專(zhuān)利名稱(chēng)：環(huán)丙烷化合物及其藥物應(yīng)用的制作方法
本申請(qǐng)要求2003年12月15日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)60/529,116的優(yōu)先權(quán)，所述臨時(shí)申請(qǐng)的內(nèi)容此處以其全部引為參考。
本發(fā)明涉及新型環(huán)丙烷化合物。在進(jìn)一步的詳述中，本發(fā)明涉及具有蛋白聚糖酶抑制活性或基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)抑制活性的環(huán)丙烷化合物或其可藥用鹽，含有該化合物的藥物組合物及其藥物應(yīng)用。
蛋白聚糖是軟骨內(nèi)主要的蛋白多糖，因蛋白酶而引起的其核心蛋白質(zhì)的分解是與關(guān)節(jié)軟骨破壞有關(guān)的關(guān)節(jié)病癥的早期信號(hào)之一，所述關(guān)節(jié)病癥例如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎。導(dǎo)致軟骨破壞的該分解過(guò)程從軟骨表面上蛋白聚糖的消失開(kāi)始，并發(fā)展成II型膠原纖維的分解。酶切Asn341-Phe342位點(diǎn)的MMPs(基質(zhì)金屬蛋白酶)和酶切Glu373-Ala374位點(diǎn)的蛋白聚糖酶被認(rèn)為是蛋白聚糖的該分解過(guò)程中所涉及到的酶，上述兩種酶均是在催化活性中心帶有鋅的金屬蛋白酶。后者在1999年被確認(rèn)是ADAMTS(具有凝血酶致敏蛋白基序的解離素和金屬蛋白酶)。目前已鑒定出ADAMTS1-20，ADAMTS 4和5分別對(duì)應(yīng)于蛋白聚糖酶-1和蛋白聚糖酶-2。通常認(rèn)為主要是MMP引起軟骨破壞，但許多報(bào)告均記錄在骨關(guān)節(jié)炎(OA)患者的關(guān)節(jié)中發(fā)現(xiàn)的蛋白聚糖片段大部分為蛋白聚糖酶酶切的片段，因此，蛋白聚糖酶也被認(rèn)為是產(chǎn)生上述疾病狀態(tài)的顯著惡性因子。
目前，對(duì)OA可采用保守療法和手術(shù)療法。保守治療包括控制體重、運(yùn)動(dòng)治療、理療、藥物治療(給用抗炎癥類(lèi)藥物)，高溫治療等。通常的作法是在治療期間對(duì)關(guān)節(jié)注射透明質(zhì)酸以使關(guān)節(jié)的運(yùn)動(dòng)平滑。
若通過(guò)諸如藥物治療、理療等的保守療法達(dá)不到對(duì)病情的改善，則實(shí)施手術(shù)治療。當(dāng)關(guān)節(jié)高度變形并產(chǎn)生強(qiáng)烈疼痛時(shí)，則作為最終選擇可實(shí)施關(guān)節(jié)成形術(shù)嵌入人造關(guān)節(jié)。但人造關(guān)節(jié)的壽命只有約15-20年，其后患者的QOL(生存質(zhì)量)即開(kāi)始惡化。
目前在OA治療中并沒(méi)有抑制軟骨破壞中所涉及酶的藥物可供市售。當(dāng)保守療法不能改善時(shí)，則軟骨破壞進(jìn)一步發(fā)展從而需要手術(shù)治療。因此在達(dá)到需要手術(shù)治療的階段之前預(yù)防軟骨破壞是很重要的。抑制軟骨破壞中所涉及蛋白聚糖酶的藥物被公認(rèn)是具有充分的軟骨破壞抑制活性的抗OA藥物。該藥物無(wú)需手術(shù)治療，此外其預(yù)期能改善患者的生存質(zhì)量。
目前已開(kāi)發(fā)有蛋白聚糖酶抑制劑，如DuPont(WO99/0900)，Pfizer(JP-A-2001-114765)等的報(bào)告中所示，但其中口服有效性差是一個(gè)受關(guān)注的問(wèn)題。
另外，當(dāng)前開(kāi)發(fā)中的MMP抑制劑包括因非選擇性膠原酶抑制而引起系統(tǒng)性結(jié)締組織毒性。其原因被認(rèn)為是，由于抑制了膠原酶-1(MMP-1)從而抑制了結(jié)締組織膠原的正常更新。由此可清楚看出，從有效抑制和產(chǎn)生副作用的方面來(lái)看，常規(guī)產(chǎn)品并非完全令人滿意。
本發(fā)明的化合物具有改良的口服有效性，并顯示強(qiáng)效的蛋白聚糖酶抑制活性。該化合物不具有MMP-1抑制活性，同時(shí)其還具有對(duì)關(guān)節(jié)破壞中所涉及的MMP-13的選擇性抑制活性。因此，預(yù)期該化合物能抑制關(guān)節(jié)疾病的進(jìn)展而不會(huì)引起副作用。
另外，表達(dá)于神經(jīng)膠質(zhì)瘤中的蛋白聚糖酶同MMP一樣，還顯示參與腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移或組織浸潤(rùn)，鑒于作為抗轉(zhuǎn)移藥物的MMP抑制劑的當(dāng)前開(kāi)發(fā)狀態(tài)，對(duì)蛋白聚糖酶和MMP均具有抑制活性的本發(fā)明化合物預(yù)計(jì)會(huì)是高度有效的抗腫瘤藥劑。
在骨的新陳代謝中，MMP抑制骨基質(zhì)的分解，并在骨的再吸收中擔(dān)當(dāng)重要角色。在呼吸疾病中，蛋白酶在肺結(jié)構(gòu)的破壞和重塑中擔(dān)當(dāng)關(guān)鍵角色。采用蛋白酶結(jié)構(gòu)成分的胞外基質(zhì)(ECM)作為底物的MMP被認(rèn)為是重要因子。因此，具有MMP抑制活性的本發(fā)明化合物預(yù)期可用于涉及MMP的骨重吸收病癥和肺病。
近來(lái)，通過(guò)抑制蛋白聚糖酶而致力于治療諸如OA、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等疾病的化合物已有各種報(bào)道。
例如，JP-A-2002-284686公開(kāi)了具有MMP-13抑制活性和蛋白聚糖酶抑制活性的磺酰胺衍生物。但該文獻(xiàn)并未包含具有諸如本發(fā)明化合物結(jié)構(gòu)的化合物，也沒(méi)有暗示性的公開(kāi)內(nèi)容。
JP-A-2001-114765公開(kāi)了如下通式表示的異羥肟酸衍生物 其中X是碳原子或氮原子；R1和R2各自獨(dú)立地為氫原子，羥基或甲基，且R1和R2至少之一是甲基；R3和R4各自獨(dú)立地為氫原子，羥基或甲基，或者R3和R4可合起來(lái)形成羰基；R5和R6各自獨(dú)立地為氫原子，鹵素，氰基，甲基或乙基；條件是當(dāng)X為碳原子時(shí)，R7和R8均為氫原子且R1，R2，R3和R4至少之一是羥基；當(dāng)X為碳原子且R5是對(duì)-鹵素時(shí)，R6，R3和R4至少之一不是氫原子；當(dāng)X是氮原子時(shí)，R8不存在且R7是氫原子或如下通式的基團(tuán)
其中Y是-CH2-NH2或-NH-CH3；當(dāng)X是氮原子且R7是H時(shí)，R3和R4可合起來(lái)形成具有蛋白聚糖酶抑制活性的羰基。但該文獻(xiàn)的化合物具有帶取代基的哌啶環(huán)或哌嗪環(huán)作為骨架結(jié)構(gòu)。該文獻(xiàn)并未公開(kāi)或暗示包含具有環(huán)丙烷結(jié)構(gòu)的化合物，所述具有環(huán)丙烷結(jié)構(gòu)的化合物例如本發(fā)明化合物的結(jié)構(gòu)。
WO03/053915公開(kāi)了如下通式表示的環(huán)丙烷衍生物 其中M是-(C(R30)(R40))m-，m為1-6；T是R21取代的烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，環(huán)烯基，雜環(huán)烯基，芳基，雜芳基，-OR3，-C(O)R4，-C(O)OR3，-C(O)NR24R25，-C(O)NR24OR3，-C(O)SR3，-NR24R25，-NR25C(O)R4，-NR25C(O)OR3，-NR25C(O)NR24R25，-NR25C(O)NR24OR3，-SR3，-S(O)xNR24R25，-S(O)xNR25OR3等；V是烷基，R21取代的烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，環(huán)烯基，雜環(huán)烯基，芳基，雜芳基，-OR3，-C(O)R4，-(CR23R24)n1C(O)OR3，-C(O)NR24R25，-(CR23R24)n1C(O)NR25OR3，-C(O)SR3，-NR24R25，-NR25C(O)R4，-NR25C(O)OR3，-NR25C(O)NR24R25，-NR25C(O)NR24R3，-SR3，-S(O)xNR24R25，-S(O)xNR25OR3等；W是共價(jià)鍵，-(C(R3)(R4))n2-，-O-，-S-等；X是亞烷基，亞環(huán)烷基，亞雜環(huán)烷基，亞芳基，亞雜芳基，-C≡C-等；U是共價(jià)鍵，-(C(R3)(R4))p-，-Y-(C(R3)(R4))q-，-(C(R3)(R4))t-Y-，-Y-等；Y是-O-，-S(O)x-等；n是0-2；R1是烷基，R21取代的烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，環(huán)烯基，雜環(huán)烯基，芳基，雜芳基等；R2，R4和R5各自獨(dú)立地為氫原子，鹵素，烷基等；R3是氫原子，烷基，R22取代的烷基等；R23是氫原子，羥基，鹵素等；R24是氫原子或烷基；R25是氫原子，羥基，烷基等；R30是氫原子等；R40是氫原子等；條件是V和T至少之一是-C(O)N(R3)(OR4)，-C(O)OR3或-C(O)NR24R25。但是，本文獻(xiàn)中公開(kāi)通式的化合物結(jié)構(gòu)上不同于本發(fā)明的化合物。該文獻(xiàn)并未包含具有本發(fā)明化合物結(jié)構(gòu)的化合物或者其暗示性?xún)?nèi)容。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了具有優(yōu)良蛋白聚糖酶抑制活性和MMP抑制活性(特別是MMP-13抑制活性)的化合物，其可用作骨關(guān)節(jié)炎的預(yù)防或治療藥劑，類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的預(yù)防或治療藥劑，諸如關(guān)節(jié)損傷，反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎，骨吸收紊亂，癌癥，哮喘，變態(tài)反應(yīng)，慢性肺氣腫，纖維化肺，急性呼吸窘迫(ARDS)，肺部感染，間質(zhì)性肺炎等的疾病的預(yù)防或治療藥劑。
本發(fā)明的一些實(shí)施方案提供蛋白聚糖酶抑制劑，MMP抑制劑，用于骨關(guān)節(jié)炎的預(yù)防或治療藥劑，用于類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的預(yù)防或治療藥劑。
本發(fā)明人作了深入研究從而實(shí)現(xiàn)了上述目的，發(fā)現(xiàn)由如下通式(1)表示的環(huán)丙烷化合物具有優(yōu)良的蛋白聚糖酶抑制活性和MMP-13抑制活性，可用作蛋白聚糖酶抑制劑，MMP抑制劑，用于骨關(guān)節(jié)炎的預(yù)防或治療藥劑，以及用于類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的預(yù)防或治療藥劑，基于這些發(fā)現(xiàn)從而完成了本發(fā)明。
因此，本發(fā)明涉及如下所示的化合物[1]-[34]及其藥物應(yīng)用。
通式(1)的環(huán)丙烷化合物或者其前藥或其可藥用鹽[下文有時(shí)稱(chēng)為化合物(1)]
其中R1選自(1)取代的C1-6烷基和(2)-(CH2)m-X-(CH2)n-A1，其中m和n相同或不同，各自選自0和1至6的整數(shù)，X是選自如下A組的連接，A組(a)單鍵，(b)C1-6亞烷基，(c)C2-6亞烯基，(d)C2-6亞炔基，(e)-O-，(f)-N(R5)-，(g)-S(O)m1-，(h)-CO-，(i)-COO-，(j)-OCO-，(k)-CON(R5)-，(l)-N(R5)CO-，(m)-SO2N(R5)-，(n)-N(R5)SO2-，(o)-N(R5)CON(R6)-，(p)-N(R5)SO2N(R6)-，(q)-OCON(R5)-，(r)-N(R5)COO-和(s)-S(O)m1-(CH2)n1-CO-；其中
R5與R6相同或不同，各自選自氫原子，任選被鹵素原子或羥基取代的C1-6烷基，C3-14烴環(huán)基和雜環(huán)基，m1選自0和1-2的整數(shù)，n1選自1-2的整數(shù)，且A1選自取代的C3-14烴環(huán)基和取代的雜環(huán)基；R2和R3相同或不同，各自選自(1)-(CH2)p-X1-(CH2)q-A2，其中，p和q相同或不同，各自選自0和1-6的整數(shù)，X1是選自上述A組的連接，A2選自任選取代的C3-14烴環(huán)基和任選取代的雜環(huán)基，和(2)-(CH2)m8-X8-(CH2)n8-R27，其中m8和n8相同或不同，各自選自0和1-6的整數(shù)，X8是選自上述A組的連接基，R27是選自如下B組的取代基，B組(a)氫原子，(b)鹵素原子，(c)羥基，(d)硝基，(e)氰基，(f)羧基，(g)氨基，(h)酰氨基，(i)C2-6?；?j)鹵化的C1-6烷基，
(k)任選被羥基取代的C1-6烷基，(l)任選被鹵素原子取代的C2-6烯基，(m)C2-6炔基，(n)任選被羥基取代的C1-6烷氧基，(o)C1-6烷氧基-C1-6烷基，(p)C1-6烷氧基-羰基，(q)C1-6烷基-氨基羰基，其任選被鹵素原子取代，(r)單(C1-6烷基)氨基，(s)二(C1-6烷基)氨基，(t)C1-6烷基-羰基氨基，其任選被鹵素原子取代，(u)C1-6烷基磺?；?v)C1-6烷基磺酰氨基；或者A2與R27可合起來(lái)形成任選取代的稠環(huán)基，或者R2與R3可和與其連接的碳原子合起來(lái)形成如下的環(huán) 其中m13選自1-6的整數(shù)，條件是R2和R3不同時(shí)為氫原子；R4選自(1)-CO2R9，(2)-C(O)NHOR9，(3)-C(O)NH-SO2-R9，(4)-C(O)NHR9，(5)-SH，(6)-CH2CO2R9，(7)-C(O)R9，(8)-N(OH)COR9，
(9)-SN2H2R9，(10)-SONHR9，(11)-CH2CO2H，(12)-PO(OH)2，(13)-PO(OH)NHR9，(14)-CH2SH，(15)-CH2OH，(16)-(CH2)r1-PO(OH)-(CH2)r2-R9，(17)-NHR9(18)-NH-NHR9和(19)-(CH2)r1-R50其中r1和r2相同或不同，各自選自0和1-6的整數(shù)，R9選自(1)氫原子，(2)任選取代的C1-10烷基，(3)任選取代的C6-14芳基-C1-6烷基和(4)-(CH2)m9-X9-(CH2)n9-R28其中m9和n9相同或不同，各自選自0和1-6的整數(shù)，X9是選自上述A組的連接基，R28是選自如下C組的取代基，C組(a)氫原子，(b)鹵素原子，(c)羥基，(d)硝基，(e)氰基，
(f)羧基，(g)氨基，(h)酰氨基，(i)C2-6?；?j)鹵代的C1-6烷基，(k)任選被羥基取代的C1-6烷基，(l)任選被鹵素原子取代的C2-6烯基，(m)C2-6炔基，(n)任選被羥基取代的C1-6烷氧基，(o)C1-6烷氧基-C1-6烷基，(p)C1-6烷氧基-羰基，(q)C1-6烷基-氨基羰基，其任選被鹵素原子取代，(r)單(C1-6烷基)氨基，(s)二(C1-6烷基)氨基，(t)C1-6烷基-羰基氨基，其任選被鹵素原子取代，(u)C1-6烷基磺?；?，(v)C1-6烷基磺酰氨基，(w)任選被1-5個(gè)選自上述B組的取代基取代的C3-14烴環(huán)基，和(x)任選被1-5個(gè)選自上述B組的取代基取代的雜環(huán)基，R50選自任選取代的C3-14烴環(huán)基和任選取代的雜環(huán)基；或者-C(O)NHR9的R9、A2和環(huán)丙烷環(huán)可結(jié)合在一起形成任選被進(jìn)一步取代的稠環(huán)；R20和R21相同或不同，且各自選自(1)-(CH2)m10-X10-(CH2)n10-A3，其中m10和n10相同或不同，各自選自0和1-6的整數(shù)，X10是選自上述A組的連接基，A3選自任選取代的C3-14烴環(huán)基和任選取代的雜環(huán)基，
和(2)-(CH2)m12-X12-(CH2)n12-R30，其中m12和n12相同或不同，各自選自0和1-6的整數(shù)，X12是選自上述A組的連接基，R30是選自上述B組的取代基；或者A2，R30和環(huán)丙烷環(huán)結(jié)合在一起形成任選被進(jìn)一步取代的稠環(huán)，或者-CO2R9的R9，R20和環(huán)丙烷環(huán)可合起來(lái)形成任選被進(jìn)一步取代的稠環(huán)，或者R20與R21可和與其連接的碳合起來(lái)形成如下的環(huán) 其中m14選自1-6的整數(shù)；[2]上述[1]的化合物或者其前藥或其可藥用鹽，其中A1中取代的C3-14烴環(huán)基或取代的雜環(huán)基是如下通式的基團(tuán) 其中環(huán)A10選自C3-14烴環(huán)基和雜環(huán)基，r選自1-4的整數(shù)，R22是-(CH2)m4-X4-(CH2)n4-R24，其中m4和n4相同或不同，各自選自0和1-6的整數(shù)，X4是選自上述A組的連接基R24是選自上述B組的取代基，其中當(dāng)r為選自2-4的整數(shù)時(shí)，取代基R22相同或不同，R23是
其中m5和n5相同或不同，各自選自0和1-6的整數(shù)，X5是選自上述A組的連接基，環(huán)A11選自C3-14烴環(huán)基和雜環(huán)基，且環(huán)A11任選被1-5個(gè)通式“-(CH2)m6-X6-(CH2)n6-R25”的相同或不同基團(tuán)取代，其中m6和n6相同或不同，各自選自0和1-6的整數(shù)，X6是選自上述A組的連接基R25是選自上述C組的取代基；或者環(huán)A10與環(huán)A11可和其取代基接合起來(lái)形成任選取代的稠環(huán)基；A2中任選取代的C3-14烴環(huán)基或任選取代的雜環(huán)基是如下通式的基團(tuán) 其中環(huán)A12選自C3-14烴環(huán)基和雜環(huán)基，且環(huán)A12任選被1-5個(gè)通式“-(CH2)m7-X7-(CH2)n7-R26”的相同或不同基團(tuán)取代，其中m7和n7相同或不同，各自選自0和1-6的整數(shù)，X7是選自上述A組的連接基，R26是選自上述C組的取代基；或者R26可與R27相連并與A12合起來(lái)形成任選取代的稠環(huán)基，或者R26可與-C(O)NHR9的R9或R30相連并與環(huán)A12和環(huán)丙烷環(huán)合起來(lái)形成任選被進(jìn)一步取代的稠環(huán)基；A3中任選取代的C3-14烴環(huán)基或任選取代的雜環(huán)基是如下通式的基團(tuán)
其中環(huán)A13選自C3-14烴環(huán)基和雜環(huán)基，且環(huán)A13任選被1-5個(gè)通式“-(CH2)m11-X11-(CH2)n11-R29”的相同或不同基團(tuán)取代，其中m11和n11相同或不同，各自選自0和1-6的整數(shù)，X11是選自上述A組的連接基，R29是選自上述C組的取代基；[3]上述[2]的化合物或者其前藥或其可藥用鹽，其中R1是-(CH2)m-X-(CH2)n-A1；[4]上述[3]的化合物或者其前藥或其可藥用鹽，其中m和n是0且X是單鍵；[5]上述[4]的化合物或者其前藥或其可藥用鹽，其中A1是 R23是 m5和n5是0且X5是單鍵；[6]上述[5]的化合物或者其前藥或其可藥用鹽，其中R4選自-CO2R9和-C(O)NHOR9；[7]上述[6]的化合物或者其前藥或其可藥用鹽，其中R9是氫原子；[8]上述[7]的化合物或者其前藥或其可藥用鹽，其中R2是-(CH2)p-X1-(CH2)q-A2；[9]上述[8]的化合物或者其前藥或其可藥用鹽，其中p和q是0且X1是單鍵； 上述[1]的化合物或者其前藥或其可藥用鹽，所述化合物選自如下4-[5-((1S，2R)-1-羧基-2-苯基-環(huán)丙基氨磺酰基)-噻吩-2-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯，(1S，2R)-2-苯基-1-[5-(1，2，3，6-四氫-吡啶-4-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，4-[5-((1S，2R)-1-羧基-2-苯基-環(huán)丙基氨磺酰基)-噻吩-2-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸甲酯，(1S，2R，3R)-1-[5-(4-乙炔基-吡唑-1-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-2-甲基-3-苯基-1-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-2-甲基-2-苯基-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-2-甲基-3-苯基-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，1aS*，8bS*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-1，1a，2，3，4，8b-六氫-苯并[a]環(huán)丙烷并[c]環(huán)庚烯-1-羧酸，(1S，2R，3R)-1-{5-[5-(1，1-二氟-乙基)-異_唑-3-基]-噻吩-2-磺酰氨基}-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2R*，3R*)-2-羥基甲基-3-苯基-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-2-甲基-3-苯基-1-(4-苯基氨甲?；?哌嗪-1-磺酰氨基)-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[5-(3-氨基-4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-甲基-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，1aS*，6aS*)-1-[4-(3，5-二氯-芐氧基)-苯磺酰氨基]-1，1a，6，6a-四氫-環(huán)丙烷并[a]茚-1-羧酸羥基酰胺，(1R*，2S*)-1-[5-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[3-(4-氯-苯氧基)-氮雜環(huán)丁烷-1-磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-苯基-1-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(3，4-二氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-苯基-1-[5-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-苯基-1-(5-對(duì)-甲苯基-噻吩-2-磺酰氨基)-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氟-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-[2-(吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-[2-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-[2-(吡啶-3-基氧)-苯基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-[2-(2-羥基-2-甲基-丙氧基)-苯基]-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[5-(5-甲基-噻唑-2-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[5-(6-氯-吡啶-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-苯基-1-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-苯基-1-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，
(1R*，2S*)-1-[4-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[4-(3-氯-苯基)-哌嗪-1-磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-[3-(吡啶-3-基氨甲基)-苯基]-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[5-(6-甲氧基-噠嗪-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-(5′-氰基-[2，2′]聯(lián)噻吩-5-磺酰氨基)-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[5-(5-羥基-5-三氟甲基-4，5-二氫-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-(3-芐氧基-苯基)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-[3-(甲基-吡啶-3-基甲基-氨基)-苯基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-芐基-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-(5′-甲基-[2，2′]聯(lián)噻吩-5-磺酰氨基)-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-(4′-甲基-聯(lián)苯-2-基)-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-環(huán)己基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-[3-(2-羥基-2-甲基-丙氧基)-苯基]-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-2-苯基-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-2-苯基-1-[5-(5-三氟甲基-[1，2，4]_二唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[5-(5-五氟乙基-[1，2，4]_二唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，
(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-乙烯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-(4-氧代-4H-苯并[d][1，2，3]三嗪-3-基甲基)-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2R*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-乙基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-[2-(2-二甲氨基-乙氧基)-苯基]-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[5-(2-甲基-噻唑-4-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[5-(5-甲基-[1，2，4]_二唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2R*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-苯氧基甲基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-[2-(2-叔丁基氨基-乙氧基)-苯基]-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[5-(4，4-二甲基-4，5-二氫-_唑-2-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[5-(2-甲基-噻唑-5-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(5-氯-吡啶-2-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-(3-吡唑-1-基甲基-苯基)-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(5-氯-吡啶-2-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-(3-甲氧基甲基-苯基)-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-環(huán)丁基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-異丙基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-2-苯基-1-[5-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，
(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-環(huán)戊基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-叔丁基-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-(2-羥甲基-苯基)-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[4-(4-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-羥基-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-(5-乙?；?噻吩-2-磺酰氨基)-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-苯基-1-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-{3-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨甲?；鵠-苯基}-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-吡啶-3-基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-{2-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨甲?；鵠-苯基}-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-[2-(2-羥基-乙基氨甲?；?-苯基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-[3-(嗎啉-4-羰基)-苯基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-[3-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基氨甲?；?-苯基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-[3-(2-羥基-乙基氨甲?；?-苯基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-[2-(嗎啉-4-羰基)-苯基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-[2-(4，4-二甲基-4，5-二氫-_唑-2-基)-苯基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-[2-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基氨甲?；?-苯基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(2-甲基-_唑-5-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-(4-乙酰基-苯磺酰氨基)-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-(5-苯磺?；?噻吩-2-磺酰氨基)-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-(5-氯-噻吩-2-磺酰氨基)-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-苯基-1-(噻吩-2-磺酰氨基)-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-{5-[5-(1，1-二氟-乙基)-異_唑-3-基]-噻吩-2-磺酰氨基}-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[5-(5-甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-[3-(4-甲基-噻唑-2-基)-苯基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(2-甲基-_唑-4-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(5-氯-2-甲基-_唑-4-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-(2-{[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-2-苯基-1-[5-(5-丙基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-(2-嗎啉-4-基甲基-苯基)-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[5-(5-乙基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-苯基-1-(5-丙基氨甲?；?噻吩-2-磺酰氨基)-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-(5-異丙基氨甲?；?噻吩-2-磺酰氨基)-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-(5-環(huán)戊基氨甲?；?噻吩-2-磺酰氨基)-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-苯基-1-(5-苯基氨甲?；?噻吩-2-磺酰氨基)-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-苯基-1-[5-(3，3，3-三氟-丙基氨甲酰基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[5-(5-氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[5-(5-二氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-(7-溴-9H-芴-2-磺酰氨基)-2-甲基-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-甲基-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-(5′-二氟甲基-[2，2′]聯(lián)噻吩-5-磺酰氨基)-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，5-((1R*，2S*)-1-羧基-2-苯基-環(huán)丙基氨磺?；?-噻吩-2-羧酸，(1R*，2S*)-1-(5-乙基氨甲?；?噻吩-2-磺酰氨基)-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-(5-環(huán)丙基氨甲?；?噻吩-2-磺酰氨基)-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-苯基-1-[5-(2，2，2-三氟-乙基氨甲?；?-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-{5-[5-(1，1-二氟-乙基)-異_唑-3-基]-噻吩-2-磺酰氨基}-2-甲基-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-[3-(2-乙酰氧基-乙基)-苯基]-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-[3-(2-羥基-乙基)-苯基]-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[5-(5-甲氧基甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[5-(5-五氟乙基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-2-甲基-1-[5-(5-五氟乙基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-(5-苯并[b]噻吩-2-基-噻吩-2-磺酰氨基)-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-2-苯基-1-[5-(5-苯基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[5-(5-氟甲基-[1，2，4]噻二唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-苯基-1-(5-丙?；?噻吩-2-磺酰氨基)-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-(5-丁?；?噻吩-2-磺酰氨基)-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-(5-苯并[b]噻吩-3-基-噻吩-2-磺酰氨基)-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[5-(5-二氟甲基-異噻唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[5-(5-氟甲基-異噻唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[5-(5-氟甲基-異噻唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-甲基-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-(5-苯并呋喃-2-基-噻吩-2-磺酰氨基)-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2R*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-異丙基-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-{5-[5-(1，1-二氟-乙基)-異噻唑-3-基]-噻吩-2-磺酰氨基}-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-苯基-1-(1，3，4，9-四氫-β-咔啉-2-磺酰氨基)-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-苯基-1-(3-苯基-5，6-二氫-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-磺酰氨基)-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-苯基-1-(2-苯基-7，8-二氫-5H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-6-磺酰氨基)-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[4-(4-氯-苯氧基)-哌啶-1-磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-乙基-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[5-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[5-(5-氯-吡啶-2-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-甲基-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-(5-戊-1-炔基-噻吩-2-磺酰氨基)-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-2-苯基-1-[5-(3-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-(5-吲嗪-2-基-噻吩-2-磺酰氨基)-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-2-(3-溴-苯基)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[4-(5-氟甲基-異_唑-3-基)-苯磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2S)-2-((R)-3-芐基-2-氧代-_唑烷-5-基)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2S)-2-((S)-3-芐基-2-氧代-_唑烷-5-基)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-2-苯基-1-((E)-2-苯基-乙烯磺酰氨基)-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-(7-氟-9H-芴-2-磺酰氨基)-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-(7-氯-9H-芴-2-磺酰氨基)-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，
(1R*，2S*)-1-(4-苯氧基-哌啶-1-磺酰氨基)-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-苯基-1-[4-(4-三氟甲基-苯氧基)-哌啶-1-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[4-(4-氟-苯氧基)-哌啶-1-磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-乙基-1-(7-氟-9H-芴-2-磺酰氨基)-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2，2-二甲基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-苯基-1-(4-苯基-3，6-二氫-2H-吡啶-1-磺酰氨基)-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[4-(4-氯-苯基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R，2S)-2-(3-溴-苯基)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[(E)-2-(4-氯-苯基)-乙烯磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[4-(5-二氟甲基-異_唑-3-基)-苯磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[(E)-2-(3-氯-苯基)-乙烯磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-2-苯基-1-[5-(4，5，6，7-四氫-苯并[d]異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[4-(5-溴-嘧啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-(8-氯-3，4-二氫-1H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-磺酰氨基)-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-(4-苯并噻唑-2-基-哌嗪-1-磺酰氨基)-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-(4-芐基-哌嗪-1-磺酰氨基)-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[4-(4-氯-苯甲?；?-哌嗪-1-磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[4-(3-氯-苯甲?；?-哌嗪-1-磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，
(1S，2R)-2-苯基-1-[(E)-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-2-苯基-1-[(E)-2-(3-三氟甲基-苯基)-乙烯磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[5-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[5-(2-氧代-哌啶-1-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-(5-氨基-噻吩-2-磺酰氨基)-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-(2-環(huán)己基-2，3-二氫-1H-異吲哚-5-磺酰氨基)-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-(2-溴-苯基)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R，2S)-2-(2-溴-苯基)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-2-(3-溴-苯基)-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-(3-硝基-苯基)-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-2-苯基-1-[5-(3-三氟甲基-異_唑-5-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[5-(1-甲基-1，2，3，6-四氫-吡啶-4-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-苯基}-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-2-(3-氨基-苯基)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，3-{(1R，2S)-2-羧基-2-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙基}-苯甲酸，(1S，2R)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-(3-二甲氨基-苯基)-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[5-(1-乙?；?1，2，3，6-四氫-吡啶-4-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-2-(2-溴-苯基)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-[2-(2-羧基-乙基)-苯基]-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-[3-(2-羧基-乙基)-苯基]-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-(3-羧基甲基-苯基)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-(3-羥基甲基-苯基)-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-[3-(甲基-吡啶-3-基甲基-氨基)-苯基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-3-{2-羧基-2-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙基}-苯甲酸甲酯，(1R*，2S*)-2-苯基-1-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺?；谆鵠-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-磺?；谆鵠-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰基甲基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-(3-甲氧基羰基甲基-苯基)-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-(3-二甲基氨甲酰基甲基-苯基)-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-[3-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基)-苯基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-{3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-苯基}-環(huán)丙烷羧酸，(1R，2S)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-2-(2-溴-苯基)-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-[2-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基)-苯基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-{2-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-苯基}-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-{2-羧基-2-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙基}-苯甲酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-[3-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-苯基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-{3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-苯基}-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-(3-硝基-苯基)-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-(3-氨基-苯基)-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2R*)-2-(4-溴-苯基)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-(4-溴-苯基)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-(2-二甲基氨甲?；谆?苯基)-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-{2-羧基-2-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙基}-苯甲酸甲酯，(1S，2R)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-(2-羥基甲基-苯基)-環(huán)丙烷羧酸，
(1′R*，2′S*)-2-乙?；?1，2，3，4-四氫-異喹啉-4-螺-2′-{1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-1′-環(huán)丙烷羧酸}，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-[3-(2-甲氧基羰基-乙基)-苯基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-[3-(3-嗎啉-4-基-3-氧代-丙基)-苯基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-{3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-氧代-丙基]-苯基}-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-[3-(3-氧代-3-硫代嗎啉-4-基-丙基)-苯基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-(3-羧基甲基-苯基)-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-苯基}-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-[3-(甲基-吡啶-3-基甲基-氨基)-苯基]-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-(2-二甲基氨甲?；?苯基)-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-[2-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-(2-叔丁氧基羰基氨基-苯基)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1aR*，7bS*)-5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酸(2-氧代-1，2，3，7b-四氫-3-氮雜-環(huán)丙烷并[a]萘-1a-基)-酰胺，(1R*，2S*)-2-(3-甲氧基羰基甲基-苯基)-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-[3-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基)-苯基]-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-{3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-苯基}-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，
(1R*，2S*)-2-{3-[2-(4-羥基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-苯基}-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-[3-(3-二甲氨基-丙酰基氨基)-苯基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-{3-[3-(4-羥基-哌啶-1-基)-3-氧代-丙基]-苯基}-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-(4-芐氧基-苯基)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-(4-羥基甲基-苯基)-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-(3-羥基-丙基)-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-(3-二甲氨基-苯基)-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2R*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-羥基甲基-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-[2-(3-嗎啉-4-基-3-氧代-丙基)-苯基]-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-[2-(2-二甲基氨甲?；?乙基)-苯基]-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-{2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-氧代-丙基]-苯基}-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-{3-[(4-反-羥基-環(huán)己基氨甲?；?-甲基]-苯基}-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-[3-(3-嗎啉-4-基-3-氧代-丙基)-苯基]-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-{3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-氧代-丙基]-苯基}-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-[3-(3-羥基-丙基)-苯基]-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，
