專利名稱：取代的哌嗪的制作方法
相關申請的交叉參考本申請是2004年11月1日提交的美國專利申請No.10/979,882的部分后續(xù)申請，美國專利申請No.10/979,882是2003年12月9日提交的美國專利申請No.10/732,897是部分后續(xù)申請，美國專利申請No.10/732,897是2003年6月11日提交的美國專利申請No.10/460,752的部分后續(xù)申請，美國專利申請No.10/460,752要求享有2002年6月12日提交的美國專利臨時申請No.60/453,711(最初于2002年6月12日提交的USSN 10/171,398)的權益，每一專利申請的內容被引證包括于本文。
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背景技術：
本發(fā)明提供了化合物，藥物組合物，該藥物組合物含有一種或多種所述化合物或其藥學上可接受的鹽，它們可有效抑制各種趨化學因子，如MIP-1α、leukotactin、MPIF-1和RANTES與CCR1受體結合。作為CCR1受體的拮抗劑或調節(jié)劑，所述化合物和組合物可用于治療炎性或免疫紊亂癥狀和疾病。
人類健康取決于機體察覺和摧毀可能會從個體攝取有價值資源和/或導致疾病的外來病原體的能力。免疫系統(tǒng)是機體的防御系統(tǒng)，它包括白細胞(白血細胞(WBC)T和B淋巴細胞，單核細胞，巨噬細胞粒細胞，NK細胞，肥大細胞，樹突細胞和免疫衍生細胞(例如破骨細胞)，淋巴組織和淋巴管。為抵御感染，白血細胞在身體里循環(huán)以探測病原體。一旦病原體被發(fā)現(xiàn)，天生的免疫細胞，尤其是細胞毒T細胞就在感染部位聚集以破壞病原體。趨化學因子作為免疫細胞(如淋巴細胞，單核細胞和粒細胞)聚集和活化的分子標志，它可鑒別存在病原體的部位。
除了免疫系統(tǒng)對病原體的調節(jié)，某些不適當?shù)内吇瘜W因子也會產生信號，且會觸發(fā)類風濕性關節(jié)炎、多發(fā)性硬化等炎性疾病或使之持續(xù)。例如，在類風濕性關節(jié)炎中，不受調節(jié)的趨化學因子在骨關節(jié)中的聚集會吸引和活化浸潤的巨噬細胞和T細胞。這些細胞的活化會誘導滑液細胞增殖，這會導致，至少部分導致炎癥，最終造成骨和軟骨流失(參見DeVries，M.E.等，Semin Immunol 11(2)95-104(1999))。一些脫髓鞘疾病如多發(fā)性硬化的一個標志是趨化學因子介導的單核細胞/巨噬細胞和T細胞向中樞神經(jīng)系統(tǒng)聚集(參見Kennedy等，J.Clin.Immunol.19(5)273-279(1999))。趨化學因子介導的破壞性WBC向移植物聚集與隨后的排斥有關。參見DeVries，M.E.等，ibid。由于趨化因子在炎癥和淋巴細胞的發(fā)育中扮演關鍵角色，特異地操縱其活性的能力對于減輕和治愈疾病非常重要，而這些疾病目前還不能滿意治療。此外，移植物排斥可被降低至最低程度，且不會產生費用昂貴的免疫抑制藥物的全身性作用和并發(fā)癥。
趨化因子是40多個小肽(7-10kD)的集合，它連接主要在WBC或免疫衍生細胞上表達的受體，并通過G-蛋白偶聯(lián)的信號級聯(lián)產生信號以介導其化學引誘和化學刺激的功能。受體可結合一個以上的配體；例如，受體CCR1結合RANTES(活化后可調節(jié)的正常T細胞表達的因子)，MIP-1α(巨噬細胞炎性蛋白)，MPIF-L/CKβ8和Leukotactin趨化因子(這些中親和力較小的趨化因子)。迄今已知24種趨化因子受體。趨化因子，多配體結合受體的準確數(shù)目和在免疫細胞上的不同受體特征能夠嚴密控制特異性的免疫應答。參見Rossi等，Ann.Rev.Immunol.18(1)217-242(2000)。趨化因子的活性可通過調節(jié)其相應的受體而被控制，并使治療相關炎性疾病和免疫疾病以及器官和組織移植成為可能。
受體CCR1及其趨化因子配體，包括例如MIP-1α，MPIF-1/CKβ8，Leukotactin和RANTES，是明顯的治療靶點(參見Saeki等，Current Pharmaceutical Design91201-1208(2003))，這是由于它們與類風濕性關節(jié)炎、移植物排斥(參見DeVries，M.E.等，ibid.)和多發(fā)性硬化(參見Fischer等，J.Neuroimmunol.110(1-2)195-208(2000)；Izikson等，J.Exp.Med.192(7)1075-1080(2000)；Rottman等，Eur.J.Immunol.30(8)2372-2377(2000)有關。實際上，阻斷功能的抗體、經(jīng)過修飾的趨化因子受體配體和小的有機化合物已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)，其中有些已經(jīng)已經(jīng)被成功證實可預防或治療一些趨化因子-介導的疾病(參見Rossi等，ibid.)。需要注意的是，在類風濕性關節(jié)炎的試驗模型中，當給予阻斷的信號、經(jīng)修飾的RANTES配體時，疾病的發(fā)展被減緩了(參見Plater-Zyberk等，Immunol Lett.57(1-3)117-120(1997))。盡管阻斷功能的抗體和小肽治療是有前景的，但一旦施用，它們就有降解的危險，半衰期極短，開發(fā)和制造它們的無法忍受的成本，這是大多數(shù)蛋白質藥物的特征。小的有機化合物則比較好，因為它們通常有較長的體內半衰期，較小劑量就有效，通?？赏ㄟ^口服給藥，且費用較低廉。CCR1的一些有機拮抗劑已經(jīng)被描述過(參見Hesselgesser等，J.Biol.Chem.273(25)15687-15692(1998)；Ng等，J.Med.Chem.42(22)4680-4694(1999)；Liang等，J.Biol.Chem.275(25)19000-19008(2000)和Liang等，Eur.J.Pharmacol.389(1)41-49(2000))?？紤]到在動物模型中已被證實的疾病的治療效果(參見Liang等，J.Biol.Chem.275(25)19000-19008(2000))，正在繼續(xù)尋找、鑒定其它可用于治療由CCR1信號發(fā)生介導的疾病的化合物。
發(fā)明概述本發(fā)明提供具有下式的化合物，或其藥學上可接受的鹽或N-氧化物。
上式中，下標n代表1-2的整數(shù)，較好是1。下標m代表0-10的整數(shù)，受其所連接的哌嗪或高哌嗪環(huán)上可用的取代基位置個數(shù)的限制。例如，哌嗪衍生物(n是1)可具有0-8個R1基，較好0-4個，更好是0、1或2個R1基。各R1是獨立選自下列的取代基C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C3-6環(huán)烷基、C2-8烯基和C2-8炔基、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-NRaCORb、-SO2Ra、-X1CORa、-X1CO2Ra、-X1CONRaRb、-X1NRaCORb、-X1SO2Ra、-X1SO2NRaRb、-X1NRaRb和-X1ORa，其中，X1選自C1-4亞烷基、C2-4亞烯基和C2-4亞炔基，Ra和Rb各自獨立地選自氫、C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C3-6環(huán)烷基和芳基-C1-4烷基，或者任選Ra和Rb連接在同一氮原子上時，它們與該氮原子結合形成具有0-2個另外的雜原子作為環(huán)原子的五元或六元環(huán)，其中，各R1的脂族部分任選被以下的1-3個基團取代-OH、-ORm、-OC(O)NHRm、-OC(O)N(Rm)2、-SH、-SRm、-S(O)Rm、-S(O)2Rm、-SO2NH2、-S(O)2NHRm、-S(O)2N(Rm)2、-NHS(O)2Rm、-NRmS(O)2Rm、-C(O)NH2、-C(O)NHRm、-C(O)N(Rm)2、-C(O)Rm、-NHC(O)Rm、-NRmC(O)Rm、-NHC(O)NH2、-NRmC(O)NH2、-NRmC(O)NHRm、-NHC(O)NHRm、-NRmC(O)N(Rm)2、-NHC(O)N(Rm)2、-CO2H、-CO2Rm、-NHCO2Rm、-NRmCO2Rm、-CN、-NO2、-NH2、-NHRm、-N(Rm)2、-NRmS(O)NH2和-NRmS(O)2NHRm，其中，各Rm獨立地是未取代的C1-6烷基。
符號Ar1代表任選取代的芳基或雜芳基。優(yōu)選的芳基是苯基和萘基。優(yōu)選的雜芳基是那些有5-10個環(huán)原子且其中至少一個是氮原子的基團(如，吡啶基、噠嗪基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、喹啉基、喹喔啉基、嘌呤基等)。各Ar1環(huán)任選被1-5個R2取代基取代，所述R2取代基獨立地選自鹵素、-ORc、-OC(O)Rc、-NRcRd、-SRc、-Re、-CN、-NO2、-CO2Rc、-CONRcRd、-C(O)Rc、-OC(O)NRcRd、-NRdC(O)Rc、-NRdC(O)2Re、-NRc-C(O)NRcRd、-NH-C(NH2)＝NH、-NReC(NH2)＝NH、-NH-C(NH2)＝NRe、-NH-C(NHRe)＝NH、-NReC(NHRe)＝NH、-NReC(NH2)＝NRe、-NH-C(NHRe)＝NRe、-NH-C(NReRe)＝NH、-S(O)Re、-S(O)2Re、-NRcS(O)2Re、-S(O)2NRcRd、-N3、-C(NORc)Rd、-C(NRcW)＝NW、-N(W)C(Rc)＝NW、-NRcC(S)NRcRd、-X2C(NORc)Rd、-X2C(NRcW)＝NW、-X2N(W)C(Rc)＝NW、-X2NRcC(S)NRcRd、-X2ORc、-O-X2ORc、-X2OC(O)Rc、-X2NRcRd、-O-X2NRcRd、-X2SRc、-X2CN、-X2NO2、-X2CO2Rc、-O-X2CO2Rc、-X2CONRcRd、-O-X2CONRcRd、-X2C(O)Rc、-X2OC(O)NRcRd、-X2NRdC(O)Rc、-X2NRdC(O)2Re、-X2NRcC(O)NRcRd、-X2NH-C(NH2)＝NH、-X2NReC(NH2)＝NH、-X2NH-C(NH2)＝NRe、-X2NH-C(NHRe)＝NH、-X2S(O)Re、-X2S(O)2Re、-X2NRcS(O)2Re、-X2S(O)2NRcRd、-X2N3、-NRd-X2ORc、-NRd-X2NRcRd、-NRd-X2CO2Rc和-NRd-X2CONRcRd，其中，W選自Rc、-CN、-CO2Rc和-NO2，X2選自C1-4亞烷基、C2-4亞烯基和C2-4亞炔基，Rc和Rd各自獨立地選自氫、C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C3-6環(huán)烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、雜芳基、芳基-C1-4烷基和芳氧基-C1-4烷基，或者Rc和Rd連接在同一氮原子上時，它們與該氮原子結合形成具有0-2個另外的雜原子作為環(huán)原子的五元或六元環(huán)；各Re獨立地選自C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C3-6環(huán)烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、雜芳基、芳基-C1-4烷基和芳氧基-C1-4烷基，Rc、Rd和Re各自還任選被1-3個選自以下的基團取代-OH、-ORn、-OC(O)NHRn、-OC(O)N(Rn)2、-SH、-SRn、-S(O)Rn、-S(O)2Rn、-SO2NH2、-S(O)2NHRn、-S(O)2N(Rn)2、-NHS(O)2Rn、-NRnS(O)2Rn、-C(O)NH2、-C(O)NHRn、-C(O)N(Rn)2、-C(O)Rn、-NHC(O)Rn、-NRnC(O)Rn、-NHC(O)NH2、-NRnC(O)NH2、-NRnC(O)NHRn、-NHC(O)NHRn、-NRnC(O)N(Rn)2、-NHC(O)N(Rn)2、-CO2H、-CO2Rn、-NHCO2Rn、-NRnCO2Rn、-CN、-NO2、-NH2、-NHRn、-N(Rn)2、-NRnS(O)NH2和-NRnS(O)2NHRn，其中，各Rn獨立地是未取代的C1-6烷基。任選地，在相鄰碳原子上的兩個R2取代基結合形成有0-3個雜原子作為環(huán)原子的五元或六元環(huán)。
符號HAr代表任選取代的雜芳基。HAr的雜芳基可以和Ar1的雜芳基相同或不同。通常，HAr基是單環(huán)的，但也可以是有5-10個環(huán)原子且其中至少一個是氮原子的稠合雙環(huán)系統(tǒng)。某些優(yōu)選的雜芳基是具有至少有一個氮原子作為環(huán)原子的5元或6元環(huán)，以及具有與苯環(huán)稠合的5元環(huán)的稠合環(huán)系統(tǒng)，例如，吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、_唑基、異_唑基、_二唑基、_噻二唑基(oxathiadiazolyl)、吡咯基、噻唑基、異噻唑基、苯并咪唑基、苯并吡唑基和苯并三唑基，它們各自可以被1-5個R3取代基取代，所述R3獨立地選自鹵素、-ORf、-OC(O)Rf、-NRfRg、-SRf、-Rh、-CN、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-OC(O)NRfRg、-NRgC(O)Rf、-NRgC(O)2Rh、-NRf-C(O)NRfRg、-NH-C(NH2)＝NH、-NRhC(NH2)＝NH、-NH-C(NH2)＝NRh、-NH-C(NHRh)＝NH、-NRhC(NHRh)＝NH、-NRhC(NH2)＝NRh、-NH-C(NHRh)＝NRh、-NH-C(NRhRh)＝NH、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-NRfS(O)2Rh、-S(O)2NRfRg、-NRfS(O)2NRfRg、-N3、-C(NORf)Rg、-C(NRfWa)＝NWa、-N(Wa)C(Rf)＝NWa、-X3C(NORf)Rg、-X3C(NRfWa)＝NWa、-X3N(Wa)C(Rf)＝NWa、-NRfC(S)NRfRg、-X3NRfC(S)NRfRg、-X3ORf、-X3OC(O)Rf、X3NRfRg、-X3SRf、-X3CN、-X3NO2、-X3CO2Rf、-X3CONRfRg、-X3C(O)Rf、-X3OC(O)NRfRg、-X3NRgC(O)Rf、-X3NRgC(O)2Rh、-X3NRf-C(O)NRfRg、-X3NH-C(NH2)＝NH、-X3NRhC(NH2)＝NH、-X3NH-C(NH2)＝NRh、-X3NH-C(NHRh)＝NH、-X3S(O)Rh、-X3S(O)2Rh、-X3NRfS(O)2Rh、-X3S(O)2NRfRg、-Y、-SO2Y、-C(O)Y、-X3Y、-X3N3、-O-X3ORf、-O-X3NRfRg、-O-X3CO2Rf、-O-X3CONRfRg、-NRg-X3ORf、-NRg-X3NRfRg、-NRg-X3CO2Rf和-NRg-X3CONRfRg，其中，Y是5-10元芳基、雜芳基或雜環(huán)， 任選被1-3個選自以下的取代基取代鹵素、-ORf、-NRfRg、-Rh、-SRf、-CN、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-NRgC(O)Rf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-NRfS(O)2Rh、-S(O)2NRfRg、-C(NORf)Rg、-C(NRfWa)＝NWa、-N(Wa)C(Rf)＝NWa、-X3C(NORf)Rg、-X3C(NRfWa)＝NWa、-X3N(Wa)C(Rf)＝NWa、-X3ORf、-X3NRfRg、-X3NRfS(O)2Rh和-X3S(O)2NRfRg，其中，Wa選自Rf、-CN、-CO2Rh和-NO2，各X3獨立地選自C1-4亞烷基、C2-4亞烯基和C2-4亞炔基，Rf和Rg各自獨立地選自氫、C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C3-6環(huán)烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、雜芳基、芳基-C1-4烷基和烷氧基-C1-4烷基，或者當Rf和Rg連接到同一氮原子時可以與該氮原子結合形成有0-2個另外的雜原子作為環(huán)原子的五元或六元環(huán)，各Rh獨立地選自C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C3-6環(huán)烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、雜芳基、芳基-C1-4烷基和烷氧基-C1-4-烷基，其中，Rf、Rg和Rh的脂族部分還任選被1-3個選自以下的取代基取代-OH、-ORo、-OC(O)NHRo、-OC(O)N(Ro)2、-SH、-SRo、-S(O)Ro、-S(O)2Ro、-SO2NH2、-S(O)2NHRo、-S(O)2N(Ro)2、-NHS(O)2Ro、-NRoS(O)2Ro、-C(O)NH2、-C(O)NHRo、-C(O)N(Ro)2、-C(O)Ro、-NHC(O)Ro、-NRoC(O)Ro、-NHC(O)NH2、-NRoC(O)NH2、-NRoC(O)NHRo、-NHC(O)NHRo、-NRoC(O)N(Ro)2、-NHC(O)N(Ro)2、-CO2H、-CO2Ro、-NHCO2Ro、-NRoCO2Ro、-CN、-NO2、-NH2、-NHRo、-N(Ro)2、-NRoS(O)NH2和-NRoS(O)2NHRo，其中，各R0獨立地是未取代的C1-6烷基。其中最優(yōu)選的HAr基是取代或未取代的吡唑和苯并吡唑，以及取代或未取代的三唑和苯并三唑。較好的是，取代或未取代的吡唑和苯并吡唑通過吡唑環(huán)上的氮原子連接到該分子的其余部分。或者，相鄰碳原子上的兩個R3取代基結合形成有0-3個雜原子作為環(huán)原子的五元或六元環(huán)。在其它實施方式中，HAr可以是呋喃環(huán)或噻吩環(huán)(如，沒有環(huán)上氮原子)，并且如上所述可任選取代。
符號L1代表含有1-3個選自C，N，O和S的主鏈原子的連接基，且可被1-3個選自以下的取代基取代鹵素、苯基、-ORi、-OC(O)Ri、-NRiRj、-SRi、-Rk、-CN、-NO2、-CO2Ri、-CONRiRj、-C(O)Ri、-OC(O)NRiRj、-NRjC(O)Ri、-NRjC(O)2Rk、-X4ORi、-X4OC(O)Ri、-X4NRiRj、-X4SRi、-X4CN、-X4NO2、-X4CO2Ri、-X4CONRiRj、-X4C(O)Ri、-X4OC(O)NRiRj、-X4NRjC(O)Ri和-X4NRjC(O)2Rk，其中，X4選自C1-4亞烷基、C2-4亞烯基和C2-4亞炔基，Ri和Rj各自獨立地選自氫、C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C3-6環(huán)烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、雜芳基、芳基-C1-4烷基和芳氧基-C1-4-烷基，各Rk獨立地選自C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C3-6環(huán)烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、雜芳基、芳基-C1-4烷基和芳氧基-C1-4烷基。在某些優(yōu)選的實施方式中，連接基是未取代的，而在其它優(yōu)選實施方式中，取代基是存在的，這可增加分配進入所選溶劑或進入所選組織的量。例如，在亞丙基鏈上加一羥基通?？商峁┰谒杏懈萌芙庑缘幕衔?。優(yōu)選的是，L1選自-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2O-、-CH2NH-、-CH2OCH2-和-CH2NHCH2-。更優(yōu)選的是L1為-CH2-。
除了這里提供的化合物，本發(fā)明還提供了含有一種或多種這些化合物的藥物組合物，以及將這些化合物用于治療方法的方法，主要是治療與CCR1信號發(fā)生活性有關的疾病。
附圖簡述

圖1A至1G為式I、II和III的化合物提供了經(jīng)過選擇和優(yōu)選的Ar1基。
圖2A至2Z，2AA至2HH和3為式I、II、III和IV的化合物提供了經(jīng)過選擇和優(yōu)選的HAr基。
圖4A至4C提供了經(jīng)過選擇的市售起始物質的結構。
圖5A至5L為本發(fā)明的優(yōu)選實施方式提供了通式。
發(fā)明詳述I.縮寫和定義除非另有說明，術語“烷基”，其自身或作為其它取代基的一部分，指含有所指定碳原子數(shù)(即C1-8表示1-8個碳原子)的直鏈或支鏈烴基。烷基的例子包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、仲丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基等。術語“烯基”指含有一個或多個雙鍵的不飽和的烷基。類似地，術語“炔基”指含有一個或多個三鍵的不飽和的烷基。這種不飽和烷基的例子包括乙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、2-異戊烯基、2-(丁二烯基)、2，4-戊二烯基、3-(1，4-戊二烯基)、乙炔基、1-和3-丙炔基、3-丁炔基、高級同系物和異構體。術語“環(huán)烷基”指含有指定環(huán)原子數(shù)(例如，C3-6環(huán)烷基)的烴環(huán)，它可完全飽和或在環(huán)原子之間有不超過一個的雙鍵，例如，“環(huán)烷基”還指二環(huán)或多環(huán)烴環(huán)，如二環(huán)[2.2.1]庚烷，二環(huán)[2.2.2]辛烷等。
術語“亞烷基”其自身或作為另一個取代基的一部分是指衍生自烷烴的二價基，例如-CH2CH2CH2CH2-。通常，烷基(或亞烷基)含有1-24個碳原子，其中，含有10個或更少碳原子的在本發(fā)明中是優(yōu)選的?！暗图壨榛被颉暗图墎喭榛笔禽^短鏈的烷基或亞烷基，通常含有四個或更少的碳原子。類似地，“亞烯基”和“亞炔基”指分別有雙鍵或三鍵的“亞烷基”的不飽和形式。
術語“烷氧基”、“烷基氨基”和“烷硫基”(硫代烷氧基)依其常規(guī)含義使用，是指那些分別通過氧原子、氨基或硫原子連接到分子其余部分的烷基。此外，對于二烷基氨基，所述烷基部分可以相同或不同，并可與它們連接的N原子結合形成3-7元環(huán)。因此，基團-NRaRb可包括哌啶基、吡咯烷基、嗎啉基、氮雜環(huán)丁烷基等。
除非另有說明，術語“鹵代”或“鹵素”，其自身或作為另一個取代基的一部分是指氟、氯、溴、碘原子。此外，術語“鹵代烷基”意指包括單鹵代烷基、多鹵代烷基。例如，術語“C1-4鹵代烷基”意指包括三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基等。
除非另有說明，術語“芳基”是指多不飽和的，通常是芳香性的烴基，它可以是單環(huán)或多環(huán)(最多三環(huán))，環(huán)相互稠合或共價連接。術語“雜芳基”指含有1-5個選自N、O和S的雜原子的芳基(或環(huán))，其中，氮和硫原子可任選氧化的，且氮原子可任選季銨化。雜芳基可通過雜原子連接到分子的其余部分。芳基的非限制性的例子包括苯基、萘基和聯(lián)苯基，雜芳基的非限制性的例子包括1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、1-吡唑基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-_唑基、4-_唑基、5-_唑基、3-異_唑基、4-異_唑基、5-異_唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、苯并吡唑基、5-吲哚基、1-異喹啉基、5-異喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。上述芳基、雜芳環(huán)系統(tǒng)的取代基選自下面描述的可接受的取代基。
簡言之，術語“芳基”當與其它術語(例如，芳氧基、芳硫基(arylthioxy)、芳基烷基)聯(lián)合使用時意指包括上面定義的芳基和雜芳環(huán)。因此，術語“芳基烷基”意指包括那些芳基與烷基相連的基團(例如，芐基、苯乙基、吡啶基甲基等)。
在一些實施方案中，上面的術語(例如，“烷基”、“芳基”和“雜芳基”)將包括所述基團的取代和未取代的形式。對各種類型基團的優(yōu)選取代基在下面提供。簡言之，術語芳基和雜芳基指下面提供的取代或未取代的形式，而術語“烷基”和相關的脂族基團意指未取代的形式(除非指明是取代的)。
烷基(包括那些通常稱為亞烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基的基團)的取代基可以是選自以下的各種基團-鹵素、-OR’、-NR’R”、-SR’、-SiR’R”R_、-OC(O)R’、-C(O)R’、-CO2R’、-CONR’R”、-OC(O)NR’R”、-NR”C(O)R’、-NR’-C(O)NR”R_、-NR”C(O)2R’、-NH-C(NH2)＝NH、-NR’C(NH2)＝NH、-NH-C(NH2)＝NR’、-S(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)2NR’R”、-NR’S(O)2R”、-CN和-NO2，取代基的個數(shù)為0到(2m’+1)，其中m’是所述基團中碳原子的總數(shù)。R’、R”和R_各自獨立地指氫，未取代的C1-8烷基、未取代的雜烷基、未取代的芳基、被1-3個鹵素、未取代的C1-8烷基、C1-8烷氧基或C1-8硫代烷氧基取代的芳基、或未取代的芳基-C1-4烷基。當R’和R”結合到同一氮原子上時，它們可與氮原子結合形成3-，4-，5-，6-或7-元環(huán)。例如，-NR’R”意指包括1-吡咯烷基和4-嗎啉基。
類似地，芳基和雜芳基的取代基可以有多種，通常選自-鹵素、-OR’、-OC(O)R’、-NR’R”、-SR’、-R’、-CN、-NO2、-CO2R’、-CONR’R”、-C(O)R’、-OC(O)NR’R”、-NR”C(O)R’、-NR”C(O)2R’、，-NR’-C(O)NR”R_、-NH-C(NH2)＝NH、-NR’C(NH2)＝NH、-NH-C(NH2)＝NR’、-S(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)2NR’R”、-NR’S(O)2R”、-N3，全氟(C1-C4)烷氧基和全氟(C1-C4)烷基，取代基的個數(shù)從0到所述芳香環(huán)系統(tǒng)打開的化學價的總數(shù)；且R’、R”和R_各自獨立選自氫、C1-8烷基、C3-6環(huán)烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、未取代的芳基和雜芳基、(未取代的芳基)-C1-4烷基和未取代的芳氧基-C1-4烷基。其它合適的取代基包括通過1-4個碳原子的亞烷基鏈結合到環(huán)原子的上述芳基的各個取代基。
芳環(huán)或雜芳環(huán)的相鄰原子上的兩個取代基可任選被式-T-C(O)-(CH2)q-U-的取代基替代，其中，T和U獨立地是-NH-、-O-、-CH2-或單鍵，q是0-2的整數(shù)?；蛘?，芳環(huán)或雜芳環(huán)的相鄰原子上的兩個取代基可任選被式-A-(CH2)r-B-的取代基替代，其中，A和B獨立地為-CH2-、-O-、-NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR’-或單鍵，r是1-3的整數(shù)。如此形成的新環(huán)的一個單鍵可任選被雙鍵替代?；蛘撸辑h(huán)或雜芳環(huán)的相鄰原子上的兩個取代基可任選被式-(CH2)s-X-(CH2)t-的取代基替代，其中，s和t獨立地為0-3的整數(shù)，X是-O-、-NR’、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-S(O)2NR’-。在-NR’-和-S(O)2NR’-中的R’取代基選自氫或未取代的C1-6烷基。
當用作這里時，術語“雜原子”意指包括氧(O)、氮(N)、硫(S)和硅(Si)。
術語“藥學上可接受的鹽”意指包括可用相對無毒的酸或堿制備的活性化合物的鹽，取決于在這里所述的化合物中發(fā)現(xiàn)的特定取代基。當本發(fā)明的化合物含有相對酸性官能度時，將該化合物的中性形式與足量的所需堿直接接觸或在合適的惰性溶劑中接觸，可獲得堿加成鹽。衍生自藥學上可接受的無機堿的鹽包括鋁鹽，銨鹽，鈣鹽，銅鹽，鐵鹽，亞鐵鹽，鋰鹽，鎂鹽，錳鹽，二價錳鹽，鉀鹽，鈉鹽，鋅鹽等。衍生自藥學上可接受的有機堿的鹽包括伯、仲和叔胺的鹽，包括取代的胺、環(huán)胺、天然生成的胺等，如精氨酸、甜菜堿、咖啡因、膽堿、N，N’-二芐基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡萄糖、組氨酸、哈胺(hydrabamine)、異丙胺、賴氨酸、甲基葡糖胺、嗎啉、哌嗪、piperadine、聚胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲銨、三丙胺、氨丁三醇等。
當本發(fā)明的化合物含有相對堿性的官能團時，可將這種化合物的中性形式與足量的所需酸直接接觸或在合適的惰性溶劑中接觸，以得到酸加成鹽。藥學上可接受的酸加成鹽的例子包括那些衍生自無機酸，如鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸、一氫碳酸、磷酸、一氫磷酸、二氫磷酸、硫酸、一氫硫酸、氫碘酸或亞磷酸等的鹽，以及衍生自相對無毒的有機酸如乙酸、丙酸、異丁酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、延胡索酸、扁桃酸、酞酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、檸檬酸、酒石酸、甲烷磺酸等的鹽。還包括氨基酸的鹽，如精氨酸鹽等，以及有機酸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等的鹽(參見例如，Berge，S.M.等，“藥物鹽(Pharmaceutical Salts)”，Journal of Pharmaceutical Science，1977，66，1-19)。一些特殊的本發(fā)明的化合物同時含有堿和酸官能團，這就可將該化合物轉化成堿或酸加成鹽。
所述化合物的中性形式可通過使鹽與堿或酸接觸并用一般方法分離母體化合物來制備?；衔锏哪阁w形式在某些物理特性上有別于許多鹽形式，如在極性溶劑中的溶解度，但在其他方面對本發(fā)明來說，這些鹽等價于化合物的母體形式。
除了鹽形式，本發(fā)明提供了前藥形式的化合物。這里所述化合物的前藥是那些在生理條件下容易進行化學變化而提供本發(fā)明化合物的化合物。此外，在體外環(huán)境下通過化學或生化方法可使前藥轉化成本發(fā)明的化合物。例如，當將前藥置于含有合適的酶或化學試劑的透皮貼劑的儲庫時它可緩慢轉化成本發(fā)明的化合物。
本發(fā)明的一些化合物可以非溶劑化的形式以及溶劑化的形式存在，包括水合物形式。通常，溶劑化形式等同于非溶劑化形式，并同樣包含在本發(fā)明的范圍之內。本發(fā)明的一些化合物可以多晶型或無定形形式存在。通常，所有的物理形式對于本發(fā)明的用途都是等價的且包含在本發(fā)明的范圍之內。
本發(fā)明的一些化合物含有不對稱碳原子(光學中心)或雙鍵；消旋物，非對映異構體，幾何異構體，區(qū)域異構體(regioisomer)和單獨的異構體(例如，分離的對映異構體)都包含在本發(fā)明的范圍之內。本發(fā)明的化合物可在一個或多個構成該化合物的原子上含有非天然生成的原子同位素。例如，可用放射性同位素標記該化合物，例如用氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C)。本發(fā)明化合物所有的同位素變異，無論是否是放射性同位素，都包含在本發(fā)明的范圍之內。
II.概述本發(fā)明源自對式I(以及子通式II、III和IV)的化合物作為CCR1受體有效拮抗劑的發(fā)現(xiàn)。所述化合物具有體內抗炎癥活性。因此，這里提供的化合物可用于藥物組合物，治療CCR1-介導的疾病的方法，以及在鑒定競爭性CCR1拮抗劑的試驗中作為對照。
III.化合物一方面，本發(fā)明提供具有下式的化合物，或其藥學上可接受的鹽或N-氧化物 在上式中，下標n是1-2的整數(shù)，優(yōu)選是1。下標m是0-10的整數(shù)，受其所連接的哌嗪或高哌嗪環(huán)上可利用的取代基位置個數(shù)的限制。例如，哌嗪衍生物(n是1)可以有0-8個R1基，優(yōu)選有0-4個R1基，更優(yōu)選有0、1或2個R1基。
符號Ar1代表任選取代的芳基或雜芳基。優(yōu)選的芳基是苯基和萘基。優(yōu)選的雜芳基是那些有5-10個環(huán)原子且其中至少一個是氮原子的基團(如，吡啶基、噠嗪基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、喹啉基、喹喔啉基、嘌呤基等)。各Ar1環(huán)任選被1-5個R2取代基取代，所述R2取代基獨立地選自鹵素、-ORc、-OC(O)Rc、-NRcRd、-SRc、-Re、-CN、-NO2、-CO2Rc、-CONRcRd、-C(O)Rc、-OC(O)NRcRd、-NRdC(O)Rc、-NRdC(O)2Re、-NRc-C(O)NRcRd、-NH-C(NH2)＝NH、-NReC(NH2)＝NH、-NH-C(NH2)＝NRe、-NH-C(NHRe)＝NH、-NReC(NHRe)＝NH、-NReC(NH2)＝NRe、-NH-C(NHRe)＝NRe、-NH-C(NReRe)＝NH、-S(O)Re、-S(O)2Re、-NRcS(O)2Re、-S(O)2NRcRd、-N3、-C(NORc)Rd、-C(NRcW)＝NW、-N(W)C(Rc)＝NW、-NRcC(S)NRcRd、-X2C(NORc)Rd、-X2C(NRcW)＝NW、-X2N(W)C(Rc)＝NW、-X2NRcC(S)NRcRd、-X2ORc、-O-X2ORc、-X2OC(O)Rc、-X2NRcRd、-O-X2NRcRd、-X2SRc、-X2CN、-X2NO2、-X2CO2Rc、-O-X2CO2Rc、-X2CONRcRd、-O-X2CONRcRd、-X2C(O)Rc、-X2OC(O)NRcRd、-X2NRdC(O)Rc、-X2NRdC(O)2Re、-X2NRcC(O)NRcRd、-X2NH-C(NH2)＝NH、-X2NReC(NH2)＝NH、-X2NH-C(NH2)＝NRe、-X2NH-C(NHRe)＝NH、-X2S(O)Re、-X2S(O)2Re、-X2NRcS(O)2Re、-X2S(O)2NRcRd、-X2N3、-NRd-X2ORc、-NRd-X2NRcRd、-NRd-X2CO2Rc和-NRd-X2CONRcRd，其中，W選自Rc、-CN、-CO2Rc和-NO2，X2選自C1-4亞烷基、C2-4亞烯基和C2-4亞炔基，Rc和Rd各自獨立地選自氫、C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C3-6環(huán)烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、雜芳基、芳基-C1-4烷基和芳氧基-C1-4烷基，或者Rc和Rd連接在同一氮原子上時，它們與該氮原子結合形成具有0-2個另外的雜原子作為環(huán)原子的五元或六元環(huán)；各Re獨立地選自C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C3-6環(huán)烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、雜芳基、芳基-C1-4烷基和芳氧基-C1-4烷基，Rc、Rd和Re各自還任選被1-3個選自以下的基團取代-OH、-ORn、-OC(O)NHRn、-OC(O)N(Rn)2、-SH、-SRn、-S(O)Rn、-S(O)2Rn、-SO2NH2、-S(O)2NHRn、-S(O)2N(Rn)2、-NHS(O)2Rn、-NRnS(O)2Rn、-C(O)NH2、-C(O)NHRn、-C(O)N(Rn)2、-C(O)Rn、-NHC(O)Rn、-NRnC(O)Rn、-NHC(O)NH2、-NRnC(O)NH2、-NRnC(O)NHRn、-NHC(O)NHRn、-NRnC(O)N(Rn)2、-NHC(O)N(Rn)2、-CO2H、-CO2Rn、-NHCO2Rn、-NRnCO2Rn、-CN、-NO2、-NH2、-NHRn、-N(Rn)2、-NRnS(O)NH2和-NRnS(O)2NHRn，其中，各Rn獨立地是未取代的C1-6烷基。任選地，在相鄰碳原子上的兩個R2取代基結合形成有0-3個雜原子作為環(huán)原子的五元或六元環(huán)。
