專利名稱：用于抑制選擇素的方法和組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及抗炎物質(zhì)領(lǐng)域，更具體地講，本發(fā)明涉及作為哺乳動(dòng)物粘附蛋白(被稱為選擇素)拮抗劑的新化合物。
背景技術(shù)：
在血管炎癥的初始階段，血流中的白細(xì)胞和血小板通過粘附至血管內(nèi)皮和表現(xiàn)出滾動(dòng)行為而降低速度。此分子粘連事件受鈣依賴性或“C-型”凝集素(被稱為選擇素)家族與白細(xì)胞表面上的配體的特異性結(jié)合介導(dǎo)。還有幾種病狀可有害地觸發(fā)選擇素介導(dǎo)的細(xì)胞粘附，例如自身免疫病、血栓形成病、寄生蟲病和腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移性擴(kuò)散。
選擇素蛋白胞外結(jié)構(gòu)域的特征為N-端凝集素樣結(jié)構(gòu)域、表皮生長(zhǎng)因子樣結(jié)構(gòu)域和數(shù)目可變的短共有重復(fù)序列。業(yè)已鑒別出三種人選擇素蛋白，包括P-選擇素(以前被稱為PADGEM或GMP-140)、E-選擇素(以前被稱為ELAM-1)和L-選擇素(以前被稱為L(zhǎng)AM-1)。促炎細(xì)胞因子通過其轉(zhuǎn)錄激活誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞上的E-選擇素表達(dá)。L-選擇素在白細(xì)胞上組成型表達(dá)，其似乎在淋巴細(xì)胞歸巢中起關(guān)鍵作用。P-選擇素貯存于血小板的α顆粒和內(nèi)皮細(xì)胞的Weibel-Palade體中，因此可對(duì)促炎刺激應(yīng)答而在這些細(xì)胞類型的表面上快速表達(dá)。選擇素通過與白細(xì)胞表面上的配體分子特異性相互作用而介導(dǎo)粘附。一般來說，選擇素配體至少部分由碳水化合物部分組成。例如E-選擇素結(jié)合具有以下末端結(jié)構(gòu)的碳水化合物 還結(jié)合具有以下末端結(jié)構(gòu)的碳水化合物
其中R是碳水化合物鏈的其余部分。這些碳水化合物已知為血型抗原，通常分別被稱為唾液酸化Lewis x和唾液酸化Lewis a。在內(nèi)皮細(xì)胞表面上存在單獨(dú)的唾液酸化Lewis x抗原可能足以促進(jìn)與E-選擇素表達(dá)細(xì)胞的結(jié)合。E-選擇素還結(jié)合具有以下末端結(jié)構(gòu)的碳水化合物 同E-選擇素一樣，每種選擇素似乎都以可變的親和性結(jié)合一系列碳水化合物。選擇素介導(dǎo)的粘附事件的強(qiáng)度(結(jié)合親和性)可能還取決于細(xì)胞表面上選擇素的密度和環(huán)境(context)。
結(jié)構(gòu)上不同的糖蛋白配體，包括GlyCAM-1、CD34、ESL-1和PSGL-1，可以顯著高的親和性結(jié)合選擇素。PSGL-1是一種實(shí)際上由所有白細(xì)胞亞型表達(dá)的粘蛋白樣同源二聚糖蛋白，被三種選擇素中的每一種所識(shí)別。但是，PSGL-1似乎是獨(dú)特的，因?yàn)槠涫前准?xì)胞上主要的高親和性P-選擇素配體。P-選擇素與PSGL-1的高親和性結(jié)合既需要含O-聚糖的SLex，也需要一個(gè)或多個(gè)在PSGL-1多肽的陰離子N-端中的硫酸酪氨酸殘基(參見Sako，D等，Cell 1995；82(2)323-331；Pouyani，N.等，Cell 1995；82(2)333-343；Wilkins，P.P.等，J.Biol.Chem.1995；27039 22677-22680，其中每篇文獻(xiàn)都全文在此引入作為參考)。L-選擇素還識(shí)別PSGL-1的N-端區(qū)，具有與P-選擇素相似的硫酸化依賴性結(jié)合要求。E-選擇素的配體要求似乎嚴(yán)格性較低，因?yàn)槠淇山Y(jié)合含PSGL-1和其它糖蛋白的聚糖的SLex。盡管存在以下事實(shí)P-選擇素敲除小鼠和P/E選擇素雙敲除小鼠表現(xiàn)出血嗜中性粒細(xì)胞水平升高，但這些小鼠表現(xiàn)出DTH應(yīng)答受損和巰基乙酸鹽誘發(fā)的腹膜炎(TIP)反應(yīng)延遲(參見Frenette，P.S.等，Thromb Haemost 1997；781，60-64，該文獻(xiàn)全文在此引入作為參考)?？扇苄问降腜SGL-1，如rPSGL-Ig，已在眾多的動(dòng)物模型中顯現(xiàn)出功效(參見Kumar，A.等，Circulation.1999，99(10)1363-1369；Takada，M.等，J.Clin.Invest.1997，99(11)2682-2690；Scalia，R.等，Circ Res.1999，84(1)93-102，其中每篇文獻(xiàn)都全文在此引入作為參考)。
另外，業(yè)已鑒別出P-選擇素配體蛋白和其編碼基因。參見美國專利第5,840,679號(hào)，該專利全文在此引入作為參考。正如由P-選擇素/LDLR缺陷型小鼠所證實(shí)的，抑制P-選擇素代表了動(dòng)脈粥樣硬化的一種有用治療標(biāo)靶(參見Johnson，R.C.等，J.Clin.Invest.1997 991037-1043，該文獻(xiàn)全文在此引入作為參考)。已有報(bào)道指動(dòng)脈粥樣硬化病變部位的P-選擇素表達(dá)增加，P-選擇素表達(dá)程度似乎與病變大小相關(guān)。很可能是由P-選擇素介導(dǎo)的單核細(xì)胞粘附促使動(dòng)脈粥樣硬化斑演進(jìn)(參見Molenaar，T.J.M.等，Biochem.Pharmacol.2003(66)859-866，該文獻(xiàn)全文在此引入作為參考)。已知選擇素在眾多的重要生物學(xué)過程(包括炎癥和粘附過程)和疾病(例如動(dòng)脈粥樣硬化)中的作用，由此可見，對(duì)可用于治療各種疾病和障礙(其特征在于選擇素活性或涉及選擇素活性)的新選擇素抑制劑存在持續(xù)的需要。本發(fā)明涉及這些新選擇素抑制劑以及其它重要的目標(biāo)。
發(fā)明概述一方面，本發(fā)明提供治療患病(其特征在于選擇素介導(dǎo)的胞內(nèi)粘附過程)哺乳動(dòng)物的化合物和方法。一方面，本發(fā)明提供用于所述方法的化合物，其具有式I
其中W1和W2和與其相連接的原子一起形成5元或6元碳環(huán)或雜環(huán)，其可為飽和、部分飽和或芳香族環(huán)，可由多達(dá)3個(gè)基團(tuán)取代，這些基團(tuán)獨(dú)立地選自H、C1-6烷基、C1-6全鹵烷基、OC1-6烷基、OC1-6全鹵烷基、鹵素、硫烷基、CN、OH、SH、(CH2)nOSO3H、(CH2)nSO3H、(CH2)nCO2R6、OSO3R6、SO3R6、SO2R6、PO3R6R7、(CH2)nSO2NR8R9、(CH2)nC(＝O)NR8R9、NR8R9、C(＝O)R12、芳基、雜環(huán)基、C(＝O)芳基、C(＝O)雜環(huán)基、OC(＝O)芳基、OC(＝O)雜環(huán)基、O-芳基、O-雜環(huán)基、芳基烷基、C(＝O)芳基烷基、OC(＝O)芳基烷基、O-芳基烷基、烯基、炔基和NHCOR8，其中任一種所述烷基、O-烷基、芳基、雜環(huán)基、C(＝O)芳基、C(＝O)雜環(huán)基、O-C(＝O)芳基、O-C(＝O)雜環(huán)基、O-芳基、O-雜環(huán)基、芳基烷基、C(＝O)芳基烷基、O-C(＝O)芳基烷基、O-芳基烷基、烯基或炔基都可任選地由多達(dá)3個(gè)取代基取代，其中所述取代基選自鹵素、C1-6烷基、OC1-6烷基和CN；L是CO2H、其酯或藥學(xué)可接受的酸模擬物；Y是O、(CR3R4)p或NR5；n′是0或1；p是1-3；X是H、OH、OR3、OC1-6烷基、OC(＝O)-芳基、OC(＝O)C1-6烷基、OC(＝O)OC1-6烷基或NR3R3′；R1、R3和R4各自都獨(dú)立地為H、C1-6烷基、C1-6全鹵烷基、OC1-6烷基、OC1-6全鹵烷基、鹵素、硫烷基、CN、OH、SH、(CH2)nOSO3H、(CH2)nSO3H、(CH2)nCO2R6、OSO3R6、SO3R6、PO3R6R7、(CH2)nSO2NR8R9、(CH2)nC(＝O)NR8R9、NR8R9、C(＝O)R12、芳基、雜環(huán)基、C(＝O)芳基、C(＝O)雜環(huán)基、OC(＝O)芳基、OC(＝O)雜環(huán)基、O-芳基、O-雜環(huán)基、芳基烷基、C(＝O)芳基烷基、OC(＝O)芳基烷基、O-芳基烷基、烯基、炔基和NHCOR8，其中任一種所述烷基、O-烷基、芳基、雜環(huán)基、C(＝O)芳基、C(＝O)雜環(huán)基、O-C(＝O)芳基、O-C(＝O)雜環(huán)基、O-芳基、O-雜環(huán)基、芳基烷基、C(＝O)芳基烷基、O-C(＝O)芳基烷基、O-芳基烷基、烯基或炔基都可任選地由多達(dá)3個(gè)取代基取代，其中所述取代基選自鹵素、C1-6烷基、OC1-6烷基和CN；R6和R7各自都獨(dú)立地為H或C1-6烷基，所述烷基任選地由多達(dá)3個(gè)取代基取代，其中所述取代基選自O(shè)H、CF3、SH和鹵素；R5、R8和R9各自都獨(dú)立地為H、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、硫烷基、OH、(CH2)1OSO3H、(CH2)1SO3R10、(CH2)nCO2R10、SO3R10、PO3R10R11、(CH2)nSO2(CH2)nNR10R11、(CH2)nCONR10R11、COR10、芳基、雜環(huán)基、C(＝O)芳基、C(＝O)雜環(huán)基、OC(＝O)芳基、OC(＝O)雜環(huán)基、O-芳基、O-雜環(huán)基、芳基烷基、C(＝O)芳基烷基、OC(＝O)芳基烷基、O-芳基烷基、烯基或炔基，其中任一種所述烷基、芳基、雜環(huán)基、C(＝O)芳基、C(＝O)雜環(huán)基、OC(＝O)芳基、OC(＝O)雜環(huán)基、O-芳基、O-雜環(huán)基、芳基烷基、C(＝O)芳基烷基、OC(＝O)芳基烷基、O-芳基烷基、烯基或炔基都可任選地由多達(dá)3個(gè)取代基取代，其中所述取代基選自鹵素、C1-6烷基、OC1-6烷基和CN；每個(gè)n都獨(dú)立地為選自0-6的整數(shù)；每個(gè)1都獨(dú)立地為選自1-6的整數(shù)；R10和R11各自都獨(dú)立地選自H和C1-6烷基，所述烷基任選地由多達(dá)3個(gè)取代基取代，其中所述取代基選自O(shè)H、CF3、SH和鹵素；每個(gè)R12都獨(dú)立地為H、C1-6烷基、C1-6全鹵烷基、OC1-6烷基、OC1-6全鹵烷基、硫烷基、OH、(CH2)1OSO3H、(CH2)1SO3H、(CH2)1CO2R6、(CH2)1SO2NR8R9、(CH2)1C(＝O)NR8R9、NR8R9、烯基、炔基或NHCOR8，其中任一種所述烷基、O-烷基、烯基或炔基都可任選地由多達(dá)3個(gè)取代基取代，其中所述取代基選自鹵素、C1-6烷基、OC1-6烷基和CN；和Z是芳基、雜芳基、芳基烷基或雜環(huán)基，其中所述芳基、雜芳基、芳基烷基或雜環(huán)基各自都任選被取代。
在某些優(yōu)選實(shí)施方案中，所述化合物具有式II
其中鍵a和鍵b各自都可獨(dú)立地為單鍵或雙鍵；Q1、Q2、Q3和Q各自都獨(dú)立地為CR2′、CHR2′、N或NR13；k是0或1；每個(gè)R2′都獨(dú)立地為H、C1-6烷基、C1-6全鹵烷基、OC1-6烷基、OC1-6全鹵烷基、鹵素、硫烷基、CN、OH、SH、(CH2)nOSO3H、(CH2)nSO3H、(CH2)nCO2R6、OSO3R6、SO3R6、PO3R6R7、(CH2)nSO2NR8R9、(CH2)nC(＝O)NR8R9、NR8R9、C(＝O)R12、芳基、雜環(huán)基、C(＝O)芳基、C(＝O)雜環(huán)基、OC(＝O)芳基、OC(＝O)雜環(huán)基、O-芳基、O-雜環(huán)基、芳基烷基、C(＝O)芳基烷基、OC(＝O)芳基烷基、O-芳基烷基、烯基、炔基或NHCOR8，其中任一種所述烷基、O-烷基、芳基、雜環(huán)基、C(＝O)芳基、C(＝O)雜環(huán)基、O-C(＝O)芳基、O-C(＝O)雜環(huán)基、O-芳基、O-雜環(huán)基、芳基烷基、C(＝O)芳基烷基、O-C(＝O)芳基烷基、O-芳基烷基、烯基或炔基都可任選地由多達(dá)3個(gè)取代基取代，其中所述取代基選自鹵素、C1-6烷基、OC1-6烷基和CN；和每個(gè)R13都獨(dú)立地為H、C(＝O)R20、SO2R20、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、硫烷基、OH、(CH2)1OSO3H、(CH2)1SO3R10、(CH2)nCO2R10、SO3R10、PO3R10R11、(CH2)nSO2(CH2)nNR10R11、(CH2)nCONR10R11、COR10、芳基、雜環(huán)基、C(＝O)芳基、C(＝O)雜環(huán)基、OC(＝O)芳基、OC(＝O)雜環(huán)基、O-芳基、O-雜環(huán)基、芳基烷基、C(＝O)芳基烷基、OC(＝O)芳基烷基、O-芳基烷基、烯基或炔基，其中任一種所述烷基、芳基、雜環(huán)基、C(＝O)芳基、C(＝O)雜環(huán)基、OC(＝O)芳基、OC(＝O)雜環(huán)基、O-芳基、O-雜環(huán)基、芳基烷基、C(＝O)芳基烷基、OC(＝O)芳基烷基、O-芳基烷基、烯基或炔基都可任選地由多達(dá)3個(gè)取代基取代，其中所述取代基選自鹵素、C1-6烷基、OC1-6烷基和CN；每個(gè)R20都獨(dú)立地選自C1-10烷基、OC1-10烷基和NR6R7；以及，R1、L、X、Y、n′和Z具有上述含義。
在某些優(yōu)選實(shí)施方案中，取代基(Y)n′-Z、X和L分別連接在喹啉的2-、3-和4-位，如式III所示 在某些實(shí)施方案中，k是1，鍵a和b各自皆為單鍵。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，k是1，鍵a和b各自皆為單鍵，Q、Q1、Q2和Q3各自都獨(dú)立地為CHR2′，優(yōu)選為CH2。
在某些實(shí)施方案中，k是0，鍵a為單鍵，Q1、Q2和Q3各自都獨(dú)立地為CHR2′，優(yōu)選為CH2。
在某些實(shí)施方案中，k是0，鍵a為單鍵，Q1是NR13，優(yōu)選為NH，優(yōu)選其中Q2和Q3各自都獨(dú)立地為CH2。
在某些實(shí)施方案中，k是1，鍵a和鍵b各自皆為雙鍵，Q、Q1、Q2和Q3各自都獨(dú)立地為CR2′，優(yōu)選為CH2。
在某些實(shí)施方案中，Q1、Q2和Q3為CH2；k是1，Q是NR13。
在某些實(shí)施方案中，n′是0。在其它實(shí)施方案中，n′是1。在某些實(shí)施方案中，其中n′是1，Y是CR3R4，優(yōu)選為CH2，優(yōu)選其中X為OH。優(yōu)選L是CO2H或其酯。
在某些實(shí)施方案中，n′是0，X是OH，優(yōu)選其中L是CO2H或其酯。
在某些實(shí)施方案中，Z選自(a)含1-3個(gè)環(huán)雜原子的5元雜環(huán)，其中環(huán)雜原子選自N、S或O；其中所述5元雜環(huán)任選地由1-3個(gè)取代基取代，其中所述取代基選自鹵素、C1-10烷基、OC1-10烷基、NO2、NH2、CN、CF3和CO2H；(b)含1-3個(gè)環(huán)雜原子的6元雜環(huán)，其中環(huán)雜原子選自N、S或O；其中所述6元雜環(huán)任選地由1-3個(gè)取代基取代，其中所述取代基選自鹵素、C1-10烷基、OC1-10烷基、CHO、CO2H、C(＝O)R20、SO2R20、NO2、NH2、CN、CF3和OH；(c)任選地含1-3個(gè)環(huán)雜原子的雙環(huán)部分，其中環(huán)雜原子選自N或O；其中所述雙環(huán)部分任選地由1-3個(gè)取代基取代，其中所述取代基選自鹵素、C1-6烷基、OC1-6烷基、CHO、NO2、NH2、CN、CF3、CO2H、C(＝O)R20、SO2R20和OH；和(d)芐環(huán)、萘環(huán)和苯環(huán)，其中每個(gè)都任選地由1-3個(gè)取代基取代，其中所述取代基選自鹵素、C1-6烷基、苯基、芐基、O-苯基、O-芐基、SO2NH2、SO2NH(C1-6烷基)、SO2N(C1-6烷基)2、CH2COOH、CO2H、CO2Me、CO2Et、CO2iPr、C(＝O)NH2、C(＝O)NH(C1-6烷基)、C(＝O)N(C1-6烷基)2、OH、SC1-6烷基、OC1-6烷基、NO2、NH2、CF3和CN。
在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，R1和每個(gè)R2′都獨(dú)立地為H、C1-6烷基、C1-6全鹵烷基、OC1-6烷基、OC1-6全鹵烷基、鹵素、硫烷基、CN、OH、SH、(CH2)nOSO3H、(CH2)nSO3H、(CH2)nCO2R6、OSO3R6、SO3R6、PO3R6R7、(CH2)nSO2NR8R9、(CH2)nC(＝O)NR8R9、NR8R9、芳基、雜環(huán)基、C(＝O)R12、C(＝O)芳基、C(＝O)雜環(huán)基、OC(＝O)芳基、OC(＝O)雜環(huán)基、O-芳基、O-雜環(huán)基、C(＝O)芳基烷基、OC(＝O)芳基烷基、O-芳基烷基、烯基、炔基或NHCOR8。
在某些優(yōu)選實(shí)施方案中，Z是苯基或被取代的苯基。
在進(jìn)一步的優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物具有式IV 其中n′是0或1；R1是H、鹵素、OH、CN、SH、C1-6烷基、OC1-6烷基、C1-6全鹵烷基、C1-6硫烷基、芳基或雜芳基；其中所述芳基和所述雜芳基各自均可任選地由多達(dá)3個(gè)取代基取代，其中所述取代基選自鹵素、OH、CN、SH、NH2、C1-6烷基、OC1-6烷基、C1-6全鹵烷基和C1-6硫烷基；和其中所述C1-6烷基、OC1-6烷基和C1-6硫烷基各自均可任選地由多達(dá)3個(gè)取代基取代，其中所述取代基選自鹵素、OH、CN、SH、NH2、OC1-6烷基、C1-6全鹵烷基和C1-6硫烷基；R23是芳基或雜芳基，其中所述芳基和所述雜芳基各自均可任選地由多達(dá)3個(gè)取代基取代，其中所述取代基選自鹵素、OH、CN、SH、NH2、C1-6烷基、OC1-6烷基、C1-6全鹵烷基和C1-6硫烷基；和其中R24和R25一起形成-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)2-NH-、-(CH2)2-NH-CH2-或-CH＝CH-CH＝CH-，其中任一個(gè)均可由多達(dá)3個(gè)取代基取代，其中所述取代基選自鹵素、OH、CN、SH、NH2、OC1-6烷基、C1-6全鹵烷基、C(＝O)R20、SO2R20和C1-6硫烷基。
在某些實(shí)施方案中，R23任選地為取代的芳基，優(yōu)選為任選地取代的苯基。優(yōu)選苯基在其4-位被取代基取代，其中所述取代基選自鹵素、OH、CN、SH、NH2、CH3、OCH3、CF3和OCF3，優(yōu)選選自鹵素和OCF3，更優(yōu)選選自Cl和OCF3。
在某些實(shí)施方案中，R24和R25一起形成未取代的-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)2-NH-、-(CH2)2-NH-CH2-或-CH＝CH-CH＝CH-。
在某些優(yōu)選實(shí)施方案中，R1是H；R24和R25一起形成未取代的-(CH2)3-。在其它優(yōu)選實(shí)施方案中，R1是H；R24和R25一起形成未取代的-(CH2)4-。在其它優(yōu)選實(shí)施方案中，R1是H；R24和R25一起形成未取代的-(CH2)2-NH-。在另外的優(yōu)選實(shí)施方案中，R1是H；R24和R25一起形成未取代的-CH＝CH-CH＝CH-。在某些其它優(yōu)選實(shí)施方案中，R1是H；R24和R25一起形成任選取代的-(CH2)2-NH-CH2-。
在某些優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明提供化合物2-(4-氯-苯基)-3-羥基-苯并[h]喹啉-4-甲酸；2-(4-氯-苯基)-3-羥基-7，8，9，10-四氫-苯并[h]喹啉-4-甲酸；3-羥基-2-(4-三氟甲氧基-芐基)-7，8，9，10-四氫-苯并[h]喹啉-4-甲酸；8-(4-氯-芐基)-7-羥基-2，3-二氫-1H-氮雜-戊環(huán)并[a]萘-6-羧酸；8-(4-氯-芐基)-7-羥基-2，3-二氫-1H-吡咯并[3，2-h]喹啉-6-羧酸；f)2-(4-氯-芐基)-3-羥基-7，8，9，10-四氫-苯并[h]喹啉-4-甲酸；7，8-苯并-2-(4-氯苯基)-3-羥基喹啉-4-甲酸三乙銨；2-(3，4-二氯芐基)-3-羥基-7，8，9，10-四氫苯并[h]喹啉-4-甲酸；3-羥基-2-(噻吩-2-基甲基)-7，8，9，10-四氫苯并[h]喹啉-4-甲酸；2-(苯并[b]噻吩-3-基甲基)-3-羥基-7，8，9，10-四氫苯并[h]喹啉-4-甲酸；2-(2-氯芐基)-3-羥基-7，8，9，10-四氫苯并[h]喹啉-4-甲酸；2-(3-氯芐基)-3-羥基-7，8，9，10-四氫苯并[h]喹啉-4-甲酸；3-羥基-2-[2-(3-甲基苯并[b]噻吩-2-基甲基)]-7，8，9，10-四氫苯并[h]喹啉-4-甲酸；3-羥基-2-(噻吩-3-基甲基)-7，8，9，10-四氫苯并[h]喹啉-4-甲酸；3-羥基-2-(吲哚-3-基甲基)-7，8，9，10-四氫苯并[h]喹啉-4-甲酸；2-(5-氯苯并[b]噻吩-3-基甲基)-3-羥基-7，8，9，10-四氫苯并[h]喹啉-4-甲酸；3-羥基-2-苯基-7，8，9，10-四氫-苯并[h]喹啉-4-甲酸；2-(4-氰基-芐基)-3-羥基-7，8，9，10-四氫-苯并[h]喹啉-4-甲酸；2-(4-羧基-芐基)-3-羥基-7，8，9，10-四氫-苯并[h]喹啉-4-甲酸；2-(4-氨甲?；?芐基)-3-羥基-7，8，9，10-四氫-苯并[h]喹啉-4-甲酸；2-芐基-3-羥基-7，8，9，10-四氫-苯并[h]喹啉-4-甲酸；3-羥基-2-苯乙基-7，8，9，10-四氫-苯并[h]喹啉-4-甲酸；2-(4-氯-芐基)-3-羥基-7，8，9，10-四氫-[1，9]菲咯啉-4-甲酸；2-(4-氯-芐基)-3-羥基-9-異丙基-7，8，9，10-四氫-[1，9]菲咯啉-4-甲酸；9-芐基-2-(4-氯-芐基)-3-羥基-7，8，9，10-四氫-[1，9]菲咯啉-4-甲酸；2-(4-氯-芐基)-9-乙基-3-羥基-7，8，9，10-四氫-[1，9]菲咯啉-4-甲酸；9-乙酰基-2-(4-氯-芐基)-3-羥基-7，8，9，10-四氫-[1，9]菲咯啉-4-甲酸；9-氨甲酰基-2-(4-氯-芐基)-3-羥基-7，8，9，10-四氫-[1，9]菲咯啉-4-甲酸；9-苯甲?；?2-(4-氯-芐基)-3-羥基-7，8，9，10-四氫-[1，9]菲咯啉-4-甲酸；9-苯甲?；?3-苯甲酰氧基-2-(4-氯-芐基)-7，8，9，10-四氫-[1，9]菲咯啉-4-甲酸；2-(4-氯-芐基)-3-羥基-9-甲磺?；?7，8，9，10-四氫-[1，9]菲咯啉-4-甲酸；2-(4-氯-芐基)-3-羥基-7，10-二氫-8H-[1，9]菲咯啉-4，9-二甲酸9-乙酯；2-(4-氯-芐基)-3-乙氧基羰基氧基-7，10-二氫-8H-[1，9]菲咯啉-4，9-二甲酸9-乙酯；2-(4-氯-芐基)-3-羥基-9-苯乙?；?7，8，9，10-四氫-[1，9]菲咯啉-4-甲酸；2-(4-氯-芐基)-3-羥基-9-(丙-2-磺?；?-7，8，9，10-四氫-[1，9]菲咯啉-4-甲酸；2-(4-氯-芐基)-3-甲氧基-7，8，9，10-四氫-苯并[h]喹啉-4-甲酸；3-羥基-2-哌啶-4-基-7，8，9，10-四氫-苯并[h]喹啉-4-甲酸；或2-(1-乙?；?哌啶-4-基)-3-羥基-7，8，9，10-四氫-苯并[h]喹啉-4-甲酸。