(1R*，2S*，3S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-4-甲基-哌嗪-1-羧酸3-(3-{2-羧基-2-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙基}-苯基)-丙酯，(1R*，2S*)-嗎啉-4-羧酸3-(3-{2-羧基-2-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙基}-苯基)-丙酯，(1R*，2S*)-2-[2-(2-羥基-乙基)-苯基]-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[5-(4-甲基-吡唑-1-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-嗎啉-4-羧酸2-(2-{2-羧基-2-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙基}-苯基)-乙酯，(1R*，2S*)-2-[2-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基)-苯基]-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R，2S)-1-(7-氟-9H-芴-2-磺酰氨基)-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-(4-嗎啉-4-基-苯基)-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2R*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-(3-羥基-丙基)-2-苯基-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-(3-嗎啉-4-基-丙基)-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-{3-[(嗎啉-4-羰基)-氨基]-苯基}-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-{3-[(嗎啉-4-羰基)-氨基]-苯基}-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-[2-(3-羥基-丙基)-苯基]-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-嗎啉-4-羧酸3-(2-{2-羧基-2-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙基}-苯基)-丙酯，(S)-2-羥基甲基-吡咯烷-1-羧酸3-(2-{(1R*，2S*)-2-羧基-2-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙基}-苯基)-丙酯，(R)-3-羥基-吡咯烷-1-羧酸3-(2-{(1R*，2S*)-2-羧基-2-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙基}-苯基)-丙酯，(1S，2R)-1-[5-(4-甲基-哌啶-1-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-(3-嗎啉-4-基-苯基)-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-[3-(嗎啉-4-羰基)-苯基]-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-(3-{2-[(嗎啉-4-羰基)-氨基]-乙基}-苯基)-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-[3-(2-嗎啉-4-基-乙酰基氨基)-苯基]-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-[3-(2-嗎啉-4-基-乙?；被?-苯基]-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2R*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-(2-羥基-乙基)-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-(3-乙酰氧基-丙基)-2-苯基-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-(4-氨基甲基-苯基)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-(4-二甲基氨甲?；?苯基)-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-[3-(嗎啉-4-磺酰氨基)-苯基]-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-[3-(2-羥基-乙基)-苯基]-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-[3-(嗎啉-4-磺酰氨基)-苯基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-[3-(2-氨甲?；?乙基)-苯基]-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-(3-乙酰氧基-丙基)-2-{4-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨甲?；鵠-苯基}-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-(3-乙?；被?丙基)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-苯基-2-(3-吡唑-1-基-丙基)-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，3S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2，2-二甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，3S*)-2，2-二甲基-3-苯基-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯基]-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，1aS*，6aS*)-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-1，1a，6，6a-四氫-環(huán)丙烷并[a]茚-1-羧酸，(1S，2R)-2-[4-(2-氨甲?；?乙基)-苯基]-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-2-[4-(3-嗎啉-4-基-3-氧代-丙基)-苯基]-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-2-{4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-氧代-丙基]-苯基}-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-2-[4-(2-甲基氨甲?；?乙基)-苯基]-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，
(1S，2R)-2-[4-(2-二甲基氨甲酰基-乙基)-苯基]-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-(3-羥基甲基-苯基)-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-(3-叔丁氧基羰基氨基-丙基)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-(3-氨基-丙基)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-1-(7-溴-9H-芴-2-磺酰氨基)-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-2-甲基-1-[5-(4-甲基-吡唑-1-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R，2S，3S)-2-甲基-3-苯基-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R，2S)-2-(4-氨基甲基-苯基)-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R，2S)-2-(4-二甲基氨甲?；谆?苯基)-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R，2S)-2-[4-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基)-苯基]-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R，2S)-2-(4-氨甲?；谆?苯基)-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R，2S)-2-(4-甲基氨甲?；谆?苯基)-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R，2S)-2-{4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-苯基}-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2R*)-2-(2-氨甲酰基氧-乙基)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-2-甲基-3-苯基-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸酰胺，
(1S，2R，3R)-2-甲基-3-苯基-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸甲基酰胺，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-(3-環(huán)戊基氧羰基氨基-丙基)-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*，3S*)-2-乙基-3-苯基-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-2-[4-(2-氨基-乙基)-苯基]-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R，2S)-2-[4-(2-羥基-乙基)-苯基]-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-2-[4-(3-羥基-丙基)-苯基]-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2R*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-(2-二甲基氨甲酰基氧-乙基)-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-2-[3-(4-異丙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，1aS*，8bS*)1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-1，1a，2，3，4，8b-六氫-苯并[a]環(huán)丙烷并[c]環(huán)庚烯-1-羧酸，(1R*，2R*)-嗎啉-4-羧酸2-羧基-1-苯基-2-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙基甲酯，(1S，2R)-1-[5-(4-氯-苯甲?；?-噻吩-2-磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2R*)-2-(2-異丙氧基-乙基氨甲?；跫谆?-2-苯基-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2R*)-2-苯基-2-[(R)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基氨甲酰基氧甲基]-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2R*)-哌啶-1-羧酸2-羧基-1-苯基-2-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙基甲酯，(1R*，2R*)-2-(3-甲基-異_唑-5-基)-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，
5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酸((1S*，5S*，6S*)-2-氧代-6-苯基-3-氧雜-雙環(huán)[3.1.0]己-1-基)-酰胺，(1R*，2R*)-2-(5-甲基-異_唑-3-基)-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-(5-甲基-異_唑-3-基)-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2R*)-2-[5-(2-羥基-乙基)-異_唑-3-基]-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-[5-(2-羥基-乙基)-異_唑-3-基]-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2R*)-2-(5-羥基甲基-異_唑-3-基)-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-(5-羥基甲基-異_唑-3-基)-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-(3-異丁?；被?丙基)-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2R*)-2-二甲基氨甲?；跫谆?2-苯基-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2R*)-2-乙基氨甲?；跫谆?2-苯基-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-嗎啉-4-基甲基-2-苯基-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-2-甲基-3-苯基-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸羥基酰胺，(1S，2R，3R)-1-[4-(2，4-二氯-芐氧基)-苯磺酰氨基]-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-1-[4-(2，4-二氯-芐氧基)-苯磺酰氨基]-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸羥基酰胺，(1R*，2R*，3S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，
(1R*，2S*，3S*)-2-乙基-3-苯基-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1S*，2R*，3R*)-2-乙基-3-苯基-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-苯基-2-吡咯烷-1-基甲基-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-苯基-2-哌啶-1-基甲基-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2R*)-2-環(huán)丙基氨甲?；跫谆?2-苯基-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2R*)-2-{[(2-羥基-乙基)-甲基-氨甲?；鮙-甲基}-2-苯基-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2R*)-2-(2-羥基-乙基氨甲?；跫谆?-2-苯基-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2R*)-4-甲基-哌嗪-1-羧酸2-羧基-1-苯基-2-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙基甲酯，(1R*，2R*)-2-氨甲?；跫谆?2-苯基-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-{[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-2-苯基-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2R*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-(2-二甲氨基-乙基硫基甲基)-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-2-甲基-3-苯基-1-[5-(3-三氟甲基-異_唑-5-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-(4-氟-苯基)-2-甲基-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2R*)-2-(4-氟-苯基)-2-甲基-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-嗎啉-4-基甲基-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，
(1R*，2S*)-2-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-2-苯基-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-二乙氨基甲基-2-苯基-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-((2R，6S)-2，6-二甲基-嗎啉-4-基甲基)-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2R*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-(2-羥基-乙基硫基甲基)-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-咪唑-1-基甲基-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2R*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-(2-羥基-乙氧基甲基)-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2R*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-苯基-2-(丙烷-2-磺?；谆?-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2R*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-異丙基硫基甲基-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，1aS*，7bS*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-1a，2，3，7b-四氫-1H-環(huán)丙烷并[a]萘-1-羧酸，(1R*，1aS*，7bS*)-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-1a，2，3，7b-四氫-1H-環(huán)丙烷并[a]萘-1-羧酸，(1R*，2R*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-乙氧基羰基甲硫基甲基-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-1-[5-(5-二氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-1-[5-(3-二氟甲基-異_唑-5-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，1aS*，7bS*)-1-[4-(2，4-二氯-芐氧基)-苯磺酰氨基]-1a，2，3，7b-四氫-1H-環(huán)丙烷并[a]萘-1-羧酸，(1R*，2R*)-2-芐氧基甲基-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，
(1R*，2R*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-二甲基氨甲?；琢蚧谆?2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2R*)-2-羧基甲硫基甲基-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2R*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基硫基甲基)-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，1aS*，7bS*)-1-[4-(2，4-二氯-芐氧基)-苯磺酰氨基]-1a，2，3，7b-四氫-1H-環(huán)丙烷并[a]萘-1-羧酸羥基酰胺，(1R*，2S*)-2-氨基甲基-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-(2-氧代-_唑烷-3-基甲基)-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，1aS*，8bS*)-1-[4-(2，4-二氯-芐氧基)-苯磺酰氨基]-1，1a，2，3，4，8b-六氫-苯并[a]環(huán)丙烷并[c]環(huán)庚烯-1-羧酸，(1R*，1aS*，7bS*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-1a，2，3，7b-四氫-1H-環(huán)丙烷并[a]萘-1-羧酸羥基酰胺，(1R*，1aS*，8bS*)-1-[5-(5-氯-吡啶-2-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-1，1a，2，3，4，8b-六氫-苯并[a]環(huán)丙烷并[c]環(huán)庚烯-1-羧酸，(1S，2R，3R)-1-[5-(5-氯-吡啶-2-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-2-甲基-1-[5-(4-甲基-咪唑-1-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-苯基-2-{[(吡啶-2-羰基)-氨基]-甲基}-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，1aS*，8bS*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-1a，2，3，8b-四氫-1H-4-氧雜-苯并[a]環(huán)丙烷并[c]環(huán)庚烯-1-羧酸，(1R*，1aS*，8bS*)-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-1a，2，3，8b-四氫-1H-4-氧雜-苯并[a]環(huán)丙烷并[c]環(huán)庚烯-1-羧酸，(1S，2R)-2-苯基-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-呋喃-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，
(1S，2R，3R)-2-甲基-3-苯基-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-呋喃-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，1aS*，8bS*)-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-呋喃-2-磺酰氨基]-1，1a，2，3，4，8b-六氫-苯并[a]環(huán)丙烷并[c]環(huán)庚烯-1-羧酸，(1S，2R，3R)-2-甲基-1-[5-(5-甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，1aS*，8bS*)-1-[5-(5-甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-1，1a，2，3，4，8b-六氫-苯并[a]環(huán)丙烷并[c]環(huán)庚烯-1-羧酸，(1R*，2S*)-2-(乙?；被?甲基)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-(丁?；被?甲基)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-(3，3-二甲基-脲基甲基)-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-[(環(huán)丙烷羰基-氨基)-甲基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-[(環(huán)己烷羰基-氨基)-甲基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-{[(嗎啉-4-羰基)-氨基]-甲基}-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[5-(5-二氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-甲基-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，1aS*，8bS*)-1-[5-(5-二氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-1，1a，2，3，4，8b-六氫-苯并[a]環(huán)丙烷并[c]環(huán)庚烯-1-羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-(乙氧基羰基氨基-甲基)-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-苯基-2-{[((S)-四氫-呋喃-2-羰基)-氨基]-甲基}-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2R*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-甲氧基甲基-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，
(1S，2R)-1-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[5-(4-硝基-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，1aS*，8bS*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-1，1a，2，3，4，8b-六氫-4-氮雜-苯并[a]環(huán)丙烷并[c]環(huán)庚烯-1-羧酸，(1R*，1aS*，8bS*)-1-[4-(2，4-二氯-芐氧基)-苯磺酰氨基]-1，1a，2，3，4，8b-六氫-苯并[a]環(huán)丙烷并[c]環(huán)庚烯-1-羧酸羥基酰胺，(1R*，1aS*，8bS*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-1，1a，2，3，4，8b-六氫-苯并[a]環(huán)丙烷并[c]環(huán)庚烯-1-羧酸羥基酰胺，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-(異丙基氨基-甲基)-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-苯基-2-{[(噻唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-苯基-2-{[(吡啶-3-羰基)-氨基]-甲基}-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-[(3-羥基-丙?；被?-甲基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-[(3-乙基-脲基)-甲基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-(異丁?；被?甲基)-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-[(2-甲氧基-乙酰基氨基)-甲基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-[(2-羥基-乙?；被?-甲基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-(3-氧代-嗎啉-4-基甲基)-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-1-[4-(5-二氟甲基-異_唑-3-基)-苯磺酰氨基]-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，
(1S，2R)-1-[5-(4-乙?；被?苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-甲基-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[5-(5-甲氧基甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-甲基-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-2-甲基-1-[5-(5-甲氧基甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2R*)-2-羧基甲氧基甲基-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[5-(4-氯-2-氟-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-甲基-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-1-[5-(4-氯-2-氟-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-1-[5-(5-異丙基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2R*)-2-乙氧基羰基甲硫基甲基-2-苯基-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2R*)-2-羧基甲硫基甲基-2-苯基-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，1aS*，4R*，8bS*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-4-羥基-1，1a，2，3，4，8b-六氫-苯并[a]環(huán)丙烷并[c]環(huán)庚烯-1-羧酸，(1R*，1aS*，4S*，8bS*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-4-羥基-1，1a，2，3，4，8b-六氫-苯并[a]環(huán)丙烷并[c]環(huán)庚烯-1-羧酸，(1S，2R)-1-[5-(3-氯-4-氟-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-甲基-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[5-(5-溴-嘧啶-2-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-甲基-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1aR*，8bS*)-5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酸(2-氧代-2，3，4，8b-四氫-1H-3-氮雜-苯并[a]環(huán)丙烷并[c]環(huán)庚烯-1a-基)-酰胺，(1S，2R)-1-[5-(5-氟-吡啶-2-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-甲基-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，
(1S，2R，3R)-2-甲基-1-[5-(5-甲基-_唑-2-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-2-甲基-1-[5-(5-甲基-_唑-2-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-1-[5-(5-二甲氨基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[5-(3-氰基-4-氟-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-甲基-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-2-甲基-1-(5-嗎啉-4-基-噻吩-2-磺酰氨基)-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[5-(3-二氟甲基-異_唑-5-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-甲基-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[5-(5-二甲氨基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-甲基-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-1-(5-乙炔基-噻吩-2-磺酰氨基)-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-1-(5-乙?；?噻吩-2-磺酰氨基)-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-1-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-磺酰氨基]-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-1-(5-溴-噻吩-2-磺酰氨基)-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-2-甲基-3-苯基-1-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2R*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，1aS*，8bS*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-4-甲基-1，1a，2，3，4，8b-六氫-4-氮雜-苯并[a]環(huán)丙烷并[c]環(huán)庚烯-1-羧酸，(1R*，1aS*，6aS*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-1，1a，6，6a-四氫-環(huán)丙烷并[a]茚-1-羧酸，(1R*，2R*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-甲硫基甲基-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-1-[5-(5-環(huán)丙基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[5-(4-氯-3-氟-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-甲基-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-1-[5-(4-氯-3-氟-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-2-甲基-1-[4-(4-甲基-環(huán)己基)-苯磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，1aS*，4R*，8bS*)-4-羥基-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-1，1a，2，3，4，8b-六氫-苯并[a]環(huán)丙烷并[c]環(huán)庚烯-1-羧酸，(1R*，1aS*，4S*，8bS*)-4-羥基-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-1，1a，2，3，4，8b-六氫-苯并[a]環(huán)丙烷并[c]環(huán)庚烯-1-羧酸，(1R*，1aS*，8bS*)-4-乙酰基-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-1，1a，2，3，4，8b-六氫-4-氮雜-苯并[a]環(huán)丙烷并[c]環(huán)庚烯-1-羧酸，(1R*，2R*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-甲磺酰基甲基-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-1-[4-(4-氯-苯基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-磺酰氨基]-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-2-甲基-1-[4-(4-甲基-環(huán)己基)-哌嗪-1-磺酰氨基]-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[5-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-甲基-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-1-[5-(4-氯-吡唑-1-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-1-(8-氯-3，4-二氫-1H-苯并[4，5]咪唑[1，2-a]吡嗪-2-磺酰氨基)-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，1aS*，6aS*)-1-[4-(2，4-二氯-芐氧基)-苯磺酰氨基]-1，1a，6，6a-四氫-環(huán)丙烷并[a]茚-1-羧酸，(1R*，1aS*，6aS*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-1，1a，6，6a-四氫-環(huán)丙烷并[a]茚-1-羧酸羥基酰胺，(1S，2R)-1-[5-(3，5-二氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-甲基-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-(5-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯5-基-噻吩-2-磺酰氨基)-2-甲基-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-2-甲基-1-[5-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-2-甲基-1-[5-(5-甲基-[1，2，4]_二唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[5-(3-氨基-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-甲基-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[5-(3-甲磺酰氨基-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-甲基-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-1-[4-(4-氯-苯基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-磺酰氨基]-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[5-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-甲基-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-2-甲基-3-苯基-1-(5-喹喔啉-2-基-噻吩-2-磺酰氨基)-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-1-[4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰氨基]-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-1-[4-(4-溴-苯基)-哌嗪-1-磺酰氨基]-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-1-[4-(4-氯-3-氟-苯基)-哌嗪-1-磺酰氨基]-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-1-[4-(4-氯-2-氟-苯基)-哌嗪-1-磺酰氨基]-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-1-[4-(5-氯-吡啶-2-基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-磺酰氨基]-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-1-[4-(5-氟-吡啶-2-基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-磺酰氨基]-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-1-(4-苯并噻唑-2-基-哌嗪-1-磺酰氨基)-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-1-(4-苯并_唑-2-基-哌嗪-1-磺酰氨基)-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-2-甲基-1-[4-(5-甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-哌嗪-1-磺酰氨基]-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[5-(3，5-二氟-吡啶-2-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-甲基-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[5-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-甲基-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-2-甲基-1-[5-(2-氧代-2，3-二氫-苯并噻唑-6-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-2-甲基-1-[5-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-1-(5-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯5-基-噻吩-2-磺酰氨基)-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-1-[4-(3-氯-苯基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-磺酰氨基]-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-1-[4-(4-氟-苯基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-磺酰氨基]-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-(4-苯甲?；被?苯磺酰氨基)-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-2-苯基-1-(4-苯基氨甲?；?苯磺酰氨基)-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-2-甲基-1-[4-(5-甲基-異_唑-3-基)-哌嗪-1-磺酰氨基]-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-2-甲基-1-[4-(5-甲基-異_唑-3-基)-3-氧代-哌嗪-1-磺酰氨基]-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[5-(4-氯-3-硝基-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-甲基-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-3-[5-((1S，2R)-1-羧基-2-甲基-2-苯基-環(huán)丙基氨磺酰基)-噻吩-2-基]-苯甲酸乙酯，3-[5-((1S，2R)-1-羧基-2-甲基-2-苯基-環(huán)丙基氨磺?；?-噻吩-2-基]-苯甲酸，(1S，2R)-1-[5-(3-乙?；被?苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-甲基-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[6-(4-甲基-吡唑-1-基)-吡啶-3-磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[6-(4-甲氧基-吡唑-1-基)-吡啶-3-磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-2-甲基-1-[4-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-哌嗪-1-磺酰氨基]-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-2-甲基-1-[4-(5-甲基-噻唑-2-基)-哌嗪-1-磺酰氨基]-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[5-(2，3-二氫-苯并[1，4]二_英-6-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-甲基-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，1aS*，7bS*)-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-1a，2，3，7b-四氫-1H-環(huán)丙烷并[a]萘-1-羧酸羥基酰胺，(1S，2R)-1-[5-(3-羥基-3H-苯并三唑-5-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-甲基-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[5-(4-氯-3-二甲氨基-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-甲基-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-苯基-1-(6-苯基-咪唑并[2，1-b]噻唑-2-磺酰氨基)-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[6-(4-氯-苯基)-咪唑[2，1-b]噻唑-2-磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[6-(4-氟-苯基)-咪唑[2，1-b]噻唑-2-磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-1-[5-(4-甲氧基-吡唑-1-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-1-[5-(1H-吲哚-2-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-1-[5-(4-溴-吡唑-1-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，1aS*，6aS*)-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-1，1a，6，6a-四氫-環(huán)丙烷并[a]茚-1-羧酸羥基酰胺，(1S，2R，3R)-1-[5-(3-氨基-4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-1-(5-苯并[2，1，3]噻二唑-5-基-噻吩-2-磺酰氨基)-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[5-(4-氯-吡唑-1-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-甲基-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-2-甲基-3-苯基-1-(6-苯基-咪唑并[2，1-b]噻唑-2-磺酰氨基)-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-1-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-磺酰氨基]-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-1-[3-(3-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-磺酰氨基]-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-1-[4-(4-氯-苯基)-3-氧代-哌嗪-1-磺酰氨基]-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-1-[4-(6-氯-噠嗪-3-基)-哌嗪-1-磺酰氨基]-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-2-甲基-1-[3-氧代-4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酰氨基]-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-1-(5-溴-1，3-二氫-異吲哚-2-磺酰氨基)-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-2-甲基-2-苯基-1-[4-(4-三氟甲基-吡唑-1-基)-苯磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-2-甲基-3-苯基-1-[4-(4-三氟甲基-吡唑-1-基)-苯磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*，3S*)-1-(5-芐基-噻吩-2-磺酰氨基)-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*，3S*)-1-[5-(3-羥基-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，4-((1S，2R)-1-羧基-2-苯基-環(huán)丙基氨磺?；?-哌嗪-1-羧酸異丙酯，(1S，2R)-1-[4-(3-甲基-丁基)-哌嗪-1-磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-(4-乙基氨甲?；?哌嗪-1-磺酰氨基)-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[4-(3-甲基-丁?；?-哌嗪-1-磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-2-甲基-3-苯基-1-[5-(3-三氟甲基-吡唑-1-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-2-甲基-1-[5-(甲基-苯基-氨基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[5-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-甲基-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-1-(5-苯并[2，1，3]_二唑-5-基-噻吩-2-磺酰氨基)-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-2-甲基-2-苯基-1-(6-苯基-咪唑并[2，1-b]噻唑-2-磺酰氨基)-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-(6-甲氧基甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-2-磺酰氨基)-2-甲基-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-1-[6-(4-氯-吡唑-1-基甲基)-咪唑[2，1-b]噻唑-2-磺酰氨基]-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，1-[5-((1S，2R，3R)-1-羧基-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙基氨磺?；?-噻吩-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯，1-[5-((1S，2R，3R)-1-羧基-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙基氨磺?；?-噻吩-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸，(1S，2R，3R)-1-{5-[4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-吡唑-1-基]-噻吩-2-磺酰氨基}-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，