HAr是任選取代的雜芳基。HAr的雜芳基可以和Ar1的雜芳基相同或不同。通常，HAr基是單環(huán)的，但也可以是有5-10個環(huán)原子且其中至少一個是氮原子的稠合雙環(huán)系統(tǒng)。某些優(yōu)選的雜芳基是具有至少有一個氮原子作為環(huán)原子的5元或6元環(huán)，以及具有與苯環(huán)稠合的5元環(huán)的稠合環(huán)系統(tǒng)，例如，吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、_唑基、異_唑基、_二唑基、_噻二唑基、吡咯基、噻唑基、異噻唑基、苯并咪唑基、苯并吡唑基和苯并三唑基。較好的是，存在時，稠合二環(huán)HAr部分通過該5元環(huán)連接到分子的其余部分。此外，各HAr可以被1-5個R3取代基取代，所述R3獨立地選自鹵素、-ORf、-OC(O)Rf、-NRfRg、-SRf、-Rh、-CN、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-OC(O)NRfRg、-NRgC(O)Rf、-NRgC(O)2Rh、-NRf-C(O)NRfRg、-NH-C(NH2)＝NH、-NRhC(NH2)＝NH、-NH-C(NH2)＝NRh、-NH-C(NHRh)＝NH、-NRhC(NHRh)＝NH、-NRhC(NH2)＝NRh、-NH-C(NHRh)＝NRh、-NH-C(NRhRh)＝NH、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-NRfS(O)2Rh、-S(O)2NRfRg、-NRfS(O)2NRfRg、-C(NORf)Rg、-C(NRfWa)＝NWa、-N(Wa)C(Rf)＝NWa、-N3、-X3ORf、-X3OC(O)Rf、-X3NRfRg、-X3SRf、-X3CN、-X3NO2、-X3CO2Rf、-X3CONRfRg、-X3C(O)Rf、-X3OC(O)NRfRg、-X3NRgC(O)Rf、-X3NRgC(O)2Rh、-X3NRf-C(O)NRfRg、-X3NH-C(NH2)＝NH、-X3NRhC(NH2)＝NH、-X3NH-C(NH2)＝NRh、-X3NH-C(NHRh)＝NH、-X3S(O)Rh、-X3S(O)2Rh、-X3NRfS(O)2Rh、-X3S(O)2NRfRg、-X3C(NORf)Rg、-X3C(NRfWa)＝NWa、-X3N(Wa)C(Rf)＝NWa、-Y、-SO2Y、-C(O)Y、-X3Y、-X3N3、-O-X3ORf、-O-X3NRfRg、-O-X3CO2Rf、-O-X3CONRfRg、-NRg-X3ORf、-NRg-X3NRfRg、-NRg-X3CO2Rf和-NRg-X3CONRfRg，其中，Y是5-10元芳基、雜芳基或雜環(huán)，任選被1-3個選自以下的取代基取代鹵素、-ORf、-NRfRg、-Rh、-SRf、-CN、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-NRgC(O)Rf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-NRfS(O)2Rh、-S(O)2NRfRg、-C(NORf)Rg、-C(NRfWa)＝NWa、-N(Wa)C(Rf)＝NWa、-X3C(NORf)Rg、-X3C(NRfWa)＝NWa、-X3N(Wa)C(Rf)＝NWa、-X3ORf、-X3NRfRg、-X3NRfS(O)2Rh和-X3S(O)2NRfRg，其中，Wa選自Rf、-CN、-CO2Rh和-NO2，各X3獨立地選自C1-4亞烷基、C2-4亞烯基和C2-4亞炔基，Rf和Rg各自獨立地選自氫、C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C3-6環(huán)烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、雜芳基、芳基-C1-4烷基和烷氧基-C1-4-烷基，或者當Rf和Rg連接到同一氮原子時可以與該氮原子結合形成有0-2個另外的雜原子作為環(huán)原子的五元或六元環(huán)，各Rh獨立地選自C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C3-6環(huán)烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、雜芳基、芳基-C1-4烷基和烷氧基-C1-4-烷基，其中，Rf、Rg和Rh的脂族部分還任選被1-3個選自以下的取代基取代-OH、-ORo、-OC(O)NHRo、-OC(O)N(Ro)2、-SH、-SRo、-S(O)Ro、-S(O)2Ro、-SO2NH2、-S(O)2NHRo、-S(O)2N(Ro)2、-NHS(O)2Ro、-NRoS(O)2Ro、-C(O)NH2、-C(O)NHRo、-C(O)N(Ro)2、-C(O)Ro、-NHC(O)Ro、-NRoC(O)Ro、-NHC(O)NH2、-NRoC(O)NH2、-NRoC(O)NHRo、-NHC(O)NHRo、-NRoC(O)N(Ro)2、-NHC(O)N(Ro)2、-CO2H、-CO2Ro、-NHCO2Ro、-NRoCO2Ro、-CN、-NO2、-NH2、-NHRo、-N(Ro)2、-NRoS(O)NH2和-NRoS(O)2NHRo，其中，各R0獨立地是未取代的C1-6烷基。任選地，在相鄰碳原子上的2個R3基一起形成有0-3個雜原子作為環(huán)原子的五元或六元環(huán)。其中最優(yōu)選的HAr基是取代或未取代的吡唑和苯并吡唑，以及取代或未取代的三唑和苯并三唑。較好的是，取代或未取代的吡唑通過吡唑環(huán)上的氮原子連接到該分子的其余部分。
符號L1代表含有1-3個選自C，N，O和S的主鏈原子的連接基，且可被1-3個選自以下的取代基取代鹵素、苯基、-ORi、-OC(O)Ri、-NRiRj、-SRi、-Rk、-CN、-NO2、-CO2Ri、-CONRiRj、-C(O)Ri、-OC(O)NRiRj、-NRjC(O)Ri、-NRjC(O)2Rk、-X4ORi、-X4OC(O)Ri、-X4NRiRj、-X4SRi、-X4CN、-X4NO2、-X4CO2Ri、-X4CONRiRj、-X4C(O)Ri、-X4OC(O)NRiRj、-X4NRjC(O)Ri和-X4NRjC(O)2Rk，其中，X4選自C1-4亞烷基、C2-4亞烯基和C2-4亞炔基，Ri和Rj各自獨立地選自氫、C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C3-6環(huán)烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、雜芳基、芳基-C1-4烷基和芳氧基-C1-4-烷基，各Rk獨立地選自C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C3-6環(huán)烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、雜芳基、芳基-C1-4烷基和芳氧基-C1-4烷基。在某些優(yōu)選的實施方式中，連接基是未取代的，而在其它優(yōu)選實施方式中，取代基是存在的，這可增加分配進入所選溶劑或進入所選組織的量。例如，在亞丙基鏈上加上羥基通常可提供在水中有更好溶解性的化合物。優(yōu)選的是，L1選自-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2O-、-CH2NH-、-CH2OCH2-和-CH2NHCH2-。更優(yōu)選L1是-CH2-。
回到該化合物的哌嗪或高哌嗪部分，各R1是取代基，獨立地選自C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C3-6環(huán)烷基、C2-8烯基和C2-8炔基、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-NRaCORb、-SO2Ra、-X1CORa、-X1CO2Ra、-X1CONRaRb、-X1NRaCORb、-X1SO2Ra、-X1SO2NRaRb、-X1NRaRb、-X1ORa，其中，X1選自C1-4亞烷基、C2-4亞烯基、C2-4亞炔基，Ra和Rb各自獨立選自氫、C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C3-6環(huán)烷基和芳基-C1-4烷基，或者，當Ra和Rb連接在同一氮原子上時，可以與該氮原子一起形成有另外0-2個雜原子作為環(huán)原子的5元或6元環(huán)，其中，各R1取代基的脂肪族部分任選被1-3個選自以下的基團取代-OH、-ORm、-OC(O)NHRm、-OC(O)N(Rm)2、-SH、-SRm、-S(O)Rm、-S(O)2Rm、-SO2NH2、-S(O)2NHRm、-S(O)2N(Rm)2、-NHS(O)2Rm、-NRmS(O)2Rm、-C(O)NH2、-C(O)NHRm、C(O)N(Rm)2、-C(O)Rm、-NHC(O)Rm、-NRmC(O)Rm、-NHC(O)NH2、-NRmC(O)NH2、-NRmC(O)NHRm、-NHC(O)NHRm、-NRmC(O)N(Rm)2、-NHC(O)N(Rm)2、-CO2H、-CO2Rm、-NHCO2Rm、-NRmCO2Rm、-CN、-NO2、-NH2、-NHRm、-N(Rm)2、-NRmS(O)NH2和-NRmS(O)2NHRm，其中，各Rm獨立地是未取代的C1-6烷基。在某些優(yōu)選的實施方式中，R1存在時，選自甲基、乙基、異丙基、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CH2OCH(CH3)2、-CH(CH3)OH和-CH(CH3)OCH3，更優(yōu)選甲基、-CH2OH和-CH2OCH3。
除了上面的通式，以及下式的各個化合物，還有可通過商業(yè)獲得的或文獻中已知的，包括CAS Reg.No.492422-98-7，1-[[4-溴-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙?；鵠-4-(5-氯-2-甲基苯基)-哌嗪；CAS Reg.No.351986-92-0，1-[[4-氯-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-4-(4-氟苯基)-哌嗪；CASReg.No.356039-23-1，1-[(3，5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)乙?；鵠-4-(4-氟苯基)-哌嗪；1-(2-{4-硝基-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基}丙?；?-4-苯基哌嗪；2-(2，4-二硝基-咪唑-1-基)-1-[4-(4-氟苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮；2-(2，4-二硝基-咪唑-1-基)-1-(4-苯基-哌嗪-1-基)-乙酮；2-(4-硝基-咪唑-1-基)-1-(4-苯基-哌嗪-1-基)-乙酮；和CAS Reg.No.492992-15-1，3-[3-氟-4-[4-[(1-吡唑基)乙酰基]哌嗪-1-基]苯基]-5-[[(異_唑-3-基)氨基]甲基]異_唑。
許多實施方案組可列出如下。
在第一組優(yōu)選的實施方案中，該化合物可用式I表示，其中，Ar1選自(i)苯基，被1-5個R2基取代；(ii)吡啶基，被1-4個R2基取代；和(iii)嘧啶基，被1-3個R2基取代；(iv)吡嗪基，被1-3個R2基取代；和(v)噠嗪基，被1-3個R2基取代；其中，各R2獨立地選自鹵素、-ORc、-OC(O)Rc、-NRcRd、-SRc、-Re、-CN、-NO2、-CO2Rc、-CONRcRd、-C(O)Rc、-OC(O)NRcRd、-NRdC(O)Rc、-NRdC(O)2Re、-NRc-C(O)NRcRd、-C(NORc)Rd、-C(NRcW)＝NW、-N(W)C(Rc)＝NW、-S(O)Re、-S(O)2Re、-NRcS(O)2Re、-S(O)2NRcRd和-N3，其中，Rc和Rd各自獨立選自氫、C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C3-6環(huán)烷基、C2-8烯基和C2-8炔基，各Re獨立選自C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C3-6環(huán)烷基、C2-8烯基和C2-8炔基，其中，Rc、Rd和Re的脂族部分任選被1-3個選自以下的基團取代OH、O(C1-8烷基)、SH、S(C1-8烷基)、CN、NO2、NH2、NH(C1-8烷基)和N(C1-8烷基)2。更優(yōu)選的，Ar1是被1-3個R2基取代的苯基。優(yōu)選的實施方式是其中Ar1基表示如下的那些 其中，Hal是F、Cl或Br，各R獨立地是C1-6烷基或環(huán)烷基。
在其它優(yōu)選的實施方式中，L1是-CH2-，并任選被苯基、-Rk、-X4ORi、-X4OC(O)Ri、-X4NRiRj、-X4SRi、-X4CN或-X4NO2取代。在進一步優(yōu)選的實施方案中，HAr選自吡唑基和三唑基，其中每個任選被1-3個R3基取代，所述R3獨立選自鹵素、苯基、噻吩基、-ORf、-OC(O)Rf、-NRfRg、-SRf、-Rh、-CN、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-OC(O)NRfRg、-NRgC(O)Rf、-NRgC(O)2Rh、-NRf-C(O)NRfRg、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-S(O)2NRfRg、-NRfS(O)2Rh、-NRfS(O)2NRfRg、-N3、-X3ORf、-X3OC(O)Rf、-X3NRfRg、-X3SRf、-X3CN、-X3NO2、-X3CO2Rf、-X3CONRfRg、-X3C(O)Rf、-X3OC(O)NRfRg、-X3NRgC(O)Rf、-X3NRgC(O)2Rh、-X3NRf-C(O)NRfRg、-X3S(O)Rh、-X3S(O)2Rh、-X3NRfS(O)2Rh、-X3S(O)2NRfRg和-X3N3，其中，Rf和Rg各自獨立選自H、C1-8烷基和C1-8鹵代烷基，各Rh獨立選自C1-8烷基和C1-8鹵代烷基。在進一步優(yōu)選的實施方案中，下標n是1，m是0、1或2，Ar1是被1-3個R2基取代的苯基，HAr是被3個R3基取代的吡唑基，L1是-CH2-。在這組某些優(yōu)選的實施方案中，Ar1選自圖1A至1G中提供的那些取代的苯基部分。
在第二組實施方案中，所述化合物可用式I表示，其中，Ar1選自(i)苯基，被1-5個R2基取代；(ii)吡啶基，被1-4個R2基取代；和(iii)嘧啶基，被1-3個R2基取代；(iv)吡嗪基，被1-3個R2基取代；和(v)噠嗪基，被1-3個R2基取代；其中，各R2獨立地選自鹵素、-X2ORc、-O-X2ORc、-X2OC(O)Rc、-X2NRcRd、-O-X2NRcRd、-X2SRc、-X2CN、-X2NO2、-X2CO2Rc、-O-X2CO2Rc、-X2CONRcRd、-O-X2CONRcRd、-X2C(O)Rc、-X2OC(O)NRcRd、-X2NRdC(O)Rc、-X2NRdC(O)2Re、-X2NRcC(O)NRcRd、-X2NH-C(NH2)＝NH、-X2NReC(NH2)＝NH、-X2NH-C(NH2)＝NRe、-X2NH-C(NHRe)＝NH、-X2C(NORc)Rd、-X2C(NRcW)＝NW、-X2N(W)C(Rc)＝NW、-X2S(O)Re、-X2S(O)2Re、-X2NRcS(O)2Re、-X2S(O)2NRcRd和-X2N3。
在第三組實施方案中，該化合物可用式I表示，其中，HAr選自吡唑基和三唑基，并可任選被1-3個R3基取代，所述R3基獨立地選自鹵素、-ORf、-OC(O)Rf、-NRfRg、-SRf、-Rh、-CN、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-OC(O)NRfRg、-NRgC(O)Rf、-NRgC(O)2Rh、-NRf-C(O)NRfRg、-NH-C(NH2)＝NH、-NRhC(NH2)＝NH、-NH-C(NH2)＝NRh、-NH-C(NHRh)＝NH、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-NRfS(O)2Rh、-S(O)2NRfRg、-NRfS(O)2Rh、-NRfS(O)2NRfRg、-N3、-X3ORf、-X3OC(O)Rf、-X3NRfRg、-X3SRf、-X3CN、-X3NO2、-X3CO2Rf、-X3CONRfRg、-X3C(O)Rf、-X3OC(O)NRfRg、-X3NRgC(O)Rf、-X3NRgC(O)2Rh、-X3NRf-C(O)NRfRg、-X3NH-C(NH2)＝NH、-X3NRhC(NH2)＝NH、-X3NH-C(NH2)＝NRh、-X3NH-C(NHRh)＝NH、-X3S(O)Rh、-X3S(O)2Rh、-X3NRfS(O)2Rh、-X3S(O)2NRfRg、-Y、-X3Y和-X3N3，其中，Y是5-10元的芳基、雜芳基或雜環(huán)，任選被1-3個選自以下的取代基取代鹵素、-ORf、-NRfRg、-Rh、-SRf、-CN、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-NRgC(O)Rf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-NRfS(O)2Rh、-S(O)2NRfRg、-X3ORf、-X3NRfRg、-X3NRfS(O)2Rh和-X3S(O)2NRfRg，且各X3獨立地選自C1-4亞烷基、C2-4亞烯基和C2-4亞炔基，Rf和Rg各自獨立地選自氫、C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C3-6環(huán)烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、雜芳基、芳基-C1-4烷基及芳氧基-C1-4烷基，或者當Rf和Rg連接在同一氮原子時能與該氮原子結合，形成有另外0-2個雜原子作為環(huán)原子的5元或6元環(huán)，各Rh獨立地選自C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C3-6環(huán)烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、雜芳基、芳基-C1-4烷基和芳氧基-C1-4烷基，Rf、Rg和Rh還任選被1-3個選自以下的基團取代-OH、-ORo、-OC(O)NHRo、-OC(O)N(Ro)2、-SH、-SRo、-S(O)Ro、-S(O)2Ro、-SO2NH2、-S(O)2NHRo、-S(O)2N(Ro)2、-NHS(O)2Ro、-NRoS(O)2Ro、-C(O)NH2、-C(O)NHRo、-C(O)N(Ro)2、-C(O)Ro、-NHC(O)Ro、-NRoC(O)Ro、-NHC(O)NH2、-NRoC(O)NH2、-NRoC(O)NHRo、-NHC(O)NHRo、-NRoC(O)N(Ro)2、-NHC(O)N(Ro)2、-CO2H、-CO2Ro、-NHCO2Ro、-NRoCO2Ro、-CN、-NO2、-NH2、-NHRo、-N(Ro)2、-NRoS(O)NH2和-NRoS(O)2NHRo，其中Ro是未取代的C1-6烷基。在這組實施方式中，優(yōu)選化合物是其中n為1，m為0-2，Ar1是被1-3個R2基取代的苯基，HAr是被2-3個R3基，較好是3個R3基取代的吡唑基，L1是-CH2-的那些化合物。任選地，Ar1上的2個R2如上所述結合，形成具有0-2個雜原子作為環(huán)原子的5元或6元環(huán)。另一些優(yōu)選的化合物是其中Ar1選自圖1A至1G中所示的取代的苯基部分的那些化合物。在一些優(yōu)選實施方式中，是其中一個R3基選自-Y和-X3-Y的那些化合物。更好地，是其中Y選自噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、_唑基、異_唑基、異噻唑基、三唑基、四唑基、_二唑基的基團，這些基團任選被取代，或如上所述被取代的苯基或萘基，或更好具有1-3個獨立地選自以下的取代基的那些化合物鹵素、-ORf、-NRfRg、-CORf、-CO2Rf、-CONRfRg、-NO2、-Rh、-CN、-X3-ORf、-X3-NRfRg和-X3-NRfS(O)2Rh，其中，Rf和Rg各自獨立地選自H、C1-8烷基、C3-6環(huán)烷基和C1-8鹵代烷基，各Rh獨立地選自C1-8烷基、C3-6環(huán)烷基和C1-8鹵代烷基。
在另一組實施方式中，由式II表示所述化合物，或其藥學上可接受的鹽或N-氧化物 式中，R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1f、R1g和R1h各自代表獨立地選自H、C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C3-6環(huán)烷基、C2-8烯基和C2-8炔基、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-NRaCORb、-SO2Ra、-X1CORa、-X1CO2Ra、-X1CONRaRb、-X1NRaCORb、-X1SO2Ra、-X1SO2NRaRb、-X1NRaRb、-X1ORa的基團，其中X1選自C1-4亞烷基、C2-4亞烯基和C2-4亞炔基，Ra和Rb各自獨立地選自氫、C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C3-6環(huán)烷基和芳基-C1-4烷基，或者Ra和Rb連接在同一氮原子時可以與該氮原子結合，形成具有另外的0-2個雜原子作為環(huán)原子的5元或6元環(huán)，其中，各R1取代基的脂族部分任選被1-3個選自以下的基團取代-OH、-ORm、-OC(O)NHRm、-OC(O)N(Rm)2、-SH、-SRm、-S(O)Rm、-S(O)2Rm、-SO2NH2、-S(O)2NHRm、-S(O)2N(Rm)2、-NHS(O)2Rm、-NRmS(O)2Rm、-C(O)NH2、-C(O)NHRm、-C(O)N(Rm)2、-C(O)Rm、-NHC(O)Rm、-NRmC(O)Rm、-NHC(O)NH2、-NRmC(O)NH2、-NRmC(O)NHRm、-NHC(O)NHRm、-NRmC(O)N(Rm)2、-NHC(O)N(Rm)2、-CO2H、-CO2Rm、-NHCO2Rm、-NRmCO2Rm、-CN、-NO2、-NH2、-NHRm、-N(Rm)2、-NRmS(O)NH2和-NRmS(O)2NHRm，其中各Rm獨立地是未取代的C1-6烷基。其余基團具有參照上面對式I的最完整說明的含義。較好的是，Ar1是苯基，任選被1-5個R2基取代；HAr是吡唑基，被1-3個R3取代基取代。更好的是，L1是-CH2-。更優(yōu)選的是其中Ar1是1-3個獨立選擇的R2取代基取代的苯基，HAr是被1-3個，更好是3個R3取代基取代的吡唑基的那些化合物。在更優(yōu)選的實施方式中，Ar1是選自圖1A至1G中所示的取代的苯基。更優(yōu)選的是其中HAr選自圖2A至2Z、2AA至2CC和圖3中所示的取代的吡唑。還更優(yōu)選的是，R1a至R1h中不超過兩個不是H。
在又一組實施方式中，提供具有式III的化合物，或其藥學上可接受的鹽或N-氧化物 式中，下標m是0-2的整數(shù)；各R1選自-CO2H、C1-4烷基和C1-4鹵代烷基，其中的脂族部分若需要的話被以下基團取代-OH、-ORm、-OC(O)NHRm、-OC(O)N(Rm)2、-SH、-SRm、-S(O)Rm、-S(O)2Rm、-SO2NH2、-S(O)2NHRm、-S(O)2N(Rm)2、-NHS(O)2Rm、-NRmS(O)2Rm、-C(O)NH2、-C(O)NHRm、-C(O)N(Rm)2、-C(O)Rm、-NHC(O)Rm、-NRmC(O)Rm、-NHC(O)NH2、-NRmC(O)NH2、-NRmC(O)NHRm、-NHC(O)NHRm、-NRmC(O)N(Rm)2、-NHC(O)N(Rm)2、-CO2H、-CO2Rm、-NHCO2Rm、-NRmCO2Rm、-CN、-NO2、-NH2、-NHRm、-N(Rm)2、-NRmS(O)NH2和-NRmS(O)2NHRm，其中，各Rm獨立地是未取代的C1-6烷基。在一些優(yōu)選的實施方式中，R1存在時選自甲基、乙基、異丙基、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CH2OCH(CH3)2、-CH(CH3)OH和-CH(CH3)OCH3，或更好是甲基、-CH2OH和-CH2OCH3。R2a、R2b、R2c、R2d和R2e各自是獨立選自以下的基團氫、鹵素、-ORc、-OC(O)Rc、-NRcRd、-SRc、-Re、-CN、-NO2、-CO2Rc、-CONRcRd、-C(O)Rc、-OC(O)NRcRd、-NRdC(O)Rc、-NRdC(O)2Re、-NRc-C(O)NRcRd、-NH-C(NH2)＝NH、-NReC(NH2)＝NH、-NH-C(NH2)＝NRe、-NH-C(NHRe)＝NH、-S(O)Re、-S(O)2Re、-NRcS(O)2Re、-S(O)2NRcRd、-N3、-C(NORc)Rd、-C(NRcW)＝NW、-N(W)C(Rc)＝NW、-NRcC(S)NRcRd、-X2C(NORc)Rd、-X2C(NRcW)＝NW、-X2N(W)C(Rc)＝NW、-X2NRcC(S)NRcRd、-X2ORc、-O-X2ORc、-X2OC(O)Rc、-X2NRcRd、-O-X2NRcRd、-X2SRc、-X2CN、-X2NO2、-X2CO2Rc、-O-X2CO2Rc、-X2CONRcRd、-O-X2CONRcRd、-X2C(O)Rc、-X2OC(O)NRcRd、-X2NRdC(O)Rc、-X2NRdC(O)2Re、-X2NRcC(O)NRcRd、-X2NH-C(NH2)＝NH、-X2NReC(NH2)＝NH、-X2NH-C(NH2)＝NRe、-X2NH-C(NHRe)＝NH、-X2S(O)Re、-X2S(O)2Re、-X2NRcS(O)2Re、-X2S(O)2NRcRd、-X2N3、-NRd-X2ORc、-NRd-X2NRcRd、-NRd-X2CO2Rc和-NRd-X2CONRcRd，其中各W選自Rc、-CN、-CO2Re和-NO2，其中各X2是選自C1-4亞烷基、C2-4亞烯基和C2-4亞炔基的基團，Rc和Rd各自獨立地選自氫、C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C3-6環(huán)烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、雜芳基、芳基-C1-4烷基和芳氧基-C1-4烷基，或者，當Rc和Rd連接在同一氮原子時，它們與該氮原子結合，形成具有另外的0-2個雜原子作為環(huán)原子的5元或6元環(huán)；各Re獨立選自C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C3-6環(huán)烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、雜芳基、芳基-C1-4烷基和芳氧基-C1-4烷基，Rc、Rd和Re各自還任選被1-3個選自以下的基團取代-OH、-ORn、-OC(O)NHRn、-OC(O)N(Rn)2、-SH、-SRn、-S(O)Rn、-S(O)2Rn、-SO2NH2、-S(O)2NHRn、-S(O)2N(Rn)2、-NHS(O)2Rn、-NRnS(O)2Rn、-C(O)NH2、-C(O)NHRn、-C(O)N(Rn)2、-C(O)Rn、-NHC(O)Rn、-NRnC(O)Rn、-NHC(O)NH2、-NRnC(O)NH2、-NRnC(O)NHRn、-NHC(O)NHRn、-NRnC(O)N(Rn)2、-NHC(O)N(Rn)2、-CO2H、-CO2Rn、-NHCO2Rn、-NRnCO2Rn、-CN、-NO2、-NH2、-NHRn、-N(Rn)2、-NRnS(O)NH2和-NRnS(O)2NHRn，其中，各Rn獨立地是未取代的C1-8烷基，使R2a、R2b、R2c、R2d和R2e中至少一個不是H；R3a、R3b和R3c各自是選自以下的基團氫、鹵素、-ORf、-OC(O)Rf、-NRfRg、-SRf、-Rh、-CN、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-OC(O)NRfRg、-NRgC(O)Rf、-NRgC(O)2Rh、-NRf-C(O)NRfRg、-NH-C(NH2)＝NH、-NRhC(NH2)＝NH、-NH-C(NH2)＝NRh、-NH-C(NHRh)＝NH、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-NRfS(O)2Rh、-S(O)2NRfRg、-NRfS(O)2NRfRg、-N3、-C(NORf)Rg、-C(NRfWa)＝NWa、-N(Wa)C(Rf)＝NWa、-X3C(NORf)Rg、-X3C(NRfWa)＝NWa、-X3N(Wa)C(Rf)＝NWa、-X3ORf、-X3OC(O)Rf、-X3NRfRg、-X3SRf、-X3CN、-X3NO2、-X3CO2Rf、-X3CONRfRg、-X3C(O)Rf、-X3OC(O)NRfRg、-X3NRgC(O)Rf、-X3NRgC(O)2Rh、-X3NRf-C(O)NRfRg、-X3NH-C(NH2)＝NH、-X3NRhC(NH2)＝NH、-X3NH-C(NH2)＝NRh、-X3NH-C(NHRh)＝NH、-X3S(O)Rh、-X3S(O)2Rh、-X3NRfS(O)2Rh、-X3S(O)2NRfRg、-Y、-X3Y、-X3N3、-O-X3ORf、-O-X3NRfRg、-O-X3CO2Rf、-O-X3CONRfRg、-NRg-X3ORf、-NRg-X3NRfRg、-NRg-X3CO2Rf和-NRg-X3CONRfRg，其中Y是一個5元或6元芳基、雜芳基或雜環(huán)，任選被1-3個選自以下的取代基取代鹵素、-ORf、-NRfRg、-Rh、-SRf、-CN、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-NRgC(O)Rf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-NRfS(O)2Rh、-S(O)2NRfRg、-C(NORf)Rg、-C(NRfWa)＝NWa、-N(Wa)C(Rf)＝NWa、-X3C(NORf)Rg、-X3C(NRfWa)＝NWa、-X3N(Wa)C(Rf)＝NWa、-X3ORf、-X3NRfRg、-X3NRfS(O)2Rh和-X3S(O)2NRfRg，其中Wa選自Rf、-CN、-CO2Rh和-NO2，各X3獨立地選自C1-4亞烷基、C2-4亞烯基和C2-4亞炔基，且Rf和Rg各自獨立地選自氫、C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C3-6環(huán)烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、雜芳基、芳基-C1-4烷基和芳氧基-C1-4烷基，或者當Rf和Rg連接在同一氮原子上時，可以與該氮原子結合，形成具有另外的0-2個雜原子作為環(huán)原子的5元或6元環(huán)，各Rh獨立地選自C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C3-6環(huán)烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、雜芳基、芳基-C1-4烷基和芳氧基-C1-4烷基，其中Rf、Rg和Rh脂族部分還任選被1-3個選自以下的基團取代-OH、-ORo、-OC(O)NHRo、-OC(O)N(Ro)2、-SH、-SRo、-S(O)Ro、-S(O)2Ro、-SO2NH2、-S(O)2NHRo、-S(O)2N(Ro)2、-NHS(O)2Ro、-NRoS(O)2Ro、-C(O)NH2、-C(O)NHRo、-C(O)N(Ro)2、-C(O)Ro、-NHC(O)Ro、-NRoC(O)Ro、-NHC(O)NH2、-NRoC(O)NH2、-NRoC(O)NHRo、-NHC(O)NHRo、-NRoC(O)N(Ro)2、-NHC(O)N(Ro)2、-CO2H、-CO2Ro、-NHCO2Ro、-NRoCO2Ro、-CN、-NO2、-NH2、-NHRo、-N(Ro)2、-NRoS(O)NH2和-NRoS(O)2NHRo，其中各Ro獨立地是未取代的C1-6烷基，使R3a、R3b和R3c中至少一個不是H。任選地，R3a、R3b和R3c中的兩個連接在相鄰碳原子時結合形成有0-3個雜原子作為環(huán)原子的5元或6元環(huán)，并還可以被0-3個對上述Rf的脂族部分提供的取代基取代。此外，R2a、R2b、R2c、R2d和R2e中的兩個連接到相鄰碳原子時，可任選結合形成有0-3個雜原子作為環(huán)原子的5元或6元環(huán)，并還可以被0-3個對上述Rc的脂族部分提供的取代基取代。
在上面式III的組中，特別優(yōu)選某些組的實施方式。在一組特別優(yōu)選的實施方式中，下標m是0或1，R2a或R2e的至少一個是氫。更好地，R3a、R3b和R3c中至少一個選自鹵素、C1-4烷基和C1-4鹵代烷基，它們的脂族部分如上面所述可任選被取代。更好地，R2d是氫，R3a、R3b和R3c中至少兩個選自鹵素、C1-4烷基和C1-4鹵代烷基，它們的脂族部分如上面所述可任選被取代，其余基團不是氫。在相關的優(yōu)選實施方式中，m是0或1，R2a或R2e的至少一個是氫，R2d是氫，R2c選自F、Cl、Br、CN、NO2、CO2CH3、C(O)CH3和S(O)2CH3，R3a、R3b和R3c中至少兩個選自鹵素、C1-4烷基和C1-4鹵代烷基，它們的脂族部分如上面所述可任選被取代，其余基團不是氫。在另一組特別優(yōu)選的實施方式中，下標m是0或1；R2a和R2e都是氫。更好地，R3a、R3b和R3c中至少一個選自鹵素、C1-4烷基和C1-4鹵代烷基，它們的脂族部分如上面所述可任選被取代。還更好地，R3a、R3b和R3c中至少一個選自鹵素、C1-4烷基和C1-4鹵代烷基，它們的脂族部分如上面所述可任選被取代，R3a、R3b和R3c的其余基團不是氫。在又一組特別優(yōu)選的實施方式中，下標m是0或1；R2b和R2e都是氫。更好地，R3a、R3b和R3c中至少一個選自鹵素、C1-4烷基和C1-4鹵代烷基，它們的脂族部分如上面所述可任選被取代。再更好地，R3a、R3b和R3c中至少一個選自鹵素、C1-4烷基和C1-4鹵代烷基，它們的脂族部分如上面所述可任選被取代，R3a、R3b和R3c的其余基團不是氫。
在式III的其它組優(yōu)選實施方式中，R3a、R3b和R3c中至少一個選自-Y和-X3-Y。相關的實施方式是其中m是0或1且R2a和R2e中至少一個是氫的那些化合物。其它實施方式中，R3b是氫、鹵素或氰基。更優(yōu)選的是其中R3b是鹵素或氰基，且R1存在時選自-CO2H和C1-4烷基，任選被-OH、-ORm、-S(O)2Rm、-CO2H和-CO2Rm取代的那些化合物。在又一些其它實施方式中，m是0或1；R2a和R2e中至少一個是氫；R3a、R3b和R3c中至少一個選自鹵素、C1-4烷基和C1-4鹵代烷基，它們的脂族部分如上面所述可任選被取代。
更優(yōu)選的，R2d是氫，R3a、R3b和R3c中至少兩個選自鹵素、C1-4烷基和C1-4鹵代烷基，它們的脂族部分如上面所述可任選被取代。還更優(yōu)選的是其中R2c選自F、Cl、Br、CN、NO2、CO2CH3、C(O)CH3和S(O)2CH3，且R3a、R3b和R3c都不是氫的那些化合物。
在式III的另一組優(yōu)選實施方式中，m是0或1，R2a和R2e各自是氫。在其它實施方式中，R3b是氫、鹵素或氰基。還優(yōu)選其中R3b是鹵素或氰基，R1存在時選自任選被-OH、-ORm、-S(O)2Rm、-CO2H和-CO2Rm取代的C1-4烷基的那些化合物。其它實施方式中，m是0或1；R2a和R2e各自是氫；R3a、R3b和R3c中至少一個選自鹵素、C1-4烷基和C1-4鹵代烷基，它們的脂族部分如上面所述可任選被取代。更優(yōu)選，R3a、R3b和R3c都不是氫。還優(yōu)選其中R2c選自F、Cl、Br、CN、NO2、CO2CH3、C(O)CH3和S(O)2CH3的那些化合物。在相關實施方式中，m是0或1，R2b和R2e都是氫。
在式III其它組的優(yōu)選實施方式中，化合物具有選自以下的結構式 式中，各取代基具有對式III所述的含義。在一組實施方式中，R3c和R3a各自獨立地選自C1-4烷基、C1-4鹵代烷基和C3-6環(huán)烷基；R3b是氫、鹵素或氰基，更好是鹵素。在另一組實施方式中，R3c和R3a各自獨立地選自鹵素、-NRfRg、-SRf、-CO2Rf、-Y和-Rh，其中Rh是C1-6烷基、C1-6鹵代烷基和C3-6環(huán)烷基，它們的脂族部分任選被選自以下的基團取代-OH、-ORo、-OC(O)NHRo、-OC(O)N(Ro)2、-SH、-SRo、-S(O)Ro、-S(O)2Ro、-SO2NH2、-S(O)2NHRo、-S(O)2N(Ro)2、-NHS(O)2Ro、-NRoS(O)2Ro、-C(O)NH2、-C(O)NHRo、-C(O)N(Ro)2、-C(O)Ro、-NHC(O)Ro、-NRoC(O)Ro、-NHC(O)NH2、-NRoC(O)NH2、-NRoC(O)NHRo、-NHC(O)NHRo、-NRoC(O)N(Ro)2、-NHC(O)N(Ro)2、-CO2H、-CO2Ro、-NHCO2Ro、-NRoCO2Ro、-CN、-NO2、-NH2、-NHRo、-N(Ro)2、-NRoS(O)NH2和-NRoS(O)2NHRo。在其它實施方式中，m是0。對其中m是1或2的實施方式，R1優(yōu)選是-CO2H或C1-4烷基，任選被-OH、-ORm、-S(O)2Rm、-CO2H和-CO2Rm取代。在一些優(yōu)選的實施方式中，R1存在時可選自甲基、乙基、異丙基、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CH2OCH(CH3)2、-CH(CH3)OH和-CH(CH3)OCH3，更好是甲基、-CH2OH和-CH2OCH3。
式III的其它優(yōu)選組中，化合物具有選自以下的結構式