本發(fā)明還提供含藥學(xué)有效量的本發(fā)明化合物和藥學(xué)可接受的載體或賦形劑的組合物。
本發(fā)明還提供本文公開的化合物的使用方法。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供在哺乳動(dòng)物中抑制選擇素介導(dǎo)的胞內(nèi)粘附的方法，該方法包括給予哺乳動(dòng)物有效量的本發(fā)明化合物。
在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供在哺乳動(dòng)物中抑制與疾病、障礙、病癥或不需要的過程相關(guān)的選擇素介導(dǎo)的胞內(nèi)粘附的方法，該方法包括給予哺乳動(dòng)物有效量的本發(fā)明化合物。
在某些優(yōu)選實(shí)施方案中，所述疾病、障礙、病癥或不需要的過程為炎癥、感染、轉(zhuǎn)移、不需要的免疫過程或不需要的血栓形成過程。
在某些優(yōu)選實(shí)施方案中，所述疾病、障礙、病癥或不需要的過程為動(dòng)脈粥樣硬化、再狹窄、心肌梗塞、Reynauld綜合癥、炎性腸病、骨關(guān)節(jié)炎、急性呼吸窘迫綜合征、哮喘、肺氣腫、遲發(fā)型過敏反應(yīng)、熱損傷、實(shí)驗(yàn)性變應(yīng)性腦脊髓炎、創(chuàng)傷繼發(fā)性多器官損傷綜合癥、嗜中性細(xì)胞皮膚病(Sweet病)、腎小球腎炎、潰瘍性結(jié)腸炎、節(jié)段性回腸炎、壞死性小腸結(jié)腸炎、細(xì)胞因子誘發(fā)的毒性、齒齦炎、牙周炎、溶血性尿毒綜合癥、銀屑病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、自身免疫性甲狀腺炎、多發(fā)性硬化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、Grave病、免疫介導(dǎo)的與血液透析或白細(xì)胞去除術(shù)相關(guān)的治療副作用、粒細(xì)胞輸血相關(guān)綜合癥、深部靜脈血栓形成、不穩(wěn)定心絞痛、短暫性缺血發(fā)作、外周血管疾病、癌癥相關(guān)轉(zhuǎn)移、鐮刀綜合癥(包括但不限于鐮狀細(xì)胞貧血癥)或充血性心力衰竭。
在某些實(shí)施方案中，所述疾病、障礙、病癥或不需要的過程為由細(xì)菌、病毒或寄生物介導(dǎo)的不需要的感染過程，例如齒齦炎、牙周炎、溶血性尿毒綜合癥或粒細(xì)胞輸血相關(guān)綜合癥。
在其它實(shí)施方案中，所述疾病、障礙、病癥或不需要的過程為癌癥相關(guān)轉(zhuǎn)移。
在其它實(shí)施方案中，所述疾病、障礙、病癥或不需要的過程為與不需要的免疫過程相關(guān)的疾病或障礙，例如銀屑病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、自身免疫性甲狀腺炎、多發(fā)性硬化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、Grave病和免疫介導(dǎo)的與血液透析或白細(xì)胞去除術(shù)相關(guān)的治療副作用。
在其它實(shí)施方案中，所述疾病、障礙、病癥或不需要的過程為與不需要的血栓形成過程相關(guān)的病癥，例如深部靜脈血栓形成、不穩(wěn)定心絞痛、短暫性缺血發(fā)作、外周血管疾病或充血性心力衰竭。
在其它實(shí)施方案中，本發(fā)明提供在移植的器官中改善不需要的免疫過程的方法，該方法包括給予所述器官本發(fā)明的化合物。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療或改善鐮刀綜合癥(例如鐮狀細(xì)胞貧血癥)癥狀的方法，該方法包括給予有需要患者本發(fā)明的化合物。
在某些其它實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一些方法，其包括鑒別具有與選擇素介導(dǎo)的胞內(nèi)粘附相關(guān)的疾病或障礙的生物標(biāo)記物的人、哺乳動(dòng)物或動(dòng)物；給予所述人、哺乳動(dòng)物或動(dòng)物治療有效量的本文公開的化合物。在某些實(shí)施方案中，所述生物標(biāo)記物為以下的一種或多種CD40、CD40配體、MAC-1、TGFβ、ICAM、VCAM、IL-1、IL-6、IL-8、Eotaxin、RANTES、MCP-1、PIGF、CRP、SAA和血小板單核細(xì)胞凝聚物。
發(fā)明詳述在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供拮抗選擇素介導(dǎo)的胞內(nèi)粘附的方法和化合物。干擾或防止這樣的胞內(nèi)粘附對(duì)治療各種疾病和障礙以及改善所述各種疾病或障礙的一種或多種癥狀均有用。因此，在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供在哺乳動(dòng)物中抑制選擇素介導(dǎo)的胞內(nèi)粘附的方法，具體的說，其中所述選擇素介導(dǎo)的胞內(nèi)粘附與哺乳動(dòng)物中的疾病、障礙、病癥或不需要的過程相關(guān)，所述方法包括給予哺乳動(dòng)物有效量的本發(fā)明化合物。
可按照本發(fā)明方法改善的疾病、障礙、病癥和不需要的過程包括所有那些全部或部分特征在于不需要的選擇素介導(dǎo)的胞內(nèi)粘附的疾病、障礙、病癥和不需要的過程，例如炎癥、感染(例如由細(xì)菌、病毒或寄生物介導(dǎo)的感染，包括例如齒齦炎、牙周炎、溶血性尿毒綜合癥和粒細(xì)胞輸血相關(guān)綜合癥)、轉(zhuǎn)移(例如癌癥相關(guān)轉(zhuǎn)移)、不需要的免疫過程和不需要的血栓形成過程。前述疾病、障礙、病癥和不需要的過程的非限制性實(shí)例包括動(dòng)脈粥樣硬化、再狹窄、心肌梗塞、Reynauld綜合癥、炎性腸病、骨關(guān)節(jié)炎、急性呼吸窘迫綜合征、哮喘、肺氣腫、遲發(fā)型過敏反應(yīng)、熱損傷(例如灼傷或凍傷)、實(shí)驗(yàn)性變應(yīng)性腦脊髓炎、創(chuàng)傷繼發(fā)性多器官損傷綜合癥、嗜中性細(xì)胞皮膚病(Sweet病)、腎小球腎炎、潰瘍性結(jié)腸炎、節(jié)段性回腸炎、壞死性小腸結(jié)腸炎、細(xì)胞因子誘發(fā)的毒性、齒齦炎、牙周炎、溶血性尿毒綜合癥、銀屑病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、自身免疫性甲狀腺炎、多發(fā)性硬化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、Grave病、免疫介導(dǎo)的與血液透析或白細(xì)胞去除術(shù)相關(guān)的治療副作用、粒細(xì)胞輸血相關(guān)綜合癥、深部靜脈血栓形成、不穩(wěn)定心絞痛、短暫性缺血發(fā)作、外周血管疾病、中風(fēng)和充血性心力衰竭。
感染過程涉及選擇素介導(dǎo)的胞內(nèi)粘附。因此，本發(fā)明還提供在哺乳動(dòng)物中治療或預(yù)防不需要的感染過程的方法，其包括給予所述哺乳動(dòng)物本發(fā)明的化合物。感染可由細(xì)菌、病毒或寄生物介導(dǎo)，這樣的感染過程的實(shí)例包括齒齦炎、牙周炎、溶血性尿毒綜合癥和粒細(xì)胞輸血相關(guān)綜合癥。
涉及選擇素介導(dǎo)的胞內(nèi)粘附的疾病和障礙的其它實(shí)例包括癌癥中的轉(zhuǎn)移，以及和不需要的免疫過程相關(guān)的疾病或障礙，例如銀屑病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、自身免疫性甲狀腺炎、多發(fā)性硬化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、Grave病、免疫介導(dǎo)的與血液透析或白細(xì)胞去除術(shù)相關(guān)的治療副作用。
其它實(shí)例是器官移植，在器官移植中患者一般接受免疫抑制治療，以使器官排斥的可能性最小。用于此治療方案的代表性免疫抑制劑包括環(huán)孢霉素、雷帕霉素和他克莫司。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物可連同一種或多種這樣的免疫抑制劑一起給予接受器官移植的患者。因此，在某些實(shí)施方案中，可通過例如在移植前、移植后給予患者本發(fā)明的化合物，或在移植前或移植后(例如通過灌注)直接將本發(fā)明的化合物給予移植器官自身，或以任何組合，將本發(fā)明的化合物給予移植的器官。因此，在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物可連同一種或多種免疫抑制劑一起給予器官；即所述化合物可與免疫抑制劑同時(shí)給予，或在器官或患者中存在有效量免疫抑制劑期間的任一時(shí)間給予。
可受本發(fā)明方法作用、涉及選擇素介導(dǎo)的胞內(nèi)粘附的過程的其它實(shí)例包括與不需要的血栓形成過程相關(guān)的病癥，例如深部靜脈血栓形成、不穩(wěn)定心絞痛、短暫性缺血發(fā)作、外周血管疾病或充血性心力衰竭。
本發(fā)明的化合物還可用于治療鐮刀綜合癥(如鐮狀細(xì)胞貧血癥)和改善該病的一種或多種癥狀。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物在與其它治療劑聯(lián)合給予時(shí)，可用于治療前述疾病和/或障礙。例如，在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物可連同抗血小板藥(例如氯吡格雷或阿司匹林)和/或脂質(zhì)調(diào)節(jié)劑(例如抑制素)一起，有益地給予血管病(例如CAD(冠狀動(dòng)脈病，包括但不限于急性冠狀動(dòng)脈綜合癥(例如MI和中風(fēng))))患者、外周血管疾病(包括PAD(外周動(dòng)脈病))患者和深部靜脈血栓形成患者。其它合適的抗血小板藥和脂質(zhì)調(diào)節(jié)劑對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見的。
本發(fā)明的化合物還可用于治療涉及本領(lǐng)域已知的生物標(biāo)記物的疾病和障礙。非限制性的生物標(biāo)記物包括例如CD40、CD40配體、MAC-1、TGFβ、ICAM、VCAM、IL-1、IL-6、IL-8、Eotaxin、RANTES、MCP-1、PIGF、CRP和SAA，以及血小板單核細(xì)胞凝聚物。
總的來說，所述方法包括給予需要治療的哺乳動(dòng)物式I、式II、式III或式IV的化合物，或含式I、式II、式III或式IV化合物的組合物。按照某些優(yōu)選的實(shí)施方案，本發(fā)明的方法包括給予一種或多種具有式I的化合物
其中組成變量如本文所定義。
在某些實(shí)施方案中，W1和W2和與其相連接的原子一起形成5元或6元碳環(huán)，其任選地如上所述被取代。在其它實(shí)施方案中，W1和W2和與其相連接的原子一起形成5元或6元雜環(huán)，其任選地如上所述被取代，例如具有多達(dá)3或4個(gè)雜原子，其中所述雜原子獨(dú)立地選自O(shè)、N、S和NR13，例如吡咯烷、吡咯啉、四氫噻吩、二氫噻吩、四氫呋喃、二氫呋喃、咪唑啉、四氫咪唑、二氫吡唑、四氫吡唑、唑啉、哌啶、二氫吡啶、四氫吡啶、二氫吡喃、四氫吡喃、二烷、哌嗪、二氫嘧啶、四氫嘧啶、嗎啉、噻烷、硫代嗎啉、吡咯、卟啉、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、唑、二唑、異唑、噻唑、噻二唑、異噻唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、吡喃和三嗪。應(yīng)當(dāng)指出的是，其中W1和W2和與其相連接的原子一起形成飽和環(huán)，例如哌啶環(huán)，顯然W1和W2之間的鍵仍是不飽和的。
按照某些優(yōu)選實(shí)施方案，本發(fā)明的方法包括給予具有式II的一種或多種化合物
其中組成變量如本文所定義。
在本發(fā)明化合物和方法的某些實(shí)施方案中，Y是CR3R4，優(yōu)選為CH2，更優(yōu)選其中X是OH。在某些特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，Y是CH2，X是OH，Z是芳基，更優(yōu)選為苯基或取代的苯基。在某些尤其優(yōu)選的實(shí)施方案中，Z是在4′-位被取代的苯基。在某些實(shí)施方案中，這樣的4′-取代基為小疏水基團(tuán)，例如鹵素、C1-6烷基、C1-6全鹵烷基、OC1-6烷基、OC1-6全鹵烷基、C1-6硫烷基、CN、烷基磺酰胺以及一和二烷基胺。
在某些優(yōu)選實(shí)施方案中，化合物優(yōu)選但不限于這樣的化合物其中Y是CH2，X是OH，Z是如上所述的苯基或取代的苯基，R1是小疏水基團(tuán)，例如鹵素、C1-6烷基、C1-6全鹵烷基、OC1-6烷基、OC1-6全鹵烷基、C1-6硫烷基、CN、C1-6烷基磺酰胺以及C1-6一和二烷基胺，或具有多達(dá)8個(gè)碳原子的芳基或取代芳基，其中所述取代基選自鹵素、C1-10烷基、OC1-10烷基、CHO、CO2H、NO2、NH2、CN、CF3和-OH。
在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，取代基(Y)n′-Z、X和L分別連接在喹啉的2-、3-和4-位，如下文式III所示
在某些實(shí)施方案中，k是1，鍵a和b各自皆為單鍵。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，k是1，鍵a和b各自皆為單鍵，Q、Q1、Q2和Q3各自都獨(dú)立地為CHR2′，優(yōu)選為CH2。
在某些實(shí)施方案中，k是0，鍵a為單鍵，Q1、Q2和Q3各自都獨(dú)立地為CHR2′，優(yōu)選為CH2。
在某些實(shí)施方案中，k是0，鍵a為單鍵，Q1是NR13，優(yōu)選為NH，優(yōu)選其中Q2和Q3各自都獨(dú)立地為CH2。
在某些實(shí)施方案中，k是1，鍵a和鍵b各自皆為雙鍵，Q、Q1、Q2和Q3各自都獨(dú)立地為CR2′，優(yōu)選為CH2。
在某些實(shí)施方案中，n′是0。在其它實(shí)施方案中，n′是1。在某些實(shí)施方案中，其中n′是1，Y是CR3R4，優(yōu)選為CH2，優(yōu)選其中X為OH。優(yōu)選L是CO2H或其酯。
在某些實(shí)施方案中，n′是0，X是OH，優(yōu)選其中L是CO2H或其酯。
在某些實(shí)施方案中，Z選自(a)含1-3個(gè)環(huán)雜原子的5元雜環(huán)，其中環(huán)雜原子選自N、S或O；其中所述5元雜環(huán)任選地由1-3個(gè)取代基取代，其中所述取代基選自鹵素、C1-10烷基、OC1-10烷基、NO2、NH2、CN、CF3和CO2H；(b)含1-3個(gè)環(huán)雜原子的6元雜環(huán)，其中環(huán)雜原子選自N、S或O；其中所述6元雜環(huán)任選地由1-3個(gè)取代基取代，其中所述取代基選自鹵素、C1-10烷基、OC1-10烷基、CHO、CO2H、C(＝O)R20、SO2R20、NO2、NH2、CN、CF3和OH；(c)任選地含1-3個(gè)環(huán)雜原子的雙環(huán)部分，其中環(huán)雜原子選自N或O；其中所述雙環(huán)部分任選地由1-3個(gè)取代基取代，其中所述取代基選自鹵素、C1-6烷基、OC1-6烷基、CHO、NO2、NH2、CN、CF3、CO2H、C(＝O)R20、SO2R20和OH；和(d)芐環(huán)、萘環(huán)和苯環(huán)，其中每個(gè)都任選地由1-3個(gè)取代基取代，其中所述取代基選自鹵素、C1-6烷基、苯基、芐基、O-苯基、O-芐基、SO2NH2、SO2NH(C1-6烷基)、SO2N(C1-6烷基)2、CH2COOH、CO2H、CO2Me、CO2Et、CO2iPr、C(=O)NH2、C(＝O)NH(C1-6烷基)、C(＝O)N(C1-6烷基)2、OH、SC1-6烷基、OC1-6烷基、NO2、NH2、CF3和CN。
在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，R1和每個(gè)R2′都獨(dú)立地為H、C1-6烷基、C1-6全鹵烷基、OC1-6烷基、OC1-6全鹵烷基、鹵素、硫烷基、CN、OH、SH、(CH2)nOSO3H、(CH2)nSO3H、(CH2)nCO2R6、OSO3R6、SO3R6、PO3R6R7、(CH2)nSO2NR8R9、(CH2)nC(＝O)NR8R9、NR8R9、芳基、雜環(huán)基、C(＝O)R12、C(＝O)芳基、C(＝O)雜環(huán)基、OC(＝O)芳基、OC(＝O)雜環(huán)基、O-芳基、O-雜環(huán)基、C(=O)芳基烷基、OC(＝O)芳基烷基、O-芳基烷基、烯基、炔基或NHCOR8。
在某些優(yōu)選實(shí)施方案中，Z是苯基或被取代的苯基。
在進(jìn)一步的優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物具有式IV 其中n′是0或1；
R1是H、鹵素、OH、CN、SH、C1-6烷基、OC1-6烷基、C1-6全鹵烷基、C1-6硫烷基、芳基或雜芳基；其中所述芳基和所述雜芳基各自均可任選地由多達(dá)3個(gè)取代基取代，其中所述取代基選自鹵素、OH、CN、SH、NH2、C1-6烷基、OC1-6烷基、C1-6全鹵烷基和C1-6硫烷基；和其中所述C1-6烷基、OC1-6烷基和C1-6硫烷基各自均可任選地由多達(dá)3個(gè)取代基取代，其中所述取代基選自鹵素、OH、CN、SH、NH2、OC1-6烷基、C1-6全鹵烷基和C1-6硫烷基；R23是芳基或雜芳基，其中所述芳基和所述雜芳基各自均可任選地由多達(dá)3個(gè)取代基取代，其中所述取代基選自鹵素、OH、CN、SH、NH2、C1-6烷基、OC1-6烷基、C1-6全鹵烷基和C1-6硫烷基；和其中R24和R25一起形成-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)2-NH-、-(CH2)2-NH-CH2-或-CH＝CH-CH＝CH-，其中任一個(gè)均可由多達(dá)3個(gè)取代基取代，其中所述取代基選自鹵素、OH、CN、SH、NH2、OC1-6烷基、C1-6全鹵烷基、C(＝O)R20、SO2R20和C1-6硫烷基。
在某些實(shí)施方案中，R23為任選取代的芳基，優(yōu)選為任選取代的苯基。優(yōu)選地，苯基在其4-位被取代基取代，其中所述取代基選自鹵素、OH、CN、SH、NH2、CH3、OCH3、CF3和OCF3，優(yōu)選選自鹵素和OCF3，更優(yōu)選選自Cl和OCF3。
在某些實(shí)施方案中，R24和R25一起形成未取代的-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)2-NH-、-(CH2)2-NH-CH2-或-CH＝CH-CH＝CH-。
在某些優(yōu)選實(shí)施方案中，R1是H；R24和R25一起形成未取代的-(CH2)3-。在其它優(yōu)選實(shí)施方案中，R1是H；R24和R25一起形成未取代的-(CH2)4-。在其它優(yōu)選實(shí)施方案中，R1是H；R24和R25一起形成未取代的-(CH2)2-NH-。在另外的優(yōu)選的實(shí)施方案中，R1是H；R24和R25一起形成未取代的-CH＝CH-CH＝CH-。在某些其它優(yōu)選實(shí)施方案中，R1是H；R24和R25一起形成任選取代的-(CH2)2-NH-CH2-。