(1S，2R，3R)-1-[5-(4-甲磺?；?吡唑-1-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*，3S*)-1-[5-(3-羥基甲基-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-2-甲基-2-苯基-1-(5-吡啶-4-基-噻吩-2-磺酰氨基)-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-2-甲基-2-苯基-1-(5-吡啶-3-基-噻吩-2-磺酰氨基)-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-1-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-磺酰氨基)-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-1-(4-芐基氨甲?；?哌嗪-1-磺酰氨基)-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-2-甲基-1-[4-(3-甲基-丁基)-哌嗪-1-磺酰氨基]-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-2-甲基-1-(4-苯乙基-哌嗪-1-磺酰氨基)-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，4-((1S，2R，3R)-1-羧基-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙基氨磺?；?-哌嗪-1-羧酸芐酯，(1S，2R，3R)-2-甲基-3-苯基-1-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-磺酰氨基)-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-1-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-磺酰氨基]-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-1-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-磺酰氨基)-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-1-[4-(4-甲氧基-芐基)-哌嗪-1-磺酰氨基]-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-2-甲基-3-苯基-1-[4-((E)-3-苯基-烯丙基)-哌嗪-1-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-1-(5-氯-1，3-二氫-異吲哚-2-磺酰氨基)-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，
(1R*，2R*，3R*)-2-甲氧基甲基-3-苯基-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*，3S*)-2-甲基-1-[5-(3-嗎啉-4-基甲基-苯基)-噻吩-2-磺?；谆鵠-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*，3S*)-2-甲基-1-(5-苯乙基-噻吩-2-磺酰氨基)-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-2-甲基-3-苯基-1-(5-吡唑-1-基-噻吩-2-磺酰氨基)-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-1-[5-(4-碘-吡唑-1-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[5-(2，2-二氟-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-甲基-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-1-{5-[4-(1-氯-乙烯基)-吡唑-1-基]-噻吩-2-磺酰氨基}-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-1-[5-(4-乙?；?吡唑-1-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-1-{5-[4-(1-羥基-乙基)-吡唑-1-基]-噻吩-2-磺酰氨基}-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-1-(5-羥基-1，3-二氫-異吲哚-2-磺酰氨基)-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-1-[3-(3-氯-芐氧基)-吡咯烷-1-磺酰氨基]-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-1-[3-(4-氯-芐氧基)-吡咯烷-1-磺酰氨基]-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-1-[3-(2，5-二氯-芐氧基)-吡咯烷-1-磺酰氨基]-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-1-(5-異丙基氨基-1，3-二氫-異吲哚-2-磺酰氨基)-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-1-[3-(2，4-二氯-芐氧基)-吡咯烷-1-磺酰氨基]-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，
(1S，2R)-1-[6-(4-氯-吡唑-1-基)-吡啶-3-磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，3-[5-((1S，2R，3R)-1-羧基-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙基氨磺?；?-噻吩-2-基]-異_唑-5-羧酸乙酯，(1S，2R，3R)-2-甲基-3-苯基-1-[6-(4-三氟甲基-吡唑-1-基)-吡啶-3-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-1-[6-(4-氯-吡唑-1-基)-吡啶-3-磺酰氨基]-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-2-苯基-1-[6-(4-三氟甲基-吡唑-1-基)-吡啶-3-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-(3-甲氧基-丙基)-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-(3-甲氧基-丙基)-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-1-[5-(4-羥基甲基-吡唑-1-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-2-甲基-2-苯基-1-[5-((E)-3，3，3-三氟-丙烯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-2-甲基-2-苯基-1-[5-((Z)-3，3，3-三氟-丙烯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[5-(4-氯-3-羥基甲基-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-甲基-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-1-[5-(4-氯-3-羥基甲基-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[5-(2，4-二氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-甲基-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[5-(4-氰基-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-甲基-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-(7-氯-9H-芴-2-磺酰氨基)-2-甲基-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-1-(7-氯-9H-芴-2-磺酰氨基)-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-1-(5-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基-噻吩-2-磺酰氨基)-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-1-(5-咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基-噻吩-2-磺酰氨基)-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-2-甲基-2-苯基-1-[5-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[5-(4-乙?；?苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-甲基-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[5-(4-羥基甲基-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-甲基-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-{5-[3-(2-羥基-乙氧基)-苯基]-噻吩-2-磺酰氨基}-2-甲基-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-{5-[3-(3-羥基-丙氧基)-苯基]-噻吩-2-磺酰氨基}-2-甲基-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-2-甲基-3-苯基-1-[5-(4-三氟甲基-吡唑-1-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-1-[5-(5-氨甲?；?異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-1-[5-(5-氰基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-1-[5-(4-氰基-吡唑-1-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[5-(3，4-二氟-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-甲基-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[5-(4-羥基-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-甲基-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[5-(4-氨基-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-甲基-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-1-[5-(1H-苯并咪唑-2-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-2-甲基-2-苯基-1-(5-苯基-苯并[b]噻吩-3-磺酰氨基)-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-2-甲基-1-[5-(3-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-2-甲基-1-[5-(1-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-(3-甲氧基-丙基)-2-苯基-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[5-(3-氟-4-羥基-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-甲基-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-2-甲基-3-苯基-1-[5-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-1-(5-苯并噻唑-2-基-噻吩-2-磺酰氨基)-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[5-(3-羥基甲基-4-甲氧基-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-甲基-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[5-(4-氰基-3-氟-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-甲基-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[5-(3-氟-4-羥基甲基-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-甲基-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[5-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-甲基-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-2-甲基-3-苯基-1-(2-苯基-3H-苯并咪唑-5-磺酰氨基)-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2R*，3S*)-2，3-二甲基-2-苯基-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*，3R*)-2，3-二甲基-2-苯基-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-2-甲基-2-苯基-1-[5-(4-三氟甲基-吡唑-1-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[5-(4-氟-3-羥基-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-甲基-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[5-(3，4-二氟-5-羥基-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-甲基-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[5-(4-甲磺?；?吡唑-1-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-甲基-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[5-(4-羥基甲基-吡唑-1-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-甲基-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-1-[5-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[5-(4-溴-吡唑-1-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-{5-[3-(1，1-二氟-2-羥基-乙基)-苯基]-噻吩-2-磺酰氨基}-2-甲基-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-1-[5-(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-(4-氯-苯基)-2-甲基-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-(3-氟-苯基)-2-甲基-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-(3-氯-苯基)-2-甲基-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-(2-甲氧基-苯基)-2-甲基-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-(3-甲磺?；?苯基)-2-甲基-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-(2-氟-苯基)-2-甲基-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-(2-氯-苯基)-2-甲基-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-甲基-2-吡啶-3-基-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-2-(3-氟-苯基)-2-甲基-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-2-(3-氯-苯基)-2-甲基-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-2-(4-氯-苯基)-2-甲基-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-2-(4-氟-苯基)-2-甲基-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-2-甲基-3-苯基-1-(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-磺酰氨基)-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-2，3-二甲基-2-苯基-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-2-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，和(1S，2R，3R)-1-{5-[5-(1，1-二氟-乙基)-異_唑-3-基]-噻吩-2-磺酰氨基}-2，3-二甲基-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸；[11]上述[1]的化合物或者其前藥或其可藥用鹽，所述化合物以通式(1’)表示
其中R1選自(1)取代的C1-6烷基，和(2)-(CH2)m-X-(CH2)n-A1，其中m和n相同或不同，各自選自0和1-6的整數(shù)，X選自單鍵，C1-6亞烷基，C2-6亞烯基，C2-6亞炔基，-O-，-N(R5)-，-S(O)m1-，-CO-，-CON(R5)-，-N(R5)CO-，-SO2N(R5)-，-N(R5)SO2-，-N(R5)CON(R6)-，-N(R5)SO2N(R6)-，-OCON(R5)-和-N(R5)COO-，其中R5和R6相同或不同，各自選自氫原子和C1-6烷基，m1選自0和1-2的整數(shù)，A1選自取代的C3-14烴環(huán)基和取代的雜環(huán)基；R2和R3相同或不同，各自選自(1)氫原子，(2)C1-6烷基，(3)鹵代的C1-6烷基，和(4)-(CH2)p-X1-(CH2)q-A2，條件是R2和R3不同時(shí)為氫原子，其中p和q相同或不同，各自選自0和1-6的整數(shù)，X1選自單鍵，C1-6亞烷基，C2-6亞烯基，C2-6亞炔基，-O-，-N(R7)-，-S(O)m2-，-CO-，-CON(R7)-，-N(R7)CO-，-SO2N(R7)-，-N(R7)SO2-，-N(R7)CON(R8)-，-N(R7)SO2N(R8)-，-OCON(R7)-和-N(R7)COO-，其中R7和R8相同或不同，各自選自氫原子和C1-6烷基，m2選自0和1-2的整數(shù)，
r選自0和1-2的整數(shù)，A2選自任選取代的C3-14烴環(huán)基和任選取代的雜環(huán)基；R4選自(1)-CO2R9，(2)-C(O)NHOR9，(3)-C(O)NH-SO2-R9，(4)-C(O)NHR9，(5)-SH，(6)-CH2CO2R9，(7)-C(O)R9，(8)-N(OH)COR9，(9)-SN2H2R9，(10)-SONHR9，(11)-CH2CO2H，(12)-PO(OH)2，(13)-PO(OH)NHR9，(14)-CH2SH和(15)-CH2OH其中R9選自氫原子，任選取代的C1-10烷基和任選取代的C6-14芳基-C1-6烷基；[12]上述[11]的化合物或者其前體或其可藥用鹽，其中R1是-(CH2)m-X-(CH2)n-A1且A1選自(1)任選取代的稠合的C6-14烴環(huán)基，(2)任選取代的稠合的雜環(huán)基，和(3)-V-W-Z，
其中V選自任選取代的C3-14烴環(huán)基和任選取代的雜環(huán)基；W是-(CH2)t-X2-(CH2)u-；其中t和u相同或不同，各自選自0和1-6的整數(shù)，X2選自單鍵，C1-6亞烷基，C2-6亞烯基，C2-6亞炔基，-O-，-N(R10)-，-S(O)m3-，-CO-，-CON(R10)-，-N(R10)CO-，-SO2N(R10)-，-N(R10)SO2-，-N(R10)CON(R11)-，-N(R10)SO2N(R11)-，-OCON(R10)-和-N(R10)COO-，其中R10和R11相同或不同，各自選自氫原子和C1-6烷基，m3選自0和1-2的整數(shù)，Z選自任選取代的C1-6烷基，鹵素原子，硝基，氰基，C1-6烷氧基，羥基，鹵代的C1-6烷基，鹵代的C1-6烷氧基，羧基，C1-6烷氧基-羰基，氨基，單(C1-6烷基)氨基，二(C1-6烷基)氨基，任選取代的C3-14烴環(huán)基和任選取代的雜環(huán)基；[13]上述[12]的化合物或者其前藥或其可藥用鹽，其中m和n是0，且X是單鍵；[14]上述[13]的化合物或者其前藥或其可藥用鹽，其中t和u是0；[15]上述[14]的化合物或者其前藥或其可藥用鹽，其中R4選自-CO2R9和-C(O)NHOR9；[16]上述[15]的化合物或者其前藥或其可藥用鹽，其中R9是氫原子；[17]上述[16]的化合物或者其前藥或其可藥用鹽，其中R2是-(CH2)p-X1-(CH2)q-A2；[18]上述[11]的化合物或者其前藥或其可藥用鹽，所述化合物選自(1S，2R)-1-(4’-氯-聯(lián)苯-4-磺酰氨基)-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[4-(2，4-二氯-芐氧基)-苯磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸羥基酰胺，(1R*，2S*)-1-(4’-氯-聯(lián)苯-4-磺酰氨基)-2-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-苯基}-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-(2-甲氧基-苯基)-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-(4’-氯-聯(lián)苯-4-磺酰氨基)-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R，2R)-1-(4’-氯-聯(lián)苯-4-磺酰氨基)-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R，2S)-1-(4’-氯-聯(lián)苯-4-磺酰氨基)-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R，2R)-2-芐基-1-(4’-氯-聯(lián)苯-4-磺酰氨基)-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2S)-2-芐基-1-(4’-氯-聯(lián)苯-4-磺酰氨基)-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-(4’-氯-聯(lián)苯-4-磺酰氨基)-2-(3-苯氧基-苯基)-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-(4’-氯-聯(lián)苯-4-磺酰氨基)-2-[3-(4-氯-苯氧基)-苯基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-(4’-氯-聯(lián)苯-4-磺酰氨基)-2-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-(4’-氯-聯(lián)苯-4-磺酰氨基)-2-(2-甲氧基-苯基)-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-(4’-氯-聯(lián)苯-4-磺酰氨基)-2-(2-苯氧基-苯基)-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-(4’-氯-聯(lián)苯-4-磺酰氨基)-2-(4-甲氧基-苯基)-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-(4’-氯-聯(lián)苯-4-磺酰氨基)-2-(4-苯氧基-苯基)-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-(4’-氯-聯(lián)苯-4-磺酰氨基)-2-(3-硝基-苯基)-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-(3-氨基-苯基)-1-(4’-氯-聯(lián)苯-4-磺酰氨基)-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-(4’-氯-聯(lián)苯-4-磺酰氨基)-2-哌啶-4-基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-(4’-氯-聯(lián)苯-4-磺酰氨基)-2-(3-異丁氧基-苯基)-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-(4’-氯-聯(lián)苯-4-磺酰氨基)-2-(3-二甲氨基-苯基)-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-(4’-氯-聯(lián)苯-4-磺酰氨基)-2-(3-三氟甲基-苯基)-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-(3-溴-苯基)-1-(4’-氯-聯(lián)苯-4-磺酰氨基)-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-(4’-氯-聯(lián)苯-4-磺酰氨基)-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-(4’-氯-聯(lián)苯-4-磺酰氨基)-2-(3，5-二苯氧基-苯基)-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-聯(lián)苯-3-基-1-(4’-氯-聯(lián)苯-4-磺酰氨基)-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-(3-芐氧基羰基氨基-苯基)-1-(4’-氯-聯(lián)苯-4-磺酰氨基)-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-(4’-氯-聯(lián)苯-4-磺酰氨基)-2-(3-異丁氧基羰基氨基-苯基)-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-(聯(lián)苯-4-磺酰氨基)-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-(4-苯氧基-苯磺酰氨基)-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-(4’-溴-聯(lián)苯-4-磺酰氨基)-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-2-苯基-1-[5-(5-三氟甲基-[1，2，4]_二唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[4-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-苯磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-苯基-1-[4-(2-丙基-2H-四唑-5-基)-苯磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[4-(2-異丙基-2H-四唑-5-基)-苯磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-(二苯并呋喃-2-磺酰氨基)-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-(4’-氯-聯(lián)苯-4-磺酰氨基)-2-(3-甲磺酰氨基-苯基)-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[5-(5-五氟乙基-[1，2，4]_二唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，
(1R*，2S*)-2-(3-乙?；被?苯基)-1-(4’-氯-聯(lián)苯-4-磺酰氨基)-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-(4’-氯-聯(lián)苯-4-磺酰氨基)-2-(3-甲氧基羰基氨基-苯基)-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-4-{3-[2-羧基-2-(4’-氯-聯(lián)苯-4-磺酰氨基)-環(huán)丙基]-苯氨基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯，(1R*，2S*)-2-(3-芐氨基-苯基)-1-(4’-氯-聯(lián)苯-4-磺酰氨基)-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-(4’-氯-聯(lián)苯-4-磺酰氨基)-2-(3-羥基-苯基)-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-(4’-氯-聯(lián)苯-4-磺酰氨基)-2-環(huán)己基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-苯基-1-(4-噻吩-2-基-苯磺酰氨基)-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-苯基-1-(4-噻吩-3-基-苯磺酰氨基)-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[4-(4-甲基-噻吩-2-基)-苯磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，5-[4-((1R*，2S*)-1-羧基-2-苯基-環(huán)丙基氨磺酰基)-苯基]-噻吩-2-羧酸，(1R*，2S*)-1-(9-氧代-9H-芴-2-磺酰氨基)-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-4-[2-羧基-2-(4’-氯-聯(lián)苯-4-磺酰氨基)-環(huán)丙基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯，(1R*，2S*)-2-(3-苯磺酰氨基-苯基)-1-(4’-氯-聯(lián)苯-4-磺酰氨基)-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-(4’-甲氧基-聯(lián)苯-4-磺酰氨基)-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-(9H-芴-2-磺酰氨基)-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[4-(5-甲基-[1，2，4]_二唑-3-基)-苯磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-苯基-1-[4-(5-苯基-[1，2，4]_二唑-3-基)-苯磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-苯基-1-(5-苯基-噻吩-2-磺酰氨基)-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-(4’-氯-聯(lián)苯-4-磺酰氨基)-2-(2-羥基-苯基)-環(huán)丙烷羧酸，
(1R*，2S*)-2-苯基-1-[4-(5-苯基-[1，3，4]_二唑-2-基)-苯磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-(5-溴-噻吩-2-磺酰氨基)-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-(4’-氯-聯(lián)苯-4-磺酰氨基)-2-[3-(吡啶-2-基氨基)-苯基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-(4’-氯-聯(lián)苯-4-磺酰氨基)-2-{3-[(吡啶-2-羰基)-氨基]-苯基}-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-(4’-氯-聯(lián)苯-4-磺酰氨基)-2-{3-[(吡啶-4-羰基)-氨基]-苯基}-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-(4’-氯-聯(lián)苯-4-磺酰氨基)-2-{3-[(吡啶-3-羰基)-氨基]-苯基}-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[4-(2，4-二氯-芐氧基)-苯磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-(4’-氯-聯(lián)苯-4-磺酰氨基)-2-[3-(2-羥基-乙氧基)-苯基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-(4’-氯-聯(lián)苯-4-磺酰氨基)-2-[3-(2-二甲氨基-乙酰基氨基)-苯基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-(4’-氯-聯(lián)苯-4-磺酰氨基)-2-[3-(吡啶-3-基氧)-苯基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-甲氧基-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-二甲氨基-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-(7-溴-9H-芴-2-磺酰氨基)-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-(4’-氯-聯(lián)苯-4-磺酰氨基)-2-[3-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-(4’-氯-聯(lián)苯-4-磺酰氨基)-2-[3-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-苯基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-(4’-氯-聯(lián)苯-4-磺酰氨基)-2-[3-(2-吡唑-1-基-乙氧基)-苯基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-(4’-氯-聯(lián)苯-4-磺酰氨基)-2-[3-(吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-(4’-氯-聯(lián)苯-4-磺酰氨基)-2-(2-甲基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-7-基)-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-(4’-氯-聯(lián)苯-4-磺酰氨基)-2-(2-異丙基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-7-基)-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-(2-芐基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-7-基)-1-(4’-氯-聯(lián)苯-4-磺酰氨基)-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-(7-氟-9H-芴-2-磺酰氨基)-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S*，2S*)-1-(7-氟-9H-芴-2-磺酰氨基)-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[4-(2-乙基-噻唑-4-基)-苯磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-(4’-氯-聯(lián)苯-4-磺酰氨基)-2-[3-(2-咪唑-1-基-乙氧基)-苯基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-(2-芐氧基-苯基)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-[3-(2-羥基-乙氧基)-苯基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-(2-芐氧基-苯基)-1-[5-(4-氯-苯基乙炔基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-[3-(吡啶-3-基氧)-苯基]-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-2-苯基-1-(1-苯基-1H-吡唑-4-磺酰氨基)-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-(4’-氯-聯(lián)苯-4-磺酰氨基)-2-{3-[(3H-咪唑-4-基甲基)-氨基]-苯基}-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-(7-溴-9H-芴-2-磺酰氨基)-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[4-(2-甲基-噻唑-4-基)-苯磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，
(1R*，2S*)-1-[4-(1-羥基-乙基)-苯磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-(7-氯-9H-芴-2-磺酰氨基)-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[3-(6-氯-噠嗪-3-基)-苯磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S*，2S*)-1-(7-氯-9H-芴-2-磺酰氨基)-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[1-(4-氯-苯基)-1H-吡唑-4-磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-(3-二甲氨基甲基-苯基)-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-(4’-氯-聯(lián)苯-4-磺酰氨基)-2-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)-苯基]-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[2-(4-氯-苯基)-噻唑-5-磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-(4’-氯-聯(lián)苯-4-磺酰氨基)-2-{3-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-苯基}-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-(2-羥基-苯基)-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-(3-{[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-甲基}-苯基)-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-(4’-氯-聯(lián)苯-4-磺酰氨基)-2-[3-(2-羥基-乙?；被?-苯基]-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[5-(4-氯-苯基)-4-甲基-噻吩-2-磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-[3-(吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-[3-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R，2S)-1-(7-溴-9H-芴-2-磺酰氨基)-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[5-(3-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-(4’-氯-聯(lián)苯-4-磺酰氨基)-2-[3-(吡啶-3-磺酰氨基)-苯基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-(4’-氯-聯(lián)苯-4-磺酰氨基)-2-{3-[(1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-苯基}-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-3-{2-羧基-2-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙基}-苯甲酸，(1R*，2S*)-1-(4’-氯-聯(lián)苯-4-磺酰氨基)-2-(3-二甲基氨甲?；籽趸?苯基)-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-(3-羥基-苯基)-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-(3-氨甲?；籽趸?苯基)-1-(4’-氯-聯(lián)苯-4-磺酰氨基)-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-(4’-氯-聯(lián)苯-4-磺酰氨基)-2-(3-甲基氨甲?；籽趸?苯基)-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-(3-羧基甲氧基-苯基)-1-(4’-氯-聯(lián)苯-4-磺酰氨基)-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-(5-異_唑-3-基-噻吩-2-磺酰氨基)-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-苯基-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1S*，2R*)-1-(7-氯-二苯并呋喃-3-磺酰氨基)-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S*，2S*)-1-(7-氯-二苯并呋喃-3-磺酰氨基)-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[5-(2-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[5-(2，4-二氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-(2-苯并呋喃-2-基-乙磺酰氨基)-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-(3-硝基-苯基)-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-(3-氨基-苯基)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，
(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-苯基}-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-(3-甲磺酰氨基-苯基)-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[5-(5-氯-吡啶-2-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-(3-三氟甲烷磺酰氨基-苯基)-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-(3-二甲氨基-苯基)-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-(3-羥基甲基-苯基)-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-(3-脲基-苯基)-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-[3-(吡啶-3-磺酰氨基)-苯基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-(3-氨甲?；?苯基)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-[2-(2-羥基-乙氧基)-苯基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-(2-羧基甲氧基-苯基)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-(3-苯氧基-苯磺酰氨基)-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[3-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[3-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[3-(3，4-二氯-苯氧基)-苯磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-[2-(芐基氨甲?；?甲氧基)-苯基]-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，
(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-[2-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙氧基)-苯基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-[2-(異丙基氨甲?；?甲氧基)-苯基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-[3-(吡啶-3-基氨基甲基)-苯基]-環(huán)丙烷羧酸，和(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-甲基-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸；[19]藥物組合物，其含有上述[1]-[18]任一項(xiàng)的化合物、其前藥或其可藥用鹽，并含可藥用的載體；[20]蛋白聚糖酶抑制劑，其含有上述[1]-[18]任一項(xiàng)的化合物或者其前藥或其可藥用鹽作為活性成分；[21]MMP抑制劑，其含有上述[1]-[18]任一項(xiàng)的化合物或者其前藥或其可藥用鹽作為活性成分；[22]上述[21]的MMP抑制劑，其為MMP-13抑制劑；[23]骨關(guān)節(jié)炎的預(yù)防或治療藥劑，其含有上述[1]-[18]任一項(xiàng)的化合物或者其前藥或其可藥用鹽作為活性成分；[24]類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的預(yù)防或治療藥劑，其含有上述[1]-[18]任一項(xiàng)的化合物或者其前藥或其可藥用鹽作為活性成分；[25]骨關(guān)節(jié)炎的預(yù)防或治療方法，其包括對(duì)哺乳動(dòng)物給用上述[1]-[18]任一項(xiàng)的化合物或者其前藥或其可藥用鹽；[26]類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的預(yù)防或治療方法，其包括對(duì)哺乳動(dòng)物給用上述[1]-[18]任一項(xiàng)的化合物或者其前藥或其可藥用鹽；[27]上述[23]的藥劑，其與不同的骨關(guān)節(jié)炎治療藥劑結(jié)合使用；[28]上述[23]的藥劑，其與不同的類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療藥劑結(jié)合使用；[29]上述[24]的藥劑，其與不同的骨關(guān)節(jié)炎治療藥劑結(jié)合使用；[30]上述[24]的藥劑，其與不同的類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療藥劑結(jié)合使用； 上述[25]的方法，其與不同的骨關(guān)節(jié)炎治療藥劑結(jié)合使用；[32]上述[25]的方法，其與不同的類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療藥劑結(jié)合使用；[33]上述[26]的方法，其與不同的骨關(guān)節(jié)炎治療藥劑結(jié)合使用；[34]上述[26]的方法，其與不同的類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療藥劑結(jié)合使用。
發(fā)明詳述本申請(qǐng)文本中所用各取代基和部分(moiety)的定義如下。
在本文本中，“C1-6”指碳原子的數(shù)量為1-6個(gè)。
“單鍵”指直接連接。例如在-(CH2)m-X-(CH2)n-A1中，當(dāng)X為“單鍵”時(shí)，則其為-(CH2)m-(CH2)n-A1。
“鹵素原子”是氟原子、氯原子、溴原子或碘原子，優(yōu)選為氟原子、氯原子或溴原子。
“C1-10烷基”是具有1-10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，其實(shí)例為甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，異戊基，新戊基，叔戊基，1-乙基丙基，己基，異己基，1，1-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，3，3-二甲基丁基，2-乙基丁基，庚基，辛基，壬基，癸基等。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，其為具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。
“C1-6烷基”是具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，其實(shí)例有甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，異戊基，叔戊基，己基等。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，其為具有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基。
“C2-6烯基”具有2-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烯基，其實(shí)例有乙烯基(乙烯基)，1-丙烯基，2-丙烯基(烯丙基)，異丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，1-甲基-1-丙烯基，1-甲基-2-丙烯基，2-甲基-2-丙烯基，1-乙基乙烯基，1-戊烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，4-戊烯基，1，2-二甲基-1-丙烯基，1，2-二甲基-2-丙烯基，1-乙基-1-丙烯基，1-乙基-2-丙烯基，1-甲基-1-丁烯基，1-甲基-2-丁烯基，2-甲基-1-丁烯基，1-異丙基乙烯基，2，4-戊二烯基，1-己烯基，2-己烯基，3-己烯基，4-己烯基，5-己烯基，2，4-己二烯基，1-甲基-1-戊烯基等。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中其為具有2-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烯基。
“C2-6炔基”是具有2-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈炔基，其實(shí)例為乙炔基，丙炔基，丁炔基，2-戊炔基，3-戊炔基，2-己炔基，3-己炔基等。
“C1-6烷氧基”是其中烷基部分為如上所定義的C1-6烷基的烷氧基，其實(shí)例包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，己氧基等。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，其為其中烷基部分是具有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基的烷氧基。
“鹵代的C1-6烷基”是被上述鹵素原子取代的上述C1-6烷基。其實(shí)例包括氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，溴甲基，氯甲基，1，2-二氯甲基，2，2-二氯甲基，2，2，2-三氟乙基等。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，其為其中烷基部分是具有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基的鹵代烷基。
“鹵代的C1-6烷氧基”是被如上定義的鹵素原子取代的上述C1-6烷氧基。其實(shí)例包括氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，溴甲氧基，氯甲氧基，1，2-二氯甲氧基，2，2-二氯甲氧基，2，2，2-三氟乙氧基等。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，其為其中烷氧基部分是具有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基的鹵代烷氧基。
“單(C1-6烷基)氨基”是其中烷基部分為如上定義的C1-6烷基的單-烷基氨基。其實(shí)例包括甲氨基，乙氨基，丙氨基，異丙氨基，丁氨基，異丁氨基，叔丁氨基，戊氨基，己氨基等。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，其為其中烷基部分是具有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基的單烷基氨基。
“二(C1-6烷基)氨基”是其中烷基部分為如上定義的C1-6烷基的二-烷基氨基。其實(shí)例包括二甲基氨基，二乙基氨基，二丙基氨基等。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，其為其中烷基部分是具有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基的二-烷基氨基。
“C1-6烷氧基-羰基”是其中烷氧基部分為如上定義的C1-6烷氧基的烷氧基羰基。其實(shí)例包括甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，異丙氧基羰基，丁氧基羰基，異丁氧基羰基，叔丁氧基羰基，戊氧基羰基，己氧基羰基等。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，其為其中烷基部分是具有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基的烷氧基羰基。
“C1-6烷氧基-C1-6烷基”是其中烷氧基部分為如上定義的C1-6烷氧基，和其中烷基部分是如上定義的C1-6烷基的烷氧基-烷基。其實(shí)例包括甲氧基甲基，乙氧基甲基，丙氧基甲基，丁氧基甲基，戊氧基甲基，己氧基甲基，甲氧基乙基，乙氧基乙基，丙氧基乙基，丁氧基乙基，戊氧基乙基，己氧基乙基等。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，其為其中烷氧基部分是具有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，和其中烷基部分是具有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基的C1-4烷氧基-C1-4烷基。
“C1-6烷基-氨基羰基”是其中烷基部分為如上定義的C1-6烷基的單-烷基-氨基-羰基。其實(shí)例包括甲氨基羰基，乙氨基羰基，丙氨基羰基，異丙氨基羰基，丁氨基羰基，異丁氨基羰基，叔丁氨基羰基，戊氨基羰基，己氨基羰基等。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，其為其中烷基部分是具有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基的C1-4烷基-氨基羰基。
“C1-6烷基-羰基氨基”是其中烷基部分為如上定義的C1-6烷基的單-烷基羰基-氨基。其實(shí)例包括甲基羰基氨基，乙基羰基氨基，丙基羰基氨基，異丙基羰基氨基，丁基羰基氨基，異丁基羰基氨基，叔丁基羰基氨基，戊基羰基氨基，己基羰基氨基等。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，其為其中烷基部分是具有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基的單-烷基羰基-氨基。