式中，各取代基具有對式III所述的含義。在一組實施方式中，R3c和R3a各自獨立地選自鹵素、氰基、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-NRfRg、-SRf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-C(O)Y、-SO2Y、-X3Y、Y、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基和C3-6環(huán)烷基，其中的烷基和環(huán)烷基取代劑可任選被選自以下的基團取代-OH、-ORo、-OC(O)NHRo、-OC(O)N(Ro)2、-SH、-SRo、-S(O)Ro、-S(O)2Ro、-SO2NH2、-S(O)2NHRo、-S(O)2N(Ro)2、-NHS(O)2Ro、-NRoS(O)2Ro、-C(O)NH2、-C(O)NHRo、-C(O)N(Ro)2、-C(O)Ro、-NHC(O)Ro、-NRoC(O)Ro、-NHC(O)NH2、-NRoC(O)NH2、-NRoC(O)NHRo、-NHC(O)NHRo、-NRoC(O)N(Ro)2、-NHC(O)N(Ro)2、-CO2H、-CO2Ro、-NHCO2Ro、-NRoCO2Ro、-CN、-NO2、-NH2、-NHRo、-N(Ro)2、-NRoS(O)NH2和-NRoS(O)2NHRo；R3b是氫、鹵素或氰基。R3a的優(yōu)選基團是鹵素、氰基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C3-6環(huán)烷基、-C(O)Rf、-NRfRg、-SRf、-S(O)2Rh、-X3Y或Y，它們的脂族部分如上面所述可任選被取代；而R3c的優(yōu)選基團是鹵素、氰基、-C(O)Rf、-S(O)2Rh、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基或C3-6環(huán)烷基，其中烷基和環(huán)烷基取代基如上面所述可任選取代。在另一組實施方式中，R3c和R3a各自獨立地選自C1-6烷基，任選被以下基團取代-OH、-ORo、-OC(O)NHRo、-OC(O)N(Ro)2、-SH、-SRo、-S(O)Ro、-S(O)2Ro、-SO2NH2、-S(O)2NHRo、-S(O)2N(Ro)2、-NHS(O)2Ro、-NRoS(O)2Ro、-C(O)NH2、-C(O)NHRo、-C(O)N(Ro)2、-C(O)Ro、-NHC(O)Ro、-NRoC(O)Ro、-NHC(O)NH2、-NRoC(O)NH2、-NRoC(O)NHRo、-NHC(O)NHRo、-NRoC(O)N(Ro)2、-NHC(O)N(Ro)2、-CO2H、-CO2Ro、-NHCO2Ro、-NRoCO2Ro、-CN、-NO2、-NH2、-NHRo、-N(Ro)2、-NRoS(O)NH2和-NRoS(O)2NHRo。在某些實施方式中，R2c不是氫，并優(yōu)選選自鹵素、氰基和硝基；R2b選自-SRc、-O-X2-ORc、-X2-ORc、-Re、-ORc、-NRcRd、-NRdC(O)Rc和-NRcSO2Rd。在另一些其它實施方式中，m是0。對其中m是1或2的實施方式，R1較好是-CO2H或C1-4烷基，任選被-OH、-ORm、-N(Rm)2、-S(O)2Rm、-CO2H和-CO2Rm取代。
式III的其它優(yōu)選化合物由下式表示
式中，R2a不是氫；R2c是鹵素、氰基或硝基；R2d是-SRc、-O-X2-ORc、-X2-ORc、-Re、-ORc、-NRcRd、-NRdC(O)Rc和-NRcSO2Rd；R3a選自C1-6烷基、C1-6鹵代烷基和C3-6環(huán)烷基，任選被選自以下的基團取代-OH、-ORo、-OC(O)NHRo、-OC(O)N(Ro)2、-SH、-SRo、-S(O)Ro、-S(O)2Ro、-SO2NH2、-S(O)2NHRo、-S(O)2N(Ro)2、-NHS(O)2Ro、-NRoS(O)2Ro、-C(O)NH2、-C(O)NHRo、-C(O)N(Ro)2、-C(O)Ro、-NHC(O)Ro、-NRoC(O)Ro、-NHC(O)NH2、-NRoC(O)NH2、-NRoC(O)NHRo、-NHC(O)NHRo、-NRoC(O)N(Ro)2、-NHC(O)N(Ro)2、-CO2H、-CO2Ro、-NHCO2Ro、-NRoCO2Ro、-CN、-NO2、-NH2、-NHRo、-N(Ro)2、-NRoS(O)NH2和-NRoS(O)2NHRo；R3b是氫、F、Cl、Br或氰基；R3c選自NH2、CF3、SCH3和Y。還優(yōu)選其中各R1存在時選自-CO2H和C1-4烷基的那些化合物，任選被選自-OH、-ORm、-S(O)2Rm、-CO2H和-CO2Rm的基團取代。
相關實施方式中由下式表示的那些化合物 式中，R2a不是氫；R2c是鹵素、氰基或硝基；R2d是-SRc、-O-X2-ORc、-X2-ORc、-Re、-ORc、-NRcRd、-NRdC(O)Rc和-NRcSO2Rd；R3a選自-NRfRg、-SRf、-SO2Rh、-Rh、-C(O)Rf、-Y和-X3Y，更好是-NH2、-CF3、-SCH3和Y；R3b是氫、F、Cl、Br或氰基；R3c選自C1-6烷基、C1-6鹵代烷基和C3-6環(huán)烷基，任選被選自以下的基團取代-OH、-ORo、-OC(O)NHRo、-OC(O)N(Ro)2、-SH、-SRo、-S(O)Ro、-S(O)2Ro、-SO2NH2、-S(O)2NHRo、-S(O)2N(Ro)2、-NHS(O)2Ro、-NRoS(O)2Ro、-C(O)NH2、-C(O)NHRo、-C(O)N(Ro)2、-C(O)Ro、-NHC(O)Ro、-NRoC(O)Ro、-NHC(O)NH2、-NRoC(O)NH2、-NRoC(O)NHRo、-NHC(O)NHRo、-NRoC(O)N(Ro)2、-NHC(O)N(Ro)2、-CO2H、-CO2Ro、-NHCO2Ro、-NRoCO2Ro、-CN、-NO2、-NH2、-NHRo、-N(Ro)2、-NRoS(O)NH2和-NRoS(O)2NHRo。還優(yōu)選的是其中各R1存在時選自-CO2H和C1-4烷基，任選被選自以下的基團取代的那些化合物-OH、-ORm、-S(O)2Rm、-CO2H和-CO2Rm。在其它優(yōu)選的實施方式中，R3b是氫。在另一些相關的實施方式中，兩個相鄰的R3a、R3b或R3c基團結合，形成5元或6元稠環(huán)，較好是碳環(huán)或具有1-2個雜原子作為環(huán)原子的雜環(huán)。
上面式III的另一些優(yōu)選組是 首先對式IIIa的化合物，R3b較好是氫、鹵素、硝基或氰基，更好是鹵素，最好是氟、氯或溴；R3c較好是C1-6烷基、C1-6鹵代烷基或C3-6環(huán)烷基；R2c是鹵素，R2b是-SRc、-O-X2-ORc、-X2-ORc、-Re、-ORc、-NRcRd、-NRcS(O)2Re和-NRdC(O)Rc；其中Rc和Rd選自氫、C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C3-6環(huán)烷基、C2-8烯基和C2-8炔基，Re選自C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C3-6環(huán)烷基、C2-8烯基和C2-8炔基，Rc、Rd和Re各自如上面所述任選被取代，或者在某些實施方式中被1-3個選自OH、O(C1-8烷基)、SH、S(C1-8烷基)、CN、NO2、NH2、NH(C1-8烷基)和N(C1-8烷基)2的基團取代。
對式IIIb的化合物，R3b較好是氫、鹵素、硝基或氰基，更好是鹵素，最好是氟、氯或溴；R3a較好是C1-6烷基、C1-6鹵代烷基或C3-6環(huán)烷基；R2c較好是鹵素，R2b較好是-SRc、-O-X2-ORc、-X2-ORc、-Re、-ORc、-NRcRd、-NRcS(O)2Re和-NRdC(O)Rc；其中Rc和Rd選自氫、C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C3-6環(huán)烷基、C2-8烯基和C2-8炔基，Re選自C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C3-6環(huán)烷基、C2-8烯基和C2-8炔基，Rc、Rd和Re各自如上所述還任選被取代，或者在某些實施方式中被1-3個選自OH、O(C1-8烷基)、SH、S(C1-8烷基)、CN、NO2、NH2、NH(C1-8烷基)和N(C1-8烷基)2的基團取代。
在式IIIc化合物的一組實施方式中，R3a和R3c各自選自鹵素、氰基、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-NRfRg、-SRf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-C(O)Y、-SO2Y、-X3Y、Y、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基或C3-6環(huán)烷基，其中的烷基和環(huán)烷基取代基可任選被選自以下的基團取代-OH、-ORo、-OC(O)NHRo、-OC(O)N(Ro)2、-SH、-SRo、-S(O)Ro、-S(O)2Ro、-SO2NH2、-S(O)2NHRo、-S(O)2N(Ro)2、-NHS(O)2Ro、-NRoS(O)2Ro、-C(O)NH2、-C(O)NHRo、-C(O)N(Ro)2、-C(O)Ro、-NHC(O)Ro、-NRoC(O)Ro、-NHC(O)NH2、-NRoC(O)NH2、-NRoC(O)NHRo、-NHC(O)NHRo、-NRoC(O)N(Ro)2、-NHC(O)N(Ro)2、-CO2H、-CO2Ro、-NHCO2Ro、-NRoCO2Ro、-CN、-NO2、-NH2、-NHRo、-N(Ro)2、-NRoS(O)NH2和-NRoS(O)2NHRo。更好地，R3a選自鹵素、氰基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C3-6環(huán)烷基、-C(O)Rf、-NRfRg、-SRf、-S(O)2Rh、-X3Y和Y；更好地，R3a是鹵素、氰基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C3-6環(huán)烷基、-C(O)Rf或-SO2Rh，它們的脂族部分如上面所述可任選被取代。R3b是氫、F、Cl、Br或氰基。R3c較好是鹵素、氰基、-C(O)Rf、-SO2Rh、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基或C3-6環(huán)烷基，其中脂族部分如上所述取代。R2c是鹵素、氰基或硝基；R2b選自氫、鹵素、-ORc、-OC(O)Rc、-NRcRd、-SRc、-Re、-CO2Rc、-CONRcRd、-C(O)Rc、-S(O)Re、-S(O)2Re、-NRcS(O)2Re、-NRdC(O)Rc、-X2ORc、-X2OC(O)Rc、-X2NRcRd、-X2SRc、-X2CO2Rc、-X2CONRcRd、-X2C(O)Rc、-X2OC(O)NRcRd、-X2NRdC(O)Rc、-X2NRdC(O)2Re、-X2NRcC(O)NRcRd、-X2S(O)Re、-X2S(O)2Re、-X2NRcS(O)2Re、-O-X2-ORc、-X2S(O)2NRcRd和-X2N3，其中X2是C1-4亞烷基，Rc和Rd各自獨立地選自氫、C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C3-6環(huán)烷基、C2-8烯基和C2-8炔基，各Re獨立地選自C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C3-6環(huán)烷基、C2-8烯基和C2-8炔基，Rc、Rd和Re各自如對式III所述還任選被取代，或被1-3個選自以下的基團取代OH、O(C1-8烷基)、SH、S(C1-8烷基)、CN、NO2、NH2、NH(C1-8烷基)和N(C1-8烷基)2。在某些優(yōu)選的實施方式中，R2c是鹵素、氰基或硝基；R2b是-SRc、-O-X2-ORc、-X2-ORc、-Re、-ORc、-NRcRd、-NRcS(O)2Re和-NRdC(O)Rc；其中Rc和Rd選自氫、C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C3-6環(huán)烷基、C2-8烯基和C2-8炔基，Re選自C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C3-6環(huán)烷基、C2-8烯基和C2-8炔基，Rc、Rd和Re各自還任選被1-3個選自以下的基團取代OH、O(C1-8烷基)、SH、S(C1-8烷基)、CN、NO2、NH2、NH(C1-8烷基)和N(C1-8烷基)2；R3a是C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C3-6環(huán)烷基、-C(O)Rf、-NRfRg、-SRf、-S(O)2Rh、-X3Y或Y；R3b是氫、F、Cl、Br或氰基；R3c是鹵素、氰基、-C(O)Rf、-SO2Rh、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基或C3-6環(huán)烷基，其中脂族部分如上所述被取代。
在相關優(yōu)選的實施方式中，提供式IIIc的化合物，其中R3c選自鹵素、氰基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C3-6環(huán)烷基、-C(O)Rf、-NRfRg、-SRf、-S(O)2Rh、-X3Y和Y；更好的，R3c是鹵素、氰基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C3-6環(huán)烷基、-C(O)Rf或-SO2Rh，它們的脂族部分如上面所述可任選被取代。R3b是氫、F、Cl、Br或氰基；R3a較好是鹵素、氰基、-C(O)Rf、-SO2Rh、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基或C3-6環(huán)烷基，其中脂族部分如上所述被取代。R2c是鹵素、氰基或硝基，較好是鹵素；R2b選自氫、鹵素、-ORc、-OC(O)Rc、-NRcRd、-SRc、-Re、-CO2Rc、-CONRcRd、-C(O)Rc、-S(O)Re、-S(O)2Re、-NRcS(O)2Re、-NRdC(O)Rc、-X2ORc、-X2OC(O)Rc、-X2NRcRd、-X2SRc、-X2CO2Rc、-X2CONRcRd、-X2C(O)Rc、-X2OC(O)NRcRd、-X2NRdC(O)Rc、-X2NRdC(O)2Re、-X2NRcC(O)NRcRd、-X2S(O)Re、-X2S(O)2Re、-X2NRcS(O)2Re、-O-X2-ORc、-X2S(O)2NRcRd和-X2N3，其中X2是C1-4亞烷基，Rc和Rd各自獨立地選自氫、C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C3-6環(huán)烷基、C2-8烯基和C2-8炔基，各Re獨立地選自C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C3-6環(huán)烷基、C2-8烯基和C2-8炔基，Rc、Rd和Re各自如對式III所述還任選被取代，或被1-3個選自以下的基團取代OH、O(C1-8烷基)、SH、S(C1-8烷基)、CN、NO2、NH2、NH(C1-8烷基)和N(C1-8烷基)2。在某些優(yōu)選實施方式中，R2c是鹵素、氰基或硝基；R2b是-SRc、-O-X2-ORc、-X2-ORc、-Rc、-ORc、-NRcRd、-NRcS(O)2Re或-NRdC(O)Rc；R3a選自C1-6烷基和C3-6環(huán)烷基；R3c選自NH2、CF3、SCH3和Y；R3b是氯或溴。
對式IIId的選擇的化合物，R3a和R3c各自獨立地選自鹵素、氰基、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-NRfRg、-SRf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-C(O)Y、-SO2Y、-X3Y、Y、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基或C3-6環(huán)烷基，其中的烷基和環(huán)烷基取代基可以任選被選自以下的基團取代-OH、-ORo、-OC(O)NHRo、-OC(O)N(Ro)2、-SH、-SRo、-S(O)Ro、-S(O)2Ro、-SO2NH2、-S(O)2NHRo、-S(O)2N(Ro)2、-NHS(O)2Ro、-NRoS(O)2Ro、-C(O)NH2、-C(O)NHRo、-C(O)N(Ro)2、-C(O)Ro、-NHC(O)Ro、-NRoC(O)Ro、-NHC(O)NH2、-NRoC(O)NH2、-NRoC(O)NHRo、-NHC(O)NHRo、-NRoC(O)N(Ro)2、-NHC(O)N(Ro)2、-CO2H、-CO2Ro、-NHCO2Ro、-NRoCO2Ro、-CN、-NO2、-NH2、-NHRo、-N(Ro)2、-NRoS(O)NH2和-NRoS(O)2NHRo。更好地，R3a選自鹵素、氰基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C3-6環(huán)烷基、-C(O)Rf、-NRfRg、-SRf、-S(O)2Rh、-X3Y和Y，更優(yōu)選選自NH2、CF3、SCH3、SO2CH3、CN、C(CH3)2OH和Y。R3b是氫、F、Cl、Br或氰基；R3c較好是C1-6烷基、C1-6鹵代烷基或C3-6環(huán)烷基，任選被對式III所述的取代基取代；R2a較好不是氫，且選自鹵素、-ORc、-OC(O)Rc、-NRcRd、-SRc、-Re、-CO2Rc、-CONRcRd、-C(O)Rc、-S(O)Re、-S(O)2Re、-C(NORc)Rd、-C(NRcW)＝NW、-N(W)C(Rc)＝NW、-X2C(NORc)Rd、-X2C(NRcW)＝NW、-X2N(W)C(Rc)＝NW、-X2ORc、-X2OC(O)Rc、-X2NRcRd、-X2SRc、-X2CO2Rc、-X2CONRcRd、-X2C(O)Rc、-X2OC(O)NRcRd、-X2NRdC(O)Rc、-X2NRdC(O)2Re、-X2NRcC(O)NRcRd、-X2S(O)Re、-X2S(O)2Re、-X2NRcS(O)2Re、-X2S(O)2NRcRd和-X2N3；R2c是氫、鹵素、氰基或硝基，較好是鹵素；R2d選自氫、鹵素、-ORc、-OC(O)Rc、-NRcRd、-SRc、-Re、-CO2Rc、-CONRcRd、-C(O)Rc、-S(O)Re、-S(O)2Re、-NRcS(O)2Re、-NRdC(O)Rc、-X2ORc、-X2OC(O)Rc、-X2NRcRd、-X2SRc、-X2CO2Rc、-X2CONRcRd、-X2C(O)Rc、-X2OC(O)NRcRd、-X2NRdC(O)Rc、-X2NRdC(O)2Re、-X2NRcC(O)NRcRd、-X2S(O)Re、-X2S(O)2Re、-X2NRcS(O)2Re、-O-X2-ORc、-X2S(O)2NRcRd和-X2N3，其中X2是C1-4亞烷基，Rc和Rd各自獨立地選自氫、C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C3-6環(huán)烷基、C2-8烯基和C2-8炔基，各Re獨立地選自C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C3-6環(huán)烷基、C2-8烯基和C2-8炔基，Rc、Rd和Re各自如對式III所述還任選被取代，或被1-3個選自以下的基團取代OH、O(C1-8烷基)、SH、S(C1-8烷基)、CN、NO2、NH2、NH(C1-8烷基)和N(C1-8烷基)2；R2a和R2d中不超過1個是氫。較好地，R2a和R2d都不是氫。在最優(yōu)選的實施方式中，R2a不是氫；R2c是鹵素、氰基或硝基；R2d是-SRc、-O-X2-ORc、-X2-ORc、-Re、-ORc、-NRcRd、-NRcS(O)2Re或-NRdC(O)Rc；R3c選自C1-6烷基和C3-6環(huán)烷基；R3b是氫、F、Cl、Br或氰基；R3a選自-NRfRg、-SO2Rh、-Rh、-C(O)Rf、-X3Y、SCH3和Y，其中Y是未取代或取代的5元或6元雜芳基或雜環(huán)基，例如吡啶基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、_二唑基、_唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、嗎啉基、吡咯烷基、哌啶基等。
在相關和優(yōu)選的實施方式中，提供式IIId的化合物，其中R3a和R3c各自獨立地選自鹵素、氰基、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-NRfRg、-SRf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-C(O)Y、-SO2Y、-X3Y、Y、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基或C3-6環(huán)烷基，其中的烷基和環(huán)烷基取代基可任選被選自以下的基團取代-OH、-ORo、-OC(O)NHRo、-OC(O)N(Ro)2、-SH、-SRo、-S(O)Ro、-S(O)2Ro、-SO2NH2、-S(O)2NHRo、-S(O)2N(Ro)2、-NHS(O)2Ro、-NRoS(O)2Ro、-C(O)NH2、-C(O)NHRo、-C(O)N(Ro)2、-C(O)Ro、-NHC(O)Ro、-NRoC(O)Ro、-NHC(O)NH2、-NRoC(O)NH2、-NRoC(O)NHRo、-NHC(O)NHRo、-NRoC(O)N(Ro)2、-NHC(O)N(Ro))2、-CO2H、-CO2Ro、-NHCO2Ro、-NRoCO2Ro、-CN、-NO2、-NH2、-NHRo、-N(Ro)2、-NRoS(O)NH2和-NRoS(O)2NHRo。更好地，R3c選自鹵素、氰基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C3-6環(huán)烷基、-C(O)Rf、-NRfRg、-SRf、-S(O)2Rh、-X3Y和Y，更優(yōu)選選自NH2、CF3、SCH3、SO2CH3、CN、C(CH3)2OH和Y。R3b是氫、F、Cl、Br或氰基；且R3a較好是C1-6烷基、C1-6鹵代烷基或C3-6環(huán)烷基。R2a是氫、鹵素、-ORc、-OC(O)Rc、-NRcRd、-SRc、-Re、-CO2Rc、-CONRcRd、-C(O)Rc、-S(O)Re、-S(O)2Re、-C(NORc)Rd、-C(NRcW)＝NW、-N(W)C(Rc)＝NW、-X2C(NORc)Rd、-X2C(NRcW)＝NW、-X2N(W)C(Rc)＝NW、-X2ORc、-X2OC(O)Rc、-X2NRcRd、-X2SRc、-X2CO2Rc、-X2CONRcRd、-X2C(O)Rc、-X2OC(O)NRcRd、-X2NRdC(O)Rc、-X2NRdC(O)2Re、-X2NRcC(O)NRcRd、-X2S(O)Re、-X2S(O)2Re、-X2NRcS(O)2Re、-X2S(O)2NRcRd和-X2N3；R2c是氫、鹵素、氰基或硝基；R2d選自氫、鹵素、-ORc、-OC(O)Rc、-NRcRd、-SRc、-Re、-CO2Rc、-CONRcRd、-C(O)Rc、-S(O)Re、-S(O)2Re、-NRcS(O)2Re、-NRdC(O)Rc、-X2ORc、-X2OC(O)Rc、-X2NRcRd、-X2SRc、-X2CO2Rc、-X2CONRcRd、-X2C(O)Rc、-X2OC(O)NRcRd、-X2NRdC(O)Rc、-X2NRdC(O)2Re、-X2NRcC(O)NRcRd、-X2S(O)Re、-X2S(O)2Re、-X2NRcS(O)2Re、-O-X2-ORc、-X2S(O)2NRcRd和-X2N3，其中X2是C1-4亞烷基，Rc和Rd各自獨立地選自氫、C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C3-6環(huán)烷基、C2-8烯基和C2-8炔基，各Re獨立地選自C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C3-6環(huán)烷基、C2-8烯基和C2-8炔基，Rc，Rd和Re各自如對式III所述任選被取代，或被1-3個選自以下的基團取代OH、O(C1-8烷基)、SH、S(C1-8烷基)、CN、NO2、NH2、NH(C1-8烷基)和N(C1-8烷基)2；R2a和R2d中不超過一個是氫。較好地，R2a和R2d都不是氫。在某些優(yōu)選實施方式中，R2a不是氫；R2c是鹵素、氰基或硝基；R2d是-SRc、-O-X2-ORc、-X2-ORc、-Re、-ORc、-NRcRd、-NRcS(O)2Re或-NRdC(O)Rc；R3c選自NH2、CF3、SCH3、C(CH3)2OH和Y；R3b是氫、F、Cl、Br或氰基；R3a選自C1-6烷基和C3-6環(huán)烷基，任選如上面所述被取代。
回到上面式III，特別優(yōu)選的一組化合物是其中m是0或1；R1存在時是C1-2烷基，任選被選自以下的基團取代的那些化合物-OH、-ORm、-N(Rm)2、-S(O)2Rm、-CO2H和-CO2Rm；R2a選自H、-CH3、鹵素、-C(O)CH3、-CO2CH3、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2NH2、-CH(CH3)OH、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、-CH2SO2CH3、-CH(CH3)NH2、-C(＝NOH)H、-C(＝NOH)CH3、-C(＝NOCH3)H和-C(＝NOCH3)CH3；R2b是H；R2c選自H、F、Cl和Br；R2d選自OCH3、OCH2CH3、NHCH3、CH2OCH3和CH3；R2e是H，使R2a和R2c中至少一個不是H；R3b是氫、F、Cl、Br或氰基；R3a和R3c中一個是環(huán)丙基、CH3、CF3或甲基，任選被NH2、NHCH3、N(CH3)2、OH、OCH3、SO2CH3或NHSO2CH3取代，R3a和R3c的另一個選自CF3、Br、甲基、乙基、異丙基、-CO2CH3、-CO2Et、-SO2CH3、-C(O)CH3、-CH2OH、-CH(CH3)OH、-SCH3、-C(CH3)2OH、-NHCH3、-N(CH3)2、-NH2、取代的苯基或者取代或未取代的吡啶基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、_二唑基、_唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、嗎啉基、吡咯烷基、哌嗪基和哌啶基。
式III的另一組特別優(yōu)選的實施方式是其中m是0或1，較好是0；R1存在時是-CO2Ra、-X1-SO2Ra或C1-6烷基，任選被選自以下基團取代的那些化合物-OH、-ORm、-OC(O)NHRm、-OC(O)N(Rm)2、-SH、-SRm、-S(O)Rm、-S(O)2Rm、-SO2NH2、-S(O)2NHRm、-S(O)2N(Rm)2、-NHS(O)2Rm、-NRmS(O)2Rm、-C(O)NH2、-C(O)NHRm、-C(O)N(Rm)2、-C(O)Rm、-NHC(O)Rm、-NRmC(O)Rm、-NHC(O)NH2、-NRmC(O)NH2、-NRmC(O)NHRm、-NHC(O)NHRm、-NRmC(O)N(Rm)2、-NHC(O)N(Rm)2、-CO2H、-CO2Rm、-NHCO2Rm、-NRmCO2Rm、-CN、-NO2、-NH2、-NHRm、-N(Rm)2、-NRmS(O)NH2和-NRmS(O)2NHRm，其中各Rm獨立地是未取代的C1-6烷基；R2a、R2b和R2e各自是氫；R2c是鹵素或氰基；R2d選自-SRc、-O-X2-ORc、-X2-ORc、-Re、-ORc、-NRcRd、-NRcS(O)2Re和-NRdC(O)Rc；R3b是氫、F、Cl、Br或氰基；R3a和R3c各自獨立地選自鹵素、氰基、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-NRfRg、-SRf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-C(O)Y、-SO2Y、-X3Y、Y、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基或C3-6環(huán)烷基，其中烷基和環(huán)烷基取代基可任選被選自以下的取代基取代-OH、-ORo、-OC(O)NHRo、-OC(O)N(Ro)2、-SH、-SRo、-S(O)Ro、-S(O)2Ro、-SO2NH2、-S(O)2NHRo、-S(O)2N(Ro)2、-NHS(O)2Ro、-NRoS(O)2Ro、-C(O)NH2、-C(O)NHRo、-C(O)N(Ro)2、-C(O)Ro、-NHC(O)Ro、-NRoC(O)Ro、-NHC(O)NH2、-NRoC(O)NH2、-NRoC(O)NHRo、-NHC(O)NHRo、-NRoC(O)N(Ro)2、-NHC(O)N(Ro)2、-CO2H、-CO2Ro、-NHCO2Ro、-NRoCO2Ro、-CN、-NO2、-NH2、-NHRo、-N(Ro)2、-NRoS(O)NH2和-NRoS(O)2NHRo。在該組實施方式中更優(yōu)選符合以下條件的化合物(a)R3a和R3c中至少一個是C1-6烷基，任選被1-3個選自以下的基團取代-OH、-ORo、-OC(O)NHRo、-OC(O)N(Ro)2、-SH、-SRo、-S(O)Ro、-S(O)2Ro、-SO2NH2、-S(O)2NHRo、-S(O)2N(Ro)2、-NHS(O)2Ro、-NRoS(O)2Ro、-C(O)NH2、-C(O)NHRo、-C(O)N(Ro)2、-C(O)Ro、-NHC(O)Ro、-NRoC(O)Ro、-NHC(O)NH2、-NRoC(O)NH2、-NRoC(O)NHRo、-NHC(O)NHRo、-NRoC(O)N(Ro)2、-NHC(O)N(Ro)2、-CO2H、-CO2Ro、-NHCO2Ro、-NRoCO2Ro、-CN、-NO2、-NH2、-NHRo、-N(Ro)2、-NRoS(O)NH2和-NRoS(O)2NHRo；(b)R3a和R3c中至少一個是-NRfRg；(c)R3a和R3c中至少一個是Y，其中當Y是苯基時，該苯基被取代；(d)R3a和R3c中至少一個是Y，其中Y是未取代或取代的5元或6元雜芳基或雜環(huán)基，例如吡啶基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基，_二唑基，_唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、嗎啉基、吡咯烷基、哌啶基等；或(e)R3a和R3c中至少一個是-SO2Rh或-C(O)Rf。沒有具體列出的任何取代基意味著具有對式III的最完整的含義。此外，所有化合物指包括其藥學上可接受的鹽，以及其所有的N-氧化物。
式III的又一組特別優(yōu)選的實施方式是其中m是0或1；R1存在時是-CO2Ra、-X1-SO2Ra或C1-6烷基，任選被選自以下的基團取代的那些化合物-OH、-ORm、-OC(O)NHRm、-OC(O)N(Rm)2、-SH、-SRm、-S(O)Rm、-S(O)2Rm、-SO2NH2、-S(O)2NHRm、-S(O)2N(Rm)2、-NHS(O)2Rm、-NRmS(O)2Rm、-C(O)NH2、-C(O)NHRm、-C(O)N(Rm)2、-C(O)Rm、-NHC(O)Rm、-NRmC(O)Rm、-NHC(O)NH2、-NRmC(O)NH2、-NRmC(O)NHRm、-NHC(O)NHRm、-NRmC(O)N(Rm)2、-NHC(O)N(Rm)2、-CO2H、-CO2Rm、-NHCO2Rm、-NRmCO2Rm、-CN、-NO2、-NH2、-NHRm、-N(Rm)2、-NRmS(O)NH2和-NRmS(O)2NHRm，其中各Rm獨立地是未取代的C1-6烷基；R2a是氫、鹵素、-ORc、-OC(O)Rc、-NRcRd、-SRc、-Rc、-CO2Rc、-CONRcRd、-C(O)Rc、-S(O)Re、-S(O)2Re、-C(NORc)Rd、-C(NRcW)＝NW、-N(W)C(Rc)＝NW、-X2C(NORc)Rd、-X2C(NRcW)＝NW、-X2N(W)C(Rc)＝NW、-X2ORc、-X2OC(O)Rc、-X2NRcRd、-X2SRc、-X2CO2Rc、-X2CONRcRd、-X2C(O)Rc、-X2OC(O)NRcRd、-X2NRdC(O)Rc、-X2NRdC(O)2Re、-X2NRcC(O)NRcRd、-X2S(O)Re、-X2S(O)2Re、-X2NRcS(O)2Re、-X2S(O)2NRcRd或-X2N3；R2b是氫；R2c是鹵素或氰基；R2d選自-SRc、-O-X2-ORc、-X2-ORc、-Re、-ORc、-NRcRd、-NRcS(O)2Re和-NRdC(O)Rc，或者任選與R2e結合，形成與它們各自連接的苯環(huán)稠合的5元或6元環(huán)。R3b是氫、F、Cl、Br或氰基；R3a和R3c各自獨立地選自鹵素、-NRfRg、-SRf、-CO2Rf、-C(O)Rf、-SO2Rh、-X3Y、-Y和-Rh，其中Rh是C1-6烷基、C1-6鹵代烷基和C3-6環(huán)烷基，其中，脂族部分還任選被1-3個選自以下的基團取代-OH、-ORo、-OC(O)NHRo、-OC(O)N(Ro)2、-SH、-SRo、-S(O)Ro、-S(O)2Ro、-SO2NH2、-S(O)2NHRo、-S(O)2N(Ro)2、-NHS(O)2Ro、-NRoS(O)2Ro、-C(O)NH2、-C(O)NHRo、-C(O)N(Ro)2、-C(O)Ro、-NHC(O)Ro、-NRoC(O)Ro、-NHC(O)NH2、-NRoC(O)NH2、-NRoC(O)NHRo、-NHC(O)NHRo、-NRoC(O)N(Ro)2、-NHC(O)N(Ro)2、-CO2H、-CO2Ro、-NHCO2Ro、-NRoCO2Ro、-CN、-NO2、-NH2、-NHRo、-N(Ro)2、-NRoS(O)NH2和-NRoS(O)2NHRo。在該組實施方式中更優(yōu)選的是符合以下條件的化合物(a)R3a和R3c中至少一個是C1-6烷基，任選被1-3個選自以下的基團取代-OH、-ORo、-OC(O)NHRo、-OC(O)N(Ro)2、-SH、-SRo、-S(O)Ro、-S(O)2Ro、-SO2NH2、-S(O)2NHRo、-S(O)2N(Ro)2、-NHS(O)2Ro、-NRoS(O)2Ro、-C(O)NH2、-C(O)NHRo、-C(O)N(Ro)2、-C(O)Ro、-NHC(O)Ro、-NRoC(O)Ro、-NHC(O)NH2、-NRoC(O)NH2、-NRoC(O)NHRo、-NHC(O)NHRo、-NRoC(O)N(Ro)2、-NHC(O)N(Ro)2、-CO2H、-CO2Ro、-NHCO2Ro、-NRoCO2Ro、-CN、-NO2、-NH2、-NHRo、-N(Ro)2、-NRoS(O)NH2和-NRoS(O)2NHRo；(b)R3a和R3c中至少一個是-NRfRg；(c)R3a和R3c中至少一個是Y，其中當Y是苯基時，該苯基被取代；(d)R3a和R3c中至少一個是Y，其中Y是未取代或取代的5元或6元雜芳基或雜環(huán)基，例如吡啶基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、_二唑基、_唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、嗎啉基、吡咯烷基、哌啶基等；或(e)R3a和R3c中至少一個是-SO2Rh或-C(O)Rf。
在式III的又一組實施方式中，R3a、R3b和R3c的兩個相鄰部分結合在一起，形成與它們各自連接的吡唑部分稠合的5元或6元環(huán)。其余部分(R3a或R3c)選自-NRfRg、-SRf、-CO2Rf、-C(O)Rf、-SO2Rh、-X3Y、-Y和-Rb，其中Rh是C1-6烷基、C1-6鹵代烷基和C3-6環(huán)烷基，其中的脂族部分還任選被1-3個選自以下的基團取代-OH、-ORo、-OC(O)NHRo、-OC(O)N(Ro)2、-SH、-SRo、-S(O)Ro、-S(O)2Ro、-SO2NH2、-S(O)2NHRo、-S(O)2N(Ro)2、-NHS(O)2Ro、-NRoS(O)2Ro、-C(O)NH2、-C(O)NHRo、-C(O)N(Ro)2、-C(O)Ro、-NHC(O)Ro、-NRoC(O)Ro、-NHC(O)NH2、-NRoC(O)NH2、-NRoC(O)NHRo、-NHC(O)NHRo、-NRoC(O)N(Ro)2、-NHC(O)N(Ro)2、-CO2H、-CO2Ro、-NHCO2Ro、-NRoCO2Ro、-CN、-NO2、-NH2、-NHRo、-N(Ro)2、-NRoS(O)NH2和-NRoS(O)2NHRo。