在某些優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明提供化合物2-(4-氯-苯基)-3-羥基-苯并[h]喹啉-4-甲酸；2-(4-氯-苯基)-3-羥基-7，8，9，10-四氫-苯并[h]喹啉-4-甲酸；3-羥基-2-(4-三氟甲氧基-芐基)-7，8，9，10-四氫-苯并[h]喹啉-4-甲酸；8-(4-氯-芐基)-7-羥基-2，3-二氫-1H-氮雜-戊環(huán)并[α]萘-6-羧酸；8-(4-氯-芐基)-7-羥基-2，3-二氫-1H-吡咯并[3，2-h]喹啉-6-羧酸；f)2-(4-氯-芐基)-3-羥基-7，8，9，10-四氫-苯并[h]喹啉-4-甲酸；7，8-苯并-2-(4-氯苯基)-3-羥基喹啉-4-甲酸三乙銨；2-(3，4-二氯芐基)-3-羥基-7，8，9，10-四氫苯并[h]喹啉-4-甲酸；3-羥基-2-(噻吩-2-基甲基)-7，8，9，10-四氫苯并[h]喹啉-4-甲酸；2-(苯并[b]噻吩-3-基甲基)-3-羥基-7，8，9，10-四氫苯并[h]喹啉-4-甲酸；2-(2-氯芐基)-3-羥基-7，8，9，10-四氫苯并[h]喹啉-4-甲酸；2-(3-氯芐基)-3-羥基-7，8，9，10-四氫苯并[h]喹啉-4-甲酸；3-羥基-2-[2-(3-甲基苯并[b]噻吩-2-基甲基)]-7，8，9，10-四氫苯并[h]喹啉-4-甲酸；3-羥基-2-(噻吩-3-基甲基)-7，8，9，10-四氫苯并[h]喹啉-4-甲酸；3-羥基-2-(吲哚-3-基甲基)-7，8，9，10-四氫苯并[h]喹啉-4-甲酸；2-(5-氯苯并[b]噻吩-3-基甲基)-3-羥基-7，8，9，10-四氫苯并[h]喹啉-4-甲酸；3-羥基-2-苯基-7，8，9，10-四氫-苯并[h]喹啉-4-甲酸；2-(4-氰基-芐基)-3-羥基-7，8，9，10-四氫-苯并[h]喹啉-4-甲酸；2-(4-羧基-芐基)-3-羥基-7，8，9，10-四氫-苯并[h]喹啉-4-甲酸；2-(4-氨甲?；?芐基)-3-羥基-7，8，9，10-四氫-苯并[h]喹啉-4-甲酸；2-芐基-3-羥基-7，8，9，10-四氫-苯并[h]喹啉-4-甲酸；3-羥基-2-苯乙基-7，8，9，10-四氫-苯并[h]喹啉-4-甲酸；2-(4-氯-芐基)-3-羥基-7，8，9，10-四氫-[1，9]菲咯啉-4-甲酸；2-(4-氯-芐基)-3-羥基-9-異丙基-7，8，9，10-四氫-[1，9]菲咯啉-4-甲酸；9-芐基-2-(4-氯-芐基)-3-羥基-7，8，9，10-四氫-[1，9]菲咯啉-4-甲酸；2-(4-氯-芐基)-9-乙基-3-羥基-7，8，9，10-四氫-[1，9]菲咯啉-4-甲酸；9-乙?；?2-(4-氯-芐基)-3-羥基-7，8，9，10-四氫-[1，9]菲咯啉-4-甲酸；9-氨甲酰基-2-(4-氯-芐基)-3-羥基-7，8，9，10-四氫-[1，9]菲咯啉-4-甲酸；9-苯甲酰基-2-(4-氯-芐基)-3-羥基-7，8，9，10-四氫-[1，9]菲咯啉-4-甲酸；9-苯甲?；?3-苯甲酰氧基-2-(4-氯-芐基)-7，8，9，10-四氫-[1，9]菲咯啉-4-甲酸；2-(4-氯-芐基)-3-羥基-9-甲磺酰基-7，8，9，10-四氫-[1，9]菲咯啉-4-甲酸；2-(4-氯-芐基)-3-羥基-7，10-二氫-8H-[1，9]菲咯啉-4，9-二甲酸9-乙酯；2-(4-氯-芐基)-3-乙氧基羰基氧基-7，10-二氫-8H-[1，9]菲咯啉-4，9-二甲酸9-乙酯；2-(4-氯-芐基)-3-羥基-9-苯乙?；?7，8，9，10-四氫-[1，9]菲咯啉-4-甲酸；2-(4-氯-芐基)-3-羥基-9-(丙-2-磺?；?-7，8，9，10-四氫-[1，9]菲咯啉-4-甲酸；2-(4-氯-芐基)-3-甲氧基-7，8，9，10-四氫-苯并[h]喹啉-4-甲酸；3-羥基-2-哌啶-4-基-7，8，9，10-四氫-苯并[h]喹啉-4-甲酸；或2-(1-乙?；?哌啶-4-基)-3-羥基-7，8，9，10-四氫-苯并[h]喹啉-4-甲酸。
顯然，式I、II、III和IV的混合物可具有一個(gè)或多個(gè)手性中心，并以對(duì)映體或非對(duì)映體存在。應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明涵蓋所有這樣的對(duì)映體、非對(duì)映體及其混合物，包括消旋體。
設(shè)想本發(fā)明還包括所有可能的質(zhì)子化和未質(zhì)子化形式的本文所述化合物，以及其溶劑合物、互變異構(gòu)體和藥學(xué)可接受的鹽。
在某些實(shí)施方案中，取代基L是CO2H、其酯或藥學(xué)可接受的酸模擬物。本文使用的術(shù)語“酸模擬物”意欲包括模擬生物分子中的酸官能團(tuán)的部分。這樣的酸模擬物的實(shí)例是本領(lǐng)域已知的，包括但不限于-OH和以下所示的酸模擬物
其中Ra選自-CF3、CH3、苯基或芐基，其中苯基或芐基任選地由多達(dá)3個(gè)基團(tuán)取代，其中所述基團(tuán)選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6硫烷基、-CF3、鹵素、-OH或COOH；Rb選自-CF3、-CH3、-NH2、苯基或芐基，其中苯基或芐基任選地由多達(dá)3個(gè)基團(tuán)取代，其中所述基團(tuán)選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6硫烷基、-CF3、鹵素、-OH或COOH；和Rc選自-CF3和C1-6烷基。
所述化合物的酯形式(例如其中L是CO2H酯的化合物)包括本領(lǐng)域已知的藥學(xué)可接受的酯形式，包括可在動(dòng)物體內(nèi)代謝為游離酸形式(例如游離羧酸形式)的那些酯形式，例如本發(fā)明可使用其對(duì)應(yīng)的烷基酯(例如1-10個(gè)碳原子的烷基)、環(huán)烷基酯(例如3-10個(gè)碳原子的環(huán)烷基)、芳基酯(例如6-20個(gè)碳原子的芳基)及雜環(huán)類似物(例如3-20個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)類似物，其中1-3個(gè)環(huán)原子可選自O(shè)、N和S雜原子)，其中優(yōu)選烷基酯、環(huán)烷基酯和芳基酯，醇?xì)埢蓴y帶其它取代基。特別優(yōu)選C1-C8烷基酯，優(yōu)選C1-C6烷基酯，例如甲酯、乙酯、丙酯、異丙酯、丁酯、異丁酯、叔丁酯、戊酯、異戊酯、新戊酯、己酯、環(huán)丙酯、環(huán)丙基甲酯、環(huán)丁酯、環(huán)戊酯、環(huán)己酯或芳基酯，例如苯酯、芐酯或甲苯酯。
本文使用的術(shù)語烷基作為基團(tuán)或基團(tuán)的一部分意指烴基，包括直鏈、支鏈和環(huán)狀烴，例如1-20個(gè)碳原子的烴，如1-6個(gè)碳原子的烴，其包括例如但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、環(huán)丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)丁基、環(huán)丙基甲基、正戊基、異戊基、叔戊基、環(huán)戊基、環(huán)戊基甲基、正己基、環(huán)己基等。應(yīng)當(dāng)理解的是，在整個(gè)本說明書中，術(shù)語烷基意欲同時(shí)包括非環(huán)狀烴基和環(huán)狀烴基。在本發(fā)明化合物的某些實(shí)施方案中，烷基是非環(huán)狀的。在其它實(shí)施方案中，烷基是環(huán)狀的，在其它實(shí)施方案中，烷基是環(huán)狀和非環(huán)狀二者。
本發(fā)明化合物和方法的烷基可包括任選由一個(gè)鹵素取代直至全鹵素化。在某些實(shí)施方案中，優(yōu)選全氟代基團(tuán)。任選由鹵素取代的烷基實(shí)例包括CF3、CH2CF3、CCl3、CH2CH2CF2CH3、CH(CF3)2和(CH2)6-CF3CCl3。
本文使用的術(shù)語烯基意指含至少一個(gè)雙鍵的烷基，例如2-20個(gè)碳原子的烯基，優(yōu)選2-6個(gè)碳原子的烯基，包括例如但不限于乙烯基、烯丙基、2-甲基-烯丙基、4-丁-3-烯基、4-己-5-烯基、3-甲基-丁-2-烯基、環(huán)己-2-烯基等。
本文使用的術(shù)語炔基意指含至少一個(gè)三鍵的烷基，例如2-20個(gè)碳原子的炔基，優(yōu)選2-6個(gè)碳原子的炔基，包括例如但不限于丁-1-炔、丙炔、戊-2-炔、乙炔基-環(huán)己基等。
如上定義的烷基、烯基和炔基還可任選地被取代，即其可任選地具有其它取代基。一些優(yōu)選的取代基包括羥基、烷氧基(即O-烷基，優(yōu)選O-C1-6烷基)、一、二或三鹵代烷氧基(例如-O-CX3，其中X為鹵素)、-(CH2)nNH2和-(CH2)nNHBoc。
在本說明書的不同位置，以族或系列公開了本發(fā)明化合物的取代基。明確地說，本發(fā)明的意圖是包括該族和系列成員的每個(gè)個(gè)體的亞組合。例如，術(shù)語“C1-6烷基”具體旨在單獨(dú)公開甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基等。本文使用的術(shù)語鹵素具有該族7個(gè)元素的標(biāo)準(zhǔn)含義，包括F、Cl、Br和I。
本文使用的術(shù)語“碳環(huán)”意指飽和、部分飽和或芳香環(huán)系統(tǒng)，其中環(huán)原子各自皆為碳。
本文使用的術(shù)語芳基作為基團(tuán)或基團(tuán)的一部分意指芳烴系統(tǒng)，例如苯基、萘基、菲基、蒽基、芘基等，例如6-20個(gè)碳原子的芳烴，優(yōu)選6-10個(gè)碳原子的芳烴。在某些實(shí)施方案中，芳基分別是萘環(huán)或苯環(huán)，其各自均任選地由1-3個(gè)取代基取代，其中所述取代基選自鹵素、C1-C6烷基、苯基、芐基、O-苯基、O-芐基、-SO2NH2、-SO2NH(C1-6烷基)、SO2N(C1-6烷基)2、CH2COOH、CO2H、CO2Me、CO2Et、CO2iPr、C(＝O)NH2、C(＝O)NH(C1-C6)、C(＝O)N(C1-C6)2、OH、SC1-6烷基、OC1-6烷基、NO2、NH2、CF3、OCF3和CN。
本文使用的術(shù)語芳基烷基意指式-芳基-烷基的基團(tuán)，其中芳基和烷基具有以上定義。在某些實(shí)施方案中，芳基烷基是芐基，其任選地由1-3個(gè)取代基取代，其中所述取代基選自鹵素、C1-6烷基、苯基、芐基、O-苯基、O-芐基、SO2NH2、SO2NH(C1-6烷基)、SO2N(C1-6烷基)2、CH2COOH、CO2H、CO2Me、CO2Et、CO2iPr、C(=O)NH2、C(＝O)NH(C1-6烷基)、C(＝O)N(C1-6烷基)2、OH、SC1-6烷基、OC1-6烷基、NO2、NH2、CF3、OCF3和CN。
本文使用的術(shù)語雜環(huán)基作為基團(tuán)或基團(tuán)的一部分意指例如3-20個(gè)環(huán)原子的單環(huán)或雙環(huán)系統(tǒng)，其含1-3個(gè)選自O(shè)、N和S的雜(即非碳)原子。雜環(huán)基包括完全飽和和部分飽和的含環(huán)雜原子的部分(例如不含或含一個(gè)或多個(gè)雙鍵)。這樣的完全飽和和部分飽和的環(huán)狀非芳族基團(tuán)在本文還被統(tǒng)稱為“雜環(huán)烷基”。雜環(huán)基團(tuán)還包括含至少一個(gè)芳環(huán)的含環(huán)雜原子的部分。這樣的完全飽和和部分飽和的芳族部分在本文還被統(tǒng)稱為“雜芳基”。在某些實(shí)施方案中，雜環(huán)基是(a)含1-3個(gè)選自N、S或O的環(huán)雜原子的5元雜環(huán)，代表性但非限制性的實(shí)例是呋喃、咪唑、咪唑烷、異噻唑、異唑、噻唑、唑、唑啉、吡唑、吡唑烷、吡唑啉、吡咯、吡咯烷、吡咯啉、噻唑啉或噻吩，5元雜環(huán)任選地由1-3個(gè)取代基取代，其中所述取代基選自鹵素、C1-10烷基(優(yōu)選C1-6烷基)、OC1-10烷基(優(yōu)選C1-6烷基)、NO2、NH2、CN、CF3、CO2H；或(b)含1-3個(gè)選自N、S或O的環(huán)雜原子的6元雜環(huán)，代表性但非限制性的實(shí)例是嗎啉、嗪、哌嗪、哌啶、吡喃、吡嗪、噠嗪、吡啶、嘧啶、噻二嗪或噻嗪，6元雜環(huán)任選地由1-3個(gè)取代基取代，其中所述取代基選自鹵素、C1-10烷基、OC1-10烷基、CHO、CO2H、C(＝O)R20、SO2R20、NO2、NH2、CN、CF3或OH；或(c)含1-3個(gè)選自N或O的環(huán)雜原子的雙環(huán)部分，代表性但非限制性的實(shí)例是苯并二英、苯并間二氧雜環(huán)戊烯、苯并呋喃、色烯、噌啉、吲唑、吲哚、二氫吲哚、中氮茚、異吲哚、異二氫吲哚、異喹啉、萘、萘啶、酞嗪、嘌呤、喹唑啉、喹啉或喹嗪，雙環(huán)部分任選地由1-3個(gè)取代基取代，其中所述取代基選自鹵素、C1-6烷基、OC1-6烷基、CHO、NO2、NH2、CN、CF3、CO2H、C(＝O)R20、SO2R20或OH。
本發(fā)明的化合物可以藥學(xué)可接受的鹽(包括由藥學(xué)可接受的酸(包括無機(jī)酸和有機(jī)酸)制備的藥學(xué)可接受的酸加成鹽)的形式存在。這樣的酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、二氯乙酸、甲酸、富馬酸、葡糖酸、谷氨酸、馬尿酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘液酸、硝酸、草酸、撲酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、草酸、對(duì)甲苯磺酸等。藥學(xué)可接受的鹽的其它代表性實(shí)例可見于Journal ofpharmaceutical Science，66，2(1977)，該文獻(xiàn)在此引入作為參考。本發(fā)明化合物和1當(dāng)量或多當(dāng)量的合適活性堿反應(yīng)還可制備堿式鹽。根據(jù)可用于去質(zhì)子化的酸性H的數(shù)量，設(shè)想了單陰離子鹽和多陰離子鹽二者。合適的堿性質(zhì)上可為有機(jī)堿或無機(jī)堿。例如，諸如NaHCO3、Na2CO3、KHCO3、K2CO3、Cs2CO3、LiOH、NaOH、KOH、NaH2PO4、Na2HPO4、Na3PO4等的無機(jī)堿是適合的。包括胺、烷基胺、二烷基胺、三烷基胺、各種環(huán)胺(例如吡咯烷、哌啶等)以及其它有機(jī)胺在內(nèi)的有機(jī)堿是適合的。還可以通過使本發(fā)明化合物與合適的活性有機(jī)親電子試劑(例如甲基碘或三氟甲基磺酸乙酯)反應(yīng)，制備季銨烷基鹽。本文描述的化合物還可以脂質(zhì)體形式給予。正如本領(lǐng)域所知，脂質(zhì)體一般來源于磷脂或其它脂質(zhì)物質(zhì)，通過分散在水性介質(zhì)中的單層或多層水合液晶而形成。任何能夠形成脂質(zhì)體的藥學(xué)可接受的無毒脂質(zhì)均可使用。
除了式I、II、III或IV的化合物之外，本發(fā)明的含脂質(zhì)體的組合物還可包含穩(wěn)定劑、防腐劑、賦形劑等。優(yōu)選的脂質(zhì)包括磷脂，包括天然和合成的磷脂酰膽堿(卵磷脂)。脂質(zhì)體形成的方法在本領(lǐng)域眾所周知，對(duì)技術(shù)人員是顯而易見的。
本發(fā)明還包括前體藥物形式的式I、II、III和IV的化合物。一般而言，本發(fā)明化合物包含生理學(xué)不穩(wěn)定基團(tuán)將導(dǎo)致在接觸胃液、血漿或任何存在合適的內(nèi)源酶或反應(yīng)物質(zhì)的組織或區(qū)室時(shí)使需要的化合物再生。這樣的生理學(xué)不穩(wěn)定基團(tuán)的一個(gè)非限制性實(shí)例包括式I、II、III或IV化合物的羧酸烷基酯。已知這樣的酯在消化道經(jīng)受胃液水解或在血漿中經(jīng)受各種內(nèi)源酯酶水解，成為游離酸。其它的非限制性實(shí)例是用式O-G的基團(tuán)替換式II或III中的X，其中G是烷基，其通過肝臟或消化道中的代謝酶去除，或用去除天然氨基酸的α羧基或氨基之后剩余的部分替換式II或III中的X。任一種賦予生理學(xué)不穩(wěn)定官能性的此類結(jié)構(gòu)都在本文使用的前體藥物定義范圍內(nèi)。
酸或堿加成鹽可作為化合物合成的直接產(chǎn)物獲得?；蛘撸蓪⒂坞x堿溶解在含合適的酸或堿的合適溶劑中，通過蒸發(fā)溶劑分離鹽或以其它方式分離鹽和溶劑。可使用技術(shù)人員已知的方法，使本發(fā)明化合物和標(biāo)準(zhǔn)低分子量溶劑形成溶劑合物。
本發(fā)明的組合物可便利地以單位劑型給予，并可通過藥學(xué)領(lǐng)域眾所周知的任一種方法制備，例如Remington′s Pharmaceutical Sciences(Mack Pub.Co.，Easton，PA，1980)中所描述的方法，該文獻(xiàn)全文在此引入作為參考。
本發(fā)明化合物可在藥物中用做唯一活性成分，或可與可促進(jìn)化合物治療功效的其它活性成分聯(lián)用。
本發(fā)明化合物或其溶劑合物或生理功能衍生物可用作藥物組合物中的活性成分，具體地說是用作選擇素抑制劑。術(shù)語“選擇素抑制劑”意指在胞內(nèi)粘附中干擾(即拮抗)選擇素的正常生理功能的化合物。
在本發(fā)明藥物組合物方面的術(shù)語活性成分意指藥物組合物的一種成分，和一般認(rèn)為不提供藥效的無活性成分相反，其提供主要的藥效。術(shù)語藥物組合物意指含至少一種活性成分和至少一種非活性成分(例如但不限于填充劑、染料或用于緩釋的裝置)的組合物，由此組合物可用于在哺乳動(dòng)物(例如但不限于人)中獲得所確定的有效結(jié)果。
式I、II、III和IV的化合物可用于在哺乳動(dòng)物(包括但不限于人)中治療或預(yù)防多種疾病。本發(fā)明的化合物可通過口服、舌下、胃腸外、直腸、局部給予，或通過透皮貼劑給予。透皮貼劑通過以使藥物降解最小化的有效方式提供用于吸收的藥物，以受控速率分發(fā)藥物。通常，透皮貼劑包括不可滲透的背襯層(backing layer)、單一壓敏膠層和采用離型紙(release liher)的可去除保護(hù)層。本領(lǐng)域一般技術(shù)人員將理解并意識(shí)到，適于生產(chǎn)所需的有效透皮貼劑的技術(shù)是基于技術(shù)人員的需要。
為達(dá)到需要的生物作用，需要不同量的本發(fā)明化合物。該量取決于例如以下因素具體的化合物、目的用途、給藥方法和受治療個(gè)體的病況，所有這些劑量參數(shù)都在藥物領(lǐng)域普通技術(shù)人員的水平之內(nèi)。預(yù)期典型劑量為0.001-200mg/kg哺乳動(dòng)物體重。單位劑量可含1-200mg本發(fā)明化合物，并可在一天內(nèi)單獨(dú)地或聯(lián)合地一次或多次給予。
包括本文公開的至少一種化合物和/或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑合物的藥物組合物，可用作與一種或多種載體或賦形劑組合的活性成分。這樣的組合物可用于治療選擇素抑制劑適用的臨床病癥。所述活性成分可與固體或液體形式的載體組合在單位劑型中。制劑可通過任何合適的方法制備，通常將活性化合物與液體或微細(xì)固體載體或二者以需要的比例均一地混合在一起，然后需要時(shí)將獲得的混合物制成所需形狀。
常規(guī)賦形劑，例如結(jié)合劑、填充劑、可接受的潤(rùn)濕劑、壓片潤(rùn)滑劑和崩解劑，可用于口服給予用的片劑和膠囊。口服用液體制劑可為溶液劑、乳劑、水性或油性混懸劑和糖漿劑形式?；蛘?，口服制劑可為干粉形式，其在使用前可用水或其它合適的液體溶媒重建。其它的添加劑，例如懸浮劑或乳化劑、非水性載體(包括食用油)、防腐劑以及調(diào)味劑和著色劑，可加入到液體制劑中?？赏ㄟ^將本發(fā)明的化合物溶解在合適的液體溶媒中，對(duì)溶液除菌過濾，然后灌裝在合適的小瓶或安瓿中并密封，制備胃腸外劑型。本領(lǐng)域眾所周知有多種適于制備劑型的方法，在此僅舉幾例。
值得注意的是，當(dāng)使用選擇素抑制劑作為藥物組合物中的活性成分時(shí)，并非意欲僅用于人，而是也可用于非人哺乳動(dòng)物。相信本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠容易地理解所述化合物在這些背景下的應(yīng)用性。
本發(fā)明還提供制備式I化合物的方法，其包括下述之一a)使以下兩式的化合物反應(yīng)， 其中，R1、W1和W2如本文所定義， 其中，Ac是乙?；?，n′、Y和Z如本文所定義，產(chǎn)生對(duì)應(yīng)的式I化合物，其中L是在4位的CO2H，X是在3位的OH；或b)將式I化合物轉(zhuǎn)變成其藥學(xué)可接受的鹽，或反之；或c)將具有反應(yīng)性取代基或位點(diǎn)的式I化合物轉(zhuǎn)變成不同的式I化合物；例如，用含酰基或磺?；鵕13基團(tuán)(例如C(＝O)R20、-SO2R20、SO3R10、C(＝O)芳基、C(＝O)雜環(huán)基、C(＝O)芳基烷基，而R20選自C1-10烷基、OC1-10烷基和NR6R7)的?；瘎?，酰化式I的化合物，其中W1和W2一起形成具有至少一個(gè)NH雜原子的雜環(huán)(例如參見下文的流程29、30和31)；或烷基化或酰化具有-OH或-NH-部分的式I化合物，參見例如流程27、29和32。
按照各種合成操作，可容易地制備本發(fā)明的化合物，所有這些合成操作都應(yīng)是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟悉的。代表性的通用合成列于下文的通用流程制備本發(fā)明化合物的通用合成流程
本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)認(rèn)識(shí)到，可按照通用流程制備本發(fā)明的各種各樣的化合物。例如，通過用合適取代的苯乙酰氯開始，人們可制備眾多的在喹啉2-位不同取代的芐基。同樣，本領(lǐng)域技術(shù)人員還會(huì)認(rèn)識(shí)到，不同取代的苯胺可購買或制備，并用于構(gòu)成例如式I所述的各種取代喹啉環(huán)。另外，經(jīng)酯化或某些其它掩蔽反應(yīng)保護(hù)羧酸，可使位于喹啉環(huán)上的3-羥基選擇性烷基化或官能化。
在本發(fā)明眾多化合物的合成中，在合成過程中可能需要保護(hù)基保護(hù)一個(gè)或多個(gè)不同的官能團(tuán)。適用于各種各樣的合成轉(zhuǎn)化的代表性保護(hù)基公開于Greene and Wuts，Protective Groups in OrganicSynthesis，第2版，John Wiley & Sons，New York，1991，其公開內(nèi)容全文在此引入作為參考。
盡管已參照某些優(yōu)選實(shí)施方案具體描述了本發(fā)明，但以下的實(shí)施施例僅用于闡述本發(fā)明，并無限制意義。
實(shí)施例化合物的合成可按照以下流程和方法，由市售可得的起始物質(zhì)制備本文作為實(shí)例納入的式I化合物。
流程1-化合物1的制備實(shí)施例1化合物1的制備中間體11-氯-3-(4-氯-苯基)-丙-2-酮在30分鐘內(nèi)，將30g(158.7mmol)對(duì)氯苯乙酰氯的200ml醚溶液加入到420ml重氮甲烷的醚(0.57mmol/ml)溶液中，同時(shí)在冰浴中攪拌。[重氮甲烷使用描述于Org.Syn.Coll.第II卷，165-167頁的方法制備]。將反應(yīng)物于冰中攪拌3小時(shí)，然后于室溫過夜。接著，將平緩的無水HCl氣體流通入0-4℃重氮甲酮溶液中約5-8分鐘，直至停止釋放氮。再于冰浴中1小時(shí)，然后將反應(yīng)物傾入700ml碎冰水中。攪拌混合物15分鐘，用400ml乙醚稀釋，有機(jī)相用750ml 5％碳酸鈉溶液洗滌，然后用500ml半飽和鹽水洗滌。干燥(硫酸鈉)合并的有機(jī)層，蒸發(fā)醚溶液，產(chǎn)生25.5g為淺黃色固體的粗中間體1。將粗產(chǎn)物溶解在30-35ml二氯甲烷中，該溶液在500g硅膠60(Merck0.04-0.063mm)上通過快速層析純化。用乙酸乙酯-己烷20∶80洗脫柱(40×6cm)，獲得21.1g(65.3％收率)為無色晶體的純中間體1。1HNMR(CDCl3，300MHz)，δppm 3.88(s，2H)4.11(s，2H)7.16(d，J＝8.59Hz，2H)7.32(d，J＝8.59Hz，2H).