“C1-6烷基磺?；笔瞧渲型榛糠譃榫哂腥缟隙x的C1-6烷基的烷基磺?；?。其實(shí)例包括甲磺?；?，乙磺酰基，丙磺?；』酋；?，戊磺?；?，己磺酰基等。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，其為其中烷基部分是具有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基的烷基磺?；?。
“C1-6烷基磺酰氨基”是其中烷基部分為具有如上定義的C1-6烷基的烷基磺酰氨基。其實(shí)例包括甲磺酰氨基，乙磺酰氨基，丙磺酰氨基，丁磺酰氨基，戊磺酰氨基，己磺酰氨基等。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，其為其中烷基部分是具有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基的烷基磺酰氨基。
“C1-6亞烷基”是具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈亞烷基，其實(shí)例包括亞甲基，亞乙基，亞丙基，亞丁基，亞戊基，亞己基等。
“C2-6亞烯基”具有2-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈亞烯基，其實(shí)例為亞乙烯基，亞丙烯基，亞-1-丁烯基，亞-1，3-丁二烯基等。
“C2-6亞炔基”具有2-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈亞炔基，例如具有2-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈亞炔基，如亞乙炔基。
“C2-6?；本哂?-6個(gè)碳原子的烷酰基，其實(shí)例為乙?；；?，丁酰基，新戊?；取Ｔ诒景l(fā)明的某些實(shí)施方案中，其為乙?；?，新戊?；?。
“取代的C1-6烷基”是被1-5個(gè)、例如1-3個(gè)取代基取代的如上定義的C1-6烷基。取代的C1-6烷基中的取代基包括(i)鹵素原子，(ii)硝基，(iii)氰基，(iv)C1-6烷基，(v)羥基，(vi)鹵代的C1-6烷基，(vii)羧基，(viii)C1-6烷氧基-羰基，(ix)氨基，(x)單(C1-6烷基)氨基，(xi)二(C1-6烷基)氨基，(xii)任選取代的C3-14烴環(huán)基，(xiii)任選取代的雜環(huán)基，(xiv)-W-Z(如上所定義)，(xv)-W1-Z1(如下文所定義)，(xvi)選自上述B組的基團(tuán)，(xvii)選自上述C組的基團(tuán)，等。
“任選取代的C1-6烷基”包括如上定義的取代的C1-6烷基和未取代的C1-6烷基。
“任選取代的C1-10烷基”是指其中如上定義的C1-10烷基任選被1-5個(gè)，如1-3個(gè)取代基取代，其包括未取代的C1-10烷基。該任選取代的C1-10烷基中的取代基包括與上述取代的C1-6烷基中類(lèi)似的取代基。在某些實(shí)施方案中，其為具有1-6個(gè)碳原子的、被上述取代基取代或未取代的直鏈或支鏈烷基。
“C3-14烴環(huán)基”是具有3-14個(gè)碳原子飽和或不飽和烴環(huán)基，其包括C6-14芳基，C3-10環(huán)烷基，C3-8環(huán)烯基等。
“C6-14芳基”是具有6-14個(gè)碳原子的芳族烴基。其實(shí)例包括苯基，萘基，甘菊環(huán)基，蒽基，菲基等，例如，某些實(shí)施方案包括苯基。
“C3-10環(huán)烷基”具有3-10個(gè)碳原子的飽和環(huán)烷基。其實(shí)例包括環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基，環(huán)辛基，金剛烷基，降莰烷基等，例如，某些實(shí)施方案包括環(huán)戊基，環(huán)己基或環(huán)庚基。
“C3-8環(huán)烯基”是具有至少一個(gè)、優(yōu)選為1或2個(gè)雙鍵以及3-8個(gè)碳原子的環(huán)烯基。其實(shí)例包括環(huán)丙烯基，環(huán)丁烯基，環(huán)戊烯基，環(huán)戊二烯基，環(huán)己烯基(例如2，4-環(huán)己二烯-1-基，2，5-環(huán)己二烯-1-基等)，環(huán)庚烯基，環(huán)辛烯基等。
“取代的C3-14烴環(huán)基”如上定義的C3-14烴環(huán)基，不同之處在于其被1-5個(gè)、如1-3個(gè)取代基取代。該取代的C3-14烴環(huán)基中的取代基包括(i)任選取代的C1-6烷基，(ii)鹵素 原子，(iii)硝基，(iv)氰基，(v)C1-6烷氧基，(vi)羥基，(vii)鹵代的C1-6烷基，(viii)鹵代的C1-6烷氧基，(ix)羧基，
(x)C1-6烷氧基-羰基，(xi)氨基，(xii)單(C1-6烷基)氨基，(xiii)二(C1-6烷基)氨基，(xiv)任選取代的C3-14烴環(huán)基，(xv)任選取代的雜環(huán)基，(xvi)-W-Z(如上文定義)，(xvii)-W1-Z1(如下文定義)，(xviii)以通式-(CH2)m4-X4-(CH2)n4-R24表示的基團(tuán)，其中各符號(hào)如上所定義，(xix)以通式 表示的基團(tuán)，其中各符號(hào)如上所定義，(xx)選自上述B組的基團(tuán)，(xxi)選自上述C組的基團(tuán)，等。
“取代的C3-14烴環(huán)基”可與取代基合起來(lái)形成“任選取代的稠合的C6-14烴環(huán)基”或“任選取代的稠合雜環(huán)基”。
“任選取代的稠合的C6-14烴環(huán)基”中的“稠合的C6-14烴環(huán)基”包括，例如具有6-14個(gè)碳原子的飽和或不飽和(包含部分不飽和和完全不飽和)稠烴環(huán)基，其中如上定義的C3-14烴環(huán)基被稠合。其實(shí)例包括茚基，茚滿基，1，4-二氫萘基，芴基，9-氧代-芴基，1，2，3，4-四氫萘基(1，2，3，4-四氫-2-萘基，5，6，7，8-四氫-2-萘基等)，萘烷基等。例如，其為苯基與不同環(huán)基稠環(huán)成的環(huán)基，以及芴基，9-氧代-芴基等。
“任選取代的稠合C6-14烴環(huán)基”的取代基的實(shí)例包括與上述“取代的C3-14烴環(huán)基”中類(lèi)似的取代基。
“任選取代的C3-14烴環(huán)基”包括“取代的C3-14烴環(huán)基”和未取代的C3-14烴環(huán)基。
“雜環(huán)基”是5-元或6-元飽和或不飽和(包含部分不飽和與完全不飽和)單環(huán)雜環(huán)基，其除碳原子外具有至少1個(gè)、例如1-4個(gè)選自氧原子、氮原子和硫原子的雜原子作為構(gòu)成環(huán)的原子。
“飽和的單環(huán)雜環(huán)基”包括，例如吡咯烷基，2-氧代-吡咯烷基，四氫呋喃基，四氫噻吩基，咪唑烷基，2-氧代-咪唑烷基，2，4-二氧代-咪唑烷基，吡唑烷基，1，3-二氧代環(huán)戊基，1，3-氧硫代環(huán)戊基，_唑烷基，2-氧代-_唑烷基，噻唑烷基，2-氧代-噻唑烷基，2，4-二氧代-噻唑烷基，4-氧代-2-硫代-噻唑烷基，哌啶基，2-氧代哌啶基，哌嗪基，2，5-二氧代哌嗪基，六氫噠嗪基，3-氧代四氫噠嗪基，2-氧代四氫嘧啶基，四氫吡喃基，四氫硫代吡喃基，二_烷基，嗎啉基，3-氧代嗎啉基，硫代嗎啉基，3-氧硫代嗎啉基，2-氧代吡咯烷基，2-氧代哌啶基，4-氧代哌啶基，2，6-二氧代哌啶基，2-氧代-1，3-_嗪烷基，2-氧代-1，3-噻嗪烷基，氮雜環(huán)丁烷基，1，4-二氮雜環(huán)庚烷基(diazepanyl)， 等，優(yōu)選為吡咯烷基，哌啶基和嗎啉基。
“不飽和的單環(huán)雜環(huán)基”包括，例如吡咯基，1，5-二氫-2-氧代吡咯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，1，2-二氫-2-氧代咪唑基，1，3-二氫-2-氧代咪唑基，吡唑基，1，2-二氫-3-氧代吡唑基，_唑基，2-氧代-_唑基，異_唑基，噻唑基，2-氧代噻唑基，異噻唑基，1，2，4-三唑基，3-氧代-1，2，4-三唑基，1，2，3-三唑基，四唑基，1，3，4-_二唑基，1，2，4-_二唑基，5-氧代-1，2，4-_二唑基，1，3，4-噻二嗪基，1，3，4-噻二唑基，2-硫代-1，3，4-噻二唑基，3-氧代-1，4-_嗪基，1，2，4-噻二唑基，5-氧代-1，2，4-噻二唑基，呋咱基，吡啶基，2-氧代吡啶基，4-氧代吡啶基，2-硫代吡啶基，4-硫代吡啶基，嘧啶基，2-氧代嘧啶基，3，4-二氫-4-氧代嘧啶基，2，4，6-三氧代嘧啶基，噠嗪基，3-氧代噠嗪基，吡嗪基，1，3，5-三嗪基，咪唑啉基，吡唑啉基，_唑啉基(2-_唑啉基，3-_唑啉基，4-_唑啉基)，異_唑啉基，噻唑啉基，異噻唑啉基，吡喃基，2-氧代吡喃基，4-氧代吡喃基，4-硫代吡喃基等，如，咪唑基，吡唑基，異_唑基，噻唑基，1，2，4-三唑基，四唑基，1，3，4-_二唑基，吡啶基，嘧啶基，噠嗪基，吡嗪基和_唑啉基。
“取代的雜環(huán)基”為如上定義的雜環(huán)基，除了其被1-5個(gè)、如1-3個(gè)取代基取代。作為其取代基的實(shí)例包括與上述“取代的C3-14烴環(huán)基”類(lèi)似的取代基。
“取代的雜環(huán)基”可與其取代基合起來(lái)形成“任選取代的稠合雜環(huán)基”。
“任選取代的稠合雜環(huán)基”中的“稠合雜環(huán)基”包括，例如6元至14元飽和或不飽和(包含部分不飽和與完全不飽和)稠合雜環(huán)基，其除碳原子外具有至少一個(gè)、如1-4個(gè)選自氧原子、氮原子和硫原子的雜原子作為構(gòu)成環(huán)的原子。
稠合雜環(huán)基可以是如上定義的飽和或不飽和雜環(huán)基與如上定義的C3-14烴環(huán)基的稠合的環(huán)基，或可以是如上定義的飽和或不飽和雜環(huán)基的稠環(huán)基。其實(shí)例包括吲哚基，異吲哚基，2，3-二氫吲哚基，2，3-二氫異吲哚基，1，3-二氫-2-氧代異吲哚基，2，3-二氫-1-氧代異吲哚基，1，3-二氫-1，3-二氧代異吲哚基，苯并咪唑基，吲唑基，4，5，6，7-四氫吲唑基，苯并三唑基，苯并噻唑基，苯并異噻唑基，4，5，6，7-四氫苯并異噻唑基，2-氧代苯并噻唑基，苯并噻吩基，二苯并噻吩基，4，5，6，7-四氫苯并噻吩基，苯并呋喃基，二苯并呋喃基，異苯并呋喃基，4，5，6，7-四氫苯并呋喃基，4，5，6，7-四氫異苯并呋喃基，苯并_唑基，苯并異_唑基，2-氧代苯并_唑基，4，5，6，7-四氫異苯并_唑基，吲嗪基，喹啉基，異喹啉基，1，2-二氫-2-氧雜喹啉基，喹唑啉基，喹喔啉基，噌啉基，酞嗪基，喹啉基，咔唑基，四氮雜茚基(puryl)，蝶啶基，二氫吲哚基，異二氫吲哚基，4，5，6，7-四氫吲哚基，4，5，6，7-四氫異吲哚基，5，6，7，8-四氫喹啉基，1，2，3，4-四氫喹啉基，2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉基，1，2，3，4-四氫異喹啉基，2-氧代-1，2，3，4-四氫異喹啉基，1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基，3，4-亞甲基二氧基吡啶基，4，5-亞乙基二氧基嘧啶基，苯并吡喃基，苯并二氫吡喃基，異苯并二氫吡喃基，1，2，4-苯并三嗪基，6，7-二氫-4-氮茚基，6，7-二氫環(huán)戊吡嗪基，6，7-二氫環(huán)戊噠嗪基，6，7-二氫環(huán)戊嘧啶基，2，3，4，5-四氫苯并氮雜_基， 等，例如某些實(shí)施方案包括苯并呋喃基，二苯并呋喃基，或異喹啉基。
“任選取代的稠合雜環(huán)基”中取代基的實(shí)例包括與“取代的雜環(huán)基”中所述類(lèi)似的取代基。
“任選取代的雜環(huán)基”包括如上定義的“取代的雜環(huán)基”和未取代的雜環(huán)基。
“C6-14芳基-C1-6烷基”是其中烷基部分為如上定義的C1-6烷基，和芳基部分為如上定義的C6-14芳基的芳烷基。其實(shí)例包括芐基，苯乙基，3-苯丙基，2-苯丙基，4-苯丁基等。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，其為其中烷基部分是具有1-4個(gè)碳原子的直鏈烷基且芳基部分是苯基的芳烷基。
“任選取代的C6-14芳基-C1-6烷基”是指其中如上定義的C6-14芳基-C1-6烷基任選被1-5個(gè)、優(yōu)選為1-3個(gè)取代基取代，其包括未取代的C6-14芳基-C1-6烷基。任選取代的C6-14芳基-C1-6烷基中的取代基包括與上述取代的C3-14烴環(huán)基類(lèi)似的取代基。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，其為被上述取代基取代或未取代的苯基-C1-4烷基。
下面將說(shuō)明通式(1)的優(yōu)選化合物的通式(1)中各符號(hào)。
在本發(fā)明通式(1)化合物的某些實(shí)施方案中，R1為例如-(CH2)m-X-(CH2)n-A1，其中各符號(hào)如上所定義。
M和n相同或不同，且各自為例如0或1-2的整數(shù)，優(yōu)選為0。
X為例如單鍵或C2-6亞烯基(例如亞乙烯基)，優(yōu)選為單鍵。
A1為例如如下通式的基團(tuán) 其中各符號(hào)如上所定義。
環(huán)A10處的C3-14烴環(huán)基為例如C6-14芳基，優(yōu)選為苯基。
A10處的雜環(huán)基為例如飽和的單環(huán)雜環(huán)基(例如氮雜環(huán)丁烷基，吡咯烷基，哌嗪基，哌嗪?；?piperazinonyl)，哌啶基，1，4-二氮雜環(huán)庚烷基，3-氧雜-哌嗪基)或不飽和單環(huán)雜環(huán)基(例如噻吩基甲基噻吩基吡唑基，噻唑基，吡啶基，1，2，3，6-四氫吡啶基)，優(yōu)選為噻吩基氮雜環(huán)丁烷基，吡咯烷基，哌嗪基，哌嗪?；?，哌啶基，噻吩基吡啶基，1，2，3，6-四氫吡啶基或3-氧代-哌嗪基。
r為例如0或2-4的整數(shù)。
R22是-(CH2)m4-X4-(CH2)n4-R24，其中各符號(hào)如上所定義。
m4和n4為例如0或1-2的整數(shù)，優(yōu)選為0。
X4為例如單鍵，-O-，-CO-，C2-6亞炔基(例如亞乙炔基)或-CON(R5)-(R5優(yōu)選為氫原子)，優(yōu)選為單鍵。
R24為例如鹵素原子(例如氯原子，溴原子，氟原子)，鹵代的C1-6烷基(例如三氟甲基)或任選被羥基取代的C1-6烷基(例如甲基，乙基，丙基，異丙基，叔-丁基，1-羥基乙基，1-羥基-1-甲基乙基)。
當(dāng)r為2-4的整數(shù)時(shí)，R22相同或不同，R23是 其中各符號(hào)如上所定義。
m5和n5相同或不同，各自為例如0或1-2的整數(shù)，優(yōu)選為0。
X5為例如單鍵，-O-，-CO-，-S(O)m1-(m1優(yōu)選為2)或-CON(R5)-(R5優(yōu)選為氫原子)，優(yōu)選為單鍵。
環(huán)A11處的C3-14烴環(huán)基為例如C3-10環(huán)烷基(例如環(huán)丙基，環(huán)戊基)或C6-14芳基(例如苯基)，優(yōu)選為環(huán)丙基，環(huán)戊基和苯基。
環(huán)A11處的雜環(huán)基為例如飽和單環(huán)雜環(huán)基(例如吡咯烷基，2-氧雜-吡咯烷基，2-氧雜-哌啶基，嗎啉基，哌嗪基，哌啶基)或不飽和單環(huán)雜環(huán)基(例如吡唑基，咪唑基，噻唑基，吡啶基，3，6-二氫-2H-吡啶基，1，2，3，6-四氫-吡啶基，噠嗪基，嘧啶基，1，2，3-三唑基，噻吩基，_唑基，4，5-二氫-_唑基，1，2，4-_二唑基，1，3，4-_二唑基，四唑基，異_唑基，4，5-二氫異_唑基，異噻唑基，1，2，4-噻二唑基，1，3，4-噻二唑基)。
環(huán)A11任選被1-5個(gè)通式為“-(CH2)m6-X6-(CH2)n6-R25”的相同或不同基團(tuán)取代。取代基的數(shù)量為例如1或2。
m6和n6相同或不同，各自為例如0或1-2的整數(shù)，優(yōu)選為0。
X6為例如單鍵，-O-，-CO-或-COO-，優(yōu)選為單鍵。
R25為例如(a)鹵素原子(例如氯原子，溴原子，氟原子)，(b)羥基，(c)氰基，(d)羧基，(e)氨基，(f)鹵代的C1-6烷基(例如氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，五氟乙基，1，1-二氟乙基)，(g)任選被羥基取代的C1-6烷基(例如甲基，乙基，丙基，異丙基，叔-丁基)，(h)任選被羥基取代的C1-6烷氧基(例如甲氧基)，(i)二(C1-6烷基)氨基(例如二甲氨基)，或(j)任選被1-5個(gè)選自上述B組的取代基取代的C3-14烴環(huán)基(例如C6-14芳基，優(yōu)選為苯基)。
環(huán)A11可與通式“-(CH2)m6-X6-(CH2)n6-R25”的基團(tuán)合起來(lái)形成任選取代的稠環(huán)基。任選取代的稠環(huán)基為例如如上定義的“任選取代的稠合的C6-14烴環(huán)基”，如上定義的“任選取代的稠合雜環(huán)基”等等。
“任選取代的稠合C6-14烴環(huán)基”中的“稠合C6-14烴環(huán)基”為例如9H-芴基或9-氧雜-9H-芴基，優(yōu)選為9H-芴基。其取代基為例如鹵素原子(例如氯原子，溴原子，氟原子)。取代基的數(shù)量為例如1。其實(shí)例包括9H-芴-2-基，9-氧雜-9H-芴-2-基，7-溴-9H-芴-2-基，7-氟-9H-芴-2-基，7-氯-9H-芴-2-基等。
“任選取代的稠合雜環(huán)基”中的“稠合雜環(huán)基”為例如苯并噻吩基，苯并噻唑基，苯并_唑基，苯并呋喃基，苯并咪唑基，吲哚基，5-吲嗪基，4，5，6，7-四氫苯并[d]異_唑基，1，3-苯并二氧雜環(huán)戊基，5-喹喔啉基，2-氧雜-2，3-二氫-苯并噻唑基，1，4-苯并二_烷基，3H-苯并三唑基，苯并[2，1，3]噻二唑基，苯并[2，1，3]_二唑基，苯并[1，3]二_唑基，咪唑并[1，2-a]嘧啶基等等。其取代基為例如羥基，鹵素原子(例如氯原子，氟原子)，C1-6烷基(例如甲基)，C1-6烷氧基(例如甲氧基)等等。取代基的數(shù)量為例如1或2。
環(huán)A10和環(huán)A11可與其取代基一起合起來(lái)形成任選取代的稠環(huán)基。該任選取代的稠環(huán)基為例如如上定義的“任選取代的稠合C6-14烴環(huán)基”，如上定義的“任選取代的稠合雜環(huán)基”等等。
“任選取代的稠合C6-14烴環(huán)基”中的“稠合C6-14烴環(huán)基”為例如9H-芴基或9-氧雜-9H-芴基，優(yōu)選為9H-芴基。其取代基為例如鹵素原子(例如氯原子，溴原子，氟原子)等。取代基的數(shù)量為例如1。其實(shí)例包括9H-芴-2-基，9-氧雜-9H-芴-2-基，7-溴-9H-芴-2-基，7-氟-9H-芴-2-基，7-氯-9H-芴-2-基等。
“任選取代的稠合雜環(huán)基”中的“稠合雜環(huán)基”為例如苯并呋喃基，二苯并呋喃基，1，3，4，9-四氫-β-咔啉基，5，6-二氫-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基，7，8-二氫-5H-吡啶并[4，3-d]嘧啶基，3，4-二氫-1H-吡嗪并[1，2-a]吲哚基，2，3-二氫-1H-異吲哚基，3，4-二氫-1H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-a]吡嗪基，咪唑并[2，1-b]噻唑基，1，3-二氫異吲哚基，咪唑噻唑基，3，4-二氫異喹啉基，二氫異吲哚基，苯并[b]噻吩基苯并咪唑基，咪唑并[1，2-a]吡啶基等等。其取代基為例如羥基，鹵素原子(例如氯原子，溴原子，氟原子)，C1-6烷氧基(例如甲氧基)，任選取代的C3-14烴環(huán)基(例如任選取代的C3-10環(huán)烷基(例如環(huán)己基)，任選取代的C6-14芳基(例如苯基，氯苯基，氟苯基)，任選取代的雜環(huán)基(例如氯吡唑yl)，C1-6烷氧基-C1-6烷基(例如甲氧基甲基)或C1-6烷基-氨基(例如異丙基氨基)。取代基的數(shù)量例如是1或2。
在本發(fā)明通式(1)化合物的某些實(shí)施方案中，R2和R3相同或不同且各自為-(CH2)p-X1-(CH2)q-A2，其中各符號(hào)如上所定義，或-(CH2)m8-X8-(CH2)n8-R27，其中各符號(hào)如上所定義，優(yōu)選地，R2和R3之一為-(CH2)m8-X8-(CH2)n8-R27(優(yōu)選為氫原子或任選被羥基取代的C1-6烷基)，另一個(gè)為-(CH2)p-X1-(CH2)q-A2，其中各符號(hào)如上所定義。
P和q相同或不同且各自為例如0或1-2的整數(shù)，優(yōu)選為0。
X1為例如單鍵，-O-，-N(R5)-(R5優(yōu)選為氫原子，任選被羥基取代的C1-6烷基(例如甲基))，-S(O)m1-(m1優(yōu)選為0)，-CO-，-COO-，-OCO-，-N(R5)CO-(R5優(yōu)選為氫原子)，-OCON(R5)-(R5優(yōu)選為氫原子)或-S(O)m1-(CH2)n1-CO-(m1優(yōu)選為0，n1優(yōu)選為1)，優(yōu)選為單鍵。
A2例如為如下通式的基團(tuán) 其中各符號(hào)如上所定義。
環(huán)A12處的C3-14烴環(huán)基為例如C6-14芳基(優(yōu)選為苯基)或C3-8環(huán)烷基(優(yōu)選為環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基)。
環(huán)A12處的雜環(huán)基為例如飽和單環(huán)雜環(huán)基(例如吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，四氫呋喃基，2-_唑烷酮基，嗎啉基，3-氧雜-嗎啉基)或不飽和單環(huán)雜環(huán)基(例如吡唑基，吡啶基，咪唑基，噻唑基，異_唑基)。
環(huán)A12任選被1-5個(gè)通式“-(CH2)m7-X7-(CH2)n7-R26”的相同或不同基團(tuán)取代。取代基的數(shù)量例如為1或2。
m7和n7相同或不同且各自為例如0或1-2的整數(shù)，優(yōu)選為0。
X7為例如單鍵，-O-，-N(R5)-，-S(O)m1-，-CO-，-COO-，-OCO-，-CON(R5)-，-N(R5)CO-，-N(R5)SO2-，-OCON(R5)-或-N(R5)COO-(優(yōu)選為R5優(yōu)選為氫原子和任選被羥基取代的C1-6烷基(例如甲基)，m1為2)，優(yōu)選為單鍵。
R26為例如(a)鹵素原子(例如氯原子，溴原子，氟原子)，(b)羥基，(c)硝基，(d)羧基，(e)氨基，(f)鹵代的C1-6烷基(例如三氟甲基)，(g)任選被羥基取代的C1-6烷基(例如甲基，異丁基，羥基甲基，1-羥基-1-甲基-乙基，2-羥基-1，1-二甲基乙基)，(h)任選被羥基取代的C1-6烷氧基(例如甲氧基，叔丁氧基)，(i)單(C1-6烷基)氨基(例如甲氨基，叔丁氨基)，(j)二(C1-6烷基)氨基(例如二甲氨基)，(k)C1-6烷基磺?；?例如甲磺酰基)，
(l)任選被1-5個(gè)選自上述B組的取代基取代的C3-14烴環(huán)基，其中“C3-14烴環(huán)基”為例如C3-10環(huán)烷基(例如環(huán)己基)或C6-14芳基(例如苯基)，其取代基為例如鹵素原子(例如氯原子)，羥基或任選被羥基取代的C1-6烷基(例如甲基)，取代基的數(shù)量例如為1；或(m)任選被1-5個(gè)選自上述B組的取代基取代的雜環(huán)基，其中“雜環(huán)基”為例如飽和單環(huán)雜環(huán)基(例如哌啶基，吡咯烷基，2-氧雜-吡咯烷基，嗎啉基，哌嗪基)，不飽和單環(huán)雜環(huán)基(例如吡啶基，吡唑基，噻唑基，咪唑基，4，5-二氫-_唑基)等，其取代基為例如羥基，任選被羥基取代的C1-6烷基(例如甲基，羥基甲基，異丙基)或C1-6烷氧基-羰基(例如叔丁氧基羰基)，取代基的數(shù)量例如為1。
環(huán)A12可與通式“-(CH2)m7-X7-(CH2)n7-R26”的基團(tuán)合起來(lái)形成任選取代的稠環(huán)基。該任選取代的稠環(huán)基為例如如上定義的“任選取代的稠合C6-14烴環(huán)基”，如上定義的“任選取代的稠合雜環(huán)基”等。
“任選取代的稠合C6-14烴環(huán)基”中的“稠合C6-14烴環(huán)基”為例如9H-芴基或9-氧雜-9H-芴基。其取代基為例如鹵素原子(例如氯原子，溴原子，氟原子)，取代基的數(shù)量例如為1。
“任選取代的稠合雜環(huán)基”中的“稠合雜環(huán)基”為例如四氫異喹啉基或4-氧代-4H-苯并[d][1，2，3]三嗪基。其取代基為例如C1-6烷基(例如甲基，異丙基)或被C6-14芳基取代的C1-6烷基(例如芐基)，取代基的數(shù)量例如為1。
-(CH2)m8-X8-(CH2)n8-R27中的m8和n8例如為相同或不同，且各自為0或1-2的整數(shù)。
X8例如為單鍵，-O-，-N(R5)-，-S(O)m1-，-OCO-，-N(R5)CO-，-OCON(R5)-或-S(O)m1-(CH2)n1-CO-(R5優(yōu)選為氫原子，任選被羥基取代的C1-6烷基(例如甲基)，m1為0，1或2且n1為1)。
R27例如為(a)氫原子，(b)羥基，(c)羧基，(d)氨基，(e)任選被羥基取代的C1-6烷基(例如甲基，乙基，異丙基，叔-丁基，羥甲基，2-羥乙基)，(f)任選被鹵素原子取代的C2-6烯基(例如乙烯基)，(g)任選被羥基取代的C1-6烷氧基(例如甲氧基，乙氧基，異丙氧基，叔-丁氧基)，(h)單(C1-6烷基)氨基(例如乙基氨基)，或(i)二(C1-6烷基)氨基(例如二甲氨基，二乙氨基)。
A2和R27可結(jié)合在一起形成任選取代的稠環(huán)基。R26可與R27相連，并與A12合起來(lái)形成任選取代的稠環(huán)基。該任選取代的稠環(huán)基例如為如上定義的“任選取代的稠合C6-14烴環(huán)基”，如上定義的“任選取代的稠合雜環(huán)基”等。其實(shí)例包括1，2，3，4-四氫異喹啉等。其取代基例如為選自上述C組的取代基，優(yōu)選為C2-6?；?例如乙酰基)。取代基的數(shù)量例如為1。
R2和R3可和與其結(jié)合的碳原子合起來(lái)形成如下的環(huán) 其中各符號(hào)如上所定義。
m13例如為1-4的整數(shù)，優(yōu)選為1。
條件是R2和R3不同時(shí)為氫原子。
在本發(fā)明通式(1)化合物的某些實(shí)施方案中，R20和R21相同或不同且各自為-(CH2)m10-X10-(CH2)n10-A3，其中各符號(hào)如上所定義，或-(CH2)m12-X12-(CH2)n12-R30，其中各符號(hào)如上所定義，優(yōu)選為-(CH2)m12-X12-(CH2)n12-R30(更優(yōu)選為氫原子或任選被羥基取代的C1-6烷基)。
m10和n10相同或不同且各自例如為0或1-2的整數(shù)，優(yōu)選為0。
X10例如為單鍵。
A3例如為如下通式的基團(tuán) 其中各符號(hào)如上所定義。
m12和n12相同或不同且各自例如為0或1-2的整數(shù)，優(yōu)選為0。
X12例如為單鍵。
R30例如為(a)氫原子，(b)任選被羥基取代的C1-6烷基(例如甲基，乙基，2-羥甲基)或(c)C1-6烷氧基-C1-6烷基(例如甲氧基甲基)。
A2，R30和環(huán)丙烷環(huán)可結(jié)合在一起形成任選進(jìn)一步取代的稠環(huán)。R26可與R30相連，并與環(huán)A12和環(huán)丙烷環(huán)合起來(lái)形成任選進(jìn)一步取代的稠環(huán)。
“稠環(huán)”例如為如上定義的稠合C6-14烴環(huán)基中的稠合C6-14烴環(huán)，或如上定義的稠合雜環(huán)基中的稠合雜環(huán)等，其中如上定義的C3-14烴環(huán)基和/或如上定義的雜環(huán)基與環(huán)丙烷環(huán)稠合。其實(shí)例包括1，1a，2，3，4，8b-六氫-苯并[a]環(huán)丙烷并[c]環(huán)庚烯，1，1a，6，6a-四氫-環(huán)丙烷并[a]茚，1a，2，3，7b-四氫-1H-環(huán)丙烷并[a]萘，1a，2，3，8b-四氫-1H-4-氧雜-苯并[a]環(huán)丙烷并[c]環(huán)庚烯，1，1a，2，3，4，8b-六氫-4-氮雜-苯并[a]環(huán)丙烷并[c]環(huán)庚烯等?！俺憝h(huán)”任選被進(jìn)一步取代，其取代基例如為選自上述C組的取代基，優(yōu)選為羥基或C2-6?；?例如乙?；?。取代基的數(shù)量例如為1。
R20與R21可和與其結(jié)合的碳原子合起來(lái)形成如下的環(huán) 其中各符號(hào)如上所定義。
m14例如為1-4的整數(shù)，優(yōu)選為1。
在本發(fā)明通式(1)化合物的某些實(shí)施方案中，R4例如為-CO2R9，-C(O)NHOR9或-(CH2)r1-R50，優(yōu)選為-CO2R9，其中各符號(hào)如上所定義。
R9例如為氫原子或-(CH2)m9-X9-(CH2)n9-R28，其中各符號(hào)如上所定義。
m9和n9相同或不同且各自例如為0或1-2的整數(shù)。
X9例如為單鍵。
R28例如為任選被1-5個(gè)選自上述B組的取代基取代的C3-14烴環(huán)基，任選被1-5個(gè)選自上述B組的取代基取代的雜環(huán)基，等。
r1例如為0或1-2的整數(shù)。
R28和R50處的“任選取代的C3-14烴環(huán)基”例如為如上定義的“任選取代的稠合C3-14烴環(huán)基”等。
R28和R50處的“任選取代的雜環(huán)基”例如為如上定義的“任選取代的雜環(huán)基”等。其實(shí)例包括1-羥基-1H-吡啶-2-酮，3-羥基-1H-吡啶-2-酮，3-羥基-1，2-二甲基-1H-吡啶-4-酮，3-羥基-吡喃-4-酮，3-羥基-2-甲基-吡喃-4-酮，3-羥基-1H-吡啶-2-酮，1-羥基-1H-吡啶-2-硫酮，3-羥基-1，2-二甲基-1H-吡啶-4-硫酮，3-羥基-1H-吡啶-2-硫酮，3-羥基-吡喃-4-硫酮，3-羥基-2-甲基-吡喃-4-硫酮，3H-[1，3，4]噻二唑-2-硫酮，巴比土酸，2-硫代-噻唑烷-4-酮，噻唑烷-2，4-二酮，咪唑烷-2，4-二酮，6H-1，3，4-噻嗪，硝基嘧啶等。
-C(O)NHR9的R9，A2和環(huán)丙烷可結(jié)合在一起形成任選進(jìn)一步取代的稠環(huán)。R26可與-C(O)NHR9的R9或者R30相連，并與環(huán)A12和環(huán)丙烷環(huán)合起來(lái)形成任選進(jìn)一步取代的稠環(huán)。
“稠環(huán)”例如為如上定義的稠合C6-14烴環(huán)基中的稠合C6-14烴環(huán)或者如上定義的稠合雜環(huán)基中的稠合雜環(huán)等，其中如上定義的C3-14烴環(huán)基和/或如上定義的雜環(huán)基與環(huán)丙烷環(huán)稠合。其實(shí)例包括2-氧代-1，2，3，7b-四氫-3-氮雜-環(huán)丙烷并[a]萘，2-氧代-2，3，4，8b-四氫-1H-3-氮雜-苯并[a]環(huán)丙烷并[c]環(huán)庚烯等。“稠環(huán)”任選被進(jìn)一步取代，其取代基例如為選自上述C組的取代基。取代基的數(shù)量例如為1。
-CO2R9的R9、R20和環(huán)丙烷環(huán)可結(jié)合在一起形成任選進(jìn)一步取代的稠環(huán)。“稠環(huán)”例如為如上定義的稠合C6-14烴環(huán)基中的稠合C6-14烴環(huán)或者如上定義的稠合雜環(huán)基中的稠合雜環(huán)等，其中如上定義的C3-14烴環(huán)基和/或如上定義的雜環(huán)基為與環(huán)丙烷環(huán)稠合。其實(shí)例包括2-氧代-3-氧雜-雙環(huán)[3.1.0]己基等?！俺憝h(huán)”任選被進(jìn)一步取代，其取代基例如為選自上述C組的取代基。取代基的數(shù)量例如為1。如下化合物優(yōu)選作為以通式(1)表示的化合物。
該化合物中，R1為通式-(CH2)m-X-(CH2)n-A1，其中各符號(hào)如上所定義，m和n優(yōu)選為0，X為單鍵，A1是如下通式的基團(tuán) 其中環(huán)A10，r和R22如上文所定義，R23為 其中各符號(hào)如上所定義，m5與n5優(yōu)選為0且X5是單鍵；R2是-(CH2)p-X1-(CH2)q-A2，其中各符號(hào)如上所定義，p與q優(yōu)選為0，X1是單鍵，且A2如下通式的基團(tuán) 其中各符號(hào)如上所定義；R20和R21處的A3是具有如下通式的基團(tuán) 其中各符號(hào)如上所定義；R4是-CO2R9或-C(O)NHOR9，其中各符號(hào)如上所定義，R9優(yōu)選為氫原子。
以如下通式(1’)表示的化合物同樣優(yōu)選作為通式(1)所示的化合物
其中R1選自(1)取代的C1-6烷基，和(2)-(CH2)m-X-(CH2)n-A1，其中m和n相同或不同，各自選自0和1-6的整數(shù)，X選自單鍵，C1-6亞烷基，C2-6亞烯基，C2-6亞炔基，-O-，-N(R5)-，-S(O)m1-，-CO-，-CON(R5)-，-N(R5)CO-，-SO2N(R5)-，-N(R5)SO2-，-N(R5)CON(R6)-，-N(R5)SO2N(R6)-，-OCON(R5)-和-N(R5)COO-，其中R5和R6相同或不同，各自選自氫原子和C1-6烷基，m1選自0和1-2的整數(shù)，A1選自取代的C3-14烴環(huán)基和取代的雜環(huán)基；R2和R3相同或不同且各自選自(1)氫原子，(2)C1-6烷基，(3)鹵代C1-6烷基，和(4)-(CH2)p-X1-(CH2)q-A2，條件是R2和R3不同時(shí)為氫原子，其中p和q相同或不同，各自選自0和1-6的整數(shù)，X1選自單鍵，C1-6亞烷基，C2-6亞烯基，C2-6亞炔基，-O-，-N(R7)-，-S(O)m2-，-CO-，-CON(R7)-，-N(R7)CO-，-SO2N(R7)-，-N(R7)SO2-，-N(R7)CON(R8)-，-N(R7)SO2N(R8)-，-OCON(R7)-和-N(R7)COO-，其中R7和R8相同或不同，各自選自氫原子和C1-6烷基，m2選自0和1-2的整數(shù)，r選自0和1-2的整數(shù)，且A2選自任選取代的C3-14烴環(huán)基和任選取代的雜環(huán)基；R4選自(1)-CO2R9，(2)-C(O)NHOR9，(3)-C(O)NH-SO2-R9，(4)-C(O)NHR9，(5)-SH，(6)-CH2CO2R9，(7)-C(O)R9，(8)-N(OH)COR9，(9)-SN2H2R9，(10)-SONHR9，(11)-CH2CO2H，(12)-PO(OH)2，(13)-PO(OH)NHR9，(14)-CH2SH和(15)-CH2OH其中R9選自氫原子，任選取代的C1-10烷基和任選取代的C6-14芳基-C1-6烷基。
在本發(fā)明通式(1’)化合物的某些實(shí)施方案中，R1是-(CH2)m-X-(CH2)n-A1其中各符號(hào)如上所定義。
M和n相同或不同，各自選自0和1-2的整數(shù)，優(yōu)選為0。
X是例如單鍵。
A1是例如(1)任選取代的稠合C6-14烴環(huán)基；例如任選取代的9H-芴基或任選取代的9-氧代-9H-芴基。其取代基是例如至少一種鹵素原子(如氯原子，溴原子，氟原子)，取代基的數(shù)量例如為1。其實(shí)例包括9H-芴-2-基，9-氧代-9H-芴-2-基，7-溴-9H-芴-2-基，7-氟-9H-芴-2-基，7-氯-9H-芴-2-基等。
(2)任選取代的稠合雜環(huán)基；例如任選取代的苯并呋喃基或任選取代的二苯并呋喃基。其取代基例如為至少一種鹵素原子(如氯原子)，取代基的數(shù)量例如為1。其實(shí)例包括2-苯并呋喃-2-基，二苯并呋喃-2-基，二苯并呋喃-3-基，7-氯-二苯并呋喃-3-基，8-氯-二苯并呋喃-3-基等。
或(3)-V-W-Z，其中各符號(hào)如上所定義。V處任選取代的C3-14烴環(huán)基例如是C6-14芳基(如苯基)。
V處任選取代的雜環(huán)基例如是任選取代的飽和單環(huán)雜環(huán)基(例如哌嗪基)或任選取代的不飽和單環(huán)雜環(huán)基(例如噻吩基、甲基噻吩基、吡唑基、噻唑基)。其取代基例如為C1-6烷基(例如甲基)。
以-(CH2)t-X2-(CH2)u-表示的W處，t和u例如為相同或不同，且各自為0或1-2的整數(shù)，更優(yōu)選為0。
W處的X2選自例如單鍵，C2-6亞炔基和-O-，優(yōu)選為單鍵。
X2處的C2-6亞炔基例如為亞乙炔基。
Z選自例如任選取代的C1-6烷基，鹵素原子，任選取代的C3-14烴環(huán)基和任選取代的雜環(huán)基。
Z處任選取代的C1-6烷基選自例如被羥基取代的C1-6烷基(例如1-羥基乙基)。
Z處的鹵素原子選自例如氯原子，溴原子和氟原子。
Z處任選取代的C3-14烴環(huán)基選自例如任選取代的C6-14芳基，如苯基。其取代基選自例如鹵素原子(例如氯原子，溴原子)，C1-6烷氧基(例如甲氧基)和二(C1-6烷基)氨基(例如二甲氨基)，取代基的數(shù)量例如為1或2。其實(shí)例包括苯基，氯苯基(例如2-氯苯基，3-氯苯基，4-氯苯基)，二氯苯基(例如2，4-二氯苯基，3，4-二氯苯基)，溴苯基，甲氧基苯基(例如4-甲氧基苯基)，二甲氨基苯基等。
Z處任選取代的雜環(huán)基選自例如任選取代的不飽和單環(huán)雜環(huán)基(例如1，2，4-_二唑基，1，3，4-_二唑基，四唑基，噻吩基，噻唑基，噠嗪基，異_唑基，吡啶基)。其取代基選自例如鹵素原子(例如氯原子，溴原子)，C1-6烷基(例如甲基，乙基，丙基，異丙基)，鹵代的C1-6烷基(例如三氟甲基，五氟乙基)，C1-6烷氧基(例如甲氧基)，二(C1-6烷基)氨基(例如二甲氨基)，羧基和C6-14芳基(例如苯基)，取代基的數(shù)量例如為1或2。其實(shí)例包括5-三氟甲基-1，2，4-_二唑-3-基，5-五氟乙基-1，2，4-_二唑-3-基，5-甲基-1，2，4-_二唑-3-基，5-苯基-1，2，4-_二唑-3-基，5-苯基-1，3，4-_二唑-2-基，2-甲基-2H-四唑-5-基，2-乙基-2H-四唑-5-基，2-丙基-2H-四唑-5-基，2-異丙基-2H-四唑-5-基，噻吩-2-基，噻吩-3-基，4-甲基-噻吩-2-基，5-羧基-噻吩-2-基，2-乙基-噻唑-4-基，2-甲基-噻唑-4-基，6-氯-噠嗪-3-基，異_唑-3-基，5-三氟甲基-異_唑-3-基，5-氯-吡啶-2-基等。
在本發(fā)明通式(1’)化合物的某些實(shí)施方案中，R2和R3相同或不同，各自選自氫原子，C1-6烷基和-(CH2)p-X1-(CH2)q-A2，在一個(gè)實(shí)施方案中，R2和R3之一是氫原子或C1-6烷基，另一個(gè)是-(CH2)p-X1-(CH2)q-A2。
R2和R3處的C1-6烷基例如為甲基。
P和q相同或不同各自例如為選自0和1-2的整數(shù)，優(yōu)選為0。
X1例如為單鍵。
A2例如為(1)任選取代的稠合C6-14烴環(huán)基；例如任選取代的9H-芴基或任選取代的9-氧代-9H-芴基。其取代基例如為至少一種鹵素原子(如氯原子，溴原子，氟原子)，取代基的數(shù)量例如為1。其實(shí)例包括9H-芴-2-基，9-氧代-9H-芴-2-基，7-溴-9H-芴-2-基，7-氟-9H-芴-2-基，7-氯-9H-芴-2-基等。
(2)任選取代的稠合雜環(huán)基；例如任選取代的四氫異喹啉基。其取代基例如選自C1-6烷基(如甲基，異丙基)和被C6-14芳基(例如芐基)取代的C1-6烷基，取代基數(shù)量例如為1。其實(shí)例包括2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基，2-異丙基-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基，2-芐基-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基等。
或(3)-V1-W1-Z1V1是任選取代的C3-14烴環(huán)基或任選取代的雜環(huán)基；W1是-X3-(CH2)t1-X4-(CH2)u1-其中t1和u1相同或不同，各自選自0和1-6的整數(shù)，X3和X4相同或不同，各自選自單鍵，C1-6亞烷基，C2-6亞烯基，C2-6亞炔基，-O-，-N(R12)-，-S(O)m4-，-CO-，-CON(R12)-，-N(R12)CO-，-SO2N(R12)-，-N(R12)SO2-，-N(R12)CON(R13)-，-N(R12)SO2N(R13)-，-OCON(R12)-和-N(R12)COO-，其中R12和R13相同或不同，各自選自氫原子和C1-6烷基，m4選自0和1-2的整數(shù)，Z1選自任選取代的C1-6烷基，鹵素原子，硝基，氰基，C1-6烷氧基，羥基，鹵代的C1-6烷基，鹵代的C1-6烷氧基，羧基，C1-6烷氧基-羰基，氨基，單(C1-6烷基)氨基，二(C1-6烷基)氨基，任選取代的C3-14烴環(huán)基和任選取代的雜環(huán)基。
V1處任選取代的C3-14烴環(huán)基優(yōu)選是任選取代的C6-14芳基(例如苯基)或C3-8環(huán)烷基(例如環(huán)己基)。
V1處任選取代的雜環(huán)基例如為任選取代的飽和單環(huán)雜環(huán)基(如哌啶基)。
W1處的t1和u1相同或不同，各自例如為選自0和1-2的整數(shù)，優(yōu)選為0。
W1處的X3和X4相同或不同，各自選自例如單鍵，-O-，-CO-，-N(R12)-，-CON(R12)-，-N(R12)CO-，-N(R12)SO2-和-N(R12)COO-，其中R12選自例如氫原子和甲基。
Z1選自例如任選取代的C1-6烷基，鹵素原子，硝基，羥基，鹵代的C1-6烷基，氨基，二(C1-6烷基)氨基，任選取代的C3-14烴環(huán)基和任選取代的雜環(huán)基。
Z1處任選取代的C1-6烷基是例如甲基或異丁基。
Z1處的鹵素原子例如為溴原子。
Z1處的C1-6烷氧基例如為叔丁氧基。
Z1處鹵代的C1-6烷基例如為三氟甲基。
Z1處的二(C1-6烷基)氨基例如為二甲基氨基。
Z1處任選取代的C3-14烴環(huán)基例如為任選取代的C6-14芳基，如苯基。其取代基例如為至少一種鹵素原子(如氯原子)，取代基的數(shù)量例如為1。其實(shí)例包括苯基，4-氯苯基等。
Z1處任選取代的雜環(huán)基例如選自任選取代的飽和單環(huán)雜環(huán)基和任選取代的不飽和單環(huán)雜環(huán)基。
Z1處任選取代的飽和單環(huán)雜環(huán)基例如選自任選取代的哌啶基，任選取代的吡咯烷基，任選取代的嗎啉基和任選取代的哌嗪基。其取代基例如選自C1-6烷基(例如甲基)和C1-6烷氧基-羰基(例如叔丁氧基羰基)，取代基的數(shù)量例如為1。其實(shí)例包括1-甲基-哌啶-4-基，1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基，吡咯烷-1-基，嗎啉-4-基，4-甲基-哌嗪-1-基等。
Z1處任選取代的飽和單環(huán)雜環(huán)基例如選自任選取代的吡啶基，任選取代的吡唑和咪唑基。其取代基例如為C1-6烷基(例如甲基)，取代基的數(shù)量例如為1。其實(shí)例包括吡啶-3-基，吡唑-1-基，3H-咪唑-4-基，1H-咪唑-2-基，1-甲基-1H-咪唑-2-基等。
在以通式(1’)表示的化合物中，R4例如選自-CO2R9和-C(O)NHOR9，如-CO2R9，其中R9例如為氫原子。
“可藥用鹽”可以是任意的鹽，只要其形成具有上述通式(1)化合物的非毒性的鹽?？墒够衔锱c無(wú)機(jī)酸如鹽酸，硫酸，磷酸，氫溴酸等；或有機(jī)酸如草酸，丙二酸，檸檬酸，富馬酸，乳酸，蘋(píng)果酸，琥珀酸，酒石酸，乙酸，三氟乙酸，葡糖酸，抗壞血酸，甲磺酸，芐基磺酸等；或無(wú)機(jī)堿如鈉，鉀，鋰，鈣，鎂，銨等；或有機(jī)堿如甲胺，二乙胺，三乙胺，三乙醇胺，乙二胺，三(羥甲基)甲胺，胍，膽堿，金雞納堿N-甲基-D-葡糖胺等；或氨基酸如賴(lài)氨酸，組氨酸，精氨酸，丙氨酸等反應(yīng)而得到此類(lèi)鹽。本發(fā)明包含各化合物的保水性產(chǎn)品、水合物和溶劑化物。
上述通式(1)具有各種異構(gòu)體。例如作為幾何異構(gòu)體存在的E化合物和Z化合物，當(dāng)化合物具有不對(duì)稱(chēng)碳時(shí)，則由于不對(duì)稱(chēng)碳而存在對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體。也可存在互變異構(gòu)體。本發(fā)明包含所有的這些異構(gòu)體及其混合物。
本發(fā)明還包含通式(1)表示的化合物的前藥及代謝物。
“前藥”是指具有化學(xué)改性藥物分子的衍生物，其自身不顯示生理活性，但給藥后通過(guò)在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成原化合物即顯示固有效力。本發(fā)明中的“前藥”指環(huán)丙烷化合物(1)的衍生物，其具有能進(jìn)行化學(xué)分解或代謝分解的基團(tuán)，并通過(guò)水解或溶劑分解或通過(guò)生理學(xué)條件下的分解而顯示藥學(xué)活性。例如作為本發(fā)明實(shí)施方案的實(shí)施例提及的有，將其中羥基被-CO-烷基，-CO2-烷基，-CONH-烷基，-CO-烯基，-CO2-烯基，-CONH-烯基，-CO-芳基，-CO2-芳基，-CONH-芳基，-CO-雜環(huán)，-CO2-雜環(huán)，-CONH-雜環(huán)(烷基，烯基，芳基，雜環(huán)任選被鹵素原子，烷基，羥基，烷氧基，羧基，氨基，氨基酸殘基，-PO3H2，-SO3H，-OPO3H2，-OSO3H等取代)，或-CO-聚乙二醇?xì)埢?CO2-聚乙二醇?xì)埢?CO-聚乙二醇單烷基醚殘基，-CO2-聚乙二醇單烷基醚殘基，-PO3H2，糖類(lèi)(例如葡萄糖)，或其他公知的大分子取代的化合物用作前藥等；將其中氨基被-CO-烷基，-CO2-烷基，-CO-烯基，-CO2-烯基，-CO2-芳基，-CO-芳基，-CO-雜環(huán)，-CO2-雜環(huán)(烷基，烯基，芳基，雜環(huán)任選被鹵素原子，烷基，羥基，烷氧基，羧基，氨基，氨基酸殘基，-PO3H2，-SO3H，-OPO3H2，-OSO3H等取代)，或-CO-聚乙二醇?xì)埢?CO2-聚乙二醇?xì)埢?CO-聚乙二醇單烷基醚殘基，-CO2-聚乙二醇單烷基醚殘基，-PO3H2，糖類(lèi)(例如葡萄糖)，或其他公知大分子取代的化合物用作前藥等；和將其中羧基被烷氧基，芳氧基(烷氧基，芳氧基任選被鹵素原子，烷基，羥基，烷氧基，羧基，氨基，氨基酸殘基，-PO3H2，-SO3H，-OPO3H2，-OSO3H，等取代)，或聚乙二醇?xì)埢垡叶紗瓮榛褮埢?，糖?lèi)(例如葡萄糖)，或其他公知大分子取代的化合物用作前藥等。
可通過(guò)例如自身為本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法制造上述前藥，所述方法例如酯化法，酰化法，烷氧基羰基化法等。
當(dāng)將本發(fā)明化合物用作藥物制劑時(shí)，通常將本發(fā)明化合物與可藥用的載體，賦形劑，稀釋劑，填料，崩解劑，穩(wěn)定劑，防腐劑，緩沖劑，乳化劑，芳香劑，著色劑，甜味劑，增稠劑，矯味劑，增溶劑，和其他添加劑如水，植物油，醇類(lèi)如乙醇、芐醇等，聚乙二醇，甘油三乙酸酯，明膠，乳糖，碳水化合物如淀粉等，硬脂酸鎂，滑石，羊毛脂，礦脂等混合，并制備成諸如片劑，丸劑，粉末，粒劑，栓劑，注射劑，滴眼劑，液體，膠囊，片劑，氣溶膠，酏劑，懸浮劑，乳劑，糖漿等的劑型，其可以全身地或局部地、經(jīng)口或非腸道給藥。
盡管本發(fā)明化合物的劑量依年齡、體重、一般狀況、治療效果、給藥途徑等而變化，但其對(duì)成人通常每劑量為1mg-1000mg，一天給藥一次到數(shù)次。
本發(fā)明化合物(1)可作為蛋白聚糖酶抑制劑、MMP抑制劑、用于骨關(guān)節(jié)炎(OA)的預(yù)防或治療藥劑、用于類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)的預(yù)防或治療藥劑、用于蛋白聚糖酶介導(dǎo)的病癥如關(guān)節(jié)損傷，反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎，癌癥，哮喘，變態(tài)反應(yīng)，慢性肺氣腫，纖維化肺，急性呼吸窘迫(ARDS)，肺部感染，間質(zhì)性肺炎，骨吸收紊亂等的預(yù)防或治療藥劑而給藥至哺乳動(dòng)物(人、小鼠、大鼠、兔、狗、貓、牛、豬、猴等)。
為預(yù)防或治療骨關(guān)節(jié)炎，可將本發(fā)明化合物(1)與骨關(guān)節(jié)炎的其他治療藥劑一起給藥至哺乳動(dòng)物。為預(yù)防或治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，也可將本發(fā)明化合物(1)與類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的其他治療藥劑一起給藥至哺乳動(dòng)物。
“預(yù)防”包括，例如既預(yù)防疾病的復(fù)發(fā)，也預(yù)防疾病的初發(fā)。
在結(jié)合給藥的情況下，可將本發(fā)明化合物與用于骨關(guān)節(jié)炎的其他治療藥劑或用于類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的其他治療藥劑(下文稱(chēng)作結(jié)合藥物)同時(shí)給藥，或者以一定的時(shí)間間隔給藥。在結(jié)合給藥的情況下，可施用含有本發(fā)明化合物和結(jié)合藥物的藥物組合物。替換性地，可將含有本發(fā)明化合物的藥物組合物和含有結(jié)合藥物的藥物組合物分別給藥。給藥途徑可相同或不同。
在結(jié)合給藥的情況下，可將本發(fā)明化合物按一天一次或一天數(shù)次、單次量為1mg-1000mg的劑量給藥，或可以更小的劑量給藥。結(jié)合藥物可按通常用于預(yù)防或治療骨關(guān)節(jié)炎或類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的劑量給藥，或以更小的劑量給藥。
另外，可將同本發(fā)明化合物(1)一樣具有蛋白聚糖酶抑制活性或MMP抑制活性的化合物或者其前藥或其可藥用鹽用作由蛋白聚糖酶介導(dǎo)的疾病的預(yù)防或治療藥劑，所述疾病例如骨關(guān)節(jié)炎、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等。
如下給出本發(fā)明化合物(1)的制造方法實(shí)例。但本發(fā)明化合物的制造方法并不限于這些實(shí)例。
如必要的話，也可預(yù)先保護(hù)如下提及的反應(yīng)中所涉及之外的官能團(tuán)，并在隨后階段對(duì)其脫保護(hù)。
各步驟中反應(yīng)之后的處理可以是常規(guī)處理，可合適地選擇并組合典型的方法，例如分離和純化、結(jié)晶、重結(jié)晶、柱層析、制備性HPLC等。
如下制造方法中作為原料的化合物(2)有市售，或可通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法容易地合成得到。
制造方法1該制造方法是制造如下化合物(1)的方法，其中R2為氫原子，R4為羥基或羥氨基。
其中R1和R3如上文所定義，Z是氨基的保護(hù)基團(tuán)(例如芐氧基羰基，叔丁氧基羰基等)。
步驟A-1實(shí)施一般的去保護(hù)作用。在酸存在下，使溶劑中的通式(2)化合物反應(yīng)而得到通式(3)的化合物。
可提及作為溶劑的有，例如醚溶劑如二乙醚，四氫呋喃(THF)，二_烷，1，2-二甲氧基乙烷，二甘醇二甲醚等；烴溶劑如苯，甲苯，己烷，二甲苯等；鹵代的溶劑如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，二氯乙烷等；酯溶劑如乙酸乙酯，乙酸甲酯，乙酸丁酯等；極性溶劑如丙酮，N，N-二甲基甲酰胺等；等，其可單獨(dú)或組合使用。該反應(yīng)中優(yōu)選的溶劑為二_烷。
作為用于該反應(yīng)的酸可提及的有，例如無(wú)機(jī)酸如鹽酸，硫酸，硝酸等；和有機(jī)酸如三氟乙酸，三氯乙酸，乙酸，甲磺酸，對(duì)-甲苯磺酸等，優(yōu)選為鹽酸。
反應(yīng)溫度通常為-30℃-60℃，優(yōu)選為0℃至室溫。
反應(yīng)時(shí)間通常為1hr-24hr，優(yōu)選為2hr-12hr。
所得化合物(3)無(wú)需分離即可用于下一反應(yīng)。
步驟A-2實(shí)施一般的磺?；饔?。在堿存在下，使通式(3)化合物與通式(4)化合物在溶劑中反應(yīng)，從而得到作為目標(biāo)化合物之一的通式(1-a)化合物。
作為用于該反應(yīng)的堿可提及的有，例如堿金屬氫化物如氫化鈉，氫化鉀等；堿金屬碳酸鹽如碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸銫，碳酸氫鈉，碳酸氫鉀等；堿金屬羧酸鹽如乙酸鈉，乙酸鉀等；堿金屬磷酸鹽如磷酸鈉，磷酸鉀等；有機(jī)堿如三乙胺，二異丙基乙胺，吡啶，N-甲基嗎啉，N，N-二甲基氨基吡啶，等，優(yōu)選為三乙胺和N，N-二甲基氨基吡啶。
作為溶劑可提及的有，例如醚溶劑如二乙醚，四氫呋喃(THF)，二_烷，1，2-二甲氧基乙烷，二甘醇二甲醚等；烴溶劑如苯，甲苯，己烷，二甲苯等；鹵代的溶劑如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，二氯乙烷等；酯溶劑如乙酸乙酯，乙酸甲酯，乙酸丁酯等；極性溶劑如丙酮，N，N-二甲基甲酰胺，水等；其可單獨(dú)或組合使用。該反應(yīng)中優(yōu)選的溶劑為二_烷和水的混合溶劑。
反應(yīng)溫度通常為-30℃-60℃，優(yōu)選為0℃至室溫。
反應(yīng)時(shí)間通常為2hr-24hr，優(yōu)選為4hr-12hr。
步驟A-3實(shí)施一般的酰胺化作用。在堿的存在下，采用縮合劑使溶劑中的通式(1-a)化合物與羥胺衍生物反應(yīng)，得到作為目標(biāo)化合物之一的通式(1-b)化合物。
作為用于上述反應(yīng)的堿可提及的有，例如堿金屬碳酸鹽如碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸銫，碳酸氫鈉，碳酸氫鉀等；堿金屬羧酸鹽如乙酸鈉，乙酸鉀等；堿金屬磷酸鹽如磷酸鈉，磷酸鉀等；以及有機(jī)堿如三乙胺，二異丙基乙胺，吡啶，N-甲基嗎啉等，優(yōu)選為N-甲基嗎啉。
作為溶劑可提及的有，例如醚溶劑如二乙醚，四氫呋喃(THF)，二_烷，1，2-二甲氧基乙烷，二甘醇二甲醚等；烴溶劑如苯，甲苯，己烷，二甲苯等；鹵代的溶劑如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，二氯乙烷等；酯溶劑如乙酸乙酯，乙酸甲酯，乙酸丁酯等；以及極性溶劑如丙酮，N，N-二甲基甲酰胺，乙腈等；其可單獨(dú)或組合使用。該反應(yīng)中優(yōu)選的溶劑為四氫呋喃和N，N-二甲基甲酰胺。
用于一般的肽縮合方法(例如?；确?，混合酸酐法等)的任意縮合劑均可用作上述縮合劑，優(yōu)選為氯碳酸乙酯和N-甲基嗎啉的組合。
作為用于上述反應(yīng)的羥胺衍生物，可提及的有例如鄰-(三甲基甲硅烷基)羥胺等。
反應(yīng)溫度通常為0℃-100℃，優(yōu)選為室溫至60℃。
反應(yīng)時(shí)間通常為1hr-24hr，優(yōu)選為2hr-12hr。
制造方法2
其中作為R2，可提及的有與R2相同的取代基；
作為R3’可提及的有與R3相同的取代基；R40為氨基或羥基；R60為-OR9，-NHOR9，-NH-SO2-R9，-NHR9或-R9，其中R9如上文所定義(條件是當(dāng)R60為-OR9時(shí)，則R9不應(yīng)是氫原子)；U’，X’和Y’相同或不同且各自為任選取代的C3-14烴環(huán)基或任選取代的雜環(huán)基；T1，T2，T3，T4，T5，T6，T7，T8，T9，T10，T11，T12，V’和W’是用于隨后官能基轉(zhuǎn)化的取代基，可提及的例如有氫原子，烷基，鹵素原子，鹵代烷基，氨基，羥基，甲?；?，烷基羰基，烷基硼烷基，烷氧基硼烷基，羥基硼烷基，甲硫基，苯磺酰氧基，對(duì)-甲苯磺酰氧基，甲磺酰氧基，三氟甲磺酰氧基，硝基，氰基，烷氧基羰基，酰氨基，疊氮基，烷氧基，羧基等，若官能基的轉(zhuǎn)化不是必須的時(shí)候，則在要求保護(hù)的化合物分子中的V’或W’中保留T1，T2，T3和T4；P1，P2和P4是羧基的常規(guī)保護(hù)基團(tuán)，作為該保護(hù)基團(tuán)可提及的有，例如甲基，乙基，叔-丁基，芐基，對(duì)-甲氧基芐基，烯丙基，叔-丁基二甲基甲硅烷基等，其中根據(jù)所述步驟，P4可為氫原子；P3是氨基的常規(guī)保護(hù)基團(tuán)，作為該保護(hù)基可提及的有叔-丁氧基羰基，芐氧基羰基，9-芴基甲氧基羰基等，其中根據(jù)所述步驟，P3可為氫原子；P5為氮原子的烷基型保護(hù)基團(tuán)，可提及的有烯丙基，三氯乙基，三甲基甲硅烷基乙基，芐基和對(duì)-甲氧基芐基，其中根據(jù)所述步驟，P5可為氫原子；P6為羥基的常規(guī)保護(hù)基團(tuán)，作為該保護(hù)基團(tuán)可提及的有，例如醚類(lèi)如四氫吡喃基，芐基，甲氧基甲基，芐氧基甲基，三甲基甲硅烷基乙氧基甲基等；酯類(lèi)如新戊酰基，乙?；?，苯甲?；龋患坠柰榛驯Ｗo(hù)基團(tuán)如三甲基甲硅烷基，叔-丁基二甲基甲硅烷基，叔-丁基二苯基甲硅烷基等，其中根據(jù)所述步驟，P6可為氫原子。
步驟1-1在該步驟中，使通式10的環(huán)氧化物在堿存在下與MeSH反應(yīng)而得到通式11的醇。該反應(yīng)采用了堿，但也可采用MeSH的堿金屬鹽，例如硫代甲醇鈉。
作為堿可提及的有，例如烷基鋰如丁基鋰，叔-丁基鋰，仲-丁基鋰等；堿金屬氫化物如氫化鈉，氫化鉀等；金屬醇鹽如叔丁醇鉀，乙醇鈉，甲醇鈉等；堿金屬氨化物如二異丙基氨基鋰，雙(三甲基甲硅烷基)氨基鈉，雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰等；堿金屬碳酸鹽如碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸氫鈉，碳酸氫鉀等；堿金屬氫氧化物如氫氧化鋰，氫氧化鈉，氫氧化鉀等；堿金屬羧酸鹽如乙酸鈉，乙酸鉀等；堿金屬磷酸鹽如磷酸鈉，磷酸鉀等；有機(jī)堿如三乙胺，吡啶，N-甲基嗎啉，2，6-二甲基吡啶，1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯等；優(yōu)選為堿金屬氫氧化物。
作為溶劑可提及的有，例如醚溶劑如二乙醚，四氫呋喃(THF)，二_烷，1，2-二甲氧基乙烷，二甘醇二甲醚等；烴溶劑如苯，甲苯，己烷，二甲苯等；鹵代的溶劑如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1，2-二氯乙烷等；醇溶劑如甲醇，乙醇，異丙醇，叔丁醇等；酯溶劑如乙酸乙酯，乙酸甲酯，乙酸丁酯等；極性溶劑如丙酮，N，N-二甲基甲酰胺，二甲基亞砜，乙腈，水等，其可單獨(dú)或組合使用。該反應(yīng)中優(yōu)選的溶劑為醇溶劑，更優(yōu)選為甲醇和水的混合溶劑。
反應(yīng)溫度通常為0℃-100℃，優(yōu)選為室溫至80℃。
反應(yīng)時(shí)間為1hr-48hr，優(yōu)選為1hr-12hr。
由此所得的通式11化合物無(wú)需分離即可用于下一反應(yīng)。
步驟1-2在該步驟中，將步驟1-1中所得通式11的醇轉(zhuǎn)化成通式為12的鹵化物或磺化物。
該步驟中所得化合物12的T10或T11為甲硫基(MeS基)，且T10和T11之一為離去基團(tuán)如Cl，Br，I，OMs，OTs，OSO2Ph，OTf等?；衔?2根據(jù)取代基R2’，R3’，R20，R21，T1和T2而成異構(gòu)體的混合物。例如，當(dāng)將通式11的化合物轉(zhuǎn)化成其中T11和T10之一為Cl的通式12化合物時(shí)，則用于該步驟的試劑包括亞硫酰氯，氧氯化磷，五氯化磷，氯化氫等，優(yōu)選為亞硫酰氯。在該情況下，該反應(yīng)也可在堿存在下實(shí)施。