式III的另一組特別優(yōu)選的實施方式是其中m是0或1，較好是0；R1存在時是-CO2Ra、-X1-SO2Ra或C1-6烷基，任選被選自以下的基團取代的那些化合物-OH、-ORm、-OC(O)NHRm、-OC(O)N(Rm)2、-SH、-SRm、-S(O)Rm、-S(O)2Rm、-SO2NH2、-S(O)2NHRm、-S(O)2N(Rm)2、-NHS(O)2Rm、-NRmS(O)2Rm、-C(O)NH2、-C(O)NHRm、-C(O)N(Rm)2、-C(O)Rm、-NHC(O)Rm、-NRmC(O)Rm、-NHC(O)NH2、-NRmC(O)NH2、-NRmC(O)NHRm、-NHC(O)NHRm、-NRmC(O)N(Rm)2、-NHC(O)N(Rm)2、-CO2H、-CO2Rm、-NHCO2Rm、-NRmCO2Rm、-CN、-NO2、-NH2、-NHRm、-N(Rm)2、-NRmS(O)NH2和-NRmS(O)2NHRm，其中各Rm獨立地是未取代的C1-6烷基；R2b選自氫、鹵素、-ORc、-OC(O)Rc、-NRcRd、-SRc、-Re、-CO2Rc、-CONRcRd、-C(O)Rc、-S(O)Re、-S(O)2Re、-NRcS(O)2Re、-NRdC(O)Rc、-X2ORc、-X2OC(O)Rc、-X2NRcRd、-X2SRc、-X2CO2Rc、-X2CONRcRd、-X2C(O)Rc、-X2OC(O)NRcRd、-X2NRdC(O)Rc、-X2NRdC(O)2Re、-X2NRcC(O)NRcRd、-X2S(O)Re、-X2S(O)2Re、-X2NRcS(O)2Re、-O-X2-ORc、-X2S(O)2NRcRd和-X2N3，其中X2是C1-4亞烷基，Rc和Rd各自獨立地選自氫、C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C3-6環(huán)烷基、C2-8烯基和C2-8炔基，Re獨立地選自C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C3-6環(huán)烷基、C2-8烯基和C2-8炔基，Rc、Rd和Re各自如對式III所述還任選被取代，或被1-3個選自以下的基團取代OH、O(C1-8烷基)、SH、S(C1-8烷基)、CN、NO2、NH2、NH(C1-8烷基)和N(C1-8烷基)2。更好地，R2b是氫，R2e是氫；R2a是氫、鹵素、-CN、-C(O)Rc、-C(NORc)Rd、-C(NRcW)＝NW、-N(W)C(Rc)＝NW、-X2C(NORc)Rd、-X2C(NRcW)＝NW、-X2N(W)C(Rc)＝NW、-X2NRcRd或-Re；R2d選自-SRc、-O-X2-ORc、-X2-ORc、-Re、-ORc、-NRcRd、-NRcS(O)2Re和-NRdC(O)Rc；R3b是氫、F、Cl、Br或氰基；R3a和R3c各自獨立地選自鹵素、氰基、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-NRfRg、-SRf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-C(O)Y、-SO2Y、-X3Y、Y、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基或C3-6環(huán)烷基，其中烷基和環(huán)烷基取代基可任選被選自以下的基團取代-OH、-ORo、-OC(O)NHRo、-OC(O)N(Ro)2、-SH、-SRo、-S(O)Ro、-S(O)2Ro、-SO2NH2、-S(O)2NHRo、-S(O)2N(Ro)2、-NHS(O)2Ro、-NRoS(O)2Ro、-C(O)NH2、-C(O)NHRo、-C(O)N(Ro)2、-C(O)Ro、-NHC(O)Ro、-NRoC(O)Ro、-NHC(O)NH2、-NRoC(O)NH2、-NRoC(O)NHRo、-NHC(O)NHRo、-NRoC(O)N(Ro)2、-NHC(O)N(Ro)2、-CO2H、-CO2Ro、-NHCO2Ro、-NRoCO2Ro、-CN、-NO2、-NH2、-NHRo、-N(Ro)2、-NRoS(O)NH2和-NRoS(O)2NHRo。在此組實施方式中更優(yōu)選的是符合以下條件的那些化合物(a)R3a和R3c中至少一個是C1-6烷基，任選被1-3個選自以下的基團取代-OH、-ORo、-OC(O)NHRo、-OC(O)N(Ro)2、-SH、-SRo、-S(O)Ro、-S(O)2Ro、-SO2NH2、-S(O)2NHRo、-S(O)2N(Ro)2、-NHS(O)2Ro、-NRoS(O)2Ro、-C(O)NH2、-C(O)NHRo、-C(O)N(Ro)2、-C(O)Ro、-NHC(O)Ro、-NRoC(O)Ro、-NHC(O)NH2、-NRoC(O)NH2、-NRoC(O)NHRo、-NHC(O)NHRo、-NRoC(O)N(Ro)2、-NHC(O)N(Ro)2、-CO2H、-CO2Ro、-NHCO2Ro、-NRoCO2Ro、-CN、-NO2、-NH2、-NHRo、-N(Ro)2、-NRoS(O)NH2和-NRoS(O)2NHRo；(b)R3a和R3c中至少一個是-NRfRg；(c)R3a和R3c中至少一個是Y，其中當Y是苯基時，該苯基被取代；(d)R3a和R3c中至少一個是Y，其中Y是未取代或取代的5元或6元雜芳基或雜環(huán)基，例如吡啶基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、_二唑基、_唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、嗎啉基、吡咯烷基、哌啶基等；或(e)R3a和R3c中至少一個是-SO2Rh或-C(O)Rf。
上面式III的另一些優(yōu)選組是式IIIe至IIIvvv，其中，取代基按照對式III的定義，下面提供優(yōu)選的實施方式。在圖5A至5J提供式IIIe至IIIvvv。首先參照式IIIe、IIIg、IIIi、IIIk、IIIm、IIIo、IIIq、IIIs、IIIu、IIIw、IIIy、IIIaa、IIIcc、IIIee、IIIgg、IIIii、IIIkk、IIImm、IIIoo、IIIqq、IIIss、IIIuu、IIIww、IIIyy、IIIaaa、IIIccc、IIIeee、IIIggg、IIIiii、IIIkkk、IIImmm、IIIooo、IIIqqq、IIIsss和IIIuuu，R2a較好是氫、鹵素、氰基、-NO2、-CO2Rc、-CONRcRd、-C(O)Rc、-S(O)Re、-S(O)2Re、-Rc、-C(NORc)Rd、-C(NRcW)＝NW、-N(W)C(Rc)＝NW、-X2C(NORc)Rd、-X2C(NRcW)＝NW、-X2N(W)C(Rc)＝NW、-X2NRcRd、-X2SRc、-X2CN、-X2NO2、-X2CO2Rc、-X2CONRcRd、-X2C(O)Rc、-X2OC(O)NRcRd、-X2NRdC(O)Rc、-X2NRdC(O)2Re、-X2NRcC(O)NRcRd、-X2NH-C(NH2)＝NH、-X2NReC(NH2)＝NH、-X2NH-C(NH2)＝NRe、-X2NH-C(NHRe)＝NH、-X2S(O)Re、-X2S(O)2Re、-X2NRcS(O)2Re、-X2S(O)2NRcRd或-X2N3；R2c是鹵素、氰基或硝基；R2d是-SRc、-O-X2-ORc、-X2-ORc、-Re、-ORc、-NRcRd或-NRcSO2Rd；R3b較好是氫、鹵素、氰基、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-Rh、-X3NRfRg、-X3SRf、-X3CN、-X3NO2、-X3CO2Rf、-X3CONRfRg、-X3C(O)Rf、-X3OC(O)NRfRg、-X3NRgC(O)Rf、-X3NRgC(O)2Rh、-X3NRfC(O)NRfRg、-X3NH-C(NH2)＝NH、-X3NRhC(NH2)＝NH、-X3NH-C(NH2)＝NRh、-X3NH-C(NHRh)＝NH、-X3S(O)Rh、-X3S(O)2Rh、-X3NRfS(O)2Rh、-X3S(O)2NRfRg、-X3N3、Y或-X3Y；R3c較好是鹵素、氰基、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、NRfRg、SRf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-C(O)Y、-SO2Y、-X3Y、Y、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基或C3-6環(huán)烷基，其中的烷基和環(huán)烷基取代基可任選被選自以下的基團取代-OH、-ORo、-OC(O)NHRo、-OC(O)N(Ro)2、-SH、-SRo、-S(O)Ro、-S(O)2Ro、-SO2NH2、-S(O)2NHRo、-S(O)2N(Ro)2、-NHS(O)2Ro、-NRoS(O)2Ro、-C(O)NH2、-C(O)NHRo、-C(O)N(Ro)2、-C(O)Ro、-NHC(O)Ro、-NRoC(O)Ro、-NHC(O)NH2、-NRoC(O)NH2、-NRoC(O)NHRo、-NHC(O)NHRo、-NRoC(O)N(Ro)2、-NHC(O)N(Ro)2、-CO2H、-CO2Ro、-NHCO2Ro、-NRoCO2Ro、-CN、-NO2、-NH2、-NHRo、-N(Ro)2、-NRoS(O)NH2和-NRoS(O)2NHRo；R4較好是鹵素、-ORf、-NRfRg、-Rh、-SRf、-CN、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-NRgC(O)Rf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-NRfS(O)2Rh、-S(O)2NRfRg、-C(NORf)Rg、-C(NRfWa)＝NWa、-N(Wa)C(Rf)＝NWa、-X3ORf、-X3NRfRg、-X3NRfS(O)2Rh和-X3S(O)2NRfRg；R5連接到環(huán)氮上，并較好是氫、-Rh、-S(O)2Rh、-X3ORf、-X3NRfRg、-X3NRfS(O)2Rh和-X3S(O)2NRfRg；m較好是0-2；n較好是0-3。還優(yōu)選其中各R1存在時選自C1-4烷基，任選被選自-OH、-ORm、-S(O)2Rm、-CO2H和-CO2Rm的基團取代；當n是1或更大時，至少一個R4取代基連接到與環(huán)雜原子相鄰的環(huán)碳原子上的那些化合物。更優(yōu)選，R2a是氫、鹵素、-CN、-C(O)Rc、-C(NORc)Rd、-C(NRcW)＝NW、-N(W)C(Rc)＝NW、-X2C(NORc)Rd、-X2C(NRcW)＝NW、-X2N(W)C(Rc)＝NW、-X2NRcRd或-Re；R2c是鹵素或氰基；R5是氫、C1-4烷基或C3-6環(huán)烷基。更優(yōu)選，m是0或1，n是0或1，R1存在時是-CH3。在最優(yōu)選的實施方式中，R2d是-SRc、-Re或-ORc；R3b是氫、鹵素、氰基或-NO2；R3c是C1-6烷基、C1-6鹵代烷基或C3-6環(huán)烷基，它們可如上所述任選被取代；R4存在時是-CH3、-CF3或-CN。
對式IIIf、IIIh、IIIj、IIIl、IIIn、IIIp、IIIr、IIIt、IIIv、IIIx、IIIz、IIIbb、IIIdd、IIIff、IIIhh、IIIjj、IIIll、IIInn、IIIpp、IIIrr、IIItt、IIIvv、IIIxx、IIIzz、IIIbbb、IIIddd、IIIfff、IIIhhh、IIIjjj、IIIlll、IIInnn、IIIppp、IIIrrr、IIIttt和IIIvvv的化合物，R2a較好是氫、鹵素、氰基、-NO2、-CO2Re、-CONRcRd、-C(O)Rc、-S(O)Re、-S(O)2Re、-Rc、-C(NORc)Rd、-C(NRcW)＝NW、-N(W)C(Rc)＝NW、-X2C(NORc)Rd、-X2C(NRcW)＝NW、-X2N(W)C(Rc)＝NW、-X2NRcRd、-X2SRc、-X2CN、-X2NO2、-X2CO2Rc、-X2CONRcRd、-X2C(O)Rc、-X2OC(O)NRcRd、-X2NRdC(O)Rc、-X2NRdC(O)2Re、-X2NRcC(O)NRcRd、-X2NH-C(NH2)＝NH、-X2NReC(NH2)＝NH、-X2NH-C(NH2)＝NRe、-X2NH-C(NHRe)＝NH、-X2S(O)Re、-X2S(O)2Re、-X2NRcS(O)2Re、-X2S(O)2NRcRd或-X2N3；R2c是鹵素、氰基或硝基；R2d是-SRc、-O-X2-ORc、-X2-ORc、-Re、-ORc、-NRcRd或-NRcSO2Rd；R3a較好是鹵素、氰基、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、NRfRg、SRf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-C(O)Y、-SO2Y、-X3Y、Y、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基或C3-6環(huán)烷基，其中的烷基和環(huán)烷基取代基可被選自以下的基團取代-OH、-ORo、-OC(O)NHRo、-OC(O)N(Ro)2、-SH、-SRo、-S(O)Ro、-S(O)2Ro、-SO2NH2、-S(O)2NHRo、-S(O)2N(Ro)2、-NHS(O)2Ro、-NRoS(O)2Ro、-C(O)NH2、-C(O)NHRo、-C(O)N(Ro)2、-C(O)Ro、-NHC(O)Ro、-NRoC(O)Ro、-NHC(O)NH2、-NRoC(O)NH2、-NRoC(O)NHRo、-NHC(O)NHRo、-NRoC(O)N(Ro)2、-NHC(O)N(Ro)2、-CO2H、-CO2Ro、-NHCO2Ro、-NRoCO2Ro、-CN、-NO2、-NH2、-NHRo、-N(Ro)2、-NRoS(O)NH2和-NRoS(O)2NHRo；R3b較好是氫、鹵素、氰基、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-Rh、-X3NRfRg、-X3SRf、-X3CN、-X3NO2、-X3CO2Rf、-X3CONRfRg、-X3C(O)Rf、-X3OC(O)NRfRg、-X3NRgC(O)Rf、-X3NRgC(O)2Rh、-X3NRfC(O)NRfRg、-X3NH-C(NH2)＝NH、-X3NRhC(NH2)＝NH、-X3NH-C(NH2)＝NRh、-X3NH-C(NHRh)＝NH、-X3S(O)Rh、-X3S(O)2Rh、-X3NRfS(O)2Rh、-X3S(O)2NRfRg、-X3N3、Y或-X3Y；R4較好是鹵素、-ORf、-NRfRg、-Rh、-SRf、-CN、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-NRgC(O)Rf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-NRfS(O)2Rh、-S(O)2NRfRg、-C(NORf)Rg、-C(NRfWa)＝NWa、-N(Wa)C(Rf)＝NWa、-X3ORf、-X3NRfRg、-X3NRfS(O)2Rh和-X3S(O)2NRfRg；R5連接到環(huán)氮，且較好是氫、-Rh、-S(O)2Rh、-X3ORf、-X3NRfRg、-X3NRfS(O)2Rh和-X3S(O)2NRfRg；m較好是0-2；n較好是0-3。更優(yōu)選其中各R1存在時選自C1-4烷基，任選被選自-OH、-ORm、-S(O)2Rm、-CO2H和-CO2Rm的基團取代；當n是1或更大時，至少一個R4取代基連接到與環(huán)雜原子相鄰的環(huán)碳原子上的那些化合物。更優(yōu)選，R2a是氫、鹵素、-CN、-C(O)Rc、-C(NORc)Rd、-C(NRcW)＝NW、-N(W)C(Rc)＝NW、-X2C(NORc)Rd、-X2C(NRcW)＝NW、-X2N(W)C(Rc)＝NW、-X2NRcRd或-Re；R2c是鹵素或氰基；R5是氫、C1-4烷基或C3-6環(huán)烷基。還優(yōu)選，m是0或1，n是0或1，R1存在時是-CH3。在最優(yōu)選的實施方式中，R2d是-SRc、-Re或-ORc；R3a是鹵素、氰基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C3-6環(huán)烷基、-C(O)Rf或-SO2Rh，它們的脂族部分如上面所述可任選被取代；R3b是氫、鹵素、氰基或-NO2；R4存在時是-CH3、-CF3、-CN、-C(O)Rf或-SO2Rh。
N-連接的雜芳基在式III的其它優(yōu)選組中，化合物具有選自式IIIwww至IIIdddd、圖5K的結構式，其中的取代基具有按照對上式III提供的定義。首先對式IIIwww、IIIyyy、IIIaaaa和IIIcccc的化合物，R2a較好是氫、鹵素、氰基、-NO2、-CO2Rc、-CONRcRd、-C(O)Rc、-S(O)Re、-S(O)2Re、-Rc、-C(NORc)Rd、-C(NRcW)＝NW、-N(W)C(Rc)＝NW、-X2C(NORc)Rd、-X2C(NRcW)＝NW、-X2N(W)C(Rc)＝NW、-X2NRcRd、-X2SRc、-X2CN、-X2NO2、-X2CO2Rc、-X2CONRcRd、-X2C(O)Rc、-X2OC(O)NRcRd、-X2NRdC(O)Rc、-X2NRdC(O)2Re、-X2NRcC(O)NRcRd、-X2NH-C(NH2)＝NH、-X2NReC(NH2)＝NH、-X2NH-C(NH2)＝NRe、-X2NH-C(NHRe)＝NH、-X2S(O)Re、-X2S(O)2Re、-X2NRcS(O)2Re、-X2S(O)2NRcRd或-X2N3；R2c是鹵素、氰基或硝基；R2d是-SRc、-O-X2-ORc、-X2-ORc、-Re、-ORc、-NRcRd或-NRcSO2Rd；R3b較好是氫、鹵素、氰基、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-Rh、-X3NRfRg、-X3SRf、-X3CN、-X3NO2、-X3CO2Rf、-X3CONRfRg、-X3C(O)Rf、-X3OC(O)NRfRg、-X3NRgC(O)Rf、-X3NRgC(O)2Rh、-X3NRfC(O)NRfRg、-X3NH-C(NH2)＝NH、-X3NRhC(NH2)＝NH、-X3NH-C(NH2)＝NRh、-X3NH-C(NHRh)＝NH、-X3S(O)Rh、-X3S(O)2Rh、-X3NRfS(O)2Rh、-X3S(O)2NRfRg、-X3N3、Y或-X3Y；R3c較好是鹵素、氰基、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-NRfRg、-SRf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-C(O)Y、-SO2Y、-X3Y、Y、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基或C3-6環(huán)烷基，其中的烷基和環(huán)烷基取代基可任選被選自以下的基團取代-OH、-ORo、-OC(O)NHRo、-OC(O)N(Ro)2、-SH、-SRo、-S(O)Ro、-S(O)2Ro、-SO2NH2、-S(O)2NHRo、-S(O)2N(Ro)2、-NHS(O)2Ro、-NRoS(O)2Ro、-C(O)NH2、-C(O)NHRo、-C(O)N(Ro)2、-C(O)Ro、-NHC(O)Ro、-NRoC(O)Ro、-NHC(O)NH2、-NRoC(O)NH2、-NRoC(O)NHRo、-NHC(O)NHRo、-NRoC(O)N(Ro)2、-NHC(O)N(Ro)2、-CO2H、-CO2Ro、-NHCO2Ro、-NRoCO2Ro、-CN、-NO2、-NH2、-NHRo、-N(Ro)2、-NRoS(O)NH2和-NRoS(O)2NHRo；R4較好是鹵素、-ORf、-NRfRg、-Rh、-SRf、-CN、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-NRgC(O)Rf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-NRfS(O)2Rh、-S(O)2NRfRg、-X3ORf、-X3NRfRg、-X3NRfS(O)2Rh和-X3S(O)2NRfRg，兩個相鄰R4基可以形成有0-2個另外的雜原子作為環(huán)原子的5元或6元飽和或不飽和環(huán)；m較好是0-2；n較好是0-3。還優(yōu)選的是其中R1存在時選自C1-4烷基，任選被選自-OH、-ORm、-S(O)2Rm、-CO2H和-CO2Rm的基團取代；當n是1環(huán)更大時，至少一個R4取代基連接到與環(huán)雜原子相鄰的環(huán)碳原子上的那些化合物。更優(yōu)選，R2a是氫、鹵素、-CN、-C(O)Rc、-C(NORc)Rd、-C(NRcW)＝NW、-N(W)C(Rc)＝NW、-X2C(NORc)Rd、-X2C(NRcW)＝NW、-X2N(W)C(Rc)＝NW、-X2NRcRd或-Re；R2c是鹵素或氰基。還更優(yōu)選，m是0或1，n是0或1，R1存在時是-CH3。在最優(yōu)選的實施方式中，R2d是-SRc、-Re或-ORc；R3b是氫、鹵素、氰基或-NO2；R3c是鹵素、氰基、-C(O)Rf、-SO2Rh、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基或C3-6環(huán)烷基，其中的脂族部分如上面所述被取代；R4存在時是是-CH3、-CF3或-CN。
對式IIIxxx、IIIzzz、IIIbbbb、IIIdddd的化合物，R2a較好是氫、鹵素、氰基、-NO2、-CO2Rc、-CONRcRd、-C(O)Rc、-S(O)Re、-S(O)2Re、-Rc、-C(NORc)Rd、-C(NRcW)＝NW、-N(W)C(Rc)＝NW、-X2C(NORc)Rd、-X2C(NRcW)＝NW、-X2N(W)C(Rc)＝NW、-X2NRcRd、-X2SRc、-X2CN、-X2NO2、-X2CO2Rc、-X2CONRcRd、-X2C(O)Rc、-X2OC(O)NRcRd、-X2NRdC(O)Rc、-X2NRdC(O)2Re、-X2NRcC(O)NRcRd、-X2NH-C(NH2)＝NH、-X2NReC(NH2)＝NH、-X2NH-C(NH2)＝NRe、-X2NH-C(NHRe)＝NH、-X2S(O)Re、-X2S(O)2Re、-X2NRcS(O)2Re、-X2S(O)2NRcRd或-X2N3；R2c是鹵素、氰基或硝基；R2d是-SRc、-O-X2-ORc、-X2-ORc、-Re、-ORc、-NRcRd或-NRcSO2Rd；R3a較好是鹵素、氰基、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-NRfRg、-SRf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-C(O)Y、-SO2Y、-X3Y、Y、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基或C3-6環(huán)烷基，其中的烷基和環(huán)烷基取代基可任選被選自以下的基團取代-OH、-ORo、-OC(O)NHRo、-OC(O)N(Ro)2、-SH、-SRo、-S(O)Ro、-S(O)2Ro、-SO2NH2、-S(O)2NHRo、-S(O)2N(Ro)2、-NHS(O)2Ro、-NRoS(O)2Ro、-C(O)NH2、-C(O)NHRo、-C(O)N(Ro)2、-C(O)Ro、-NHC(O)Ro、-NRoC(O)Ro、-NHC(O)NH2、-NRoC(O)NH2、-NRoC(O)NHRo、-NHC(O)NHRo、-NRoC(O)N(Ro)2、-NHC(O)N(Ro)2、-CO2H、-CO2Ro、-NHCO2Ro、-NRoCO2Ro、-CN、-NO2、-NH2、-NHRo、-N(Ro)2、-NRoS(O)NH2和-NRoS(O)2NHRo；R3b較好是氫、鹵素、氰基、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-Rh、-X3NRfRg、-X3SRf、-X3CN、-X3NO2、-X3CO2Rf、-X3CONRfRg、-X3C(O)Rf、-X3OC(O)NRfRg、-X3NRgC(O)Rf、-X3NRgC(O)2Rh、-X3NRfC(O)NRfRg、-X3NH-C(NH2)＝NH、-X3NRhC(NH2)＝NH、-X3NH-C(NH2)＝NRh、-X3NH-C(NHRh)＝NH、-X3S(O)Rh、-X3S(O)2Rh、-X3NRfS(O)2Rh、-X3S(O)2NRfRg、-X3N3、Y或-X3Y；R4較好是鹵素、-ORf、-NRfRg、-Rh、-SRf、-CN、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-NRgC(O)Rf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-NRfS(O)2Rh、-S(O)2NRfRg、-X3ORf、-X3NRfRg、-X3NRfS(O)2Rh和-X3S(O)2NRfRg，兩個相鄰R4基可形成有0-2個另外的雜原子作為環(huán)原子的5元或6元飽和或不飽和環(huán)；m較好是0-2；n較好是0-3。更優(yōu)選的是，其中各R1存在時選自C1-4烷基，任選被選自-OH、-ORm、-S(O)2Rm、-CO2H和-CO2Rm的基團取代；當n是1或更大時，至少一個R4取代基連接到與環(huán)雜原子相鄰的環(huán)碳原子上的那些化合物。更優(yōu)選，R2a是氫、鹵素、-CN、-C(O)Rc、-C(NORc)Rd、-C(NRcW)＝NW、-N(W)C(Rc)＝NW、-X2C(NORc)Rd、-X2C(NRcW)＝NW、-X2N(W)C(Rc)＝NW、-X2NRcRd或-Re；R2c是鹵素或氰基。更優(yōu)選，m是0或1，n是0或1，R1存在時是-CH3。在最優(yōu)選的實施方式中，R2d是-SRc、-Re或-ORc；R3a是鹵素、氰基、-C(O)Rf、-S(O)2Rh、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基或C3-6環(huán)烷基，其中的烷基和環(huán)烷基取代基可如上所述任選取代；R3b是氫、鹵素、氰基或-NO2；R4存在時是-CH3、-CF3或-CN。
5元C-連接和N-連接的雜環(huán)在式III的其它優(yōu)選組中，化合物具有選自式IIIeeee和IIIffff、圖5L的結構式，其中的取代基具有按照對上式III提供的定義。首先對式IIIeeee的化合物，R2a較好是氫、鹵素、氰基、-NO2、-CO2Rc、-CONRcRd、-C(O)Rc、-S(O)Re、-S(O)2Re、-Rc、-C(NORc)Rd、-C(NRcW)＝NW、-N(W)C(Rc)＝NW、-X2C(NORc)Rd、-X2C(NRcW)＝NW、-X2N(W)C(Rc)＝NW、-X2NRcRd、-X2SRc、-X2CN、-X2NO2、-X2CO2Rc、-X2CONRcRd、-X2C(O)Rc、-X2OC(O)NRcRd、-X2NRdC(O)Rc、-X2NRdC(O)2Re、-X2NRcC(O)NRcRd、-X2NH-C(NH2)＝NH、-X2NReC(NH2)＝NH、-X2NH-C(NH2)＝NRe、-X2NH-C(NHRe)＝NH、-X2S(O)Re、-X2S(O)2Re、-X2NRcS(O)2Re、-X2S(O)2NRcRd或-X2N3；R2c是鹵素、氰基或硝基；R2d是-SRc、-O-X2-ORc、-X2-ORc、-Re、-ORc、-NRcRd或-NRcSO2Rd；R3b較好是氫、鹵素、氰基、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-Rh、-X3NRfRg、-X3SRf、-X3CN、-X3NO2、-X3CO2Rf、-X3CONRfRg、-X3C(O)Rf、-X3OC(O)NRfRg、-X3NRgC(O)Rf、-X3NRgC(O)2Rh、-X3NRfC(O)NRfRg、-X3NH-C(NH2)＝NH、-X3NRhC(NH2)＝NH、-X3NH-C(NH2)＝NRh、-X3NH-C(NHRh)＝NH、-X3S(O)Rh、-X3S(O)2Rh、-X3NRfS(O)2Rh、-X3S(O)2NRfRg、-X3N3、Y或-X3Y；R3c較好是鹵素、氰基、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-NRfRg、-SRf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-C(O)Y、-SO2Y、-X3Y、Y、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基或C3-6環(huán)烷基，其中的烷基和環(huán)烷基取代基可任選被選自以下的基團取代-OH、-ORo、-OC(O)NHRo、-OC(O)N(Ro)2、-SH、-SRo、-S(O)Ro、-S(O)2Ro、-SO2NH2、-S(O)2NHRo、-S(O)2N(Ro)2、-NHS(O)2Ro、-NRoS(O)2Ro、-C(O)NH2、-C(O)NHRo、-C(O)N(Ro)2、-C(O)Ro、-NHC(O)Ro、-NRoC(O)Ro、-NHC(O)NH2、-NRoC(O)NH2、-NRoC(O)NHRo、-NHC(O)NHRo、-NRoC(O)N(Ro)2、-NHC(O)N(Ro)2、-CO2H、-CO2Ro、-NHCO2Ro、-NRoCO2Ro、-CN、-NO2、-NH2、-NHRo、-N(Ro)2、-NRoS(O)NH2和-NRoS(O)2NHRo；R4較好是鹵素、-ORf、-NRfRg、-Rh、-SRf、-CN、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-NRgC(O)Rf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-NRfS(O)2Rh、-S(O)2NRfRg、-X3ORf、-X3NRfRg、-X3NRfS(O)2Rh和-X3S(O)2NRfRg，兩個相鄰R4基可形成具有0-2個另外的雜原子作為環(huán)原子的5元或6元飽和或不飽和環(huán)；m較好是0-2；n較好是0-3；a、b和c可以是N、NR5、S、SO、SO2、O或C(R4)o，其中o可以是0-2；R5較好是氫、-Rh、-S(O)2Rh、-X3ORf、-X3NRfRg、-X3NRfS(O)2Rh和-X3S(O)2NRfRg、-CO2Rf、-CONRfRg或-C(O)Rf。更優(yōu)選其中各R1存在時選自C1-4烷基，任選被選自-OH、-ORm、-S(O)2Rm、-CO2H和-CO2Rm的基團取代；當a和c都不是C(R4)o時，b必須是C(R4)o或SO2；當a和b都不是C(R4)o時，則c必須是C(R4)o或SO2的那些化合物。更優(yōu)選，R2a是氫、鹵素、-CN、-C(O)Rc、-C(NORc)Rd、-C(NRcW)＝NW、-N(W)C(Rc)＝NW、-X2C(NORc)Rd、-X2C(NRcW)＝NW、-X2N(W)C(Rc)＝NW、-X2NRcRd或-Re；R2c是鹵素或氰基。還更優(yōu)選，m是0或1，n是0或1，R1存在時是-CH3。在最優(yōu)選的實施方式中，R2d是-SRc、-Re或-ORc；R3b是氫、鹵素、氰基或-NO2；R3c是鹵素、氰基、-C(O)Rf、-SO2Rh、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基或C3-6環(huán)烷基，其中的脂族部分如上所述被取代。
對式IIIffff的化合物，R2a較好是氫、鹵素、氰基、-NO2、-CO2Rc、-CONRcRd、-C(O)Rc、-S(O)Re、-S(O)2Re、-Rc、-C(NORc)Rd、-C(NRcW)＝NW、-N(W)C(Rc)＝NW、-X2C(NORc)Rd、-X2C(NRcW)＝NW、-X2N(W)C(Rc)＝NW、-X2NRcRd、-X2SRc、-X2CN、-X2NO2、-X2CO2Rc、-X2CONRcRd、-X2C(O)Rc、-X2OC(O)NRcRd、-X2NRdC(O)Rc、-X2NRdC(O)2Re、-X2NRcC(O)NRcRd、-X2NH-C(NH2)＝NH、-X2NReC(NH2)＝NH、-X2NH-C(NH2)＝NRe、-X2NH-C(NHRe)＝NH、-X2S(O)Re、-X2S(O)2Re、-X2NRcS(O)2Re、-X2S(O)2NRcRd或-X2N3；R2c是鹵素、氰基或硝基；R2d是-SRc、-O-X2-ORc、-X2-ORc、-Re、-ORc、-NRcRd或-NRcSO2Rd；R3a較好是鹵素、氰基、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-NRfRg、-SRf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-C(O)Y、-SO2Y、-X3Y、Y、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基或C3-6環(huán)烷基，其中烷基和環(huán)烷基取代基可任選被選自以下的基團取代-OH、-ORo、-OC(O)NHRo、-OC(O)N(Ro)2、-SH、-SRo、-S(O)Ro、-S(O)2Ro、-SO2NH2、-S(O)2NHRo、-S(O)2N(Ro)2、-NHS(O)2Ro、-NRoS(O)2Ro、-C(O)NH2、-C(O)NHRo、-C(O)N(Ro)2、-C(O)Ro、-NHC(O)Ro、-NRoC(O)Ro、-NHC(O)NH2、-NRoC(O)NH2、-NRoC(O)NHRo、-NHC(O)NHRo、-NRoC(O)N(Ro)2、-NHC(O)N(Ro)2、-CO2H、-CO2Ro、-NHCO2Ro、-NRoCO2Ro、-CN、-NO2、-NH2、-NHRo、-N(Ro)2、-NRoS(O)NH2和-NRoS(O)2NHRo；R3b較好是氫、鹵素、氰基、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-Rh、-X3NRfRg、-X3SRf、-X3CN、-X3NO2、-X3CO2Rf、-X3CONRfRg、-X3C(O)Rf、-X3OC(O)NRfRg、-X3NRgC(O)Rf、-X3NRgC(O)2Rh、-X3NRfC(O)NRfRg、-X3NH-C(NH2)＝NH、-X3NRhC(NH2)＝NH、-X3NH-C(NH2)＝NRh、-X3NH-C(NHRh)＝NH、-X3S(O)Rh、-X3S(O)2Rh、-X3NRfS(O)2Rh、-X3S(O)2NRfRg、-X3N3、Y或-X3Y；R4較好是鹵素、-ORf、-NRfRg、-Rh、-SRf、-CN、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-NRgC(O)Rf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-NRfS(O)2Rh、-S(O)2NRfRg、-X3ORf、-X3NRfRg、-X3NRfS(O)2Rh和-X3S(O)2NRfRg，兩個相鄰的R4基可形成有0-2個另外的雜原子作為環(huán)原子的5元或6元飽和或不飽和環(huán)；m較好是0-2；n較好是0-3；a、b和c可以是N、NR5、S、SO、SO2、O或C(R4)o，其中o可以是0-2；R5較好是氫、-Rh、-S(O)2Rh、-X3ORf、-X3NRfRg、-X3NRfS(O)2Rh、-X3S(O)2NRfRg、-CO2Rf、-CONRfRg或-C(O)Rf。還優(yōu)選其中各R1存在時選自C1-4烷基，任選被選自-OH、-ORm、-S(O)2Rm、-CO2H和-CO2Rm的基團取代；當a和c不是C(R4)o時，b必須是C(R4)o或SO2；當a和b不是C(R4)o時，則c必須是C(R4)o或SO2的那些化合物。還更優(yōu)選，R2a是氫、鹵素、-CN、-C(O)Rc、-C(NORc)Rd、-C(NRcW)＝NW、-N(W)C(Rc)＝NW、-X2C(NORc)Rd、-X2C(NRcW)＝NW、-X2N(W)C(Rc)＝NW、-X2NRcRd或-Re；R2c是鹵素或氰基。更優(yōu)選，m是0或1，n是0或1，R1存在時是-CH3。在最優(yōu)選的實施方式中，R2d是-SRc、-Re或-ORc；R3a是鹵素、氰基、-C(O)Rf、-S(O)2Rh、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基或C3-6環(huán)烷基，其中的烷基和環(huán)烷基取代基如上所述可被取代；R3b是氫、鹵素、氰基或-NO2。