中間體2乙酸3-(4-氯-苯基)-2-氧代-丙酯將1份21.94g(114.3mmol，1.1當(dāng)量)乙酸銫的100ml水溶液和10ml冰乙酸加入到溫和回流的21.1g(103.9mmol)中間體1的200ml乙醇溶液中?；亓?小時(shí)后，反應(yīng)達(dá)到最佳階段(薄層層析乙酸乙酯∶己烷20∶80，鉬酸銨噴霧)。通過蒸發(fā)去除大部分乙醇，將產(chǎn)生的油性混合物分配在2×800ml部分的乙酸乙酯和2×500ml冰冷半飽和碳酸氫鈉溶液之間。按順序用500ml鹽水洗滌有機(jī)層，硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)。將殘余物的30ml二氯甲烷溶液在500g硅膠上通過快速層析純化。用乙酸乙酯-己烷20∶80-30∶70洗脫柱，獲得12.09g(51.3％)為無色結(jié)晶固體的中間體2。由乙醚∶己烷重結(jié)晶，產(chǎn)生11.7g純中間體2。還回收了1.88g起始物質(zhì)。1H NMR(CDCl3，300MHz)，δppm 2.16(s，3H)3.72(s，2H)4.69(s，2H)7.15(d，J＝8.59Hz，2H)7.31(d，J＝8.59Hz，2H).
中間體36，7，8，9-四氫-1H-苯并[g]吲哚-2，3-二酮使用Yang等(J.Am.Chem.Soc.，1996，118，9557)描述的靛紅合成。將水合氯醛(3.28g，19.8mmol)、鹽酸羥胺(4.13g，59.4mmol)和硫酸鈉(23g，165mmol)放入500mL圓底燒瓶中，加入120mL水。在N2氣囊下將懸浮液加熱至55℃，直至全部固體溶解，然后加入5，6，7，8-四氫-萘-1-基胺(Aldrich，2.43g，16.5mmol)的2M水性鹽酸乳濁液。過夜連續(xù)加熱。18小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫。過濾收集褐色塊狀沉淀，用水洗滌，過夜干燥，獲得肟乙酰苯胺(3.4g)。在攪拌下，將肟乙酰苯胺(3.4g)以小份加入到已在圓底燒瓶中加熱至65℃的12.4mL濃硫酸中。緩慢加入肟。在加入全部肟后，使紫黑色溶液于85℃攪拌10分鐘，然后傾至燒杯中的碎冰上。加入另外的冰，直至燒杯外觸感冰冷。然后過濾收集橙棕色沉淀，過夜干燥，得到靛紅3，其通過萃取純化。用3×400ml熱乙酸乙酯萃取中間體3(5.7g)，廢棄不溶物。蒸發(fā)乙酸乙酯，獲得3.83g純物質(zhì)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)□ppm 1.74(m，4H)2.50(m，2H)2.74(t，J＝5.81Hz，2H)6.79(d，J＝7.83Hz，1H)7.23(d，J＝7.83Hz，1H)10.95(s，1H).
2-(4-氯-芐基)-3-羥基-7，8，9，10-四氫-苯并[h]喹啉-4-甲酸(化合物1)將6.8g(33.8mmol)靛紅3加入到100℃的60ml 6N KOH中，攪拌5分鐘后獲得清澈的黃褐色水解靛紅溶液。在1.5小時(shí)內(nèi)，在于100℃攪拌的同時(shí)，以小份向其中加入13.7g(60.83mmol，1.8當(dāng)量)乙酸酯2的120ml微溫乙醇溶液。將澄清溶液回流1小時(shí)以上。在冷卻至室溫后，在劇烈攪拌下用300ml水稀釋反應(yīng)物，然后在1.5小時(shí)內(nèi)通過非常緩慢地加入稀鹽酸(1∶4濃鹽酸∶水)將反應(yīng)物酸化至pH＜0。過夜攪拌反應(yīng)物，過濾。通過柱層析純化粗物質(zhì)，用乙酸乙酯∶乙腈∶甲醇∶水70∶5∶2.5∶2.5+0.5％三乙胺洗脫，接著用乙酸乙酯∶乙腈∶甲醇∶水70∶10∶5∶5+0.5％三乙胺洗脫。通過將三乙胺鹽(0.625g)溶解在500ml乙酸乙酯和含20ml稀鹽酸(1∶5)的220ml水中，使三乙胺鹽轉(zhuǎn)變?yōu)橛坞x酸。用鹽水洗滌有機(jī)層，干燥(硫酸鈉)，并濃縮至游離酸剛要析出的小體積，獲得為淡黃色晶體的純化合物1(0.512g)?？偸章蕿?0.8％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)□ppm 1.82(m，4H)2.83(t，J＝5.56Hz，2H)3.16(t，J＝5.68Hz，2H)4.31(s，2H)7.29(d，J＝8.84Hz，1H)7.34(s，4H)8.18(d，J＝8.84Hz，1H).
流程2化合物2的制備實(shí)施例2化合物2的制備中間體4乙酸4-氯苯甲酰甲酯如Cragoe等(J.Org.Chem.，1953，18，561)所述制備該化合物，除了使用苯甲酰甲基溴代替苯甲酰甲基氯之外。在1L圓底燒瓶中制備2-Br-4′-氯苯乙酮(Aldrich，50g，0.21mol)的220mL乙醇懸浮液，加入三水乙酸鈉(32g，0.24mol)于110mL水和11mL乙酸中的溶液。將混合物回流加熱2.5小時(shí)，然后冷卻至室溫，過夜冷藏。過濾收集沉淀的白色結(jié)晶物質(zhì)，用50％冷乙醇水溶液洗滌一次，真空干燥，獲得純乙酸苯甲酰甲酯4(38g，83％收率)1H NMR(400MHz，CDCl3)□ppm 2.22(s，3H)5.28(s，2H)7.46(d，J＝8.59Hz，2H)7.85(d；J＝8.59Hz，2H).
2-(4-氯苯基)-3-羥基-7，8，9，10-四氫苯并[h]喹啉-4-甲酸(化合物2)遵循Cragoe等(J.Org.Chem.，1953，18，561)描述的方法。在配有回流冷凝器的1L三頸圓底燒瓶中制備6，7-環(huán)己烷并靛紅(中間體3，15.0g，74.3mmol)的80mL 6M氫氧化鉀水性懸浮液，并加熱至100℃。在1小時(shí)內(nèi)，以小份加入乙酸4-氯苯甲酰甲酯(中間體4，19.7g，92.9mmol)的80mL溫?zé)嵋掖既芤?。將該溶液全部加入后，再回流加熱反?yīng)混合物4小時(shí)。然后將其冷卻至室溫，減壓去除乙醇。殘余物用385mL水稀釋，冷卻30分鐘，過濾，用1M鹽酸水溶液酸化至pH 1。過濾收集粗酸沉淀物，真空干燥。為純化酸，首先經(jīng)硅膠柱洗脫(快速層析，70乙酸乙酯∶5乙腈∶2.5甲醇∶2.5水[+0.5％三乙胺])，以去除大部分深色雜質(zhì)。然后將獲得的三乙銨鹽懸浮在20％乙腈/水中，并通過加入濃鹽酸將其變回游離酸。通過過濾再收集一次酸沉淀，真空干燥，分幾批由氯仿/乙醇中重結(jié)晶，獲得為淡黃色粉末的純化合物2(3.03g，12％收率)1H NMR(400MHz，DMSO-D6)□ppm 1.84(m，4H)2.85(t，J＝5.56Hz，2H)3.25(t，J＝5.56Hz，2H)7.33(d，J＝8.84Hz，1H)7.58(d，J＝8.59Hz，2H)8.15(d，J＝8.59Hz，2H)8.26(d，J＝8.84Hz，1H).
流程3化合物3的制備實(shí)施例3化合物3的制備中間體51H-苯并[G]吲哚-2，3-二酮遵循上述用于合成中間體3的方法，在硫酸鈉(99g，0.70mol)存在下，使1-氨基萘(10.0g，69.8mmol)與水合氯醛(13.9g，83.8mmol)和鹽酸羥胺(17.5g，0.251mol)反應(yīng)。獲得為棕黑色固體的肟乙酰苯胺(7.09g，47％收率)。
又如上所述進(jìn)行環(huán)化。在將反應(yīng)混合物傾入冰上并在冰箱中過夜冷卻之后，出現(xiàn)少量的黑色沉淀。過濾收集該沉淀，用水洗滌(3×)，真空干燥。如所述將濾液萃取入乙酸乙酯中，獲得更多的黑色固體。兩種樣品都含有一些需要的靛紅5，但都非常不純(2.19g，34％收率)。
7，8-苯并-2-(4-氯苯基)-3-羥基喹啉-4-甲酸三乙銨(化合物3)遵循上述用于化合物2合成的方法，使中間體5(2.19g，11.1mmol)與乙酸4-氯苯甲酰甲酯(中間體4，2.95g，13.9mmol)反應(yīng)。經(jīng)硅膠通過快速層析純化粗酸(70乙酸乙酯∶5乙腈∶2.5甲醇∶2.5水[+0.5％三乙胺])。產(chǎn)物不夠純，因此通過Discovery Analytical Chemistry(制備型HPLC，乙腈/水/三乙胺)再純化。凍干后，獲得為三乙銨鹽的黃色固體產(chǎn)物化合物3(54mg，1.1％收率)1H NMR(400MHz，DMSO-D6)□1.17(t，J＝7.3Hz，9H)3.09(m，6H)7.57(m，3H)7.65(m，1H)7.80(d，J＝9.1Hz，1H)7.89(d，J＝8.6Hz，1H)8.55(dt，J＝9.1，2.5，2.3Hz，2H)9.13(d，J＝8.8Hz，1H)9.53(d，J＝9.4Hz，1H)；HRMS(ESI+)C20H13ClNO3計(jì)算值350.0579，實(shí)測(cè)值350.0580。
流程4化合物4的制備實(shí)施例4化合物4的制備中間體6N-(1-乙?；?2，3-二氫-1H-吲哚-7-基)-2-羥基亞氨基-乙酰胺按照Yang等(J.Am.Chem.Soc.，1996，118，9557)描述的方法合成中間體6。在1L圓底燒瓶中，將鹽酸羥胺(7.10g，0.102mol)和硫酸鈉(40g，0.28mol)溶解在200mL水和10mL 2M鹽酸水溶液中，加入1-乙酰基-7-氨基-2，3-二氫-(1H)-吲哚(5.0g，28mmol)。然后加入水合氯醛(5.63g，34.0mmol)，用橡膠隔片和氮?dú)饽腋采w燒瓶，加熱至55℃過夜。冷卻至室溫后，過濾收集肟乙酰苯胺6，真空干燥，獲得純度足可用于下一步的產(chǎn)物(5.74g，82％收率)1H NMR(400MHz，DMSO-D6)□2.30(s，3H)3.07(t，J＝8.0Hz，2H)4.13(t，J＝7.8Hz，2H)7.09(dd，J＝7.3，1.3Hz，1H)7.14(t，1H)7.48(s，1H)7.73(d，J＝7.8Hz，1H)10.76(s，1H)12.33(s，1H).
中間體78-乙?；?1，6，7，8-四氫-1，8-二氮雜-as-indacene-2，3-二酮如Marvel和Hiers(Org.Synth.Coll.第1卷，327)所述進(jìn)行環(huán)化步驟。在125mL Erlenmeyer燒瓶中，將20mL濃硫酸加熱至55℃。然后在攪拌下以小份加入肟乙酰苯胺6，將溶液溫度保持在70℃以下。加入一結(jié)束，就將反應(yīng)混合物加熱至80℃再保持10分鐘，然后冷卻至室溫，傾至100mL碎冰上。使其靜置半小時(shí)，然后過濾收集沉淀，用水(3×)洗滌，真空干燥，獲得其純度足以用于下一步的鮮紅色結(jié)晶固體靛紅7(2.49g，46％收率)1HNMR(400MHz，DMSO-D6)□2.24(s，3H)3.20(t，J＝8.3Hz，2H)4.15(t，J＝8.3Hz，2H)7.02(d，J＝7.3Hz，1H)7.32(d，J＝7.6Hz，1H)10.22(s，1H).
8-(4-氯芐基)-7-羥基-2，3-二氫-1H-吡咯并[3，2-h]喹啉-6-羧酸(化合物4)如上述用于化合物1的方法，使8-乙?；?1，6，7，8-四氫-1，8-二氮雜-as-indacene-2，3-二酮(中間體7，1.20g，5.21mmol)和乙酸3-(4-氯苯基)-2-氧代丙酯(中間體2，1.48g，6.52mmol)反應(yīng)，合成該化合物。經(jīng)硅膠柱通過快速層析純化粗產(chǎn)物，用70乙酸乙酯∶5乙腈∶2.5甲醇∶2.5水[+0.5％三乙胺]洗脫，凍干后產(chǎn)生純?nèi)忆@鹽。為將所述鹽變回游離酸形式，將其溶解在1∶1乙腈/水中，用濃鹽酸酸化，然后另用水稀釋成20％乙腈的水溶液。通過與沸騰的乙醇研磨，進(jìn)一步純化酸，獲得為淺褐色粉末的純化合物4(0.249g，13％收率)1H NMR(400MHz，DMSO-D6)□3.27(t，J＝8.1Hz，2H)3.75(t，J＝8.1Hz，2H)4.27(s，2H)7.36(m，5H)8.77(s，1H)；HRMS(ESI+)C19H16ClN2O3(MH+)計(jì)算值355.0844，實(shí)測(cè)值355.0846。 流程5化合物5的制備實(shí)施例5化合物5的制備中間體84-氨基茚滿在500mL Parr振蕩器中，將4-硝基茚滿(10g，61mmol)溶解在50mL乙醇中。加入10％Pd/C(1g)的乙醇漿。然后將混合物放置在氫氣氛(50psi)下的Parr振蕩器上1小時(shí)，此時(shí)薄層層析(20％乙酸乙酯的己烷溶液)表明，所有起始物質(zhì)都已不存在。為后處理反應(yīng)物，將混合物通過Celite過濾兩次，用大量乙醇洗滌，并通過濾紙一次。減壓蒸發(fā)乙醇，經(jīng)硅膠柱通過快速層析(10％乙酸乙酯的己烷溶液)純化粗產(chǎn)物，獲得為淡色粘性油的8(7.04g，86％收率)1H NMR(400MHz，DMSO-D6)□1.95(m，2H)2.61(t，J＝7.3Hz，2H)2.76(t，J＝7.5Hz，2H)4.77(s，2H)6.36(d，J＝7.8Hz，1H)6.42(d，J＝6.8Hz，1H)6.80(t，J＝7.6Hz，1H).
中間體92-羥基亞氨基-N-茚滿-4-基乙酰胺其按照上述用于中間體6的方法合成。在硫酸鈉(75g，0.53mol)存在下，使4-氨基茚滿8(7.04g，52.9mmol)與水合氯醛(10.5g，63.4mmol)和鹽酸羥胺(13.2g，0.190mol)反應(yīng)，制備肟乙酰苯胺。獲得為褐色固體的純產(chǎn)物9(7.18g，66％收率)1H NMR(400MHz，DMSO-D6)□2.00(m，2H)2.80(t，J＝7.3Hz，2H)2.88(t，J＝7.6Hz，2H)7.05(d，J＝6.8Hz，1H)7.12(t，J＝7.6Hz，1H)7.45(d，J＝7.8Hz，1H)7.71(s，1H)9.49(s，1H)12.19(s，1H).
中間體101，6，7，8-四氫-1-氮雜-as-indacene-2，3-二酮另如對(duì)中間體7的描述進(jìn)行環(huán)化步驟。但是，在將冷卻的反應(yīng)混合物傾至冰上后，僅出現(xiàn)很少量的沉淀，甚至在過夜冷卻混合物后也是如此。因此，濾出此黑色沉淀并廢棄(以此方式分離的沉淀少于200mg)，濾液萃取入乙酸乙酯(3×)中。用鹽水洗滌乙酸乙酯溶液，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓蒸發(fā)，獲得為鮮橙色粉末的純靛紅10(0.36g，5.5％收率)1H NMR(400MHz，DMSO-D6)□2.07(m，2H)2.76(t，J＝7.5Hz，2H)2.88(t，J＝7.5Hz，2H)6.95(d，J＝7.6Hz，1H)7.30(d，J＝7.6Hz，1H)11.10(s，1H).
8-(4-氯芐基)-7-羥基-2，3-二氫-1H-9-氮雜-戊環(huán)并[α]萘-6-羧酸(化合物5)用上述用于化合物1的方法，使1，6，7，8-四氫-1-氮雜-as-indacene-2，3-二酮10(0.36g，1.92mmol)和乙酸3-(4-氯苯基)-2-氧代丙酯2(0.54g，2.40mmol)反應(yīng)，合成該化合物。如上文用于化合物4的描述純化粗酸，獲得為嫩黃色粉末的純產(chǎn)物化合物5(94mg，14％收率)1H NMR(400MHz，DMSO-D6)□2.15(五重峰，2H)3.05(t，J＝7.3Hz，2H)3.28(t，J＝7.5Hz，2H)4.32(s，2H)7.33(s，4H)7.49(d，J＝8.3Hz，1H)8.36(d，J＝8.1Hz，1H)；HRMS(ESI+)C20H17ClNO3(MH+)計(jì)算值354.0892，實(shí)測(cè)值354.0898。
流程6化合物6的制備實(shí)施例6化合物6的制備中間體111-氯-3-(4-三氟甲氧基苯基)丙2-酮將14.58g(66.23mMol)4-三氟甲氧基苯基乙酸的75mL亞硫酰氯溶液回流1.5小時(shí)，冷卻，真空蒸發(fā)過量的試劑。獲得的粗酰基氯在無水甲苯中再蒸發(fā)兩次，并就此用于下一步。在30分鐘內(nèi)，向冰浴中的175mL重氮甲烷的Et2O(約0.57mMol/mL)溶液中加入粗?；鹊?5mL Et2O溶液。在冷狀態(tài)下攪拌反應(yīng)物2小時(shí)，然后于室溫過夜。向冷(0℃)溶液中通5分鐘平緩的Cl2氣流。再于冰浴中1小時(shí)后，用500mL Et2O稀釋反應(yīng)物，傾入350mL碎冰水中，分離各層。用第二份Et2O萃取水層。用5％NAHCO3(2×200mL)和半飽和鹽水(400mL)洗滌有機(jī)相，合并，干燥(Na2SO4)，真空蒸發(fā)。將殘余物溶解在30mL CH2Cl2中，使用AcOEt-環(huán)己烷20∶80和30∶70作為洗脫劑，經(jīng)硅膠60(Merck)通過快速層析純化該溶液。合并和蒸發(fā)合適的級(jí)分，獲得為無色油的6.97g(44.1％總收率)中間體11。1H NMR(400MHz，CDCl3)□ppm 3.85(s，2H)4.12(s，2H)7.18(m，J＝21.98Hz，4H)。
中間體12乙酸2-氧代-3-(4-三氟甲氧基苯基)丙酯向攪拌的、溫和回流的氯化物11(6.80g，26.92mMol)的50mLEtOH溶液中加入1份(5.68g，29.6mMol，1.1當(dāng)量)溶解在25mL水和2.5mL冰AcOH中的CsOAc，反應(yīng)物回流3小時(shí)以上。真空蒸發(fā)大部分的EtOH，濃縮物用100mL水稀釋，混合物用AcOEt(2×400mL)萃取。依次用冰冷、半飽和的NaHCO3(300mL)和半飽和鹽水(300mL)洗滌有機(jī)相，合并，干燥(Na2SO4)，真空蒸發(fā)。由Et2O和過量己烷中結(jié)晶殘余物，獲得3.15g為無色薄片的乙酸酯12(42.4％)。(更多的產(chǎn)物存在于母液中)。1H NMR(400MHz，CDCl3)□2.16(s，3H)3.75(s，2H)4.71(s，2H)7.23(m，4H)。
3-羥基-2-(4-三氟甲氧基芐基)-7，8，9，10-四氫苯并[h]喹啉-4-甲酸(化合物6)在1小時(shí)內(nèi)，于攪拌下分幾部分將2.26g(8.18mMol，1.65當(dāng)量)乙酸酯12的18mL微溫EtOH溶液加入到100-2℃、溶解在9mL 6NKOH中的1.00g(4.97mMol)中間體3的溶液中。在加入結(jié)束時(shí)，在溫和回流下攪拌溶液1小時(shí)以上，冷卻，用150mL水緩慢稀釋，然后在1.5小時(shí)內(nèi)滴加35mL 2.5N HCl進(jìn)行酸化。在靜置2小時(shí)后，通過傾析分離膠狀沉淀和澄清的上清液(pH＜0)。將膠狀物溶解在600mL AcOEt中，獲得的溶液用200mL半飽和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，真空蒸發(fā)。使用含0.5％NEt3的70∶5∶2.5∶2.5至70∶10∶5∶5AcOEt-MeCN-MeOH-H2O梯度，通過在硅膠60(Merck)上對(duì)三乙銨鹽進(jìn)行重力層析，僅能實(shí)現(xiàn)喹啉水楊酸鹽與未反應(yīng)的環(huán)己基靛紅(27％回收率)和各種其它雜質(zhì)的分離。合并合適的級(jí)分，獲得為部分NEt3鹽的純產(chǎn)物。通過在稀AcOEt溶液中用1N HCl(水溶液)處理，使該鹽轉(zhuǎn)變?yōu)橛坞x酸，用半飽和鹽水對(duì)其快速洗滌，干燥，真空蒸發(fā)。通過使殘余物和少量的AcOEt-MeCN-MeOH-H2O 70∶10∶5∶5(無NEt3)成淤漿狀態(tài)結(jié)晶殘余物，獲得566mg(27.3％)為游離酸的淡黃色喹啉水楊酸鹽化合物6。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)□1.81(m，4H)2.83(t，J＝5.56Hz，2H)3.13(T，J＝5.56Hz，2H)4.35(s，2H)7.28(t，J＝7.71Hz，3H)7.45(d，J＝8.34Hz，2H)8.21(d，J＝8.84Hz，1H). 流程7化合物7的制備實(shí)施例7化合物7的制備中間體131-氯-3-(3，4-二氯苯基)丙-2-酮如S.Huo(Organic Letters 2003，5(4)，423-5)所述生產(chǎn)有機(jī)物。在一個(gè)火焰干燥的25mL 2頸圓底燒瓶中，在惰性氣氛下，將碘(65mg，0.26mmol)溶解在6mL無水N，N-二甲基乙酰胺中。加入鋅粉(0.502g，7.67mmol)，攪拌懸浮液，直至碘的紅色消失。然后，經(jīng)注射器加入3，4-二氯芐基氯(0.71mL，1.0g，5.1mmol)，將混合物加熱至80℃，直至水解部分的薄層層析(5％乙酸乙酯的己烷溶液，通過鉬酸鈰染色顯現(xiàn))表明起始物質(zhì)已耗盡。將反應(yīng)器置于水浴中使其冷卻，加入Pd(PPh3)4(0.118g，0.102mmol)，接著利用注射器滴加氯乙酰氯(0.61mL，0.87g，7.7mmol)。使褐色的懸浮液于室溫過夜攪拌。為后處理反應(yīng)物，加入12mL 1M HCl，將混合物萃取入乙酸乙酯(4×12mL)中。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)無水MgSO4干燥，過濾，蒸發(fā)。經(jīng)硅膠通過快速層析(1-30％乙酸乙酯的己烷溶液)純化粗產(chǎn)物，獲得其純度足以用于下一步的材料(0.545g，45％收率)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.89(s，2H)4.13(s，2H)7.06(dd，J＝8.2，2.6Hz，1H)7.33(d，J＝2.0Hz，1H)7.42(d，J＝8.3Hz，1H).
