)的書面說明的商業(yè)包裝件，該書面說明寫有該藥物能夠或應(yīng)該用于預(yù)防或治療糖尿病腎病。
23.包括權(quán)利要求13的抑制劑和與之有關(guān)的書面說明的商業(yè)包裝件，該書面說明寫有該抑制劑能夠或應(yīng)該用于抑制AGE形成。
24.包括權(quán)利要求14的藥物組合物和與之有關(guān)的書面說明的商業(yè)包裝件，該書面說明寫有該藥物組合物能夠或應(yīng)該用于預(yù)防或治療糖尿病并發(fā)癥。
25.包括權(quán)利要求15的藥物組合物和與之有關(guān)的書面說明的商業(yè)包裝件，該書面說明寫有該藥物組合物能夠或應(yīng)該用于預(yù)防或治療糖尿病腎病。
全文摘要
本發(fā)明提供了用以下通式(I)表示的化合物或其的藥理學(xué)可接受的鹽或酯，其中A是環(huán)狀基團(tuán)等，B是1H－四唑－5－基或2，4－二氧代噻唑烷－5－基，Y是單鍵或C6－10亞芳基。
文檔編號C07D471/04GK1886386SQ200480034949
公開日2006年12月27日 申請日期2004年9月29日 優(yōu)先權(quán)日2003年9月30日
發(fā)明者柳澤宏明, 雨宮由哉, 黑川清, 宮田敏男 申請人:三共株式會社, 腎臟科學(xué)股份有限公司