專利名稱：合成(2s,3as,7as)－1－[(s)－1－丙氨?；鵠－八氫－1h－吲哚－2－羧酸衍生物的方法 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及合成式(I)化合物的方法， 其中R代表氫原子或氨基功能保護(hù)基，以及它們?cè)诤铣墒?II)的培哚普利及其可藥用鹽中的應(yīng)用， 培哚普利及其可藥用鹽、更尤其其叔丁胺鹽具有有價(jià)值的藥理學(xué)特性。
它們的主要特性是抑制血管緊張素I轉(zhuǎn)換酶(或激肽酶II)，這在一方面防止十肽血管緊張素I轉(zhuǎn)化為八肽血管緊張素II(血管收縮劑)，另一方面防止緩激肽(血管擴(kuò)張劑)降解為非活性肽。
這兩種作用有助于培哚普利在心血管疾病、更尤其高血壓和心力衰竭中的有益效果。
培哚普利、其制備及其在治療學(xué)中的用途已經(jīng)在歐洲專利說明書EP0049658中述及。
鑒于該化合物的藥學(xué)價(jià)值，能夠通過易于轉(zhuǎn)化為工業(yè)規(guī)模的、獲得良好產(chǎn)率和純度優(yōu)異的培哚普利的有效合成方法獲得該化合物已經(jīng)非常重要。
專利說明書EP 0308341描述了通過在二環(huán)己基碳二亞胺存在下偶聯(lián)(2S，3aS，7aS)-八氫吲哚-2-羧酸芐基酯和N-[(S)-1-羧基丁基]-(S)-丙氨酸乙酯、然后通過催化氫化將雜環(huán)的羧酸基團(tuán)脫保護(hù)的培哚普利工業(yè)合成法。
該方法具有與使用二環(huán)己基碳二亞胺有關(guān)的缺點(diǎn)。
本申請(qǐng)人已經(jīng)開發(fā)了一種使用其他偶聯(lián)試劑合成培哚普利的方法。
更具體而言，本發(fā)明涉及合成培哚普利的方法，該方法的特征在于使式(IIIa)或式(IIIb)的芐基酯或式(IIIa)或式(IIIb)的酯與無機(jī)酸或有機(jī)酸的加成鹽 與式(IV)的丙氨酸化合物 其中R’代表氨基功能保護(hù)基，在選自以下試劑和試劑對(duì)的偶聯(lián)劑存在下、任選在堿存在下反應(yīng)，(1，3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亞胺鹽酸鹽，(1，3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亞胺鹽酸鹽/1-羥基苯并三唑，(1，3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亞胺鹽酸鹽/1-羥基-7-氮雜苯并三唑，(1，3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亞胺鹽酸鹽/N-羥基琥珀酰亞胺，(1，3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亞胺鹽酸鹽/3-羥基-3，4-二氫-4-氧代-1，2，3-苯并三嗪，(1，3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亞胺鹽酸鹽/N-羥基鄰苯二甲酰亞胺，二環(huán)己基碳二亞胺/1-羥基-7-氮雜苯并三唑，
二環(huán)己基碳二亞胺/N-羥基琥珀酰亞胺，二環(huán)己基碳二亞胺/3-羥基-3，4-二氫-4-氧代-1，2，3-苯并三嗪，二環(huán)己基碳二亞胺/N-羥基鄰苯二甲酰亞胺，O-(苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸鹽，O-(7-氮雜-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸鹽，O-(苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸鹽，苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷子基六氟磷酸鹽，苯并三唑-1-基-氧基三(二甲基氨基)六氟磷酸鹽，O-(苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-二(四亞甲基)脲六氟磷酸鹽，O-(苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-二(五亞甲基)脲六氟磷酸鹽，氯-三吡咯烷子基六氟磷酸鹽，氯-1，1，3，3-二(四亞甲基)甲脒(formamidinium)六氟磷酸鹽，氯-1，1，3，3-二(五亞甲基)甲脒六氟磷酸鹽，N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1，2-二氫喹啉，O-[(乙氧基羰基)-氰基亞甲基氨基]-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸鹽，O-(3，4-二氫-4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸鹽，O-(3，4-二氫-4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸鹽/1-羥基苯并三唑，O-(3，4-二氫-4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸鹽/N-甲基嗎啉，O-(3，4-二氫-4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸鹽/三甲基吡啶，O-(1，2-二氫-2-氧代-1-吡啶基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸鹽，O-(1，2-二氫-2-氧代-1-吡啶基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸鹽/1-羥基苯并三唑，O-(1，2-二氫-2-氧代-1-吡啶基)-1，1，3，3-二(四亞甲基)脲六氟磷酸鹽，O-(1，2-二氫-2-氧代-1-吡啶基)-1，1，3，3-二(四亞甲基)脲六氟磷酸鹽/1-羥基苯并三唑，