作為堿可提及的有，例如有機(jī)堿如三乙胺，吡啶，N-甲基嗎啉，2，6-二甲基吡啶，1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯等；優(yōu)選為吡啶。
作為溶劑可提及的有，例如醚溶劑如二乙醚，四氫呋喃(THF)，二_烷，1，2-二甲氧基乙烷，二甘醇二甲醚等；烴溶劑如苯，甲苯，己烷，二甲苯等；鹵代的溶劑如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1，2-二氯乙烷等；酯溶劑如乙酸乙酯，乙酸甲酯，乙酸丁酯等；極性溶劑如丙酮，N，N-二甲基甲酰胺，乙腈等，其可單獨(dú)或組合使用。該反應(yīng)中優(yōu)選的溶劑為烴溶劑，更優(yōu)選為甲苯。
反應(yīng)溫度通常為-20℃-50℃，優(yōu)選為0℃至室溫。
反應(yīng)時(shí)間為1hr-48hr，優(yōu)選為1hr-6hr。
由此所得的化合物12無(wú)需分離即可用于下一反應(yīng)。
當(dāng)T11和T10之一為磺化物時(shí)，則可在堿存在下采用磺酰氯得到上述化合物。作為磺酰氯可提及的有甲磺酰氯，對(duì)-甲苯磺酰氯，苯磺酰氯等，優(yōu)選為甲磺酰氯。在該情況下，該反應(yīng)在堿存在下實(shí)施。
作為堿可提及的有，有機(jī)堿如三乙胺，吡啶，N-甲基嗎啉，2，6-二甲基吡啶，1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯等，優(yōu)選為吡啶。
作為溶劑可提及的有，例如醚溶劑如二乙醚，四氫呋喃(THF)，二_烷，1，2-二甲氧基乙烷，二甘醇二甲醚等；烴溶劑如苯，甲苯，己烷，二甲苯等；鹵代的溶劑如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1，2-二氯乙烷等；酯溶劑如乙酸乙酯，乙酸甲酯，乙酸丁酯等；極性溶劑如丙酮，N，N-二甲基甲酰胺，乙腈等，其可單獨(dú)或組合使用。該反應(yīng)中優(yōu)選的溶劑為烴溶劑，更優(yōu)選為甲苯。
反應(yīng)溫度通常為-20℃-50℃，優(yōu)選為0℃至室溫。
反應(yīng)時(shí)間為1hr-48hr，優(yōu)選為1hr-6hr。
由此所得的化合物12無(wú)需分離即可用于下一反應(yīng)。
步驟1-3在該步驟中，基于由Synthesis(1980，9，690-691)公知的方法，將通式13的烯與亞磺酰鹵反應(yīng)而得到通式12的化合物。例如，當(dāng)將得自硫酰氯和二甲二硫醚的甲烷亞磺酰氯用作反應(yīng)試劑時(shí)，則產(chǎn)物12中T10和T11之一為甲硫基(MeS基)，且其中之一為Cl(離去基團(tuán))。根據(jù)取代基R2’，R3’，R20，R21，T1和T2化合物12成為異構(gòu)體的混合物。
作為溶劑可提及的有，例如醚溶劑如二乙醚，四氫呋喃(THF)，二_烷，1，2-二甲氧基乙烷，二甘醇二甲醚等；烴溶劑如苯，甲苯，己烷，二甲苯等；鹵代的溶劑如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1，2-二氯乙烷等；酯溶劑如乙酸乙酯，乙酸甲酯，乙酸丁酯等；極性溶劑如丙酮，N，N-二甲基甲酰胺，乙腈等，其可單獨(dú)或組合使用。該反應(yīng)中優(yōu)選的溶劑為醚溶劑，更優(yōu)選為1，2-二甲氧基乙烷。
反應(yīng)溫度通常為-78℃-50℃，優(yōu)選為-50℃至室溫。
反應(yīng)時(shí)間為1hr-48hr，優(yōu)選為1hr-12hr。
由此所得的化合物12無(wú)需分離即可用于下一反應(yīng)。
步驟1-4在該步驟中，基于由Synthesis(1980，9，690-691)公知的方法，以丙二酸二酯將步驟1-2或1-3中所得通式14化合物中作為離去基團(tuán)的T10和T11之一進(jìn)行取代，從而得到通式12)的鹵代物。該反應(yīng)在堿存在下實(shí)施。
作為堿可提及的有，例如烷基鋰如丁基鋰，叔-丁基鋰，仲-丁基鋰等；堿金屬氫化物如氫化鈉，氫化鉀等；金屬醇鹽如叔丁醇鉀，叔丁醇鈉，乙醇鈉，甲醇鈉等；堿金屬氨化物如二異丙基氨基鋰，雙(三甲基甲硅烷基)氨基鈉，雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰等；堿金屬碳酸鹽如碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸氫鈉，碳酸氫鉀等；有機(jī)堿如三乙胺，吡啶，N-甲基嗎啉，2，6-二甲基吡啶，1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯等。優(yōu)選的堿為金屬醇鹽，且當(dāng)例如P1和P2各自為乙基時(shí)，則優(yōu)選為乙醇鈉。
作為溶劑可提及的有，例如醚溶劑如二乙醚，四氫呋喃(THF)，二_烷，1，2-二甲氧基乙烷，二甘醇二甲醚等；烴溶劑如苯，甲苯，己烷，二甲苯等；醇溶劑如甲醇，乙醇，異丙醇，叔丁醇等；極性溶劑如N，N-二甲基甲酰胺，二甲基亞砜等，其可單獨(dú)或組合使用。該反應(yīng)中優(yōu)選的溶劑為醇溶劑，且當(dāng)例如P1和P2各自為乙基時(shí)，則更優(yōu)選為乙醇。
反應(yīng)溫度通常為-50℃-100℃，優(yōu)選為0℃至室溫至50℃。
反應(yīng)時(shí)間為1hr-48hr，優(yōu)選為1hr-12hr。
由此所得的通式14化合物無(wú)需分離即可用于下一反應(yīng)。
步驟1-5在該步驟中，基于由Synthesis(1980，9，690-691)公知的方法，通過(guò)常規(guī)法對(duì)步驟1-4中所得通式14化合物中的二價(jià)硫進(jìn)行烷基化，從而得到通式(15)的硫_鹽。作為形成硫_鹽所用的試劑，可提及的有碘代甲烷，對(duì)甲苯磺酸甲酯，三氟甲磺酸甲酯，硫酸二甲酯等，優(yōu)選為硫酸二甲酯或?qū)妆交撬峒柞ァ?br> 作為溶劑可提及的有，例如醚溶劑如二乙醚，四氫呋喃(THF)，二_烷，1，2-二甲氧基乙烷，二甘醇二甲醚等；烴溶劑如苯，甲苯，己烷，二甲苯等；鹵代的溶劑如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1，2-二氯乙烷等；醇溶劑如甲醇，乙醇，異丙醇，叔丁醇等；酯溶劑如乙酸乙酯，乙酸甲酯，乙酸丁酯等；極性溶劑如丙酮，N，N-二甲基甲酰胺，二甲基亞砜，乙腈，水等，其可單獨(dú)或組合使用。該反應(yīng)中優(yōu)選的溶劑為烴溶劑，更優(yōu)選無(wú)溶劑。
反應(yīng)溫度通常為0℃-150℃，優(yōu)選為50℃-120℃。
反應(yīng)時(shí)間為1hr-48hr，優(yōu)選為6hr-18hr。
由此所得通式15的化合物無(wú)需分離即可用于下一反應(yīng)。
步驟1-6在該步驟中，基于由Synthesis(1980，9，690-691)公知的方法，用堿對(duì)步驟1-5中所得通式15的化合物進(jìn)行處理，從而形成環(huán)丙烷骨架，由此得到通式16的化合物。
作為堿可提及的有，例如烷基鋰如丁基鋰，叔丁基鋰，仲丁基鋰等；堿金屬氫化物如氫化鈉，氫化鉀等；金屬醇鹽如叔丁醇鉀，乙醇鈉，甲醇鈉等；堿金屬氨化物如二異丙基氨基鋰，雙(三甲基甲硅烷基)氨基鈉，雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰等；堿金屬碳酸鹽如碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸氫鈉，碳酸氫鉀等；堿金屬氫氧化物如氫氧化鋰，氫氧化鈉，氫氧化鉀等；堿金屬羧酸鹽如乙酸鈉，乙酸鉀等；有機(jī)堿如三乙胺，吡啶，N-甲基嗎啉，2，6-二甲基吡啶，1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯等。優(yōu)選的堿為金屬醇鹽，當(dāng)例如P1和P2同時(shí)為乙基時(shí)，則更優(yōu)選為乙醇鈉。
作為溶劑可提及的有，例如醚溶劑如二乙醚，四氫呋喃(THF)，二_烷，1，2-二甲氧基乙烷，二甘醇二甲醚等；烴溶劑如苯，甲苯，己烷，二甲苯等；醇溶劑如甲醇，乙醇，異丙醇，叔丁醇等；極性溶劑如N，N-二甲基甲酰胺，二甲基亞砜，乙腈等，其可單獨(dú)或組合使用。該反應(yīng)中優(yōu)選的溶劑為醇溶劑，當(dāng)例如P1和P2各自均為乙基時(shí)，則更優(yōu)選為乙醇。
反應(yīng)溫度通常為-30℃-100℃，優(yōu)選為0℃-80℃。
反應(yīng)時(shí)間為1hr-48hr，優(yōu)選為1hr-12hr。
由此所得的通式16化合物無(wú)需分離即可用于下一反應(yīng)。
步驟1-7在該步驟中，基于由Bull.Chem.Soc.Jpn.(2，55，2687-2688)公知的方法，在催化劑和堿存在下將通式13的烯與溴代丙二酸二酯反應(yīng)，從而得到通式16的化合物。
作為催化劑可使用的有氯化銅，溴化銅，碘化銅等，優(yōu)選為溴化銅(II)。作為堿可提及的有，例如烷基鋰如丁基鋰，叔丁基鋰，仲丁基鋰等；堿金屬氫化物如氫化鈉，氫化鉀等；金屬醇鹽如叔丁醇鉀，乙醇鈉，甲醇鈉等；堿金屬氨化物如二異丙基氨基鋰，雙(三甲基甲硅烷基)氨基鈉，雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰等；堿金屬碳酸鹽如碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸氫鈉，碳酸氫鉀等；堿金屬氫氧化物如氫氧化鋰，氫氧化鈉，氫氧化鉀等；堿金屬羧化物如乙酸鈉，乙酸鉀等；堿金屬磷酸鹽如磷酸鈉，磷酸鉀等；有機(jī)堿如三乙胺，吡啶，N-甲基嗎啉，2，6-二甲基吡啶，1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯等。優(yōu)選的堿為有機(jī)堿，更優(yōu)選為1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯。
作為溶劑可提及的有，例如醚溶劑如二乙醚，四氫呋喃(THF)，二_烷，1，2-二甲氧基乙烷，二甘醇二甲醚等；烴溶劑如苯，甲苯，己烷，二甲苯等；鹵代的溶劑如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1，2-二氯乙烷等；醇溶劑如甲醇，乙醇，異丙醇，叔丁醇等；酯溶劑如乙酸乙酯，乙酸甲酯，乙酸丁酯等；極性溶劑如丙酮，N，N-二甲基甲酰胺，二甲基亞砜，乙腈，水等，其可單獨(dú)或組合使用。該反應(yīng)中優(yōu)選的溶劑為烴溶劑，更優(yōu)選為甲苯。
反應(yīng)溫度通常為-20℃-100℃，優(yōu)選為0℃至室溫。
反應(yīng)時(shí)間為1hr-48hr，優(yōu)選為6hr-24hr。
由此所得的通式16化合物無(wú)需分離即可用于下一反應(yīng)。
也可通過(guò)采用二偶氮丙二酸二酯的常規(guī)方法或通過(guò)由Synlett(2001，12，1843-1846)公知的方法實(shí)現(xiàn)該步驟。對(duì)于后一情況，例如也可在催化劑存在下使通式13的烯與雙(甲氧基羰基)(苯基碘代)甲烷化物反應(yīng)而得到通式16的化合物。
作為催化劑可采用的有銠絡(luò)合物和銅絡(luò)合物，優(yōu)選為乙酸銠(II)二聚體。
作為溶劑可提及的有，例如醚溶劑如二乙醚，四氫呋喃(THF)，二_烷，1，2-二甲氧基乙烷，二甘醇二甲醚等；烴溶劑如苯，甲苯，己烷，二甲苯等；鹵代的溶劑如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1，2-二氯乙烷等；醇溶劑如甲醇，乙醇，異丙醇，叔丁醇等；酯溶劑如乙酸乙酯，乙酸甲酯，乙酸丁酯等；極性溶劑如丙酮，N，N-二甲基甲酰胺，二甲基亞砜，乙腈，水等，其可單獨(dú)或組合使用。該反應(yīng)中優(yōu)選的溶劑為鹵代的溶劑，更優(yōu)選為無(wú)溶劑。
反應(yīng)溫度通常為室溫至180℃，優(yōu)選為80℃-150℃。
反應(yīng)時(shí)間為10min-48hr，優(yōu)選為10min-6hr。
由此所得通式16的化合物無(wú)需分離即可用于下一反應(yīng)。
步驟1-8在該步驟中，基于由Chirality(2000，12，551-557)公知的方法，將通式17的環(huán)狀磺酸酯與丙二酸二酯反應(yīng)，從而得到通式16的化合物。
該反應(yīng)在堿存在下進(jìn)行，作為堿可提及的有，例如烷基鋰如丁基鋰，叔丁基鋰，仲丁基鋰等；堿金屬氫化物如氫化鈉，氫化鉀等；金屬醇鹽如叔丁醇鉀，乙醇鈉，甲醇鈉等；堿金屬氨化物如二異丙基氨基鋰，雙(三甲基甲硅烷基)氨基鈉，雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰等。優(yōu)選的堿為堿金屬氫化物，更優(yōu)選為氫化鈉。
作為溶劑可提及的有，例如醚溶劑如二乙醚，四氫呋喃(THF)，二_烷，1，2-二甲氧基乙烷，二甘醇二甲醚等；烴溶劑如苯，甲苯，己烷，二甲苯等；醇溶劑如甲醇，乙醇，異丙醇，叔丁醇等；極性溶劑如N，N-二甲基甲酰胺，二甲基亞砜，乙腈等，其可單獨(dú)或組合使用。該反應(yīng)中優(yōu)選的溶劑為醚溶劑，更優(yōu)選為1，2-二甲氧基乙烷。
反應(yīng)溫度通常為0℃-100℃，優(yōu)選為室溫至50℃。
反應(yīng)時(shí)間為1hr-48hr，優(yōu)選為1hr-12hr。
由此所得通式16的化合物無(wú)需分離即可用于下一反應(yīng)。
步驟1-9在該步驟中，基于由J.Org.Chem.(2002，67，4062-4075)公知的方法，將分子內(nèi)具有雙鍵的、通式19的丙二酸二酯進(jìn)行環(huán)化從而得到通式16的化合物。即，該步驟是雙步驟反應(yīng)，包括在堿存在下以磺酰疊氮處理化合物19而成為二偶氮丙二酸酯衍生物，然后以與配體共存在的過(guò)渡金屬催化劑對(duì)其進(jìn)行處理，從而得到化合物16。
作為第一步驟所用的堿可提及的有，例如烷基鋰如丁基鋰，叔丁基鋰，仲丁基鋰等；堿金屬氫化物如氫化鈉，氫化鉀等；金屬醇鹽如叔丁醇鉀，乙醇鈉，甲醇鈉等；堿金屬氨化物如二異丙基氨基鋰，六甲基二硅氨(disilazide)鈉，六甲基二硅氨鋰等；堿金屬碳酸鹽如碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸氫鈉，碳酸氫鉀等，優(yōu)選為碳酸鉀。
作為磺酰疊氮可提及的有苯磺酰疊氮，對(duì)-甲苯磺酰疊氮，對(duì)-乙?；被交酋／B氮等，優(yōu)選為對(duì)-甲苯磺酰疊氮。
作為溶劑可提及的有，例如醚溶劑如二乙醚，四氫呋喃(THF)，二_烷，1，2-二甲氧基乙烷，二甘醇二甲醚等；極性溶劑如N，N-二甲基甲酰胺，二甲基亞砜，乙腈等，其可單獨(dú)或組合使用。該反應(yīng)中優(yōu)選的溶劑為極性溶劑，更優(yōu)選為乙腈。
反應(yīng)溫度通常為-20℃-100℃，優(yōu)選為0℃-50℃。
反應(yīng)時(shí)間為1hr-48hr，優(yōu)選為1hr-24hr。
由此所得的二偶氮丙二酸酯無(wú)需分離即可用于下一反應(yīng)。
作為隨后環(huán)化反應(yīng)中所用過(guò)渡金屬催化劑可采用的有銠絡(luò)合物和銅絡(luò)合物，優(yōu)選為碘化亞銅(I)。作為同時(shí)使用的配體可提及的有，亞磷酸三甲酯，亞磷酸三乙酯和亞磷酸三苯酯，優(yōu)選為亞磷酸三乙酯。
作為溶劑可提及的有，例如醚溶劑如二乙醚，四氫呋喃(THF)，二_烷，1，2-二甲氧基乙烷，二甘醇二甲醚等；烴溶劑如苯，甲苯，己烷，二甲苯等；鹵代的溶劑如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1，2-二氯乙烷等；酯溶劑如乙酸乙酯，乙酸甲酯，乙酸丁酯等；以及極性溶劑如丙酮，N，N-二甲基甲酰胺，二甲基亞砜，乙腈等；其可以單獨(dú)或組合使用。在該反應(yīng)中優(yōu)選的溶劑是甲苯。
反應(yīng)溫度通常為室溫至150℃，優(yōu)選為50℃-130℃。
反應(yīng)時(shí)間為1hr-48hr，優(yōu)選為2hr-12hr。
所得通式16化合物無(wú)需分離即可用于下一反應(yīng)。
步驟1-10在該步驟中，基于由J.Med.Chem.(1992，35，1410-1417)公知的方法，將通式18的亞烷基丙二酸二酯與锍甲基化物(sulfonium methylide)反應(yīng)而得到通式16的化合物。锍甲基化物通過(guò)使三甲基氧化锍或三甲基锍鹵代物與堿反應(yīng)而制得。
作為堿可提及的有，例如烷基鋰如丁基鋰，叔丁基鋰，仲丁基鋰等；堿金屬氫化物如氫化鈉，氫化鉀等；金屬醇鹽如叔丁醇鉀，乙醇鈉，甲醇鈉等；堿金屬氨化物如二異丙基氨基鋰，雙(三甲基甲硅烷基)氨基鈉，雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰等。優(yōu)選的堿為堿金屬氫化物，更優(yōu)選為氫化鈉。
作為溶劑可提及的有，例如醚溶劑如二乙醚，四氫呋喃(THF)，二_烷，1，2-二甲氧基乙烷，二甘醇二甲醚等；烴溶劑如苯，甲苯，己烷，二甲苯等；極性溶劑如N，N-二甲基甲酰胺，二甲基亞砜等，其可單獨(dú)或組合使用。該反應(yīng)中優(yōu)選的溶劑為極性溶劑，更優(yōu)選為二甲基亞砜。
反應(yīng)溫度通常為-78℃-100℃，優(yōu)選為0℃-60℃。
反應(yīng)時(shí)間為30min-48hr，優(yōu)選為1hr-12hr。
由此所得的通式16化合物無(wú)需分離即可用于下一反應(yīng)。
步驟1-11在該步驟中，將步驟1-6，1-7，1-8，1-9或1-10中所得通式16的環(huán)丙烷二羧酸二酯中的一種酯選擇性地進(jìn)行水解從而得到通式20的單酯。盡管其選擇性依R2’，R3’，R20，R21，T1和T2而不同，但兩個(gè)酯中阻礙較小或被鄰近的官能基輔助的一個(gè)酯優(yōu)先被水解。
盡管水解條件依P1和P2類(lèi)型而改變，但當(dāng)P2例如為甲基時(shí)，則所述堿包括，例如堿金屬碳酸鹽如碳酸鈉，碳酸鉀等；和堿金屬氫氧化物如氫氧化鋰，氫氧化鈉，氫氧化鉀等，優(yōu)選為氫氧化鈉。
作為溶劑可提及的有，例如醚溶劑如二乙醚，四氫呋喃(THF)，二_烷，1，2-二甲氧基乙烷，二甘醇二甲醚等；醇溶劑如甲醇，乙醇，異丙醇，叔丁醇等；極性溶劑如水等，其可單獨(dú)或組合使用。該反應(yīng)中優(yōu)選的溶劑為醇溶劑，更優(yōu)選為乙醇或甲醇與水的混合溶劑。
反應(yīng)溫度通常為0℃-100℃，優(yōu)選為0℃至室溫。
反應(yīng)時(shí)間為1hr-48hr，優(yōu)選為6hr-24hr。
由此所得通式20的化合物無(wú)需分離即可用于下一反應(yīng)。
當(dāng)P1和T2結(jié)合形成單鍵時(shí)，則通式16的化合物為內(nèi)酯，可通過(guò)由該化合物得到中間體(Weinreb酰胺)而實(shí)施該步驟。該情況下，所得化合物20的CO2P1部分為CONMe(OMe)。T2是衍生自?xún)?nèi)酯的羥基，或衍生自羥基的取代基，如烷基醚等。
步驟1-12在該步驟中，由步驟1-11中所得通式20的二羧酸單酯得到通式21的化合物。在該Curtius重排反應(yīng)中，通過(guò)常規(guī)方法將化合物20轉(zhuǎn)化為活化酯，并使該活化酯與金屬疊氮物反應(yīng)，由此所得的?；B氮化物可用作中間體。替換性地，也可采用二苯基磷酸疊氮化物，從化合物20經(jīng)由?；B氮化物而得到化合物21。另外，該步驟也可應(yīng)用至作為原料的化合物20的CO2P1部分為Weinreb酰胺(CONMe(OMe))的化合物中。
作為堿可提及的有，例如有機(jī)堿如三乙胺，二異丙基乙胺，吡啶，N-甲基嗎啉，2，6-二甲基吡啶，1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯等，優(yōu)選為三乙胺或二異丙基乙胺。
作為溶劑可提及的有，例如醚溶劑如二乙醚，四氫呋喃(THF)，二_烷，1，2-二甲氧基乙烷，二甘醇二甲醚等；烴溶劑如苯，甲苯，二甲苯等；醇溶劑如芐醇，芴基甲醇，叔丁醇等；極性溶劑如N，N-二甲基甲酰胺，二甲基亞砜等，其可單獨(dú)或組合使用。該溶劑依P3而進(jìn)行適當(dāng)選擇。例如，當(dāng)P3為叔丁氧基羰基時(shí)，則采用叔丁醇。反應(yīng)溫度通常為0℃-150℃，優(yōu)選為室溫至120℃。
反應(yīng)時(shí)間為1hr-48hr，優(yōu)選為6hr-48hr。
由此所得的通式21化合物無(wú)需分離即可用于下一反應(yīng)。
步驟2-1在該步驟中，通過(guò)由Synlett(2001，12，1843-1846)公知的方法或通過(guò)采用二偶氮丙二酸二酯的方法，由通式22的烯烴得到通式23的環(huán)丙烷衍生物，所述二偶氮丙二酸二酯為采用催化劑通過(guò)常規(guī)方法衍生自丙二酸二酯。在該步驟的通式中，T9為被保護(hù)的羥基。例如，當(dāng)采用二偶氮丙二酸二酯時(shí)，則催化劑優(yōu)選為銠絡(luò)合物，銅絡(luò)合物等，更優(yōu)選為乙酸銠(II)二聚體。作為丙二酸二酯可提及的有，丙二酸二乙酯，丙二酸二甲酯，丙二酸二芐酯，丙二酸二叔丁酯等，優(yōu)選為丙二酸二甲酯。
作為溶劑可提及的有，例如醚溶劑如二乙醚，四氫呋喃(THF)，二_烷，1，2-二甲氧基乙烷，二甘醇二甲醚等；烴溶劑如苯，甲苯，己烷，二甲苯等；鹵代的溶劑如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1，2-二氯乙烷等；酯溶劑如乙酸乙酯，乙酸甲酯，乙酸丁酯等；極性溶劑如丙酮，N，N-二甲基甲酰胺，二甲基亞砜，乙腈等，其可單獨(dú)或組合使用。該反應(yīng)中優(yōu)選的溶劑為烴溶劑，更優(yōu)選為無(wú)溶劑。
反應(yīng)溫度通常為室溫至150℃，優(yōu)選為50℃-120℃。
反應(yīng)時(shí)間為1min-48hr，優(yōu)選為10min-3hr。
由此所得的通式23化合物無(wú)需分離即可用于下一反應(yīng)。
步驟2-2在該步驟中，將步驟2-1中所得通式23化合物的取代基T9(被保護(hù)的羥基)的保護(hù)基除去，從而得到通式24的內(nèi)酯。反應(yīng)條件依T9中保護(hù)基的類(lèi)型而合適地選擇。例如，當(dāng)保護(hù)基為叔丁基二苯基甲硅烷基時(shí)，則可采用酸或氟化物實(shí)施去保護(hù)。
作為酸可提及的有鹽酸，硫酸，磷酸，乙酸，三氟乙酸，甲磺酸，三氟甲磺酸等，優(yōu)選為三氟乙酸。
作為氟化物源可提及的有氟化氫，氟化氫-吡啶，四丁基氟化銨，氟化鉀，氟化銫等，優(yōu)選為四丁基氟化銨。
作為溶劑可提及的有，例如醚溶劑如二乙醚，四氫呋喃(THF)，二_烷，1，2-二甲氧基乙烷，二甘醇二甲醚等；烴溶劑如苯，甲苯，己烷，二甲苯等；鹵代的溶劑如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1，2-二氯乙烷等；醇溶劑如甲醇，乙醇，異丙醇，叔丁醇等；酯溶劑如乙酸乙酯，乙酸甲酯，乙酸丁酯等；極性溶劑如丙酮，N，N-二甲基甲酰胺，二甲基亞砜，乙腈，水等，其可單獨(dú)或組合使用。該反應(yīng)中優(yōu)選的溶劑為醚溶劑，優(yōu)選為T(mén)HF。
反應(yīng)溫度通常為0℃-100℃，優(yōu)選為室溫至50℃。
反應(yīng)時(shí)間為1hr-48hr，優(yōu)選為1hr-12hr。
由此所得的化合物24無(wú)需分離即可用于下一反應(yīng)。
步驟2-3在該步驟中，將通式25的表氯醇與丙二酸二酯反應(yīng)，從而得到與環(huán)丙烷縮合的、通式為24的內(nèi)酯衍生物。經(jīng)該步驟所得通式24化合物中的R2’為亞甲基。該反應(yīng)在堿存在下進(jìn)行。丙二酸二酯的類(lèi)型依P1而合適地選擇，可提及的有丙二酸二甲酯，丙二酸二乙酯，丙二酸二叔丁酯，丙二酸二芐酯等，優(yōu)選為丙二酸二叔丁酯。
作為堿可提及的有，例如烷基鋰如丁基鋰，叔丁基鋰，仲丁基鋰等；堿金屬氫化物如氫化鈉，氫化鉀等；金屬醇鹽如叔丁醇鉀，乙醇鈉，甲醇鈉等；堿金屬氨化物如二異丙基氨基鋰，雙(三甲基甲硅烷基)氨基鈉，雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰等；堿金屬碳酸鹽如碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸氫鈉，碳酸氫鉀等，優(yōu)選為叔丁醇鉀。
作為溶劑可提及的有，例如醚溶劑如二乙醚，四氫呋喃(THF)，二_烷，1，2-二甲氧基乙烷，二甘醇二甲醚等；烴溶劑如苯，甲苯，己烷，二甲苯等；醇溶劑如甲醇，乙醇，異丙醇，叔丁醇等；極性溶劑如丙酮，N，N-二甲基甲酰胺，二甲基亞砜，乙腈等，其可單獨(dú)或組合使用。該反應(yīng)中優(yōu)選的溶劑為叔丁醇和THF的混合溶劑。
反應(yīng)溫度通常為0℃-150℃，優(yōu)選為室溫至80℃。
反應(yīng)時(shí)間為1hr-48hr，優(yōu)選為6hr-24hr。
由此所得的通式24化合物無(wú)需分離即可用于下一反應(yīng)。
該步驟也可包括光學(xué)拆分過(guò)程。當(dāng)P1為叔丁基時(shí)，則以酸進(jìn)行去保護(hù)，由所得外消旋羧酸形成手性胺的非對(duì)映體鹽并進(jìn)行重結(jié)晶。將所得手性酸再次進(jìn)行叔丁基酯化，從而得到光學(xué)活性化合物24。作為用于在酸性條件下進(jìn)行去保護(hù)的酸，可提及的有無(wú)機(jī)酸如鹽酸，硫酸，磷酸，硝酸等，有機(jī)酸如三氟乙酸，甲磺酸，對(duì)甲苯磺酸，三氟甲磺酸等，優(yōu)選為鹽酸或三氟乙酸。
作為溶劑可提及的有，例如醚溶劑如二乙醚，四氫呋喃(THF)，二_烷，1，2-二甲氧基乙烷，二甘醇二甲醚等；烴溶劑如苯，甲苯，己烷，二甲苯等；鹵代的溶劑如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1，2-二氯乙烷等；酯溶劑如乙酸乙酯，乙酸甲酯，乙酸丁酯等；極性溶劑如丙酮，N，N-二甲基甲酰胺，乙腈，水等。該反應(yīng)中優(yōu)選的溶劑為乙酸乙酯和二_烷。
反應(yīng)溫度通常為室溫至100℃，優(yōu)選為室溫至80℃。
反應(yīng)時(shí)間為1hr-48hr，優(yōu)選為2hr-24hr。
作為用于光學(xué)拆分的手性胺，可提及的有生物堿如金雞納堿，奎尼丁，金雞納啶，奎寧，馬錢(qián)子堿，番木鱉堿等；氨基酸或衍生自氨基酸的醇如丙氨酸，苯丙氨酸，丙氨醇，苯丙氨醇等；苯乙胺，萘基乙胺等，優(yōu)選為奎尼丁。
作為用于重結(jié)晶的溶劑，可提及的有例如醚溶劑如二乙醚，四氫呋喃(THF)，二_烷，1，2-二甲氧基乙烷等；烴溶劑如苯，甲苯等；醇溶劑如甲醇，乙醇，異丙醇，叔丁醇等；酯溶劑如乙酸乙酯，乙酸甲酯，乙酸丁酯等；極性溶劑如丙酮，2-丁酮，乙腈，水等，其可單獨(dú)或組合使用。該重結(jié)晶中優(yōu)選的溶劑為乙醇。
對(duì)于叔丁基酯化，可提及的方法有在酸催化劑存在下采用異丁烯而形成叔丁酯的方法，或采用N，N-二甲基甲酰胺二叔丁基乙縮醛的方法。例如，采用N，N-二甲基甲酰胺二叔丁基乙縮醛時(shí)，作為溶劑可提及的有，例如醚溶劑如二乙醚，四氫呋喃(THF)，二_烷，1，2-二甲氧基乙烷，二甘醇二甲醚等；烴溶劑如苯，甲苯，己烷，二甲苯等；鹵代的溶劑如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1，2-二氯乙烷等；酯溶劑如乙酸乙酯，乙酸甲酯，乙酸丁酯等；極性溶劑如丙酮，N，N-二甲基甲酰胺，二甲基亞砜，乙腈等，其可單獨(dú)或組合使用。該反應(yīng)中優(yōu)選的溶劑為烴溶劑，更優(yōu)選為甲苯。
反應(yīng)溫度通常為室溫至150℃，優(yōu)選為室溫至110℃。
反應(yīng)時(shí)間為1hr-24hr，優(yōu)選為2hr-12hr。
由此所得的通式24化合物無(wú)需分離即可用于下一反應(yīng)。
步驟2-4在該步驟中，將步驟2-2或2-3中所得通式24的內(nèi)酯進(jìn)行開(kāi)環(huán)，如必要的話對(duì)羥基進(jìn)行保護(hù)。反應(yīng)條件依R2’，R40和P6的類(lèi)型而合適地進(jìn)行選擇。例如，當(dāng)P6為叔丁基二甲基甲硅烷基且R40為OH時(shí)，則該步驟包括三個(gè)反應(yīng)，包含以堿金屬碳酸鹽或堿金屬氫氧化物對(duì)化合物24進(jìn)行水解從而得到堿金屬羧酸鹽，隨后以叔丁基二甲基甲硅烷基氯對(duì)新生成的羥基和羧基進(jìn)行保護(hù)，以及以堿對(duì)羧酸甲硅烷酯進(jìn)行選擇性水解。
作為內(nèi)酯水解中所用的堿金屬碳酸鹽，可提及的有碳酸鉀、碳酸鈉等。作為堿金屬氫氧化物，可提及的有氫氧化鈉、氫氧化鉀等，優(yōu)選為氫氧化鈉。
作為水解中所用的溶劑，可提及的有例如醚溶劑如二乙醚，四氫呋喃(THF)，二_烷，1，2-二甲氧基乙烷，二甘醇二甲醚等；醇溶劑如甲醇，乙醇，異丙醇，叔丁醇等；極性溶劑如水等，其可單獨(dú)或組合使用。該反應(yīng)中優(yōu)選的溶劑為醚溶劑，更優(yōu)選為T(mén)HF和水的混合溶劑。
反應(yīng)溫度通常為0℃-100℃，優(yōu)選為室溫至80℃。
反應(yīng)時(shí)間為1hr-48hr，優(yōu)選為1hr-12hr。
隨后在堿存在下以叔丁基二甲基甲硅烷基對(duì)新生成的羥基進(jìn)行保護(hù)。作為堿可提及的有，例如有機(jī)堿如三乙胺，吡啶，N-甲基嗎啉，咪唑等，優(yōu)選為咪唑。
作為溶劑可提及的有，例如醚溶劑如二乙醚，四氫呋喃(THF)，二_烷，1，2-二甲氧基乙烷，二甘醇二甲醚等；烴溶劑如苯，甲苯，己烷，二甲苯等；鹵代的溶劑如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1，2-二氯乙烷等；酯溶劑如乙酸乙酯，乙酸甲酯，乙酸丁酯等；極性溶劑如丙酮，N，N-二甲基甲酰胺，二甲基亞砜，乙腈等，其可單獨(dú)或組合使用。該反應(yīng)中優(yōu)選的溶劑為極性溶劑，更優(yōu)選為N，N-二甲基甲酰胺。
可與上述反應(yīng)一起采用一鍋法進(jìn)行羧酸甲硅烷酯的水解。即完成上述反應(yīng)之后，將水和醇溶劑及堿加入至反應(yīng)中，從而可選擇性地對(duì)羧酸甲硅烷酯進(jìn)行水解。
作為醇溶劑可優(yōu)選采用甲醇。
作為堿可提及的有，堿金屬碳酸鹽如碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸氫鈉，碳酸氫鉀等；堿金屬氫氧化物如氫氧化鋰，氫氧化鈉，氫氧化鉀等。優(yōu)選的堿為堿金屬碳酸鹽，更優(yōu)選為碳酸鉀。
反應(yīng)溫度通常為0℃-100℃，優(yōu)選為0℃-50℃。
反應(yīng)時(shí)間為1hr-48hr，優(yōu)選為1hr-12hr。
由此所得的通式26化合物無(wú)需分離即可用于下一反應(yīng)。
例如，通過(guò)以氨處理步驟2-3中所得通式24的內(nèi)酯，可得到其中R40為NH2基且P6為氫原子的通式26化合物。
作為溶劑可提及的有，例如醚溶劑如二乙醚，四氫呋喃(THF)，二_烷，1，2-二甲氧基乙烷，二甘醇二甲醚等；醇溶劑如甲醇，乙醇，異丙醇，叔丁醇等；極性溶劑如N，N-二甲基甲酰胺，二甲基亞砜，乙腈，水等，其可單獨(dú)或組合使用。該反應(yīng)中優(yōu)選的溶劑為甲醇、水和THF的混合溶劑。
反應(yīng)溫度通常為0℃-100℃，優(yōu)選為0℃-50℃。
反應(yīng)時(shí)間為1hr-48hr，優(yōu)選為6hr-24hr。
由此所得的通式26化合物無(wú)需分離即可用于下一反應(yīng)。
步驟2-5在該步驟中，由步驟2-4中所得的通式26化合物得到通式27的環(huán)狀氨基甲酸酯。例如，當(dāng)R40為OH且P6為三烷基甲硅烷基的保護(hù)基時(shí)，則可通過(guò)Curtius重排和隨后對(duì)三烷基甲硅烷基的保護(hù)基進(jìn)行去保護(hù)而得到化合物27。即，在堿存在下以二苯磷酸疊氮化物處理化合物26而得到異氰酸酯，然后向反應(yīng)中加入氟化物使甲硅烷基去保護(hù)而得到化合物27。
作為堿可提及的有，有機(jī)堿如三乙胺，吡啶，N-甲基嗎啉，2，6-二甲基吡啶，1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯等，優(yōu)選為三乙胺。
作為溶劑可提及的有，例如醚溶劑如二乙醚，四氫呋喃(THF)，二_烷，1，2-二甲氧基乙烷，二甘醇二甲醚等；烴溶劑如苯，甲苯，己烷，二甲苯等；鹵代的溶劑如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1，2-二氯乙烷等；酯溶劑如乙酸乙酯，乙酸甲酯，乙酸丁酯等；極性溶劑如丙酮，N，N-二甲基甲酰胺，乙腈，水等，其可單獨(dú)或組合使用。該反應(yīng)中優(yōu)選的溶劑為極性溶劑，更優(yōu)選為N，N-二甲基甲酰胺。
反應(yīng)溫度通常為室溫至150℃，優(yōu)選為室溫至80℃。
反應(yīng)時(shí)間為10min-48hr，優(yōu)選為10min-6hr。
Curtius重排完成后，作為氟化物源可提及的有氟化氫，氟化氫-吡啶，四丁基氟化銨，氟化鉀，氟化銫等，優(yōu)選為氟化銫。該反應(yīng)的反應(yīng)溫度通常為0℃-100℃，優(yōu)選為室溫至80℃。
反應(yīng)時(shí)間為1hr-48hr，優(yōu)選為1hr-6hr。
由此所得通式27的化合物無(wú)需分離即可用于下一反應(yīng)。
另外，對(duì)其中R40為NH2且P6為氫原子的通式26化合物可采用例如霍夫曼重排。作為霍夫曼重排所用的氧化劑，可采用的有N-溴代琥珀酰亞胺，N-氯代琥珀酰亞胺，磺酰氯，溴，二乙酸亞碘酰苯等，優(yōu)選為二乙酸亞碘酰苯。
反應(yīng)可在堿存在下進(jìn)行，作為堿可提及的有，堿金屬碳酸鹽如碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸氫鈉，碳酸氫鉀等；堿金屬氫氧化物如氫氧化鋰，氫氧化鈉，氫氧化鉀等，優(yōu)選為氫氧化鈉。
作為溶劑可提及的有，例如醚溶劑如二乙醚，四氫呋喃(THF)，二_烷，1，2-二甲氧基乙烷，二甘醇二甲醚等；烴溶劑如苯，甲苯，己烷，二甲苯等；鹵代的溶劑如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1，2-二氯乙烷等；酯溶劑如乙酸乙酯，乙酸甲酯，乙酸丁酯等；極性溶劑如丙酮，N，N-二甲基甲酰胺，乙腈，水等，其可單獨(dú)或組合使用。該反應(yīng)中優(yōu)選的溶劑為乙腈、乙酸乙酯和水的混合溶劑。
反應(yīng)溫度通常為-20℃-100℃，優(yōu)選為0℃至室溫。
反應(yīng)時(shí)間為1hr-48hr，優(yōu)選為1hr-12hr。
由此所得通式27的化合物無(wú)需分離即可用于下一反應(yīng)。
步驟2-6
在該步驟中，將步驟2-5中所得通式27的環(huán)狀氨基甲酸酯進(jìn)行開(kāi)環(huán)反應(yīng)從而得到通式21的化合物。在由該步驟所得的通式21化合物中，T2是OH。例如，當(dāng)R2’是亞甲基且P3是叔丁氧基羰基時(shí)，該步驟包括兩個(gè)連續(xù)反應(yīng)。第一步驟是以叔丁氧基羰基對(duì)化合物27的氮原子進(jìn)行保護(hù)，第二步驟是對(duì)環(huán)狀氨基甲酸酯的水解。在該情況下，作為第一步驟中所用的丁氧基羰基化試劑，可采用例如二碳酸二叔丁酯，且必要時(shí)在堿存在下實(shí)施該反應(yīng)。
作為第一步驟中所用的堿，可提及的有，例如烷基鋰如丁基鋰，叔丁基鋰，仲丁基鋰等；堿金屬氫化物如氫化鈉，氫化鉀等；堿金屬氨化物如二異丙基氨基鋰，雙(三甲基甲硅烷基)氨基鈉，雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰等。優(yōu)選的堿為堿金屬氫化物中的一種，更優(yōu)選為氫化鈉。
作為溶劑可提及的有，例如醚溶劑如二乙醚，四氫呋喃(THF)，二_烷，1，2-二甲氧基乙烷，二甘醇二甲醚等；極性溶劑如N，N-二甲基甲酰胺，二甲基亞砜等，其可單獨(dú)或組合使用。該反應(yīng)中優(yōu)選的溶劑為醚溶劑，更優(yōu)選為T(mén)HF。
反應(yīng)溫度通常為-20℃-100℃，優(yōu)選為0℃-50℃。
反應(yīng)時(shí)間為1hr-48hr，優(yōu)選為1hr-24hr。
第二步驟為采用堿的水解。
作為第二步驟中所用的堿，可提及的有，例如堿金屬碳酸鹽如碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸銫，碳酸氫鈉，碳酸氫鉀等；堿金屬氫氧化物如氫氧化鋰，氫氧化鈉，氫氧化鉀等，優(yōu)選為堿金屬碳酸鹽，更優(yōu)選為碳酸銫。
作為溶劑可提及的有，例如醚溶劑如二乙醚，四氫呋喃(THF)，二_烷，1，2-二甲氧基乙烷，二甘醇二甲醚等；醇溶劑如甲醇，乙醇，異丙醇，叔丁醇等；極性溶劑如N，N-二甲基甲酰胺，二甲基亞砜，水等，其可單獨(dú)或組合使用。該反應(yīng)中優(yōu)選的溶劑為醇溶劑，更優(yōu)選為甲醇。
反應(yīng)溫度通常為0℃-100℃，優(yōu)選為室溫至50℃。
反應(yīng)時(shí)間為10min-24hr，優(yōu)選為30min-6hr。
由此所得的通式21化合物無(wú)需分離即可用于下一反應(yīng)。
步驟3-1在該步驟中，在堿存在下使通式28的甘氨酸衍生物與二鹵代烷烴或二鹵代烯烴反應(yīng)，從而得到通式21的環(huán)丙烷衍生物。二鹵代烷烴和二鹵代烯烴依R20，R21，R2’，R3’，T1和T2而合適地選擇。
作為堿可提及的有，例如烷基鋰如丁基鋰，叔丁基鋰，仲丁基鋰等；堿金屬氫化物如氫化鈉，氫化鉀等；金屬醇鹽如叔丁醇鉀，乙醇鈉，甲醇鈉等；堿金屬氨化物如二異丙基氨基鋰，雙(三甲基甲硅烷基)氨基鈉，雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰等，優(yōu)選為金屬醇鹽，更優(yōu)選為叔丁醇鉀。
作為溶劑可提及的有，例如醚溶劑如二乙醚，四氫呋喃(THF)，二_烷，1，2-二甲氧基乙烷，二甘醇二甲醚等；烴溶劑如苯，甲苯，己烷，二甲苯等；極性溶劑如N，N-二甲基甲酰胺，二甲基亞砜等，其可單獨(dú)或組合使用。該反應(yīng)中優(yōu)選的溶劑為醚溶劑，更優(yōu)選為T(mén)HF。
反應(yīng)溫度通常為-100℃-50℃，優(yōu)選為-78℃至室溫。
反應(yīng)時(shí)間為1hr-24hr，優(yōu)選為1hr-8hr。
由此所得通式21的化合物無(wú)需分離即可用于下一反應(yīng)。
步驟4-1在該步驟中，基于由J.Org.Chem.(2004，69，1262-1269)公知的方法，在亞碘酰苯二乙酸酯和催化劑存在下使通式13的烯烴與硝基乙酸酯反應(yīng)，并通過(guò)隨后的還原反應(yīng)而得到通式21的化合物。
用于該反應(yīng)的催化劑為銠絡(luò)合物或銅絡(luò)合物，優(yōu)選為三甲基乙酸銠(II)二聚體。
作為溶劑可提及的有，例如醚溶劑如二乙醚，四氫呋喃(THF)，二_烷，1，2-二甲氧基乙烷，二甘醇二甲醚等；烴溶劑如苯，甲苯，己烷，二甲苯等；鹵代的溶劑如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1，2-二氯乙烷等；醇溶劑如甲醇，乙醇，異丙醇，叔丁醇等；酯溶劑如乙酸乙酯，乙酸甲酯，乙酸丁酯等；極性溶劑如丙酮，N，N-二甲基甲酰胺，二甲基亞砜，乙腈，水等，其可單獨(dú)或組合使用。該反應(yīng)中優(yōu)選的溶劑為水或無(wú)溶劑。
反應(yīng)溫度通常為-20℃-100℃，優(yōu)選為室溫至40℃。
反應(yīng)時(shí)間為1hr-48hr，優(yōu)選為2hr-24hr。
作為隨后反應(yīng)所采用的還原條件，可提及的有鈀催化劑存在下的氫化反應(yīng)，酸性條件下采用氯化錫(II)，鐵，鋅等的還原反應(yīng)，乙酸銅存在下采用硼氫化鈉的還原反應(yīng)，優(yōu)選為鹽酸存在下采用鋅的條件。
作為溶劑可提及的有，例如醚溶劑如二乙醚，四氫呋喃(THF)，二_烷，1，2-二甲氧基乙烷，二甘醇二甲醚等；烴溶劑如苯，甲苯，己烷，二甲苯等；鹵代的溶劑如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1，2-二氯乙烷等；醇溶劑如甲醇，乙醇，異丙醇，叔丁醇等；酯溶劑如乙酸乙酯，乙酸甲酯，乙酸丁酯等；極性溶劑如丙酮，N，N-二甲基甲酰胺，二甲基亞砜，乙腈，水等，其可單獨(dú)或組合使用。該反應(yīng)中優(yōu)選的溶劑為醇溶劑，更優(yōu)選為異丙醇。
反應(yīng)溫度通常為-20℃-100℃，優(yōu)選為0℃至室溫。
反應(yīng)時(shí)間為1hr-48hr，優(yōu)選為2hr-12hr。
由此所得通式21的化合物無(wú)需分離即可用于下一反應(yīng)。
步驟5-1在該步驟中，從步驟1-12，2-6，3-1或4-1中所得通式21的酯通過(guò)常規(guī)方法得到通式29的羧酸。反應(yīng)條件依P1合適地選擇，例如當(dāng)P1為甲基或乙基時(shí)，可以常規(guī)的堿進(jìn)行水解。另外，例如當(dāng)P1為叔丁基時(shí)，則可以酸進(jìn)行去保護(hù)作用。由此所得的外消旋化合物29可采用手性胺進(jìn)行光學(xué)拆分，從而得到光學(xué)活性的化合物29。
作為在水解條件下進(jìn)行水解所用的堿，可提及的有例如堿金屬碳酸鹽如碳酸銫，碳酸鈉，碳酸鉀等；堿金屬氫氧化物如氫氧化鋰，氫氧化鈉，氫氧化鉀等，優(yōu)選為氫氧化鈉。作為在酸性條件下進(jìn)行去保護(hù)所用的酸，可提及的有無(wú)機(jī)酸如鹽酸，硫酸，磷酸，硝酸等；有機(jī)酸如三氟乙酸，甲磺酸，對(duì)甲苯磺酸，三氟甲磺酸等，優(yōu)選為鹽酸或三氟乙酸。
在堿性條件下進(jìn)行水解所用的溶劑可提及的有，例如醚溶劑如二乙醚，四氫呋喃(THF)，二_烷，1，2-二甲氧基乙烷，二甘醇二甲醚等；醇溶劑如甲醇，乙醇，異丙醇，叔丁醇等；極性溶劑如水等，其可單獨(dú)或組合使用。該反應(yīng)中優(yōu)選的溶劑為醚和醇的混合溶劑，更優(yōu)選為甲醇、THF和水的混合溶劑。
反應(yīng)溫度通常為室溫至100℃，優(yōu)選為室溫至80℃。
反應(yīng)時(shí)間為1hr-48hr，優(yōu)選為2hr-24hr。作為在酸性條件下進(jìn)行去保護(hù)所用的溶劑可提及的有，例如醚溶劑如二乙醚，四氫呋喃(THF)，二_烷，1，2-二甲氧基乙烷，二甘醇二甲醚等；烴溶劑如苯，甲苯，己烷，二甲苯等；鹵代的溶劑如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1，2-二氯乙烷等；酯溶劑如乙酸乙酯，乙酸甲酯，乙酸丁酯等；極性溶劑如丙酮，N，N-二甲基甲酰胺，乙腈，水等。優(yōu)選的溶劑為乙酸乙酯，二_烷，二氯甲烷，氯仿或無(wú)溶劑。
由此所得通式29的化合物無(wú)需分離即可用于下一反應(yīng)。
另外，采用手性胺對(duì)外消旋體的非對(duì)映體鹽進(jìn)行重結(jié)晶，可得到通式29的光學(xué)活性化合物。
作為手性胺可提及的有，生物堿如金雞納堿，奎尼丁，金雞納啶，奎寧，馬錢(qián)子堿，番木鱉堿等；氨基酸或衍生自氨基酸的醇如丙氨酸，苯丙氨酸，丙氨醇，苯丙氨醇等；苯乙胺，萘基乙胺等，優(yōu)選為奎尼丁。
作為用于重結(jié)晶的溶劑，可提及的有例如醚溶劑如二乙醚，四氫呋喃(THF)，二_烷，1，2-二甲氧基乙烷等；烴溶劑如苯，甲苯等；醇溶劑如甲醇，乙醇，異丙醇，叔丁醇等；酯溶劑如乙酸乙酯，乙酸甲酯，乙酸丁酯等；極性溶劑如丙酮，2-丁酮，乙腈，水等，其可單獨(dú)或組合使用。該重結(jié)晶中優(yōu)選的溶劑為異丙醇，丙酮，乙酸乙酯或其混合溶劑。
該步驟必要時(shí)實(shí)施或可省略?？蓪⑼ㄊ?1的化合物看作通式30、31或32的化合物。
步驟5-2在該步驟中，通過(guò)常規(guī)方法采用保護(hù)基P4對(duì)步驟5-1中所得通式29的羧酸進(jìn)行保護(hù)。盡管P4依P3，T1，或T2而進(jìn)行合適地選擇，但當(dāng)P4例如為叔丁基時(shí)，則可提及的方法有在酸催化劑存在下采用異丁烯的方法或者采用N，N-二甲基甲酰胺二叔丁基乙縮醛的方法。
例如，當(dāng)采用N，N-二甲基甲酰胺二叔丁基乙縮醛時(shí)，作為溶劑可提及的有，例如醚溶劑如二乙醚，四氫呋喃(THF)，二_烷，1，2-二甲氧基乙烷，二甘醇二甲醚等；烴溶劑如苯，甲苯，己烷，二甲苯等；鹵代的溶劑如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1，2-二氯乙烷等；酯溶劑如乙酸乙酯，乙酸甲酯，乙酸丁酯等；極性溶劑如丙酮，N，N-二甲基甲酰胺，二甲基亞砜，乙腈等，其可單獨(dú)或組合使用。該反應(yīng)中優(yōu)選的溶劑為烴溶劑，更優(yōu)選為甲苯。
反應(yīng)溫度通常為室溫至150℃，優(yōu)選為室溫至110℃。
反應(yīng)時(shí)間為1hr-24hr，優(yōu)選為2hr-12hr。
由此所得通式30的化合物無(wú)需分離即可用于下一反應(yīng)。
該步驟必要時(shí)實(shí)施，或者當(dāng)下一步驟及后續(xù)步驟無(wú)問(wèn)題時(shí)可省去，可將其中P4為氫原子的通式29化合物用作隨后步驟的原料。
步驟5-3在該步驟中，在常規(guī)條件下將通式30化合物R3’上的取代基T1和/或R2’上的取代基T2分別轉(zhuǎn)化為T(mén)3和/或T4。
例如，當(dāng)R3’為芳環(huán)且T1為鹵素原子時(shí)，則可應(yīng)用所謂的Negishi反應(yīng)，Suzuki-Miyaura反應(yīng)(Metal-catalyzed Cross Coupling(金屬催化的交聯(lián)反應(yīng))；WILEY-VCH；New York，1998)，Buchwald反應(yīng)，烏爾曼反應(yīng)(Tetrahedron 2002，11，2041-2075；J.Am.Chem.Soc.2003，125，6653-6655)等，由此可分別得到其中T3為烷氧基羰基烷基，羰基氨基，烷氧基羰基，芳基，芳氨基，烷氨基或芳烷氧基的通式31化合物。
例如，當(dāng)R2’為烷基鏈且T2為羥基時(shí)，則通過(guò)常規(guī)方法可得到例如其中T4為氨基或烷氨基的通式31化合物。由此所得的通式31化合物無(wú)需分離即可用于下一反應(yīng)。
當(dāng)T1和T2為氫原子或者當(dāng)無(wú)需進(jìn)一步轉(zhuǎn)化時(shí)，則省去該步驟且通式30的化合物可視作通式31的化合物。
步驟5-4在該步驟中，通過(guò)常規(guī)方法將通式31的化合物中作為氮保護(hù)基的P3進(jìn)行去保護(hù)。當(dāng)省去步驟5-1，5-2和/或5-3時(shí)，則該步驟同樣也是對(duì)通式21，29或30化合物的P3進(jìn)行去保護(hù)的步驟。另外，該步驟可應(yīng)用至其中CO2P4部分為Weinreb酰胺(CONMe(OMe))的化合物31。反應(yīng)條件依P3或P4而進(jìn)行合適選擇，例如當(dāng)P3為叔丁氧基羰基且P4為叔丁基時(shí)，則可在酸性條件下進(jìn)行去保護(hù)。
作為酸可提及的有，無(wú)機(jī)酸如鹽酸，硫酸，磷酸等；有機(jī)酸如乙酸，三氟乙酸，甲磺酸，對(duì)甲苯磺酸等，優(yōu)選為對(duì)甲苯磺酸。
作為溶劑可提及的有，例如醚溶劑如二乙醚，四氫呋喃(THF)，二_烷，1，2-二甲氧基乙烷，二甘醇二甲醚等；烴溶劑如苯，甲苯，己烷，二甲苯等；鹵代的溶劑如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1，2-二氯乙烷等；醇溶劑如甲醇，乙醇，異丙醇，叔丁醇等；酯溶劑如乙酸乙酯，乙酸甲酯，乙酸丁酯等；極性溶劑如丙酮，N，N-二甲基甲酰胺，二甲基亞砜，乙腈，水等，其可單獨(dú)或組合使用。該反應(yīng)中優(yōu)選的溶劑為醚溶劑，醇溶劑或乙腈。
反應(yīng)溫度通常為0℃-100℃，優(yōu)選為室溫至50℃。
反應(yīng)時(shí)間為1hr-72hr，優(yōu)選為6hr-48hr。
由此所得的通式32化合物無(wú)需分離即可用于下一反應(yīng)。
當(dāng)P3為氫原子時(shí)，則無(wú)需該步驟，通式31的化合物可視作通式32的化合物。
步驟5-5在該步驟中，從步驟5-4中所得通式32的化合物得到通式33的磺酰胺或硫酰胺。該步驟中所得通式33化合物中的T5為取代基，其為在后面的步驟5-6，5-13或6-7中進(jìn)一步得到其他官能基。
當(dāng)通式33化合物為磺酰胺衍生物時(shí)，則可在堿存在下通過(guò)通式32化合物與ClSO2-(CH2)m-U-T5或O(SO2-(CH2)m-U-T5)2的常規(guī)反應(yīng)而得到通式33化合物。
作為堿可提及的有有機(jī)堿如三乙胺，吡啶，N-甲基嗎啉，2，6-二甲基吡啶，1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯等，優(yōu)選為吡啶或2，6-二甲基吡啶。上述堿可用作溶劑。
作為溶劑可提及的有，例如醚溶劑如二乙醚，四氫呋喃(THF)，二_烷，1，2-二甲氧基乙烷，二甘醇二甲醚等；烴溶劑如苯，甲苯，己烷，二甲苯等；鹵代的溶劑如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1，2-二氯乙烷等；酯溶劑如乙酸乙酯，乙酸甲酯，乙酸丁酯等；極性溶劑如N，N-二甲基甲酰胺，乙腈等，其可單獨(dú)或組合使用。該反應(yīng)中優(yōu)選的溶劑為鹵代的溶劑或醚溶劑，更優(yōu)選為氯仿或THF。
反應(yīng)溫度通常為0℃-100℃，優(yōu)選為室溫至50℃。
反應(yīng)時(shí)間為1hr-72hr，優(yōu)選為1hr-48hr。
當(dāng)通式33化合物為硫酰胺衍生物時(shí)，則基于由Tetrahedron(1996，52，14217-14227)公知的方法，可通過(guò)兩個(gè)連續(xù)反應(yīng)合成得到該衍生物。第一步驟為在堿存在下，2-鹵代乙醇與氯磺?；惽杷狨サ姆磻?yīng)及隨之與通式32化合物的反應(yīng)，該反應(yīng)得到_唑烷-2-酮-3-基硫酰胺，第二步驟是上述所得化合物與期望的胺的反應(yīng)，該反應(yīng)得到通式33的硫酰胺。
作為2-鹵代乙醇可提及的有，例如2-氯乙醇，2-溴乙醇和2-碘乙醇，優(yōu)選為2-氯乙醇。
作為堿可提及的有，例如有機(jī)堿如三乙胺，吡啶，N-甲基嗎啉，2，6-二甲基吡啶，1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯等。優(yōu)選的堿為有機(jī)堿，更優(yōu)選為N-甲基嗎啉。
作為溶劑可提及的有，例如醚溶劑如二乙醚，四氫呋喃(THF)，二_烷，1，2-二甲氧基乙烷，二甘醇二甲醚等；烴溶劑如苯，甲苯，己烷，二甲苯等；鹵代的溶劑如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1，2-二氯乙烷等；酯溶劑如乙酸乙酯，乙酸甲酯，乙酸丁酯等；極性溶劑如丙酮，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，二甲基亞砜，乙腈等，其可單獨(dú)或組合使用。該反應(yīng)中優(yōu)選的溶劑為極性溶劑，更優(yōu)選為乙腈。
反應(yīng)溫度通常為-20℃-100℃，優(yōu)選為0℃-50℃。
反應(yīng)時(shí)間為1hr-48hr，優(yōu)選為1hr-24hr。
第二步驟為與胺的親核取代反應(yīng)。
作為溶劑可提及的有，例如醚溶劑如二乙醚，四氫呋喃(THF)，二_烷，1，2-二甲氧基乙烷，二甘醇二甲醚等；烴溶劑如苯，甲苯，己烷，二甲苯等；鹵代的溶劑如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1，2-二氯乙烷等；酯溶劑如乙酸乙酯，乙酸甲酯，乙酸丁酯等；極性溶劑如丙酮，N，N-二甲基甲酰胺，二甲基亞砜，乙腈等，其可單獨(dú)或組合使用。該反應(yīng)中優(yōu)選的溶劑為極性溶劑，更優(yōu)選為乙腈。
反應(yīng)溫度通常為-20℃-100℃，優(yōu)選為0℃-100℃。
反應(yīng)時(shí)間為1hr-48hr，優(yōu)選為1hr-24hr。
由此所得的通式33化合物無(wú)需分離即可用于下一反應(yīng)。
步驟5-6在該步驟中，將步驟5-5中所得通式33的化合物與通式34的化合物反應(yīng)，從而得到通式35的化合物。該步驟所得通式35化合物中的T7為取代基，該取代基在步驟5-9，5-14或6-10中可形成其他取代基。另外，通過(guò)通式33的化合物與通式34的化合物的反應(yīng)而使通式33化合物中的U’結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，從而形成新的環(huán)X’，或可保持原結(jié)構(gòu)(U’＝X’)。
作為該反應(yīng)中U’結(jié)構(gòu)變化的實(shí)例之一，可提及的情況有其中U’-T5為2-氨基噻唑-4-基，且通式34的化合物為在α-位具有T7的α’-鹵代丙酮的情形。在該情況下，U’-T5結(jié)構(gòu)變化為在6-位具有CH2T7的咪唑并[2.1-b]噻唑-2-基。作為該情形下所用溶劑可提及的有，例如醚溶劑如二乙醚，四氫呋喃(THF)，二_烷，1，2-二甲氧基乙烷，二甘醇二甲醚等；烴溶劑如苯，甲苯，己烷，二甲苯等；鹵代的溶劑如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1，2-二氯乙烷等；醇溶劑如甲醇，乙醇，異丙醇，叔丁醇等；酯溶劑如乙酸乙酯，乙酸甲酯，乙酸丁酯等；極性溶劑如丙酮，N，N-二甲基甲酰胺，二甲基亞砜，乙腈，水等，其可單獨(dú)或組合使用。該反應(yīng)中優(yōu)選的溶劑為酯溶劑，更優(yōu)選為乙酸乙酯。
反應(yīng)溫度通常為0℃-100℃，優(yōu)選為室溫至80℃。
反應(yīng)時(shí)間為1hr-48hr，優(yōu)選為6hr-24hr。
由此所得通式35的化合物無(wú)需分離即可用于下一反應(yīng)。
步驟5-7在該步驟中，步驟5-4中所得通式32的化合物不經(jīng)通式33的化合物而直接生成通式35的化合物。該步驟中所得通式35化合物中的T7為取代基，其在步驟5-9，5-14或6-10中可轉(zhuǎn)化為其他取代基。當(dāng)通式35化合物為諸如磺酰胺衍生物時(shí)，則使ClSO2-(CH2)m-X’-(CH2)n-Y’-T7或O(SO2-(CH2)m-X’-(CH2)n-Y’-T7)2與通式32化合物反應(yīng)，當(dāng)通式35化合物為例如硫酰胺衍生物時(shí)，則可通過(guò)與步驟5-5類(lèi)似的方法由通式32化合物得到通式35化合物。由此所得的通式35化合物無(wú)需分離即可用于下一反應(yīng)。
步驟5-8在該步驟中，通過(guò)常規(guī)方法將步驟5-6或5-7中所得通式35化合物中保護(hù)羧基的基團(tuán)進(jìn)行去保護(hù)。該步驟所得通式36化合物中的T7為取代基，其在步驟5-9中可轉(zhuǎn)化為其他取代基。反應(yīng)條件與步驟5-1中類(lèi)似。
由此所得通式36的化合物無(wú)需分離即可用于下一反應(yīng)。
步驟5-9在該步驟中，通過(guò)常規(guī)方法將步驟5-8中所得通式36化合物中的T7進(jìn)行修飾，從而得到通式37的化合物。通過(guò)該步驟，使通式36化合物中的(CH2)m-X’-(CH2)n-Y’-T7部分轉(zhuǎn)化為通式37化合物中的R1。在該步驟中，T3和T4未發(fā)生變化，分別對(duì)應(yīng)于V’和W’。反應(yīng)條件依T7類(lèi)型和所期望的化合物進(jìn)行合適選擇，例如當(dāng)T7為Y‘中所含氨基的保護(hù)基時(shí)，則可通過(guò)常規(guī)方法對(duì)其去保護(hù)，使氨基形成酰胺，氨基甲酸酯，脲，烷基胺。例如當(dāng)Y’為芳環(huán)且T7為鹵素原子時(shí)，則通過(guò)文獻(xiàn)中公知的方法可使Y’上的T7形成為其他的取代基，所述公知的方法例如所謂的Sonogashira反應(yīng)，Heck反應(yīng)，Negishi反應(yīng)，Suzuki-Miyaura反應(yīng)(Metal-catalyzed Cross Coupling reactions(金屬催化的交聯(lián)反應(yīng))；WILEY-VCH；New York，1998)，Buchwald反應(yīng)，烏爾曼反應(yīng)(Tetrahedron 2002，11，2041-2075；J.Am.Chem.Soc.2003，125，6653-6655)等。通過(guò)Sonogashira反應(yīng)可得到炔烴，通過(guò)Heck反應(yīng)可得到烯烴，通過(guò)Suzuki-Miyaura反應(yīng)可得到芳環(huán)，通過(guò)Buchwald反應(yīng)可得到胺，通過(guò)烏爾曼反應(yīng)可得到醚。
步驟5-10在該步驟中，以氯磺?；鶎?duì)通式46化合物中的氫原子進(jìn)行取代。在由通式46化合物形成磺酸衍生物之后，隨即對(duì)該衍生物進(jìn)行氯化從而得到通式47的磺酰氯衍生物。作為磺酰化試劑可提及的有硫酸，氯磺酸和氯磺酸三甲基甲硅烷酯。作為溶劑可提及的有，無(wú)溶劑或者鹵代的溶劑如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1，2-二氯乙烷等；酯溶劑如乙酸乙酯，乙酸甲酯，乙酸丁酯等；極性溶劑如乙酸，硫酸等，其可單獨(dú)或組合使用。該反應(yīng)中優(yōu)選的溶劑為鹵代的溶劑，更優(yōu)選為氯仿。
反應(yīng)溫度通常為-20℃-100℃，優(yōu)選為0℃-50℃。
反應(yīng)時(shí)間為1hr-72hr，優(yōu)選為1hr-48hr。
隨后的氯化反應(yīng)為用于形成磺酰氯衍生物的常規(guī)合成方法，作為該反應(yīng)所用氯化劑可提及的有，例如亞硫酰氯，氧氯化磷，五氯化磷和氯磺酸，優(yōu)選為亞硫酰氯。作為溶劑可提及的有，無(wú)溶劑或者烴溶劑如苯，甲苯，己烷，二甲苯等；鹵代的溶劑如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1，2-二氯乙烷等；酯溶劑如乙酸乙酯，乙酸甲酯，乙酸丁酯等；極性溶劑如丙酮，N，N-二甲基甲酰胺等，其可單獨(dú)或組合使用。該反應(yīng)中優(yōu)選的溶劑為無(wú)溶劑，更優(yōu)選為作為氯化劑的亞硫酰氯和催化量的N，N-二甲基甲酰胺的混合溶劑。
反應(yīng)溫度通常為0℃-100℃，優(yōu)選為室溫至80℃。
反應(yīng)時(shí)間為1hr-48hr，優(yōu)選為3hr-24hr。
由此所得通式47的化合物無(wú)需分離即可用于下一反應(yīng)。
步驟5-11在該步驟中，將步驟5-4中所得通式32的胺形成通式48的磺酰胺衍生物或硫酰胺衍生物。另外該步驟也可應(yīng)用于其中CO2P4部分為Weinreb酰胺(CONMe(OMe))的化合物32。當(dāng)通式48的化合物例如為磺酰胺衍生物時(shí)，則可通過(guò)與步驟5-10中所得通式47的ClSO2-R1反應(yīng)或者與O(SO2-R1)2反應(yīng)而得到該衍生物。反應(yīng)條件與步驟5-5中的一致。當(dāng)通式48化合物為硫酰胺衍生物時(shí)，則可采用與步驟5-5相同的操作。
由此所得通式48的化合物無(wú)需分離即可用于下一反應(yīng)。
步驟5-12在該步驟中，將步驟5-11中所得通式48化合物中羧基的保護(hù)基進(jìn)行去保護(hù)，并將化合物48中的T4轉(zhuǎn)化為W’，從而得到通式37的化合物。
在相同的條件下同時(shí)進(jìn)行P4的去保護(hù)和由T4形成其他的取代基。另外，P4和T4可結(jié)合在一起形成單鍵，當(dāng)化合物48為內(nèi)酯時(shí)，也可通過(guò)將內(nèi)酯水解成羥基羧酸而實(shí)現(xiàn)該步驟。在這種情況下采用堿實(shí)施該反應(yīng)。作為堿可提及的有堿金屬碳酸鹽如碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸氫鈉，碳酸氫鉀等；堿金屬氫氧化物如氫氧化鋰，氫氧化鈉，氫氧化鉀等，優(yōu)選為氫氧化鈉。