6元C-連接的和N-連接的雜環(huán)在式III的其它優(yōu)選組中，化合物具有選自式IIIgggg和IIIhhhh、圖5L的結構式，其中的取代基具有按照對上式III提供的定義。首先對式IIIgggg的化合物，R2a較好是氫、鹵素、氰基、-NO2、-CO2Rc、-CONRcRd、-C(O)Rc、-S(O)Re、-S(O)2Re、-Rc、-C(NORc)Rd、-C(NRcW)＝NW、-N(W)C(Rc)＝NW、-X2C(NORc)Rd、-X2C(NRcW)＝NW、-X2N(W)C(Rc)＝NW、-X2NRcRd、-X2SRc、-X2CN、-X2NO2、-X2CO2Rc、-X2CONRcRd、-X2C(O)Rc、-X2OC(O)NRcRd、-X2NRdC(O)Rc、-X2NRdC(O)2Re、-X2NRcC(O)NRcRd、-X2NH-C(NH2)＝NH、-X2NReC(NH2)＝NH、-X2NH-C(NH2)＝NRe、-X2NH-C(NHRe)＝NH、-X2S(O)Re、-X2S(O)2Re、-X2NRcS(O)2Re、-X2S(O)2NRcRd或-X2N3；R2c是鹵素、氰基或硝基；R2d是-SRc、-O-X2-ORc、-X2-ORc、-Re、-ORc、-NRcRd或-NRcSO2Rd；R3b較好是氫、鹵素、氰基、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-Rh、-X3NRfRg、-X3SRf、-X3CN、-X3NO2、-X3CO2Rf、-X3CONRfRg、-X3C(O)Rf、-X3OC(O)NRfRg、-X3NRgC(O)Rf、-X3NRgC(O)2Rh、-X3NRfC(O)NRfRg、-X3NH-C(NH2)＝NH、-X3NRhC(NH2)＝NH、-X3NH-C(NH2)＝NRh、-X3NH-C(NHRh)＝NH、-X3S(O)Rh、-X3S(O)2Rh、-X3NRfS(O)2Rh、-X3S(O)2NRfRg、-X3N3、Y或-X3Y；R3c較好是鹵素、氰基、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、NRfRg、SRf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-C(O)Y、-SO2Y、-X3Y、Y、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基或C3-6環(huán)烷基，其中的烷基和環(huán)烷基取代基可任選被選自以下的基團取代-OH、-ORo、-OC(O)NHRo、-OC(O)N(Ro)2、-SH、-SRo、-S(O)Ro、-S(O)2Ro、-SO2NH2、-S(O)2NHRo、-S(O)2N(Ro)2、-NHS(O)2Ro、-NRoS(O)2Ro、-C(O)NH2、-C(O)NHRo、-C(O)N(Ro)2、-C(O)Ro、-NHC(O)Ro、-NRoC(O)Ro、-NHC(O)NH2、-NRoC(O)NH2、-NRoC(O)NHRo、-NHC(O)NHRo、-NRoC(O)N(Ro)2、-NHC(O)N(Ro)2、-CO2H、-CO2Ro、-NHCO2Ro、-NRoCO2Ro、-CN、-NO2、-NH2、-NHRo、-N(Ro)2、-NRoS(O)NH2和-NRoS(O)2NHRo；R4較好是鹵素、O、-ORf、-NRfRg、-Rh、-SRf、-CN、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-NRgC(O)Rf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-NRfS(O)2Rh、-S(O)2NRfRg、-X3ORf、-X3NRfRg、-X3NRfS(O)2Rh和-X3S(O)2NRfRg，兩個相鄰R4基可形成具有0-2個另外的雜原子作為環(huán)原子的5元或6元飽和或不飽和環(huán)；m較好是0-2；n較好是0-3；a、b、c和d可以是N、NR5、S、SO、SO2、O或C(R4)o，其中o可以是0-2；R5較好是氫、-Rh、-S(O)2Rh、-X3ORf、-X3NRfRg、-X3NRfS(O)2Rh和-X3S(O)2NRfRg、-CO2Rf、-CONRfRg或-C(O)Rf。還優(yōu)選其中各R1存在時選自C1-4烷基，任選被選自-OH、-ORm、-S(O)2Rm、-CO2H和-CO2Rm的基團取代；當b和d不是C(R4)o時，c必須是C(R4)o或SO2；當b和c不是C(R4)o時，則d必須是C(R4)o或SO2；當a和d不是C(R4)o時，則a和b中至少一個必須是C(R4)o或SO2的那些化合物。更優(yōu)選，R2a是氫、鹵素、-CN、-C(O)Rc、-C(NORc)Rd、-C(NRcW)＝NW、-N(W)C(Rc)＝NW、-X2C(NORc)Rd、-X2C(NRcW)＝NW、-X2N(W)C(Rc)＝NW、-X2NRcRd或-Re；R2c是鹵素或氰基。還更優(yōu)選，m是0或1，n是0或1，R1存在時是-CH3。在最優(yōu)選的實施方式中，R2d是-SRc、-Re或-ORc；R3b是氫、鹵素、氰基或-NO2；R3c是鹵素、氰基、-C(O)Rf、-SO2Rh、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基或C3-6環(huán)烷基，其中的脂族部分如上所述可被取代。
對式IIIhhhh的化合物，R2a較好是氫、鹵素、氰基、-NO2、-CO2Rc、-CONRcRd、-C(O)Rc、-S(O)Re、-S(O)2Re、-Rc、-C(NORc)Rd、-C(NRcW)＝NW、-N(W)C(Rc)＝NW、-X2C(NORc)Rd、-X2C(NRcW)＝NW、-X2N(W)C(Rc)＝NW、-X2NRcRd、-X2SRc、-X2CN、-X2NO2、-X2CO2Rc、-X2CONRcRd、-X2C(O)Rc、-X2OC(O)NRcRd、-X2NRdC(O)Rc、-X2NRdC(O)2Re、-X2NRcC(O)NRcRd、-X2NH-C(NH2)＝NH、-X2NReC(NH2)＝NH、-X2NH-C(NH2)＝NRe、-X2NH-C(NHRe)＝NH、-X2S(O)Re、-X2S(O)2Re、-X2NRcS(O)2Re、-X2S(O)2NRcRd或-X2N3；R2c是鹵素、氰基或硝基；R2d是-SRc、-O-X2-ORc、-X2-ORc、-Re、-ORc、-NRcRd或-NRcSO2Rd；R3a較好是鹵素、氰基、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、NRfRg、SRf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-C(O)Y、-SO2Y、-X3Y、Y、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基或C3-6環(huán)烷基，其中的烷基和環(huán)烷基取代基可任選被選自以下的基團取代-OH、-ORo、-OC(O)NHRo、-OC(O)N(Ro)2、-SH、-SRo、-S(O)Ro、-S(O)2Ro、-SO2NH2、-S(O)2NHRo、-S(O)2N(Ro)2、-NHS(O)2Ro、-NRoS(O)2Ro、-C(O)NH2、-C(O)NHRo、-C(O)N(Ro)2、-C(O)Ro、-NHC(O)Ro、-NRoC(O)Ro、-NHC(O)NH2、-NRoC(O)NH2、-NRoC(O)NHRo、-NHC(O)NHRo、-NRoC(O)N(Ro)2、-NHC(O)N(Ro)2、-CO2H、-CO2Ro、-NHCO2Ro、-NRoCO2Ro、-CN、-NO2、-NH2、-NHRo、-N(Ro)2、-NRoS(O)NH2和-NRoS(O)2NHRo；R3b較好是氫、鹵素、氰基、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-Rh、-X3NRfRg、-X3SRf、-X3CN、-X3NO2、-X3CO2Rf、-X3CONRfRg、-X3C(O)Rf、-X3OC(O)NRfRg、-X3NRgC(O)Rf、-X3NRgC(O)2Rh、-X3NRfC(O)NRfRg、-X3NH-C(NH2)＝NH、-X3NRhC(NH2)＝NH、-X3NH-C(NH2)＝NRh、-X3NH-C(NHRh)＝NH、-X3S(O)Rh、-X3S(O)2Rh、-X3NRfS(O)2Rh、-X3S(O)2NRfRg、-X3N3、Y或-X3Y；R4較好是鹵素、-ORf、-NRfR8、-Rh、-SRf、-CN、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-NRgC(O)Rf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-NRfS(O)2Rh、-S(O)2NRfRg、-X3ORf、-X3NRfRg、-X3NRfS(O)2Rh和-X3S(O)2NRfRg，兩個相鄰R4基可形成具有0-2個另外的雜原子作為環(huán)原子的5元或6元飽和或不飽和環(huán)；m較好是0-2；n較好是0-3；a、b、c和d可以是N、NR5、S、SO、SO2、O或C(R4)o，其中o可以是0-2；R5較好是氫、-Rh、-S(O)2Rh、-X3ORf、-X3NRfRg、-X3NRfS(O)2Rh、-X3S(O)2NRfRg、-CO2Rf、-CONRfRg或-C(O)Rf。還優(yōu)選其中各R1存在時選自C1-4烷基，任選被選自-OH、-ORm、-S(O)2Rm、-CO2H和-CO2Rm；當b和d不是C(R4)o時，c必須是C(R4)o或SO2；當b和c不是C(R4)o時，則d必須是C(R4)o或SO2；當a和d不是C(R4)o時，則b和c中至少一個必須是C(R4)o或SO2的那些化合物。更優(yōu)選，R2a是氫、鹵素、-CN、-C(O)Rc、-C(NORc)Rd、-C(NRcW)＝NW、-N(W)C(Rc)＝NW、-X2C(NORc)Rd、-X2C(NRcW)＝NW、-X2N(W)C(Rc)＝NW、-X2NRcRd或-Re；R2c是鹵素或氰基。更優(yōu)選，m是0或1，n是0或1，R1存在時是-CH3。在最優(yōu)選的實施方式中，R2d是-SRc、-Re或-ORc；R3a是鹵素、氰基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C3-6環(huán)烷基、-C(O)Rf或-SO2Rh，它們的脂族部分如上面所述可任選被取代；R3b是氫、鹵素、氰基或-NO2。
對式III(如IIIa至IIIhhhh)的各組實施方式，本發(fā)明的另外優(yōu)選的實施方式是其中兩個相鄰的R3a、R3b或R3c取代基結合形成具有0-3個另外的雜原子作為環(huán)原子的稠合的5元或6元環(huán)。還優(yōu)選其中的環(huán)是稠合6元環(huán)，較好是稠合苯環(huán)、吡啶環(huán)或哌啶環(huán)的那些實施方式。
對式III(如IIIa至IIIhhhh)的各種實施方式上面沒有具體列出的任何取代基意指具有對式III的最完全的含義。此外，所有化合物意指包括其藥學上可接受的鹽，及其N-氧化物。
在另一組優(yōu)選的實施方式中，化合物選自下式IVa-IVe 式中，R1和下標m具有上面對式III提供的含義，R2a、R2b、R2c和R2d各自是獨立地選自以下的取代基氫、鹵素、-ORc、-OC(O)Rc、-NRcRd、-SRc、-Re、-CN、-NO2、-CO2Rc、-CONRcRd、-C(O)Rc、-OC(O)NRcRd、-NRdC(O)Rc、-NRdC(O)2Re、-NRc-C(O)NRcRd、-NH-C(NH2)＝NH、-NReC(NH2)＝NH、-NH-C(NH2)＝NRe、-NH-C(NHRe)＝NH、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)2NRcRd、-NRcS(O)2Re、-NRcS(O)2NRcRd、-N3、-X2ORc、-X2OC(O)Rc、-X2NRcRd、-X2SRc、-X2CN、-X2NO2、-X2CO2Rc、-X2CONRcRd、-X2C(O)Rc、-X2OC(O)NRcRd、-X2NRdC(O)Rc、-X2NRdC(O)2Re、-X2NRcC(O)NRcRd、-X2NH-C(NH2)＝NH、-X2NReC(NH2)＝NH、-X2NH-C(NH2)＝NRe、-X2NH-C(NHRe)＝NH、-X2S(O)Re、-X2S(O)2Re、-X2S(O)2NRcRd、-X2NRcS(O)2Re、-X1N3、芳基和雜芳基，其中X2、Rc、Rd和Re具有上面對式I化合物提供的含義，類似地，R3a、R3b和R3c代表獨立地選自以下的取代基氫、鹵素、苯基，噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、pyridizinyl、吡唑基、咪唑基、噻唑基、_唑基、異_唑基、異噻唑基、三唑基、四唑基、_二唑基、-ORf、-OC(O)Rf、-NRfRg、-SRf、-Rh、-CN、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-OC(O)NRfRg、-NRgC(O)Rf、-NRgC(O)2Rh、-NRf-C(O)NRfRg、-NH-C(NH2)＝NH、-NRhC(NH2)＝NH、-NH-C(NH2)＝NRh、-NH-C(NHRh)＝NH、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-S(O)2NRfRg、-NRfS(O)2Rh、-NRfS(O)2NRfRg、-N3、-X3ORf、-X3OC(O)Rf、-X3NRfRg、-X3SRf、-X3CN、-X3NO2、-X3CO2Rf、-X3CONRfRg、-X3C(O)Rf、-X3OC(O)NRfRg、-X3NRgC(O)Rf、-X3NRgC(O)2Rh、-X3NRf-C(O)NRfRg、-X3NH-C(NH2)＝NH、-X3NRhC(NH2)＝NH、-X3NH-C(NH2)＝NRh、-X3NH-C(NHRh)＝NH、-X3S(O)Rh、-X3S(O)2Rh、-X3S(O)2NRfRg、-X3NRfS(O)2Rh和-X3N3，其中X3、Rf、Rg和Rh具有上面對式I提供的含義，其中R3a、R3b和R3c中不超過兩個是氫，較好的，R3a、R3b和R3c中不超過1個是氫，更好的，R3a、R3b和R3c都不是氫。
首先參見式IVa的化合物，在一組特別優(yōu)選的實施方式中，R3a、R3b和R3c中至少一個選自鹵素和C1-4鹵代烷基。更好地，R2b和R2d中至少一個是氫，R3a、R3b和R3c中至少兩個選自鹵素和C1-4鹵代烷基。在相關的優(yōu)選實施方式中，R2c選自F、Cl、Br、CN、NO2、CO2CH3、C(O)CH3和S(O)2CH3，R3a、R3b和R3c中至少兩個選自鹵素和C1-4鹵代烷基，其余部分不是氫。
類似地，優(yōu)選式IVb的某些化合物。特別優(yōu)選的是式中的R3a、R3b和R3c中至少一個選自鹵素和C1-4鹵代烷基的式IVb的化合物。更優(yōu)選，R2b和R2d中至少一個是氫，R3a、R3b和R3c中至少兩個選自鹵素和C1-4鹵代烷基。在相關的優(yōu)選實施方式中，R2c選自F、Cl、Br、CN、NO2、CO2CH3、C(O)CH3和S(O)2CH3，且R3a、R3b和R3c中至少兩個選自鹵素和C1-4鹵代烷基，其余部分不是氫。
再參見式IVc的化合物，優(yōu)選的實施方式是式中R2a、R2c和R2d中至少一個，較好的是R2c選自F、Cl、Br、CN、NO2、CO2CH3、C(O)CH3和S(O)2CH3；R3a、R3b和R3c中至少兩個選自鹵素和C1-4鹵代烷基，其余部分不是氫的那些。在其它優(yōu)選的實施方式中，R2c和R2d中一個選自F、Cl、Br、CN、NO2、CO2CH3、C(O)CH3和S(O)2CH3，其它是芳基或雜芳基，例如，苯基，噻吩基、呋喃基、_唑基、異_唑基、噻唑基和異噻唑基，R3a、R3b和R3c中至少兩個選自鹵素和C1-4鹵代烷基，其余部分不是氫。
對式IVd的化合物，優(yōu)選實施方式是式中R2a、R2b和R2d中至少一個選自F、Cl、Br、CN、NO2、CO2CH3、C(O)CH3和S(O)2CH3，R3a、R3b和R3c中至少兩個選自鹵素和C1-4鹵代烷基，其余部分不是氫的那些。在其它優(yōu)選的實施方式中，R2b和R2d中一個選自F、Cl、Br、CN、NO2、CO2CH3、C(O)CH3和S(O)2CH3，其它是芳基或雜芳基，例如，苯基、噻吩基、呋喃基、_唑基、異_唑基、噻唑基和異噻唑基，R3a、R3b和R3c中至少兩個選自鹵素和C1-4鹵代烷基，其余部分不是氫。
對式IVe的化合物，優(yōu)選的實施方式是式中R2a、R2b和R2c中的至少一個選自F、Cl、Br、CN、NO2、CO2CH3、C(O)CH3和S(O)2CH3，R3a、R3b和R3c中至少兩個選自鹵素和C1-4鹵代烷基，其余部分不是氫的那些。在其它優(yōu)選實施方式中，R2b和R2c中一個選自F、Cl、Br、CN、NO2、CO2CH3、C(O)CH3和S(O)2CH3，其它是芳基或雜芳基，例如苯基、噻吩基、呋喃基、_唑基、異_唑基、噻唑基和異噻唑基，R3a、R3b和R3c中至少兩個選自鹵素和C1-4鹵代烷基，其余部分不是氫。
在另一組優(yōu)選實施方式中，化合物選自式IVf-IVi 式中，R1和下標m具有上面對式III提供的含義，R2a、R2b、R2c、R2d、R3a、R3b和R3c各自具有上面對式IVa-IVe提供的含義。此外，R2e代表選自上面對式IVa-IVe中R2a提供的組的取代基。
在另一些其它實施方式中，提供具有式Va和Vb的化合物
式中，R1、下標m、R2a、R2b、R2c、R2d、R3a、R3b和R3c各自具有上面對式IVa-IVe提供的含義。
化合物制備如下面實施例中提供的，本發(fā)明的化合物可由本領域技術人員按組分裝配的方式制備。許多化合物以制備合適的取代的吡唑(或其它HAr組分)開始制備。方案Ia-Ik說明了制備取代的吡唑的各種方法。在這些方案中，提供-R、-Rw、-Rx、-Ry和Rz的非干擾性取代基。
方案1a通過Suzuki偶合制備芳基吡唑
方案1b通過Stille偶合制備芳基吡唑 方案1c通過Negishi交叉-偶合反應制備芳基吡唑 方案1d通過Kumada-Tamao-Corriu交叉-偶合反應制備芳基吡唑
方案1e通過Buchwald化學制備取代的吡唑 方案1f通過1，3-二酮與肼縮合制備芳基吡唑 方案1g通過1，3-二酮與肼縮合制備雜芳基吡唑
方案1h通過Sonogashira偶合，隨后通過對環(huán)外三鍵的Diels-Alder反應制備取代的吡唑 方案1i通過Heck偶合，隨后對環(huán)外雙鍵的Diels-Alder反應制備取代的吡唑
方案1j通過Ullmann偶合制備取代的芳基吡唑 方案1k通過庫爾提斯重排和還原胺化制備取代的氨基吡唑 IV.藥物組合物除了上面提供的化合物，在人類和動物中具有調節(jié)CCR1活性的組合物通常將含有一種藥物載體或稀釋劑。
術語“組合物”在這里指包含一種含有特定量的特定組分的產品，以及任何直接或間接來自特定量的特定組分的組合的產品?！八帉W上可接受的”是指載體，稀釋劑或賦形劑必需與制劑的其它組分相配伍，且對其接受者無害。
用來給予本發(fā)明化合物的藥物組合物通常為單位劑型，并可用藥學和藥物輸遞領域熟知的任何方法制備。所有方法都包括使活性成分與由一種或多種附加成分構成的載體相結合的步驟。簡言之，藥物組合物是將活性成分與液體載體或細分的固體載體或這兩者均勻緊密地混合，然后，如果需要，將產品形成所需形狀制成的。在藥物組合物中，活性化合物的含量足以對疾病進程或疾病癥狀產生所需效果。
含有活性成分的藥物組合物可以是適合口服使用的形式，例如可以是片劑，糖錠，錠劑，水性或油性懸液，可分散的粉末或顆粒，乳劑或自乳化劑(如美國專利申請2002-0012680所述)，硬或軟膠囊，糖漿劑，酏劑，溶液劑，含片，口服凝膠，咀嚼膠劑，可咀嚼片劑，泡騰粉末和泡騰片。供口服使用的組合物可用藥物組合物制造領域的已知的方法制造，這種組合物可含有一種或多種選自甜味劑，芳香劑，著色劑，抗氧化劑和防腐劑的物質以得到外觀良好且可口的藥物制劑。片劑中含有與適合制造片劑的無毒的藥學上可接受的賦形劑混合的活性成分。這些賦形劑可以是，例如，惰性稀釋劑，如纖維素，二氧化硅，氧化鋁，碳酸鈣，碳酸鈉，葡萄糖，甘露醇，山梨糖醇，乳糖，磷酸鈣或磷酸鈉；造粒和分散劑，例如玉米淀粉或褐藻酸；粘合劑，例如PVP，纖維素，PEG，淀粉，明膠或阿拉伯膠，以及潤滑劑，例如硬脂酸鎂，硬脂酸或滑石。片劑可以是未包衣的，或可用此領域已知的技術包腸溶或其他包衣，以延遲其在胃腸道的崩解和吸收從而在一段較長的時期提供持續(xù)的活性。例如，可使用甘油單硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯等延時物質。也可用美國專利號No.4,256,108；4,166,452和4,265,874中描述的方法進行包衣，以形成供控制釋放的滲透性治療片劑。
供口服使用的制劑可以硬明膠膠囊的形式存在，其中，所述活性成分與惰性固體稀釋劑如碳酸鈣，磷酸鈣或高嶺土混合，或者可以是軟明膠膠囊的形式，其中活性成分與水性或油性介質如花生油，液體石蠟或橄欖油混合。此外，可用不與水混溶的成分如油制造乳劑，并用表面活性劑如單-二甘油酯，PEG酯等使其穩(wěn)定。
水性懸液含有與適合制造水性懸液的賦形劑混合的活性物質。這種賦形劑是懸浮劑，例如羧甲基纖維素鈉，甲基纖維素，羥丙基甲基纖維素，藻酸鈉，聚乙烯-吡咯烷酮，黃蓍膠和阿拉伯膠；分散劑或潤濕劑可以是天然產生的磷脂，例如卵磷脂，或烯化氧與脂肪酸的縮合產物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或環(huán)氧乙烷與長鏈脂肪醇的縮合產物，如十七乙烯氧基十六醇，或環(huán)氧乙烷與衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的縮合產物，例如聚乙烯山梨糖醇單油酸酯。水性懸液還可含有一種或多種防腐劑，例如對羥基苯甲酸乙基-，或正丙基-酯，一種或多種著色劑，一種或多種芳香劑，以及一種或多種甜味劑，如蔗糖或糖精。
油性懸液可將活性成分懸浮于植物油如花生油，橄欖油，芝麻油或椰子油，或礦物油如液體石蠟中制成。所述油性懸液可含有增稠劑，如蜂蠟，固體石蠟或鯨臘醇?？杉犹鹞秳?，如上述那些，以及芳香劑，以制造具有美味的口服制劑。還可加入抗氧化劑如抗壞血酸來保存這些組合物。
可分散的粉末和顆?？赏ㄟ^加水形成水性懸液，使其中的活性成分與分散劑或潤濕劑，懸浮劑以及一種或多種防腐劑混合。合適的分散劑或潤濕劑以及懸浮劑的例子已在上面列出。還可含有其它的賦形劑，如甜味劑，芳香劑和著色劑。
本發(fā)明的藥物組合物還可以是水包油乳劑的形式。所述油相可以是植物油，例如橄欖油或花生油，或礦物油，例如液體石蠟，或它們的混合物。合適的乳化劑可以是天然產生的樹膠，例如阿拉伯膠或黃蓍膠，天然產生的磷脂，如大豆卵磷脂，以及衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，例如脫水山梨糖單油酸酯，以及所述偏酯和環(huán)氧乙烷的縮合產物，例如聚氧乙烯山梨聚糖單油酸酯。所述乳劑中也可含有甜味劑和芳香劑。
可用甜味劑，例如甘油，丙二醇，山梨糖醇或蔗糖來制備糖漿劑和酏劑。這種制劑可含有潤藥(demulcent)，防腐劑和芳香劑以及著色劑?？膳c例如環(huán)糊精，PEG和表面活性劑混合來制備口服溶液。
所述藥物組合物還可以是無菌可注射的含水或含油懸液的形式。可按照此領域已知的方法，用合適的分散劑或潤濕劑以及懸浮劑(如上所述)來制備這種懸液。所述無菌可注射制劑還可以是無菌可注射的溶液或懸液，其含在無毒的腸道外注射物可接受的稀釋劑或溶劑中，例如1，3-丁二醇?？梢允褂玫目山邮艿妮d體和溶劑有水，林格溶液和等滲的氯化鈉溶液。此外，無菌的不揮發(fā)的油通常也可用作溶劑或懸浮介質。出于此目的，任何刺激性小的不揮發(fā)的油都可使用，其中包括合成的單-或二甘油酯。此外，脂肪酸如油酸也可用于可注射的制劑。
本發(fā)明的化合物還可以直腸施用的栓劑的形式給予?？蓪⑺幬锱c合適的非刺激性賦形劑混合來制備這些組合物，所述賦形劑在常溫下是固體但在直腸溫度下是液體，從而將在直腸中熔化以釋放藥物。這樣的物質包括可可脂和聚乙二醇。此外，可以溶液或軟膏劑的方式通過眼的途徑施用這些混合物。此外，可通過離子滲透透皮貼等的方式透皮輸遞所述化合物。當局部使用時，可使用含有本發(fā)明化合物的霜劑，軟膏劑，凝膠劑，溶液劑或懸液劑等。局部施用在這里也包括使用漱口劑和含漱劑。
V.治療CCR1介導的疾病的方法在另一方面，本發(fā)明提供了通過給患有這種疾病或病癥的受試者施用治療有效量的上述式I的化合物來治療CCR1-介導的病癥或疾病的方法?！笆茉囌摺痹谶@里包括動物如哺乳動物，其中包括但不限于靈長類(如人類)，牛，綿羊，山羊，馬，狗，貓，兔，大鼠，小鼠等。
在哺乳動物如人的許多細胞類型中，CCR1為干擾或促進特定的免疫細胞功能提供了靶點，一般的說，是與CCR1的表達有關的方面。出于治療目的，抑制CCR1的化合物對于調節(jié)單核細胞，巨噬細胞，淋巴細胞，粒細胞，NK細胞，肥大細胞，樹突細胞、中性細胞和某些免疫衍生細胞(如破骨細胞)的功能特別有效。因此，本發(fā)明涉及可用于預防和/或治療各種炎性和免疫調節(jié)紊亂和疾病的化合物(參見Saeki等，Current Pharmaceutical Design 91201-1208(2003))。
例如，可施用本發(fā)明的抑制CCR1一種或多種功能的化合物來抑制(即減輕或預防)與免疫失調有關的炎癥或細胞浸潤。其結果是，一種或多種炎癥過程，如白細胞滲出或浸潤，趨化性，胞吐作用(例如，酶，組胺)或炎性介質的釋放，可被抑制。例如，單核細胞向炎性部位的浸潤(例如關節(jié)炎中受累的關節(jié)，或進入MS的CNS)可用本發(fā)明的方法抑制。
類似地，可促進CCR1一種或多種功能的本發(fā)明的化合物被施用以刺激(誘導或增強)炎性應答，如白細胞滲出，趨化性，胞吐作用(例如，酶，組胺)或炎性介質的釋放，從而可有益刺激炎性進程。例如，單核細胞可被聚集以抵抗細菌感染。
可用本發(fā)明的方法治療和炎癥，免疫紊亂和感染有關的疾病和病癥。在一個優(yōu)選的實施方案中，在這些疾病或病癥中，單核細胞，巨噬細胞，淋巴細胞，粒細胞，NK細胞，肥大細胞，樹突細胞或某些免疫衍生細胞(例如破骨細胞)等免疫細胞的活動將被抑制或促進，以調節(jié)炎性或自身免疫應答。
在一組實施方案中，可用CCR1功能調節(jié)劑來治療疾病或病癥，其中包括人類或其它物種的慢性疾病。這些疾病或病癥包括(1)過敏疾病，如全身性過敏反應或超敏反應，藥物過敏，蟲蜇過敏和食物過敏，(2)炎性腸病，如Crohn病，潰瘍性結腸炎，回腸炎和小腸炎，(3)陰道炎，(4)銀屑病和炎性皮膚病，如皮炎，濕疹，特應性皮炎，應變性接觸性皮炎，蕁麻疹和瘙癢癥，(5)血管炎，(6)脊椎關節(jié)病，(7)硬皮病，(8)哮喘和呼吸道應變性疾病，如應變性哮喘，應變性鼻炎，超敏性肺病等，(9)自身免疫疾病，如纖維肌痛，硬皮病，強直性脊柱炎，幼年型類風濕性關節(jié)炎，Still病，多關節(jié)幼年型類風濕性關節(jié)炎，少數(shù)關節(jié)幼年型類風濕性關節(jié)炎，風濕性多肌痛，類風濕性關節(jié)炎，銀屑病關節(jié)炎，骨關節(jié)炎，多發(fā)性關節(jié)炎，多發(fā)性硬化，系統(tǒng)性紅斑狼瘡，I型糖尿病，II型糖尿病，腎小球腎炎等，(10)移植物排斥(包括同種異體移植物排斥和移植物-宿主疾病)，和(11)其它疾病，其中不需要的炎性應答或免疫紊亂將被抑制，如心血管疾病包括粥樣硬化、肌炎神經(jīng)變性疾病(例如，阿耳茨海默病)，腦炎，腦膜炎，肝炎，腎炎，敗血病，結節(jié)病，應變性結膜炎，耳炎，慢性阻塞性肺疾患，竇炎，Behcet綜合征和痛風，以及(12)免疫介導的食物過敏，如Celiac病。
在另一組實施方案中，疾病和病癥可用CCR1功能的調節(jié)劑治療?？捎肅CR1功能的調節(jié)劑治療的疾病的例子包括癌癥，心血管疾病，血管發(fā)生或新血管形成起作用的疾病(腫瘤病，視網(wǎng)膜病和黃斑變性)，感染疾病(病毒感染，例如HIV感染和細菌感染)以及免疫抑制疾病，如器官移植和皮膚移植。術語″器官移植″包括骨髓移植和實體器官(例如腎臟，肝臟，肺臟，心臟，胰臟或其組合)移植。
因此，本發(fā)明的化合物可有效預防和治療各種炎性和免疫調節(jié)紊亂和疾病。
根據(jù)要被治療的疾病和受試者的狀況，本發(fā)明的化合物可通過以下途徑施用口服，腸道外(例如肌肉內，腹膜內，靜脈內，ICV，池內注射或輸注，皮下注射，或植入)，通過吸入噴霧，經(jīng)鼻，陰道，直腸，舌下或局部途徑，并且可被單獨或混合制成合適的劑型單位制劑，其中含有常規(guī)的無毒的藥學上可接受的載體，佐劑以及適合各種用藥途徑的載體。
在治療或預防需要對趨化因子受體進行調節(jié)的病癥時，合適的劑量水平通常為每天每千克體重約0.001-100mg，可以單劑量或多劑量施用。優(yōu)選地，劑量水平為每天約0.01-25mg/kg；更優(yōu)選每天約0.05-10mg/kg。合適的劑量水平可以是每天約0.01-25mg/kg，每天約0.05-10mg/kg，或每天約0.1-5mg/kg。在此范圍內，劑量可以是每天0.005-0.05，0.05-0.5或0.5-5.0mg/kg。對于口服給藥，該組合物優(yōu)選以片劑的形式提供，其中含有1.0-1000毫克活性成分，優(yōu)選含有1.0、5.0、10.0、15.0. 20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0和1000毫克活性成分，作為可調節(jié)被治療患者癥狀的劑量。該化合物可每天施用1-4次，優(yōu)選每天一次或兩次。
然而，應該理解的是，對任何特殊患者的特定劑量水平和用藥頻率是可變的，這將取決于各種因素，其中包括所用特定化合物的活性，該化合物的代謝穩(wěn)定性和作用時間，受試者的年齡，體重，遺傳特征，健康狀況，性別以及飲食情況，以及用藥模式和時間，排泄率，藥物組成，以及接受治療的受試者的病癥的嚴重程度。
可用本發(fā)明的化合物，組合物和方法來治療或預防與炎癥，免疫紊亂，感染和癌癥有關的疾病和病癥。
本發(fā)明的化合物和組合物可與其它具有預防和治療相關癥狀或疾病功效的化合物或組合物配伍，所述相關癥狀或疾病如炎性或自身免疫紊亂，癥狀和疾病，其中包括炎性腸病，類風濕性關節(jié)炎，骨關節(jié)炎，銀屑病關節(jié)炎，多關節(jié)性關節(jié)炎，多發(fā)性硬化，變應性疾病，銀屑病，特應性皮炎和哮喘以及上述的病變。
例如，在炎癥或自身免疫性疾病或例如骨丟失相關關節(jié)炎的治療或預防中，本發(fā)明的化合物和組合物可與一種消炎藥或鎮(zhèn)痛藥結合使用，這些藥物如阿片激動劑、5-脂氧合酶抑制劑，環(huán)加氧酶抑制劑如環(huán)加氧酶-2抑制劑，白介素抑制劑如白介素-1抑制劑，NMDA拮抗劑，氧化氮抑制劑或氧化氮合成抑制劑，非甾族消炎藥，或細胞因子抑制性消炎藥，例如可以和醋氨酚，阿斯匹林，可待因，芬太尼，布洛芬，消炎痛，酮咯酸，嗎啡，萘普生，非那西丁，吡羅昔康，甾族鎮(zhèn)痛藥，舒芬太尼，舒林酸(sunlindac)，替尼達帕等化合物配伍。類似地，本發(fā)明的化合物和組合物可與以下藥物一起施用上述鎮(zhèn)痛藥；增強劑如咖啡因，H2拮抗劑(例如雷尼替丁)，二甲硅油，鋁或鎂的氫氧化物；解充血藥如苯福林，苯丙醇胺，偽麻黃堿，羥甲唑啉，腎上腺素，萘甲唑啉，賽洛唑啉，丙己君或左旋脫氧麻黃堿；鎮(zhèn)咳藥如可待因，氫可酮，卡拉美芬，噴托維林或右美沙芬；利尿藥；以及有或沒有鎮(zhèn)靜作用的抗組胺藥。
類似地，本發(fā)明的化合物和組合物可與其它藥物聯(lián)合使用，這些藥物被用于治療，預防，抑制或減輕本發(fā)明的的化合物和組合物對其有效的疾病或病癥。所述其它藥物可以其通常使用的量和途徑與本發(fā)明的化合物或組合物同時或相繼施用。當本發(fā)明的化合物或組合物與一種或多種其它藥物同時使用時，含有除本發(fā)明的化合物或組合物外的其它藥物的藥物組合物是優(yōu)選的。因此，本發(fā)明的藥物組合物包括那些除本發(fā)明的化合物或組合物外還含有一種或多種其它活性成分或治療劑的藥物組合物?？膳c本發(fā)明的化合物或組合物配伍使用的其它治療劑(可分開使用或在同一藥物組合物中使用)的例子包括但不限于(a)VLA-4拮抗劑，(b)皮質甾類，如倍氯米松，甲潑尼松，倍他米松，強的松，潑尼松龍，地塞米松，氟替卡松，氫化可的松，布地縮松，去炎松，沙美特羅，沙美特羅，沙丁胺醇，福莫特羅；(c)免疫抑制劑，如環(huán)孢素(環(huán)孢素A，Sandimmune_，Neoral_)，他克莫司(FK-506，Prograf_)，雷帕霉素(西羅莫司，Rapamune_)和其它FK-506型的免疫抑制劑，以及麥考酚酯，例如霉酚酸酯(CellCept_)；(d)抗組胺藥(H1-組胺拮抗劑)，如溴苯那敏，氯苯那敏，右氯苯那敏，曲普利啶，氯馬斯汀，苯海拉明，二苯拉林，曲吡那敏，羥嗪，甲地嗪，異丙嗪，阿利馬嗪，阿扎他定，賽庚啶，安它唑啉，非尼拉敏，美吡拉敏，阿司咪唑，特非那定，氯雷他定，西替利嗪，非索非那定，脫乙酯基氯雷他定等；(e)非甾類抗哮喘藥(例如特布他林，奧西那林，非諾特羅，異他林，沙丁胺醇，比托特羅和吡布特羅)，茶堿，色甘酸鈉，阿托品，異丙托溴銨，白三烯拮抗劑(例如扎魯司特，孟魯司特，普侖司特，伊拉司特，泊比司特和SKB-106，203)，白三烯生物合成抑制劑(齊留通，BAY-1005)；(f)非甾類消炎藥(NSAID)，如丙酸衍生物(例如阿明洛芬，苯_洛芬，布氯酸，卡洛芬，芬布芬，非諾洛芬，氟洛芬，氟比洛芬，布洛芬，吲哚洛芬，酮洛芬，咪洛芬，萘普生，奧沙普秦，吡洛芬，普拉洛芬，舒洛芬，噻洛芬酸和硫_洛芬)，乙酸衍生物(例如消炎痛，阿西美辛，阿氯芬酸，環(huán)氯茚酸，雙氯芬酸，芬氯酸，芬克洛酸，芬替酸，呋羅芬酸，異丁芬酸，伊索克酸，oxpinac，舒林酸，硫平酸，托美丁，齊多美辛和佐美酸)，滅酸衍生物(例如氟芬那酸，甲氯芬那酸，甲芬那酸，尼氟酸和托芬那酸)，聯(lián)苯羧酸衍生物(例如二氟尼柳和氟苯柳)，昔康類(例如伊索昔康，吡羅昔康，舒多昔康和替諾昔康)，水楊酸鹽類(例如，乙酰水楊酸和柳氮磺吡啶)和吡唑啉酮類(例如阿扎丙宗，bezpiperylon，非普拉宗，莫非布宗，羥布宗和保泰松)；(g)環(huán)加氧酶-2(COX-2)抑制劑，如塞來昔布(Celebrex_)和羅非昔布(Vioxx_)；(h)IV型磷酸二酯酶抑制劑(PDE IV)；(i)金化合物，如金諾芬和硫代葡萄糖金，(j)依那西普(Enbrel_)，(k)抗體治療，如orthoclone(OKT3)，達(克)珠單抗(Zenapax_)，巴利昔單抗(Simulect_)和英夫利昔單抗(Remicade_)，(l)其它趨化因子受體的拮抗劑，尤其是CCR5，CXCR2，CXCR3，CCR2，CCR3，CCR4，CCR7，CX3CR1和CXCR6；(m)潤滑劑或軟化劑，如凡士林和羊毛脂，(n)角質軟化劑(例如他扎佐羅汀)，(o)維生素D3衍生物，例如卡泊三烯或卡泊三醇(Dovonex_)，(p)PUVA，(q)地蒽酚(Drithrocreme_)，(r)阿維A酯(Tegison_)和異維A酸和(s)多發(fā)性硬化治療劑，如干擾素β-1β(Betaseron_)，干擾素(β-1α(Avonex_)，硫唑嘌呤(Imurek_，Imuran_)，醋酸格拉默(Capoxone_)，糖皮質激素(例如潑尼松龍)和環(huán)磷酰胺，(t)DMARDS，如甲氨蝶呤，(u)其它化合物，如5-氨基水楊酸及其前藥；羥氯喹；D-青霉胺；抗代謝物，如硫唑嘌呤，6-巰基嘌呤和甲氨蝶呤；DNA合成抑制劑，如羥基脲；以及破壞微管的藥劑，如秋水仙堿。本發(fā)明化合物與第二活性成分的重量比是可變的，并取決于各種成分的有效劑量。通?？刹捎酶髯缘挠行┝俊Ｒ虼?，例如，當本發(fā)明的化合物與NSAID配伍時，本發(fā)明化合物和NSAID的重量比通常約為1000∶1-1∶1000，優(yōu)選約為200∶1-1∶200。本發(fā)明的化合物和其它活性成分的組合通常也含在上述范圍內，但在各種情況下，應使用各種活性成分的有效劑量。
VI.實施例提供下面實施例說明本發(fā)明，但是，這些實施例不構成對要求的本發(fā)明的限制。
以下使用的試劑和溶劑可以通過商業(yè)途徑獲得，如Aldrich ChemicalCo.(Milwaukee，Wisconsin，USA)。在Varian Mercury 400 MHz NMR分光光度計上記錄1H-NMR。按以下順序提供相對于TMS的有意義的峰并列表多重性(s，單峰；d，雙峰；t，三峰；q，四峰；m，多峰)和質子數(shù)。質譜測定結果記錄為質量和電荷的比率，之后為各離子的相對豐度(在括號中)。在表中，單個m/e值記錄為M+H(或如所示的，M-H)離子，它包含最常見的原子同位素。所有情況下，同位素豐度對應于預期的分子。對于樣品遞送，在Hewlett-Packard MSD電噴霧質譜儀上，使用HP 1100 HPLC進行電噴霧離子化(ESI)質譜儀分析。通常，將分析物溶解在甲醇中，為0.1mg/ml；將1微升以傳遞溶劑注射到質譜儀中，從100道爾頓掃描到1500道爾頓。使用含有1％甲酸的乙腈/水作為傳遞溶劑，以正的ESI模式對所有化合物進行分析。以下化合物也可以使用乙腈/水中的2mM NH4OAc作為傳遞系統(tǒng)，以負的ESI模式進行分析。
本發(fā)明范圍內的化合物可以使用技術人員已知的各種反應，如下所述進行合成。以下提供了得到芳基哌嗪亞單元和雜芳族亞單元的有用途徑。在合成說明中，由商業(yè)來源獲得一些芳基哌嗪和吡唑前體。這些商業(yè)來源包括Aldrich ChemicalCo.，Acros Organics，Ryan Scientific Incorporated，Oakwood ProductsIncorporated，Lancaster Chemicals，Sigma Chemical Co.，Lancaster ChemicalCo.，TCI-America，Alfa Aesar，Davos Chemicals和GFS Chemicals。這些商業(yè)獲得的化合物的一些例子如圖4A-4C所示。而且，使用合適的最佳連接劑如本發(fā)明正文中所述的乙?；鶈卧?，已經(jīng)使用標準的化學試劑來連結芳基哌嗪和雜芳族亞單元(不論是否通過購得或以下方法制備)。
本領域的技術人員也會意識到可以使用其他任選的方法合成本發(fā)明的目標化合物，并本文獻所述的途徑不是排他性的，而是提供所述化合物的廣泛可行途徑。
本專利中所要求的某些分子存在不同的對映體和非對映體形式，這些化合物的所有變體均被要求。
區(qū)域異構現(xiàn)象是有機化學中常見的性質，對本文提供的某些結構類型尤其常見。對于本文所述的化合物，本領域那些技術人員將意識到具有雜芳環(huán)系統(tǒng)的偶合反應會形成一種可檢測的區(qū)域異構體或者其混合物。
本文中，用于合成關鍵化合物的試驗步驟的詳細說明會形成由鑒別它們的物理數(shù)據(jù)及其相關結構描述所述的分子。
兩種區(qū)域異構體有時在本發(fā)明的某些化合物中存在。例如，可以制備化合物如通式III所示的化合物，其中，所述吡唑片斷可通過吡唑環(huán)上的任一氮原子連接到分子的剩余部分。在這些情況下，兩種區(qū)域異構體類型都已經(jīng)證實了生物性質，并且都已在所有所附權利要求的范圍內，不論是否明顯畫出。
本領域那些技術人員也意識到，在有機化學的標準后處理步驟中，常常使用酸和堿。若在本專利所述實驗步驟中母體化合物本身具有酸性或堿性，則有時會制得所述化合物的鹽。
實施例1可以多種方式使哌嗪環(huán)形式上與末端芳基單元相連通過芳香親核取代反應，金屬催化的偶合反應(仲胺的芳基化反應)，擴環(huán)，重排和環(huán)化反應等。還可以采用不同的保護/脫保護策略。因此，在關鍵的芳基偶合步驟可存在全部或只有一部分的最終分子結構。下面列出了各種這類芳基偶合方法的例子。