O-(N-琥珀酰亞氨基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸鹽，O-(N-琥珀酰亞氨基)-1，1，3，3-二(四亞甲基)脲四氟硼酸鹽，O-(N-琥珀酰亞氨基)-1，1，3，3-二(四亞甲基)脲四氟硼酸鹽/1-羥基苯并三唑，O-(5-降冰片烯-2，3-二甲酰亞氨基(dicarboximido))-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸鹽，丙烷膦酸酐，N-羥基-5-降冰片烯-2，3-二甲酰亞胺(dicarboxylic acid imide)，和N-羥基-1，2-二氫-2-氧代-吡啶，取決于用作原料的是式(IIIa)還是式(IIIb)化合物，分別生成式(Va)或式(Vb)化合物， 其中R’如上文所定義，使其在鈀存在下進(jìn)行催化氫化反應(yīng)，生成式(I)的產(chǎn)物。
在可用于本發(fā)明的氨基功能保護(hù)基中，可提及但不意味著任何限制的有叔丁基氧基羰基、芐基和芐氧羰基。
式(Va)化合物的催化氫化優(yōu)選在低于10巴的氫氣壓力下進(jìn)行。
式(Vb)化合物的催化氫化優(yōu)選在10至35巴的氫氣壓力下進(jìn)行。
如果需要，然后使由此制備的式(I)化合物進(jìn)行氨基功能脫保護(hù)的反應(yīng)，然后與2-氧代-戊酸乙酯在還原性氨化條件下進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)，或者與式(VI)化合物進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)，
其中X代表選自以下的離去基團(tuán)鹵素、-O-SO2CH3和 生成旋光純的培哚普利，如果需要，將其轉(zhuǎn)化為可藥用鹽如叔丁基胺鹽。
以下實(shí)施例闡述本發(fā)明。
實(shí)施例1(2S，3aS，7aS)-1-{(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)-氨基]-丙?；鶀-八氫-1H-吲哚-2-羧酸/方法1步驟A(2S，3aS，7aS)-1-{(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)-氨基]-丙?；鶀-八氫-1H-吲哚-2-羧酸芐基酯將200g(2S，3aS，7aS)-八氫吲哚-2-羧酸芐基酯對(duì)甲苯磺酸鹽、65ml三乙胺和1升乙酸乙酯加入攪拌的反應(yīng)器中，在環(huán)境溫度攪伴10分鐘后，再加入87g N-[叔丁氧羰基]-(S)-丙氨酸和175g O-(苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-二(四亞甲基)脲六氟磷酸鹽。然后將該非均質(zhì)混合物在30℃加熱3小時(shí)，同時(shí)充分?jǐn)嚢?，然后冷卻至0℃，過濾。
然后洗滌濾液，隨后蒸發(fā)至干，得到期望產(chǎn)物。
步驟B(2S，3aS，7aS)-1-{(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)-氨基]-丙?；鶀-八氫-1H-吲哚-2-羧酸將前述步驟中得到的殘余物(200g)溶于200ml甲基環(huán)己基并轉(zhuǎn)移至氫化器中；然后加入懸浮于80ml甲基環(huán)己烷中的26g 5％披鈀碳，繼而加入640ml水。然后將該混合物在0.5巴壓力下、在15-30℃的溫度氫化，直至理論量的氫已經(jīng)吸收。
濾出催化劑后，濾液的水相用甲基環(huán)己烷洗滌，然后凍干，生成期望產(chǎn)物，產(chǎn)率94％。
實(shí)施例2(2S，3aS，7aS)-1-{(2S)-2-[(叔丁氧羰基)-氨基]-丙?；鶀-八氫-1H-吲哚-2-羧酸/方法2步驟A(2S)-1-{(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)-氨基]-丙?；鶀-2，3-二氫-1H-吲哚-2-羧酸芐基酯將200g 2，3-二氫-1H-吲哚-2-羧酸芐基酯對(duì)甲苯磺酸鹽、66ml三乙胺和1升乙酸乙酯加入攪拌的反應(yīng)器中，在環(huán)境溫度攪伴10分鐘后，再加入89g N-[叔丁氧羰基]-(S)-丙氨酸和151g O-(苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-二(四亞甲基)脲四氟硼酸鹽。然后將該非均質(zhì)混合物在30℃加熱3小時(shí)，同時(shí)充分?jǐn)嚢?，然后冷卻至0℃，過濾。
然后洗滌濾液，隨后蒸發(fā)至干，得到期望產(chǎn)物。
步驟B(2S，3aS，7aS)-1-{(2S)-2-[(叔丁氧羰基)-氨基]-丙?；鶀-八氫-1H-吲哚-2-羧酸將前述步驟中得到的殘余物(200g)溶于200ml甲基環(huán)己烷并轉(zhuǎn)移至氫化器中；然后加入懸浮于80ml甲基環(huán)己烷中的26g 5％披鈀碳，繼而加入640ml水。然后將該混合物在0.5巴壓力下、在15-30℃的溫度氫化，直至脫芐基所需的理論量的氫已經(jīng)被吸收；然后將該混合物加熱至50至100℃的溫度，在30巴的壓力下氫化，直至環(huán)氫化所需理論量的氫已經(jīng)被吸收。
濾出催化劑后，濾液的水相用甲基環(huán)己烷洗滌，然后凍干，生成期望產(chǎn)物。
權(quán)利要求