中間體14乙酸3-(3，4-二氯苯基)-2-氧代丙酯在圓底燒瓶中，將1-氯-3-(3，4-二氯苯基)丙-2-酮(0.545g，2.30mmol)溶解在2mL丙酮溶液中，加入乙酸(0.26mL，0.28g，4.6mmol)。將溶液在冰水浴中冷卻，在30分鐘內(nèi)經(jīng)注射器滴加三乙胺(0.64mL，0.47g，4.6mmol)。然后過夜攪拌反應(yīng)混合物。過濾去除沉淀的氯化三乙基銨，蒸發(fā)濾液，將其溶解在10mL乙酸乙酯中，用鹽水洗滌兩次，經(jīng)無水MgSO4干燥，過濾，蒸發(fā)。經(jīng)硅膠通過快速層析(10-30％乙酸乙酯的己烷溶液)純化粗產(chǎn)物，獲得純產(chǎn)物(0.200g，33％收率)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.17(s，3H)3.71(s，2H)4.71(s，2H)7.05(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)7.32(d，J＝2.0Hz，1H)7.41(d，J＝8.1Hz，1H).
2-(3，4-二氯芐基)-3-羥基-7，8，9，10-四氫苯并[h]喹啉-4-甲酸(化合物7)使用Pfitzinger反應(yīng)。在一個(gè)25mL 2-頸圓底燒瓶中，將6，7，8，9-四氫苯并[g]二氫吲哚-2，3-二酮(0.119g，0.590mmol)溶解在1mL乙醇和3mL 10MNaOH中，將混合物加熱至回流溫度。在1小時(shí)內(nèi)，用注射器以小份加入乙酸3-(3，4-二氯苯基)-2-氧代丙酯(0.200g，0.767mmol)的3mL乙醇溶液。在加入完成后繼續(xù)回流1小時(shí)，然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用冰乙酸酸化，過濾收集黃色沉淀。通過制備型HPLC(乙腈/水/三乙胺)純化此粗產(chǎn)物，通過用濃鹽酸酸化5％乙腈的水溶液，將由此獲得的純鹽轉(zhuǎn)變回游離酸。通過過濾收集嫩黃色沉淀，真空干燥(47.8mg，20％收率)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.73-1.86(m，4H)2.81(t，J＝6.1Hz，2H)3.12(t，J＝5.9Hz，2H)4.30(s，2H)7.28(t，J＝8.7Hz，2H)7.53(d，J＝8.1Hz，1H)7.59(d，J＝2.0Hz，1H)8.19(d，J＝8.6Hz，1H)；HRMS(ESI+)C21H18C12NO3(MH+)計(jì)算值402.0658，實(shí)測(cè)值402.0661。 流程8-化合物8的制備實(shí)施例8化合物8的制備中間體151-氯-3-(噻吩-2-基)丙-2-酮通過Arndt-Eistert同素化?；榷铣陕然?。在攪拌下，將2-噻吩乙酰氯(3.8mL，5.0g，31mmol)的60mL乙醚溶液由加液漏斗滴加入含85mL醚性重氮甲烷溶液的1L Erlenmeyer燒瓶中，在冰水浴中冷卻。加入(在30分鐘內(nèi)完成)一結(jié)束，使溶液過夜攪拌，逐漸溫至室溫。然后將其再一次在冰水浴中冷卻，通入無水HCl的平緩氣流，直至停止產(chǎn)生氮。攪拌混合物1小時(shí)，然后傾入150mL冰水中，攪拌20分鐘，分兩次萃取入180mL一份的乙醚中。用5％Na2CO3(150mL)和鹽水(120mL)洗滌合并的乙醚萃取物，然后經(jīng)無水MgSO4干燥，過濾，蒸發(fā)。通過硅膠經(jīng)快速層析(5％乙酸乙酯的己烷溶液)純化，獲得澄清的黃色油，其在過夜靜置時(shí)變?yōu)楹谏腆w，除非其在氮?dú)庀聝?chǔ)存在冰箱中(2.33g，43％收率)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.11(s，2H)4.17(s，2H)6.93-6.96(m，1H)7.00(dd，J＝5.2，3.4Hz，1H)7.24-7.28(m，1H).
中間體16乙酸3-(噻吩-2-基)-2-氧代丙酯遵循上述用于合成乙酸3-(3，4-二氯苯基)-2-氧代丙酯的方法，使1-氯-3-(噻吩-2-基)丙-2-酮(1.00g，5.73mmol)與乙酸(0.66mL，0.69g，12mmol)和三乙胺(1.60mL，1.16g，11.5mmol)反應(yīng)。經(jīng)硅膠通過快速層析(10-40％乙酸乙酯的己烷溶液)純化，獲得澄色油(0.144g，13％收率)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.17(s，3H)3.95(s，2H)4.74(s，2H)6.92-6.94(m，1H)6.99(dd，J＝5.2，3.4Hz，1H)7.25(dd，J＝5.1，1.3Hz，1H).
3-羥基-2-(噻吩-2-基甲基)-7，8，9，10-四氫苯并[h]喹啉-4-甲酸(化合物8)遵循上述用于實(shí)施例7的合成和純化的方法，使6，7，8，9-四氫苯并[g]二氫吲哚-2，3-二酮(0.112g，0.557mmol)與乙酸3-(噻吩-2-基)-2-氧代丙酯(0.144g，0.724mmol)反應(yīng)。獲得為暗黃色粉末的產(chǎn)物(9.1mg，4.8％收率)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.75-1.88(m，4H)2.83(t，J＝5.7Hz，2H)3.17-3.25(m，2H)4.49(s，2H)6.89-6.94(m，1H)6.94-6.98(m，1H)7.27(d，J＝9.1Hz，1H)7.32(dd，J＝5.3，1.3Hz，1H)8.18(d，J＝8.8Hz，1H)；HRMS(ESI+)C19H18C12NO3S(MH+)計(jì)算值340.1002，實(shí)測(cè)值340.1011。
流程9-化合物9的制備實(shí)施例9化合物9的制備中間體171-(苯并[b]噻吩-3-基)-3-氯丙-2-酮遵循上述用于合成1-氯-3-(噻吩-2-基)丙-2-酮的方法。為制備?；龋瑢?-(苯并[b]噻吩-3-基)乙酸(1.00g，5.20mmol)加入在25mL圓底燒瓶中的6mL亞硫酰氯中。于室溫過夜攪拌混合物，然后真空去除亞硫酰氯，殘余物與甲苯共沸兩次。然后使?；扰c重氮甲烷和HCl反應(yīng)。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠通過快速層析(2-30％乙酸乙酯的己烷溶液)純化，獲得純物質(zhì)(0.661g，56％收率)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.12(s，2H)4.14(d，J＝1.0Hz，2H)7.36-7.44(m，3H)7.67-7.71(m，1H)7.87-7.90(m，1H).
中間體18乙酸3-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-氧代丙酯遵循上述用于合成乙酸3-(3，4-二氯苯基)-2-氧代丙酯的方法，使1-(苯并[b]噻吩-3-基)-3-氯丙-2-酮(0.661g，2.94mmol)與乙酸(0.34mL，0.35g，5.9mmol)和三乙胺(0.82mL，0.59g，5.9mmol)反應(yīng)。經(jīng)硅膠進(jìn)行快速層析(10-40％乙酸乙酯的己烷溶液)，獲得純產(chǎn)物(0.372g，51％收率)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.14(s，3H)3.98(s，2H)4.71(s，2H)7.34-7.44(m，3H)7.67-7.70(m，1H)7.86-7.89(m，1H).
2-(苯并[b]噻吩-3-基甲基)-3-羥基-7，8，9，10-四氫苯并[h]喹啉-4-甲酸(化合物9)遵循上述用于實(shí)施例7的合成和純化的方法，使6，7，8，9-四氫苯并[g]二氫吲哚-2，3-二酮(0.232g，1.15mmol)和乙酸3-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-氧代丙酯(0.372g，1.50mmol)反應(yīng)。獲得為嫩黃色粉末的產(chǎn)物(30.6mg，6.8％收率)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.71-1.85(m，4H)2.80(t，J＝5.2Hz，2H)3.11(t，J＝5.1Hz，2H)4.53(s，2H)7.25(d，J＝8.8Hz，1H)7.30-7.45(m，3H)7.94(d，J＝7.8Hz，1H)8.11(d，J＝8.1Hz，1H)8.19(d，J＝8.6Hz，1H)；HRMS(ESI+)C23H20NO3S(MH+)計(jì)算值390.1159，實(shí)測(cè)值390.1167。
流程10-化合物10的制備實(shí)施例10化合物10的制備中間體191-氯-3-(2-氯苯基)丙-2-酮遵循上述用于合成1-氯-3-(3，4-二氯苯基)丙-2-酮的方法，在碘(0.157g，0.620mmol)存在下，使2-氯芐基氯(1.6mL，2.0g，12mmol)和鋅粉(1.22g，18.6mmol)反應(yīng)，然后在Pd(PPh3)4(0.287g，0.248mmol)存在下與氯酰基氯(1.5mL，2.1g，19mmol)反應(yīng)。經(jīng)硅膠進(jìn)行快速層析(10％乙酸乙酯的己烷溶液)，獲得其純度足以用于下一步的產(chǎn)物(0.556g，22％收率)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.03(s，2H)4.19(s，2H)7.19-7.29(m，3H)7.38-7.42(m，1H).
中間體20乙酸3-(2-氯苯基)-2-氧代丙酯遵循上述用于合成乙酸3-(3，4-二氯苯基)-2-氧代丙酯的方法，使1-氯-3-(2-氯苯基)丙-2-酮(0.556g，2.74mmol)與乙酸(0.31mL，0.33g，5.5mmol)和三乙胺(0.76mL，0.56g，5.5mmol)反應(yīng)。經(jīng)硅膠進(jìn)行快速層析(5-40％乙酸乙酯的己烷溶液)，獲得純產(chǎn)物(0.251g，43％收率)1H NMR(400MHz，CDCl3)□2.17(s，3H)3.88(s，2H)4.75(s，2H)7.24-7.27(m，3H)7.38-7.42(m，1H).
2-(2-氯芐基)-3-羥基-7，8，9，10-四氫[h]喹啉-4-甲酸(化合物10)遵循上述用于實(shí)施例7的合成和純化的方法，使6，7，8，9-四氫[g]二氫吲哚-2，3-二酮(0.183g，0.908mmol)和乙酸3-(2-氯苯基)-2-氧代丙酯(0.251g，1.18mmol)反應(yīng)。獲得為嫩黃色粉末的產(chǎn)物(79.5mg，24％收率)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.74(br.s，4H)2.80(br.s，2H)2.92(br.s，2H)4.42(s，2H)7.22-7.32(m，4H)7.43-7.50(m，1H)8.23(d，J＝8.8Hz，1H)；HRMS(ESI+)C21H19ClNO3(MH+)計(jì)算值368.1048，實(shí)測(cè)值368.1047。
流程11-化合物11的制備實(shí)施例11化合物11的制備中間體21乙酸3-(3-氯苯基)-2-氧代丙酯一個(gè)火焰干燥的50mL圓底燒瓶在惰性氣氛下裝入Pd(PPh3)4(0.30g，0.26mmol)。加入無水THF(7mL)，然后加入0.5M 3-氯芐基氯化鋅(26mL，13mmol)的THF溶液。燒瓶在冰浴中冷卻，在1小時(shí)內(nèi)經(jīng)注射器加入氯乙酰氯。溶液由完全暗褐色(幾乎是黑色)變?yōu)槌吻宓牡S色。于室溫過夜攪拌混合物，然后加入5g冰猝滅，再攪拌1小時(shí)，用乙酸乙酯稀釋，用鹽水洗滌兩次，經(jīng)無水MgSO4干燥，過濾，蒸發(fā)。
如以上對(duì)3-(3，4-二氯苯基)丙二酮合成的描述，使該粗產(chǎn)物與乙酸(1.42mL，1.49g，24.8mmol)和三乙胺(3.46mL，2.51g，24.8mmol)反應(yīng)。經(jīng)硅膠進(jìn)行快速層析(20％乙酸乙酯的己烷溶液)，獲得純產(chǎn)物(1.22g，46％收率)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.16(s，3H)3.72(s，2H)4.69-4.71(m，2H)7.08-7.11(m，1H)7.21-7.23(m，1H)7.26-7.29(m，2H).
2-(3-氯芐基)-3-羥基-7，8，9，10-四氫苯并[h]喹啉-4-甲酸(化合物11)遵循上述用于實(shí)施例7的合成和純化的方法，使6，7，8，9-四氫苯并[g]二氫吲哚-2，3-二酮(0.495g，2.46mmol)和乙酸3-(3-氯苯基)-2-氧代丙酯(0.680g，3.20mmol)反應(yīng)。獲得為嫩黃色粉末的產(chǎn)物(186mg，20％收率)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.74-1.88(m，4H)2.83(t，J＝4.3Hz，2H)3.15(t，J＝4.6Hz，2H)4.32(s，2H)7.24-7.35(m，4H)7.39(s，1H)8.20(d，J＝8.8Hz，1H)；HRMS(ESI+)C21H19ClNO3(MH+)計(jì)算值368.1048，實(shí)測(cè)值368.1046。
流程12-化合物12的制備實(shí)施例12化合物12的制備中間體221-氯-3-[2-(3-甲基苯并[b]噻吩-2-基)丙-2-酮遵循上述用于1-(苯并[b]噻吩-3-基)-3-氯丙-2-酮合成的方法，例外之處是在此通過向含催化性DMF的2-(3-甲基苯并[b]噻吩-2-基)乙酸(2.5g，12mmol)的冷THF溶液(18mL)中滴加草酰氯(1.2mL，1.7g，13mmol)產(chǎn)生?；?。在加入完成后，使溶液在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后如前所述加入到醚性重氮甲烷溶液中。經(jīng)硅膠通過快速層析(10％乙酸乙酯的己烷溶液)進(jìn)行后處理和純化，獲得其純度足以用于下一步的產(chǎn)物
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.35(s，3H)4.13(s，2H)4.17(s，2H)7.30-7.42(m，2H)7.67(d，J＝7.6Hz，1H)7.79(d，J＝7.8Hz，1H).
中間體23乙酸3-[2-(3-甲基苯并[b]噻吩-2-基)]-2-氧代丙酯遵循上述用于合成乙酸3-(3，4-二氯苯基)-2-氧代丙酯的方法，使1-氯-3-[2-(3-甲基苯并[b]噻吩-2-基)丙-2-酮(0.754g，3.16mmol)與乙酸(0.54mL，0.57g，9.5mmol)和三乙胺(1.3mL，0.96g，9.5mmol)反應(yīng)。經(jīng)硅膠進(jìn)行快速層析(16-36％乙酸乙酯的己烷溶液)，獲得純產(chǎn)物(0.109g，13％收率)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.17(s，3H)2.35(s，3H)3.97(s，2H)4.73(s，2H)7.31-7.41(m，2H)7.64-7.68(m，1H)7.76-7.80(m，1H).
3-羥基-2-[2-(3-甲基苯并[b]噻吩-2-基甲基)]-7，8，9，10-四氫苯并[h]喹啉-4-甲酸(化合物12)遵循上述用于合成WAY-278932的方法，使6，7，8，9-四氫苯并[g]二氫吲哚-2，3-二酮(64mg，0.318mmol)和乙酸3-[2-(3-甲基苯并[b]噻吩-2-基)]-2-氧代丙酯(0.109g，0.414mmol)反應(yīng)。制備型HPLC純化(水/乙腈/三乙胺)，接著凍干，獲得為淡黃色絨毛狀固體的產(chǎn)物(186mg，20％收率)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.76-1.88(m，4H)2.50(s，3H)2.80(t，J＝53Hz，2H)320(t，J＝5.8Hz，2H)4.52(s，2H)7.16(d，J＝8.8Hz，1H)7.25(t，J＝7.6Hz，H)7.33(t，J＝7.6Hz，1H)7.68(d，J＝7.8Hz，1H)7.79(d，J＝8.1Hz，1H)8.68(s，1H)；HRMS(ESI+)C24H22NO3S(MH+)計(jì)算值404.1315，實(shí)測(cè)值404.1312。
流程13-化合物13的制備實(shí)施例13化合物13的制備中間體241-氯-3-(噻吩-3-基)丙-2-酮遵循上述用于合成1-氯-3-[2-(3-甲基苯并[b]噻吩-2-基)丙-2-酮的方法，使噻吩-3-乙酸(5.32g，37.4mmol)和草酰氯(3.6mL，5.2g，41mmol)反應(yīng)，然后和醚性重氮甲烷溶液反應(yīng)，接著和無水HCl氣體反應(yīng)。后處理獲得純產(chǎn)物，為一種褐色的油，冷凍時(shí)固化成金黃褐色蠟狀固體(6.52g，100％收率)1HNMR(400MHz，CDCl3)δ3.94(s，2H)4.13(s，2H)6.99(d，J＝5.1Hz，1H)7.16(dd，J＝1.5，0.8Hz，1H)7.33(dd，J＝4.9，2.9Hz，1H).
中間體25乙酸2-氧代-3-(噻吩-3-基)丙酯遵循上述用于合成乙酸3-(3，4-二氯苯基)-2-氧代丙酯的方法，使1-氯-3-(噻吩-3-基)丙-2-酮(6.53g，37.4mmol)與乙酸(4.3mL，4.5g，75mmol)和三乙胺(10.4mL，7.57g，74.8mmol)反應(yīng)。經(jīng)硅膠進(jìn)行快速層析(20％乙酸乙酯的己烷溶液)，獲得為金黃色油的純產(chǎn)物(3.85g，52％收率)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.16(s，3H)3.77(s，2H)4.70(s，2H)6.98(dd，J＝4.8，1.3Hz，1H)7.14(dd，J＝1.8，1.0Hz，1H)7.32(dd，J＝4.9，2.9Hz，1H).
3-羥基-2-(噻吩-3-基甲基)-7，8，9，10-四氫苯并[h]喹啉-4-甲酸(化合物13)遵循上述用于實(shí)施例7的合成和純化的方法，使6，7，8，9-四氫苯并[g]二氫吲哚-2，3-二酮(0.500g，2.48mmol)和乙酸2-氧代-3-(噻吩-3-基)丙酯(0.640g，3.23mmol)反應(yīng)。獲得為嫩黃色粉末的產(chǎn)物(187mg，22％收率)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.73-1.89(m，4H)2.83(t，J＝4.9Hz，2H)3.18(t，J＝5.7Hz，2H)4.32(s，2H)7.10(d，J＝4.8Hz，1H)7.23(s，1H)7.27(d，J＝8.8Hz，1H)7.40-7.47(m，1H)8.22(d，J＝8.6Hz，1H)；HRMS(ESI+)C19H18NO3S(MH+)計(jì)算值340.1002，實(shí)測(cè)值340.1006。C19H17NO3S.2H2O分析計(jì)算值C，60.78；H，5.64；N，3.73。實(shí)測(cè)值C，63.01；H，5.60；N，3.76。
流程14-化合物14的制備實(shí)施例14化合物14的制備中間體261-(芐基氧羰基)吲哚-3-基乙酸在一個(gè)火焰干燥的1L 2頸圓底燒瓶中，在惰性氣氛下，將吲哚-3-乙酸(13g，74mmol)溶解在130mL無水THF中，并冷卻至-78℃(干冰/丙酮浴)。在30分鐘內(nèi)，經(jīng)注射器加入LHMDS(163mL，0.163mol)的1.0M THF溶液，加入一完成，就于-78℃使反應(yīng)混合物再攪拌30分鐘。接著，經(jīng)注射器滴加氯甲酸芐酯(11.7mL，13.9g，81.6mmol)。然后繼續(xù)攪拌1小時(shí)。為后處理反應(yīng)混合物，用2M HCl猝滅，并在2M HCl和乙酸乙酯之間分配。水層用另外的乙酸乙酯萃取，合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)無水MgSO4干燥，過濾，蒸發(fā)，獲得略帶桃色的白色固體(22.49g，98％收率)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.71(s，2H)5.47(s，2H)7.27(t，J＝7.2Hz，1H)7.32-7.47(m，4H)7.54(d，J＝6.8Hz，2H)758(d，J＝7.6Hz，1H)7.68(s，1H)8.08(d，J＝8.1Hz，1H)12.43(s，1H)；HRMS(ESI+)C18H16NO4(MH+)的計(jì)算值310.1074，實(shí)測(cè)值310.1080。
中間體273-[1-(芐基氧羰基)吲哚-3-基]-1-氯丙-2-酮遵循上述用于1-氯-3-[2-(3-甲基苯并[b]噻吩-2-基)丙-2-酮合成的方法，使1-(芐基氧羰基)吲哚-3-基乙酸(22.49g，72.7mmol)和草酰氯(7.0mL，10g，80mmol)反應(yīng)，然后和醚性重氮甲烷溶液反應(yīng)，接著和無水HCl氣體反應(yīng)。經(jīng)硅膠進(jìn)行快速層析(15-20％乙酸乙酯的己烷溶液)，獲得純產(chǎn)物(21.64g，87％收率)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ□3.97(d，J＝1.0Hz，2H)4.15(s，2H)5.45(s，2H)7.27-7.30(m，1H)7.33-7.51(m，7H)763(s，1H)8.19(br.s，1H)；HRMS(ESI+)C19H17ClNO3(MH+)計(jì)算值342.0892，實(shí)測(cè)值342.0900。
中間體28乙酸3-[1-(芐基氧羰基)吲哚-3-基]-2-氧代丙酯遵循上述用于乙酸3-(3，4-二氯苯基)-2-氧代丙酯合成的方法，使3-[1-(芐基氧羰基)吲哚-3-基]-1-氯丙-2-酮(19.28g，56.4mmol)與乙酸(6.5mL，6.8g，0.11mol)和三乙胺(15.7mL，11.4g，0.113mol)反應(yīng)。經(jīng)硅膠進(jìn)行快速層析(25％乙酸乙酯的己烷溶液)，獲得為橙色油的純產(chǎn)物，其在真空下固化為黃色固體(9.06g，44％收率)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.15(s，3.H)3.81(d，J＝0.8Hz，2H)4.73(s，2H)5.45(s，2H)7.26-7.30(m，1H)7.32-7.51(m，7H)7.62(s，1H)8.18(s，1H).