方案A仲胺的金屬催化芳基化反應合成(5-氯-2-哌嗪-1-基-苯基)-苯基-甲酮 室溫下，哌嗪(3.6g，42.5mmol)、乙酸鈀(II)(0.007g，0.043mmol)、叔丁醇鈉(0.22g，2.4mmol)和BINAP(0.042g，0.068mmol)在10mL無水甲苯中攪拌15分鐘。然后，將(2-溴-5-氯-苯基)-苯基-甲酮(0.5g，1.7mmol)的10mL無水甲苯溶液加入上述反應混合物。反應混合物在110℃回流20小時，通過硅藻土層過濾，用甲苯洗滌，濃縮，吸收在乙酸乙酯中，并用1.5(N)HCl溶液萃取三次。合并的水層用乙醚洗滌。水層用10％氫氧化鈉水溶液中和，然后用乙酸乙酯萃取三次。合并的乙酸乙酯層用水和飽和鹽水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥后濃縮。通過快速層析純化(用CHCl3-MeOH洗脫)，生成標題化合物產物。
合成1-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪 室溫下，哌嗪(0.588g，6.84mmol)、乙酸鈀(II)(0.027g，0.123mmol)、叔丁醇鈉(0.837g，10.06mmol)和BINAP(0.154g，0.286mmol)在10mL無水甲苯中攪拌15分鐘。將4-三氟甲氧基溴苯(1.5g，6.22mmol)的10mL無水甲苯溶液加入上述反應混合物。然后，該反應混合物在110℃回流20小時。反應混合物通過硅藻土層過濾，用甲苯洗滌，濃縮，加入乙酸乙酯，然后用1.5(N)HCl水溶液萃取三次。合并的水層用乙醚洗滌。水層用10％氫氧化鈉水溶液中和，然后用乙酸乙酯萃取三次。合并的乙酸乙酯層用水和飽和鹽水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥后濃縮，生成該產物。
合成1-(4-甲磺?；?苯基)-哌嗪 室溫下，哌嗪(0.98g，11.5mmol)、乙酸鈀(II)(0.017g)、叔丁醇鈉(0.37g，4.2mmol)和BINAP(0.049g)在10mL無水甲苯中攪拌15分鐘。將1-溴-4-甲磺酰基-苯(0.9g，3.8mmol)的10mL無水甲苯溶液加入上述反應混合物。然后，該反應混合物在110℃回流20小時。反應混合物通過硅藻土層過濾，并用甲苯洗滌。該甲苯濃縮，將反應混合物吸收在乙酸乙酯中，用1.5(N)HCl溶液萃取三次。合并的水層用乙醚洗滌。水層用10％氫氧化鈉水溶液中和，然后，用乙酸乙酯萃取三次。合并的乙酸乙酯層用水和飽和鹽水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥，濃縮和進行層析(9/1-CHCl3/MeOH)，生成該產物。
合成1-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪
在烘箱干燥的小玻瓶加入5-溴-2-氯苯甲醚(1.0mmol)、N-Boc哌嗪(1.2mmol)、NaOtBu(1.4mmol)、三(二亞芐基丙酮)-二鈀(O){Pd2dba3}(0.0025mmol，0.5mol％)和BINAP(0.0075mmol)，然后，小瓶用氮氣吹掃后用帽蓋緊。該混合物加熱至80℃過夜，然后冷卻至室溫，吸收在醚中，過濾并濃縮。粗產物通過使用乙酸乙酯的快速硅膠柱層析純化，產生4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
將該產物(ca.1mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，冷卻該反應混合物至0℃。在該反應混合物中緩慢加入TFA∶CH2Cl2(2∶1)(占總量的50％)，使反應溫熱至室溫。當TLC(1∶1乙酸乙酯∶己烷)顯示起始物質完全反應時除去溶劑，油狀殘余物被吸收在乙酸乙酯(2×25mL)中，用飽和NaHCO3水溶液洗滌。有機層用MgSO4干燥，除去溶劑，得到標題化合物，為黃色油狀物，靜置時固化。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.18-7.22(d，1H)，6.44-6.48(d，1H)，6.36-6.42(dd，1H)，4.8(s，2H)，6.62-3.8(m，4H)，3.46-3.6(m，4H)。13C NMR(400 MHz，CDCl3)δ 164，158.2，156.4，148，119.2，117，52.8，52.2，48.5，46.2，42，40.4。
采用關鍵的Buchwald偶合，進行類似的反應以制備相關的苯基哌嗪，一些實施例如下。
合成1-(4-氯-3-異丙氧基-苯基)-哌嗪
將1-溴-3-異丙氧基-4-氯苯(采用另述的方法制備)與1.11g(6mmol)1-Boc哌嗪、672mg(7.0mmol)叔丁醇鈉、93mg(0.15mmol)rac-2，2’-二(二苯基膦)-1，1’-聯(lián)萘和45mg(0.05mmol)三(二亞芐基丙酮)二鈀(O)在一燒瓶中在N2氣氛中混合，將該混合物在85℃加熱3.5小時。形成的殘余物在乙醚和乙酸乙酯與水的1/1的混合物中分配，并進行相分離。醚/乙酸乙酯相用1體積的己烷稀釋，同0.5MpH＝7的磷酸鹽緩沖劑洗滌兩次，并用1M NaOH和鹽水各洗滌一次。最終的有機相用Na2SO4干燥，過濾并在真空下濃縮至油狀。將此油狀物溶于乙酸乙酯，加入在乙醚中的2M HCl和甲醇中的2M HCl各10mL，并在結晶后通過過濾分離產物。1HNMR(D2O，400MHz)，δ7.23(d，1H)，6.69(s，1H)，6.59(d，1H)，4.53(m，1H)，3.28(m，8H)，1.20(d，6H)ppm。
合成1-(4-氯-3-乙氧基-苯基)-哌嗪 用和上述得到鹽酸1-(4-氯-3-異丙氧基-苯基)-哌嗪同樣的方法獲得標題化合物，不同之處在于，在形成醚的反應中用加入乙醇來代替異丙醇。1HNMR(D2O，400MHz)，7.22(d，1H)，6.64(s，1H)，6.54(d，1H)，4.03(q，2H)，3.29(m，8H)，1.25(t，3H)ppm。
合成4-哌嗪-1-基-苯甲酸甲酯 將BINAP(230mg，0.37mmol)、乙酸鈀(II)(417mg，0.186mmol)、tBuONa(1.25g，13mmol)、N-boc哌嗪(1.9g，10.2mmol)和THF(40mL)混合，并在室溫，氮氣氛下攪拌30分鐘。在該混合物中滴加4-溴苯甲酸甲酯(2g，9.3mmol)的THF(10mL)溶液，并在70℃加熱14小時。然后蒸發(fā)去過量的THF并用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌并干燥后將乙酸乙酯層濃縮得到粗產物。在硅膠上進行快速層析，用含8％的乙酸乙酯的石油醚洗脫，得到純的N-BOC保護的產物。將這種中間體(650mg，2.01mmol)溶于甲醇(20mL)，然后加入HCl飽和的乙醚(7mL)。室溫攪拌混合物14小時后進行濃縮。用石油醚洗滌此濃縮產物以得到白色固體4-哌嗪-1-基-苯甲酸甲酯。
合成1-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪 將BINAP(219mg)、乙酸鈀(II)(397mg，0.176mmol)、tBuONa(1.19g，12.3mmol)、哌嗪(837mg，9.73mmol)和THF(40mL)混合，并在室溫氮氣氛中攪拌30分鐘。在該混合物中滴加2，4-二氯溴苯(2g，8.84mmol)的THF(10mL)溶液，于70℃加熱14小時。然后蒸發(fā)去過量的THF并用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌并干燥后將乙酸乙酯層濃縮得到粗產物。在硅膠上進行快速層析，用含2％MeOH的CHCl3洗脫，得到1-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪。
合成1-(4-氯-苯基)-3-(R)-甲基-哌嗪 在單頸圓底燒瓶中加入1-氯-4-碘苯(1.0g，0.0041mol)和R(-)-2-甲基哌嗪(0.5g，0.005mol)、叔丁醇鉀(0.705g，0.0062mol)、三(亞芐基丙酮)二鈀(O)(0.095g，0.0002mol)和1，3二(2，6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基)(0.073g，0.0001mol)。將燒瓶排空并用氮氣充滿。加入無水二_烷(20mL)并在70℃攪拌過夜。反應混合物用二氯甲烷稀釋并過濾。粗制化合物通過柱層析純化。將化合物溶于乙醚并用HCl氣體吹掃，得到1-(4-氯-苯基)-3-甲基-哌嗪。
合成1-(4-氯-2-氟苯基)-哌嗪 室溫下，將哌嗪(1.5g，17.8mmol)、乙酸鈀(II)(0.032g，0.143mmol)、叔丁醇鈉(0.688g，10.06mmol)和BINAP(0.18g，0.286mmol)在10mL無水甲苯中攪拌15分鐘。在該反應混合物中加入1-溴-4-氯-2-氟苯(1.5g，7.15mmol)的10mL無水甲苯溶液。然后，反應混合物在110℃回流20小時。反應混合物通過硅藻土層過濾，用甲苯洗滌，然后濃縮，反應混合物被吸收到乙酸乙酯中，并用1.5(N)HCl溶液萃取三次。合并的水層用乙醚洗滌。水層用10％氫氧化鈉水溶液中和，然后用乙酸乙酯萃取三次。合并的乙酸乙酯層用水和飽和鹽水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥，濃縮后生成白色固體的產物。
合成1-(3-甲氧基-苯基)-3-(S)-甲基-哌嗪 在一個4mL小瓶中混合467mg(2.5mmol，1.0eq)3-溴苯甲醚、300mg(2.99mmol，1.2eq)S-(+)-2-甲基哌嗪、336mg NaOtBu(3.5mmol，1.4eq)、50mgBINAP(0.08mmol，0.03eq)、27mg Pd2Dba3(0.03mmol，0.01eq)和500μL甲苯。短暫攪拌混合物，然后置于90℃油浴中。LC/MS顯示1小時內完全轉變。在反應混合物中加入過量的2M HCl/Et2O，真空過濾收集固體，并干燥得到700mg的二鹽酸鹽。
合成1-(3-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪 按照方案A，100℃，氬氣氛下，將1-溴-3-(三氟甲氧基)-苯(1.0g，0.0042mol)、哌嗪(5.4g，0.0632mol)、叔丁醇鉀(0.72g，0.0076mol)、乙酸鈀(0.94g，0.0002mol)和氯化二異丙基咪唑鎓(0.08g，0.0002mol)在5mL無水二_烷中加熱24小時。反應混合物冷卻至室溫，用水猝滅，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯相用水和鹽水各洗滌一次，進行濃縮。殘余物通過柱層析進行純化，獲得標題化合物。
1-(4-氯-3-甲氧基苯基)-3-(S)-甲基-哌嗪 按照方案A，110℃，氬氣氛下，5-溴-2-氯苯甲醚(0.5g，0.0023mol)、(S)-(+)-2-甲基哌嗪(0.35g，0.0035mol)、乙酸鈀(0.026g，0.0001mol)、BINAP(0.14g，0.00023mol)和叔丁醇鈉(0.35g，0.0037mol)在5mL無水甲苯中加熱18小時。反應混合物用水猝滅，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水、鹽水洗滌，真空濃縮。產物通過柱層析進行純化，得到一油狀物。
1-(4-氯-3-甲氧基苯基)-3-(R)-甲基-哌嗪 按照方案A制備標題化合物，使用(R)-(+)-2-甲基哌嗪作為起始物質。分離產物為低熔化固體。
1-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-哌嗪 于80℃，將-氯-3-甲氧基-苯胺(25g，158mmol)溶于濃HCl(160mL)，冷卻該溶液至-10℃。攪拌下滴加NaNO2水溶液(12.04g，174.6mmol)。再20分鐘后，攪拌下加入HPF6(80mL)，同時保持溫度等于或低于0℃。再30分鐘后，過濾固體并用冷水和乙醚-甲醇混合物(4∶1)洗滌，真空干燥過夜。170℃，攪拌下將該固體分批加入到礦物油中。添加完成后，混合物冷卻至室溫，緩慢加入175mL 10％Na2CO3。混合物用蒸汽蒸餾，餾出液用二氯甲烷萃取。二氯甲烷相用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾、濃縮后獲得2-氯-5-氟苯甲醚。
按照方案A，將單Boc-哌嗪(7.64g，41.12mmol)、乙酸鈀(II)(153mg，0.65mmol)、叔丁醇鈉(4.61g，47mmol)和BINAP(0.853g，1.37mmol)混合，并在室溫氮氣氛中，在100mL無水甲苯中攪拌15分鐘。然后，加入2-氯-5-氟苯甲醚(5.5g，34.2mmol)的無水甲苯(10mL)溶液，混合物回流20小時。冷卻后，反應混合物通過硅藻土層過濾，隨后用甲苯洗滌。洗滌后的甲苯濃縮，殘余物用乙酸乙酯萃取。潷析出乙酸乙酯，并濃縮后獲得粗制物，該粗制物能直接用于下一步驟。
將由前一步驟獲得的粗制化合物溶于20mL二氯甲烷，在其中加入2M HCl在無水乙醚中的溶液(20mL)。攪拌反應混合物過夜，蒸發(fā)溶劑。殘余物溶于水，并用乙酸乙酯洗滌一次。水層用10％氫氧化鈉溶液堿化至pH12，用乙酸乙酯萃取三次。合并的乙酸乙酯層用水和飽和鹽水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾和濃縮后生成白色固體的1-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-哌嗪。
合成1-[4-氯-3-(2-乙氧基-乙氧基)-苯基]-哌嗪 按照方案F1(下面)，0℃，在1.11g(4.24mmol)三苯基膦的25mL CH2Cl2溶液中加入0.67mL(4.24mmol)偶氮二羧酸二乙酯。10分鐘后，加入0.80g(3.86mmol)5-溴-2-氯苯酚，隨后迅速加入0.38 g(4.24mmol)2-乙氧基乙醇。反應在3小時內完成，并分配在乙醚和水之間。進行相分離，醚相用己烷稀釋并用10％含水甲醇洗滌兩次，用鹽水洗滌一次。該乙醚/己烷相用Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮，得到為透明油狀物的(5-溴-2-氯-乙氧基-乙氧基-苯。
將418mg(1.5mmol)(5-溴-2-氯-乙氧基-乙氧基-苯、335mg(1.8mmol)1-Boc-哌嗪、202mg(2.1mmol)叔丁醇鈉、30mg(0.045mmol)rac-binap和14mg(0.015mmol)Pd2DBA3在0.5mL無水甲苯中制成淤漿，該混合物在90℃加熱12小時。該反應物分配在水和乙酸乙酯之間，進行相分離。乙酸乙酯相用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾和濃縮成油狀物。該油狀物通過層析獲得1-[4-氯-3-(2-乙氧基-乙氧基)-苯基]-哌嗪。
通過金屬催化芳基化方法合成芳基哌嗪的其它實施例(方案A)除了上面列出的特定的實施例，還用類似的鈀介導的偶合法制備了許多其它的芳基哌嗪衍生物。具體例子如下。
方案B通過環(huán)化反應形成哌嗪環(huán)合成1-(3，4-二氟苯基)哌嗪 3，4-二氟-苯胺(1g，7.7mmol)溶于無水正丁醇(10mL)并在其中加入無水碳酸鈉(3.2g，30mmol)，在氮氣中攪拌該反應混合物1小時。然后用注射器在該混合物中加入鹽酸二(2-氯乙基)胺(1.38g，7.7mmol)的n-BuOH(10mL)溶液。然后將反應物在120℃加熱48小時。在真空下蒸發(fā)去nBuOH并用乙酸乙酯萃取殘余物。用硫酸鈉干燥有機層，然后濃縮，得到粗制產物。用快速柱層析(氯仿/甲醇)純化，得到米色固體狀的1-(3，4-二氟-苯基)-哌嗪。
合成1-(4-溴-苯基)-哌嗪 4-溴-苯胺(2g，1.162mmol)加入到無水nBuOH(25mL)中，在氮氣中，在其中加入無水碳酸鉀(4.8g，34.8mmol)，并于室溫攪拌1小時。然后，用注射器在該混合物中加入鹽酸二-(2-氯乙基)胺2(2.49g，13.9mmol)在n-BuOH(10mL)中的溶液。然后反應物在100℃加熱12小時。真空蒸發(fā)去n-BuOH，殘余物用乙酸乙酯萃取。有機層用Na2SO4進行干燥，隨后濃縮，生成粗產物，該產物經(jīng)硅膠柱(氯仿/甲醇)純化后，生成標題化合物。
方案C通過開環(huán)/環(huán)化方法形成哌嗪環(huán)合成3-[2-(5-甲氧基-2-甲基-苯基氨基)-乙基]-_唑烷-2-酮 在一個燒瓶中加入2.95g(10.3mmol)甲苯-4-磺酸2-(2-氧代-_唑烷-3-基)-乙酯、1.56g(11.4mmol)2-甲基-5-甲氧基苯胺、2.58g(18.7mmol)碳酸鉀和22mL無水二甲基甲酰胺，混合物在100℃加熱7小時。使反應物冷卻至室溫，并分配在乙酸乙酯和水之間。進行相分離，乙酸乙酯相用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾并濃縮成油狀物。該油狀物通過層析純化(120mL二氧化硅，60乙酸乙酯/40己烷)，得到為透明油狀物的相應產物，該產物干燥時固化1H NMR(DMSO-d6，400MHz)6.81(d，1H)，6.11(s，1H)，6.04(d，1H)，4.92(t，1H)，4.21(t，2H)，3.65(s，3H)，3.59(m，2H)，3.31(m，2H)，3.23(m，2H)，1.95(s，3H)ppm。
合成1-(5-甲氧基-2-甲基-苯基)-哌嗪 向燒瓶中的505mg(2.0mmol)3-[2-(5-甲氧基-2-甲基-苯基氨基)-乙基]-_唑烷-2-酮加入2mL 48％HBr的乙酸溶液、1mL乙酸和1mL苯甲醚，該混合物在90℃加熱6小時。使溶液冷卻至室溫，加入5mLCH2Cl2。產物結晶并且通過過濾分離。將固體溶解在55mL乙醇，加入201mg(2mmol)三乙胺，該溶液回流下加熱3小時。然后溶液在真空下濃縮，形成一殘余物，將該殘余物分配在乙醚和水之間。進行相分離，水相用1M NaOH堿化。然后，用乙酸乙酯萃取該水相兩次。合并的乙酸乙酯相用鹽水洗滌一次，用Na2SO4干燥，過濾，并用在乙醚中的2M HCl酸化。通過過濾分離產物。
通過芳基-鹵素置換法將各種哌嗪加成到芳基鹵化物和雜芳基鹵化物直接鹵素置換法，需要時可加熱，可作為上述金屬參與的方法的補充，被用于構建這里所述的環(huán)系統(tǒng)。
合成4-哌嗪-1-基-苯甲酸乙酯 在4-溴苯甲酸(25g)和乙醇(1000mL)中逐滴加入濃硫酸(20g)。于85℃加熱反應混合物過夜。冷卻反應物，并通過蒸餾除去乙醇，反應混合物用水猝滅，用乙酸乙酯萃取。萃取液用10％碳酸氫鈉、水、鹽水洗滌，然后濃縮，生成粗制酯。將苯甲酸4-溴乙酯(10.0g，0.0437mol)加入250mL無水DMF中，加入哌嗪(37g，0.437mol)，隨后加入30g(0.2185mol)無水碳酸鉀、1.0g TBAI和1.5g碘化鉀。135℃加熱反應混合物過夜。該反應混合物用水猝滅，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水，然后是鹽水洗滌，濃縮后得到為米色固體的4-哌嗪-1-基-苯甲酸乙酯。
合成1-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-哌嗪
向在一個加壓燒瓶中的756mg(5.29mmol)2-氯-4-甲氧基吡啶和2.27g(26mmol)哌嗪中加入2.7mL二甲基甲酰胺，混合物在115℃加熱5小時。打開該燒瓶前使該溶液冷卻，并將形成的淤漿分配在乙酸乙酯和水之間。進行相分離，水相用乙酸乙酯反萃取一次。合并的乙酸乙酯相用鹽水洗滌一次，用Na2SO4干燥，過濾，濾液用在乙醚中的2M HCl酸化。讓產物結晶過夜，過濾分離出固體，得到為白色固體的產物1H NMR(D2O，400MHz)7.72(d，1H)，6.61(d，1H)，6.48(s，1H)，3.88(s，3H)，3.79(m，4H)，3.36(m，4H)ppm。
合成1-(3-甲氧基-吡啶-2-基)-哌嗪 在一個加壓燒瓶中的966mg(6.7mmol)2-氯-6-甲氧基吡啶和2.90g(34mmol)哌嗪中加入3.3mL二甲基甲酰胺，混合物在115℃加熱5小時。打開該燒瓶前，使溶液冷卻，形成的淤漿分配在乙酸乙酯和水之間。進行相分離，水相用乙酸乙酯反萃取一次。合并的乙酸乙酯相用鹽水洗滌一次，用Na2SO4干燥，過濾，濾液用在乙醚中的2M HCl酸化。讓產物結晶過夜，并通過過濾分離，得到白色固體1HNMR(D2O，400MHz)7.73(t，1H)，6.52(d，1H)，6.31(d，1H)，3.81(s，3H)，3.68(m，4H)，3.26(m，4H)ppm。
方案D通過芳基-鹵素置換法合成哌嗪并將所得哌嗪加成到芳基鹵化物和雜芳基鹵化物合成2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-哌嗪-1-基-乙酮 0℃，向1.69g(9.1mmol)Boc-哌嗪、2.0g(8.3mmol)(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸和1.12g(8.3mmol)1-羥基苯并三唑在20mL二甲基甲酰胺的溶液中加入1.73g(9.1mmol)鹽酸1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺。攪拌反應物并溫熱至室溫過夜，然后分配在乙醚和水之間。進行相分離，醚相用1M HCl、水、1M NaOH和鹽水各洗滌一次。醚相用Na2SO4干燥，過濾，并濃縮為殘余物。
將該粗殘余物溶于20mL乙醚和8mL乙酸乙酯中，加入20mL在異丙醇中的5M HCl。1小時后，將混合物置于冷藏箱中過夜。該產物通過過濾分離，獲得白色固體。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)9.21(br s，2H)，5.38(s，2H)，3.69(m，4H)，3.32(m，4H)，2.20(s，3H)ppm。
另一種合成2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-哌嗪-1-基-乙酮的方法 將(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸(1.5g，6.18mmol)加入到無水DCM(20mL)中并冷卻至0℃。在該冷的混合物中加入N-boc哌嗪(1.15g，6.18mmol)，隨后加入T3P(8g，12.4mmol，50％的EtOAc溶液)。使反應物室溫過夜。混合物用CH2Cl2稀釋，用NaHCO3溶液、鹽水、無水(Na2SO4)洗滌，并濃縮，生成粗產物，該粗產物用乙醚-石油醚(ether-pet ether)徹底洗滌，提供4-[2-(4-氯-5甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙?；鵠-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.2g，2.9mmol)。將該產物溶于冷卻至0℃的甲醇(25mL)，在其中加入HCl飽和的乙醚(3mL)。室溫攪拌該混合物4小時后進行濃縮。從MeOH/石油醚結晶，得到產物。
合成1-[4-(5-溴-嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮(方案D) 向在一個小瓶中的86mg(0.25mmol)鹽酸2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-哌嗪-1-基-乙酮、76mg(0.6mmol)碳酸鉀和48mg(0.3mmol)5-溴-2-氯嘧啶中加入0.7mL無水二甲基甲酰胺，混合物在120℃加熱12小時。使反應物冷卻至室溫，并分配在乙酸乙酯和水之間。進行相分離，水相用乙酸乙酯進行反萃取一次。合并的乙酸乙酯相用水、0.5M pH＝7磷酸鹽緩沖劑、水、1M NaOH和鹽水各洗滌一次。乙酸乙酯相用Na2SO4干燥，過濾，并用在乙醚中的2M HCl進行酸化，沉淀出粉末狀產物1H NMR(DMSO-d6，400MHz)8.48(s，2H)，5.37(s，2H)，3.81(m，2H)，3.72(m，2H)，3.57(m，4H)，2.18(s，3H)ppm；MS(ES)M+H預期值＝467.0，發(fā)現(xiàn)值為466.9。
采用芳基-鹵素置換法制備的本發(fā)明的其它化合物合成2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(7H-嘌呤-6-基)哌嗪-1-基]-乙酮 按照方案D制備標題化合物，其中，使用6-氯嘌呤作為雜芳基鹵化物組分1HNMR(DMSO-d6，400MHz)8.23(s，1H)，8.14(s，1H)，5.39(s，2H)，4.32(br，2H)，4.22(br，2H)，3.60(m，4H)，2.19(s，3H)ppm；MS(ES)M+H預期值＝429.1，發(fā)現(xiàn)值為429.0。
合成2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-(4-喹啉-2-基-哌嗪-1-基)乙酮 按照方案D制備標題化合物，其中，使用2-氯喹啉作為雜芳基鹵化物組分1HNMR(DMSO-d6，400MHz)8.44(d，1H)，8.29(br，1H)，7.91(d，1H)，7.77(t，1H)，7.57(d，1H)，7.48(t，1H)，5.44(s，2H)，4.14(br，2H)，4.01(br，2H)，3.78(br，2H)，3.70(br，2H)，2.20(s，3H)ppm；MS(ES)M+H預期值＝438.1，發(fā)現(xiàn)值為438.0。
合成2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-乙酮 按照方案D制備標題化合物D，其中，使用2，5-二氯吡啶作為雜芳基鹵化物組分MS(ES)M+H預期值＝422.1，發(fā)現(xiàn)值＝422.0；HPLC保留時間＝4.75分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)。
合成2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-(2，3，5，6-四氫-[1，2’]聯(lián)吡嗪-4-基)-乙酮 按照方案D制備標題化合物，其中，使用2-氯吡嗪作為雜芳基鹵化物組分1HNMR(DMSO-d6，400MHz)8.34(s，1H)，8.09(d，1H)，7.85(d，1H)，5.38(s，2H)，3.68(m，2H)，3.58(m，4H)，3.44(m，2H)，2.19(s，3H)ppm；MS(ES)M+H預期值＝389.1，發(fā)現(xiàn)值為389.0。
合成2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(6-甲基-噠嗪-3-基)-哌嗪-1-基]-乙酮
按照方案D制備標題化合物，其中，使用3-氯-6-噠嗪作為雜芳基鹵化物組分MS(ES)M+H預期值＝403.1，發(fā)現(xiàn)值＝403.0；HPLC保留時間＝1.68分鐘(AgilentZorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)。合成2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4，6-二甲氧基-[1，3，5]三嗪-2-基)-哌嗪-1-基]-乙酮 按照方案D制備標題化合物，其中，使用2-氯-4，6-二甲氧基三嗪作為雜芳基鹵化物組分MS(ES)M+H預期值＝450.1。發(fā)現(xiàn)值＝450.0；HPLC保留時間＝4.24分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)。
合成2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(2-甲硫基(methylsulfanyl)-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙酮 按照方案D制備標題化合物，其中，使用4-氯-2-甲硫基嘧啶作為雜芳基鹵化物組分1H NMR(DMSO-d6，400MHz)8.16(d，1H)，6.87(d，1H)，5.41(s，2H)，3.90(brm，4H)，3.62(m，4H)，2.57(s，3H)，2.19(s，3H)ppm；MS(ES)M+Na預期值＝435.1，發(fā)現(xiàn)值為435.0。
合成2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]-乙酮 按照方案D制備標題化合物，其中，使用2-氯-4，6-二甲氧基嘧啶作為雜芳基鹵化物組分MS(ES)M+H預期值＝449.1，發(fā)現(xiàn)值＝449.0；HPLC保留時間＝4.92分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)。
合成1-[4-(6-氯-5-甲基-噠嗪-3-基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮 按照方案D制備標題化合物，其中，使用3，6-二氯-4-甲基噠嗪作為雜芳基鹵化物組分MS(ES)M+H預期值＝437.1，發(fā)現(xiàn)值＝437.0；HPLC保留時間＝4.17分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)。
合成2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(5-甲氧基-1-H-苯并咪唑-2-基)-哌嗪-1-基]-乙酮
按照方案D制備標題化合物，其中，2-氯-5-甲氧基苯并咪唑作為雜芳基鹵化物組分MS(ES)M+H預期值＝457.1，發(fā)現(xiàn)值＝457.0；HPLC保留時間＝2.85分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)。
芳基哌嗪環(huán)系統(tǒng)正式形成后的進一步官能化除了其它經(jīng)過選擇的取代基，本發(fā)明的關鍵化合物還在2-或4-位有鹵素原子。下面描述了對其進行的研究。
通常，芳基哌嗪環(huán)系統(tǒng)內芳環(huán)的官能化可在哌嗪環(huán)被引入之前或之后發(fā)生，如下面的實施例所述。
方案E聯(lián)結哌嗪環(huán)系統(tǒng)后芳香系統(tǒng)鹵化的經(jīng)選擇的實施例合成鹽酸1-(4-溴-3-甲氧基-苯基)-哌嗪 0℃，向2.33g(8.8mmol)二鹽酸1-(3-甲氧基苯基)哌嗪和756mg(9.7mmol)乙酸鈉在70mL乙酸和15mL水中的溶液中加入1.55g(9.7mmol)溴。1小時后，反應物真空濃縮成油狀物，使該油狀物分配在乙酸乙酯和1M NaOH之間。進行相分離，乙酸乙酯相用水和鹽水各洗滌一次，用Na2SO4干燥，過濾，濾液真空濃縮為油狀物。將該油狀物溶于少量甲醇中，該溶液用乙醚中的2M HCl酸化。通過過濾分離產物。1H NMR(D2O，400MHz)7.36(d，1H)，6.73(s，1H)，6.50(d，1H)，3.75(s，3H)，3.32(m，8H)ppm。
合成鹽酸1-(4-溴-3-甲基-苯基)-哌嗪 0℃，向966mg(4.0mmol)二鹽酸1-(3-甲基苯基)哌嗪在9mL乙酸和1mL水中的溶液中加入640mg(4.0mmol)溴。1小時后，反應物真空濃縮為油狀物，將該油狀物分配在乙酸乙酯和1M NaOH之間。進行相分離，乙酸乙酯相用水和鹽水各洗滌一次，用Na2SO4干燥，過濾，濾液真空濃縮為油狀物。將該油狀物溶于少量甲醇，該溶液用乙醚中的2M HCl進行酸化。通過過濾分離產物。1H NMR(D2O，400MHz)7.37(d，1H)，6.85(s，1H)，6.76(d，1H)，3.37(m，8H)，2.17(s，3H)ppm。
合成鹽酸1-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-哌嗪 0℃，向在120mL乙酸和30mL水中的5.3g(20mmol)二鹽酸1-(3-甲氧基苯基)哌嗪溶液加入3.3g(20mmol)N-氯琥珀酰亞胺。5小時后，反應物真空濃縮為油狀物，使該油狀物在乙酸乙酯和1M NaOH之間分配。進行相分離，乙酸乙酯相用水和鹽水各洗滌一次，用Na2SO4干燥，過濾，濾液真空濃縮為油狀物。將該油狀物溶于少量甲醇，該溶液用乙醚中的2M HCl酸化。通過過濾分離產物。1H NMR(D2O，400MHz)7.28(d，1H)，6.66(m，3H)，3.70(s，3H)，3.32(m，4H)，3.20(m，4H)ppm。
合成鹽酸1-(2，4-二氯-5-甲氧基-苯基)-哌嗪 0℃，向在7mL乙酸和4mL水中的530mg(2.0mmol)二鹽酸1-(3-甲氧基苯基)哌嗪溶液加入700mg(4.4mmol)N-氯琥珀酰亞胺。2小時后，該反應從冰/水浴中取出，攪拌過夜。12小時后，反應物真空濃縮為油狀物，使該油狀物在乙醚和水之間分配。進行相分離，水相用1M NaOH堿化，并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯相用水和鹽水各洗滌一次，用Na2SO4干燥，過濾，濾液真空濃縮為油狀物，將該油狀物溶于少量甲醇，該溶液用異丙醇中5M HCl進行酸化，并用乙酸乙酯稀釋，以進行結晶。通過過濾分離產物。1H NMR(D2O，400MHz)7.38(s，1H)，6.72(s，1H)，3.78(s，3H)，3.32(m，4H)，3.19(m，4H)ppm。
合成1-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基-苯基)-哌嗪 按照方案E，0℃，向在1.3mL乙酸和1mL水中的90mg(0.32mmol)鹽酸1-(5-甲氧基-2-甲基-苯基)-哌嗪加入58mg(0.36mmol)N-氯琥珀酰亞胺。使反應物在2小時內溫熱至室溫，14小時后，真空濃縮為深色殘余物。使該殘余物在乙醚和水之間分配，進行相分離。水相用1M NaOH堿化至pH＞10，用乙酸乙酯萃取兩次。合并的乙酸乙酯相用鹽水洗滌一次，用Na2SO4干燥，過濾，并濃縮為油狀物。將該油狀物溶于甲醇，用在乙醚中的2M HCl酸化，并用乙醚稀釋，得到固體產物。
合成1-(4-溴-3-甲氧基-苯基)-3-(S)-甲基-哌嗪 向在5mL 1∶1 AcOH/DCM中的500mgS-(+)-3-甲基-N1-(4-氯-3-甲氧基)苯基哌嗪(1.79mmol，1.0eq)加入91μL Br2(1.79mmol，1.0eq)，得攪拌的淤漿。LC/MS顯示為多鹵化物的混合物。粗混合物經(jīng)制備HPLC純化，得到標題的中間體。
合成1-(2，4-二氯-5-甲氧基-苯基)-3-(S)-甲基-哌嗪
向在2mL 1∶1 AcOH/DCM中的500mg S-(+)-3-甲基-N1-(4-氯-3-甲氧基)苯基哌嗪(1.44mmol，1.0eq)加入85mg NCS(0.64mmol，0.44eq)得攪拌的淤漿。LC/MS顯示為多鹵化物的混合物。粗混合物通過制備HPLC純化，得到所需的中間體。
方案F1芳香族前體的去甲基化/醚化法用來連接哌嗪環(huán)系統(tǒng)，以獲得關鍵芳基哌嗪部分的選擇的的實施例合成3-溴-6-氯苯酚 0℃，向在CH2Cl2中的50mL 1M三溴化硼溶液加入5.71g(25.8mmol)5-溴-2-氯苯甲醚。2小時后，使反應溫熱至室溫。5小時后，溶液冷卻至0℃，用甲醇猝滅。形成的溶液在水和乙酸乙酯之間分配，進行相分離。水相用乙酸乙酯反萃取一次。合并的乙酸乙酯相用1個體積的乙醚稀釋，用1M NaOH萃取兩次。合并的堿性水相用12M HCl酸化，并用乙酸乙酯萃取一次。最后的乙酸乙酯相用鹽水洗滌一次，用MgSO4干燥，過濾，并濃縮，得到為棕褐色固體的酚。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)10.66(s，1H)，7.27(d，1H)，7.08(s，1H)，6.95(d，1H)ppm。
合成1-溴-3-異丙氧基-4-氯苯 0℃，向在25mL CH2Cl2中的1.70g(6.5mmol)三苯基膦加入1.14g(6.5mmol)偶氮二羧酸二乙酯。10分鐘后，加入390mg(6.5mmol)異丙醇，隨后迅速加入1.03g(5.0mmol)3-溴-6-氯苯酚。該反應在3小時內完成，使反應物在乙醚和水之間分配。進行相分離，醚相用己烷稀釋，用10％含水甲醇洗滌兩次，用鹽水洗滌一次。醚/己烷相用Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮，形成為透明油狀物的產物。
方案F2用類似的去甲基化/醚化法構建類似環(huán)系統(tǒng)的其它實施例 合成2-氯-5-溴-O-(4-甲基苯磺?；?芐醇 向在5mL無水THF的1.0g 2-氯-5-溴芐醇(4.5mmol，1.0eq)中加入200mg60％NaH/礦物油分散液(5.0mmol，1.1eq)，在氮氣中攪拌形成的淤漿0.5小時。加入900mg的4-甲基苯磺酰氯(4.8mmol，1.05eq)，攪拌該混合物過夜達12小時。將反應物倒入25mL含水K2CO3，該溶液用2×10mL 20％己烷/EtOAc萃取。丟棄水相，合并的有機相真空干燥，獲得白色結晶固體。
制備(2-氯-5-哌嗪-1-基-芐基)-甲基-氨基甲酸芐酯 向在500μL無水THF中的200mg 2-氯-5-溴-O-(4-甲基苯磺?；?芐醇(0.53mmol，1.0eq)中加入230mg 60％NaH在礦物油(0.58mmol，1.1eq)中分散液，隨后加入1.5eq N-Cbz-甲基胺。該混合物在60℃加熱過夜，粗產物通過制備HPLC純化，得到(5-溴-2-氯-芐基)-甲基-氨基甲酸芐酯。