1.合成式(I)化合物的方法， 其中R代表氫原子或氨基功能保護(hù)基，其特征在于使式(IIIa)或式(IIIb)的芐基酯或式(IIIa)或式(IIIb)的酯與無機(jī)酸或有機(jī)酸的加成鹽 與式(IV)的丙氨酸化合物 其中R’代表氨基功能保護(hù)基，在選自以下試劑和試劑對(duì)的偶聯(lián)劑存在下、任選在堿存在下反應(yīng)，(1，3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亞胺鹽酸鹽，(1，3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亞胺鹽酸鹽/1-羥基苯并三唑，(1，3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亞胺鹽酸鹽/1-羥基-7-氮雜苯并三唑，(1，3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亞胺鹽酸鹽/N-羥基琥珀酰亞胺，(1，3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亞胺鹽酸鹽/3-羥基-3，4-二氫-4-氧代-1，2，3-苯并三嗪，(1，3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亞胺鹽酸鹽/N-羥基鄰苯二甲酰亞胺，二環(huán)己基碳二亞胺/1-羥基-7-氮雜苯并三唑，二環(huán)己基碳二亞胺/N-羥基琥珀酰亞胺，二環(huán)己基碳二亞胺/3-羥基-3，4-二氫-4-氧代-1，2，3-苯并三嗪，二環(huán)己基碳二亞胺/N-羥基鄰苯二甲酰亞胺，O-(苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸鹽，O-(7-氮雜-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸鹽，O-(苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸鹽，苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷子基六氟磷酸鹽，苯并三唑-1-基-氧基三(二甲基氨基)六氟磷酸鹽，O-(苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-二(四亞甲基)脲六氟磷酸鹽，O-(苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-二(五亞甲基)脲六氟磷酸鹽，氯-三吡咯烷子基六氟磷酸鹽，氯-1，1，3，3-二(四亞甲基)甲脒六氟磷酸鹽，氯-1，1，3，3-二(五亞甲基)甲脒六氟磷酸鹽，N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1，2-二氫喹啉，O-[(乙氧基羰基)-氰基亞甲基氨基]-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸鹽，O-(3，4-二氫-4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸鹽，O-(3，4-二氫-4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸鹽/1-羥基苯并三唑，O-(3，4-二氫-4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸鹽/N-甲基嗎啉，O-(3，4-二氫-4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸鹽/三甲基吡啶，O-(1，2-二氫-2-氧代-1-吡啶基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸鹽，O-(1，2-二氫-2-氧代-1-吡啶基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸鹽/1-羥基苯并三唑，O-(1，2-二氫-2-氧代-1-吡啶基)-1，1，3，3-二(四亞甲基)脲六氟磷酸鹽，O-(1，2-二氫-2-氧代-1-吡啶基)-1，1，3，3-二(四亞甲基)脲六氟磷酸鹽/1-羥基苯并三唑，O-(N-琥珀酰亞氨基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸鹽，O-(N-琥珀酰亞氨基)-1，1，3，3-二(四亞甲基)脲四氟硼酸鹽，O-(N-琥珀酰亞氨基)-1，1，3，3-二(四亞甲基)脲四氟硼酸鹽/1-羥基苯并三唑，O-(5-降冰片烯-2，3-二甲酰亞氨基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸鹽，丙烷膦酸酐，N-羥基-5-降冰片烯-2，3-二甲酰亞胺，和N-羥基-1，2-二氫-2-氧代-吡啶，取決于用作原料的是式(IIIa)還是式(IIIb)化合物，分別生成式(Va)或式(Vb)化合物， 其中R，如上文所定義，使其在鈀存在下進(jìn)行催化氫化反應(yīng)，生成式(I)的產(chǎn)物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于使用式(IIIa)化合物作為原料。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于使用式(IIIb)化合物作為原料。
4.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其特征在于對(duì)式(Va)化合物的氫化反應(yīng)在低于10巴的氫氣壓力下進(jìn)行。
5.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其特征在于對(duì)式(Vb)化合物的氫化反應(yīng)在10至35巴的氫氣壓力下進(jìn)行。
6.從式(I)化合物開始合成培哚普利或其可藥用鹽的方法，其特征在于所述式(I)化合物通過根據(jù)權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)的合成方法獲得。
全文摘要
本發(fā)明涉及合成式(I)化合物的方法，其中R代表氫原子或氨基功能保護(hù)基。本發(fā)明還涉及其在合成培哚普利及其可藥用鹽中的應(yīng)用。
文檔編號(hào)C07K5/00GK1890259SQ200480036942
公開日2007年1月3日 申請(qǐng)日期2004年12月9日 優(yōu)先權(quán)日2003年12月10日
發(fā)明者T·迪比費(fèi), J-P·勒庫夫 申請(qǐng)人:瑟維爾實(shí)驗(yàn)室