3-羥基-2-(吲哚-3-基甲基)-7，8，9，10-四氫苯并[h]喹啉-4-甲酸(化合物14)遵循上述用于實(shí)施例7的合成和純化的方法，使6，7，8，9-四氫苯并[g]二氫吲哚-2，3-二酮(0.294g，1.46mmol)和乙酸3-[1-(芐基氧羰基)吲哚-3-基]-2-氧代丙酯(0.693g，1.90mmol)反應(yīng)。獲得為橙褐色粉末的產(chǎn)物(93mg，17％收率)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.65-1.93(m，4H)2.83(br.s，2H)3.24(br.s，2H)4.41(s，2H)6.90-7.08(m，2H)7.13-7.36(m，3H)7.75(d，J＝7.1Hz，1H)8.19(s，1H)10.84(s，1H)；HRMS(ESI+)C23H21N2O3(MH+)計(jì)算值373.1547，實(shí)測(cè)值373.1547。C23H20N2O3.H2O分析計(jì)算值C，70.75；H，5.68；N，7.17。實(shí)測(cè)值C，71.04；H，5.64；N，7.01。
流程15-化合物15的制備實(shí)施例15化合物15的制備中間體291-氯-3-(5-氯苯并[b]噻吩-3-基)-丙-2-酮遵循上述用于1-氯-3-[2-(3-甲基苯并[b]噻吩-2-基)丙-2-酮合成的方法，使5-氯苯并[b]噻吩-3-基乙酸(4.00g，17.6mmol)和草酰氯(1.7mL，2.5g，19mmol)反應(yīng)，然后和醚性重氮甲烷溶液反應(yīng)，接著和無水HCl氣體反應(yīng)。后處理反應(yīng)混合物，獲得為淡金黃色固體的純產(chǎn)物(4.43g，97％收率)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.12(s，2H)4.15(s，2H)7.35(dd，J＝8.6，2.1Hz，1H)7.43(s，1H)7.65(d，J＝2.1Hz，1H)7.79(d，J＝8.6Hz，1H).
中間體30乙酸3-(5-氯苯并[b]噻吩-3-基)-2-氧代丙酯遵循上述用于乙酸3-(3，4-二氯苯基)-2-氧代丙酯合成的方法，使1-氯-3-(5-氯苯并[b]噻吩-3-基)-丙-2-酮(4.43g，17.1mmol)與乙酸(2.0mL，2.1g，35mmol)和三乙胺(4.9mL，3.6g，35mmol)反應(yīng)。經(jīng)硅膠進(jìn)行快速層析(20％乙酸乙酯的己烷溶液)，獲得為淺黃色固體的純產(chǎn)物(2.76g，57％收率)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.16(s，3H)3.94(d，J＝1.0Hz，2H)4.73(s，2H)7.34(ddd，J＝8.6，2.0，0.5Hz，1H)7.39-7.42(m，1H)7.65(d，J＝2.0Hz，1H)7.78(dd，J＝8.6，0.5Hz，1H).
2-(5-氯苯并[b]噻吩-3-基甲基)-3-羥基-7，8，9，10-四氫苯并[h]喹啉-4-甲酸(化合物15)遵循上述用于化合物7的合成與純化的方法，使6，7，8，9-四氫苯并[g]二氫吲哚-2，3-二酮(0.200g，0.994mmol)和乙酸3-(5-氯苯并[b]噻吩-3-基)-2-氧代丙酯(0.365g，1.29mmol)反應(yīng)。通過常用方法，不可能將由制備型HPLC(堿性改性劑)獲得的三乙銨鹽轉(zhuǎn)變回游離酸。因此，為葵黃色粉末的終產(chǎn)物是具有6∶5酸∶堿化學(xué)計(jì)量的三乙銨鹽(108mg，21％收率)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.17(t，J＝7.2Hz，7.5H)1.72-1.87(m，4H)2.77(t，J＝5.9Hz，2H)3.10(dq，5H)3.18(t，J＝5.7Hz，2H)4.46(s，2H)7.08(d，J＝8.8Hz，1H)7.35(dd，J＝8.7，2.2Hz，1H)7.59(s，1H)7.96(d，J＝8.3Hz，1H)8.41(d，J＝2.1Hz，1H)8.94(d，J＝8.8Hz，1H)；HRMS(ESI+)C23H19ClNO3S(MH+)計(jì)算值424.0769，實(shí)測(cè)值424.0770。[C23H19ClNO3S]6[C6H15N]5[H2O]分析計(jì)算值C，65.60；H，5.78；N，4.72，實(shí)測(cè)值C，64.75；H，6.01；N，4.56。
流程16-化合物16的制備實(shí)施例16化合物16的制備3-羥基-2-苯基-7，8，9，10-四氫-苯并[h]喹啉-4-甲酸(化合物16)遵循上述用于實(shí)施例7的合成和純化的方法，使6，7，8，9-四氫苯并[g]二氫吲哚-2，3-二酮(0.294g，1.46mmol)和乙酸苯甲酰甲酯(0.338g，1.90mmol)反應(yīng)。獲得為黃色粉末的產(chǎn)物(116mg，25％收率)1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.75-1.93(m，4H)2.86(t，J＝5.68Hz，2H)3.25(t，J＝5.81Hz，2H)7.33(d，J＝9.09Hz，1H)7.44-7.56(m，3H)8.09(dd，J＝8.08，1.52Hz，2H)8.28(d，J＝8.84Hz，1H).
流程17-化合物17的制備實(shí)施例17化合物17的制備中間體31乙酸3-(4-氰基-苯基)-2-氧代-丙酯遵循上述用于乙酸3-(3-氯苯基)-2-氧代丙酯合成的方法，使4-氰芐基溴化鋅(26mL，13mmol)的0.5M THF溶液、Pd(PPh3)4(0.30g，0.26mmol)和氯乙酰氯(26mL，13mmol)反應(yīng)。后處理反應(yīng)混合物，獲得為黃色油的粗產(chǎn)物。
如上文對(duì)3-(3，4-二氯苯基)丙-2-酮合成的描述，使該粗產(chǎn)物與乙酸(1.42mL，1.49g，24.8mmol)和三乙胺(3.46mL，2.51g，24.8mmol)反應(yīng)。經(jīng)硅膠進(jìn)行快速層析(10-30％乙酸乙酯的己烷溶液)，獲得純產(chǎn)物(0.71g，25％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 2.09(s，3H)3.96(s，2H)4.88(s，2H)7.40(d，J＝8.34Hz，2H)7.79(d，J＝8.59Hz，2H)2-(4-氰基-芐基)-3-羥基-7，8，9，10-四氫-苯并[h]喹啉-4-甲酸(化合物17)在一個(gè)25mL圓底燒瓶中，將6，7，8，9-四氫苯并[g]二氫吲哚-2，3-二酮(0.119g，0.590mmol)溶解在1mL乙醇和3mL 10M NaOH中，將混合物于回流溫度加熱3分鐘。然后加入乙酸3-(4-氰基-苯基)-2-氧代-丙酯(0.167g，0.767mmol)的3mL乙醇溶液，將反應(yīng)物進(jìn)一步加熱10分鐘。然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并用冰乙酸酸化，通過過濾收集黃色沉淀。遵循上述用于實(shí)施例7的純化的方法。獲得為嫩黃色粉末的產(chǎn)物(42mg，20％收率)1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.74-1.87(m，4H)2.83(t，J＝5.31Hz，2H)3.12(t，J＝5.43Hz，2H)，4.40(s，2H)，7.28(d，J＝9.09Hz，1H)7.51(d，J＝8.59Hz，2H)7.75(d，J＝8.34Hz，2H)8.23(d，J＝8.84Hz，1H).
流程18-化合物18和19的制備實(shí)施例18和19化合物18和19的制備2-(4-羧基-芐基)-3-羥基-7，8，9，10-四氫-苯并[h]喹啉-4-甲酸(化合物18)和2-(4-氨甲?；?芐基)-3-羥基-7，8，9，10-四氫-苯并[h]喹啉-4-甲酸(化合物19)遵循上述用于實(shí)施例7的合成和純化的方法，使6，7，8，9-四氫苯并[g]二氫吲哚-2，3-二酮(0.495g，2.46mmol)和乙酸3-(4-氰基-苯基)-2-氧代-丙酯(0.694g，3.20mmol)反應(yīng)。分離出為嫩黃色粉末的兩種產(chǎn)物。獲得收率為15％的化合物18(139mg)1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.76-1.88(m，4H)2.84(t，J＝6.69Hz，2H)3.16(t，J＝6.32Hz，2H)4.39(s，2H)7.30(d，J＝8.84Hz，1H)7.42(d，J＝8.59Hz，2H)7.77(d，J＝8.34Hz，2H)8.43(d，J＝8.84Hz，1H).獲得收率為10％的化合物19(92mg)1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.77-1.89(m，4H)2.84(t，J＝6.44Hz，2H)3.16(t，J＝5.81Hz，2H)4.39(s，2H)7.30(d，J＝8.84Hz，1H)7.42(d，J＝8.59Hz，2H)7.77(d，J＝8.34Hz，2H)8.43(d，J＝8.84Hz，1H).
流程19-化合物20的制備實(shí)施例20化合物20的制備中間體32乙酸2-氧代-3-苯基-丙酯遵循上述用于合成乙酸3-(3-氯苯基)-2-氧代丙酯的方法，使芐基溴化鋅(26mL，13mmol)的0.5M THF溶液、Pd(PPh3)4(0.30g，0.26mmol)與氯乙?；?26mL，13mmol)反應(yīng)。后處理反應(yīng)混合物，獲得為黃色油的粗產(chǎn)物。
如上文對(duì)3-(3，4-二氯苯基)丙-2-酮合成的描述，使該粗產(chǎn)物與乙酸(1.42mL，1.49g，24.8mmol)和三乙胺(3.46mL，2.51g，24.8mmol)反應(yīng)。經(jīng)硅膠進(jìn)行快速層析(10-30％乙酸乙酯的己烷溶液)，獲得純產(chǎn)物(0.83g，33％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 2.08(s，3H)3.80(s，2H)4.85(s，2H)7.17-7.36(m，5H)。
2-芐基-3-羥基-7，8，9，10-四氫-苯并[h]喹啉-4-甲酸(化合物20)遵循上述用于實(shí)施例7的合成和純化的方法，使6，7，8，9-四氫苯并[g]二氫吲哚-2，3-二酮(0.294g，1.46mmol)和乙酸2-氧代-3-苯基-丙酯(0.364g，1.90mmol)反應(yīng)。獲得為黃色粉末的產(chǎn)物(171mg，35％收率)1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.75-1.89(m，4H)2.83(t，J＝6.06Hz，2H)3.17(t，J＝6.10Hz，2H)4.31(s，2H)7.13-7.21(m，1H)7.23-7.36(m，5H)8.24(d，J＝9.09Hz，1H).
流程20-化合物21的制備實(shí)施例21化合物21的制備中間體33乙酸2-氧代-4-苯基-丁酯遵循上述用于合成乙酸3-(3-氯苯基)-2-氧代丙酯的方法，使苯乙基溴化鋅(26mL，13mmol)的0.5M THF溶液、Pd(PPh3)4(0.30g，0.26mmol)與氯乙酰氯(26mL，13mmol)反應(yīng)。后處理反應(yīng)混合物，獲得為黃色油的粗產(chǎn)物。
如上文對(duì)3-(3，4-二氯苯基)丙-2-酮合成的描述，使該粗產(chǎn)物與乙酸(1.42mL，149g，24.8mmol)和三乙胺(3.46mL，2.51g，24.8mmol)反應(yīng)。經(jīng)硅膠進(jìn)行快速層析(10-30％乙酸乙酯的己烷溶液)，獲得不純的混合物，其就此用于下一步。
3-羥基-2-苯乙基-7，8，9，10-四氫-苯并[h]喹啉-4-甲酸(化合物21)遵循上述用于實(shí)施例7的合成和純化的方法，使6，7，8，9-四氫苯并[g]二氫吲哚-2，3-二酮(0.294g，1.46mmol)和乙酸2-氧代-4-苯基-丁酯(0.391g(75％純度)，190mmol)反應(yīng)。獲得為黃色粉末的產(chǎn)物(76mg，15％收率)1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δppm 1.76-1.91(m，4H)2.85(t，J＝5.95Hz，2H)3.16(t，J＝7.80Hz，2H)3.22(t，J＝6.10Hz，2H)3.29(t，J＝7.78Hz，2H)7.18(t，J＝7.02Hz，1H)7.23-7.35(m，5H)8.27(d，J＝7.93Hz，1H).
流程21-化合物22的合成實(shí)施例22化合物22的合成中間體341-(8-氨基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙酮(兩種異構(gòu)體2∶3比率的混合物)向0℃的1，2，3，4-四氫5-氨基異喹啉(2.1g，14.1mmo1)的125mL二氯甲烷和100mL飽和NaHCO3(水溶液)的溶液中滴加乙酰氯(1mL，14.1mmol)的25mL二氯甲烷溶液。獲得的混合物于0℃攪拌30分鐘?？焖俜蛛x有機(jī)層，以使有機(jī)層仍保持較冷狀態(tài)。立即向有機(jī)層中加入鹽酸甲胺(1g，14.2mmol)和二異丙胺(2mL，14.1mmol)，以清除未反應(yīng)的乙酰氯。去除溶劑，接著進(jìn)行快速層析(硅膠，乙酸乙酯∶己烷＝5∶1)，獲得為淡黃色油的所需酰胺34(2g，74％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 2.04(s，1.2H)，2.07(s，1.8H)，2.41(dd，J＝6.06，6.19Hz，1H)，2.52(m，1H)，3.66(dd，J＝6.06，6.19Hz，2H)，4.48(s，1.2H)，4.51(s，0.8H)，4.85-4.93(bs，2H)，6.36(dd，J＝7.33，7.33Hz，1H)，6.47(d，J＝7.33Hz，0.6H)，6.49(d，J＝7.33Hz，0.4H)，6.85(d，J＝7.33Hz，0.6H)6.88(d，J＝7.33Hz，0.4H).
中間體35N-(2-乙?；?1，2，3，4-四氫-異喹啉-8-基)-2-亞氨基-乙酰胺(兩種異構(gòu)體2∶3比率的混合物)使用Yang等(J.Am.Chem.Soc.，1996，118，9557)描述的靛紅合成。于55℃過夜攪拌水合氯醛(2.4g，14.9mmol)、鹽酸羥胺(3.3g，47.8mmol)、硫酸鈉(19g，133.8mmol)、中間體34(2.4g，12.6mmol)、HCl水溶液(10mL，1N)和90mL水的混合物。將反應(yīng)混合物冷卻至25℃。過濾收集沉淀，用水洗滌，在真空下過夜干燥，產(chǎn)生為米色固體的中間體35(2.8g，85％)，其不經(jīng)進(jìn)一步純化就用于下一步。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 2.07(s，1.8H)，2.08(s，1.2H)，2.62(dd，J＝5.94，5.94Hz，0.8H)，2.72(dd，J＝5.94，5.94Hz，1.2H)，3.63(dd，J＝6.06，6.06Hz，2H)，4.61(s，1.2H)，4.66(s，0.8H)，7.07(s，0.4H)，7.09(s，0.6H)，7.19(d，J＝8.00Hz，0.4H)，7.21-7.25(d，J＝8.00Hz，0.6H)，7.30(d，J＝7.83Hz，0.4H)，7.33(d，J＝7.83Hz，0.6H)，7.66(s，1H)，9.61(s，1H)，12.19(s，1H).
中間體368-乙?；?6，7，8，9-四氫-1H-吡咯并[3，2-h]異喹啉-2，3-二酮(兩種異構(gòu)體2∶3比率的混合物)將以上的中間體35和11mL濃硫酸于25℃混合。將獲得的暗紫色溶液逐漸加熱至85℃，并保持在此溫度10分鐘。然后將反應(yīng)混合物冷卻至25℃。加入50mL碎冰，使反應(yīng)混合物保持在0℃達(dá)30分鐘。過濾收集沉淀，用水洗滌，過夜真空干燥，獲得為橙色固體的靛紅36(1.7g，65％)，其不經(jīng)進(jìn)一步純化就用于下一步。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 2.08(s，1.2H)，2.10(s，1.8H)，2.58(dd，J＝5.81，6.06Hz，0.8H)，2.69(dd，J＝5.81，6.06Hz，1.2H)，3.70(dd，J＝623，6.23Hz，2H)，4.63(s，1.2H)，4.69(s，0.8H)，6.91(d，J＝7.58Hz，0.4H)，6.92(d，J＝7.58Hz，0.6H)，7.33(d，J＝7.83Hz，0.4H)，7.37(d，J＝7.83Hz，0.6H)，11.12(s，0.4H)，11.15(s，0.6H).
2-(4-氯-芐基)-3-羥基-7，8，9，10-四氫-[1，9]菲咯啉-4-甲酸(化合物22)使用Cragoe等(J.Org.Chem.，1953，18，561)描述的方法。在1小時(shí)內(nèi)，以小份向100℃的靛紅36(0.85g，3.48mmol)的2mL EtOH溶液和4mL 6M KOH水溶液的混合物中加入溫乙酸3-(4-氯苯基)-2-氧代丙酯(0.9g，3.98mmol)的2mL EtOH溶液。在完成加入后，再回流反應(yīng)混合物1小時(shí)。去除溶劑，用1N HCl水溶液將獲得的黃色膠狀物酸化至約pH 1。在堿性條件下，對(duì)黃色沉淀進(jìn)行HPLC，獲得白色固體，于0℃用1N HCl水溶液將其酸化至約pH 1。離心收集沉淀，用水洗滌，真空干燥，獲得為黃色固體的化合物22(0.144g，16％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 2.51-2.56(m，2H)，3.37-3.42(m，2H)，4.23(s，2H)，4.33(bs，2H)，7.18(d，J＝9.09Hz，1H)，7.27-7.33(m，2H)，7.33-7.39(m，2H)，8.95(bs，2H)，9.31(d，J＝9.09Hz，1H).
流程22-化合物23的制備實(shí)施例23化合物23的制備2-(4-氯-芐基)-3-羥基-9-異丙基-7，8，9，10-四氫-[1，9]菲咯啉-4-甲酸(化合物23)于25℃過夜攪拌化合物22(0.12g，0.297mmol)、三乙胺(46μL，0.30mmol)、丙酮(26μL，0.446mmol)、氰硼氫化鈉(23mg，0.36mmol)、3mL甲醇和3滴乙酸的混合物。LC/MS表明，剩余約一半的起始物質(zhì)。滴加水和三乙胺，以溶解沉淀。對(duì)澄清的反應(yīng)混合物進(jìn)行HPLC，獲得白色固體，用1N HCl水溶液將其酸化至約pH 1。離心收集沉淀，用水洗滌，真空干燥，獲得為白色固體的化合物23(8.4mg，根據(jù)消耗的起始物質(zhì)計(jì)，收率為32％)。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.43(d，J＝6.57，1.77Hz，3H)，1.43(d，J＝6.57，3H)，3.30-3.48(m，2H)，3.61-3.92(m，3H)，4.38-4.61(m，4H)，7.21-7.32(m，3H)7.39(d，J＝8.34Hz，2H)9.32(d，J＝9.09Hz，1H).

流程23-化合物24的合成實(shí)施例24化合物24的合成9-芐基-2-(4-氯-芐基)-3-羥基-7，8，9，10-四氫-[1，9]菲咯啉-4-甲酸(化合物24)遵循上述用于實(shí)施例23的合成和純化的方法，使2-(4-氯-芐基)-3-羥基-7，8，9，10-四氫-[1，9]菲咯啉-4-甲酸(0.12g，0.297mmol)和苯甲醛反應(yīng)，產(chǎn)生化合物24(24.1mg，40％)。其為白色固體。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm3.32-3.54(m，2H)，3.67-3.96(m，2H)，4.29(s，2H)，4.38-4.47(m，2H)，4.52(s，2H)，7.21(d，J＝8.84Hz，1H)，7.24-7.33(m，2H)，7.34-7.43(m，2H)，7.48-7.57(m，3H)，7.56-7.67(m，2H)，9.31(d，J＝8.84Hz，1H).