作為溶劑可提及的有，例如醚溶劑如二乙醚，四氫呋喃(THF)，二_烷，1，2-二甲氧基乙烷，二甘醇二甲醚等；醇溶劑如甲醇，乙醇，異丙醇，叔丁醇等；極性溶劑如水等，其可單獨(dú)或組合使用。優(yōu)選的溶劑為醇溶劑，更優(yōu)選為甲醇和水的混合溶劑。
反應(yīng)溫度通常為0℃-100℃，優(yōu)選為室溫至60℃。
反應(yīng)時(shí)間為1hr-48hr，優(yōu)選為1hr-12hr。
由此所得通式37的化合物無(wú)需分離即可用于下一反應(yīng)。
步驟5-13在該步驟中，對(duì)步驟5-5中所得通式33的化合物的羧基進(jìn)行去保護(hù)，然后以常規(guī)公知方法對(duì)T5進(jìn)行修飾，從而得到通式37的化合物。通過(guò)該步驟，使通式33化合物中的(CH2)m-U’-T5部分轉(zhuǎn)化成通式37化合物中的R1。在該步驟中，R3’處的取代基T3和R2’處的取代基T4分別與V’和W’相同。
反應(yīng)條件依T5類(lèi)型和所期望的化合物而進(jìn)行合適選擇。例如可提及的有，氨基的還原性烷基化，通過(guò)還原烷氧基羰基而轉(zhuǎn)化成羥甲基，通過(guò)醇鹽取代將鹵代甲基轉(zhuǎn)化為烷氧基甲基等。當(dāng)T5為U’內(nèi)所含胺的保護(hù)基時(shí)，則在常規(guī)條件下對(duì)其去保護(hù)，使胺與所期望的異氰化物反應(yīng)而得到通式37的脲衍生物。在此情況下，去保護(hù)的條件與步驟5-4中的相同。作為異氰化物可提及的有，異氰酸甲酯，異氰酸苯酯等，且反應(yīng)在堿存在下進(jìn)行。作為堿可提及的有有機(jī)堿如三乙胺，吡啶，N-甲基嗎啉，2，6-二甲基吡啶等，優(yōu)選為三乙胺。
作為溶劑可提及的有，例如醚溶劑如二乙醚，四氫呋喃(THF)，二_烷，1，2-二甲氧基乙烷，二甘醇二甲醚等；烴溶劑如苯，甲苯，己烷，二甲苯等；鹵代的溶劑如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1，2-二氯乙烷等；酯溶劑如乙酸乙酯，乙酸甲酯，乙酸丁酯等；極性溶劑如丙酮，N，N-二甲基甲酰胺，乙腈等，其可單獨(dú)或組合使用。該反應(yīng)中優(yōu)選的溶劑為醚溶劑，更優(yōu)選為T(mén)HF。
反應(yīng)溫度通常為-20℃-100℃，優(yōu)選為0℃至室溫。
反應(yīng)時(shí)間為1hr-24hr，優(yōu)選為1hr-6hr。
由此所得通式37的化合物無(wú)需分離即可用于下一反應(yīng)。
步驟5-14在該步驟中，以常規(guī)公知方法對(duì)步驟5-6或5-7中所得通式35化合物中的T7進(jìn)行修飾，并同時(shí)對(duì)作為羧基保護(hù)基的P4進(jìn)行去保護(hù)，從而得到通式37的化合物。在該步驟中，R3’處的取代基T3和R2’處的取代基T4分別對(duì)應(yīng)于V’和W’。例如，當(dāng)T7為硝基且P4為叔丁基時(shí)，則可在酸存在下采用硝基的常規(guī)還原劑而得到通式37化合物。在此情況下，作為硝基的常規(guī)還原劑可提及的有，例如氯化錫(II)，鐵，鋅，優(yōu)選為氯化錫(II)。作為酸可提及的有鹽酸，乙酸，硫酸，硝酸等，優(yōu)選為鹽酸。
作為溶劑可提及的有，例如醚溶劑如二乙醚，四氫呋喃(THF)，二_烷，1，2-二甲氧基乙烷，二甘醇二甲醚等；醇溶劑如甲醇，乙醇，異丙醇，叔丁醇等；極性溶劑如水等，其可單獨(dú)或組合使用。該反應(yīng)中優(yōu)選的溶劑為醇溶劑，更優(yōu)選為乙醇。
反應(yīng)溫度通常為室溫至150℃，優(yōu)選為室溫至100℃。
反應(yīng)時(shí)間為1hr-48hr，優(yōu)選為1hr-12hr。
由此所得通式37的化合物無(wú)需分離即可用于下一反應(yīng)。
步驟5-15在該步驟中，將步驟5-9，5-12，5-13，5-14或6-11中所得通式37的羧酸形成通式38的化合物。例如當(dāng)R60為NHOH基時(shí)，則在溶劑中將羧酸轉(zhuǎn)化成活化酯或酰氯，并加入其中羥胺基或羥基被保護(hù)的羥胺或其等價(jià)物，從而得到通式38的化合物。該步驟可在堿存在下進(jìn)行。當(dāng)采用其中羥基被保護(hù)的羥胺等價(jià)物時(shí)，則該反應(yīng)之后必須進(jìn)行去保護(hù)。
作為活化酯可提及的有，芳基咪唑，混合酸酐，羥基苯并三唑酯，羥基琥珀酰亞胺酯等，上述活化酯均通過(guò)公知方法制得。為制備酰氯，需采用亞硫酰氯、草酰氯等。制備活化酯或酰氯的反應(yīng)溫度通常為-78℃-50℃，優(yōu)選為-20℃至室溫。
反應(yīng)時(shí)間為10min-6hr，優(yōu)選為30min-6hr。作為其中羥基被保護(hù)的羥胺等價(jià)物，可提及的有O-(三甲基甲硅烷基)羥胺，O-(芐基)羥胺等，優(yōu)選為O-(三甲基甲硅烷基)羥胺。
與其中羥基被保護(hù)的羥胺等價(jià)物反應(yīng)的溫度通常為-78℃-50℃，優(yōu)選為-20℃至室溫。
反應(yīng)時(shí)間為10min-6hr，優(yōu)選為30min-6hr。
作為堿可提及的有有機(jī)堿如三乙胺，吡啶，N-甲基嗎啉，2，6-二甲基吡啶，1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯等，優(yōu)選為N-甲基嗎啉。
作為溶劑可提及的有，例如醚溶劑如二乙醚，四氫呋喃(THF)，二_烷，1，2-二甲氧基乙烷，二甘醇二甲醚等；烴溶劑如苯，甲苯，己烷，二甲苯等；鹵代的溶劑如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1，2-二氯乙烷等；酯溶劑如乙酸乙酯，乙酸甲酯，乙酸丁酯等，其可單獨(dú)或組合使用。該反應(yīng)中優(yōu)選的溶劑為醚溶劑，更優(yōu)選為T(mén)HF。
當(dāng)期望得到其中R4為除-COR60之外的取代基的通式(1)化合物時(shí)，該化合物可經(jīng)公知方法由通式38或37的化合物制得。
步驟6-1在該步驟中，將步驟2-5中所得通式27的環(huán)狀氨基甲酸酯進(jìn)行磺?；S后與親核試劑進(jìn)行開(kāi)環(huán)反應(yīng)，從而得到通式39的磺酰胺衍生物。例如，當(dāng)親核試劑為堿(氫氧離子)時(shí)，則通過(guò)該步驟所得通式39化合物中的T8為羥基。例如，當(dāng)親核試劑為烷基胺時(shí)，則通過(guò)該步驟所得通式39化合物中的T8為烷基氨甲酰氧基。此外在該步驟中，R3’處的取代基T1和作為酸的羧基保護(hù)基的P1不發(fā)生改變，其分別對(duì)應(yīng)于T3和P4。
磺?；噭┮浪谕腞1而進(jìn)行合適選擇，該反應(yīng)中采用ClSO2-R1或O(SO2-R1)2。反應(yīng)在堿存在下實(shí)施，作為堿可提及的有，例如烷基鋰如正丁基鋰，叔丁基鋰，仲丁基鋰等；堿金屬氫化物如氫化鈉，氫化鉀等；堿金屬氨化物如二異丙基氨基鋰，雙(三甲基甲硅烷基)氨基鈉，雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰等，優(yōu)選為氫化鈉。
作為溶劑可提及的有，例如醚溶劑如二乙醚，四氫呋喃(THF)，二_烷，1，2-二甲氧基乙烷，二甘醇二甲醚等；極性溶劑如N，N-二甲基甲酰胺，二甲基亞砜等，其可單獨(dú)或組合使用。該反應(yīng)中優(yōu)選的溶劑為醚溶劑，更優(yōu)選為T(mén)HF和15-冠-5-醚的混合溶劑。
反應(yīng)溫度通常為-20℃-100℃，優(yōu)選為0℃-50℃。
反應(yīng)時(shí)間為1hr-48hr，優(yōu)選為1hr-24hr。
例如，當(dāng)隨后開(kāi)環(huán)反應(yīng)中的親核試劑為堿(氫氧根陰離子)時(shí)，則該反應(yīng)為堿存在下的常規(guī)水解，用于該反應(yīng)的堿包括，例如堿金屬碳酸鹽如碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸銫，碳酸氫鈉，碳酸氫鉀等；堿金屬氫氧化物如氫氧化鋰，氫氧化鈉，氫氧化鉀等，優(yōu)選為堿金屬氫氧化物，更優(yōu)選為氫氧化鈉。
作為溶劑可提及的有，例如醚溶劑如二乙醚，四氫呋喃(THF)，二_烷，1，2-二甲氧基乙烷，二甘醇二甲醚等；醇溶劑如甲醇，乙醇，異丙醇，叔丁醇等；極性溶劑如N，N-二甲基甲酰胺，二甲基亞砜，水等，其可單獨(dú)或組合使用。該反應(yīng)中優(yōu)選的溶劑為極性溶劑，更優(yōu)選為T(mén)HF、甲醇和水的混合溶劑。
反應(yīng)溫度通常為0℃-100℃，優(yōu)選為室溫至50℃。
反應(yīng)時(shí)間為10min-48hr，優(yōu)選為30min-24hr。
由此所得通式39的化合物無(wú)需分離即可用于下一反應(yīng)。
當(dāng)親核試劑為烷基胺時(shí)，則可提及作為該烷基胺的有例如異丙胺，嗎啉，芐胺。
作為溶劑可提及的有，例如醚溶劑如二乙醚，四氫呋喃(THF)，二_烷，1，2-二甲氧基乙烷，二甘醇二甲醚等；烴溶劑如苯，甲苯，己烷，二甲苯，等；鹵代的溶劑如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1，2-二氯乙烷等；極性溶劑如N，N-二甲基甲酰胺，二甲基亞砜，乙腈等，其可單獨(dú)或組合使用。該反應(yīng)中優(yōu)選的溶劑為醚溶劑，更優(yōu)選為T(mén)HF。
反應(yīng)溫度通常為0℃-100℃，優(yōu)選為室溫至80℃。
反應(yīng)時(shí)間為1hr-24hr，優(yōu)選為1hr-12hr。
由此所得通式39的化合物無(wú)需分離即可用于下一反應(yīng)。
步驟6-2在該步驟中，使步驟6-1中所得通式39化合物中R2’處的取代基T8于常規(guī)條件下形成為T(mén)12。例如，當(dāng)R2’為烷基鏈且T8為羥基時(shí)，則該步驟包括以常規(guī)保護(hù)基對(duì)轉(zhuǎn)化為T(mén)12的羥基(T8)進(jìn)行保護(hù)。
T12根據(jù)P4或T3、R1而進(jìn)行合適地選擇，例如當(dāng)T12為被四氫吡喃基醚保護(hù)的羥基時(shí)，則可提及的方法為酸催化劑存在下采用3，4-二氫-2H-吡喃的方法。在該情況下，作為酸可提及的有對(duì)甲苯磺酸，對(duì)甲苯磺酸吡啶_，樟腦磺酸，甲磺酸，苯磺酸，鹽酸等。
作為溶劑可提及的有，例如醚溶劑如二乙醚，四氫呋喃(THF)，二_烷，1，2-二甲氧基乙烷，二甘醇二甲醚等；烴溶劑如苯，甲苯，己烷，二甲苯等；鹵代的溶劑如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1，2-二氯乙烷等；酯溶劑如乙酸乙酯，乙酸甲酯，乙酸丁酯等；極性溶劑如丙酮，N，N-二甲基甲酰胺，二甲基亞砜，乙腈等，其可單獨(dú)或組合使用。該反應(yīng)中優(yōu)選的溶劑為鹵代的溶劑，更優(yōu)選為氯仿。
反應(yīng)溫度通常為室溫至100℃，優(yōu)選為室溫至70℃。
反應(yīng)時(shí)間為1hr-24hr，優(yōu)選為2hr-12hr。
由此所得通式40的化合物無(wú)需分離即可用于下一反應(yīng)。
該步驟必要時(shí)實(shí)施或者可省去。在省去的情況下，將通式39的化合物視作通式45的化合物。
步驟6-3在該步驟中，通過(guò)常規(guī)方法以保護(hù)基P5對(duì)步驟6-2中所得通式40化合物的磺酰胺基進(jìn)行保護(hù)。P5依P4，T3，T12或R1而進(jìn)行合適地選擇。例如，當(dāng)P5為2-三甲基甲硅烷基乙基時(shí)，則可提及的方法為在2-三甲基甲硅烷基乙基醇存在下采用諸如偶氮二羧酸二乙酯的Mitsunobu試劑的方法。在該情況下作為溶劑可提及的有，例如醚溶劑如二乙醚，四氫呋喃(THF)，二_烷，1，2-二甲氧基乙烷，二甘醇二甲醚等；烴溶劑如苯，甲苯，己烷，二甲苯等；鹵代的溶劑如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1，2-二氯乙烷等；酯溶劑如乙酸乙酯，乙酸甲酯，乙酸丁酯等；極性溶劑如丙酮，N，N-二甲基甲酰胺，二甲基亞砜，乙腈等，其可單獨(dú)或組合使用。該反應(yīng)中優(yōu)選的溶劑為醚溶劑，更優(yōu)選為T(mén)HF。
反應(yīng)溫度通常為室溫至100℃，優(yōu)選為室溫至50℃。
反應(yīng)時(shí)間為1hr-96hr，優(yōu)選為2hr-24hr。
由此所得通式41的化合物無(wú)需分離即可用于下一反應(yīng)。
步驟6-4在該步驟中，將步驟6-3中所得通式41化合物中R2’處的取代基T12形成為通式42化合物中的T4?？商峒暗挠校缫猿Ｒ?guī)方法進(jìn)行的羥基去保護(hù)反應(yīng)等。在該情況下T4為羥基，作為T(mén)12可提及的有，例如被四氫吡喃基醚保護(hù)的羥基，乙酰氧基，叔丁氧基，或叔丁基二甲基甲硅烷氧基等。反應(yīng)條件依P4，P5，T3，T12和R1而進(jìn)行合適地選擇。例如，當(dāng)P4為叔丁基，P5為2-三甲基甲硅烷基乙基且T12為以四氫吡喃基醚保護(hù)的羥基時(shí)，則可在酸催化劑存在下實(shí)施去保護(hù)。
作為酸可提及的有，無(wú)機(jī)酸如鹽酸，硫酸，磷酸等；有機(jī)酸如乙酸，三氟乙酸，甲磺酸，對(duì)甲苯磺酸等，優(yōu)選為對(duì)甲苯磺酸。
作為溶劑可提及的有，例如醚溶劑如二乙醚，四氫呋喃(THF)，二_烷，1，2-二甲氧基乙烷，二甘醇二甲醚等；烴溶劑如苯，甲苯，己烷，二甲苯等；鹵代的溶劑如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1，2-二氯乙烷等；醇溶劑如甲醇，乙醇，異丙醇，叔丁醇等；酯溶劑如乙酸乙酯，乙酸甲酯，乙酸丁酯等；極性溶劑如丙酮，N，N-二甲基甲酰胺，二甲基亞砜，乙腈，水等，其可單獨(dú)或組合使用。該反應(yīng)中優(yōu)選的溶劑為醇溶劑，更優(yōu)選為甲醇。
反應(yīng)溫度通常為0℃-100℃，優(yōu)選為室溫至50℃。
反應(yīng)時(shí)間為30min-48hr，優(yōu)選為1hr-12hr。
由此所得通式42的化合物無(wú)需分離即可用于下一反應(yīng)。
步驟6-5在該步驟中，于常規(guī)條件下，將步驟6-4中所得通式42化合物R3’處的取代基T3和/或R2’處的取代基T4分別轉(zhuǎn)化為V’和/或W’。例如，當(dāng)R3’為苯環(huán)且T3為鹵素原子時(shí)，則可應(yīng)用所謂的Negishi反應(yīng)，Suzuki-Miyaura反應(yīng)(Metal-catalyzed Cross Coupling Reactions(金屬催化的交聯(lián)反應(yīng))；WILEY-VCH；New York，1998)，Buchwald反應(yīng)，烏爾曼反應(yīng)(Tetrahedron 2002，11，2041-2075；J.Am.Chem.Soc.2003，125，6653-6655)等，從而可得到其中V’為烷氧基羰基烷基，芳基，芳氨基或芳烷氧基的通式43化合物。例如，當(dāng)R2’為烷基鏈且T4為羥基時(shí)，則通過(guò)常規(guī)方法可得到例如其中W’為烷氧基或酰氧基的通式43化合物。
步驟6-6在該步驟中，通過(guò)常規(guī)方法以保護(hù)基P5對(duì)步驟5-5中所得通式33化合物的磺酰胺基進(jìn)行保護(hù)。P5可依P4，T3，T4或T5而合適地進(jìn)行選擇，例如，當(dāng)P5為2-三甲基甲硅烷基乙基時(shí)，則可提及的是在2-三甲基甲硅烷基乙基醇存在下采用Mitsunobu試劑如偶氮二羧酸二乙酯的方法。
該情況下作為溶劑可提及的有，例如醚溶劑如二乙醚，四氫呋喃(THF)，二_烷，1，2-二甲氧基乙烷，二甘醇二甲醚等；烴溶劑如苯，甲苯，己烷，二甲苯等；鹵代的溶劑如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1，2-二氯乙烷等；酯溶劑如乙酸乙酯，乙酸甲酯，乙酸丁酯等；極性溶劑如丙酮，N，N-二甲基甲酰胺，二甲基亞砜，乙腈等，其可單獨(dú)或組合使用。該反應(yīng)中優(yōu)選的溶劑是醚溶劑，更優(yōu)選為T(mén)HF。
反應(yīng)溫度通常為室溫至100℃，優(yōu)選為室溫至50℃。
該反應(yīng)時(shí)間為1hr-96hr，優(yōu)選為2hr-24hr。
由此所得通式44的化合物無(wú)需分離即可用于下一反應(yīng)。
該步驟于必要時(shí)實(shí)施，或者當(dāng)下一步驟或隨后的步驟無(wú)需保護(hù)時(shí)則可省去該步驟。在該情況下，可將通式33的化合物視作其中P5為氫原子的通式44化合物。
步驟6-7在該步驟中，使步驟6-6中所得通式44化合物U’處的取代基T5于常規(guī)條件下形成其他取代基，從而得到通式43的化合物。在該步驟中，R3’處的取代基T3和R2’處的取代基T4不發(fā)生變化，分別對(duì)應(yīng)于V’和W’。
例如，當(dāng)U’為芳環(huán)且T5為鹵素原子時(shí)，則可應(yīng)用所謂的Negishi反應(yīng)，Suzuki-Miyaura反應(yīng)(Metal-catalyzed Cross CouplingReactions(金屬催化的交聯(lián)反應(yīng))；WILEY-VCH；New York，1998)，Buchwald反應(yīng)，烏爾曼反應(yīng)(Tetrahedron 2002，11，2041-2075；J.Am.Chem.Soc.2003，125，6653-6655)等，從而可得到例如其中R1為聯(lián)芳基或芳氨基芳基的通式43化合物。
步驟6-8在該步驟中，經(jīng)常規(guī)方法將步驟6-5或6-7中所得通式43化合物中作為磺酰胺的保護(hù)基的P5去保護(hù)。反應(yīng)條件依P4而進(jìn)行合適地選擇，例如當(dāng)P4為叔丁基且P5為2-三甲基甲硅烷基乙基時(shí)，則可采用酸或氟化物進(jìn)行去保護(hù)。
作為酸可提及的有乙酸，鹽酸，硫酸，磷酸，三氟乙酸，甲磺酸，三氟甲磺酸等，優(yōu)選為三氟乙酸。作為氟化物源可提及的有氟化氫，氟化氫-吡啶，四丁基氟化銨，氟化鉀等，優(yōu)選為四丁基氟化銨。
作為溶劑可提及的有，例如醚溶劑如二乙醚，四氫呋喃(THF)，二_烷，1，2-二甲氧基乙烷，二甘醇二甲醚等；烴溶劑如苯，甲苯，己烷，二甲苯等；鹵代的溶劑如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1，2-二氯乙烷等；醇溶劑如甲醇，乙醇，異丙醇，叔丁醇等；酯溶劑如乙酸乙酯，乙酸甲酯，乙酸丁酯等；極性溶劑如丙酮，N，N-二甲基甲酰胺，二甲基亞砜，乙腈，水等，其可單獨(dú)或組合使用。該反應(yīng)中優(yōu)選的溶劑為醚溶劑，更優(yōu)選為T(mén)HF。
反應(yīng)溫度通常為0℃-120℃，優(yōu)選為室溫至100℃。
反應(yīng)時(shí)間為1hr-48hr，優(yōu)選為1hr-12hr。
由此所得通式45的化合物無(wú)需分離即可用于下一反應(yīng)。
當(dāng)步驟6-6省去時(shí)，該步驟也可省去。
步驟6-9在該步驟中，將步驟5-11中所得通式48化合物的T3和/或T4轉(zhuǎn)化為V’和/或W。反應(yīng)條件依P4，T3，T4，V’和W’而進(jìn)行合適選擇，例如，當(dāng)R3’和/或R2’為芳環(huán)且T3和/或T4為鹵素原子時(shí)，則可應(yīng)用所謂的Negishi反應(yīng)，Suzuki-Miyaura反應(yīng)(Metal-catalyzed CrossCoupling Reactions(金屬催化的交聯(lián)反應(yīng))；WILEY-VCH；New York，1998)，Buchwald反應(yīng)，烏爾曼反應(yīng)(Tetrahedron 2002，11，2041-2075；J.Am.Chem.Soc.2003，125，6653-6655)等，從而可得到其中V’和/或W’為烷氧基羰基烷基，羰基氨基，烷氧基羰基，芳基，芳氨基，烷氨基或芳基烷氧基的通式45化合物。
另外，例如當(dāng)T3和/或T4為硝基時(shí)，則可在常規(guī)還原條件下將其轉(zhuǎn)化為氨基。也可后接還原性烷基化。作為還原條件可提及的有，例如鈀催化劑存在下的氫化反應(yīng)，酸性條件下采用氯化錫(II)、鐵、鋅等的還原反應(yīng)，以及乙酸銅存在下采用硼氫化鈉的還原反應(yīng)。該反應(yīng)中優(yōu)選的還原劑為乙酸銅(II)存在下的硼氫化鈉。
作為溶劑可提及的有，例如醚溶劑如二乙醚，四氫呋喃(THF)，二_烷，1，2-二甲氧基乙烷，二甘醇二甲醚等；烴溶劑如苯，甲苯，己烷，二甲苯等；鹵代的溶劑如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1，2-二氯乙烷等；醇溶劑如甲醇，乙醇，異丙醇，叔丁醇等；極性溶劑如N，N-二甲基甲酰胺，乙腈，水等，其可單獨(dú)或組合使用。該反應(yīng)中優(yōu)選的溶劑為醇溶劑，更優(yōu)選為氯仿和乙醇的混合溶劑。
反應(yīng)時(shí)間為10min-12hr，優(yōu)選為30min-6hr。
例如，當(dāng)T3和/或T4為疊氮基時(shí)，則由該化合物經(jīng)常規(guī)方法可形成例如其中V’和/或W’為烷氨基或氨基的化合物45。例如，當(dāng)W’為烷氨基時(shí)，則該步驟的實(shí)現(xiàn)方式為，將以常規(guī)還原步驟獲得的氨基進(jìn)行還原性烷基化。在此情況下，用于疊氮化物還原的還原劑有，例如三烷基膦，優(yōu)選為三苯基膦。隨后的還原性烷基化采用常規(guī)方法實(shí)施。
由此所得通式45的化合物無(wú)需分離即可用于下一反應(yīng)。該步驟于必要時(shí)實(shí)施或者可省去。在省去的情況下，可將通式48的化合物視作通式45的化合物。
步驟6-10該步驟中，通過(guò)常規(guī)方法修飾步驟5-6或5-7中所得式35化合物的T7以得到式45的化合物。通過(guò)該步驟，式35化合物中的(CH2)m-X’-(CH2)n-Y’-T7部分轉(zhuǎn)化為式45化合物中的R1?；赥7和所期望的化合物選擇適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)條件。例如，可提及的有烷氧羰基轉(zhuǎn)化為羥甲基，鹵甲基轉(zhuǎn)化為烷氧甲基等。
如此所得式45化合物無(wú)需分離即可用于下一個(gè)反應(yīng)。
步驟6-11該步驟中，使步驟6-8，6-9或6-10中所得式45化合物中羧基的保護(hù)基脫保護(hù)得到式37的化合物。該步驟還可以應(yīng)用于其中化合物45的CO2P4部分是Weinreb酰胺(CONMe(OMe))的化合物?；赑4的種類(lèi)和步驟5-1中相同的那些適當(dāng)?shù)剡x擇反應(yīng)條件。另外該步驟必要時(shí)進(jìn)行，或P4是氫原子的時(shí)候省略該步驟。
記載于本說(shuō)明書(shū)的生產(chǎn)方法是本發(fā)明化合物生產(chǎn)方法的例子中的一些，通過(guò)結(jié)合有機(jī)合成化學(xué)領(lǐng)域已知的常規(guī)方法可以生產(chǎn)除上述之外的化合物。
本發(fā)明由式(1)代表的化合物和其生產(chǎn)方法通過(guò)以下實(shí)施例詳述。無(wú)庸置疑，本發(fā)明不限制于這些實(shí)施例。
制備實(shí)施例1-1(2R*，3R*)-3-甲硫基-2-苯基丁-2-醇(步驟1-1) 在氮?dú)夥障?，于室溫下向反?2，3-二甲基-2-苯基環(huán)氧乙烷(14g，76mmol)的甲醇(100mL)溶液中加入15％甲基硫醇鈉水溶液(61mL，190mmol)，加熱混合物到60℃并攪拌2小時(shí)。減壓濃縮混合物，殘?jiān)枚颐?50mL)萃取兩次，用水(50ml)和飽和氯化鈉水溶液(50mL)連續(xù)洗滌，并以硫酸鈉干燥。將所得混合物過(guò)濾，蒸發(fā)溶劑，得到無(wú)色油狀標(biāo)題化合物(16g，產(chǎn)率99％)。
制備實(shí)施例1-2(1R*，2R*)-(1-氯-1-甲基-2-甲硫基-丙基)苯或(1R*，2R*)-(1-氯-1-甲基-1-甲硫基-丙基)苯(步驟1-2) 在氬保護(hù)氣氛下，于0℃向制備實(shí)施例1-1中所得(2R*，3R*)-3-甲硫基-2-苯基丁-2-醇(1.0g，5.1mmol)的甲苯(3.0mL)溶液中滴加亞硫酰氯(0.67mL，9.2mmol)的甲苯(2.0mL)溶液，攪拌混合物1小時(shí)。蒸發(fā)溶液得到標(biāo)題化合物的兩種區(qū)域異構(gòu)體混合物(1.0g，產(chǎn)率100％)，為黃色油。
制備實(shí)施例1-3
1-(1-氯-1-甲基-2-甲硫基-乙基)-4-氟-苯或1-(2-氯-1-甲基-1-甲硫基-乙基)-4-氟-苯(步驟1-3) 根據(jù)記載于Synthesis(1980，9690-9691)的方法進(jìn)行該操作。
冷卻到-40℃的同時(shí)，在氮?dú)夥障聦⒒酋Ｂ?2.9mL，37mmol)滴加到二甲基二硫醚(3.3mL，37mmol)的1，2-二甲氧基乙烷(20mL)的溶液中，攪拌混合物10分鐘。將所得溶液滴加到4-氟-α-甲基苯乙烯(10g，73mmol)的1，2-二甲氧基乙烷(20mL)溶液中，同時(shí)維持溫度在-30℃以下。在室溫下攪拌1小時(shí)之后，蒸發(fā)溶液得到標(biāo)題化合物的粗產(chǎn)品。所得產(chǎn)品不用進(jìn)一步純化用于下一步。
制備實(shí)施例1-4二乙基2-[1-(4-氟苯基)-1-甲基-2-甲硫基-乙基]丙二酸酯(步驟1-4) 根據(jù)記載于Synthesis(1980，9690-9691)的方法進(jìn)行該操作。
在氮?dú)夥障?，于冰冷卻下向丙二酸二乙酯(12mL，81mmol)的乙醇(40mL)溶液中滴加21％的乙醇鈉乙醇溶液(29mL，77mmol)。使混合物升到室溫，攪拌1小時(shí)，再次用冰冷卻。向混合物中滴加實(shí)施例1-3所得1-(1-氯-1-甲基-2-甲硫基-乙基)-4-氟苯或1-(2-氯-1-甲基-1-甲硫基-乙基)-4-氟苯的粗產(chǎn)品(73mmol)，同時(shí)維持溫度在4℃以下。將所得溶液在室溫下攪拌1小時(shí)，并減壓濃縮。通過(guò)加入2N的鹽酸水溶液中和殘?jiān)靡宜嵋阴?50mL)萃取水層。硫酸鎂干燥有機(jī)層，過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑。然后通過(guò)硅膠色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝20∶1～5∶1)將所得殘?jiān)兓?，得到?biāo)題化合物(24g，產(chǎn)率84％)，為淺黃色油。
制備實(shí)施例1-5[3，3-雙-乙氧基羰基-2-(4-氟苯基)-2-甲基丙基]二甲基锍對(duì)-甲苯磺酸鹽(步驟1-5) 根據(jù)記載于Synthesis(1980，9690-9691)的方法進(jìn)行該操作。
在氮?dú)夥障拢瑢⒅苽鋵?shí)施例1-4中所得二乙基2-[1-(4-氟苯基)-1-甲基-2-甲硫基乙基]丙二酸酯(1.0g，2.9mmol)和對(duì)-甲苯磺酸甲酯(0.47mL，3.1mmol)混合，在100℃攪拌混合物12小時(shí)。所得溶液冷卻到室溫，得到標(biāo)題化合物的粗產(chǎn)品，為淺黃色油。所得產(chǎn)品不用進(jìn)一步純化用于下一步。
制備實(shí)施例1-62-(4-氟苯基)-2-甲基-環(huán)丙烷-1，1-二羧酸二乙酯(步驟1-6) 根據(jù)記載于Synthesis(1980，9690-9691)的方法進(jìn)行該操作。
在冰冷卻及氮?dú)夥障?，?1％乙醇鈉的乙醇溶液(1.6mL，4.4mmol)加入到制備實(shí)施例1-5中所得的[3，3-雙-乙氧基羰基-2-(4-氟苯基)-2-甲基丙基]二甲基锍對(duì)-甲苯磺酸酯粗產(chǎn)品(2.9mmol)的乙醇(10mL)溶液中，攪拌混合物1小時(shí)。將所得溶液于減壓下濃縮，通過(guò)加入2N鹽酸水溶液中和殘?jiān)?，用乙酸乙?10mL)萃取水層。以硫酸鎂干燥有機(jī)層，過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑。然后通過(guò)硅膠色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝20∶1～5∶1)將所得殘?jiān)兓?，得到?biāo)題化合物(0.64g，產(chǎn)率75％)，為淺黃色油。
制備實(shí)施例1-72-甲基-2-苯基-環(huán)丙烷-1，1-二羧酸二乙酯(步驟1-7) 根據(jù)記載于Bull.Chem.Soc.Jpn.(1982，55，2687-2688)的方法進(jìn)行該操作。
在0℃，向α-甲基苯乙烯(570mL，4.4mol)，1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(240mL，1.6mol)和溴化銅(II)(9.8g，44mmol)的甲苯(700mL)溶液中，加入溴代丙二酸二乙酯(210g，0.88mol)，在室溫下攪拌混合物22小時(shí)。所得溶液用飽和氯化銨水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗，并且以硫酸鈉干燥。然后，過(guò)濾溶液并蒸發(fā)溶劑。然后通過(guò)硅膠色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝20∶1)對(duì)所得殘?jiān)M(jìn)行分離并純化，得到標(biāo)題化合物(110g，產(chǎn)率45％)，為無(wú)色油。
制備實(shí)施例1-7-2(2R*，3R*)-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷-1，1-二羧酸二甲酯(步驟1-7) 根據(jù)記載于Synlett(2001，1843-1846)的方法進(jìn)行該操作。
向通過(guò)已知方法合成的雙(甲氧羰基)(苯基碘)甲烷化物(30g，90mmol)和順式-β-甲基苯乙烯(60g)的混合物中加入乙酸銠(II)二聚體(0.16g，0.72mmol)。于120℃攪拌20分鐘之后，減壓濃縮混合物。重復(fù)該步驟兩次，合并所得殘?jiān)?。然后加入己烷∶乙酸乙酯?∶1的混合溶劑(360mL)和硅膠(30g)，攪拌混合物30分鐘。除去硅膠，減壓濃縮混合物，得到標(biāo)題化合物(38g，產(chǎn)率85％)，為淺黃色油。
制備實(shí)施例1-8(R)-2-芐基-環(huán)丙烷-1，1-二羧酸二甲酯(步驟1-8) 在0℃及氬保護(hù)氣氛下，將根據(jù)J.Am.Chem.Soc.(1988，110，7538-7539)，由還原L-苯基乳酸所得二醇合成(S)-4-芐基-[1，3，2]二氧硫醇烷(dioxathiolane)2，2-二氧化物(1.6g，7.5mmol)的1，2-二甲氧基乙烷(12mL)溶液以及丙二酸二甲酯(0.86mL，7.5mmol)滴加到氫化鈉(加入40％液體石蠟，0.63g，16mmol)的1，2-二甲氧基乙烷(25mL)懸浮液中。使混合物升到室溫并攪拌2.5小時(shí)。向所得溶液中加入飽和氯化銨水溶液(20mL)。有機(jī)層用二乙醚(10mL)萃取兩次，用飽和氯化鈉水溶液(30mL)洗滌，以硫酸鈉干燥。過(guò)濾和蒸發(fā)之后，通過(guò)硅膠色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)將所得殘?jiān)兓玫綐?biāo)題化合物(0.88g，產(chǎn)率47％)。
制備實(shí)施例1-9a)叔-丁基(Z)-3-苯基-烯丙基2-二偶氮丙二酸酯 向丙二酸叔-丁酯(Z)-3-苯基烯丙酯(15g.54mmol)中加入乙腈(110mL)中的甲苯基磺酰疊氮(12g，60mmol)、K2CO3(8.3g，60mmol)。在室溫下攪拌過(guò)夜之后，濃縮反應(yīng)混合物并用EtOAc稀釋。用水(x2)和鹽水洗滌并以Na2SO4干燥之后，使用柱色譜法10∶1己烷/EtOAc純化粗產(chǎn)品，得到16g(100％)的所需產(chǎn)品。
b)(1R*，5R*，6R*)-2-氧代-6-苯基-3-氧雜-雙環(huán)[3.1.0]己烷-1-羧酸叔丁酯(步驟1-9) 向上述2-二偶氮丙二酸叔丁酯(Z)-3-苯基-烯丙酯(16g，54mmol)中加入亞磷酸三乙酯(0.090g，0.54mmol)和碘化銅(I)(0.10g，0.54mmol)的甲苯(490mL)溶液。在130℃加熱5小時(shí)之后，濾出固體，濃縮濾液。使用二氯甲烷作為洗脫液通過(guò)柱色譜法純化反應(yīng)混合物。純化得到5.2g所期望的非對(duì)映體和2.8g另一種非對(duì)映體。
制備實(shí)施例1-102-(3-芐基氧苯基)-環(huán)丙烷-1，1-二羧酸二甲酯(步驟1-10) 根據(jù)記載于J.Med.Chem.(1992，35，1410-1417)的方法進(jìn)行該步驟。
水浴的同時(shí)，在氬保護(hù)氣氛下向氫化鈉(加入40％液體石蠟，5.0g，0.13摩爾)的二甲基亞砜(180mL)懸浮液中，逐漸地加入三甲基氧化锍碘化物(28g，0.13mmol)，攪拌混合物30分鐘。然后滴加通過(guò)上述參考文獻(xiàn)合成的二甲基2-(3-芐氧亞芐基)丙二酸酯(37g，0.11摩爾)。在50℃攪拌1小時(shí)之后，將飽和氯化銨水溶液(200mL)和甲苯(100mL)加入到所得溶液中?；旌衔锓謱?，用甲苯(100mL)萃取。連續(xù)地用水(100mL)和飽和氯化鈉水溶液(20mL)洗滌有機(jī)層，并以硫酸鎂干燥。過(guò)濾和蒸發(fā)之后，通過(guò)硅膠色譜法(己烷∶氯仿＝4∶1)分離和純化所得殘?jiān)?，得到?biāo)題化合物(31g，產(chǎn)率79％)，為淺黃色油。
制備實(shí)施例1-11(1R*，2R*，3R*)-2-甲基-3-苯基環(huán)丙烷-1，1-二羧酸單甲酯(步驟1-11) 在0℃，向制備實(shí)施例1-7-2中所得(2R*，3R*)-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷-1，1-二羧酸二甲酯(39g，0.16摩爾)的甲醇(390mL)溶液中，加入4N氫氧化鈉水溶液(160mL，0.62mol)，在室溫下攪拌混合物18小時(shí)。減壓濃縮混合物之后，加入二乙醚和水并攪拌混合物。除去有機(jī)層之后，在冰冷卻下向水層中加入濃鹽酸直至pH水平為約1。用乙酸乙酯萃取有機(jī)層，用飽和氯化鈉水溶液洗，并用硫酸鈉干燥。過(guò)濾溶液并蒸發(fā)溶劑。所得粗產(chǎn)品用甲苯共沸，并逐漸地加入二乙醚和己烷。將沉淀的結(jié)晶過(guò)濾并減壓干燥，得到白色晶體狀標(biāo)題化合物(35g，產(chǎn)率96％)。
制備實(shí)施例1-11-2(1R*，5S*，6R*)-2-氧代-6-苯基-3-氧雜-雙環(huán)[3.1.0]己烷-1-羧酸(步驟1-11) 向0.18g(0.65mmol)的(1R*，5R*，6R*)-2-氧代-6-苯基-3-氧雜-雙環(huán)[3.1.0]己烷-1-羧酸叔丁酯中加入1毫升三氟乙酸和2毫升二氯乙烷。在室溫下攪拌20分鐘之后，濃縮反應(yīng)混合物并在高真空下干燥，得到0.14g(98％)所需的酸。
制備實(shí)施例1-11-3a)(1R*，2R*，3R*)-2-羥甲基-1-(甲氧基-甲基-氨甲酰基)-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸叔丁酯 100mL圓底燒瓶中，將N，O-二甲基羥胺HCl溶液懸浮在20mL二氯甲烷中。冷卻到0℃之后，滴加三甲基鋁(2M，處于甲苯中，3.83mL，7.66mmol)并于0℃攪拌混合物45分鐘。將前述(1R*，5R*，6R*)-2-氧代-6-苯基-3-氧雜-雙環(huán)[3.1.0]己烷-1-羧酸叔丁酯(0.3g，1mmol)的10毫升二氯甲烷溶液滴加到該冷卻的攪拌溶液中。在0℃攪拌5分鐘之后，使反應(yīng)混合物升到室溫，攪拌3小時(shí)。反應(yīng)完成之后，再次于冰浴中冷卻反應(yīng)混合物，并用10mL的1N HCl酸化，以二氯甲烷(x3)萃取，MgSO4干燥，濃縮得到0.32g(86％)清澈油狀的所需產(chǎn)品。
b)(1R*，2R*，3R*)-2-甲氧基甲基-1-(甲氧基-甲基-氨甲酰基)-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸叔丁酯 上述(1R*，2R*，3R*)-2-羥甲基-1-(甲氧基-甲基-氨甲酰基)-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸叔丁酯(0.050g，0.15mmol)溶于1mL的碘甲烷中。向該溶液加入氧化銀(0.69g，3.0mmol)，在N2下(在黑暗中)于室溫?cái)嚢杌旌衔镞^(guò)夜。反應(yīng)不完全，加入另外的碘甲烷和氧化銀。攪拌過(guò)夜之后，反應(yīng)出現(xiàn)停頓。通過(guò)硅藻土濾出催化劑，用醚漂洗殘?jiān)饪s濾液，得到清澈的油，通過(guò)制備級(jí)-TLC使用1∶1己烷/EtOAc純化，得到30mg所需產(chǎn)品(58％)。重復(fù)反應(yīng)多次，得到更多的物質(zhì)。注如果不使用非常過(guò)量的氧化銀，反應(yīng)往往導(dǎo)致返回到內(nèi)酯產(chǎn)品。
c)(1R*，2R*，3R*)-2-甲氧基甲基-1-(甲氧基-甲基-氨甲?；?-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸(步驟1-11) 上述(1R*，2R*，3R*)-2-甲氧基甲基-1-(甲氧基-甲基-氨甲?；?-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸叔丁酯(30mg，0.086mmol)溶于1mL三氟乙酸和1mL二氯甲烷中。在室溫下攪拌2小時(shí)之后，濃縮反應(yīng)混合物并用甲苯共沸。產(chǎn)品使用之前于高真空下干燥。
制備實(shí)施例1-12(1R*，2S*，3S*)-1-叔-丁氧羰基氨基-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸甲酯(步驟1-12) 向制備實(shí)施例1-11中所得2-甲基-3-苯基環(huán)丙烷-1，1-二羧酸單甲酯(36g，0.16摩爾)和三乙胺(35mL，0.25摩爾)的叔-丁醇(370毫升)溶液中加入二苯基磷?；B氮化物(44mL，0.20摩爾)。在室溫下攪拌2小時(shí)之后，逐漸地加熱混合物并回流7小時(shí)。減壓蒸發(fā)溶劑之后，加入己烷∶乙酸乙酯＝4∶1的混合溶劑(750mL)和硅膠(200g)，攪拌混合物30分鐘。然后除去硅膠，減壓濃縮混合物。將己烷加入到所得殘?jiān)校^(guò)濾沉淀的結(jié)晶，得到白色固體狀標(biāo)題化合物(35g，產(chǎn)率74％)。
制備實(shí)施例1-12-2[(1R*，5R*，6R*)-2-氧代-6-苯基-3-氧雜-雙環(huán)[3.1.0]己-1-基]氨基甲酸叔丁酯(步驟1-12)
向0.20g(0.92mmol)的(1R*，5S*，6S*)-2-氧代-6-苯基-3-氧雜-雙環(huán)[3.1.0]己烷-1-羧酸中，加入叔丁醇中的二苯基磷?；B氮化物(0.33g，1.2mmol)和二異丙基乙胺(0.32mL，1.8mmol)。在90℃加熱2小時(shí)之后，濃縮反應(yīng)混合物，使用柱色譜法(3∶1己烷/EtOAc)純化。分離出白色固體狀的所需產(chǎn)品(0.23g，產(chǎn)率85％)。
制備實(shí)施例1-12-3[(1R*，2R*，3R*)-2-甲氧基甲基-1-(甲氧基-甲基-氨甲酰基)-3-苯基-環(huán)丙基]氨基甲酸叔丁酯(步驟1-12) 將(1R*，2R*，3R*)-2-甲氧基甲基-1-(甲氧基-甲基-氨甲?；?-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸(0.10g，0.34mmol)溶于8mL的叔丁醇中。向該溶液加入二異丙基乙胺(0.15g，0.85mmol)和4_分子篩。然后一次性加入二苯基磷?；B氮化物(0.11mL，0.51mmol)。反應(yīng)混合物加熱到90℃過(guò)夜。冷卻之后，將反應(yīng)混合物倒入飽和NaHCO3中，并用EtOAc(2x)萃取。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，用MgSO4干燥。使用柱色譜法(5∶1-＞1∶1己烷/EtOAc梯度)純化粗產(chǎn)品，得到所需產(chǎn)品(用KMnO4染色劑稍微染色)。分離出白色固體(69mg，產(chǎn)率56％)，其含有約50％所需產(chǎn)品和50％內(nèi)酯。用該物質(zhì)用于下一步。注上述反應(yīng)在非常稀的叔丁醇中進(jìn)行，使用4_分子篩以防止游離胺的形成和隨后的自縮合作用形成脲副產(chǎn)品。
制備實(shí)施例2-12-[2-(叔-丁基二苯基硅烷基氧)乙基]-2-苯基-環(huán)丙烷-1，1-二羧酸二甲酯(步驟2-1)
在氬保護(hù)氣氛下，向通過(guò)Synth.Commun.(1987，17，1709-1716)所述方法合成的叔-丁基二苯基-(3-苯基-3-丁烯基氧)-硅烷(3.0g，7.0mmol)和二甲基二偶氮丙二酸酯(1.1g，7.0mmol)的混合物中，加入乙酸銠(II)二聚體(62mg，0.14mmol)，在100℃加熱混合物10分鐘。冷卻到室溫之后，用氯仿(4mL)稀釋該混合物，采用硅膠色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0～4∶1)分離和純化，得到無(wú)色油狀的標(biāo)題化合物(2.5g，產(chǎn)率70％)。
制備實(shí)施例2-2(1R*，6R*)-2-氧代-6-苯基-3-氧雜-雙環(huán)[4.1.0]庚烷-1-羧酸甲酯(步驟2-2) 在氬保護(hù)氣氛下，于0℃向制備實(shí)施例2-1中所得2-[2-(叔-丁基二苯基硅烷基氧)乙基]-2-苯基-環(huán)丙烷-1，1-二羧酸二甲酯(1.3g，2.5mmol)的四氫呋喃(13mL)溶液中，加入四丁基氟化銨三水合物(1.2g，3.7mmol)，并且在室溫下攪拌混合物12小時(shí)。用乙酸乙酯稀釋所得溶液并用飽和氯化鈉水溶液洗滌。用乙酸乙酯萃取水層兩次，合并的有機(jī)層用硫酸鈉干燥。過(guò)濾和蒸發(fā)之后，通過(guò)硅膠色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1～1∶1)分離和純化所得殘?jiān)?，得到白色固體狀的標(biāo)題化合物(0.41g，產(chǎn)率67％)。
制備實(shí)施例2-3(1R*，5S*)-2-氧代-5-苯基-3-氧雜-雙環(huán)[3.1.0]己烷-1-羧酸叔丁酯(步驟2-3) 在氮?dú)夥障?，于室溫下將?丁醇鉀(110g，0.78mol)分3份加入到丙二酸二叔丁酯(170g，0.78摩爾)的叔丁醇(1.5L)溶液中。在室溫下攪拌1小時(shí)之后，混合物加熱到70℃。然后滴加按J.Org.Chem.(1962，27，2241-2243)所述方法合成的2-氯甲基-2-苯基環(huán)氧乙烷(120g)的四氫呋喃(500mL)溶液，90分鐘滴加完畢。在70℃攪拌12小時(shí)之后，混合物冷卻到室溫并蒸發(fā)溶劑。將10％檸檬酸水溶液(500mL)加入到該殘?jiān)?。用乙酸乙?2.0L)萃取混合物，用水(500mL)和飽和氯化鈉水溶液(200mL)連續(xù)洗滌，用硫酸鎂干燥。過(guò)濾和蒸發(fā)之后，用己烷∶二異丙醚＝1∶1(600mL)從混合溶液重結(jié)晶，得到白色固體狀標(biāo)題化合物(120g，3個(gè)步驟，產(chǎn)率54％)。
制備實(shí)施例2-3-2(1R，5S)-2-氧代-5-苯基-3-氧雜-雙環(huán)[3.1.0]己烷-1-羧酸叔丁酯(步驟2-3) 在室溫下，向通過(guò)使制備實(shí)施例2-3中所得(1R*，5S*)-2-氧代-5-苯基-3-氧雜-雙環(huán)[3.1.0]己烷-1-羧酸叔丁酯的叔丁基脫保護(hù)所得原料(7.0g，32mmol)的乙醇(210mL)懸浮液中，加入奎尼丁(10g，32mmol)。在室溫下攪拌5小時(shí)之后，過(guò)濾所得沉淀物，得到旋光性化合物奎尼丁鹽?？岫←}懸浮在乙酸乙酯(80mL)和水(60mL)中。然后在0℃向懸浮體加入1N鹽酸水溶液(20mL，20mmol)，并攪拌混合物。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層并用硫酸鎂干燥之后，過(guò)濾和蒸發(fā)之后，得到白色無(wú)定形態(tài)的旋光性羧酸化合物(3.3g，產(chǎn)率47％，光學(xué)純度96％ee)。以實(shí)施例5-2中類(lèi)似的方式酯化該化合物，得到白色晶體狀標(biāo)題化合物[4.0g，產(chǎn)率95％，[α]25D-62.9°(c0.275，MeOH)]。
制備實(shí)施例2-4a)(1R*，2S*)-1-叔-丁氧羰基-2-羥甲基-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸鈉 在室溫下，向制備實(shí)施例2-3中所得(1R*，5S*)-2-氧代-5-苯基-3-氧雜-雙環(huán)[3.1.0]己烷-1-羧酸叔丁酯(30g，0.11摩爾)的四氫呋喃(300mL)溶液中，加入4N氫氧化鈉水溶液(29mL，0.11摩爾)。在60℃攪拌2.5小時(shí)之后，減壓濃縮混合物。然后用甲苯共沸混合物從而除去水。得到白色無(wú)定形的標(biāo)題化合物(39g)。所得產(chǎn)品不用進(jìn)一步純化用于下一步。
b)(1R*，2S*)-2-(叔-丁基二甲基硅烷基氧甲基)-2-苯基-環(huán)丙烷-1，1-二羧酸單叔丁酯(步驟2-4) 在氬保護(hù)氣氛下，于0℃將咪唑(18g，0.27摩爾)加入到上述實(shí)施例a)中所得(1R*，2S*)-1-叔-丁氧羰基-2-羥甲基-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸鈉(38g，0.11摩爾)的N，N-二甲基甲酰胺(190mL)懸浮液中，并進(jìn)一步分2份加入叔-丁基二甲基甲硅烷基氯化物(35g，0.24摩爾)。加熱到室溫之后，攪拌混合物12小時(shí)。然后在0℃將水(76mL)和甲醇(76mL)加入到混合物中，隨后加入碳酸鉀(30g，0.21摩爾)。將所得懸浮液于室溫下攪拌3小時(shí)，之后加入甲苯(190mL)，用10％檸檬酸水溶液(400mL)使混合物分層，同時(shí)調(diào)節(jié)pH到約5。用甲苯萃取水層兩次，連續(xù)地用10％檸檬酸水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌合并的有機(jī)層，并用硫酸鈉干燥。過(guò)濾和蒸發(fā)之后，用二甲苯共沸產(chǎn)物，以除去叔-丁基二甲基硅烷醇。得到白色晶體狀的標(biāo)題化合物(44g)。所得產(chǎn)品不用進(jìn)一步純化用于下一步。
制備實(shí)施例2-4-2(1R*，2S*)-順式-1-氨甲?；?2-(2-羥乙基)-2-苯基環(huán)丙烷羧酸甲酯(制備實(shí)施例2-4) 在室溫下，向制備實(shí)施例2-2中所得(1R*，6R*)-2-氧代-6-苯基-3-氧雜-雙環(huán)[4.1.0]庚烷-1-羧酸甲酯(0.29g，1.2mmol)在四氫呋喃∶甲醇＝1∶1混合物(6mL)中的溶液中，加入28％氨水(6mL)，并且攪拌該混合物12小時(shí)。減壓濃縮混合物，得到無(wú)色油狀的標(biāo)題化合物(0.32g)。所得產(chǎn)品不用進(jìn)一步純化用于下一步。
制備實(shí)施例2-5(1R*，6R*)-3-氧代-6-苯基-4-氧雜-2-氮雜-雙環(huán)[4.1.0]庚烷-1-羧酸叔丁酯(制備實(shí)施例2-5) 在氬保護(hù)氣氛下，向制備實(shí)施例2-4中所得(1R*，2S*)-2-(叔-丁基二甲基硅烷基氧甲基)-2-苯基-環(huán)丙烷-1，1-二羧酸單叔丁酯(42g，0.10摩爾)的N，N-二甲基甲酰胺(310mL)溶液中，連續(xù)地加入三乙胺(15mL，0.11摩爾)和二苯基磷酰基疊氮化物(24mL，0.11摩爾)。在80℃攪拌30分鐘之后，混合物經(jīng)1小時(shí)冷卻到室溫。然后，立刻加入氟化銫(30g，0.20摩爾)，在50℃攪拌混合物1.5小時(shí)。向所得懸浮液中加入水(300mL)，甲苯(150mL)，二乙醚(150mL)和四氫呋喃(100mL)，并且過(guò)濾不溶性固體。濾液分層，用甲苯萃取水層兩次。連續(xù)地用1N氫氧化鈉水溶液和水洗滌殘?jiān)?，并用硫酸鈉干燥。過(guò)濾和蒸發(fā)之后，合并所得殘?jiān)蜕鲜龉腆w。加入己烷∶二異丙醚＝2∶1的混合溶劑(150mL)，在室溫下攪拌混合物30分鐘。將所得結(jié)晶過(guò)濾之后，減壓干燥殘?jiān)?，得到白色固體狀的標(biāo)題化合物(21g，3個(gè)步驟，產(chǎn)率73％)。
制備實(shí)施例2-5-2(1R*，7R*)-3-氧代-7-苯基-4-氧雜-2-氮雜雙環(huán)[5.1.0]辛烷-1-羧酸甲酯(步驟2-5) 在0℃，向制備實(shí)施例2-4-2中所得(1R*，2S*)-順式-1-氨甲?；?2-(2-羥乙基)-2-苯基環(huán)丙烷羧酸甲酯(0.30g，1.1mmol)在乙酸乙酯∶乙腈∶水＝1∶2∶1混合物(12mL)的溶液中，加入碘代苯二乙酸酯(0.48g，1.5mmol)。在室溫下攪拌1.5小時(shí)之后，進(jìn)一步加入碘代苯二乙酸酯(64mg，0.23mmol)，并攪拌混合物1.5小時(shí)。所得溶液用乙酸乙酯稀釋并分層之后，用乙酸乙酯萃取水層兩次。用飽和氯化鈉水溶液洗滌合并的有機(jī)層，并用硫酸鈉干燥。過(guò)濾和蒸發(fā)之后，通過(guò)硅膠色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝40∶1～1∶2)分離和純化所得殘?jiān)?，得到白色固體狀的標(biāo)題化合物(0.11g，35％)。
制備實(shí)施例2-6(1R*，2R*)-1-叔-丁氧羰基氨基-2-羥甲基-2-苯基環(huán)丙烷羧酸叔丁酯(步驟2-6)
在氮?dú)夥障?，?℃向制備實(shí)施例2-5中所得(1R*，6R*)-3-氧代-6-苯基-4-氧雜-2-氮雜-雙環(huán)[4.1.0]庚烷-1-羧酸叔丁酯(2.0g，6.9mmol)的四氫呋喃(40mL)溶液中，加入氫化鈉(加入40％液體石蠟，0.61g，15mmol)，并且攪拌該混合物30分鐘。然后向所得溶液中滴加二碳酸二叔丁酯(2.4g，11mmol)的四氫呋喃(20mL)溶液。在0℃攪拌5分鐘之后，使混合物升到室溫并攪拌20小時(shí)。然后，將乙酸(1mL)和水(30mL)加入該所得溶液中，并且用乙酸乙酯(50mL)萃取該溶液三次。殘?jiān)盟?30ml)和飽和氯化鈉水溶液(30mL)洗滌，并用硫酸鈉干燥。過(guò)濾和蒸發(fā)之后，向所得殘?jiān)屑尤爰和?20mL)，使得結(jié)晶沉淀。過(guò)濾結(jié)晶，并減壓干燥，得到(1R*，6R*)-3-氧代-6-苯基-4-氧雜-2-氮雜-雙環(huán)[4.1.0]庚烷-1，2-二羧酸二叔丁酯(2.1g)粗產(chǎn)品。
在室溫下，向該所得(1R*，6R*)-3-氧代-6-苯基-4-氧雜-2-氮雜-雙環(huán)[4.1.0]庚烷-1，2-二羧酸二-叔丁酯(2.1g，5.5mmol)的甲醇(42mL)溶液中，加入碳酸銫(0.54g，1.7mmol)。攪拌30分鐘之后，減壓濃縮混合物至約一半的量，然后將飽和氯化鈉水溶液(40mL)加入到所得殘?jiān)?。該混合物用乙酸乙?30mL)萃取三次，用水(50ml)和飽和氯化鈉水溶液(50mL)洗滌，并用硫酸鈉干燥。過(guò)濾和蒸發(fā)之后，向所得殘?jiān)屑尤爰和?20mL)，使得結(jié)晶沉淀。過(guò)濾結(jié)晶，減壓干燥，得到無(wú)色無(wú)定形狀標(biāo)題化合物(1.9g，產(chǎn)率74％)。
制備實(shí)施例3-1(1R*，2S*)-1-氨基-2-乙烯基環(huán)丙烷羧酸乙酯(步驟3-1) 根據(jù)記載于WO 0009543的方法合成標(biāo)題化合物。
制備實(shí)施例4-1
1-氨基-1，1a，2，3，4，8b-六氫苯并[a]環(huán)丙烷并[c]環(huán)庚烯-1-羧酸乙酯(步驟4-1) 在氬保護(hù)氣氛下，將乙酸硝乙酯(3.8mL，34mmol)、新戊酸銠(II)二聚體(0.11g，0.17mmol)和碘代苯二乙酸酯(12g，38mmol)逐漸加入至經(jīng)J.Chem.Soc.Chem.commun.(1990，18，1270-1271)所述方法合成的6，7-二氫-5H-苯并環(huán)庚烯(5.0g，35mmol)中，并且在40℃攪拌該混合物14小時(shí)。將所得溶液冷卻至室溫，通過(guò)硅膠色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝20∶1)分離并純化，得到1-硝基-1，1a，2，3，4，8b-六氫苯并[a]環(huán)丙烷并[c]環(huán)庚烯-1-羧酸乙酯(1.5g，產(chǎn)率17％)。
向所得1-硝基-1，1a，2，3，4，8b-六氫苯并[a]環(huán)丙烷并[c]環(huán)庚烯-1-羧酸乙酯(1.9g，7.0mmol)的異丙醇(140mL)溶液中，逐漸地加入1N鹽酸水溶液(70mL，70mmol)和鋅粉(9.1g，0.14摩爾)，并且在室溫下攪拌該混合物4小時(shí)。將所得溶液冷卻到0℃。然后，將飽和碳酸氫鈉水溶液(150mL)加入到該溶液中，并過(guò)濾混合物。濾液分層之后，用乙酸乙酯(100mL)萃取水層兩次并用硫酸鎂干燥。過(guò)濾和蒸發(fā)之后，通過(guò)硅膠色譜法(氯仿∶甲醇＝30∶1)分離和純化所得殘?jiān)?，得到淺黃色油狀的標(biāo)題化合物(1.5g，產(chǎn)率87％)。
制備實(shí)施例5-1(1R*，2S*，3S*)-5-叔-丁氧羰基氨基-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸甲酯(步驟5-1) 向制備實(shí)施例1-12中所得(1R*，2S*，3S*)-1-叔-丁氧羰基氨基-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸甲酯(37g，0.12摩爾)在甲醇∶四氫呋喃＝15∶1混合物(610mL)中的溶液中，加入4N氫氧化鈉水溶液(95mL，0.38摩爾)，并且回流該混合物6小時(shí)?；旌衔锢鋮s到室溫并蒸發(fā)溶劑。在0℃，將4N鹽酸水溶液加入到殘?jiān)?，直到pH水平約3。用乙酸乙酯(800mL)萃取水層之后，用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層。該溶液用硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)溶劑，得到淺黃色油狀的標(biāo)題化合物(38g)粗產(chǎn)品。該溶液用硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)溶劑，得到淺黃色油狀的標(biāo)題化合物(38g)粗產(chǎn)品。所得產(chǎn)品不用進(jìn)一步純化用于下一步。
制備實(shí)施例5-1-2(1S，2R，3R)-1-叔-丁氧羰基氨基-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸(步驟5-1) 向制備實(shí)施例5-1中所得(1R*，2S*，3S*)-1-叔-丁氧羰基氨基-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸(38g)的異丙醇(380mL)溶液中，加入奎尼丁(40g，0.12mmol)，并且在室溫下攪拌該混合物20小時(shí)。將所得結(jié)晶過(guò)濾，得到白色固體狀的旋光性奎尼丁鹽(28g，44mmol)。將該奎尼丁鹽懸浮在乙酸乙酯(250mL)和水(250mL)中，在0℃加入1N鹽酸水溶液(88mL，88mmol)之后攪拌該懸浮液。用飽和氯化鈉水溶液洗有機(jī)層，并用硫酸鎂干燥。通過(guò)過(guò)濾和蒸發(fā)得到白色無(wú)定形狀的標(biāo)題化合物[13g，2個(gè)步驟，產(chǎn)率37％，[α]25D+111°(c1.00，MeOH)，光學(xué)純度97％ee]。
制備實(shí)施例5-2(1S，2R，3R)-1-叔-丁氧羰基氨基-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸叔丁酯(步驟5-2)
在氬保護(hù)氣氛下，于80℃將N，N-二甲基甲酰胺二-叔-丁基乙縮醛(5.0mL，21mmol)經(jīng)15分鐘滴加到制備實(shí)施例5-1中所得(1S，2R，3R)-1-叔-丁氧羰基氨基-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸(1.5g，5.2mmol)的甲苯(15mL)溶液中，并且攪拌該混合物1小時(shí)。將所得溶液冷卻到0℃。將飽和碳酸氫鈉水溶液加入到混合物之后，用水(10mL)洗滌有機(jī)層三次，并用硫酸鎂干燥。然后，通過(guò)過(guò)濾和蒸發(fā)得到淺黃色油狀的標(biāo)題化合物(1.8g，產(chǎn)率99％)。所得產(chǎn)品不用進(jìn)一步純化用于下一步。
制備實(shí)施例5-3(1R*，2S*)-1-叔-丁氧羰基氨基-2-[2-(2-乙氧羰基-乙基)-苯基]-環(huán)丙烷羧酸甲酯(步驟5-3) 向如制備實(shí)施例1-12所述類(lèi)似的方式所得(1R*，2S*)-2-(2-溴-苯基)-1-叔-丁氧羰基氨基-環(huán)丙烷羧酸甲酯(50mg，0.14mmol)的四氫呋喃(0.5mL)溶液中，加入二亞芐基丙酮鈀(7.8毫克，14μmol)，1，2，3，4，5-五苯基-l’-(二-叔丁基膦)二茂鐵(9.6mg，14μmol)和0.5M的3-乙氧基-3-氧丙基溴化鋅的四氫呋喃(0.81mL，0.41mmol)溶液，并且在室溫下攪拌該混合物2小時(shí)。向該混合物中加入1N鹽酸水溶液(0.5mL)和水(5.0mL)，用乙酸乙酯(10mL)萃取混合物兩次。然后用水(5.0mL)和飽和氯化鈉水溶液(5.0mL)連續(xù)洗滌有機(jī)層，并用硫酸鎂干燥。過(guò)濾和蒸發(fā)之后，通過(guò)硅膠色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)分離和純化所得殘?jiān)?，得到棕色油狀的?biāo)題化合物(50mg，產(chǎn)率95％)。
制備實(shí)施例5-4(1S，2R，3R)-1-氨基-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸叔丁酯(步驟5-4)
在氬保護(hù)氣氛下，于0℃將對(duì)-甲苯磺酸一水合物(3.5g，18mmol)加入到制備實(shí)施例5-2所得(1S，2R，3R)-1-叔-丁氧羰基氨基-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸叔丁酯(3.2g，9.1mmol)的乙腈(30mL)溶液中，并且在室溫下攪拌該混合物16小時(shí)。將所得溶液冷卻到0℃，加入1N氫氧化鈉水溶液(20mL)。用乙酸乙酯(15mL)萃取水層兩次，并用硫酸鎂干燥。然后過(guò)濾該殘?jiān)?，并蒸發(fā)溶劑，得到淺黃色油狀的標(biāo)題化合物(1.8g，產(chǎn)率99％)粗產(chǎn)品。所得產(chǎn)品不用進(jìn)一步純化而用于下一步。