在0.5mL甲苯中將500mg(5-溴-2-氯-芐基)-甲基-氨基甲酸芐酯(1.36mmol)、303mg(1.63mmol)N-Boc-哌嗪、182mg(1.90mmol)NaOtBu、27mg(0.04mmol)BINAP和12mg(0.01mmol)Pd2Dba3于90℃加熱過夜。粗制物通過制備HPLC純化，得到4-{3-[(芐氧基羰基-甲基-氨基)甲基]-4-氯-苯基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
220mg 4-{3-[(芐氧基羰基-甲基-氨基)-甲基]-4-氯-苯基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯溶于2mL 1∶2 TFA∶二氯甲烷溶液。0.5小時后，真空除去溶劑和TFA，得到為油狀物的(2-氯-5-哌嗪-1-基-芐基)-甲基-氨基甲酸芐酯。
采用這種方法制備的其他取代的芳基哌嗪 (2-氯-5-哌嗪-1-基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯 向在400mL甲醇中的25g(0.106mol)4-溴-1-氯-2-硝基苯加入30g(0.528mol)鐵粉。加熱混合物至50℃，緩慢加入45g(0.8456mol)氯化銨的200mL水溶液。反應加熱至70℃過夜，冷卻至室溫，通過濾紙過濾。濾液真空濃縮，殘余物溶于水，該溶液用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯相用水和鹽水各洗滌一次，用Na2SO4干燥，過濾，并濃縮，得到5-溴-2-氯苯胺。
向在300mL無水二氯甲烷中的10g(0.048mol)5-溴-2-氯苯胺加入15g(0.1452mol)三乙胺。反應冷卻至0℃，加入13g(0.0581mol)Boc-酸酐。反應溫熱至環(huán)境溫度，加入6g(0.048mol)DMAP。14小時后，真空下除去溶劑，殘余物通過層析純化，獲得5-溴-2-氯苯基氨基甲酸叔丁酯，為淡橙色固體。
按照方案A，5g(0.02mol)5-溴-2-氯苯基氨基甲酸叔丁酯、14g(0.1628mol)哌嗪、8.6g(0.025mol)碳酸銫、0.1g(0.0025mol)乙酸鈀和0.1g(0.002mol)BINAP在5mL無水甲苯中于110℃加熱12小時。冷卻至環(huán)境溫度后，反應用水猝滅，混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯相用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾并濃縮。殘余物通過60-120硅膠，使用0.5％甲醇的氯仿溶液純化，得到為低熔化固體的(2-氯-5-哌嗪-1-基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯。
1-(4-氯-3-甲氧基甲基-苯基)-哌嗪 0℃，將在無水THF中的1g(0.0045mol)5-溴-2-氯芐醇加入在無水THF中的0.4g(0.00032mol)氫化鈉，該混合物在0℃攪拌1小時。加入1.28g(0.009mol)甲基碘，使反應溫熱至環(huán)境溫度。攪拌12小時后，反應用水猝滅，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯相用水和鹽水各洗滌一次，用Na2SO4干燥，過濾，并濃縮，得到4-溴-1-氯-2-甲氧基甲基-苯。
按照方案A，氬氣氛中，0.98g(0.0041mol)4-溴-1-氯-2-甲氧基甲基-苯、0.35g(0.0041mol)哌嗪、0.0466g(0.0002mol)乙酸鈀、0.25g(0.00041mol)BINAP和0.63g(0.0066mol，1.6eq)叔丁醇鈉在10mL無水甲苯中在110℃加熱24小時。反應混合物用水猝滅，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水和鹽水各洗滌一次，用Na2SO4干燥，過濾并濃縮。殘余物通過層析純化，得到為低熔點固體的1-(4-氯-3-甲氧基甲基-苯基)-哌嗪。
1-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-(R)-甲基-哌嗪 將2g(0.02mol)R-(-)-2-甲基哌嗪、2.5g(0.0197mol)芐基氯和5g(0.0599mol)碳酸氫鈉在25mL乙醇中于85℃加熱12小時。冷卻后，反應物通過濾紙過濾，真空除去乙醇。殘余物通過層析純化，得到為黃色液體的1-苯甲基-3-(R)-甲基-哌嗪。
1.2g(0.0054mol)5-溴-2-氯苯甲醚、1g(0.0054mol)1-苯甲基-3-(R)-甲基-哌嗪、0.06g(0.00027mol)乙酸鈀、0.34g(0.00054mol)BINAP和0.83g(0.0086mol)叔丁醇鈉在無水甲苯(5mL)中于110℃加熱48小時。冷卻后，反應混合物用水猝滅，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯相用水和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾并濃縮。殘余物通過層析純化，得到黃色半固體的4-苯甲基-1-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-(R)-甲基-哌嗪。
將在20mL無水1，2-二氯乙烷中的0.3g(0.00091mol，1eq)4-苯甲?；?1-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-(R)-甲基-哌嗪冷卻至0℃。滴加0.16g(0.0011mol)氯甲酸1-氯乙酯，形成的混合物在0℃攪拌15分鐘。然后，混合物在70℃加熱1小時，隨后真空下除去1，2-二氯乙烷。殘余物溶于30mL甲醇，在65℃加熱1小時。真空除去甲醇，殘余物溶于10mL水，該溶液用乙醚洗滌兩次。水相用固體碳酸氫鈉堿化至pH＞9，用二氯甲烷萃取。二氯甲烷相用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，并濃縮，得到為低熔點的固體的1-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-(R)-甲基-哌嗪。
1-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-(S)-甲基-哌嗪 該化合物按照用來合成1-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-(R)-甲基-哌嗪的相同方法，使用2-(S)-(+)-甲基-哌嗪作為起始物質制備，得到為淡黃色半固體的標題化合物。
合成2-(R)-芐氧基甲基-1-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪 按照方案A，818mg(3.70mmol)5-溴-2-氯苯甲醚、1.15g(3.88mmol)1-苯甲基-3-(R)-芐氧基甲基-哌嗪、0.50g(5.18mmol)叔丁醇鈉、33mg(0.037mmol)三-二亞芐基丙酮-二鈀(O)和66mg(0.11mmol)rac-Binap在2mL無水甲苯中在85℃加熱6小時。混合物冷卻至室溫，在乙酸乙酯和水之間進行分配。進行相分離，乙酸乙酯相用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾并濃縮。殘余物進行層析，得到4-苯甲基-2-(R)-芐氧基甲基-1-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪。
將在50mL二氯甲烷中的1.05g(2.40mmol)4-苯甲基-2-(R)-芐氧基甲基-1-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪冷卻至0℃，加入406mg(2.88mmol)氯甲酸1-氯乙酯。30分鐘后，使混合物溫熱至環(huán)境溫度，在一密封容器內在75℃加熱3小時。然后，該溶液真空濃縮，殘余物溶于30mL甲醇，該溶液在60℃加熱2小時。該溶液真空濃縮，使殘余物在乙酸乙酯和1M NaOH之間分配。進行相分離，乙酸乙酯相用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，并濃縮，得到2-(R)-芐氧基甲基-1-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪。
合成[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-2-(S)-基]-甲醇 按照方案A，1.41g(6.34mmol)5-溴-2-氯苯甲醚、2.04g(6.66mmol)N1-Boc-2-(R)-芐氧基甲基-哌嗪、0.85g(8.86mmol)叔丁醇鈉、28mg(0.032mmol)三-二亞芐基丙酮-二鈀(O)和58mg(0.095mmol)rac-Binap在3mL無水甲苯中于90℃加熱6小時?；旌衔锢鋮s至室溫，在乙酸乙酯和水之間進行分配。進行相分離，乙酸乙酯相用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾并濃縮。殘余物進行層析，得到白色發(fā)泡體。
將由上述純化的物質在25mL48％HBr的乙酸中于75℃加熱1小時。使反應冷卻至室溫，在乙醚和水之間分配。進行相分離，水相用固體K2CO3堿化至pH＞10，用乙酸乙酯萃取兩次。合并的乙酸乙酯相用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，濃縮得到為棕褐色固體的[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-2-(S)-基]-甲醇。
合成1-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-哌嗪
將在75mL10％氫氧化鈉中的5.0g(34.1mmol)2-氯-4-氟苯酚冷卻至0℃，加入4.0g(42.6mmol)氯甲酸甲酯。45分鐘后，通過過濾除去固體，獲得碳酸2-氯-4-氟-苯基酯-甲基酯。
0℃向在3mL濃硫酸中的6.0g(29.3mmol)碳酸2-氯-4-氟-苯基-甲基酯加入6mL硝化混合物。45分鐘后，該反應用冰-水猝滅，通過過濾分離固體，得到碳酸2-氯-4-氟-5-硝基苯基甲基酯。
0℃，向在100mL甲醇中的7.0g(28.0mmol)碳酸2-氯-4-氟-5-硝基苯基酯甲基酯加入75mL 0.5M NaOH。1小時后，真空除去甲醇，溶液用1.5M HCl進行酸化，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯相用水和鹽水洗滌，并濃縮，得到2-氯-4-氟-5-硝基苯酚。
向在250mL無水丙酮中的5.6g(29.2mmol)2-氯-4-氟-5-硝基苯酚加入21g(146mmol)甲基碘和20g(146mmol)碳酸鉀，混合物在55℃加熱3小時，真空除去丙酮，使殘余物分配在乙酸乙酯和水之間。進行相分離，乙酸乙酯相用鹽水洗滌，并濃縮，得到2-氯-4-氟-5-硝基-苯甲醚。
向在75mL甲醇中的4.5g(22.2mmol)2-氯-4-氟-5-硝基-苯甲醚加入6g(11mmol)鐵粉，加熱混合物至50℃，加入10g(175mmol)氯化銨的150mL水溶液。再加熱反應至70℃，并攪拌12小時。混合物冷卻至室溫，通過硅藻土過濾，濾液真空濃縮。殘余物分配在乙酸乙酯和水之間，進行相分離。乙酸乙酯相用鹽水洗滌，濃縮得到4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯胺。
將在23mL氫溴酸和23mL水中的3.0g(17.1mmol)4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯胺冷卻至0℃。在該溶液中加入1.5g(21.4mmol)亞硝酸鈉的2mL水溶液。加入在30mL 50％氫溴酸中的9g(36mmol)溴化銅。添加后，混合物在55℃加熱1小時。冷卻該混合物，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯相用水和鹽水各洗滌一次，濃縮得到5-溴-2-氯-4-氟苯甲醚。
1.0g(4.2mmol)5-溴-2-氯-4-氟苯甲醚、47mg(0.21mmol)乙酸鈀、180mg(0.29mmol)binap、0.65g(6.7mmol)叔丁醇鈉和3.6g(42mmol)哌嗪在3mL無水甲苯中在110℃加熱24小時。使反應物分配在乙酸乙酯和水之間，進行相分離。乙酸乙酯相用水和鹽水各洗滌一次，并進行濃縮。殘余物通過層析純化，得到1-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-哌嗪。
合成1-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-3-甲氧基甲基-哌嗪 0℃，向在15mL無水N，N-二甲基甲酰胺中的1.26g(4.90mmol)[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-2-(S)-基]-甲醇和779mg(6.37mmol)2，4，6-三甲基吡啶加入1.18g(5.40mmol)二碳酸二-叔丁酯。2小時后，使反應溫熱至環(huán)境溫度，再攪拌14小時。反應物在水和乙酸乙酯之間分配，進行相分離。乙酸乙酯相用1MNaHSO4、水、鹽水各洗滌一次，用Na2SO4干燥，過濾，并濃縮，得到為油狀物的4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-(R)-羥基甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯，該產物靜置時固化。
0℃，向在無水N，N-二甲基甲酰胺中的122mg(0.34mmol)4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-(R)-羥基甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯和57mg(0.41mmol)甲基碘加入20mg(0.48mmol)在油中的60％氫化鈉。10分鐘內使反應溫熱至環(huán)境溫度，1小時后，該反應用水猝滅?；旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿。M行相分離。乙酸乙酯相用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，并濃縮，得到為油狀物的4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-甲氧基甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
將上述的油狀物溶于在異丙醇中的1mL的乙酸乙酯和1mL 5M HCl。10小時后，溶液濃縮，將殘余物在1M NaOH和乙酸乙酯之間分配。進行相分離，乙酸乙酯相用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，并濃縮，得到1-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-3-甲氧基甲基-哌嗪。
合成4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-2-羧酸(-)-_醇酯
將8.75g(43.4mmol)2-哌嗪羧酸和16.4g(195mmol)碳酸氫鈉溶于140mL水中，加入140mL乙腈，冷卻混合物至0℃。在該溶液中加入20.9g(95.4mmol)二碳酸二叔丁酯，2小時后使混合物溫熱至環(huán)境溫度。攪拌12小時后，混合物真空濃縮，以除去乙腈，混合物用乙醚洗滌。水溶液用1M NaHSO4酸化，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯相用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，并濃縮，得到哌嗪-1，2，4-三羧酸1，4-二-叔丁酯。
將13g(39mmol)哌嗪-1，2，4-三羧酸1，4-二-叔丁酯、13.4g(86mmol)(-)-_醇和940mg(7.8mmol)4-N，N-二甲基氨基-吡啶在200mL二氯甲烷的溶液冷卻至0℃，加入8.90g(47mmol)鹽酸1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺。2小時后使該溶液溫熱至環(huán)境溫度，再攪拌12小時。反應物真空濃縮，使殘余物在乙醚和水之間分配，進行相分離。有機相用1M NaHSO4和鹽水各洗滌一次，用Na2SO4干燥，過濾，并濃縮，得到半固體。
上面得到的半固體溶于300mL乙酸乙酯，100mL二氯甲烷和在異丙醇中的100mL 5M HCl中。20小時，通過過濾分離固體，得到二鹽酸哌嗪-2-羧酸2-(-)-_醇酯。
1.36g(4.0mmol)二鹽酸哌嗪-2羧酸2-(-)-_醇酯、803mg(3.63mmol)5-溴-2-氯苯甲醚、1.09g(11.4mmol)叔丁醇鈉、62mg(0.10mmol)rac-Binap和30mg(0.034 mmol)三-二亞芐基丙酮二鈀(O)在5mL甲苯中制成淤漿，該混合物在80℃加熱12小時。使反應物在乙酸乙酯和水之間分配，進行相分離。乙酸乙酯相用水和鹽水各洗滌一次，用Na2SO4干燥，過濾并濃縮。殘余物進行層析，得到4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-2-羧酸(-)-_醇酯。
合成1-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-3-(S)-(2-甲磺?；?乙基)-哌嗪 將在5mL二氯甲烷中的1.00g(3.99mmol)1-苯甲基-3-(S)-(2-甲硫基-乙基)-哌嗪和81mg(0.8mmol)三乙胺冷卻至0℃，加入1.05g(4.79mmol)二碳酸二叔丁酯。攪拌2小時后，使該溶液溫熱至環(huán)境溫度，再攪拌12小時。使該反應物在乙醚和水之間分配，進行相分離。有機相用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，并濃縮，得到為油狀物的1-苯甲基-3-(S)-(2-甲硫基-乙基)-4-叔丁氧基羰基哌嗪。
將608mg(1.74mmol)1-苯甲基-3-(S)-(2-甲硫基-乙基)-4-叔丁氧基羰基哌嗪溶于8mL二氯甲烷，冷卻該溶液至0℃。在其中加入899mg(5.21mmol)間氯過苯甲酸，使混合物在1小時內溫熱至環(huán)境溫度。使反應物在乙酸乙酯和水之間分配，進行相分離。有機相用1M NaOH和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，并濃縮，得到為油狀物的1-苯甲基-3-(S)-(2-甲基磺?；?乙基)-4-叔丁氧基羰基哌嗪。
在2.5mL甲醇中的180mg(0.47mmol)1-苯甲基-3-(S)-(2-甲基磺?；?乙基)-4-叔丁氧基羰基哌嗪用氮氣吹掃，加入20mg 20％碳負載的Pd(OH)2，在氫氣氛中攪拌混合物30小時?；旌衔镉玫獨獯祾?，通過硅藻土過濾，并濃縮，得到為油狀物的3-(S)-(2-甲基磺酰基-乙基)-4-叔丁氧基羰基哌嗪。
96mg(0.33mmol)3-(S)-(2-甲基磺?；?乙基)-4-叔丁氧基羰基哌嗪、73mg(0.33mmol)5-溴-2-氯苯甲醚、6mg(0.01mmol)rac-Binap、3mg(0.003mmol)三-亞芐基丙酮二鈀(O)和44mg(0.46mmol)叔丁醇鈉在0.6mL甲苯中制成淤漿，混合物在85℃加熱8小時。反應物在乙酸乙酯和水之間分配，進行相分離。乙酸乙酯相用水和鹽水各洗滌一次，用Na2SO4干燥，過濾并濃縮。殘余物進行層析，得到4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-(S)-(2-甲磺?；?乙基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
將30mg(0.07mmol)4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-(S)-(2-甲磺?；?乙基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯溶于1mL乙酸乙酯，加入0.5mL在異丙醇中的5M HCl。20小時后，通過過濾分離固體，得到為鹽酸鹽的1-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-3-(S)-(2-甲磺酰基-乙基)-哌嗪。
合成1-(4-氯-3-甲硫基-苯基)-哌嗪
向在9mL水中的5-溴-2-氯苯酚(1.7g，0.0087mol)中加入碳酸鉀(0.5g，0.0087mol)，攪拌該混合物15分鐘，然后冷卻至10℃。加入在3mL THF中的N，N-二甲基硫代氨基甲酰氯(1.4g，0.0117mol)，使反應物溫熱至環(huán)境溫度并攪拌2小時?；旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿。盟望}水各洗滌一次，并濃縮，得到為黃色固體的二甲基硫代氨基甲酸O-(5-溴-2-氯苯基)酯。
在60mL二苯醚中的二甲基硫代氨基甲酸O-(5-溴-2-氯苯基)酯(1.8g，0.0061mol)在砂浴中加熱至260℃保持15小時。使反應冷卻至環(huán)境溫度，并直接加到二氧化硅床層。該柱用石油醚洗脫，得到為固體的二甲基硫代氨基甲酸S-(5-溴-2-氯苯基)酯。
向在10mL乙二醇中的二甲基硫代氨基甲酸S-(5-溴-2-氯苯基)酯(0.5g，0.0022mol)加入氫氧化鉀(0.19g，0.0033mol)的3mL水溶液。反應加熱至150℃保持4小時。反應冷卻至室溫，用水猝滅，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯相用水和鹽水各洗滌一次，濃縮得到為米色固體的5-溴-2-氯苯硫醇。
5-溴-2-氯苯硫醇(0.34g，0.0015mol)、甲基碘(1.1g，0.5mL，0.0075mol)和無水碳酸鉀(0.64g，0.0045mol)在15mL無水丙酮中加熱至50℃保持9小時。真空除去溶劑，將殘余物溶于乙酸乙酯，用水和鹽水各洗滌一次，并濃縮，得到為黃色液體的5-溴-2-氯硫代苯甲醚。
在氬氣氛中，5-溴-2-氯硫代苯甲醚(0.3g，0.0012mol)、哌嗪(1.0g，0.012mol)、乙酸鈀(0.015g，0.00006mol)、BINAP(0.075g，0.00012mol)和叔丁醇鈉(0.17g，0.0018mol)在5mL無水甲苯中加熱至110℃保持18小時。反應混合物冷卻至室溫，用水猝滅，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯相用水和鹽水各洗滌一次，濃縮為殘余物。殘余物通過柱層析，使用2％甲醇的氯仿溶液進行純化，得到低熔點固體的1-(4-氯-3-甲硫基-苯基)-哌嗪。
5-氯-4-甲氧基-2-哌嗪-1-基-苯基胺 將17.5g(0.09943mol)2，5-二氯苯甲醚溶于4mL濃硫酸，冷卻該溶液至0℃，加入18mL硝化混合物(0℃在9mL硝酸中加入9mL濃硫酸)。使反應溫熱至環(huán)境溫度，攪拌2小時。過濾分離固體，并用石油醚洗滌，得到2，5-二氯-4-硝基苯甲醚。
5g(0.0225mol)2，5-二氯-4-硝基苯甲醚，8.3g(0.0450mol)單-boc哌嗪、7.7g(0.056mol)無水碳酸鉀和0.2g TBAI在100mL無水DMSO中于120℃加熱10小時。冷卻后，反應混合物用水猝滅，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯相用水和鹽水洗滌，并濃縮。殘余物通過層析純化，得到4-(4-氯-5-甲氧基-2-硝基-苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
攪拌100mL二氯甲烷中5.3g(0.0142mol)4-(4-氯-5-甲氧基-2-硝基-苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯和5.4mL(0.07mol)三氟乙酸過夜。反應混合物用1M NaOH堿化，用二氯甲烷萃取。二氯甲烷相用水和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并濃縮，得到4-(4-氯-5-甲氧基-2-硝基-苯基)-哌嗪。
向在25mL甲醇中的3.5g(0.012mol)4-(4-氯-5-甲氧基-2-硝基-苯基)-哌嗪加入0.4g 10％乙酸鈀，在1個大氣壓下攪拌該混合物15分鐘。反應混合物通過硅藻土過濾，并濃縮。殘余物通過柱層析進行純化，得到5-氯-4-甲氧基-2-哌嗪-1-基-苯基胺。
合成1-(4-_唑-5-基-苯基)-哌嗪
向在20mL無水甲醇中的4-溴苯甲醛(1.0g，0.0054mol)加入TOSMIC試劑(1.2g，0.0059mol)，隨后加入無水碳酸鉀(0.8g，0.0058mol)。加熱反應混合物至65℃保持2小時。反應混合物溶于乙酸乙酯，用水和鹽水各洗滌一次，并濃縮。殘余物通過柱層析，使用石油醚中的10％乙酸乙酯進行純化，得到4-溴-_唑-5-基-苯。
在氬氣氛中，4-溴-_唑-5-基-苯(0.5g，0.0023mol)、哌嗪(1.9g，0.022mol)、乙酸鈀(0.026g，0.00011mol)、BINAP(0.14g，0.00023mol)和叔丁醇鈉(0.35g，0.0037mol)在5mL無水甲苯中加熱至110℃保持18小時。反應混合物冷卻至室溫，用水猝滅，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯相用水和鹽水各洗滌一次，并濃縮。殘余物通過柱層析，使用在氯仿中的2％甲醇進行純化，得到為黃色固體的1-(4-_唑-5-基-苯基)-哌嗪。
方案G1由苯胺合成芳基溴化物的常規(guī)方法合成4-氯-2-氟-1-溴苯 在-10℃浴溫，將亞硝酸鈉(2.35g，34.13mmol)溶液(40mL)滴加到在170mLHBr中的4-氯-2-氟苯胺(4.5g，31mmol)，然后在同樣溫度攪拌該混合物30分鐘。同時，混合硫酸銅(10.22g，24.29mmol)和溴化鈉(3.79g，36.8mmol)，該反應混合物在60℃加熱30分鐘。在該硫酸銅反應混合物中加入亞硫酸鈉(2.66g，21.2mmol)，并在95℃加熱30分鐘。冷卻反應混合物至室溫，形成的固體用水洗滌，得到白色固體的溴化亞銅。在-10℃浴溫，重氮鹽分批加入到在40mL HBr中的新制備的溴化亞銅，反應混合物溫熱至室溫。反應混合物在55℃加熱20分鐘，冷卻后用乙酸乙酯萃取三次。合并的有機層用水和飽和鹽水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，并濃縮。粗制物通過柱層析進行純化(5∶95 乙酸乙酯∶石油醚)，提供固體產物。
合成(2-溴-5-氯-苯基)-苯基-甲酮 在-10℃浴溫，將亞硝酸鈉(2.5g，36.28mmol)溶液(40mL)滴加到在100mLHBr中的苯胺(7g，30.2mmol)中，然后于同樣溫度攪拌混合物30分鐘，制備重氮鹽。
硫酸銅(10.22g，24.29mmol)和溴化鈉(3.79g，36.8mmol)在60℃加熱30分鐘。然后，將亞硫酸鈉(2.66g，21.2mmol)加入硫酸銅反應混合物，并于95℃加熱30分鐘。然后冷卻反應混合物至室溫，形成的固體用水洗滌，提供白色固體的溴化亞銅。
在-10℃浴溫，將重氮鹽分批加入在40mL HBr中的新制備的溴化亞銅，反應混合物溫熱至室溫。然后，反應混合物在55℃加熱20分鐘，冷卻至室溫，用乙酸乙酯萃取三次。合并的有機層用水和飽和鹽水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，并濃縮。產物通過從DCM/石油醚結晶進行純化。
方案G2采用類似的SANDMEYER型方法構建類似環(huán)系統(tǒng)的其它例子 前述這些芳基溴和類似的底物可用于已述的各種化學方法，來獲得下面列出的那些芳基哌嗪。

合成雜芳香環(huán)系統(tǒng)形成核心環(huán)結構下面列出可應用于合成關鍵雜芳基環(huán)結構的化學類型。它們可分成形成環(huán)和環(huán)官能化反應的例子。
方案H通過肼加成于α，β-乙炔基酮來合成吡唑合成5-丁基-3-三氟甲基-1H-吡唑 向在THF(30mL)中的1-己炔(3.37mL，29.4mmol)加入n-BuLi(2.78M，10.2mL，29.4mmol)。該溶液在-78℃攪拌30分鐘，然后順序加入CF3CO2Et(3.5mL，29.35mL)和BF3-OEt2。在-78℃再攪拌反應物2小時，用飽和NH4Cl猝滅。然后溫熱至室溫。除去THF，將殘余物溶入乙醚中，用飽和鹽水溶液洗滌，用Na2SO4干燥并還原。將粗產物溶于苯(25mL)，加入肼(29.4mmol)。反應混合物回流過夜，然后冷卻，蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶入CH2Cl2(30mL)，用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，并濃縮，得到無色油狀物的標題化合物。
合成5-異丙基-3-三氟甲基-1H-吡唑。

按照方案H，3-甲基丁炔用n-BuLi、CF3CO2Et和BF3-OEt2在THF中進行處理。在類似的反應條件下與肼在苯中反應，生成標題化合物。
合成5-丙基-3-三氟甲基-1H-吡唑。
按照方案H，1-戊炔用n-BuLi、CF3CO2Et和BF3-OEt2在THF中處理。在類似的反應條件下與肼在苯中反應，產生標題化合物。
合成5-(3-氟苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑。
按照方案H，1-乙炔基-3-氟-苯用n-BuLi、CF3CO2Et和BF3-OEt2在THF中處理。在類似反應條件下，與肼在苯中反應產生標題化合物。
通過這種方法合成的其它吡唑 方案I通過肼與β-二酮的縮合來合成吡唑的常規(guī)方法合成5-乙基-3-三氟甲基-1H-吡唑 0℃，向1，1，1-三氟-己-2，4-二酮(1g，5.95mmol)在無水乙醇(10mL)中的溶液中滴加NH2NH2.xH2O。反應混合物1小時內溫熱至室溫，并回流過夜。然后蒸發(fā)出乙醇，殘余物溶解于乙酸乙酯(20mL)，順序用飽和鹽水溶液和水洗滌，用Na2SO4干燥，并濃縮，得到無色油狀物的標題化合物。
合成4-氯-3-甲基-5-噻吩-2-基-吡唑 -78℃，向在200mL THF中的2-乙?；?噻吩(5g，0.04mol)溶液加入24.5mLNaHMDS(0.05mol)的己烷溶液。添加完成后，反應在該溫度保持1小時。然后滴加乙酰氯(3.4g，0.04mol)，然后使反應混合物溫熱到環(huán)境溫度，繼續(xù)攪拌2小時。反應用飽和NH4Cl溶液猝滅，真空除去THF。水性混合物用乙酸乙酯萃取，進行相分離。乙酸乙酯層用水和鹽水各洗滌一次，用Na2SO4干燥，過濾并濃縮。殘余物通過柱層析進行純化，得到二酮。
將上述二酮(1.6g，9.5mmol)溶于乙醇(60mL)并冷卻至0℃。攪拌下在該溶液中滴加肼水合物(0.6g，11.4mmol)。添加完成后，混合物回流過夜。真空蒸發(fā)乙醇，將殘余物溶于乙酸乙酯。溶液用水和鹽水各洗滌一次，用Na2SO4干燥，過濾，并濃縮，得到3-甲基-5-噻吩-2-基-吡唑。
將3-甲基-5-噻吩-2-基-吡唑(1.4g，8.5mmol)溶于50mL氯仿，加入N-氯琥珀酰亞胺(1.6g，11.9 mmol)。在環(huán)境溫度下攪拌混合物過夜。該溶液用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮。殘余物通過層析純化，得到4-氯-3-甲基-5-噻吩-2-基-吡唑。
方案J通過肼與β-氰基酮縮合合成吡唑合成5-苯基-1-吡唑-3-胺 向在40mL無水乙醇中的2.0g(0.0138mol，1eq)苯甲酰乙腈加入2.0g(0.0399mol，3eq)無水肼，在85℃攪拌反應混合物2小時。于50℃真空下除去乙醇。獲得為黃色固體的5-苯基-1-吡唑-3-胺，該產物用石油醚(100mL)洗滌并真空干燥。
合成官能化的雜芳環(huán)系統(tǒng)吡唑的氯化或溴化 方案K吡唑與NaOCl在冰乙酸中氯化合成4-氯-1H-吡唑。
向吡唑(0.5g，7.34mmol)的冰乙酸(4mL)溶液中加入NaOCl(0.55g，7.34mmol)。反應混合物于室溫保持18小時，然后用飽和Na2CO3溶液中和，用CH2Cl2(2×25mL)萃取，使合并的有機層蒸發(fā)，然后用NaOH稀釋，再用CH2Cl2(3×20mL)萃取。合并有機萃取液，用Na2SO4干燥并蒸發(fā)，得到為白色固體的標題化合物。合成4-氯-3-三氟甲基-1H-吡唑 按照方案K，3-三氟甲基吡唑用冰乙酸和NaOCl處理，產生標題化合物。
合成4-氯-3-甲基-1H-吡唑 按照方案K，3-甲基吡唑用冰乙酸和NaOCl處理，產生標題化合物。
合成4-氯-5-丙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯 按照方案K，在類似的反應條件下，5-丙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯用冰乙酸和NaOCl處理，產生標題化合物。
方案L吡唑與N-氯琥珀酰亞胺(NCS)或N-溴琥珀酰亞胺(NBS)氯化或溴化合成4-氯-3-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑 3-甲基-5-三氟甲基吡唑或3，5-二(三氟甲基)吡唑加入到無水DMF(20mL)，并分批加入N-氯琥珀酰亞胺(1.78g)。然后混合物于70℃加熱22小時，冷卻至室溫，然后加入水(100mL)，混合物用乙酸乙酯萃取(4×25mL)萃取。有機層用水和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥。蒸發(fā)溶劑，提供標題化合物。
采用方案L制備的其它鹵代吡唑合成4-氯-5-(4-氟-苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑 按照方案L，5-(4-氟苯基)-3-三氟甲基-1-H-吡唑用NCS在乙腈中處理，產生標題化合物。
合成4-氯-5-(4-甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑
按照方案L，5-(4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-1-H-吡唑用NCS在乙腈中處理，產生標題化合物。
合成4-氯-5-(4-三氟甲基-苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑 按照方案L，5-(4-三氟甲基-苯基)-3-三氟甲基-1-H-吡唑用NCS在乙腈中處理，產生標題化合物。
合成4-氯-5-(2-氟-苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑 按照方案L，5-(2-氟-苯基)-3-三氟甲基-1-H-吡唑用NCS在乙腈中處理，產生標題化合物。
合成(4-氯-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-甲醇 按照方案L，(5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-甲醇用NCS在乙腈中處理，產生標題化合物。
合成4-氯-5-甲氧基甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑
按照方案L，5-甲氧基甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑用NCS在乙腈中處理，產生標題化合物。
合成4-氯-5-環(huán)丙基-3-三氟甲基-1H-吡唑 按照方案L，5-環(huán)丙基-3-三氟甲基-1H-吡唑用NCS在乙腈中處理，產生標題化合物。
合成4-氯-5-噻吩-2-基-2H-吡唑-3-羧酸乙酯 在DMF(0.14M溶液)中吡唑(1eq)用NCS(1.5eq.)分批進行處理，當所有NCS溶于反應混合物時，在70℃加熱過夜。然后冷卻反應混合物至室溫，用水猝滅，用乙酸乙酯萃取，用MgSO4干燥。對兩種產物進行分離，其中包含標題化合物。合成4-氯-3，5-二異丙基-吡唑 按照方案L，劇烈攪拌下，在3，5-二異丙基-吡唑(0.5g，3.57mmol)在DMF(10mL)的溶液中分批加入NCS(0.72g，5.3mmol)。然后在80℃加熱反應混合物14小時，該反應用水猝滅。然后用乙酸乙酯萃取(2×30mL)。合并的有機物用鹽水洗滌。合并有機萃取液，并用Na2SO4干燥，最后蒸發(fā)得到為無色油狀物的標題化合物。
合成4-氯-3-噻吩-2-基-1H-吡唑。
按照方案L，3-噻吩-2-基-1H-吡唑用NCS在DMF中處理，產生標題化合物。
合成5-叔丁基-4-氯-3-三氟甲基-1H-吡唑 按照方案L，5-叔丁基-3-三氟甲基-1H-吡唑用NCS在DMF中處理，產生標題化合物。
合成4-氯-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯 按照方案L，3-甲基-2H-吡唑-5-羧酸乙酯用NCS在DMF中處理，產生標題化合物。
合成4-氯-3-噻吩-2-基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯 按照方案L，3-噻吩-2-基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯用NCS在DMF中處理，產生標題化合物。