流程24-化合物25的制備實(shí)施例25化合物25的制備2-(4-氯-芐基)-9-乙基-3-羥基-7，8，9，10-四氫-[1，9]菲咯啉-4-甲酸(化合物25)遵循上述用于實(shí)施例23的合成和純化的方法，使2-(4-氯-芐基)-3-羥基-7，8，9，10-四氫-[1，9]菲咯啉-4-甲酸(0.12g，0.297mmol)和乙醛反應(yīng)，產(chǎn)生化合物25(2.2mg，基于消耗的起始物質(zhì)計(jì)，收率為3.4％)。其為淡黃色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.38(t，J＝7.33Hz，3H)，2.55-2.60(m，1H)，2.66-2.76(m，1H)，3.34(q，J＝7.33Hz，2H)，3.64-3.93(m，2H)，4.30(s，2H)，4.40(d，J＝15.16Hz，1H)，4.62(d，J＝15.16Hz，1H)，7.26-7.34(m，3H)，7.34-7.41(m，2H)，9.08(d，J＝8.08Hz，1H). 流程25-化合物26的制備實(shí)施例26化合物26的制備9-乙?；?2-(4-氯-芐基)-3-羥基-7，8，9，10-四氫-[1，9]菲咯啉-4-甲酸(化合物26)(兩種異構(gòu)體的混合物)于0℃向2-(4-氯-芐基)-3-羥基-7，8，9，10-四氫-[1，9]菲咯啉-4-甲酸(0.14g，0.346mmol)的2mL吡啶溶液中加入三乙胺(60μL，0.43mmol)和乙酸酐(0.18mL，2.07mmol)。將反應(yīng)混合物溫至25℃，過夜攪拌。對(duì)反應(yīng)混合物進(jìn)行HPLC，獲得為白色固體的乙酰胺酯(90mg，0.20mmol)，用LiOH(36mg，0.80mmol)的1mL水溶液對(duì)其處理。于25℃攪拌混合物5小時(shí)。向反應(yīng)混合物中滴加DMSO和三乙胺，以使沉淀溶解。對(duì)澄清溶液進(jìn)行HPLC，獲得為黃色固體的化合物26(20.7mg，25％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 2.24(s，3H)，3.21-3.42(m，2H)，3.77-3.87(m，2H)，4.34(s，2H)，4.73-4.84(m，2H)，7.27-7.42(m，5H)，8.49-8.57(m，1H).
流程26-化合物27的制備實(shí)施例27化合物27的制備9-氨甲?；?2-(4-氯-芐基)-3-羥基-7，8，9，10-四氫-[1，9]菲咯啉-4-甲酸于25℃過夜攪拌2-(4-氯-芐基)-3-羥基-7，8，9，10-四氫-[1，9]菲咯啉-4-甲酸(0.213g，0.53mmol)、乙酸(0.6mL，5.3mmol)、三乙胺(0.146mL，1.06mmol)、KOCN(43mg，0.53mmol)和吡啶(0.84mL，5.3mmol)的混合物。過濾去除固體。對(duì)母液進(jìn)行HPLC，獲得為米色固體的純產(chǎn)物(49.1mg，22％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 3.25(m，2H)，3.68(m，2H)，4.34(s，2H)，4.63(s，2H)，7.22-7.45(m，5H)，8.47(d，J＝9.09Hz，1H).
流程27-化合物28和29的制備實(shí)施例28和29化合物28和29的制備9-苯甲酰-2-(4-氯-芐基)-3-羥基-7，8，9，10-四氫-[1，9]菲咯啉-4-甲酸和9-苯甲酰-3-苯甲酰氧基-2-(4-氯-芐基)-7，8，9，10-四氫-[1，9]菲咯啉-4-甲酸向0℃的2-(4-氯-芐基)-7，8，9，10-四氫-[1，9]菲咯啉-4-甲酸(0.132g，0.32mmol)的2mL二氯甲烷溶液中加入苯甲酰氯(57μL，0.48mmol)和三乙胺(0.10mL，0.74mmol)。于25℃過夜攪拌混合物。對(duì)混合物進(jìn)行HPLC，獲得為黃色固體的化合物28(14.6mg，9.7％)和為白色固體的化合物29(4.0mg，2.3％)。
化合物281H NMR(500MHz，DMSO-D6)δppm 3.32(dd，J＝5.80，5.80Hz，2H)，3.81-3.83(m，2H)，4.34(s，2H)，4.81(s，2H)，7.27-7.34(m，3H)，7.35-7.41(m，2H)，7.43-7.54(m，5H)，8.52(d，J＝8.85Hz，1H).化合物291H NMR(400MHz，DMSO-D6)□ppm 3.37-3.46(m，2H)，3.56-3.60(m，2H)，4.28(s，2H)，5.00(s，2H)，7.15-7.34(m，4H)，7.45-7.57(m，6H)，7.64(dd，J＝7.71，8.21Hz，2H)，7.80(dd，J＝7.71，8.21Hz，1H)，7.88-7.98(m，1H)，8.10(d，J＝7.07Hz，2H).
流程28-化合物30的制備實(shí)施例30化合物30的制備2-(4-氯-芐基)-3-羥基-9-甲磺?；?7，8，9，10-四氫-[1，9]菲咯啉-4-甲酸(化合物30)遵循上述用于實(shí)施例28的合成和純化的方法，使2-(4-氯-芐基)-3-羥基-7，8，9，10-四氫-[1，9]菲咯啉-4-甲酸(0.219g，0.54mmol)和甲磺酰氯(1當(dāng)量)反應(yīng)，產(chǎn)生化合物30(19mg，7.9％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 2.97(s，3H)，3.34(dd，J＝5.68，6.06Hz，2H)，3.53(dd，J＝5.68，6.06Hz，2H)，4.27(s，2H)，4.45(s，2H)，7.25(d，J＝8.84Hz，1H)，7.31(m，2H)，7.37(m，2H)，8.97(d，J＝8.84Hz，1H).
流程29-化合物31和32的合成實(shí)施例31和32化合物31和32的制備2-(4-氯-芐基)-3-羥基-7，10-二氫-8H-[1，9]菲咯啉-4，9-二甲酸9-乙酯(化合物31)和2-(4-氯-芐基)-3-乙氧基羰基氧基-7，10-二氫-8H-[1，9]菲咯啉-4，9-二甲酸9-乙酯(化合物32)遵循上述用于實(shí)施例28的合成和純化的方法，使2-(4-氯-芐基)-3-羥基-7，8，9，10-四氫-[1，9]菲咯啉-4-甲酸(0.13g，0.32mmol)和氯甲酸乙酯反應(yīng)，產(chǎn)生為黃色固體的化合物31(23.2g，16.5％)和為白色固體的化合物32(8.5g，5.2％)。
化合物311H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.24(t，J＝7.07Hz，3H)，3.25(dd，J＝5.68，6.19Hz，2H)，3.73(dd，J＝5.68，6.19Hz，2H)，4.12(t，J＝7.07Hz，2H)，4.32(s，2H)，4.67(s，2H)，7.30-7.42(m，5H)，8.37(d，J＝8.84Hz，1H).化合物32 1H NMR(400MHz，DMSO-D6)□ppm 1.22(t，J＝7.16Hz，3H)，1.26(t，J＝7.07Hz，3H)，3.29(dd，J＝5.05，5.81Hz，2H)，3.76(dd，J＝5.05，5.81Hz，2H)，4.12(q，J＝7.16Hz，2H)，4.22(q，J＝7.07Hz，2H)，4.26(s，2H)，4.74(s，2H)，7.28(m，2H)，7.35(m，2H)，7.54(d，J＝8.84Hz，1H)，7.85(d，J＝8.84Hz，1H).
流程30-化合物33的合成實(shí)施例33化合物33的制備2-(4-氯-芐基)-3-羥基-9-苯乙?；?7，8，9，10-四氫-[1，9]菲咯啉-4-甲酸(化合物33)(兩種異構(gòu)體的混合物)遵循上述用于實(shí)施例28的合成和純化的方法，使2-(4-氯-芐基)-3-羥基-7，8，9，10-四氫-[1，9]菲咯啉-4-甲酸(0.13g，0.32mmol)和苯乙酰氯反應(yīng)，產(chǎn)生為黃色固體的化合物33(27.2mg，17.5％，兩種異構(gòu)體2∶1比率的混合物)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 3.06-3.16(m，2H)，3.75-3.92(m，4H)，4.28(s，2H)，4.74(s，1.3H)4.80-4.88(m，0.7H)，7.14-7.40(m，10H)，8.37-8.64(m，1H).
流程31-化合物34的合成實(shí)施例34化合物34的制備2-(4-氯-芐基)-3-羥基-9-(丙-2-磺酰基)-7，8，9，10-四氫-[1，9]菲咯啉-4-甲酸(化合物34)(兩種異構(gòu)體2∶1比率的混合物)遵循上述用于實(shí)施例28的合成和純化的方法，使2-(4-氯-芐基)-3-羥基-7，8，9，10-四氫-[1，9]菲咯啉-4-甲酸(0.13g，0.32mmol)和異丙基磺酰氯(1當(dāng)量)反應(yīng)，產(chǎn)生為黃色固體的化合物34(5.2mg，3.4％，兩種異構(gòu)體2∶1比率的混合物)。
1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δppm 1.23(d，J＝7.02Hz，6H)，3.11-3.14(m，2H)，3.23-3.32(septlet，J＝5.00Hz，1H)，3.56(dd，J＝5.95，5.95Hz，0.6H)，3.63(dd，J＝5.95，5.95Hz，1.4H)，4.25(s，2H)，4.46(s，0.6H)，4.53(s，1.4H)，7.23-7.27(m，1H)，7.28(d，J＝10.00Hz，2H)7.33(d，J＝10.00Hz，2H)8.78-8.87(m，1H).
流程32-化合物35的合成實(shí)施例35化合物35的制備2-(4-氯-芐基)-3-甲氧基-7，8，9，10-四氫-苯并[h]喹啉4-甲酸(化合物35)于室溫向2-(4-氯-芐基)-3-羥基-7，8，9，10-四氫-苯并[h]喹啉-4-甲酸(0.117g，0.32mmol)的2mL丙酮溶液中加入碳酸鉀(0.132g，0.96mmol)和碘甲烷(0.136g，0.96mmol)。過夜攪拌混合物。對(duì)混合物進(jìn)行HPLC，獲得為白色固體的化合物35(90mg，75％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.69-1.94(m，4H)，2.76-2.88(m，2H)，3.11-3.19(m，2H)，3.80(s，3H)，4.21(s，2H)，7.15(d，J＝8.59Hz，1H)，7.31(s，4H)，7.49(d，J＝8.59Hz，1H).
流程33-化合物36和37的制備實(shí)施例36化合物36和37的制備3-羥基-2-哌啶-4-基-7，8，9，10-四氫-苯并[h]喹啉-4-甲酸(化合物36)和2-(1-乙?；?哌啶-4-基)-3-羥基-7，8，9，10-四氫-苯并[h]喹啉-4-甲酸(化合物37)使用所述用于1-氯-3-(噻吩-2-基)丙-2-酮(中間體15)的方法，通過Arndt-Eistert同素化酰基氯來合成中間體37。使?；?1.35g，7.1mmol)和40ml醚性重氮甲烷溶液反應(yīng)，接著通入HCl氣體。粗產(chǎn)物就此用于下一步。隨后，使用上述用于乙酸3-(3，4-二氯苯基)-2-氧代丙酯合成的方法，使1-氯-3-(噻吩-2-基)丙-2-酮(1.16g，5.73mmol)與乙酸(0.66mL，0.69g，12mmol)和三乙胺(1.60mL，1.16g，11.5mmol)反應(yīng)，進(jìn)行中間體38的合成。粗中間體40就此用于下一步。
使用上述用于實(shí)施例7的合成和純化的方法，使6，7，8，9-四氫苯并[g]二氫吲哚-2，3-二酮(0.112g，0.557mmol)和乙酸2-(1-乙?；?哌啶-4-基)-2-氧代-乙酯(中間體40，0.165g，0.724mmol)反應(yīng)，合成化合物36和37。分離出為白色固體的兩種產(chǎn)物?；衔?6(18.1mg，10％收率)1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.72-1.89(m，4H)1.96-2.19(m，4H)2.69-2.87(m，2H)3.06-3.16(m，2H)3.19(t，J＝5.81Hz，2H)3.38-3.50(m，2H)3.52-3.67(m，1H)7.07(d，J＝8.84Hz，1H)8.28(br s，1H)8.54(br s，1H)9.17(d，J＝8.59Hz，1H)；化合物37(10mg，5％收率)1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δppm 1.65-1.73(m，1H)1.77-1.99(m，7H)2.06(s，3H)2.77(t，J＝11.44Hz，1H)2.84(t，J＝6.10Hz，2H)3.15-3.30(m，3H)3.54(t，J＝11.14Hz，1H)3.98(d，J＝13.73Hz，1H)4.51(d，J＝13.73Hz，1H)7.26(d，J＝8.85Hz，1H)8.31(d，J＝8.85Hz，1H).
實(shí)施例37 本發(fā)明化合物的測(cè)定可使用本領(lǐng)域已知的任一種方法，檢測(cè)本發(fā)明化合物的選擇素抑制活性。一種便利的方法是使用Biacore測(cè)定抑制P-選擇素結(jié)合P-選擇素糖蛋白配體-1(PSGL-1)的IC50值。
Biacore 3000是一種使用表面等離子體共振檢測(cè)液相分析物與傳感芯片表面上的固定化配體結(jié)合的裝置。使用微流體系統(tǒng)流動(dòng)注射分析樣品。分析物與配體結(jié)合使傳感芯片表面上的折射光角度產(chǎn)生變化，此變化用Biacore裝置檢測(cè)，以共振單位(RU)表示。
SGP-3是一種純化的磺基糖肽形式的人PSGL-1，其含有P-選擇素結(jié)合決定蔟(參見Somers等，2000，Cell 103，467-479)。通過胺化學(xué)在唯一的C-端賴氨酸殘基生物素化SGP-3，并將其固定在鏈霉抗生物素蛋白包被的SA傳感芯片上。將含可溶性重組截短形式、由凝集素和EGF結(jié)構(gòu)域組成的人P-選擇素(P-LE)溶液傳送至SGP-3包被的傳感芯片。P-LE溶液含100mM HEPES、150mM NaCl、1mM CaCl2、1mM MgCl2、0.05％P40、10％DMSO。通常，使用此Biacore檢測(cè)形式(Somers等，出處同上)計(jì)算的KD值約為778+/-105nM。
將小分子P-選擇素抑制劑與100mM HEPES、150mM NaCl、1mM CaCl2、1mM MgCl2、0.05％P40、10％DMSO溫育1小時(shí)，然后將其引入Biacore 3000。如果可見沉淀形成，則過濾溶液。將可溶性P-LE分別以500nM和500μM終濃度加入到小分子溶液中。樣品注射以一式二份進(jìn)行，每種化合物都至少檢測(cè)2次。
在有和無抑制劑的情況下，以Biacore測(cè)定法檢測(cè)P-LE和SGP-3結(jié)合產(chǎn)生的信號(hào)(以RU表示)。將經(jīng)抑制的信號(hào)除以未經(jīng)抑制的信號(hào)，1減去該值，然后乘以100，由此計(jì)算結(jié)合抑制百分率。使用兩倍稀釋度系列，對(duì)500μM下抑制超過50％的抑制劑再進(jìn)行測(cè)定。以RU值對(duì)濃度對(duì)該滴定實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)作圖，并通過由圖外推確定IC50。在測(cè)定抑制百分率和IC50之前，所有RU值都減去空白和參比。使用1mM抑制50％的干草甜素(glycerrihizzin)作為陽性對(duì)照。
如上所述檢測(cè)化合物1-6。其中4種化合物的IC50值為125μM-500μM。1種化合物于500μM顯示17％抑制，1種化合物于125μM顯示11％抑制。
還如上測(cè)試了化合物7-10、17-20和22-33。其中6種化合物表現(xiàn)出的IC50值為100μM-1250μM。另外3種化合物于250μM的抑制百分率為46％-58％。另外10種化合物于500μM的抑制百分率為5％-55％。其中3種化合物于該濃度未顯示出顯著的抑制百分率。另一個(gè)化合物于1000μM表現(xiàn)出24％抑制。
意將本專利文件中提及的每個(gè)專利、申請(qǐng)和印刷出版物(包括書籍)都全文在此引入作為參考。本申請(qǐng)要求2003年11月10日提交的美國臨時(shí)申請(qǐng)序號(hào)60/518,939和2004年2月9日提交的美國臨時(shí)申請(qǐng)序號(hào)60/542,986的優(yōu)先權(quán)，這兩個(gè)臨時(shí)申請(qǐng)都全文在此引入作為參考。
本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)認(rèn)識(shí)到，可在不偏離本發(fā)明精神的情況下，對(duì)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案進(jìn)行眾多變化和修改。所有這些變化都屬于本發(fā)明范圍。
權(quán)利要求
1.一種具有式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中W1和W2與和其相連接的原子一起形成5元或6元碳環(huán)或雜環(huán)，其可為飽和、部分飽和或芳香族環(huán)，可由多達(dá)3個(gè)相同或不同基團(tuán)取代，這些基團(tuán)選自H、C1-6烷基、C1-6全鹵烷基、OC1-6烷基、OC1-6全鹵烷基、鹵素、硫烷基、CN、OH、SH、(CH2)nOSO3H、(CH2)nSO3H、(CH2)nCO2R6、OSO3R6、SO3R6、SO2R6、PO3R6R7、(CH2)nSO2NR8R9、(CH2)nC(＝O)NR8R9、NR8R9、C(＝O)R12、芳基、雜環(huán)基、C(＝O)芳基、C(＝O)雜環(huán)基、OC(＝O)芳基、OC(＝O)雜環(huán)基、O-芳基、O-雜環(huán)基、芳基烷基、C(＝O)芳基烷基、OC(＝O)芳基烷基、O-芳基烷基、烯基、炔基和NHCOR8，其中任一種所述烷基、O-烷基、芳基、雜環(huán)基、C(＝O)芳基、C(＝O)雜環(huán)基、O-C(＝O)芳基、O-C(＝O)雜環(huán)基、O-芳基、O-雜環(huán)基、芳基烷基、C(＝O)芳基烷基、O-C(＝O)芳基烷基、O-芳基烷基、烯基或炔基都可任選地由多達(dá)3個(gè)相同或不同取代基取代，其中所述取代基選自鹵素、C1-6烷基、OC1-6烷基和CN；L是CO2H、其酯或藥學(xué)可接受的酸模擬物；Y是O、(CR3R4)p或NR5；n′是0或1；p是1-3；X是H、OH、OR3、OC1-6烷基、OC(＝O)-芳基、OC(＝O)C1-6烷基、OC(＝O)OC1-6烷基或NR3R3′；R1、R3、R3′和R4各自都獨(dú)立地選自H、C1-6烷基、C1-6全鹵烷基、OC1-6烷基、OC1-6全鹵烷基、鹵素、硫烷基、CN、OH、SH、(CH2)nOSO3H、(CH2)nSO3H、(CH2)nCO2R6、OSO3R6、SO3R6、PO3R6R7、(CH2)nSO2NR8R9、(CH2)nC(＝O)NR8R9、NR8R9、C(＝O)R12、芳基、雜環(huán)基、C(＝O)芳基、C(＝O)雜環(huán)基、OC(＝O)芳基、OC(＝O)雜環(huán)基、O-芳基、O-雜環(huán)基、芳基烷基、C(＝O)芳基烷基、OC(＝O)芳基烷基、O-芳基烷基、烯基、炔基和NHCOR8，其中任一種所述烷基、O-烷基、芳基、雜環(huán)基、C(＝O)芳基、C(＝O)雜環(huán)基、O-C(＝O)芳基、O-C(＝O)雜環(huán)基、O-芳基、O-雜環(huán)基、芳基烷基、C(＝O)芳基烷基、O-C(＝O)芳基烷基、O-芳基烷基、烯基或炔基都可任選地由多達(dá)3個(gè)相同或不同取代基取代，其中所述取代基選自鹵素、C1-6烷基、OC1-6烷基和CN；R6和R7各自都獨(dú)立地選自H和C1-6烷基，所述烷基任選地由多達(dá)3個(gè)相同或不同取代基取代，其中所述取代基選自O(shè)H、CF3、SH和鹵素；R5、R8和R9各自都獨(dú)立地選自H、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、硫烷基、OH、(CH2)1OSO3H、(CH2)1SO3R10、(CH2)nCO2R10、SO3R10、PO3R10R11、(CH2)nSO2(CH2)nNR10R11、(CH2)nCONR10R11、COR10、芳基、雜環(huán)基、C(＝O)芳基、C(＝O)雜環(huán)基、OC(＝O)芳基、OC(＝O)雜環(huán)基、O-芳基、O-雜環(huán)基、芳基烷基、C(＝O)芳基烷基、OC(＝O)芳基烷基、O-芳基烷基、烯基和炔基，其中任一種所述烷基、芳基、雜環(huán)基、C(＝O)芳基、C(＝O)雜環(huán)基、OC(＝O)芳基、OC(＝O)雜環(huán)基、O-芳基、O-雜環(huán)基、芳基烷基、C(＝O)芳基烷基、OC(＝O)芳基烷基、O-芳基烷基、烯基或炔基都可任選地由多達(dá)3個(gè)相同或不同取代基取代，其中所述取代基選自鹵素、C1-6烷基、OC1-6烷基和CN；每個(gè)n都獨(dú)立地為選自0-6的整數(shù)；每個(gè)1都獨(dú)立地為選自1-6的整數(shù)；R10和R11各自都獨(dú)立地選自H和C1-6烷基，所述烷基可任選地由多達(dá)3個(gè)相同或不同取代基取代，其中所述取代基選自O(shè)H、CF3、SH和鹵素；每個(gè)R12都獨(dú)立地選自H、C1-6烷基、C1-6全鹵烷基、OC1-6烷基、OC1-6全鹵烷基、硫烷基、OH、(CH2)1OSO3H、(CH2)1SO3H、(CH2)1CO2R6、(CH2)1SO2NR8R9、(CH2)1C(＝O)NR8R9、NR8R9、烯基、炔基或NHCOR8，其中任一種所述烷基、O-烷基、烯基或炔基都可任選地由多達(dá)3個(gè)相同或不同取代基取代，其中所述取代基選自鹵素、C1-6烷基、OC1-6烷基和CN；和Z是芳基、芳基烷基、雜芳基或雜環(huán)基，其中每個(gè)所述芳基、芳基烷基、雜芳基和雜環(huán)基都任選被取代。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中W1和W2和與其相連接的原子一起形成具有多達(dá)4個(gè)雜原子的5元或6元雜環(huán)，其中所述雜原子獨(dú)立地選自O(shè)、N、S和NR13；其中，R13選自H、C(＝O)R20、SO2R20、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、硫烷基、OH、(CH2)1OSO3H、(CH2)1SO3R10、(CH2)nCO2R10、SO3R10、PO3R10R11、(CH2)nSO2(CH2)nNR10R11、(CH2)nCONR10R11、COR10、芳基、雜環(huán)基、C(＝O)芳基、C(＝O)雜環(huán)基、OC(＝O)芳基、OC(＝O)雜環(huán)基、O-芳基、O-雜環(huán)基、芳基烷基、C(＝O)芳基烷基、OC(＝O)芳基烷基、O-芳基烷基、烯基和炔基，其中任一種所述烷基、芳基、雜環(huán)基、C(＝O)芳基、C(＝O)雜環(huán)基、OC(＝O)芳基、OC(＝O)雜環(huán)基、O-芳基、O-雜環(huán)基、芳基烷基、C(＝O)芳基烷基、OC(＝O)芳基烷基、O-芳基烷基、烯基或炔基都可任選地由多達(dá)3個(gè)取代基取代，其中所述取代基選自鹵素、C1-6烷基、OC1-6烷基和CN；和每個(gè)R20都獨(dú)立地選自C1-10烷基、OC1-10烷基和NR6R7。