制備實(shí)施例5-4-2(1R*，2S*)-1-氨基-2-疊氮甲基-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸叔丁酯(步驟5-4) 將對(duì)-甲苯磺酸一水合物(5.2g，27mmol)加入至(1R*，2S*)-2-疊氮甲基-1-叔-丁氧羰基氨基-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸叔丁酯粗產(chǎn)品(5.0g)的乙腈(40mL)溶液中，所述粗產(chǎn)品由制備實(shí)施例2-6中所得(1R*，2S*)-1-叔-丁氧羰基氨基-2-羥甲基-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸叔丁酯通過(guò)一般方法步驟5-3制備。在室溫下攪拌混合物14小時(shí)。加入水(16mL)之后，進(jìn)一步攪拌混合物7小時(shí)，并通過(guò)加入乙酸乙酯(50mL)分層。有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液(30mL)、水(30ml)和飽和氯化鈉水溶液(50mL)洗滌，并用硫酸鈉干燥。過(guò)濾殘?jiān)⒄舭l(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物的粗產(chǎn)品(2.8g)。所得產(chǎn)品不用進(jìn)一步純化而用于下一步。
制備實(shí)施例5-4-3(1R*，5R*，6R*)-1-氨基-6-苯基-3-氧雜-雙環(huán)[3.1.0]己烷-2-酮(步驟5-4)
將[(1R*，5R*，6R*)-2-氧代-6-苯基-3-氧雜-雙環(huán)[3.1.0]己-1-基]-羧酸叔丁酯(0.22g，0.76mmol)溶于4mL二氯乙烷和2mL三氟乙酸中。在0℃開(kāi)始反應(yīng)，30分鐘內(nèi)使反應(yīng)混合物升到室溫。濃縮之后，用飽和NaHCO3(5mL)稀釋反應(yīng)混合物，并用二氯甲烷(5×10mL)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水(x2)洗滌，并用Na2SO4干燥，并濃縮而得到清澈油狀的游離堿(產(chǎn)率97％)。
制備實(shí)施例5-4-4(1R*，2R*，3R*)-1-氨基-2-甲氧基甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸甲氧基-甲基-酰胺鹽酸鹽(步驟5-4) 將[(1R*，2R*，3R*)-2-甲氧基甲基-1-(甲氧基-甲基-氨甲?；?-3-苯基-環(huán)丙基]-氨基甲酸叔丁酯(25mg，0.69mmol)溶于HCl的4mL二_烷溶液(4M)中。在室溫下攪拌1小時(shí)之后，濃縮溶液并在高真空下干燥，得到100％的HCl鹽產(chǎn)物。
制備實(shí)施例5-5(1S，2R，3R，)-1-(5-溴噻吩-2-磺酰氨基)-2-甲基-3-苯基環(huán)丙烷羧酸叔丁酯(步驟5-5)
在室溫及氬保護(hù)氣氛下，向制備實(shí)施例5-4中所得(1S，2R，3R)-1-氨基-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸叔丁酯(2.7g，11mmol)的吡啶(25mL)溶液中，加入5-溴噻吩-2-磺酰氯(3.4g，13mmol)。在攪拌以后，減壓濃縮混合物。通過(guò)硅膠色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)分離并純化所得殘?jiān)?，得到淺黃色油狀的標(biāo)題化合物粗產(chǎn)品。粗產(chǎn)品用水洗滌得到黃色固體狀的標(biāo)題化合物(2.9g，產(chǎn)率58％)。
制備實(shí)施例5-5-24-[(1S，2R，3R)-1-叔-丁氧羰基-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙基氨磺?；鵠-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(步驟5-5) 在0℃，向氯磺酰異氰酸酯(18μL，0.20mmol)的乙腈(2mL)溶液中，加入2-氯乙醇(14μL，0.20mmol)。在0℃攪拌混合物30分鐘，然后室溫?cái)嚢杌旌衔?小時(shí)。向該反應(yīng)混合物中，加入N-甲基嗎啉(89μL，0.81mmol)和(1S，2R，3R)-1-氨基-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸叔丁酯(50mg，0.20mmol)。然后在50℃攪拌反應(yīng)混合物3小時(shí)。該粗溶液直接地用于下一步。
在氬保護(hù)氣氛下，混合(1S，2R，3R)-2-甲基-1-(2-氧代-_唑烷-3-磺酰氨)-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸叔丁酯(0.61mmol)和叔丁基-1-哌嗪羧酸(0.14g，0.73mmol)，并且加熱回流該混合物18小時(shí)。將所得溶液減壓濃縮，所得殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝10∶0～5∶1)純化，得到標(biāo)題化合物(0.24g，產(chǎn)率79％)。
制備實(shí)施例5-6(1S，2R)-1-(6-溴甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-2-磺酰氨)-2-甲基-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸甲酯(步驟5-6) 向(1S，2R)-1-(2-氨基-噻唑-5-磺酰氨)-2-甲基-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸甲酯(0.21g，0.58mmol)的乙酸乙酯(6.4mL)溶液中，加入1，3-二溴丙酮(0.18mL，0.87mmol)，并且在60℃攪拌該混合物18小時(shí)。冷卻到室溫之后，用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌混合物，并用硫酸鈉干燥。過(guò)濾和蒸發(fā)之后，通過(guò)硅膠色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)將所得殘?jiān)蛛x并純化，得到淺黃色固體狀的標(biāo)題化合物(68mg，產(chǎn)率24％)。
制備實(shí)施例5-7(1S，2R，3R)-1-[5-(4-碘-吡唑-1-基)-噻吩-2-磺酰氨-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸叔丁酯(步驟5-7) 在室溫及氮?dú)夥障?，向制備?shí)施例5-4中所得(1S，2R，3R)-1-氨基-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸叔丁酯(1.7g，6.7mmol)的氯仿(17mL)溶液中，連續(xù)地加入三乙胺(1.4mL，10mmol)和5-(4-碘-吡唑-1-基)-噻吩-2-磺酰氯(3.0g，8.0mmol)。將所得溶液加熱到50℃，并攪拌2小時(shí)。然后，通過(guò)硅膠色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝7∶3)將所得溶液分離并純化，得到淺黃色的標(biāo)題化合物粗產(chǎn)品。用二異丙基醚∶己烷＝1∶1(30mL)漿洗該粗產(chǎn)品，得到無(wú)色無(wú)定形態(tài)的標(biāo)題化合物(3.2g，產(chǎn)率82％)。
制備實(shí)施例5-10
a)1-(3-噻吩-2-基-異_唑-5-基)-乙酮 根據(jù)記載于Heterocycles(1993，35，591-598)的已知方法合成標(biāo)題化合物。
在0℃，向通過(guò)Helv.Chim.Acta(1981，64，188-197)方法合成的4-硝基-苯甲酸1-亞甲基-2-氧代-丙酯(10g，43mmol)和通過(guò)Bioorg.Med.Chem.Lett.(2003，13，1795-1799)方法合成的2-thiophenecarbohydroxymoyl氯化物(10g，62mmol)的氯仿(100mL)溶液中，經(jīng)30分鐘滴加三乙胺(9.0mL，62mmol)，并攪拌該混合物30分鐘。然后滴加三乙胺(6.0mL，42mmol)并逐漸地加熱該混合物到室溫。
在室溫下攪拌12小時(shí)之后，向所得溶液中加入水(100mL)，通過(guò)硅藻土過(guò)濾混合物。將濾液分層并用氯仿(100mL)萃取。用1N氫氧化鈉水溶液(40mL)洗滌有機(jī)層之后，連續(xù)地加入1N鹽酸水溶液(80mL)并飽和氯化鈉水溶液(40mL)，并用硫酸鈉干燥該混合物。過(guò)濾和蒸發(fā)之后，通過(guò)硅膠色譜法(己烷∶氯仿＝1∶1)將所得殘?jiān)蛛x并純化，得到淺褐色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(5.4g，產(chǎn)率66％)。
b)5-(1，1-二氟乙基)-3-噻吩-2-基-異_唑 在氬保護(hù)氣氛下，于0℃向制備實(shí)施例5-10-a)中所得1-(3-噻吩-2-基-異_唑-5-基)-乙酮(6.0g，31mmol)的二氯甲烷(30mL)懸浮液中，經(jīng)5分鐘滴加二乙氨基三氟化硫(DAST)(16mL，0.12摩爾)。逐漸地加熱該懸浮液到室溫。在室溫下攪拌23小時(shí)之后，所得溶液轉(zhuǎn)移到分液漏斗，并經(jīng)30分鐘滴加到于0℃冷卻的4N氫氧化鈉水溶液(105mL)中。然后逐漸地加熱所得溶液到室溫，通過(guò)硅藻土過(guò)濾。濾液分層，用氯仿(60mL)萃取。然后連續(xù)地用飽和碳酸氫鈉水溶液(90mL)、1N鹽酸水溶液(60mL)和飽和氯化鈉水溶液(30mL)洗滌，并用硫酸鎂干燥。過(guò)濾和蒸發(fā)之后，通過(guò)硅膠色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝15∶1)將所得殘?jiān)蛛x并純化，得到棕色油狀的標(biāo)題化合物(6.2g，94％)。
c)5-[5-(1，1-二氟乙基)-異_唑-3-基]-噻吩-2-磺酸 在氬保護(hù)氣氛下，向制備實(shí)施例5-10-b)中所得5-(1，1-二氟乙基)-3-噻吩-2-基-異_唑(6.2g，31mmol)的氯仿(100mL)溶液中加入氯磺酸(2.5mL，38mmol)，并且在室溫下攪拌該混合物3天。將所得溶液過(guò)濾，并減壓干燥，得到淺棕色粉末狀的標(biāo)題化合物(7.9g，產(chǎn)率93％)。
d)5-[5-(1，1-二氟乙基)-異_唑-3-基]-噻吩-2-磺酰氯(步驟5-10) 在氬保護(hù)氣氛下，向制備實(shí)施例5-10-c)中所得5-[5-(1，1-二氟乙基)-異_唑-3-基]-噻吩-2-磺酸(9.5g，32mmol)的亞硫酰氯(50mL)懸浮液中，加入二甲基甲酰胺(1.0mL)，并且在80℃攪拌該懸浮液16小時(shí)。濃縮所得溶液，并加入氯仿(100mL)。用氯仿共沸除去殘余溶劑之后，向殘?jiān)屑尤肼确?50mL)。萃取所得混合物兩次，連續(xù)地用水(20mL)和飽和氯化鈉水溶液(10mL)洗滌，并用硫酸鎂干燥。過(guò)濾和蒸發(fā)之后，通過(guò)硅膠色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝15∶1)分離并純化所得殘?jiān)?，得到黃色固體狀的標(biāo)題化合物(6.9g，產(chǎn)率68％)。
制備實(shí)施例5-11(1S，2R，3R)-1-{5-[5-(1，1-二氟-乙基)-異_唑-3-基]-噻吩-2-磺酰氨}-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸叔丁酯(步驟5-11)
在室溫及氬保護(hù)氣氛下，向制備實(shí)施例5-4中所得(1S，2R，3R)-1-氨基-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸叔丁酯(3.0g，12mmol)的四氫呋喃(60mL)溶液中，連續(xù)地加入實(shí)施例5-10中所得5-[5-(1，1-二氟乙基)-異_唑-3-基]-噻吩-2-磺酰氯(3.8g，12mmol)和2，6-二甲基吡啶(3.1mL，27mmol)。將所得溶液加熱到50℃，并攪拌15小時(shí)。然后，向所得溶液中加入飽和氯化鈉水溶液(60mL)，用乙酸乙酯(60mL)萃取該混合物兩次，連續(xù)地用2N鹽酸水溶液(30mL)和飽和氯化鈉水溶液(10mL)洗滌，并用硫酸鎂干燥。過(guò)濾和蒸發(fā)之后，通過(guò)硅膠色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)分離并純化所得粗產(chǎn)品。用己烷(60mL)漿洗粗產(chǎn)品，得到淺黃色固體狀的標(biāo)題化合物(3.8g，產(chǎn)率60％)。
制備實(shí)施例5-11-2(1R*，1aS*，8bS*)-1-[5-(4-氯-苯基)噻吩-2-磺酰氨]-1，1a，2，3，4，8b-六氫苯并[a]環(huán)丙烷并[c]環(huán)庚烯-1-羧酸乙酯(步驟5-11) 在室溫及氬保護(hù)氣氛下，向制備實(shí)施例4-1中所得(1R*，1aS*，8bS*)-1-氨基-1，1a，2，3，4，8b-六氫苯并[a]環(huán)丙烷并[c]環(huán)庚烯-1-羧酸乙酯(0.22g，0.91mmol)的吡啶(2.0mL)溶液中，加入5-(4-氯苯基)-噻吩-2-磺酰氯(0.32g，1.1mmol)。攪拌4小時(shí)之后，減壓濃縮混合物。通過(guò)硅膠色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)分離并純化所得殘?jiān)?，得到淺黃色無(wú)定形狀的標(biāo)題化合物(0.26g，產(chǎn)率56％)。
制備實(shí)施例5-11-3(1S，2R，3R)-2-甲基-1-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰氨]-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸叔丁酯(步驟5-11) 在0℃，向氯磺酰異氰酸酯(18μL，0.20mmol)的乙腈(2mL)溶液中加入2-氯乙醇(14mL，0.20mmol)。在0℃攪拌混合物30分鐘，然后在室溫下攪拌混合物1小時(shí)。向該反應(yīng)混合物中，加入N-甲基嗎啉(89μL，0.81mmol)和(1S，2R，3R)-1-氨基-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸叔丁酯(50mg，0.20mmol)。在50℃攪拌反應(yīng)混合物3小時(shí)。該粗溶液直接地用于下一步。
向(1S，2R，2R)-2-甲基-1-(2-氧代-_唑烷-3-磺酰氨)-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸叔丁酯(120mg，0.30mmol)粗溶液中加入市售的1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪(70mg，0.30mmol)，并在80℃加熱該反應(yīng)混合物30分鐘。加入N，N-二甲基乙酰胺(0.5mL)以完全地溶解哌嗪。加熱24小時(shí)后，用乙酸乙酯稀釋該反應(yīng)混合物，并用飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌有機(jī)層。用硫酸鎂干燥之后，真空下除去溶劑。粗物料用制備級(jí)TLC純化，使用1∶1的己烷/乙酸乙酯(Rf0.7)洗脫，得到所需的磺酰胺，分離產(chǎn)率20％。
制備實(shí)施例5-11-45-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酸[(1R*，5R*，6R*)-2-氧代-6-苯基-3-氧雜-雙環(huán)[3.1.0]己烷-1-基]-酰胺(步驟5-11)
將(1R*，5r*，6r*)-1-氨基-6-苯基-3-氧雜-雙環(huán)[3.1.0]己烷-2-酮(0.14g，0.74mmol)溶于3ml吡啶中。冷卻到0℃之后，一次性加入5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氯(0.31g，0.96mmol)。使反應(yīng)混合物升到室溫并攪拌過(guò)夜。濃縮之后，用EtOAc稀釋反應(yīng)混合物，并用10％的檸檬酸、水(x2)、5％ NaHCO3和鹽水洗滌，并用Na2SO4干燥。濃縮之后，通過(guò)柱色譜法用2∶1己烷/EtOAc純化粗產(chǎn)品，得到0.26g(75％)的所需產(chǎn)品。
制備實(shí)施例5-11-5(1R*，2R*，3R*)-2-甲氧基甲基-3-苯基-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨]-環(huán)丙烷羧酸甲氧基-甲基-酰胺(步驟5-11) 將(1R*，2R*，3R*)-1-氨基-2-甲氧基甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸甲氧基-甲基-酰胺鹽酸鹽(22mg，0.082mmol)溶于1mL吡啶中。向該溶液中加入5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氯(25mg，0.079mmol)，在室溫下攪拌該混合物過(guò)夜。濃縮之后，用EtOAc稀釋該反應(yīng)混合物，并用飽和NaHCO3(2x)和鹽水洗滌。用MgSO4干燥之后，濃縮濾液，通過(guò)制備級(jí)TLC(1∶1己烷/EtOAc)純化，得到13mg所需產(chǎn)品(產(chǎn)率32％)。
制備實(shí)施例6-1(1R*，2R*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨]-2-羥甲基-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸叔丁酯(步驟6-1) 在0℃及氮?dú)夥障?，向制備?shí)施例2-5中所得(1R*，6R*)3-氧代-6-苯基-4-氧雜-2-氮雜-雙環(huán)[4.1.0]庚烷-1-羧酸叔丁酯(5.0g，17mmol)的四氫呋喃(50mL)溶液中，連續(xù)地加入15-冠-5(0.34mL，1.7mmol)和氫化鈉(加入40％液體石蠟，1.7g，41mmol)。攪拌5分鐘之后，進(jìn)一步在室溫下攪拌混合物30分鐘。將所得溶液冷卻到0℃，加入5-(4-氯苯基)-噻吩-2-磺酰氯(6.1g，21mmol)。在0℃攪拌15分鐘之后，在室溫下攪拌該混合物6小時(shí)。向所得溶液中連續(xù)地加入四氫呋喃(50mL)、甲醇(100mL)和2N氫氧化鈉水溶液(17mL，69mmol)。攪拌15小時(shí)之后，減壓濃縮混合物到約一半的量。向所得溶液中加入5％硫酸氫鉀水溶液直到pH水平為約6。然后用乙酸乙酯(50mL)萃取溶液三次，用水(30mL)和飽和氯化鈉水溶液(30mL)洗滌，并用硫酸鈉干燥。過(guò)濾和蒸發(fā)之后，通過(guò)硅膠色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝7∶3)純化所得殘?jiān)?，得到淺黃色無(wú)定形的標(biāo)題化合物(3.6g，產(chǎn)率40％)。
制備實(shí)施例6-2(1R*，2R*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨]-2-苯基-2-(四氫吡喃-2-基氧甲基)-環(huán)丙烷羧酸叔丁酯(步驟6-2) 在室溫及氮?dú)夥障?，向制備?shí)施例6-1中所得(1R*，2R*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨]-2-羥甲基-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸叔丁酯(4.5g，8.7mmol)的氯仿(45mL)溶液中，連續(xù)地加入3，4-二氫-2H-吡喃(2.0mL，22mmol)和對(duì)-甲苯磺酸一水合物(0.17g，0.87mmol)。攪拌1小時(shí)之后，將飽和碳酸氫鈉水溶液(40mL)加入到該混合物中。然后用乙酸乙酯(20mL)萃取水層三次。用水(30mL)和飽和氯化鈉水溶液(30mL)洗滌有機(jī)層，并用硫酸鈉干燥。過(guò)濾和蒸發(fā)之后，通過(guò)硅膠色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝7∶3)純化所得殘?jiān)?，得到淺黃色粉末狀的標(biāo)題化合物(4.9g，產(chǎn)率93％)。
制備實(shí)施例6-3(1R*，2R*)-1-[[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺?；鵠-(2-三甲基硅烷基-乙基)-氨基]-2-苯基-2-(四氫吡喃-2-基氧甲基)-環(huán)丙烷羧酸叔丁酯(步驟6-3) 在室溫及氮?dú)夥障?，向制備?shí)施例6-2中所得(1R*，2R*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨]-2-苯基-2-(四氫吡喃-2-基氧甲基)-環(huán)丙烷羧酸叔丁酯(4.9g，8.0mmol)，三苯基膦(3.2g，12mmol)和2-三甲基甲硅烷基乙醇(1.7mL，12mmol)的四氫呋喃(49mL)溶液中，滴加偶氮二羧酸二異丙酯(2.4mL，12mmol)，并且攪拌該混合物15小時(shí)。通過(guò)硅膠色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)純化所得溶液，得到淺黃色無(wú)定形的標(biāo)題化合物(5.1g，產(chǎn)率91％)。
制備實(shí)施例6-4(1R*，2R*)-1-[[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰基]-(2-三甲基硅烷基-乙基)-氨基]-2-羥甲基-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸叔丁酯(步驟6-4) 在室溫及氮?dú)夥障?，向制備?shí)施例6-3中所得(1R*，2R*)-1-[[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺?；鵠(2-三甲基硅烷基-乙基)-氨基]-2-苯基-2-(四氫吡喃-2-基氧甲基)-環(huán)丙烷羧酸叔丁酯(5.1g，7.3mmol)的甲醇(50mL)溶液中，加入對(duì)-甲苯磺酸一水合物(0.14g，0.73mmol)。攪拌1小時(shí)之后，將飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)加入到該混合物中。然后用乙酸乙酯(20mL)萃取混合物三次。用水(30mL)洗滌有機(jī)層兩次，并用飽和氯化鈉水溶液(30mL)洗滌兩次，并用硫酸鈉干燥。過(guò)濾和蒸發(fā)之后，通過(guò)硅膠色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝7∶3)純化所得殘?jiān)?，得到淺黃色無(wú)定形的標(biāo)題化合物(4.5g，產(chǎn)率99％)。
制備實(shí)施例6-5(1R*，2R*)-1-[[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺?；鵠-(2-三甲基硅烷基-乙基)-氨基]-2-甲氧基甲基-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸叔丁酯(步驟6-5) 在0℃及氮?dú)夥障?，向制備?shí)施例6-4中所得(1R*，2R*)-1-[[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺?；鵠-(2-三甲基硅烷基-乙基)-氨基]-2-羥甲基-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸叔丁酯(0.10g，0.16mmol)的四氫呋喃(1.0mL)溶液中，連續(xù)地加入碘甲烷(20μL，0.32mmol)和氫化鈉(加入40％液體石蠟，13mg，0.32mmol)。攪拌30分鐘之后，進(jìn)一步在室溫下攪拌混合物26小時(shí)。向所得溶液中加入5％硫酸氫鉀水溶液(1.0mL)和乙酸乙酯(2.0mL)。然后用乙酸乙酯(2.0mL)萃取水層三次。用水(5.0mL)和飽和氯化鈉水溶液(5.0mL)洗滌有機(jī)層，并用硫酸鈉干燥。過(guò)濾和蒸發(fā)之后，通過(guò)硅膠色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝7∶3)純化所得殘?jiān)?，得到淺黃色油狀的標(biāo)題化合物(99mg，產(chǎn)率98％)。
制備實(shí)施例6-6(1R*，2S*)-1-[(5-溴-噻吩-2-磺?；?-(2-三甲基硅烷基-乙基)-氨基]-2-甲基-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸叔丁酯(步驟6-6) 在氬保護(hù)氣氛下，向制備實(shí)施例5-5中類(lèi)似的方式制得的(1R*，2S*)-1-(5-溴-噻吩-2-磺酰氨)-2-甲基-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸叔丁酯(0.90g，1.9mmol)的四氫呋喃(9.0mL)溶液中，連續(xù)地加入三苯基膦(0.75g，2.8mmol)、2-三甲基甲硅烷基乙醇(0.33mL，2.8mmol)和偶氮二羧酸二異丙酯(0.56mL，2.8mmol)，并且在室溫下攪拌該混合物12小時(shí)。蒸發(fā)之后，通過(guò)硅膠色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝20∶1)分離并純化所得殘?jiān)?，得到無(wú)色油狀的標(biāo)題化合物(0.90g，產(chǎn)率83％)。
制備實(shí)施例6-7(1S，2R)-1-(5-苯并[1，3]二氧代-5-基-噻吩-2-磺酰氨)-2-甲基-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸叔丁酯(步驟6-7)
在氬保護(hù)氣氛下，向制備實(shí)施例5-5中類(lèi)似的方式制得的(1S，2R)-1-(5-溴-噻吩-2-磺酰氨)-2-甲基-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸叔丁酯(52mg，0.11mmol)的1，2-二甲氧基乙烷(1.0mL)溶液中，連續(xù)地加入3，4-(亞甲基二氧)苯基硼酸(24mg，0.15mmol)、碳酸鉀(46mg，0.33mmol)和催化劑量的四(三苯基膦)鈀(0)。在80℃攪拌8小時(shí)之后，通過(guò)硅藻土過(guò)濾混合物。蒸發(fā)之后，通過(guò)硅膠色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)分離并純化所得殘?jiān)玫綗o(wú)色無(wú)定形狀的標(biāo)題化合物(65，純度80％)。
制備實(shí)施例6-7-2(1R*，2S*)-2-甲基-1-[(5-嗎啉-4-基-噻吩-2-磺酰基)-(2-三甲基硅烷基-乙基)-氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸叔丁酯(步驟6-7) 在氬保護(hù)氣氛下，向制備實(shí)施例6-6中所得(1R*，2S*)-1-[(5-溴-噻吩-2-磺?；?-(2-三甲基硅烷基-乙基)-氨基]-2-甲基-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸叔丁酯(52mg，91μmol)的甲苯(1.0mL)溶液中，加入叔丁醇鈉(26mg，0.27mmol)、2-二環(huán)己基膦-2’，4’，6’-三異丙基-1，1’-聯(lián)苯(13mg，27mmol)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(9.0mg，9.0μmol)和嗎啉(40μL，0.46mmol)，并且在回流下攪拌該混合物6小時(shí)。所得懸浮液冷卻到0℃，并加入水(1.0mL)。然后用乙酸乙酯(5.0mL)萃取混合物兩次。用水(1.0mL)和飽和氯化鈉水溶液(1.0mL)連續(xù)洗滌有機(jī)層，并用硫酸鎂干燥。過(guò)濾和蒸發(fā)之后，通過(guò)硅膠色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)分離并純化所得殘?jiān)玫桨咨腆w狀的標(biāo)題化合物(36mg，產(chǎn)率70％)。
制備實(shí)施例6-8(1R*，2S*)-2-甲基-1-(5-嗎啉-4-基-噻吩-2-磺酰氨)-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸叔丁酯(步驟6-8)
在氬保護(hù)氣氛下，向制備實(shí)施例6-7-2中所得(1R*，2S*)-2-甲基-1-[(5-嗎啉-4-基-噻吩-2-磺?；?-(2-三甲基硅烷基-乙基)-氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸叔丁酯(36mg，63μmol)中，加入1.0M四丁基銨氟化物的四氫呋喃(1.0mL)溶液，并且在回流下攪拌該混合物12小時(shí)。將所得溶液冷卻到0℃，并加入水(1.0mL)。然后用乙酸乙酯(5.0mL)萃取混合物兩次。用水(1.0mL)和飽和氯化鈉水溶液(1.0mL)連續(xù)洗滌有機(jī)層，并用硫酸鎂干燥。過(guò)濾和蒸發(fā)之后，通過(guò)硅膠色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)分離并純化所得殘?jiān)?，得到白色固體狀的標(biāo)題化合物(22mg，產(chǎn)率73％)。
制備實(shí)施例6-9(1R*，2S*)-2-(3-氨基-苯基)-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨]-環(huán)丙烷羧酸叔丁酯(步驟6-9) 向制備實(shí)施例5-11中類(lèi)似的方式制得的(1R*，2S*)-2-(3-硝基-苯基)-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨]-環(huán)丙烷羧酸叔丁酯(0.46g，0.82mmol)的乙醇∶氯仿＝1∶1(5.0mL)混合物溶液中，加入乙酸銅(II)(0.23g，1.2mmol)，并且在室溫下攪拌該混合物5分鐘，得到均質(zhì)的藍(lán)色溶液。然后在室溫下慢慢地加入硼氫化鈉(0.22g，5.8mmol)，并攪拌該混合物30分鐘。用二乙醚(5.0mL)和乙酸乙酯(5.0mL)稀釋所得溶液之后，連續(xù)地用飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)和飽和氯化鈉水溶液(10mL)洗滌有機(jī)層，并用硫酸鈉干燥。過(guò)濾和蒸發(fā)之后，向所得殘?jiān)兄饾u地加入乙酸乙酯和己烷，使得結(jié)晶沉淀。過(guò)濾結(jié)晶得到淺黃色粉末狀的標(biāo)題化合物(0.20g，產(chǎn)率46％)。
制備實(shí)施例6-9-21-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨]-2-(異丙氨基-甲基)-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸叔丁酯(步驟6-9) 由制備實(shí)施例5-4-2中所得的(1R*，2S*)-1-氨基-2-疊氮甲基-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸叔丁酯以與制備實(shí)施例5-11類(lèi)似的方式制得2-疊氮甲基-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸叔丁酯(2.2g，4.0mmol)，在氬保護(hù)氣氛下向后者的甲苯溶液中加入三苯基膦(1.1g，4.2mmol)，并且在室溫下攪拌該混合物3小時(shí)。向所得溶液中加入水(20mL)，并在100℃攪拌該混合物1小時(shí)。蒸發(fā)之后，通過(guò)硅膠色譜法(氯仿∶甲醇＝100∶1～20∶1)純化所得殘?jiān)玫?-氨甲基-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸叔丁酯(1.8g，產(chǎn)率86％)。
在氬保護(hù)氣氛下，于0℃向所得2-氨甲基-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸叔丁酯(60mg，0.12mmol)的四氫呋喃(1.0mL)溶液中，加入丙酮(13μL，0.17mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(37mg，0.17mmol)，并且在室溫下攪拌該混合物20小時(shí)。向所得溶液中加入乙酸(50μL)，并進(jìn)一步攪拌該混合物21小時(shí)。然后加入飽和碳酸氫鈉水溶液(2.0mL)，并用乙酸乙酯(3.0mL)萃取水層。用水(2.0mL)和飽和氯化鈉水溶液(2.0mL)洗滌有機(jī)層，并用硫酸鎂干燥。過(guò)濾和蒸發(fā)之后，通過(guò)硅膠色譜法(氯仿∶甲醇＝25∶2)分離并純化所得殘?jiān)?，得到淺黃色油狀的標(biāo)題化合物(45mg，產(chǎn)率69％)。
制備實(shí)施例6-10(1S，2R)-1-(6-甲氧基甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-2-磺酰氨)-2-甲基-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸甲酯(步驟6-10) 在氬保護(hù)氣氛下，向制備實(shí)施例5-6中所得(1S，2R)-1-(6-溴甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-2-磺酰氨)-2-甲基-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸甲酯(32mg，65μmol)的二甲基甲酰胺(3.0mL)溶液中，加入甲醇(0.60mL)和28％甲醇鈉的甲醇(0.13mL，0.65mmol)溶液，并且攪拌該混合物18小時(shí)。向混合物中加入飽和氯化銨水溶液(15mL)，用乙酸乙酯(15mL)萃取水層。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層，并用硫酸鈉干燥。過(guò)濾和蒸發(fā)之后，通過(guò)硅膠色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)分離并純化所得殘?jiān)?，得到白色固體狀的標(biāo)題化合物(25mg，產(chǎn)率88％)。
制備實(shí)施例6-11(1R*，2R*，3R*)-2-甲氧基甲基-3-苯基-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨]-環(huán)丙烷羧酸(步驟6-11) 將(1R*，2R*，3R*)-2-甲氧基甲基-3-苯基-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨]-環(huán)丙烷羧酸甲氧基-甲基-酰胺(55mg，0.10mmol)溶于6mL二氯甲烷中。在-78℃滴加二異丁基氫化鋁(1M，0.22mL，0.22mmol)。通過(guò)LC/MS監(jiān)視該混合物，并重復(fù)地加入補(bǔ)充的二異丁基氫化鋁直到反應(yīng)完全。用甲醇停止反應(yīng)之后，在二氯甲烷和1N HCl之間分配反應(yīng)混合物。用鹽水洗滌有機(jī)層，用MgSO4干燥并濃縮。該粗溶液直接地用于下一步。
該粗產(chǎn)品混合物(假設(shè)0.1mmol)溶于12mL的3∶1丙酮/水中。向該溶液中加入NaClO2(31mg，0.34mmol，3.4當(dāng)量)，NaH2PO4(12mg，0.10mmol，1.0當(dāng)量)和2-甲基-2-丁烯(幾滴)。在室溫下攪拌4小時(shí)之后，濃縮反應(yīng)混合物并在EtOAc和水之間分配。進(jìn)一步用EtOAc(X2)萃取水溶液。用MgSO4干燥合并的有機(jī)層，并濃縮得到黃色油。對(duì)該物質(zhì)進(jìn)行純化，在重復(fù)純化期間損失很多物質(zhì)。用制備級(jí)TLC進(jìn)一步純化得到產(chǎn)物(2mg)，純度50％。
實(shí)施例1(1S，2R)-1-(4’-氯聯(lián)苯-4-磺酰氨)-2-苯基環(huán)丙烷羧酸a)(1S，2R)-1-氨基-2-苯基環(huán)丙烷羧酸 向市售的(1R，2S)-1-叔-丁氧羰基氨基-2-苯基環(huán)丙烷羧酸(130mg，0.45mmol)中加入4N鹽酸-1，4-二_烷溶液(2.0mL，16v/w)，并在室溫下攪拌該混合物1小時(shí)。向其中加入二乙醚(1.0mL)，并攪拌該混合物5分鐘，之后通過(guò)過(guò)濾收集所得結(jié)晶。用二乙醚(1.0mL)洗滌結(jié)晶，并減壓干燥，得到標(biāo)題化合物(81mg，白色粉末，產(chǎn)率84％)。
1H-NMR(DMSO，300MHz)1.84(dd，J＝6.0，9.0Hz，1H)，2.03(dd，J＝6.0，9.0Hz，1H)，2.99(t，J＝10.5Hz，1H)，7.20-7.40(m，5H)，8.29(br，3H)b)(1S，2R)-1-(4’-氯聯(lián)苯-4-磺酰氨)-2-苯基環(huán)丙烷羧酸
在0℃，向?qū)嵤├?-a)中所得(1S，2R)-1-氨基-2-苯基環(huán)丙烷羧酸(80mg，0.38摩爾)的1，4-二_烷∶水＝1∶1(3.2mL，40v/w)懸浮液中，連續(xù)地加入三乙胺(0.18mL，1.3mmol)、4-氯聯(lián)苯基磺酰氯(110mg，1.1摩爾)和N，N-二甲基氨吡啶(9.0mg，0.20mmol)。在室溫下攪拌該混合物12小時(shí)，向其中加入1N鹽酸直到其pH達(dá)到約1。用乙酸乙酯(4.0mL)萃取有機(jī)層兩次，并濃縮。然后，通過(guò)硅膠色譜法(氯仿∶甲醇＝7∶1)分離并純化所得粗產(chǎn)品，得到標(biāo)題化合物(60mg，白色無(wú)定形固體，37％)。
實(shí)施例1-21-[4-(2，4-二氯芐氧基)苯磺酰氨基]-2-苯基環(huán)丙烷羧酸羥酰胺 在氬保護(hù)氣氛下，將與實(shí)施例1中同樣方式所得的1-[4-(2，4-二氯芐氧基)苯磺酰氨基]-2-苯基環(huán)丙烷羧酸(120mg，0.24mmol)溶于四氫呋喃(1.2mL，10v/w)中，并在-20℃向其中滴加2N草酰氯(0.13mL，0.26mmol)和催化劑量的N，N-二甲基甲酰胺的二氯甲烷溶液。經(jīng)1小時(shí)升到0℃之后，連續(xù)地向其中滴加O-(三甲基甲硅烷基)羥氨基(0.064mL，0.52mmol)和N-甲基嗎啉(0.052mL，0.48mmol)。在0℃攪拌該混合物1.5小時(shí)，向其中加入1N-鹽酸(1.0mL)和水(5.0mL)。然后用乙酸乙酯(5.0mL)萃取混合物兩次。用水(5.0mL)和飽和鹽水(5.0mL)連續(xù)洗滌有機(jī)層，并用硫酸鎂(1.0g)干燥。過(guò)濾之后，減壓下蒸去溶劑，并通過(guò)硅膠色譜法(氯仿∶甲醇＝10∶1)純化所得粗產(chǎn)品。蒸發(fā)掉溶劑，將二乙醚加入到所得無(wú)色油中。在室溫下攪拌該混合物10分鐘，通過(guò)過(guò)濾收集沉淀的結(jié)晶，并減壓干燥，得到白色固體狀的標(biāo)題化合物(88mg，產(chǎn)率73％)。
熔點(diǎn)164.0-169.0℃(實(shí)施例1-3到1-149)與實(shí)施例1和1-2同樣的方式，得到實(shí)施例1-3到1-149的化合物。
實(shí)施例1到1-149的化合物的結(jié)構(gòu)式示于表1-1到1-30中。
實(shí)施例24-[5-((1S，2R)-1-羧基2-苯基-環(huán)丙烷氨磺?；?-噻吩-2-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(步驟5-8) 如制備實(shí)施例5-1中類(lèi)似的方式，由4-{5-[(1S，2R)-1-甲氧羰基-2-苯基-環(huán)丙基氨磺酰]-噻吩-2-基}-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(0.13g，0.24mmol)得到該標(biāo)題化合物(0.11g，產(chǎn)率90％)。
實(shí)施例2-2(1S，2R)-2-苯基-1-[5-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-噻吩-2-磺酰氨]-環(huán)丙烷羧酸鹽酸鹽(步驟5-9) 在氬氣氛下，向?qū)嵤├?中所得4-[5-((1S，2R)-1-羧基2-苯基-環(huán)丙烷氨磺酰)-噻吩-2-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(0.11g，0.22mmol)的甲醇(0.86mL)溶液中，加入4N鹽酸二_烷溶液(2.2mL)，并且在室溫下攪拌該混合物1小時(shí)。通過(guò)減壓蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物(0.11g，產(chǎn)率100％)。
實(shí)施例2-34-[5-((1S，2R)-1-羧基2-苯基-環(huán)丙烷氨磺酰)-噻吩-2-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸甲酯(步驟5-9) 在氬保護(hù)氣氛下，向?qū)嵤├?-2中所得(1S，2R)-2-苯基-1-[5-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-噻吩-2-磺酰氨]-環(huán)丙烷羧酸鹽酸鹽(30mg，69μmol)的氯仿(0.60mL)溶液中，加入三乙胺(39μL，0.28mmol)和氯碳酸甲酯(6.4μL，83μmol)，并且在室溫下攪拌該混合物18小時(shí)。將飽和氯化銨水溶液、少量乙酸乙酯和二異丙醚加入到該混合物中，使得結(jié)晶沉淀，過(guò)濾所得結(jié)晶以得到標(biāo)題化合物(13mg，產(chǎn)率42％)。
實(shí)施例2-4(1S，2R，3R)-1-[5-(4-乙炔基-吡唑-1-基)-噻吩-2-磺酰氨]-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸(步驟5-9)
在室溫及氮?dú)夥障?，向制備?shí)施例5-7中所得(1S，2R，3R)-1-[5-(4-碘-吡唑-1-基)-噻吩-2-磺酰氨-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸叔丁酯(0.10g，0.19mmol)的脫保護(hù)化合物的氯仿(1.0mL)溶液中，連續(xù)地加入三乙胺(0.13mL，0.94mmol)，三甲基甲硅烷基乙炔(54mL，0.38mmol)，碘化亞銅(I)(1.8mg，9.4μmol)和二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(6.6mg，9.4μmol)。沒(méi)有任何改變地?cái)嚢?小時(shí)之后，向該混合物加入5％硫酸氫鉀水溶液。然后用乙酸乙酯(2mL)萃取水層三次。用水(3mL)和飽和氯化鈉水溶液(3mL)洗滌有機(jī)層，并用硫酸鈉干燥。過(guò)濾和蒸發(fā)之后，通過(guò)硅膠色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)純化所得粗產(chǎn)品，得到棕色油狀的(1S，2R，3R)-2-甲基-3-苯基-1-[5-(4-三甲基硅烷基乙炔基-吡唑-1-基)-噻吩-2-磺酰氨]-環(huán)丙烷羧酸(75mg，產(chǎn)率79％)。
在室溫下，向(1S，2R，3R)-2-甲基-3-苯基-1-[5-(4-三甲基硅烷基乙炔基-吡唑-1-基)-噻吩-2-磺酰氨]-環(huán)丙烷羧酸(66mg，0.13mmol)的甲醇(1.0mL)溶液中，加入碳酸鉀(36mg，0.26mmol)。沒(méi)有任何改變地?cái)嚢?小時(shí)之后，向該混合物加入5％硫酸氫鉀水溶液(3.0mL)。然后用乙酸乙酯(2.0mL)萃取水層三次。用水(3.0mL)和飽和氯化鈉水溶液(3.0mL)洗滌有機(jī)層，并用硫酸鈉干燥。過(guò)濾和蒸發(fā)該殘?jiān)?，向所得殘?jiān)屑尤肼确?1.0mL)，使得結(jié)晶沉淀。漿洗和過(guò)濾之后，減壓干燥該殘?jiān)玫綔\黃色粉末狀的標(biāo)題化合物(54mg，產(chǎn)率98％)。
實(shí)施例2-5(1S，2R，3R)-2-甲基-3-苯基-1-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰氨]-環(huán)丙烷羧酸(步驟6-11) 向制備實(shí)施例5-11-3中所得(1S，2R，3R)-2-甲基-3-苯基-1-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰氨]-環(huán)丙烷羧酸叔丁酯(33mg，0.061mmol)的二氯甲烷(1.5mL)溶液中，加入三氟乙酸(1.5mL)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物3小時(shí)。通過(guò)用甲苯共沸蒸餾(兩次)除去過(guò)量的三氟乙酸。通過(guò)用二氯甲烷共沸兩次除去甲苯，并在高真空下干燥。通過(guò)制備級(jí)TLC用9∶1氯仿/甲醇(Rf0.3)洗脫從而純化所得物質(zhì)。通過(guò)溶于少量的二氯甲烷而使產(chǎn)物進(jìn)一步純化，并加入己烷使得沉淀出白色固體狀的產(chǎn)物(88％產(chǎn)率)。
實(shí)施例2-6(1S，2R)-2-甲基-2-苯基-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨]-環(huán)丙烷羧酸(步驟6-11) 向如制備實(shí)施例5-11中類(lèi)似的方式所得(1S，2R)-2-甲基-2-苯基-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨]-環(huán)丙烷羧酸叔丁酯(5.0g，9.4mmol)的氯仿(50mL)溶液中，加入三氟乙酸(25mL)，并且在室溫下攪拌該混合物21小時(shí)。在減壓下蒸發(fā)溶劑。用甲醇共沸除去殘余溶劑之后，將殘?jiān)苡谏倭考状?。?℃向該混合物加入水，使得結(jié)晶沉淀。將該結(jié)晶過(guò)濾并干燥，得到白色無(wú)定形的標(biāo)題化合物(4.3g，產(chǎn)率97％，[α]25D+72.6°(c1.00，MeOH)，熔點(diǎn)130-132℃)。
實(shí)施例2-7(1S，2R，3R)-2-甲基-3-苯基-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨]-環(huán)丙烷羧酸(步驟6-11) 對(duì)如制備實(shí)施例5-11中類(lèi)似的方式所得的(1S，2R，3R)-2-甲基-3-苯基-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨]-環(huán)丙烷羧酸叔丁酯(7.2g，14mmol)，以與實(shí)施例2-6中類(lèi)似的方式進(jìn)行脫保護(hù)，得到白色晶體狀的標(biāo)題化合物[5.9g，產(chǎn)率90％，[α]25D+81.0°(c1.10，MeOH)]。
實(shí)施例2-8(1R*，1aS*，8bS*)-1-[5-(4-氯-苯基)噻吩-2-磺酰氨]-1，1a，2，3，4，8b-六氫苯并[a]環(huán)丙烷并[c]環(huán)庚烯-1-羧酸(步驟6-11) 向制備實(shí)施例5-11-2中所得(1R*，1aS*，8bS*)-1-[5-(4-氯-苯基)噻吩-2-磺酰氨]-1，1a，2，3，4，8b-六氫苯并[a]環(huán)丙烷并[c]環(huán)庚烯-1-羧酸乙酯(0.25g，0.50mmol)的甲醇∶四氫呋喃＝1∶1(5.0mL)混合物溶液中，加入4N氫氧化鈉水溶液(1.0mL，4.0mmol)，并且回流該混合物5天?；氐绞覝刂?，向該混合物中連續(xù)加入乙酸乙酯(5.0mL)和1N鹽酸水溶液(5.0mL)。分層之后，用乙酸乙酯(100mL)萃取水層兩次并用硫酸鎂干燥。過(guò)濾和蒸發(fā)之后，通過(guò)硅膠色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)分離并純化所得殘?jiān)?，得到白色無(wú)定形的標(biāo)題化合物(0.15g，產(chǎn)率65％)。
實(shí)施例2-9(1S，2R，3R)-1-{5-[5-(1，1-二氟-乙基)-異_唑-3-基]-噻吩-2-磺酰氨}-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸(步驟6-11) 向制備實(shí)施例5-11中所得(1S，2R，3R)-1-{5-[5-(1，1-二氟-乙基)-異_唑-3-基]-噻吩-2-磺酰氨}-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸叔丁酯(4.1g，7.8mmol)的氯仿(40mL)溶液中，加入三氟乙酸(20mL)，并且在室溫下攪拌該混合物20小時(shí)。然后減壓蒸發(fā)該混合物。用氯仿和己烷的混合溶劑共沸殘?jiān)?，并溶解于甲?30mL)中。用活性碳(1g)處理后，蒸發(fā)溶劑，殘?jiān)苡诩状?30mL)中。在0℃向所得溶液中加入水，使得結(jié)晶沉淀。將結(jié)晶過(guò)濾并干燥，得到白色晶體狀的標(biāo)題化合物[3.3g，產(chǎn)率90％，[α]25D+83.6°(c0.45，MeOH)，熔點(diǎn)177-178℃]。
實(shí)施例2-10(1R*，2R*，3R*)-2-羥甲基-3-苯基-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨]-環(huán)丙烷羧酸(步驟5-12)
向5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酸[(1R*，5R*，6R*)-2-氧代-6-苯基-3-氧雜-雙環(huán)[3.1.0]己-1-基]-酰胺(53mg，11mmol)中加入LiOH-H2O(11mg，0.27mmol)、1mL的THF和0.5mL的水。在室溫下攪拌過(guò)夜之后，濃縮反應(yīng)混合物，用水(2mL)稀釋?zhuān)⒂?N KHSO4酸化到pH4。用EtOAc萃取產(chǎn)物，用水(x2)、鹽水洗滌，并用Na2SO4干燥。濃縮之后，從二氯甲烷/己烷沉淀出產(chǎn)物，得到白色固體狀的所需產(chǎn)品(46mg，產(chǎn)率86％)。
實(shí)施例2-11(1S，2R，3R)-2-甲基-3-苯基-1-(4-苯基氨甲?；?哌嗪-1-氨磺?；被?-環(huán)丙烷羧酸(步驟5-13) 將制備實(shí)施例5-5-2中所得4-((1S，2R，3R)-1-叔-丁氧羰基-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙基氨磺酰)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.24g，0.48mmol)與二_烷(0.20mL)和4N鹽酸的二_烷(2.0mL)溶液混合，并且在室溫下攪拌該混合物16小時(shí)。濃縮所得溶液之后，用乙酸乙酯(5.0mL)漿洗殘?jiān)?，得到白色固體狀的(1S，2R，3R)-2-甲基-3-苯基-1-(哌嗪-1-氨磺酰基氨基)-環(huán)丙烷羧酸(0.15g，產(chǎn)率84％)。
于0℃向所得(1S，2R，3R)-2-甲基-3-苯基-1-(哌嗪-1-氨磺?；被?-環(huán)丙烷羧酸(20mg，53μmol)的四氫呋喃(1.0mL)溶液中，加入三乙胺(11μL，80μmol)和異氰酸苯酯(8.7μL，80μmol)，并且攪拌該混合物3小時(shí)。向所得溶液中加入10％硫酸氫鉀水溶液(1.0mL)，用乙酸乙酯(2.0mL)萃取水層兩次。濃縮有機(jī)層之后，通過(guò)硅膠色譜法(氯仿∶甲醇＝10∶1)純化殘?jiān)?，得到無(wú)色無(wú)定形狀的標(biāo)題化合物(20mg，產(chǎn)率80％)。
實(shí)施例2-12(1S，2R)-1-[5-(3-氨基-4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨]-2-甲基-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸(步驟5-14) 通過(guò)步驟5-5和5-6的一般方法，由制備實(shí)施例5-4中所得的(1S，2R，3R)-1-氨基-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸叔丁酯制得(1S，2R)-1-[5-(4-氯-3-硝基-苯基)-噻吩-2-磺酰氨]-2-甲基-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸叔丁酯(23mg，41μmol)，向后者的乙醇(0.30mL)溶液中加入二氯化錫二水合物(37mg，0.16mmol)，并且在100℃攪拌該混合物2小時(shí)。向該所得溶液加入飽和碳酸氫鈉水溶液(1.0mL)和甲醇(1.0mL)，過(guò)濾該混合物。蒸發(fā)洗脫液，通過(guò)硅膠色譜法(氯仿∶甲醇＝9∶1)分離并純化殘?jiān)玫桨咨珶o(wú)定形的標(biāo)題化合物(8.3mg，產(chǎn)率43％)。
實(shí)施例2-13(1R*，1aS*，6aS*)-1-[4-(2，4-二氯芐氧基)-苯磺酰氨]-1，1a，6，6a-四氫環(huán)丙烷并[a]茚-1-羧酸羥酰胺(步驟5-15)
用甲苯共沸如制備實(shí)施例6-11類(lèi)似方式所得的(1R*，1aS*，6aS*)-1-[4-(2，4-二氯芐氧基)-苯磺酰氨]-1，1a，6，6a-四氫環(huán)丙烷茚-1-羧酸(92mg，0.18mmol)，之后將殘?jiān)苡谒臍溥秽?2.0mL)中。在氬保護(hù)氣氛下，于20℃連續(xù)地滴加草酰氯的二氯甲烷溶液(0.12mL，0.24mmo1)和催化劑量的N，N-二甲基甲酰胺。在0℃攪拌1小時(shí)之后，在-20℃連續(xù)地滴加O-(三甲基甲硅烷基)羥胺(59μL，0.48mmol)和N-甲基嗎啉(40μL，0.36mmol)。在0℃攪拌1小時(shí)之后，加入1N鹽酸水溶液(1.0mL)，用乙酸乙酯(20mL)萃取該混合物兩次。用水(3.0mL)洗滌有機(jī)層，并用硫酸鈉干燥。過(guò)濾和蒸發(fā)之后，通過(guò)硅膠色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)分離并純化所得殘?jiān)?。另外，向所得殘?jiān)屑尤攵惐讯怪恋?。過(guò)濾之后，在減壓下得到白色固體(43mg，產(chǎn)率46％)。
(實(shí)施例2-14到2-625)由制備實(shí)施例中所得化合物，或通過(guò)已知的制備方法以及采用與實(shí)施例1，1-2，2-1到2-13類(lèi)似的方法制備實(shí)施例2-14到2-625的化合物。
實(shí)施例2到2-625的化合物的結(jié)構(gòu)式示于表2-1到2-125。
表1-1
表1-2
表1-3
表1-4
表1-5
表1-6
表1-7
表1-8
表1-9
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###表1-12
表1-13
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表2-121
表2-122
表2-123
表2-124
表2-125
以下所示為本發(fā)明的化合物對(duì)蛋白聚糖酶-1的抑制作用，基質(zhì)金屬蛋白酶-1(MMP-1)的抑制作用和基質(zhì)金屬蛋白酶-13(MMP-13)的抑制作用的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。
(藥理試驗(yàn))實(shí)驗(yàn)例1對(duì)蛋白聚糖酶-1的抑制作用使用粒子分析確定蛋白聚糖酶活性。
用Tris-HCl緩沖液稀釋酶和底物，并用二甲基亞砜(DMSO)稀釋試驗(yàn)化合物。
將試驗(yàn)化合物和酶加入96-孔板，加入含蛋白聚糖的聚丙稀酰胺粒子作為底物，在37℃培養(yǎng)混合物15小時(shí)。
培養(yǎng)之后，將上清液轉(zhuǎn)移到另一個(gè)板，并與1，9-二甲基亞甲基藍(lán)混合。測(cè)量595nm的吸光率，以測(cè)量釋放到反應(yīng)上清液中的氨基聚糖量。鯨軟骨素硫酸鹽用作GAG標(biāo)準(zhǔn)?；跓o(wú)酶孔和無(wú)抑制劑孔的值，計(jì)算每個(gè)孔中化合物的抑制活性(％)。將化合物的抑制活性表示為IC50(μM)。
實(shí)驗(yàn)例2對(duì)MMP-1的抑制作用對(duì)于MMP-1分析，使用調(diào)整為96孔板格式的I型膠原活性測(cè)量試劑盒(YAGAI YU-72013)。
試劑盒的原理是基于膠原蛋白被MMP-1酶切后變得溶于甲醇的性能。
用Tris-HCl緩沖液稀釋酶和底物，并用二甲基亞砜(DMSO)稀釋試驗(yàn)化合物。
將酶和試驗(yàn)化合物加入96-孔板中，并將熒光素異硫氰酸鹽(FITC)-標(biāo)記的I型膠原作為底物加入，并在37℃培養(yǎng)混合物3小時(shí)。
通過(guò)加入含有甲醇的Tris-HCl緩沖液終止反應(yīng)。離心后，將含有變性底物的上清液轉(zhuǎn)移到另一96-孔板中。通過(guò)測(cè)量每個(gè)孔的FITC熒光強(qiáng)度(激發(fā)波長(zhǎng)485nm，發(fā)射波長(zhǎng)530nm)確定MMP-1的膠原蛋白酶活性。基于無(wú)酶孔和無(wú)抑制劑孔的值，計(jì)算每個(gè)孔中化合物的抑制活性(％)?；衔锏囊种苹钚员硎緸镮C50(μM)。
實(shí)驗(yàn)例3使用MMP-13特異性的熒光底物和淬滅劑，測(cè)試化合物對(duì)MMP-13的抑制活性。
酶和底物用Tris-HCl緩沖液稀釋?zhuān)囼?yàn)化合物用二甲基亞砜(DMSO)稀釋。
將試驗(yàn)化合物和酶(重組人MMP-13R&D systems，511-MM)加入96-孔板。通過(guò)向板中加入合成底物引發(fā)反應(yīng)(7-MCA-Pro-CHA-Gly-NVal-His-Ala-DPA酶體系產(chǎn)物，Met-06)。在25℃培養(yǎng)1小時(shí)之后，通過(guò)加入含乙酸的反應(yīng)終止溶液終止反應(yīng)。測(cè)量每個(gè)孔的熒光強(qiáng)度(激發(fā)325nm，發(fā)射405nm)并基于無(wú)酶孔和無(wú)抑制劑孔的值計(jì)算每個(gè)孔中化合物的MMP-13抑制活性(％)?；衔锏囊种苹钚员硎緸镮C50(μM)。
上述實(shí)驗(yàn)例1～3的結(jié)果如表3-1到3-19所示。在表中+表示小于1μM，++表示小于0.1μM，-表示不小于1μM，--表示不小于10μM，空欄表示“沒(méi)有測(cè)試”。
表3-1


表3-2


表3-3


表3-4


表3-5


表3-6


表3-7


表3-8


表3-9


表3-10


表3-11


表3-12


表3-13


表3-14


表3-15


表3-16


表3-17


表3-18


表3-19

上述結(jié)果中所述的本發(fā)明化合物(1)具有優(yōu)良的蛋白聚糖酶抑制活性和MMP-13抑制活性，與MMP-1的活性相比，對(duì)蛋白聚糖酶具有高的選擇性。
產(chǎn)業(yè)適用性本發(fā)明提供了對(duì)蛋白聚糖酶介導(dǎo)的疾病用作預(yù)防或治療試劑的化合物，所述疾病例如骨關(guān)節(jié)炎(OA)，類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)，關(guān)節(jié)損傷，反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎，癌癥，哮喘，變態(tài)反應(yīng)，慢性肺氣腫，肺纖維癥，急性呼吸窘迫(ARDS)，肺部感染，間質(zhì)性肺炎，骨吸收紊亂等。
權(quán)利要求
1.通式(1)的環(huán)丙烷化合物或其可藥用鹽 其中R1選自(1)取代的C1-6烷基和(2)-(CH2)m-X-(CH2)n-A1，其中m和n相同或不同，各自選自0和1至6的整數(shù)，X是選自如下A組的連接基，A組(a)單鍵，(b)C1-6亞烷基，(c)C2-6亞烯基，(c)C2-6亞炔基，(d)-O-，(e)-N(R5)-，(f)-S(O)m1-，(g)-CO-，(h)-COO-，(i)-OCO-，(j)-CON(R5)-，(k)-N(R5)CO-，(l)-SO2N(R5)-，(m)-N(R5)SO2-，(n)-N(R5)CON(R6)-，(o)-N(R5)SO2N(R6)-，(p)-OCON(R5)-，(q)-N(R5)COO-和(r)-S(O)m1-(CH2)n1-CO-；其中R5與R6相同或不同，各自選自氫原子，任選被鹵素原子或羥基取代的C1-6烷基，C3-14烴環(huán)基和雜環(huán)基，m1選自0和1-2的整數(shù)，n1選自1-2的整數(shù)，且A1選自取代的C3-14烴環(huán)基和取代的雜環(huán)基；R2和R3相同或不同，各自選自(1)-(CH2)p-X1-(CH2)q-A2，其中，p和q相同或不同，各自選自0和1-6的整數(shù)，X1是選自上述A組的連接基，A2選自任選取代的C3-14烴環(huán)基和任選取代的雜環(huán)基，和(2)-(CH2)m8-X8-(CH2)n8-R27，其中m8和n8相同或不同，各自選自0和1-6的整數(shù)，X8是選自上述A組的連接基，R27是選自如下B組的取代基，B組(a)氫原子，(b)鹵素原子，(c)羥基，(d)硝基，(e)氰基，(f)羧基，(g)氨基，(h)酰氨基，(i)C2-6?；?，(j)鹵代的C1-6烷基，(k)任選被羥基取代的C1-6烷基，(l)任選被鹵素原子取代的C2-6烯基，(m)C2-6炔基，(n)任選被羥基取代的C1-6烷氧基，(o)C1-6烷氧基-C1-6烷基，(p)C1-6烷氧基-羰基，(q)C1-6烷基-氨基羰基，其任選被鹵素原子取代，(r)單(C1-6烷基)氨基，(s)二(C1-6烷基)氨基，(t)C1-6烷基-羰基氨基，其任選被鹵素原子取代，(u)C1-6烷基磺?；?，和(v)C1-6烷基磺酰氨基；或者A2與R27可合起來(lái)形成任選取代的稠環(huán)基，或者R2與R3可和與其連接的碳原子合起來(lái)形成如下的環(huán) 其中m13選自1-6的整數(shù)，條件是R2和R3不同時(shí)為氫原子；R4選自(1)-CO2R9，(2)-C(O)NHOR9，(3)-C(O)NH-SO2-R9，(4)-C(O)NHR9，(5)-SH，(6)-CH2CO2R9，(7)-C(O)R9，(8)-N(OH)COR9，(9)-SN2H2R9，(10)-SONHR9，(11)-CH2CO2H，(12)-PO(OH)2，(13)-PO(OH)NHR9，(14)-CH2SH，(15)-CH2OH，(16)-(CH2)r1-PO(OH)-(CH2)r2-R9，(17)-NHR9(18)-NH-NHR9和(19)-(CH2)r1-R50其中r1和r2相同或不同，各自選自0和1-6的整數(shù)，R9選自(1)氫原子，(2)任選取代的C1-10烷基，(3)任選取代的C6-14芳基-C1-6烷基和(4)-(CH2)m9-X9-(CH2)n9-R28其中m9和n9相同或不同，各自選自0和1-6的整數(shù)，X9是選自上述A組的連接基，R28是選自如下C組的取代基，C組(a)氫原子，(b)鹵素原子，(c)羥基，(d)硝基，(e)氰基，(f)羧基，(g)氨基，(h)酰氨基，(i)C2-6?；?，(j)鹵代的C1-6烷基，(k)任選被羥基取代的C1-6烷基，(l)任選被鹵素原子取代的C2-6烯基，(m)C2-6炔基，(n)任選被羥基取代的C1-6烷氧基，(o)C1-6烷氧基-C1-6烷基，(p)C1-6烷氧基-羰基，(q)C1-6烷基-氨基羰基，其任選被鹵素原子取代，(r)單(C1-6烷基)氨基，(s)二(C1-6烷基)氨基，(t)C1-6烷基-羰基氨基，其任選被鹵素原子取代，(u)C1-6烷基磺?；?，(v)C1-6烷基磺酰氨基，(w)任選被1-5個(gè)選自上述B組的取代基取代的C3-14烴環(huán)基，和(x)任選被1-5個(gè)選自上述B組的取代基取代的雜環(huán)基，R50選自任選取代的C3-14烴環(huán)基和任選取代的雜環(huán)基；或者-C(O)NHR9的R9、A2和環(huán)丙烷環(huán)可合起來(lái)形成任選被進(jìn)一步取代的稠環(huán)；R20和R21相同或不同，且各自選自(1)-(CH2)m10-X10-(CH2)n10-A3，其中m10和n10相同或不同，各自選自0和1-6的整數(shù)，X10是選自上述A組的連接基，A3選自任選取代的C3-14烴環(huán)基和任選取代的雜環(huán)基，和(2)-(CH2)m12-X12-(CH2)n12-R30，其中m12和n12相同或不同，各自選自0和1-6的整數(shù)，X12是選自上述A組的連接基；R30是選自上述B組的取代基；或者A2，R30和環(huán)丙烷環(huán)可合起來(lái)形成任選被進(jìn)一步取代的稠環(huán)，或者-CO2R9的R9，R20和環(huán)丙烷環(huán)可合起來(lái)形成任選被進(jìn)一步取代的稠環(huán)，或者R20與R21可和與其連接的碳原子合起來(lái)形成如下的環(huán) 其中m14選自1-6的整數(shù)。
2.權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，其中A1中取代的C3-14烴環(huán)基或取代的雜環(huán)基是如下通式的基團(tuán) 其中環(huán)A10選自C3-14烴環(huán)基和雜環(huán)基，r選自1-4的整數(shù)，R22是-(CH2)m4-X4-(CH2)n4-R24，其中m4和n4相同或不同，各自選自0和1-6的整數(shù)，X4是選自上述A組的連接基，R24是選自上述B組的取代基，其中當(dāng)r為選自2-4的整數(shù)時(shí)，取代基R22相同或不同，R23是 其中m5和n5相同或不同，各自選自0和1-6的整數(shù)，X5是選自上述A組的連接基，環(huán)A11選自C3-14烴環(huán)基和雜環(huán)基，且環(huán)A11任選被1-5個(gè)通式為“-(CH2)m6-X6-(CH2)n6-R25”的相同或不同基團(tuán)取代，其中m6和n6相同或不同，各自選自0和1-6的整數(shù)，X6是選自上述A組的連接基，R25是選自上述C組的取代基；或者環(huán)A10與環(huán)A11可和其取代基合起來(lái)形成任選取代的稠環(huán)基；A2中任選取代的C3-14烴環(huán)基或任選取代的雜環(huán)基是如下通式的基團(tuán) 其中環(huán)A12選自C3-14烴環(huán)基和雜環(huán)基，且環(huán)A12任選被1-5個(gè)通式“-(CH2)m7-X7-(CH2)n7-R26”的相同或不同基團(tuán)取代，其中m7和n7相同或不同，各自選自0和1-6的整數(shù)，X7是選自上述A組的連接基，R26是選自上述C組的取代基；或者R26可與R27相連并與環(huán)A12合起來(lái)形成任選取代的稠環(huán)基，或者R26可與-C(O)NHR9的R9或R30相連并與環(huán)A12和環(huán)丙烷環(huán)一起形成任選被進(jìn)一步取代的稠環(huán)；A3中任選取代的C3-14烴環(huán)基或任選取代的雜環(huán)基是如下通式的基團(tuán) 其中環(huán)A13選自C3-14烴環(huán)基和雜環(huán)基，且環(huán)A13任選被1-5個(gè)通式為“-(CH2)m11-X11-(CH2)n11-R29”的相同或不同基團(tuán)取代，其中m11和n11相同或不同，各自選自0和1-6的整數(shù)，X11是選自上述A組的連接基，R29是選自上述C組的取代基。
3.權(quán)利要求2的化合物或其可藥用鹽，其中R1是-(CH2)m-X-(CH2)n-A1。
4.權(quán)利要求3的化合物或其可藥用鹽，其中m和n是0且X是單鍵。
5.權(quán)利要求4的化合物或其可藥用鹽，其中A1是 R23是 m5和n5是0，且X5是單鍵。
6.權(quán)利要求5的化合物或其可藥用鹽，其中R4選自-CO2R9和-C(O)NHOR9。
7.權(quán)利要求6的化合物或其可藥用鹽，其中R9是氫原子。
8.權(quán)利要求7的化合物或其可藥用鹽，其中R2是-(CH2)p-X1-(CH2)q-A2。
9.權(quán)利要求8的化合物或其可藥用鹽，其中p和q是0，X1是單鍵。
10.權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，所述化合物選自如下4-[5-((1S，2R)-1-羧基-2-苯基-環(huán)丙基氨磺?；?-噻吩-2-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯，(1S，2R)-2-苯基-1-[5-(1，2，3，6-四氫-吡啶-4-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，4-[5-((1S，2R)-1-羧基-2-苯基-環(huán)丙基氨磺?；?-噻吩-2-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸甲酯，(1S，2R，3R)-1-[5-(4-乙炔基-吡唑-1-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-2-甲基-3-苯基-1-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-2-甲基-2-苯基-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-2-甲基-3-苯基-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，1aS*，8bS*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-1，1a，2，3，4，8b-六氫-苯并[a]環(huán)丙烷并[c]環(huán)庚烯-1-羧酸，(1S，2R，3R)-1-{5-[5-(1，1-二氟-乙基)-異_唑-3-基]-噻吩-2-磺酰氨基}-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2R*，3R*)-2-羥基甲基-3-苯基-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-2-甲基-3-苯基-1-(4-苯基氨甲?；?哌嗪-1-磺酰氨基)-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[5-(3-氨基-4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-甲基-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，1aS*，6aS*)-1-[4-(3，5-二氯-芐氧基)-苯磺酰氨基]-1，1a，6，6a-四氫-環(huán)丙烷并[a]茚-1-羧酸羥基酰胺，(1R*，2S*)-1-[5-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[3-(4-氯-苯氧基)-氮雜環(huán)丁烷-1-磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-苯基-1-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(3，4-二氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-苯基-1-[5-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-苯基-1-(5-對(duì)-甲苯基-噻吩-2-磺酰氨基)-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氟-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-[2-(吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-[2-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-[2-(吡啶-3-基氧)-苯基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-[2-(2-羥基-2-甲基-丙氧基)-苯基]-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[5-(5-甲基-噻唑-2-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[5-(6-氯-吡啶-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-苯基-1-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-苯基-1-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[4-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[4-(3-氯-苯基)-哌嗪-1-磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-[3-(吡啶-3-基氨甲基)-苯基]-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[5-(6-甲氧基-噠嗪-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-(5′-氰基-[2，2′]聯(lián)噻吩-5-磺酰氨基)-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[5-(5-羥基-5-三氟甲基-4，5-二氫-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-(3-芐氧基-苯基)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-[3-(甲基-吡啶-3-基甲基-氨基)-苯基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-芐基-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-(5′-甲基-[2，2′]聯(lián)噻吩-5-磺酰氨基)-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-(4′-甲基-聯(lián)苯-2-基)-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-環(huán)己基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-[3-(2-羥基-2-甲基-丙氧基)-苯基]-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-2-苯基-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-2-苯基-1-[5-(5-三氟甲基-[1，2，4]_二唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[5-(5-五氟乙基-[1，2，4]_二唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-乙烯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-(4-氧代-4H-苯并[d][1，2，3]三嗪-3-基甲基)-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2R*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-乙基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-[2-(2-二甲氨基-乙氧基)-苯基]-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[5-(2-甲基-噻唑-4-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[5-(5-甲基-[1，2，4]_二唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2R*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-苯氧基甲基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-[2-(2-叔丁基氨基-乙氧基)-苯基]-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[5-(4，4-二甲基-4，5-二氫-_唑-2-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[5-(2-甲基-噻唑-5-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(5-氯-吡啶-2-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-(3-吡唑-1-基甲基-苯基)-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(5-氯-吡啶-2-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-(3-甲氧基甲基-苯基)-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-環(huán)丁基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-異丙基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-2-苯基-1-[5-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-環(huán)戊基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-叔丁基-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-(2-羥甲基-苯基)-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[4-(4-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-羥基-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-(5-乙?；?噻吩-2-磺酰氨基)-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-苯基-1-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-{3-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨甲?；鵠-苯基}-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-吡啶-3-基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-{2-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨甲?；鵠-苯基}-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-[2-(2-羥基-乙基氨甲?；?-苯基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-[3-(嗎啉-4-羰基)-苯基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-[3-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基氨甲?；?-苯基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-[3-(2-羥基-乙基氨甲?；?-苯基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-[2-(嗎啉-4-羰基)-苯基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-[2-(4，4-二甲基-4，5-二氫-_唑-2-基)-苯基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-[2-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基氨甲酰基)-苯基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(2-甲基-_唑-5-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-(4-乙?；?苯磺酰氨基)-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-(5-苯磺?；?噻吩-2-磺酰氨基)-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-(5-氯-噻吩-2-磺酰氨基)-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-苯基-1-(噻吩-2-磺酰氨基)-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-{5-[5-(1，1-二氟-乙基)-異_唑-3-基]-噻吩-2-磺酰氨基}-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[5-(5-甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-[3-(4-甲基-噻唑-2-基)-苯基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(2-甲基-_唑-4-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(5-氯-2-甲基-_唑-4-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-(2-{[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-2-苯基-1-[5-(5-丙基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-(2-嗎啉-4-基甲基-苯基)-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[5-(5-乙基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-苯基-1-(5-丙基氨甲酰基-噻吩-2-磺酰氨基)-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-(5-異丙基氨甲?；?噻吩-2-磺酰氨基)-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-(5-環(huán)戊基氨甲?；?噻吩-2-磺酰氨基)-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-苯基-1-(5-苯基氨甲酰基-噻吩-2-磺酰氨基)-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-苯基-1-[5-(3，3，3-三氟-丙基氨甲?；?-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[5-(5-氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[5-(5-二氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-(7-溴-9H-芴-2-磺酰氨基)-2-甲基-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-甲基-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-(5′-二氟甲基-[2，2′]聯(lián)噻吩-5-磺酰氨基)-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，5-((1R*，2S*)-1-羧基-2-苯基-環(huán)丙基氨磺?；?-噻吩-2-羧酸，(1R*，2S*)-1-(5-乙基氨甲?；?噻吩-2-磺酰氨基)-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-(5-環(huán)丙基氨甲?；?噻吩-2-磺酰氨基)-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-苯基-1-[5-(2，2，2-三氟-乙基氨甲?；?-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-{5-[5-(1，1-二氟-乙基)-異_唑-3-基]-噻吩-2-磺酰氨基}-2-甲基-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-[3-(2-乙酰氧基-乙基)-苯基]-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-[3-(2-羥基-乙基)-苯基]-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[5-(5-甲氧基甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[5-(5-五氟乙基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-2-甲基-1-[5-(5-五氟乙基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-(5-苯并[b]噻吩-2-基-噻吩-2-磺酰氨基)-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-2-苯基-1-[5-(5-苯基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[5-(5-氟甲基-[1，2，4]噻二唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-苯基-1-(5-丙酰基-噻吩-2-磺酰氨基)-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-(5-丁酰基-噻吩-2-磺酰氨基)-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-(5-苯并[b]噻吩-3-基-噻吩-2-磺酰氨基)-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[5-(5-二氟甲基-異噻唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[5-(5-氟甲基-異噻唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[5-(5-氟甲基-異噻唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-甲基-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-(5-苯并呋喃-2-基-噻吩-2-磺酰氨基)-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2R*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-異丙基-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-{5-[5-(1，1-二氟-乙基)-異噻唑-3-基]-噻吩-2-磺酰氨基}-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-苯基-1-(1，3，4，9-四氫-β-咔啉-2-磺酰氨基)-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-苯基-1-(3-苯基-5，6-二氫-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-磺酰氨基)-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-苯基-1-(2-苯基-7，8-二氫-5H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-6-磺酰氨基)-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[4-(4-氯-苯氧基)-哌啶-1-磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-乙基-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[5-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[5-(5-氯-吡啶-2-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-甲基-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-(5-戊-1-炔基-噻吩-2-磺酰氨基)-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-2-苯基-1-[5-(3-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-(5-吲嗪-2-基-噻吩-2-磺酰氨基)-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-2-(3-溴-苯基)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[4-(5-氟甲基-異_唑-3-基)-苯磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2S)-2-((R)-3-芐基-2-氧代-_唑烷-5-基)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2S)-2-((S)-3-芐基-2-氧代-_唑烷-5-基)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-2-苯基-1-((E)-2-苯基-乙烯磺酰氨基)-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-(7-氟-9H-芴-2-磺酰氨基)-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-(7-氯-9H-芴-2-磺酰氨基)-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-(4-苯氧基-哌啶-1-磺酰氨基)-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-苯基-1-[4-(4-三氟甲基-苯氧基)-哌啶-1-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[4-(4-氟-苯氧基)-哌啶-1-磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-乙基-1-(7-氟-9H-芴-2-磺酰氨基)-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2，2-二甲基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-苯基-1-(4-苯基-3，6-二氫-2H-吡啶-1-磺酰氨基)-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[4-(4-氯-苯基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R，2S)-2-(3-溴-苯基)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[(E)-2-(4-氯-苯基)-乙烯磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[4-(5-二氟甲基-異_唑-3-基)-苯磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[(E)-2-(3-氯-苯基)-乙烯磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-2-苯基-1-[5-(4，5，6，7-四氫-苯并[d]異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[4-(5-溴-嘧啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-(8-氯-3，4-二氫-1H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-磺酰氨基)-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-(4-苯并噻唑-2-基-哌嗪-1-磺酰氨基)-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-(4-芐基-哌嗪-1-磺酰氨基)-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[4-(4-氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[4-(3-氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-2-苯基-1-[(E)-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-2-苯基-1-[(E)-2-(3-三氟甲基-苯基)-乙烯磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[5-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[5-(2-氧代-哌啶-1-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-(5-氨基-噻吩-2-磺酰氨基)-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-(2-環(huán)己基-2，3-二氫-1H-異吲哚-5-磺酰氨基)-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-(2-溴-苯基)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R，2S)-2-(2-溴-苯基)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-2-(3-溴-苯基)-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-(3-硝基-苯基)-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-2-苯基-1-[5-(3-三氟甲基-異_唑-5-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[5-(1-甲基-1，2，3，6-四氫-吡啶-4-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-苯基}-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-2-(3-氨基-苯基)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，3-{(1R，2S)-2-羧基-2-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙基}-苯甲酸，(1S，2R)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-(3-二甲氨基-苯基)-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[5-(1-乙?；?1，2，3，6-四氫-吡啶-4-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-2-(2-溴-苯基)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-[2-(2-羧基-乙基)-苯基]-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-[3-(2-羧基-乙基)-苯基]-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-(3-羧基甲基-苯基)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-(3-羥基甲基-苯基)-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-[3-(甲基-吡啶-3-基甲基-氨基)-苯基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-3-{2-羧基-2-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙基}-苯甲酸甲酯，(1R*，2S*)-2-苯基-1-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺?；谆鵠-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-磺?；谆鵠-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰基甲基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-(3-甲氧基羰基甲基-苯基)-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-(3-二甲基氨甲?；谆?苯基)-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-[3-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基)-苯基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-{3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-苯基}-環(huán)丙烷羧酸，(1R，2S)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-2-(2-溴-苯基)-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-[2-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基)-苯基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-{2-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-苯基}-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-{2-羧基-2-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙基}-苯甲酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-[3-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-苯基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-{3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-苯基}-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-(3-硝基-苯基)-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-(3-氨基-苯基)-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2R*)-2-(4-溴-苯基)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-(4-溴-苯基)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-(2-二甲基氨甲?；谆?苯基)-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-{2-羧基-2-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙基}-苯甲酸甲酯，(1S，2R)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-(2-羥基甲基-苯基)-環(huán)丙烷羧酸，(1′R*，2′S*)-2-乙?；?1，2，3，4-四氫-異喹啉-4-螺-2′-{1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-1′-環(huán)丙烷羧酸}，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-[3-(2-甲氧基羰基-乙基)-苯基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-[3-(3-嗎啉-4-基-3-氧代-丙基)-苯基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-{3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-氧代-丙基]-苯基}-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-[3-(3-氧代-3-硫代嗎啉-4-基-丙基)-苯基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-(3-羧基甲基-苯基)-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-苯基}-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-[3-(甲基-吡啶-3-基甲基-氨基)-苯基]-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-(2-二甲基氨甲酰基-苯基)-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-[2-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-(2-叔丁氧基羰基氨基-苯基)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1aR*，7bS*)-5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酸(2-氧代-1，2，3，7b-四氫-3-氮雜-環(huán)丙烷并[a]萘-1a-基)-酰胺，(1R*，2S*)-2-(3-甲氧基羰基甲基-苯基)-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-[3-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基)-苯基]-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-{3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-苯基}-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-{3-[2-(4-羥基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-苯基}-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-[3-(3-二甲氨基-丙?；被?-苯基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-{3-[3-(4-羥基-哌啶-1-基)-3-氧代-丙基]-苯基}-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-(4-芐氧基-苯基)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-(4-羥基甲基-苯基)-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-(3-羥基-丙基)-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-(3-二甲氨基-苯基)-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2R*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-羥基甲基-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-[2-(3-嗎啉-4-基-3-氧代-丙基)-苯基]-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-[2-(2-二甲基氨甲酰基-乙基)-苯基]-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-{2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-氧代-丙基]-苯基}-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-{3-[(4-反-羥基-環(huán)己基氨甲?；?-甲基]-苯基}-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-[3-(3-嗎啉-4-基-3-氧代-丙基)-苯基]-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-{3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-氧代-丙基]-苯基}-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-[3-(3-羥基-丙基)-苯基]-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*，3S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-4-甲基-哌嗪-1-羧酸3-(3-{2-羧基-2-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙基}-苯基)-丙酯，(1R*，2S*)-嗎啉-4-羧酸3-(3-{2-羧基-2-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙基}-苯基)-丙酯，(1R*，2S*)-2-[2-(2-羥基-乙基)-苯基]-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[5-(4-甲基-吡唑-1-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-嗎啉-4-羧酸2-(2-{2-羧基-2-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙基}-苯基)-乙酯，(1R*，2S*)-2-[2-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基)-苯基]-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R，2S)-1-(7-氟-9H-芴-2-磺酰氨基)-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-(4-嗎啉-4-基-苯基)-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2R*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-(3-羥基-丙基)-2-苯基-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-(3-嗎啉-4-基-丙基)-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-{3-[(嗎啉-4-羰基)-氨基]-苯基}-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-{3-[(嗎啉-4-羰基)-氨基]-苯基}-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-[2-(3-羥基-丙基)-苯基]-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-嗎啉-4-羧酸3-(2-{2-羧基-2-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙基}-苯基)-丙酯，(S)-2-羥基甲基-吡咯烷-1-羧酸3-(2-{(1R*，2S*)-2-羧基-2-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙基}-苯基)-丙酯，(R)-3-羥基-吡咯烷-1-羧酸3-(2-{(1R*，2S*)-2-羧基-2-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙基}-苯基)-丙酯，(1S，2R)-1-[5-(4-甲基-哌啶-1-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-(3-嗎啉-4-基-苯基)-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-[3-(嗎啉-4-羰基)-苯基]-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-(3-{2-[(嗎啉-4-羰基)-氨基]-乙基}-苯基)-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-[3-(2-嗎啉-4-基-乙酰基氨基)-苯基]-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-[3-(2-嗎啉-4-基-乙?；被?-苯基]-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2R*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-(2-羥基-乙基)-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-(3-乙酰氧基-丙基)-2-苯基-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-(4-氨基甲基-苯基)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-(4-二甲基氨甲?；?苯基)-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-[3-(嗎啉-4-磺酰氨基)-苯基]-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-[3-(2-羥基-乙基)-苯基]-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-[3-(嗎啉-4-磺酰氨基)-苯基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-[3-(2-氨甲?；?乙基)-苯基]-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-(3-乙酰氧基-丙基)-2-{4-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨甲?；鵠-苯基}-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-(3-乙酰基氨基-丙基)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-苯基-2-(3-吡唑-1-基-丙基)-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，3S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2，2-二甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，3S*)-2，2-二甲基-3-苯基-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯基]-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，1aS*，6aS*)-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-1，1a，6，6a-四氫-環(huán)丙烷并[a]茚-1-羧酸，(1S，2R)-2-[4-(2-氨甲?；?乙基)-苯基]-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-2-[4-(3-嗎啉-4-基-3-氧代-丙基)-苯基]-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-2-{4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-氧代-丙基]-苯基}-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-2-[4-(2-甲基氨甲?；?乙基)-苯基]-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-2-[4-(2-二甲基氨甲?；?乙基)-苯基]-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-(3-羥基甲基-苯基)-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-(3-叔丁氧基羰基氨基-丙基)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-(3-氨基-丙基)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-1-(7-溴-9H-芴-2-磺酰氨基)-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-2-甲基-1-[5-(4-甲基-吡唑-1-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R，2S，3S)-2-甲基-3-苯基-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R，2S)-2-(4-氨基甲基-苯基)-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R，2S)-2-(4-二甲基氨甲酰基甲基-苯基)-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R，2S)-2-[4-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基)-苯基]-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R，2S)-2-(4-氨甲酰基甲基-苯基)-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R，2S)-2-(4-甲基氨甲酰基甲基-苯基)-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R，2S)-2-{4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-苯基}-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2R*)-2-(2-氨甲?；?乙基)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-2-甲基-3-苯基-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸酰胺，(1S，2R，3R)-2-甲基-3-苯基-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸甲基酰胺，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-(3-環(huán)戊基氧羰基氨基-丙基)-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*，3S*)-2-乙基-3-苯基-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-2-[4-(2-氨基-乙基)-苯基]-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R，2S)-2-[4-(2-羥基-乙基)-苯基]-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-2-[4-(3-羥基-丙基)-苯基]-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2R*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-(2-二甲基氨甲?；?乙基)-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-2-[3-(4-異丙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，1aS*，8bS*)1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-1，1a，2，3，4，8b-六氫-苯并[a]環(huán)丙烷并[c]環(huán)庚烯-1-羧酸，(1R*，2R*)-嗎啉-4-羧酸2-羧基-1-苯基-2-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙基甲酯，(1S，2R)-1-[5-(4-氯-苯甲?；?-噻吩-2-磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2R*)-2-(2-異丙氧基-乙基氨甲?；跫谆?-2-苯基-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2R*)-2-苯基-2-[(R)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基氨甲酰基氧甲基]-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2R*)-哌啶-1-羧酸2-羧基-1-苯基-2-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙基甲酯，(1R*，2R*)-2-(3-甲基-異_唑-5-基)-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酸((1S*，5S*，6S*)-2-氧代-6-苯基-3-氧雜-雙環(huán)[3.1.0]己-1-基)-酰胺，(1R*，2R*)-2-(5-甲基-異_唑-3-基)-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-(5-甲基-異_唑-3-基)-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2R*)-2-[5-(2-羥基-乙基)-異_唑-3-基]-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-[5-(2-羥基-乙基)-異_唑-3-基]-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2R*)-2-(5-羥基甲基-異_唑-3-基)-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-(5-羥基甲基-異_唑-3-基)-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-(3-異丁酰基氨基-丙基)-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2R*)-2-二甲基氨甲?；跫谆?2-苯基-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2R*)-2-乙基氨甲?；跫谆?2-苯基-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-嗎啉-4-基甲基-2-苯基-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-2-甲基-3-苯基-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸羥基酰胺，(1S，2R，3R)-1-[4-(2，4-二氯-芐氧基)-苯磺酰氨基]-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-1-[4-(2，4-二氯-芐氧基)-苯磺酰氨基]-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸羥基酰胺，(1R*，2R*，3S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*，3S*)-2-乙基-3-苯基-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1S*，2R*，3R*)-2-乙基-3-苯基-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-苯基-2-吡咯烷-1-基甲基-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-苯基-2-哌啶-1-基甲基-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2R*)-2-環(huán)丙基氨甲?；跫谆?2-苯基-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2R*)-2-{[(2-羥基-乙基)-甲基-氨甲酰基氧]-甲基}-2-苯基-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2R*)-2-(2-羥基-乙基氨甲?；跫谆?-2-苯基-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2R*)-4-甲基-哌嗪-1-羧酸2-羧基-1-苯基-2-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙基甲酯，(1R*，2R*)-2-氨甲?；跫谆?2-苯基-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-{[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-2-苯基-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2R*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-(2-二甲氨基-乙基硫基甲基)-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-2-甲基-3-苯基-1-[5-(3-三氟甲基-異_唑-5-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-(4-氟-苯基)-2-甲基-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2R*)-2-(4-氟-苯基)-2-甲基-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-嗎啉-4-基甲基-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-2-苯基-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-二乙氨基甲基-2-苯基-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-((2R，6S)-2，6-二甲基-嗎啉-4-基甲基)-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2R*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-(2-羥基-乙基硫基甲基)-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-咪唑-1-基甲基-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2R*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-(2-羥基-乙氧基甲基)-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2R*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-苯基-2-(丙烷-2-磺?；谆?-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2R*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-異丙基硫基甲基-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，1aS*，7bS*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-1a，2，3，7b-四氫-1H-環(huán)丙烷并[a]萘-1-羧酸，(1R*，1aS*，7bS*)-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-1a，2，3，7b-四氫-1H-環(huán)丙烷并[a]萘-1-羧酸，(1R*，2R*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-乙氧基羰基甲硫基甲基-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-1-[5-(5-二氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-1-[5-(3-二氟甲基-異_唑-5-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，1aS*，7bS*)-1-[4-(2，4-二氯-芐氧基)-苯磺酰氨基]-1a，2，3，7b-四氫-1H-環(huán)丙烷并[a]萘-1-羧酸，(1R*，2R*)-2-芐氧基甲基-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2R*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-二甲基氨甲?；琢蚧谆?2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2R*)-2-羧基甲硫基甲基-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2R*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基硫基甲基)-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，1aS*，7bS*)-1-[4-(2，4-二氯-芐氧基)-苯磺酰氨基]-1a，2，3，7b-四氫-1H-環(huán)丙烷并[a]萘-1-羧酸羥基酰胺，(1R*，2S*)-2-氨基甲基-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-(2-氧代-_唑烷-3-基甲基)-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，1aS*，8bS*)-1-[4-(2，4-二氯-芐氧基)-苯磺酰氨基]-1，1a，2，3，4，8b-六氫-苯并[a]環(huán)丙烷并[c]環(huán)庚烯-1-羧酸，(1R*，1aS*，7bS*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-1a，2，3，7b-四氫-1H-環(huán)丙烷并[a]萘-1-羧酸羥基酰胺，(1R*，1aS*，8bS*)-1-[5-(5-氯-吡啶-2-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-1，1a，2，3，4，8b-六氫-苯并[a]環(huán)丙烷并[c]環(huán)庚烯-1-羧酸，(1S，2R，3R)-1-[5-(5-氯-吡啶-2-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-2-甲基-1-[5-(4-甲基-咪唑-1-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-苯基-2-{[(吡啶-2-羰基)-氨基]-甲基}-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，1aS*，8bS*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-1a，2，3，8b-四氫-1H-4-氧雜-苯并[a]環(huán)丙烷并[c]環(huán)庚烯-1-羧酸，(1R*，1aS*，8bS*)-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-1a，2，3，8b-四氫-1H-4-氧雜-苯并[a]環(huán)丙烷并[c]環(huán)庚烯-1-羧酸，(1S，2R)-2-苯基-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-呋喃-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-2-甲基-3-苯基-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-呋喃-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，1aS*，8bS*)-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-呋喃-2-磺酰氨基]-1，1a，2，3，4，8b-六氫-苯并[a]環(huán)丙烷并[c]環(huán)庚烯-1-羧酸，(1S，2R，3R)-2-甲基-1-[5-(5-甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，1aS*，8bS*)-1-[5-(5-甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-1，1a，2，3，4，8b-六氫-苯并[a]環(huán)丙烷并[c]環(huán)庚烯-1-羧酸，(1R*，2S*)-2-(乙?；被?甲基)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-(丁酰基氨基-甲基)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-(3，3-二甲基-脲基甲基)-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-[(環(huán)丙烷羰基-氨基)-甲基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-[(環(huán)己烷羰基-氨基)-甲基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-{[(嗎啉-4-羰基)-氨基]-甲基}-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[5-(5-二氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-甲基-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，1aS*，8bS*)-1-[5-(5-二氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-1，1a，2，3，4，8b-六氫-苯并[a]環(huán)丙烷并[c]環(huán)庚烯-1-羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-(乙氧基羰基氨基-甲基)-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-苯基-2-{[((S)-四氫-呋喃-2-羰基)-氨基]-甲基}-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2R*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-甲氧基甲基-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[5-(4-硝基-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，1aS*，8bS*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-1，1a，2，3，4，8b-六氫-4-氮雜-苯并[a]環(huán)丙烷并[c]環(huán)庚烯-1-羧酸，(1R*，1aS*，8bS*)-1-[4-(2，4-二氯-芐氧基)-苯磺酰氨基]-1，1a，2，3，4，8b-六氫-苯并[a]環(huán)丙烷并[c]環(huán)庚烯-1-羧酸羥基酰胺，(1R*，1aS*，8bS*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-1，1a，2，3，4，8b-六氫-苯并[a]環(huán)丙烷并[c]環(huán)庚烯-1-羧酸羥基酰胺，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-(異丙基氨基-甲基)-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-苯基-2-{[(噻唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-苯基-2-{[(吡啶-3-羰基)-氨基]-甲基}-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-[(3-羥基-丙?；被?-甲基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-[(3-乙基-脲基)-甲基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-(異丁酰基氨基-甲基)-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-[(2-甲氧基-乙酰基氨基)-甲基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-[(2-羥基-乙?；被?-甲基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-(3-氧代-嗎啉-4-基甲基)-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-1-[4-(5-二氟甲基-異_唑-3-基)-苯磺酰氨基]-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[5-(4-乙?；被?苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-甲基-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[5-(5-甲氧基甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-甲基-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-2-甲基-1-[5-(5-甲氧基甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2R*)-2-羧基甲氧基甲基-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[5-(4-氯-2-氟-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-甲基-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-1-[5-(4-氯-2-氟-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-1-[5-(5-異丙基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2R*)-2-乙氧基羰基甲硫基甲基-2-苯基-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2R*)-2-羧基甲硫基甲基-2-苯基-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，1aS*，4R*，8bS*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-4-羥基-1，1a，2，3，4，8b-六氫-苯并[a]環(huán)丙烷并[c]環(huán)庚烯-1-羧酸，(1R*，1aS*，4S*，8bS*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-4-羥基-1，1a，2，3，4，8b-六氫-苯并[a]環(huán)丙烷并[c]環(huán)庚烯-1-羧酸，(1S，2R)-1-[5-(3-氯-4-氟-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-甲基-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[5-(5-溴-嘧啶-2-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-甲基-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1aR*，8bS*)-5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酸(2-氧代-2，3，4，8b-四氫-1H-3-氮雜-苯并[a]環(huán)丙烷并[c]環(huán)庚烯-1a-基)-酰胺，(1S，2R)-1-[5-(5-氟-吡啶-2-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-甲基-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-2-甲基-1-[5-(5-甲基-_唑-2-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-2-甲基-1-[5-(5-甲基-_唑-2-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-1-[5-(5-二甲氨基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[5-(3-氰基-4-氟-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-甲基-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-2-甲基-1-(5-嗎啉-4-基-噻吩-2-磺酰氨基)-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[5-(3-二氟甲基-異_唑-5-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-甲基-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[5-(5-二甲氨基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-甲基-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-1-(5-乙炔基-噻吩-2-磺酰氨基)-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-1-(5-乙?；?噻吩-2-磺酰氨基)-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-1-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-磺酰氨基]-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-1-(5-溴-噻吩-2-磺酰氨基)-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-2-甲基-3-苯基-1-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2R*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，1aS*，8bS*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-4-甲基-1，1a，2，3，4，8b-六氫-4-氮雜-苯并[a]環(huán)丙烷并[c]環(huán)庚烯-1-羧酸，(1R*，1aS*，6aS*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-1，1a，6，6a-四氫-環(huán)丙烷并[a]茚-1-羧酸，(1R*，2R*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-甲硫基甲基-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-1-[5-(5-環(huán)丙基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[5-(4-氯-3-氟-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-甲基-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-1-[5-(4-氯-3-氟-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-2-甲基-1-[4-(4-甲基-環(huán)己基)-苯磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，1aS*，4R*，8bS*)-4-羥基-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-1，1a，2，3，4，8b-六氫-苯并[a]環(huán)丙烷并[c]環(huán)庚烯-1-羧酸，(1R*，1aS*，4S*，8bS*)-4-羥基-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-1，1a，2，3，4，8b-六氫-苯并[a]環(huán)丙烷并[c]環(huán)庚烯-1-羧酸，(1R*，1aS*，8bS*)-4-乙?；?1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-1，1a，2，3，4，8b-六氫-4-氮雜-苯并[a]環(huán)丙烷并[c]環(huán)庚烯-1-羧酸，(1R*，2R*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-甲磺?；谆?2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-1-[4-(4-氯-苯基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-磺酰氨基]-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-2-甲基-1-[4-(4-甲基-環(huán)己基)-哌嗪-1-磺酰氨基]-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[5-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-甲基-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-1-[5-(4-氯-吡唑-1-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-1-(8-氯-3，4-二氫-1H-苯并[4，5]咪唑[1，2-a]吡嗪-2-磺酰氨基)-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，1aS*，6aS*)-1-[4-(2，4-二氯-芐氧基)-苯磺酰氨基]-1，1a，6，6a-四氫-環(huán)丙烷并[a]茚-1-羧酸，(1R*，1aS*，6aS*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-1，1a，6，6a-四氫-環(huán)丙烷并[a]茚-1-羧酸羥基酰胺，(1S，2R)-1-[5-(3，5-二氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-甲基-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-(5-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯5-基-噻吩-2-磺酰氨基)-2-甲基-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-2-甲基-1-[5-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-2-甲基-1-[5-(5-甲基-[1，2，4]_二唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[5-(3-氨基-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-甲基-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[5-(3-甲磺酰氨基-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-甲基-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-1-[4-(4-氯-苯基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-磺酰氨基]-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[5-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-甲基-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-2-甲基-3-苯基-1-(5-喹喔啉-2-基-噻吩-2-磺酰氨基)-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-1-[4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰氨基]-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-1-[4-(4-溴-苯基)-哌嗪-1-磺酰氨基]-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-1-[4-(4-氯-3-氟-苯基)-哌嗪-1-磺酰氨基]-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-1-[4-(4-氯-2-氟-苯基)-哌嗪-1-磺酰氨基]-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-1-[4-(5-氯-吡啶-2-基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-磺酰氨基]-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-1-[4-(5-氟-吡啶-2-基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-磺酰氨基]-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-1-(4-苯并噻唑-2-基-哌嗪-1-磺酰氨基)-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-1-(4-苯并_唑-2-基-哌嗪-1-磺酰氨基)-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-2-甲基-1-[4-(5-甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-哌嗪-1-磺酰氨基]-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[5-(3，5-二氟-吡啶-2-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-甲基-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[5-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-甲基-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-2-甲基-1-[5-(2-氧代-2，3-二氫-苯并噻唑-6-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-2-甲基-1-[5-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-1-(5-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯5-基-噻吩-2-磺酰氨基)-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-1-[4-(3-氯-苯基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-磺酰氨基]-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-1-[4-(4-氟-苯基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-磺酰氨基]-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-(4-苯甲酰基氨基-苯磺酰氨基)-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-2-苯基-1-(4-苯基氨甲?；?苯磺酰氨基)-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-2-甲基-1-[4-(5-甲基-異_唑-3-基)-哌嗪-1-磺酰氨基]-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-2-甲基-1-[4-(5-甲基-異_唑-3-基)-3-氧代-哌嗪-1-磺酰氨基]-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[5-(4-氯-3-硝基-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-甲基-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-3-[5-((1S，2R)-1-羧基-2-甲基-2-苯基-環(huán)丙基氨磺?；?-噻吩-2-基]-苯甲酸乙酯，3-[5-((1S，2R)-1-羧基-2-甲基-2-苯基-環(huán)丙基氨磺?；?-噻吩-2-基]-苯甲酸，(1S，2R)-1-[5-(3-乙?；被?苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-甲基-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[6-(4-甲基-吡唑-1-基)-吡啶-3-磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[6-(4-甲氧基-吡唑-1-基)-吡啶-3-磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-2-甲基-1-[4-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-哌嗪-1-磺酰氨基]-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-2-甲基-1-[4-(5-甲基-噻唑-2-基)-哌嗪-1-磺酰氨基]-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[5-(2，3-二氫-苯并[1，4]二_英-6-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-甲基-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，1aS*，7bS*)-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-1a，2，3，7b-四氫-1H-環(huán)丙烷并[a]萘-1-羧酸羥基酰胺，(1S，2R)-1-[5-(3-羥基-3H-苯并三唑-5-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-甲基-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[5-(4-氯-3-二甲氨基-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-甲基-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-苯基-1-(6-苯基-咪唑并[2，1-b]噻唑-2-磺酰氨基)-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[6-(4-氯-苯基)-咪唑[2，1-b]噻唑-2-磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[6-(4-氟-苯基)-咪唑[2，1-b]噻唑-2-磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-1-[5-(4-甲氧基-吡唑-1-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-1-[5-(1H-吲哚-2-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-1-[5-(4-溴-吡唑-1-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，1aS*，6aS*)-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-1，1a，6，6a-四氫-環(huán)丙烷并[a]茚-1-羧酸羥基酰胺，(1S，2R，3R)-1-[5-(3-氨基-4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-1-(5-苯并[2，1，3]噻二唑-5-基-噻吩-2-磺酰氨基)-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[5-(4-氯-吡唑-1-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-甲基-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-2-甲基-3-苯基-1-(6-苯基-咪唑并[2，1-b]噻唑-2-磺酰氨基)-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-1-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-磺酰氨基]-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-1-[3-(3-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-磺酰氨基]-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-1-[4-(4-氯-苯基)-3-氧代-哌嗪-1-磺酰氨基]-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-1-[4-(6-氯-噠嗪-3-基)-哌嗪-1-磺酰氨基]-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-2-甲基-1-[3-氧代-4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酰氨基]-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-1-(5-溴-1，3-二氫-異吲哚-2-磺酰氨基)-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-2-甲基-2-苯基-1-[4-(4-三氟甲基-吡唑-1-基)-苯磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-2-甲基-3-苯基-1-[4-(4-三氟甲基-吡唑-1-基)-苯磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*，3S*)-1-(5-芐基-噻吩-2-磺酰氨基)-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*，3S*)-1-[5-(3-羥基-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，4-((1S，2R)-1-羧基-2-苯基-環(huán)丙基氨磺?；?-哌嗪-1-羧酸異丙酯，(1S，2R)-1-[4-(3-甲基-丁基)-哌嗪-1-磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-(4-乙基氨甲?；?哌嗪-1-磺酰氨基)-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[4-(3-甲基-丁酰基)-哌嗪-1-磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-2-甲基-3-苯基-1-[5-(3-三氟甲基-吡唑-1-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-2-甲基-1-[5-(甲基-苯基-氨基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[5-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-甲基-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-1-(5-苯并[2，1，3]_二唑-5-基-噻吩-2-磺酰氨基)-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-2-甲基-2-苯基-1-(6-苯基-咪唑并[2，1-b]噻唑-2-磺酰氨基)-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-(6-甲氧基甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-2-磺酰氨基)-2-甲基-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-1-[6-(4-氯-吡唑-1-基甲基)-咪唑[2，1-b]噻唑-2-磺酰氨基]-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，1-[5-((1S，2R，3R)-1-羧基-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙基氨磺?；?-噻吩-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯，1-[5-((1S，2R，3R)-1-羧基-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙基氨磺?；?-噻吩-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸，(1S，2R，3R)-1-{5-[4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-吡唑-1-基]-噻吩-2-磺酰氨基}-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-1-[5-(4-甲磺?；?吡唑-1-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*，3S*)-1-[5-(3-羥基甲基-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-2-甲基-2-苯基-1-(5-吡啶-4-基-噻吩-2-磺酰氨基)-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-2-甲基-2-苯基-1-(5-吡啶-3-基-噻吩-2-磺酰氨基)-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-1-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-磺酰氨基)-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-1-(4-芐基氨甲?；?哌嗪-1-磺酰氨基)-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-2-甲基-1-[4-(3-甲基-丁基)-哌嗪-1-磺酰氨基]-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-2-甲基-1-(4-苯乙基-哌嗪-1-磺酰氨基)-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，4-((1S，2R，3R)-1-羧基-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙基氨磺?；?-哌嗪-1-羧酸芐酯，(1S，2R，3R)-2-甲基-3-苯基-1-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-磺酰氨基)-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-1-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-磺酰氨基]-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-1-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-磺酰氨基)-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-1-[4-(4-甲氧基-芐基)-哌嗪-1-磺酰氨基]-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-2-甲基-3-苯基-1-[4-((E)-3-苯基-烯丙基)-哌嗪-1-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-1-(5-氯-1，3-二氫-異吲哚-2-磺酰氨基)-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2R*，3R*)-2-甲氧基甲基-3-苯基-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*，3S*)-2-甲基-1-[5-(3-嗎啉-4-基甲基-苯基)-噻吩-2-磺酰基甲基]-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*，3S*)-2-甲基-1-(5-苯乙基-噻吩-2-磺酰氨基)-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-2-甲基-3-苯基-1-(5-吡唑-1-基-噻吩-2-磺酰氨基)-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-1-[5-(4-碘-吡唑-1-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[5-(2，2-二氟-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-甲基-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-1-{5-[4-(1-氯-乙烯基)-吡唑-1-基]-噻吩-2-磺酰氨基}-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-1-[5-(4-乙?；?吡唑-1-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-1-{5-[4-(1-羥基-乙基)-吡唑-1-基]-噻吩-2-磺酰氨基}-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-1-(5-羥基-1，3-二氫-異吲哚-2-磺酰氨基)-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-1-[3-(3-氯-芐氧基)-吡咯烷-1-磺酰氨基]-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-1-[3-(4-氯-芐氧基)-吡咯烷-1-磺酰氨基]-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-1-[3-(2，5-二氯-芐氧基)-吡咯烷-1-磺酰氨基]-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-1-(5-異丙基氨基-1，3-二氫-異吲哚-2-磺酰氨基)-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-1-[3-(2，4-二氯-芐氧基)-吡咯烷-1-磺酰氨基]-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[6-(4-氯-吡唑-1-基)-吡啶-3-磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，3-[5-((1S，2R，3R)-1-羧基-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙基氨磺?；?-噻吩-2-基]-異_唑-5-羧酸乙酯，(1S，2R，3R)-2-甲基-3-苯基-1-[6-(4-三氟甲基-吡唑-1-基)-吡啶-3-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-1-[6-(4-氯-吡唑-1-基)-吡啶-3-磺酰氨基]-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-2-苯基-1-[6-(4-三氟甲基-吡唑-1-基)-吡啶-3-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-(3-甲氧基-丙基)-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-(3-甲氧基-丙基)-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-1-[5-(4-羥基甲基-吡唑-1-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-2-甲基-2-苯基-1-[5-((E)-3，3，3-三氟-丙烯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-2-甲基-2-苯基-1-[5-((Z)-3，3，3-三氟-丙烯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[5-(4-氯-3-羥基甲基-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-甲基-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-1-[5-(4-氯-3-羥基甲基-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[5-(2，4-二氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-甲基-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[5-(4-氰基-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-甲基-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-(7-氯-9H-芴-2-磺酰氨基)-2-甲基-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-1-(7-氯-9H-芴-2-磺酰氨基)-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-1-(5-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基-噻吩-2-磺酰氨基)-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-1-(5-咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基-噻吩-2-磺酰氨基)-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-2-甲基-2-苯基-1-[5-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[5-(4-乙?；?苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-甲基-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[5-(4-羥基甲基-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-甲基-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-{5-[3-(2-羥基-乙氧基)-苯基]-噻吩-2-磺酰氨基}-2-甲基-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-{5-[3-(3-羥基-丙氧基)-苯基]-噻吩-2-磺酰氨基}-2-甲基-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-2-甲基-3-苯基-1-[5-(4-三氟甲基-吡唑-1-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-1-[5-(5-氨甲?；?異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-1-[5-(5-氰基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-1-[5-(4-氰基-吡唑-1-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[5-(3，4-二氟-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-甲基-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[5-(4-羥基-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-甲基-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[5-(4-氨基-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-甲基-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-1-[5-(1H-苯并咪唑-2-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-2-甲基-2-苯基-1-(5-苯基-苯并[b]噻吩-3-磺酰氨基)-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-2-甲基-1-[5-(3-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-2-甲基-1-[5-(1-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-(3-甲氧基-丙基)-2-苯基-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[5-(3-氟-4-羥基-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-甲基-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-2-甲基-3-苯基-1-[5-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-1-(5-苯并噻唑-2-基-噻吩-2-磺酰氨基)-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[5-(3-羥基甲基-4-甲氧基-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-甲基-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[5-(4-氰基-3-氟-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-甲基-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[5-(3-氟-4-羥基甲基-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-甲基-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[5-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-甲基-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-2-甲基-3-苯基-1-(2-苯基-3H-苯并咪唑-5-磺酰氨基)-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2R*，3S*)-2，3-二甲基-2-苯基-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*，3R*)-2，3-二甲基-2-苯基-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-2-甲基-2-苯基-1-[5-(4-三氟甲基-吡唑-1-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[5-(4-氟-3-羥基-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-甲基-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[5-(3，4-二氟-5-羥基-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-甲基-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[5-(4-甲磺酰基-吡唑-1-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-甲基-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[5-(4-羥基甲基-吡唑-1-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-甲基-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-1-[5-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[5-(4-溴-吡唑-1-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-{5-[3-(1，1-二氟-2-羥基-乙基)-苯基]-噻吩-2-磺酰氨基}-2-甲基-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-1-[5-(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-甲基-3-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-(4-氯-苯基)-2-甲基-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-(3-氟-苯基)-2-甲基-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-(3-氯-苯基)-2-甲基-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-(2-甲氧基-苯基)-2-甲基-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-(3-甲磺?；?苯基)-2-甲基-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-(2-氟-苯基)-2-甲基-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-(2-氯-苯基)-2-甲基-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-甲基-2-吡啶-3-基-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-2-(3-氟-苯基)-2-甲基-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-2-(3-氯-苯基)-2-甲基-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-2-(4-氯-苯基)-2-甲基-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-2-(4-氟-苯基)-2-甲基-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-2-甲基-3-苯基-1-(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-磺酰氨基)-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R，3R)-2，3-二甲基-2-苯基-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-2-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，和(1S，2R，3R)-1-{5-[5-(1，1-二氟-乙基)-異_唑-3-基]-噻吩-2-磺酰氨基}-2，3-二甲基-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸。
11.權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，所述化合物以通式(1’)表示 其中R1選自(1)取代的C1-6烷基，和(2)-(CH2)m-X-(CH2)n-A1，其中m和n相同或不同，各自選自0和1-6的整數(shù)，X選自單鍵，C1-6亞烷基，C2-6亞烯基，C2-6亞炔基，-O-，-N(R5)-，-S(O)m1-，-CO-，-CON(R5)-，-N(R5)CO-，-SO2N(R5)-，-N(R5)SO2-，-N(R5)CON(R6)-，-N(R5)SO2N(R6)-，-OCON(R5)-和-N(R5)COO-，其中R5和R6相同或不同，各自選自氫原子和C1-6烷基，m1選自0和1-2的整數(shù)，A1選自取代的C3-14烴環(huán)基和取代的雜環(huán)基；R2和R3相同或不同，各自選自(1)氫原子，(2)C1-6烷基，(3)鹵代的C1-6烷基，和(4)-(CH2)p-X1-(CH2)q-A2，條件是R2和R3不同時(shí)為氫原子，其中p和q相同或不同，各自選自0和1-6的整數(shù)，X1選自單鍵，C1-6亞烷基，C2-6亞烯基，C2-6亞炔基，-O-，-N(R7)-，-S(O)m2-，-CO-，-CON(R7)-，-N(R7)CO-，-SO2N(R7)-，-N(R7)SO2-，-N(R7)CON(R8)-，-N(R7)SO2N(R8)-，-OCON(R7)-和-N(R7)COO-，其中R7和R8相同或不同，各自選自氫原子和C1-6烷基，m2選自0和1-2的整數(shù)，r選自0和1-2的整數(shù)，A2選自任選取代的C3-14烴環(huán)基和任選取代的雜環(huán)基；R4選自(1)-CO2R9，(2)-C(O)NHOR9，(3)-C(O)NH-SO2-R9，(4)-C(O)NHR9，(5)-SH，(6)-CH2CO2R9，(7)-C(O)R9，(8)-N(OH)COR9，(9)-SN2H2R9，(10)-SONHR9，(11)-CH2CO2H，(12)-PO(OH)2，(13)-PO(OH)NHR9，(14)-CH2SH和(15)-CH2OH其中R9選自氫原子，任選取代的C1-10烷基和任選取代的C6-14芳基-C1-6烷基。
12.權(quán)利要求11的化合物或其可藥用鹽，其中R1是-(CH2)m-X-(CH2)n-A1且A1選自(1)任選取代的稠合C6-14烴環(huán)基，(2)任選取代的稠合雜環(huán)基，和(3)-V-W-Z，其中V選自任選取代的C3-14烴環(huán)基和任選取代的雜環(huán)基；W是-(CH2)t-X2-(CH2)u-；其中t和u相同或不同，各自選自0和1-6的整數(shù)，X2選自單鍵，C1-6亞烷基，C2-6亞烯基，C2-6亞炔基，-O-，-N(R10)-，-S(O)m3-，-CO-，-CON(R10)-，-N(R10)CO-，-SO2N(R10)-，-N(R10)SO2-，-N(R10)CON(R11)-，-N(R10)SO2N(R11)-，-OCON(R10)-和-N(R10)COO-，其中R10和R11相同或不同，各自選自氫原子和C1-6烷基，m3選自0和1-2的整數(shù)，Z選自任選取代的C1-6烷基，鹵素原子，硝基，氰基，C1-6烷氧基，羥基，鹵代的C1-6烷基，鹵代的C1-6烷氧基，羧基，C1-6烷氧基-羰基，氨基，單(C1-6烷基)氨基，二(C1-6烷基)氨基，任選取代的C3-14烴環(huán)基和任選取代的雜環(huán)基。
13.權(quán)利要求12的化合物或其可藥用鹽，其中m和n是0且X是單鍵。
14.權(quán)利要求13的化合物或其可藥用鹽，其中t和u是0。
15.權(quán)利要求14的化合物或其可藥用鹽，其中R4選自-CO2R9和-C(O)NHOR9。
16.權(quán)利要求15的化合物或其可藥用鹽，其中R9是氫原子。
17.權(quán)利要求16的化合物或其可藥用鹽，其中R2是-(CH2)p-X1-(CH2)q-A2。
18.權(quán)利要求11的化合物或其可藥用鹽，所述化合物選自(1S，2R)-1-(4’-氯-聯(lián)苯-4-磺酰氨基)-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[4-(2，4-二氯-芐氧基)-苯磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸羥基酰胺，(1R*，2S*)-1-(4’-氯-聯(lián)苯-4-磺酰氨基)-2-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-苯基}-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-(2-甲氧基-苯基)-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-(4’-氯-聯(lián)苯-4-磺酰氨基)-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R，2R)-1-(4’-氯-聯(lián)苯-4-磺酰氨基)-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R，2S)-1-(4’-氯-聯(lián)苯-4-磺酰氨基)-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R，2R)-2-芐基-1-(4’-氯-聯(lián)苯-4-磺酰氨基)-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2S)-2-芐基-1-(4’-氯-聯(lián)苯-4-磺酰氨基)-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-(4’-氯-聯(lián)苯-4-磺酰氨基)-2-(3-苯氧基-苯基)-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-(4’-氯-聯(lián)苯-4-磺酰氨基)-2-[3-(4-氯-苯氧基)-苯基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-(4’-氯-聯(lián)苯-4-磺酰氨基)-2-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-(4’-氯-聯(lián)苯-4-磺酰氨基)-2-(2-甲氧基-苯基)-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-(4’-氯-聯(lián)苯-4-磺酰氨基)-2-(2-苯氧基-苯基)-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-(4’-氯-聯(lián)苯-4-磺酰氨基)-2-(4-甲氧基-苯基)-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-(4’-氯-聯(lián)苯-4-磺酰氨基)-2-(4-苯氧基-苯基)-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-(4’-氯-聯(lián)苯-4-磺酰氨基)-2-(3-硝基-苯基)-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-(3-氨基-苯基)-1-(4’-氯-聯(lián)苯-4-磺酰氨基)-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-(4’-氯-聯(lián)苯-4-磺酰氨基)-2-哌啶-4-基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-(4’-氯-聯(lián)苯-4-磺酰氨基)-2-(3-異丁氧基-苯基)-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-(4’-氯-聯(lián)苯-4-磺酰氨基)-2-(3-二甲氨基-苯基)-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-(4’-氯-聯(lián)苯-4-磺酰氨基)-2-(3-三氟甲基-苯基)-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-(3-溴-苯基)-1-(4’-氯-聯(lián)苯-4-磺酰氨基)-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-(4’-氯-聯(lián)苯-4-磺酰氨基)-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-(4’-氯-聯(lián)苯-4-磺酰氨基)-2-(3，5-二苯氧基-苯基)-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-聯(lián)苯-3-基-1-(4’-氯-聯(lián)苯-4-磺酰氨基)-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-(3-芐氧基羰基氨基-苯基)-1-(4’-氯-聯(lián)苯-4-磺酰氨基)-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-(4’-氯-聯(lián)苯-4-磺酰氨基)-2-(3-異丁氧基羰基氨基-苯基)-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-(聯(lián)苯-4-磺酰氨基)-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-(4-苯氧基-苯磺酰氨基)-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-(4’-溴-聯(lián)苯-4-磺酰氨基)-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-2-苯基-1-[5-(5-三氟甲基-[1，2，4]_二唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[4-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-苯磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-苯基-1-[4-(2-丙基-2H-四唑-5-基)-苯磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[4-(2-異丙基-2H-四唑-5-基)-苯磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-(二苯并呋喃-2-磺酰氨基)-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-(4’-氯-聯(lián)苯-4-磺酰氨基)-2-(3-甲磺酰氨基-苯基)-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[5-(5-五氟乙基-[1，2，4]_二唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-(3-乙?；被?苯基)-1-(4’-氯-聯(lián)苯-4-磺酰氨基)-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-(4’-氯-聯(lián)苯-4-磺酰氨基)-2-(3-甲氧基羰基氨基-苯基)-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-4-{3-[2-羧基-2-(4’-氯-聯(lián)苯-4-磺酰氨基)-環(huán)丙基]-苯氨基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯，(1R*，2S*)-2-(3-芐氨基-苯基)-1-(4’-氯-聯(lián)苯-4-磺酰氨基)-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-(4’-氯-聯(lián)苯-4-磺酰氨基)-2-(3-羥基-苯基)-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-(4’-氯-聯(lián)苯-4-磺酰氨基)-2-環(huán)己基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-苯基-1-(4-噻吩-2-基-苯磺酰氨基)-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-苯基-1-(4-噻吩-3-基-苯磺酰氨基)-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[4-(4-甲基-噻吩-2-基)-苯磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，5-[4-((1R*，2S*)-1-羧基-2-苯基-環(huán)丙基氨磺?；?-苯基]-噻吩-2-羧酸，(1R*，2S*)-1-(9-氧代-9H-芴-2-磺酰氨基)-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-4-[2-羧基-2-(4’-氯-聯(lián)苯-4-磺酰氨基)-環(huán)丙基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯，(1R*，2S*)-2-(3-苯磺酰氨基-苯基)-1-(4’-氯-聯(lián)苯-4-磺酰氨基)-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-(4’-甲氧基-聯(lián)苯-4-磺酰氨基)-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-(9H-芴-2-磺酰氨基)-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[4-(5-甲基-[1，2，4]_二唑-3-基)-苯磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-苯基-1-[4-(5-苯基-[1，2，4]_二唑-3-基)-苯磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-苯基-1-(5-苯基-噻吩-2-磺酰氨基)-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-(4’-氯-聯(lián)苯-4-磺酰氨基)-2-(2-羥基-苯基)-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-苯基-1-[4-(5-苯基-[1，3，4]_二唑-2-基)-苯磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-(5-溴-噻吩-2-磺酰氨基)-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-(4’-氯-聯(lián)苯-4-磺酰氨基)-2-[3-(吡啶-2-基氨基)-苯基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-(4’-氯-聯(lián)苯-4-磺酰氨基)-2-{3-[(吡啶-2-羰基)-氨基]-苯基}-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-(4’-氯-聯(lián)苯-4-磺酰氨基)-2-{3-[(吡啶-4-羰基)-氨基]-苯基}-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-(4’-氯-聯(lián)苯-4-磺酰氨基)-2-{3-[(吡啶-3-羰基)-氨基]-苯基}-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[4-(2，4-二氯-芐氧基)-苯磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-(4’-氯-聯(lián)苯-4-磺酰氨基)-2-[3-(2-羥基-乙氧基)-苯基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-(4’-氯-聯(lián)苯-4-磺酰氨基)-2-[3-(2-二甲氨基-乙?；被?-苯基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-(4’-氯-聯(lián)苯-4-磺酰氨基)-2-[3-(吡啶-3-基氧)-苯基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-甲氧基-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-二甲氨基-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-(7-溴-9H-芴-2-磺酰氨基)-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-(4’-氯-聯(lián)苯-4-磺酰氨基)-2-[3-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-(4’-氯-聯(lián)苯-4-磺酰氨基)-2-[3-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-苯基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-(4’-氯-聯(lián)苯-4-磺酰氨基)-2-[3-(2-吡唑-1-基-乙氧基)-苯基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-(4’-氯-聯(lián)苯-4-磺酰氨基)-2-[3-(吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-(4’-氯-聯(lián)苯-4-磺酰氨基)-2-(2-甲基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-7-基)-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-(4’-氯-聯(lián)苯-4-磺酰氨基)-2-(2-異丙基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-7-基)-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-(2-芐基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-7-基)-1-(4’-氯-聯(lián)苯-4-磺酰氨基)-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-(7-氟-9H-芴-2-磺酰氨基)-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S*，2S*)-1-(7-氟-9H-芴-2-磺酰氨基)-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[4-(2-乙基-噻唑-4-基)-苯磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-(4’-氯-聯(lián)苯-4-磺酰氨基)-2-[3-(2-咪唑-1-基-乙氧基)-苯基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-(2-芐氧基-苯基)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-[3-(2-羥基-乙氧基)-苯基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-(2-芐氧基-苯基)-1-[5-(4-氯-苯基乙炔基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-[3-(吡啶-3-基氧)-苯基]-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-2-苯基-1-(1-苯基-1H-吡唑-4-磺酰氨基)-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-(4’-氯-聯(lián)苯-4-磺酰氨基)-2-{3-[(3H-咪唑-4-基甲基)-氨基]-苯基}-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-(7-溴-9H-芴-2-磺酰氨基)-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[4-(2-甲基-噻唑-4-基)-苯磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[4-(1-羥基-乙基)-苯磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-(7-氯-9H-芴-2-磺酰氨基)-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[3-(6-氯-噠嗪-3-基)-苯磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S*，2S*)-1-(7-氯-9H-芴-2-磺酰氨基)-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[1-(4-氯-苯基)-1H-吡唑-4-磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-(3-二甲氨基甲基-苯基)-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-(4’-氯-聯(lián)苯-4-磺酰氨基)-2-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)-苯基]-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[2-(4-氯-苯基)-噻唑-5-磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-(4’-氯-聯(lián)苯-4-磺酰氨基)-2-{3-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-苯基}-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-(2-羥基-苯基)-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-(3-{[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-甲基}-苯基)-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-(4’-氯-聯(lián)苯-4-磺酰氨基)-2-[3-(2-羥基-乙?；被?-苯基]-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[5-(4-氯-苯基)-4-甲基-噻吩-2-磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-[3-(吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-[3-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R，2S)-1-(7-溴-9H-芴-2-磺酰氨基)-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[5-(3-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-(4’-氯-聯(lián)苯-4-磺酰氨基)-2-[3-(吡啶-3-磺酰氨基)-苯基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-(4’-氯-聯(lián)苯-4-磺酰氨基)-2-{3-[(1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-苯基}-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-3-{2-羧基-2-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙基}-苯甲酸，(1R*，2S*)-1-(4’-氯-聯(lián)苯-4-磺酰氨基)-2-(3-二甲基氨甲酰基甲氧基-苯基)-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-(3-羥基-苯基)-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-(3-氨甲?；籽趸?苯基)-1-(4’-氯-聯(lián)苯-4-磺酰氨基)-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-(4’-氯-聯(lián)苯-4-磺酰氨基)-2-(3-甲基氨甲?；籽趸?苯基)-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-(3-羧基甲氧基-苯基)-1-(4’-氯-聯(lián)苯-4-磺酰氨基)-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-(5-異_唑-3-基-噻吩-2-磺酰氨基)-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-苯基-1-[5-(5-三氟甲基-異_唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1S*，2R*)-1-(7-氯-二苯并呋喃-3-磺酰氨基)-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S*，2S*)-1-(7-氯-二苯并呋喃-3-磺酰氨基)-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[5-(2-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[5-(2，4-二氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-(2-苯并呋喃-2-基-乙磺酰氨基)-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-(3-硝基-苯基)-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-(3-氨基-苯基)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-苯基}-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-(3-甲磺酰氨基-苯基)-環(huán)丙烷羧酸，(1S，2R)-1-[5-(5-氯-吡啶-2-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-(3-三氟甲烷磺酰氨基-苯基)-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-(3-二甲氨基-苯基)-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-(3-羥基甲基-苯基)-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-(3-脲基-苯基)-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-[3-(吡啶-3-磺酰氨基)-苯基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-(3-氨甲?；?苯基)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-[2-(2-羥基-乙氧基)-苯基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-(2-羧基甲氧基-苯基)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-(3-苯氧基-苯磺酰氨基)-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[3-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[3-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[3-(3，4-二氯-苯氧基)-苯磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-磺酰氨基]-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-2-[2-(芐基氨甲?；?甲氧基)-苯基]-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-[2-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙氧基)-苯基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-[2-(異丙基氨甲酰基-甲氧基)-苯基]-環(huán)丙烷羧酸，(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-[3-(吡啶-3-基氨基甲基)-苯基]-環(huán)丙烷羧酸，和(1R*，2S*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-甲基-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸。
19.藥物組合物，其包括權(quán)利要求1～18任一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽，和可藥用的載體。
20.蛋白聚糖酶抑制劑，其包括權(quán)利要求1～18任一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽作為活性成分。
21.MMP抑制劑，其包括權(quán)利要求1～18任一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽作為活性成分。
22.權(quán)利要求21的MMP抑制劑，其為MMP-13抑制劑。
23.骨關(guān)節(jié)炎的預(yù)防或治療藥劑，其包括權(quán)利要求1～18任一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽作為活性成分。
24.類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的預(yù)防或治療藥劑，其包括權(quán)利要求1～18任一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽作為活性成分。
25.骨關(guān)節(jié)炎的預(yù)防或治療方法，包括對(duì)哺乳動(dòng)物給用權(quán)利要求1～18任一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽。
26.類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的預(yù)防或治療方法，包括對(duì)哺乳動(dòng)物給用權(quán)利要求1～18任一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽。
27.權(quán)利要求23的藥劑，其與不同的骨關(guān)節(jié)炎治療藥劑結(jié)合使用。
28.權(quán)利要求23的藥劑，其與不同的類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療藥劑結(jié)合使用。
29.權(quán)利要求24的藥劑，其與不同的骨關(guān)節(jié)炎治療藥劑結(jié)合使用。
30.權(quán)利要求24的藥劑，其與不同的類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療藥劑結(jié)合使用。
31.權(quán)利要求25的方法，其與不同的骨關(guān)節(jié)炎治療藥劑結(jié)合使用。
32.權(quán)利要求25的方法，其與不同的類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療藥劑結(jié)合使用。
33.權(quán)利要求26的方法，其與不同的骨關(guān)節(jié)炎治療藥劑結(jié)合使用。
34.權(quán)利要求26的方法，其與不同的類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療藥劑結(jié)合使用。
全文摘要
本發(fā)明提供具有蛋白聚糖酶抑制活性和MMP－13抑制活性的化合物，其用作骨關(guān)節(jié)炎，類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等的治療藥劑，更具體而言，本發(fā)明提供如通式(1)的環(huán)丙烷化合物或其前藥或其可藥用鹽，其中R
文檔編號(hào)C07D271/10GK1901971SQ200480037406
公開(kāi)日2007年1月24日 申請(qǐng)日期2004年12月14日 優(yōu)先權(quán)日2003年12月15日
發(fā)明者稻葉隆之, 朱莉婭·哈斯, 鹽崎真, 尼科爾·M·利特曼, 安江克尚, 史蒂文·W·安德魯斯, 酒井敦史, 安德魯·M·弗賴(lài)爾, 松尾貴文, 埃倫·R·萊爾德, 須磨陽(yáng), 篠崎雄一, 堀義和, 今井浩人, 根來(lái)有 申請(qǐng)人:日本煙草產(chǎn)業(yè)株式會(huì)社