3.具有式II的權(quán)利要求1的化合物 其中鍵a和鍵b各自都可獨(dú)立地為單鍵或雙鍵；Q1、Q2、Q3和Q各自都獨(dú)立地為CR2′、CHR2′、N或NR13；k是0或1；每個(gè)R2′都獨(dú)立地選自H、C1-6烷基、C1-6全鹵烷基、OC1-6烷基、OC1-6全鹵烷基、鹵素、硫烷基、CN、OH、SH、(CH2)nOSO3H、(CH2)nSO3H、(CH2)nCO2R6、OSO3R6、SO3R6、PO3R6R7、(CH2)nSO2NR8R9、(CH2)nC(＝O)NR8R9、NR8R9、C(＝O)R12、芳基、雜環(huán)基、C(＝O)芳基、C(＝O)雜環(huán)基、OC(＝O)芳基、OC(＝O)雜環(huán)基、O-芳基、O-雜環(huán)基、芳基烷基、C(＝O)芳基烷基、OC(＝O)芳基烷基、O-芳基烷基、烯基、炔基和NHCOR8，其中任一種所述烷基、O-烷基、芳基、雜環(huán)基、C(＝O)芳基、C(＝O)雜環(huán)基、OC(＝O)芳基、OC(＝O)雜環(huán)基、O-芳基、O-雜環(huán)基、芳基烷基、C(＝O)芳基烷基、OC(＝O)芳基烷基、O-芳基烷基、烯基或炔基都可任選地由多達(dá)3個(gè)取代基取代，其中所述取代基選自鹵素、C1-6烷基、OC1-6烷基和CN；每個(gè)R13都獨(dú)立地選自H、C(＝O)R20、SO2R20、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、硫烷基、OH、(CH2)1OSO3H、(CH2)1SO3R10、(CH2)nCO2R10、SO3R10、PO3R10R11、(CH2)nSO2(CH2)nNR10R11、(CH2)nCONR10R11、COR10、芳基、雜環(huán)基、C(＝O)芳基、C(＝O)雜環(huán)基、OC(＝O)芳基、OC(＝O)雜環(huán)基、O-芳基、O-雜環(huán)基、芳基烷基、C(＝O)芳基烷基、OC(＝O)芳基烷基、O-芳基烷基、烯基和炔基，其中任一種所述烷基、芳基、雜環(huán)基、C(＝O)芳基、C(＝O)雜環(huán)基、OC(＝O)芳基、OC(＝O)雜環(huán)基、O-芳基、O-雜環(huán)基、芳基烷基、C(＝O)芳基烷基、OC(＝O)芳基烷基、O-芳基烷基、烯基或炔基都可任選地由多達(dá)3個(gè)取代基取代，其中所述取代基選自鹵素、C1-6烷基、OC1-6烷基和CN；和每個(gè)R20都獨(dú)立地選自C1-10烷基、OC1-10烷基和NR6R7。
4.具有式III的如權(quán)利要求3所定義的化合物
5.權(quán)利要求3或權(quán)利要求4的化合物，其中k是1，鍵a和b各自皆為單鍵。
6.權(quán)利要求3或權(quán)利要求4的化合物，其中k是1，鍵a和b各自皆為單鍵，Q、Q1、Q2和Q3各自均獨(dú)立地為CHR2′。
7.權(quán)利要求3或權(quán)利要求4的化合物，其中k是1，鍵a和b各自皆為單鍵，Q、Q1、Q2和Q3各自均為CH2。
8.權(quán)利要求3或權(quán)利要求4的化合物，其中k是0，鍵a是單鍵，Q1、Q2和Q3各自均獨(dú)立地為CHR2′。
9.權(quán)利要求3或權(quán)利要求4的化合物，其中k是0，鍵a是單鍵，Q1、Q2和Q3各自均為CH2。
10.權(quán)利要求3或權(quán)利要求4的化合物，其中k是0，鍵a是單鍵，Q1為NR13。
11.權(quán)利要求3或權(quán)利要求4的化合物，其中k是0，鍵a是單鍵，Q1為NH。
12.權(quán)利要求11的化合物，其中Q2和Q3各自均為CH2。
13.權(quán)利要求3或權(quán)利要求4的化合物，其中k是1；鍵a和b各自皆為雙鍵，Q、Q1、Q2和Q3各自均為CR2′。
14.權(quán)利要求3或權(quán)利要求4的化合物，其中k是1；鍵a和b各自皆為雙鍵，Q、Q1、Q2和Q3各自均為CH2。
15.權(quán)利要求3或權(quán)利要求4的化合物，其中Q1、Q2和Q3為CH2；k是1，Q是NR13。
16.權(quán)利要求3或權(quán)利要求4的化合物，其中W1和W2一起形成-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)2-NH-、-(CH2)2-NH-CH2-或-CH＝CH-CH＝CH-，其中任一個(gè)均可由多達(dá)3個(gè)相同或不同取代基取代，其中所述取代基選自鹵素、OH、CN、SH、NH2、OC1-6烷基、C1-6全鹵烷基、C(＝O)R20、SO2R20和C1-6硫烷基。
17.權(quán)利要求3或權(quán)利要求4的化合物，其中W1和W2一起形成未取代的-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)2-NH-或-CH＝CH-CH＝CH-。
18.權(quán)利要求3或權(quán)利要求4的化合物，其中W1和W2一起形成未取代的-(CH2)3-。
19.權(quán)利要求1-18中任一項(xiàng)的化合物，其中n′是0。
20.權(quán)利要求1-18中任一項(xiàng)的化合物，其中n′是1，Y是CR3R4。
21.權(quán)利要求20的化合物，其中Y是CH2。
22.權(quán)利要求1-21中任一項(xiàng)的化合物，其中X是OH。
23.權(quán)利要求1-22中任一項(xiàng)的化合物，其中L是CO2H或其酯。
24.權(quán)利要求1-23中任一項(xiàng)的化合物，其中R1是H、鹵素、OH、CN、SH、C1-6烷基、OC1-6烷基、C1-6全鹵烷基、C1-6硫烷基、芳基或雜芳基；其中所述芳基和所述雜芳基各自均可任選地由多達(dá)3個(gè)相同或不同取代基取代，其中所述取代基選自鹵素、OH、CN、SH、NH2、C1-6烷基、OC1-6烷基、C1-6全鹵烷基和C1-6硫烷基；和其中所述C1-6烷基、OC1-6烷基和C1-6硫烷基各自均可任選地由多達(dá)3個(gè)相同或不同取代基取代，其中所述取代基選自鹵素、OH、CN、SH、NH2、C1-6烷基、OC1-6烷基、C1-6全鹵烷基和C1-6硫烷基。
25.權(quán)利要求1-23中任一項(xiàng)的化合物，其中R1是H、C1-6烷基、C1-6全鹵烷基、OC1-6烷基、OC1-6全鹵烷基、鹵素、硫烷基、CN、OH、SH、(CH2)nOSO3H、(CH2)nSO3H、(CH2)nCO2R6、OSO3R6、SO3R6、PO3R6R7、(CH2)nSO2NR8R9、(CH2)nC(＝O)NR8R9、NR8R9、芳基、雜環(huán)基、C(＝O)R12、C(＝O)芳基、C(＝O)雜環(huán)基、OC(＝O)芳基、OC(＝O)雜環(huán)基、O-芳基、O-雜環(huán)基、C(＝O)芳基烷基、OC(＝O)芳基烷基、O-芳基烷基、烯基、炔基和NHCOR8。
26.權(quán)利要求1-23中任一項(xiàng)的化合物，其中R1是H。
27.權(quán)利要求1-26中任一項(xiàng)的化合物，其中Z選自(a)含1-3個(gè)環(huán)雜原子的5元雜環(huán)，其中環(huán)雜原子選自N、S或O；其中所述5元雜環(huán)任選地由1-3個(gè)相同或不同取代基取代，其中所述取代基選自鹵素、C1-10烷基、OC1-10烷基、NO2、NH2、CN、CF3和CO2H；(b)含1-3個(gè)環(huán)雜原子的6元雜環(huán)，其中環(huán)雜原子選自N、S或O；其中所述6元雜環(huán)任選地由1-3個(gè)相同或不同取代基取代，其中所述取代基選自鹵素、C1-10烷基、OC1-10烷基、CHO、CO2H、C(＝O)R20、SO2R20、NO2、NH2、CN、CF3和OH；(c)含1-3個(gè)環(huán)雜原子的雙環(huán)部分，其中環(huán)雜原子選自N或O；其中所述雙環(huán)部分任選地由1-3個(gè)相同或不同取代基取代，其中所述取代基選自鹵素、C1-6烷基、OC1-6烷基、CHO、NO2、NH2、CN、CF3、CO2H、C(＝O)R20、SO2R20和OH；和(d)芐環(huán)、萘環(huán)或苯環(huán)，其中每個(gè)都任選地由1-3個(gè)相同或不同取代基取代，其中所述取代基選自鹵素、C1-6烷基、苯基、芐基、O-苯基、O-芐基、SO2NH2、SO2NH(C1-6烷基)、SO2N(C1-6烷基)2、CH2COOH、CO2H、CO2Me、CO2Et、CO2iPr、C(＝O)NH2、C(＝O)NH(C1-6烷基)、C(＝O)N(C1-6烷基)2、OH、SC1-6烷基、OC1-6烷基、NO2、NH2、CF3和CN。
28.權(quán)利要求1-26中任一項(xiàng)的化合物，其中Z是R23，其中R23是芳基或雜芳基，其中所述芳基和所述雜芳基各自均可任選地由多達(dá)3個(gè)相同或不同取代基取代，其中所述取代基選自鹵素、OH、CN、SH、NH2、C1-6烷基、OC1-6烷基、C1-6全鹵烷基和C1-6硫烷基；和其中R24和R25一起形成-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)2-NH-、-(CH2)2-NH-CH2-或-CH＝CH-CH＝CH-，其中任一個(gè)均可由多達(dá)3個(gè)相同或不同取代基取代，其中所述取代基選自鹵素、OH、CN、SH、NH2、OC1-6烷基、C1-6全鹵烷基、C(＝O)R20、SO2R20和C1-6硫烷基。
29.權(quán)利要求1-26中任一項(xiàng)的化合物，其中Z是苯基或取代的苯基。
30.權(quán)利要求1-26任一項(xiàng)的化合物，其中Z是在其4-位被取代基取代的苯基，其中所述取代基選自鹵素、OH、CN、SH、NH2、CH3、OCH3、CF3和OCF3。
31.權(quán)利要求1-26任一項(xiàng)的化合物，其中Z是在其4-位被取代基取代的苯基，其中所述取代基選自鹵素和OCF3。
32.具有式IV的權(quán)利要求1的化合物 其中n′是0或1；R1是H、鹵素、OH、CN、SH、C1-6烷基、OC1-6烷基、C1-6全鹵烷基、C1-6硫烷基、芳基或雜芳基；其中所述芳基和所述雜芳基各自均可任選地由多達(dá)3個(gè)取代基取代，其中所述取代基選自鹵素、OH、CN、SH、NH2、C1-6烷基、OC1-6烷基、C1-6全鹵烷基和C1-6硫烷基；和其中所述C1-6烷基、OC1-6烷基和C1-6硫烷基各自均可任選地由多達(dá)3個(gè)取代基取代，其中所述取代基選自鹵素、OH、CN、SH、NH2、OC1-6烷基、C1-6全鹵烷基和C1-6硫烷基；R23是芳基或雜芳基，其中所述芳基和所述雜芳基各自均可任選地由多達(dá)3個(gè)取代基取代，其中所述取代基選自鹵素、OH、CN、SH、NH2、C1-6烷基、OC1-6烷基、C1-6全鹵烷基和C1-6硫烷基；和其中R24和R25一起形成-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)2-NH-、-(CH2)2-NH-CH2-或-CH＝CH-CH＝CH-，其中任一個(gè)均可由多達(dá)3個(gè)取代基取代，其中所述取代基選自鹵素、OH、CN、SH、NH2、OC1-6烷基、C1-6全鹵烷基、C(＝O)R20、SO2R20和C1-6硫烷基。
33.權(quán)利要求32的化合物，其中R23是任選取代的芳基。
34.權(quán)利要求32的化合物，其中R23是任選取代的苯基。
35.權(quán)利要求32的化合物，其中R23是在其4-位被取代基取代的苯基，其中所述取代基選自鹵素、OH、CN、SH、NH2、CH3、OCH3、CF3和OCF3。
36.權(quán)利要求32的化合物，其中R23是在其4-位被取代基取代的苯基，其中所述取代基選自鹵素和OCF3。
37.權(quán)利要求32-36中任一項(xiàng)的化合物，其中R24和R25一起形成未取代的-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)2-NH-或-CH＝CH-CH＝CH-。
38.權(quán)利要求32-36中任一項(xiàng)的化合物，其中R1是H；R24和R25一起形成未取代的-(CH2)3-。
39.權(quán)利要求32-36中任一項(xiàng)的化合物，其中R1是H；R24和R25一起形成未取代的-(CH2)4-。
40.權(quán)利要求32-36中任一項(xiàng)的化合物，其中R1是H；R24和R25一起形成未取代的-(CH2)2-NH-。
41.權(quán)利要求32-36中任一項(xiàng)的化合物，其中R1是H；R24和R25一起形成未取代的-CH＝CH-CH＝CH-。
42.權(quán)利要求32-36中任一項(xiàng)的化合物，其中R1是H；R24和R25一起形成任選取代的-(CH2)2-NH-CH2-。
43.權(quán)利要求1的化合物，其選自a)2-(4-氯-苯基)-3-羥基-苯并[h]喹啉-4-甲酸；b)2-(4-氯-苯基)-3-羥基-7，8，9，10-四氫-苯并[h]喹啉-4-甲酸；c)3-羥基-2-(4-三氟甲氧基-芐基)-7，8，9，10-四氫-苯并[h]喹啉-4-甲酸；d)8-(4-氯-芐基)-7-羥基-2，3-二氫-1H-9-氮雜-戊環(huán)并[a]萘-6-羧酸；e)8-(4-氯-芐基)-7-羥基-2，3-二氫-1H-吡咯并[3，2-h]喹啉-6-羧酸；f)2-(4-氯-芐基)-3-羥基-7，8，9，10-四氫-苯并[h]喹啉-4-甲酸；g)7，8-苯并-2-(4-氯苯基)-3-羥基喹啉-4-甲酸三乙銨；h)2-(3，4-二氯芐基)-3-羥基-7，8，9，10-四氫苯并[h]喹啉-4-甲酸；i)3-羥基-2-(噻吩-2-基甲基)-7，8，9，10-四氫苯并[h]喹啉-4-甲酸；j)2-(苯并[b]噻吩-3-基甲基)-3-羥基-7，8，9，10-四氫苯并[h]喹啉-4-甲酸；k)2-(2-氯芐基)-3-羥基-7，8，9，10-四氫苯并[h]喹啉-4-甲酸；l)2-(3-氯芐基)-3-羥基-7，8，9，10-四氫苯并[h]喹啉-4-甲酸；m)3-羥基-2-[2-(3-甲基苯并[b]噻吩-2-基甲基)]-7，8，9，10-四氫苯并[h]喹啉-4-甲酸；n)3-羥基-2-(噻吩-3-基甲基)-7，8，9，10-四氫苯并[h]喹啉-4-甲酸；o)3-羥基-2-(吲哚-3-基甲基)-7，8，9，10-四氫苯并[h]喹啉-4-甲酸；p)2-(5-氯苯并[b]噻吩-3-基甲基)-3-羥基-7，8，9，10-四氫苯并[h]喹啉-4-甲酸；q)3-羥基-2-苯基-7，8，9，10-四氫-苯并[h]喹啉-4-甲酸；r)2-(4-氰基-芐基)-3-羥基-7，8，9，10-四氫-苯并[h]喹啉-4-甲酸；s)2-(4-羧基-芐基)-3-羥基-7，8，9，10-四氫-苯并[h]喹啉-4-甲酸；t)2-(4-氨甲?；?芐基)-3-羥基-7，8，9，10-四氫-苯并[h]喹啉-4-甲酸；u)2-芐基-3-羥基-7，8，9，10-四氫苯并[h]喹啉-4-甲酸；v)3-羥基-2-苯乙基-7，8，9，10-四氫-苯并[h]喹啉-4-甲酸；w)2-(4-氯-芐基)-3-羥基-7，8，9，10-四氫-[1，9]菲咯啉-4-甲酸；x)2-(4-氯-芐基)-3-羥基-9-異丙基-7，8，9，10-四氫-[1，9]菲咯啉-4-甲酸；y)9-芐基-2-(4-氯-芐基)-3-羥基-7，8，9，10-四氫-[1，9]菲咯啉-4-甲酸；z)2-(4-氯-芐基)-9-乙基-3-羥基-7，8，9，10-四氫-[1，9]菲咯啉-4-甲酸；aa)9-乙酰基-2-(4-氯-芐基)-3-羥基-7，8，9，10-四氫-[1，9]菲咯啉-4-甲酸；ab)9-氨甲酰基-2-(4-氯-芐基)-3-羥基-7，8，9，10-四氫-[1，9]菲咯啉-4-甲酸；ac)9-苯甲酰基-2-(4-氯-芐基)-3-羥基-7，8，9，10-四氫-[1，9]菲咯啉-4-甲酸；ad)9-苯甲?；?3-苯甲酰氧基-2-(4-氯-芐基)-7，8，9，10-四氫-[1，9]菲咯啉-4-甲酸；ae)2-(4-氯-芐基)-3-羥基-9-甲磺酰基-7，8，9，10-四氫-[1，9]菲咯啉-4-甲酸；af)2-(4-氯-芐基)-3-羥基-7，10-二氫-8H-[1，9]菲咯啉-4，9-二甲酸9-乙酯；ag)2-(4-氯-芐基)-3-乙氧基羰基氧基-7，10-二氫-8H-[1，9]菲咯啉-4，9-二甲酸9-乙酯；ah)2-(4-氯-芐基)-3-羥基-9-苯乙酰基-7，8，9，10-四氫-[1，9]菲咯啉-4-甲酸；和ai)2-(4-氯-芐基)-3-羥基-9-(丙-2-磺酰基)-7，8，9，10-四氫-[1，9]菲咯啉-4-甲酸；aj)2-(4-氯-芐基)-3-甲氧基-7，8，9，10-四氫-苯并[h]喹啉-4-甲酸；aj)3-羥基-2-哌啶-4-基-7，8，9，10-四氫-苯并[h]喹啉-4-甲酸；ak)2-(1-乙?；?哌啶-4-基)-3-羥基-7，8，9，10-四氫-苯并[h]喹啉-4-甲酸。
44.一種組合物，其含權(quán)利要求1-43中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
45.一種在哺乳動(dòng)物中抑制選擇素介導(dǎo)的胞內(nèi)粘附的方法，其包括給予所述哺乳動(dòng)物有效量的權(quán)利要求1-43中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
46.一種在哺乳動(dòng)物中抑制與疾病、障礙、病癥或不需要的過程相關(guān)的選擇素介導(dǎo)的胞內(nèi)粘附的方法，所述方法包括給予所述哺乳動(dòng)物有效量的權(quán)利要求1-43中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
47.權(quán)利要求46的方法，其中所述疾病、障礙、病癥或不需要的過程選自炎癥、感染、轉(zhuǎn)移、不需要的免疫過程和不需要的血栓形成過程。
48.權(quán)利要求46的方法，其中所述疾病、障礙、病癥或不需要的過程選自動(dòng)脈粥樣硬化、再狹窄、心肌梗塞、Reynauld綜合癥、炎性腸病、骨關(guān)節(jié)炎、急性呼吸窘迫綜合征、哮喘、肺氣腫、遲發(fā)型過敏反應(yīng)、熱損傷、實(shí)驗(yàn)性變應(yīng)性腦脊髓炎、創(chuàng)傷繼發(fā)性多器官損傷綜合癥、嗜中性細(xì)胞皮膚病(Sweet病)、腎小球腎炎、潰瘍性結(jié)腸炎、節(jié)段性回腸炎、壞死性小腸結(jié)腸炎、細(xì)胞因子誘發(fā)的毒性、齒齦炎、牙周炎、溶血性尿毒綜合癥、銀屑病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、自身免疫性甲狀腺炎、多發(fā)性硬化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、Grave病、免疫介導(dǎo)的與血液透析或白細(xì)胞去除術(shù)相關(guān)的治療副作用、粒細(xì)胞輸血相關(guān)綜合癥、深部靜脈血栓形成、不穩(wěn)定心絞痛、短暫性缺血發(fā)作、外周血管疾病、癌癥相關(guān)轉(zhuǎn)移、鐮狀細(xì)胞貧血癥和充血性心力衰竭。
49.權(quán)利要求46的方法，其中所述疾病、障礙、病癥或不需要的過程為由細(xì)菌、病毒或寄生物介導(dǎo)的不需要的感染過程。
50.權(quán)利要求49的方法，其中所述不需要的感染過程為齒齦炎、牙周炎、溶血性尿毒綜合癥或粒細(xì)胞輸血。
51.權(quán)利要求46的方法，其中所述疾病、障礙、病癥或不需要的過程為癌癥相關(guān)轉(zhuǎn)移。
52.權(quán)利要求46的方法，其中所述疾病、障礙、病癥或不需要的過程為與不需要的免疫過程相關(guān)的疾病或障礙，其選自銀屑病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、自身免疫性甲狀腺炎、多發(fā)性硬化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、Grave病和免疫介導(dǎo)的與血液透析或白細(xì)胞去除術(shù)相關(guān)的治療副作用。
53.權(quán)利要求46的方法，其中所述疾病、障礙、病癥或不需要的過程為與不需要的血栓形成過程相關(guān)的病癥，其選自深部靜脈血栓形成、不穩(wěn)定心絞痛、短暫性缺血發(fā)作、外周血管疾病和充血性心力衰竭。
54.一種在移植的器官中改善不需要的免疫過程的方法，其包括給予所述器官權(quán)利要求1-43中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
55.一種制備權(quán)利要求1的式I化合物的方法，其包括以下之一a)使以下兩式的化合物反應(yīng)， 其中，R1、W1和W2如權(quán)利要求1所定義， 其中，Ac是乙酰基，n′、Y和Z如權(quán)利要求1所定義，產(chǎn)生式I的對(duì)應(yīng)化合物，其中L是在4位的CO2H，X是在3位的OH；或b)將式I化合物轉(zhuǎn)變成其藥學(xué)可接受的鹽，或反之；或c)將具有反應(yīng)性取代基或位點(diǎn)的式I化合物轉(zhuǎn)變成不同的式I化合物。
56.一種方法，其包括鑒別具有涉及選擇素介導(dǎo)的胞內(nèi)粘附的疾病或障礙的生物標(biāo)記物的人、哺乳動(dòng)物或動(dòng)物；和給予所述人、哺乳動(dòng)物或動(dòng)物治療有效量的權(quán)利要求1-43中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
57.權(quán)利要求56的方法，其中所述生物標(biāo)記物是以下的一種或多種CD40、CD40配體、MAC-1、TGFβ、ICAM、VCAM、IL-1、IL-6、IL-8、Eotaxin、RANTES、MCP-1、PIGF、CRP、SAA和血小板單核細(xì)胞凝聚物。
全文摘要
本發(fā)明涉及抗炎物質(zhì)領(lǐng)域，更具體地說，涉及作為哺乳動(dòng)物粘附蛋白(被稱為選擇素)拮抗劑的新化合物。在某些實(shí)施方案中，提供用于治療選擇素介導(dǎo)疾病的方法，其包括給予式(I)的化合物其中組成變量如本文所定義。
文檔編號(hào)C07D401/00GK1906168SQ200480040090
公開日2007年1月31日 申請(qǐng)日期2004年11月9日 優(yōu)先權(quán)日2003年11月10日
發(fā)明者N·凱拉, S·L·德伯納多, K·M·楊茨, R·T·坎普豪森, P·W·貝達(dá), 黃愛菊 申請(qǐng)人:惠氏公司