合成4-氯-5-(5-氯-噻吩-2-基)-2H-吡唑-3-羧酸乙酯 按照方案L，3-噻吩-2-基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯用NCS在DMF中處理，產生標題化合物。
合成4-氯-3-(4-氟-苯基)-5-甲硫基-1H-吡唑
按照方案L，3-(4-氟-苯基)-5-甲硫基-1H-吡唑用NCS處理，產生標題化合物。
合成5-丁基-4-氯-3-三氟甲基-1H-吡唑 按照方案L，5-丁基-3-三氟甲基-1H-吡唑用NCS在DMF中處理，產生標題化合物。
合成4-氯-5-苯基-1-吡唑-3-胺 按照方案L，分批向在25mL無水乙腈中的0.5g(0.0031mol，1eq)5-苯基-1-吡唑-3-胺中加入0.4g(0.0031mol，1eq)N-氯琥珀酰亞胺，室溫攪拌反應混合物30分鐘。反應混合物用水猝滅，用乙酸乙酯萃取。有機層用水和鹽水洗滌，并濃縮。產物通過60-120硅膠柱純化(1％甲醇的氯仿溶液)。
合成4-溴-5-苯基-1-吡唑-3-胺 按照方案L，分批向在25mL無水乙腈中的0.5g(0.0031mol，1eq)5-苯基-1-吡唑-3-胺加入0.55g(0.0031mol，1eq)N-溴琥珀酰亞胺，室溫攪拌反應混合物30分鐘。反應混合物用水猝滅，用乙酸乙酯萃取。有機層用水和鹽水洗并濃縮。產物通過60-120硅膠柱純化(1％甲醇的氯仿溶液)。
合成4-氯-5-異丙基-3-三氟甲基吡唑 按照方案L，劇烈攪拌下，分批向在CH3CN(10mL)中的3-三氟甲基-5-異丙基-吡唑(0.22g，1.23mmol)加入NCS(0.19g，1.43mmol)。然后反應混合物回流加熱14小時，冷卻，反應用飽和NaHCO3猝滅，用二氯甲烷(2×30mL)萃取，合并的有機萃取液用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，蒸發(fā)，得到為白色固體的標題化合物。合成4-氯-5-乙基-3-三氟甲基-1H-吡唑 按照方案L，5-乙基-3-三氟甲基-1H-吡唑用NCS在CH3CN中處理，產生標題化合物。
合成4-氯-5-丙基-3-三氟甲基-1H-吡唑 按照方案L，5-丙基-3-三氟甲基-1H-吡唑用NCS在CH3CN中處理，產生標題化合物。
合成4-氯-5-(3-氟苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑 按照方案L，5-(3-氟苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑用NCS在CH3CN中處理，產生標題化合物。
合成4-氯-3，5-二(三氟甲基)-1H-吡唑 按照方案L，3，5-二(三氟甲基)-1H-吡唑用NCS在CH3CN中處理，產生標題化合物。
合成N-(4-氯-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-2，2，2-三氟-乙酰胺 按照方案L，2，2，2-三氟-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-乙酰胺用NCS在CH3CN中處理，產生標題化合物。
方案M還原硝基吡唑的常規(guī)方法合成3-七氟丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基胺 向鋅粉(1.5g)在冰乙酸(10mL)中的懸浮液中滴加3-七氟丙基-5-甲基-4-硝基-1H-吡唑(0.295g，1.0mmol)的冰乙酸(5mL)溶液。然后，反應混合物于室溫攪拌14小時。過濾除去鋅鹽，殘余物用乙酸乙酯洗滌。合并的有機萃取液真空濃縮，再溶解于CHCl3，用NaHCO3、水和鹽水洗滌。最后，有機層用Na2SO4干燥，蒸發(fā)溶劑后得到為白色固體的標題化合物。
合成用于芳基-芳基交聯(lián)偶合反應和用于金屬參與的胺化的溴-吡唑 氨基吡啶的三氟乙?；Ｒ?guī)方法合成2，2，2-三氟-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-乙酰胺
10℃，向3-氨基-5-甲基吡唑(0.97g，10mmol)和Et3N(1.39mL，10mmol)在二_烷(25mL)中的溶液中滴加三氟乙酸酐(TFAA)(1.39mL，10mmol)。在此溫度下攪拌反應混合物1小時，然后再在1小時內緩慢溫熱至室溫。反應一結束，蒸發(fā)二_烷，殘余物溶于水(20mL)，用二氯甲烷(30mL)洗滌。然后，用Na2SO4干燥有機層，并濃縮，得到為白色固體的標題化合物。
方案N烷基取代的雜芳環(huán)系統(tǒng)的功能化氨基甲基化合成(5-溴甲基-4-氯-3-甲基-吡唑-1-基)-乙酸乙酯 試劑和條件i)BrCH2CO2Et/K2CO3/CH3CN；ii)NBS/AIBN/CCl4將4-氯-3-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑(10g，54mmol)溶于乙腈(100mL)，加入碳酸鉀(30g，0.215mol)。室溫攪拌1小時后，加入溴乙酸乙酯(11g，65mmol)。保持70℃14小時后，過濾混合物，濃縮濾液，獲得粗產物，該產物可從石油醚重結晶。
將該中間體酯(5g，0.019mol)溶入CCl4(100mL)中，在氮氣中于其中加入AIBN(0.053g，0.33mmol)?；旌衔镉贸Ｒ?guī)的燈泡輻照。使混合物回流，然后，相隔15分鐘，在混合物中分四份加入NBS(3.42g，0.019mol)。添加完成后，混合物在該燈光作用下回流3小時。然后過濾反應混合物，濾液用水和鹽水洗滌。干燥有機層(Na2SO4)，隨后蒸發(fā)溶劑，提供(5-溴甲基-4-氯-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸乙酯。
方案O合成(5-疊氮甲基-4-氯-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸
向在40mL無水二甲基甲酰胺中的4.6g(13.2mmol)(5-溴甲基-4-氯-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸乙酯加入1.03g(15.8mmol)疊氮化鈉。攪拌12小時后，使該溶于在乙酸乙酯和水之間分配。進行相分離，水相用乙酸乙酯反萃取，合并的乙酸乙酯相用水和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮，產生橙色油狀物。
將該油狀物溶于25mL四氫呋喃，加入25mL 1M NaOH，劇烈攪拌混合物3小時。然后真空除去四氫呋喃，水溶液用乙醚洗滌一次。水相用1M HCl酸化，用乙酸乙酯萃取兩次。合并的乙酸乙酯相用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，并濃縮，產生為橙色固體的標題化合物。
吡唑基系統(tǒng)與羧酸等價體的偶合下面的合成是這種類型化學方法的一個例子上面已經(jīng)描述了其它例子(方案N)。
合成4-氯-3-甲基-5-三氟甲基吡唑-1-基)-乙酸 試劑和條件BrCH2CO2Et/K2CO3/CH3CN，然后LiOH/THF將4-氯-3-甲基-5-三氟甲基吡唑(10g，0.0539mol)溶入乙腈(100mL)，在其中加入K2CO3(30g，0.213mol)。室溫攪拌該混合物1小時，緩慢加入溴乙酸乙酯(11g，0.065mol)。然后在70℃攪拌混合物12小時。過濾混合物，濃縮濾液，得到粗制混合物。該粗制產物由石油醚重結晶，獲得相應的酯。
將該酯(14.8g，0.0565mol)溶于THF(100mL)，在其中加入LiOH(6.9g)的水溶液(50mL)。室溫攪拌該混合物10小時。減壓下蒸發(fā)過量THF，水層用乙酸乙酯洗滌，以除去所有未水解的物質。水層用1.5N HCl酸化，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層干燥并濃縮，獲得粗制酸。由乙醚/石油醚重結晶，獲得為白色固體的產物。
方案P芳基哌嗪與吡唑基-乙酸衍生物的偶合-通過HATU參與的偶合制備的化合物合成2-(5-疊氮甲基-4-氯-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮
向在40mL無水二甲基甲酰胺中的2.71g(13.7mmol)1-(4-氯苯基)哌嗪和3.58g(12.5mmol)(5-疊氮甲基-4-氯-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸加入4.36mL(31.2mmol)三乙胺。將該溶液冷卻至0℃，加入5.21g(13.7mmol)六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲(HATU)。2小時后，反應用2體積的水稀釋，從產生的油狀物潷析出溶劑。將該油狀物溶于甲醇并加入少量水，使該油狀物結晶。過濾分離出為白色固體的產物1H NMR(DMSO-d6，400MHz)7.23(d，2H)，6.97(d，2H)，5.48(s，2H)，4.62(s，2H)，3.60(m，4H)，3.24(m，2H)，3.12(m，2H)ppm；MS(ES)M+H預期值＝462.1，發(fā)現(xiàn)值＝462.0。
合成2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(2，5-二甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮 向在1.6mL無水二甲基甲酰胺中的38mg(0.20mmol)1-(2，5-二甲基苯基)哌嗪和53mg(0.22mmol)(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸中加入62mg(0.6mmol)三乙胺，隨后加入84mg(0.22mmol)六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲(HATU)。6小時后，使反應物在乙酸乙酯和水之間分配，進行相分離。水相用乙酸乙酯反萃取一次，合并的乙酸乙酯相用0.5M pH＝7的磷酸鹽緩沖劑、水、1M NaOH、水、鹽水各洗滌一次。然后乙酸乙酯相用Na2SO4干燥，過濾，并真空濃縮為殘余物。該殘余物溶于少量在異丙醇中的5M HCl，通過用乙酸乙酯稀釋該溶液進行沉淀。通過過濾分離產物，得白色固體1H NMR(DMSO-d6400MHz)7.07(d，1H)，6.90(s，1H)，6.82(d，1H)，5.39(s，2H)，3.66(m，4H)，2.98(m，2H)，2.89(m，2H)，2.26(s，3H)，2.24(s，3H)，2.20(s，3H)ppm；MS(ES)M+H預期值＝415.1，發(fā)現(xiàn)為415.1。
通過HATU參與的偶合制備的另外的化合物的例子合成2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮 按照方案P制備標題化合物，其中使用1-(3-甲氧基苯基)哌嗪和(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸作為偶合組分，得到為白色固體的產物1H NMR(DMSO-d6，400MHz)7.15(t，1H)，6.65(d，1H)，6.60(s，1H)，6.47(d，1H)，5.38(s，2H)，3.72(s，3H)，3.65(m，4H)，3.28(m，2H)，3.19(m，2H)，2.18(s，3H)ppm；MS(ES)M+H預期值＝417.1，發(fā)現(xiàn)值＝417.1。
合成2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-苯基)-2-(R)-甲基-哌嗪-1-基]-乙酮 標題化合物是按照HATU參與的偶合方案P制備的，其中使用1-(4-氯苯基)-3-(R)-甲基哌嗪和(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸作為偶合組分，得到為白色固體的產物1H NMR(CDCl3，300MHz)7.25(d，2H)，6.83(d，2H)，4.91(m，3H)，4.28(m，1H)，3.80-3.10(m，4H)，2.86(m，1H)，2.71(m，1H)，2.29(s，3H)，1.40(m，3H)ppm；MS(ES)M+H預期值＝435.1，發(fā)現(xiàn)為435.0。
合成2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-(4-o-甲苯基-哌嗪-1-基)-乙酮
標題化合物是按照HATU參與的偶合方案P制備的，其中使用1-(2-甲基苯基)哌嗪和(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸作為偶合組分，得到為固體的產物1H NMR(DMSO-d6，400MHz)7.14(m，2H)，6.98(m，2H)，5.37(s，2H)，3.60(m，4H)，2.89(m，2H)，2.81(m，2H)，2.27(s，3H)，2.20(s，3H)ppm；MS(ES)M+H預期值＝401.1，發(fā)現(xiàn)值＝401.1。
合成2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-苯基)-2-(S)-甲基-哌嗪-1-基]-乙酮 標題化合物是按照HATU參與的偶合方案P制備的，其中使用1-(4-氯苯基)-3-(S)-甲基哌嗪和(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸作為偶合組分，得到為固體的產物1H NMR(CDCl3，300MHz)7.25(d，2H)，6.83(d，2H)，4.91(m，3H)，4.28(m，1H)，3.80-3.10(m，4H)，2.86(m，1H)，2.71(m，1H)，2.29(s，3H)，1.40(m，3H)ppm；MS(ES)M+H預期值＝435.1，發(fā)現(xiàn)值＝435.0。
合成2-(4-氯-3-三氟甲基-5-甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮
標題化合物是按照HATU參與的偶合方案P制備的，其中使用1-(2-甲氧基-5-氟苯基)哌嗪和(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸作為偶合組分，得到為固體的產物1H NMR(DMSO-d6，400MHz)6.93(m，1H)，6.77(m，3H)，5.36(s，2H)，3.77(s，3H)，3.59(m，4H)，3.07(m，2H)，2.98(m，2H)，2.19(s，3H)ppm；MS(ES)M+H預期值435.1，發(fā)現(xiàn)值435.0。
合成2-{4-氯-3-甲基-5-三氟甲基-吡唑-1-基}-1-[4-(3-甲硫基烷基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮 標題化合物是按照HATU參與的偶合方案P制備的，其中使用1-(3-甲硫基苯基)哌嗪和(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸作為偶合組分，得到為固體的產物1H NMR(DMSO-d6，400MHz)7.21(t，1H)，6.98(s，1H)，6.91(d，1H)，6.81(d，1H)，5.39(s，2H)，3.68(m，4H)，3.34(m，2H)，3.24(m，2H)，2.44(s，3H)，2.19(s，3H)ppm；MS(ES)M+H預期值433.1，發(fā)現(xiàn)值433.0。
合成1-[4-(4-溴-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮 標題化合物是按照HATU參與的偶合方案P制備的，其中使用1-(4-溴苯基)哌嗪和(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸作為偶合組分，得到為固體的產物1H NMR(DMSO-d6，400MHz)7.36(d，2H)，6.92(d，2H)，5.37(s，2H)，3.60(m，4H)，3.24(m，2H)，3.14(m，2H)，2.18(s，3H)ppm；MS(ES)M+H預期值＝465.0，發(fā)現(xiàn)值＝465.0。
合成2-(4-氯-3-三氟甲基-5-甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(2，3-二甲基-苯基)哌嗪-1-基]-乙酮 標題化合物是按照HATU參與的偶合方案P制備的，其中使用1-(2，3-二甲基苯基)哌嗪和(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸作為偶合組分，得到為固體的產物1H NMR(DMSO-d6，400MHz)7.04(t，1H)，6.99(m，2H)，5.38(s，2H)，3.64(m，4H)，2.89(m，2H)，2.81(m，2H)，2.21(m，9H)ppm；MS(ES)M+H預期值為415.1，發(fā)現(xiàn)值為415.1。
合成2-(4-氯-3-三氟甲基-5-甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮 標題化合物是按照HATU參與的偶合方案P制備的，其中使用1-(2-氯-5-甲氧基苯基)哌嗪和(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸作為偶合組分，得到為固體的產物1H NMR(DMSO-d6，400MHz)7.31(d，1H)，6.65(m，2H)，5.37(s，2H)，3.73(s，3H)，3.62(m，4H)，3.02(m，2H)，2.96(m，2H)，2.19(s，3H)ppm；MS(ES)M+H預期值＝451.1，發(fā)現(xiàn)值＝451.0。
合成1-[4-(4-溴-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮
標題化合物是按照HATU參與的偶合方案P制備的，其中使用1-(4-溴-3-甲氧基苯基)哌嗪和(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸作為偶合組分，得到為固體的產物1H NMR(DMSO-d6，400MHz)7.34(d，1H)，6.71(s，1H)，6.52(d，1H)，5.39(s，2H)，3.82(s，3H)，3.62(m，4H)，3.30(m，2H)，3.20(m，2H)，2.19(s，3H)ppm；MS(ES)M+H預期值＝495.0，發(fā)現(xiàn)值＝495.0。
合成2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮 標題化合物是按照HATU參與的偶合方案P制備的，其中使用1-(2，4-二氯苯基)哌嗪和(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸作為偶合組分，得到為固體的產物1H NMR(DMSO-d6，400MHz)7.56(s，1H)，7.36(d，1H)，7.15(d，1H)，5.37(s，2H)，3.61(m，4H)，3.01(m，2H)，2.94(m，2H)，2.19(s，3H)ppm；MS(ES)M+H預期值為455.0，發(fā)現(xiàn)值＝454.9。
合成2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-乙酮
標題化合物是按照HATU參與的偶合方案P制備的，其中使用1-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-哌嗪和(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸作為偶合組分，得到為固體的產物1H NMR(DMSO-d6，400MHz)7.92(d，1H)，6.67(s1H)，6.63(d，1H)，5.42(s，2H)，3.96(s，3H)，3.88(m，2H)，3.73(m，4H)，3.62(m，2H)，2.19(s，3H)ppm；MS(ES)M+H預期值＝418.1，發(fā)現(xiàn)值＝418.0。
合成2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(3，4-二甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮 標題化合物是按照HATU參與的偶合方案P制備的，其中使用1-(3，4-二甲基苯基)-哌嗪和(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸作為偶合組分，得到為固體的產物1H NMR(DMSO-d6，400MHz)7.03(d，1H)，6.94(br s，1H)，6.84(brs，1H)，5.38(s，2H)，3.68(m，4H)，3.25(m，2H)，3.15(m，2H)，2.18(s，6H)、2.14(s，3H)ppm；MS(ES)M+H預期值＝415.1，發(fā)現(xiàn)值＝415.1。
合成2-(4-氯-3-三氟甲基-5-甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮 標題化合物是按照HATU參與的偶合方案P制備的，其中使用1-(4-三氟甲氧基苯基)-哌嗪和(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸作為偶合組分，得到為固體的產物1H NMR(DMSO-d6，400MHz)7.20(d，2H)，7.04(d，2H)，5.38(s，2H)，3.60(m，4H)，3.27(m，2H)，3.17(m，2H)，2.18(s，3H)ppm；MS(ES)M+H預期值＝471.1，發(fā)現(xiàn)值＝471.0。
合成2-(4-氯-3-三氟甲基-5-甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(2，4-二氯-5-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮 標題化合物是按照HATU參與的偶合方案P制備的，其中使用1-(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)-哌嗪和(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸作為偶合組分，得到為固體的產物1H NMR(DMSO-d6，400MHz)7.50(s，1H)，6.84(s，1H)，5.37(s，2H)，3.85(s，3H)，3.62(m，4H)，3.07(m，2H)，3.00(m，2H)，2.19(s，3H)ppm；MS(ES)M+H預期值＝485.1，發(fā)現(xiàn)值＝485.0。
合成2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-硝基-苯基)-哌嗪-1-基]乙酮 標題化合物是按照HATU參與的偶合方案P制備的，其中使用1-(4-硝基苯基)-哌嗪和(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸作為偶合組分，得到為黃色固體的產物1H NMR(DMSO-d6，400MHz)8.05(d，2H)，7.01(d，2H)，5.38(s，2H)，3.62(m，6H)，3.52(m，2H)，2.19(s，3H)ppm；MS(ES)M+H預期值＝432.1，發(fā)現(xiàn)值＝432.0。
合成2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮
標題化合物是按照HATU參與的偶合方案P制備的，其中使用1-(4-氯-2-甲氧基苯基)-哌嗪和(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸作為偶合組分，得到為固體的產物1H NMR(DMSO-d6，400MHz)7.02(s，1H)，6.93(m，2H)，5.36(s，2H)，3.82(s，3H)，3.60(m，4H)，3.03(m，2H)，2.95(m，2H)，2.19(s，3H)ppm；MS(ES)M+H預期值＝451.1，發(fā)現(xiàn)值＝451.0。
合成1-[4-(4-溴-3-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮 標題化合物是按照HATU參與的偶合方案P制備的，其中使用1-(4-溴-3-甲基苯基)-哌嗪和(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸作為偶合組分，得到為固體的產物1H NMR(DMSO-d6，400MHz)7.38(d，1H)，7.01(s，1H)、6.78(d，1H)，5.38(s，2H)，3.60(m，4H)，3.26(m，2H)，3.16(m，2H)，2.28(s，3H)，2.19(s，3H)ppm；MS(ES)M+H預期值＝479.0，發(fā)現(xiàn)值＝478.9。
合成1-[4-(4-乙?；?苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮
標題化合物是按照HATU參與的偶合方案P制備的，其中使用1-(4-乙?；?苯基)哌嗪和(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸作為偶合組分，得到為固體的產物1H NMR(DMSO-d6，400MHz)7.80(d，1H)，6.98(d，2H)、5.38(s，2H)，3.61(m，4H)，3.48(m，2H)，3.39(m，2H)，2.46(s，3H)，2.19(s，3H)ppm；MS(ES)M+H預期值＝429.1，發(fā)現(xiàn)值＝429.0。
合成2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(3，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮 標題化合物是按照HATU參與的偶合方案P制備的，其中使用1-(3，4-二氯苯基)哌嗪和(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸作為偶合組分，得到為固體的產物1H NMR(DMSO-d6，400MHz)7.40(d，1H)，7.16(s，1H)，6.95(d，1H)，5.37(s，2H)，3.59(m，4H)，3.31(m，2H)，3.21(m，2H)，2.18(s，3H)ppm；MS(ES)M+H預期值＝455.0，發(fā)現(xiàn)值＝455.0。
合成2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(3-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮 標題化合物是按照HATU參與的偶合方案P制備的，其中使用1-(3-氯苯基)哌嗪和(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸作為偶合組分，得到為固體的產物1H NMR(DMSO-d6，400MHz)7.23(t，1H)，7.19(s，1H)，6.90(d，1H)，6.79(d，1H)，5.37(s，2H)，3.58(m，4H)，3.29(m，2H)，3.19(m，2H)，2.18(s，3H)ppm；MS(ES)M+H預期值＝421.1，發(fā)現(xiàn)值＝421.0。
合成2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-(4-m-甲苯基-哌嗪-1-基)-乙酮 標題化合物是按照HATU參與的偶合方案P制備的，其中使用1-(3-甲基苯基)哌嗪和(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸作為偶合組分，得到為固體的產物1H NMR(DMSO-d6，400MHz)7.17(t，1H)，6.97(br，2H)，6.77(d，1H)，5.39(s，2H)，3.68(m，4H)，3.31(m，2H)，3.22(m，2H)，2.27(s，3H)，2.19(s，3H)ppm；MS(ES)M+H預期值＝401.1，發(fā)現(xiàn)值＝401.1。
合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮 標題化合物是按照HATU參與的偶合方案P制備的，其中使用1-(4-氯-3-甲氧基苯基)哌嗪和(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸作為偶合組分，得到為固體的產物1H NMR(DMSO-d6，400MHz)7.21(d，1H)，6.74(s，1H)、6.56(d，1H)，5.39(s，2H)，3.82(s，3H)，3.63(m，4H)，3.30(m，2H)，3.19(m，2H)，2.19(s，3H)ppm；MS(ES)M+H預期值＝451.1，發(fā)現(xiàn)值451.0。
合成4-{4-[2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙?；鵠-哌嗪-1-基}-苯甲酸甲酯
標題化合物是按照HATU參與的偶合方案P制備的，其中使用4-哌嗪-1-基-苯甲酸甲酯和(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸作為偶合組分，得到為固體的產物1H NMR(DMSO-d6，400MHz)7.78(d，2H)，6.98(d，2H)，5.38(s，2H)，3.71(s，3H)，3.60(m，4H)，3.46(m，2H)，3.37(m，2H)，2.19(s，3H)ppm；MS(ES)M+H預期值＝445.1，發(fā)現(xiàn)值445.0。
合成2-(4-氯-3，5-二甲基-吡唑-1-基)-1-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙酮 標題化合物是按照HATU參與的偶合方案P制備的，其中使用1-(4-吡啶基)哌嗪和(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸作為偶合組分，得到為固體的產物1H NMR(DMSO-d6，400MHz)8.28(d，2H)，7.18(d，2H)、5.41(s，2H)，3.83(m，2H)，3.72(m，4H)，3.63(m，2H)，2.18(s，3H)ppm；MS(ES)M+H預期值＝388.1，發(fā)現(xiàn)值＝388.0。
合成2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(5-甲氧基-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮
標題化合物是按照HATU參與的偶合方案P制備的，其中使用1-(3-甲氧基-5-甲基苯基)哌嗪和(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸作為偶合組分，得到為固體的產物1H NMR(DMSO-d6，400MHz)7.06(d，1H)，6.56(m，2H)、5.38(s，2H)，3.69(s，3H)，3.62(m，4H)，2.92(m，2H)，2.84(m，2H)，2.20(s，3H)ppm；MS(ES)M+H預期值＝431.1，發(fā)現(xiàn)值＝431.1。
合成2-(4-氯-3-三氟甲基-5-甲基-吡唑-1-基)-1-(4-苯基-哌嗪-1-基)-乙酮 標題化合物是按照HATU參與的偶合方案P制備的，其中使用1-苯基哌嗪和(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸作為偶合組分，得到為固體的產物1HNMR(DMSO-d6，400MHz)7.32(m4H)，7.02(m，1H)，5.40(s，2H)，3.74(m，4H)，3.39(m，2H)，3.29(m，2H)，2.19(s，3H)ppm；MS(ES)M+H預期值＝387.1，發(fā)現(xiàn)值為387.1。
合成1-[4-(4-氯-3-乙氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮 標題化合物是按照HATU參與的偶合方案P制備的，其中使用1-(4-氯-3-乙氧基苯基)哌嗪和(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸作為偶合組分，得到為固體的產物1H NMR(DMSO-d6，400MHz)7.20(d，1H)，6.66(s，1H)、6.48(d，1H)，5.38(s，2H)，4.08(q，2H)，3.61(m，4H)，3.25(m，2H)，3.16(m，2H)，2.18(s，3H)，1.33(t，3H)ppm；MS(ES)M+H預期值＝465.1，發(fā)現(xiàn)值為465.0。
合成2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙酮 標題化合物是按照HATU參與的偶合方案P制備的，其中使用1-(2-吡啶基)哌嗪和(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸作為偶合組分，得到為固體的產物1H NMR(DMSO-d6，400MHz)8.11(d，1H)，7.53(t，1H)，6.85(d，1H)、6.65(t，1H)，5.37(s，2H)，3.59-3.50(m，8H)、2.18(s，3H)ppm；MS(ES)M+H預期值＝388.1，發(fā)現(xiàn)值＝388.0。
合成2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-(4-p-甲苯基-哌嗪-1-基)-乙酮 標題化合物是按照HATU參與的偶合方案P制備的，其中使用1-(4-甲基苯基)哌嗪和(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸作為偶合組分，得到為固體的產物1H NMR(DMSO-d6，400MHz)7.20(m，4H)，5.40(s，2H)，3.79(m，4H)，3.37(m，2H)，3.28(m，2H)，2.49(s，3H)，2.19(s，3H)ppm；MS(ES)M+H預期值＝401.1，發(fā)現(xiàn)值為401.0。
合成1-[(4-甲磺?；?苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮
標題化合物是按照HATU參與的偶合方案P制備的，其中使用1-(4-甲磺?；?苯基)-哌嗪和(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸作為偶合組分，得到為固體的產物1H NMR(DMSO-d6，400MHz)7.69(d，2H)，7.08(d，2H)、5.38(s，2H)，3.59(m，4H)，3.49(m，2H)，3.38(m，2H)，3.09(s，3H)，2.19(s，3H)ppm；MS(ES)M+H預期值＝465.1，發(fā)現(xiàn)值＝465.0。
合成2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮.
標題化合物是按照HATU參與的偶合方案P制備的，其中使用1-(4-氯苯基)-哌嗪和(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸作為偶合組分，得到為固體的產物1H NMR(CDCl3，400MHz) 7.22(d，2H)，6.83(d，2H)，4.99(s，2H)，3.77(m，2H)，3.72(m，2H)，3.19(m，2H)，3.16(m，2H)，2.28(s，3H)ppm；MS(ES)M+Na預期值＝443.0，發(fā)現(xiàn)值為443.0。
合成2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮.
標題化合物是按照HATU參與的偶合方案P制備的，其中使用1-(4-甲氧基苯基)-哌嗪和(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸作為偶合組分，得到為固體的產物1H NMR(CDCl3，400MHz)6.88(m，4H)，5.00(s，2H)，3.78(m，3H)，3.76(m，2H)，3.70(m，2H)，3.08(m，4H)，2.30(s，3H)ppm；MS(ES)M+Na預期值＝439.0，發(fā)現(xiàn)值為439.0。
合成4-{4-[2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙?；鵠-哌嗪-1-基}-芐腈 標題化合物是按照HATU參與的偶合方案P制備的，其中使用1-(4-氰基苯基)-哌嗪和(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸作為偶合組分，得到為固體的產物1H NMR(CDCl3，400MHz)7.44(d，2H)，6.77(d，2H)，4.90(s，2H)，3.67(m，4H)，3.29(m，4H)，2.22(s，3H)ppm；MS(ES)M+Na預期值＝434.0，發(fā)現(xiàn)值為434.0。
合成2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮 標題化合物是按照HATU參與的偶合方案P制備的，其中使用1-(2-氟苯基)-哌嗪和(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸作為偶合組分，得到為固體的產物1H NMR(CDCl3，400MHz)7.02(m，4H)，5.00(s，2H)，3.80(m，2H)，3.70(m，2H)，3.53(m，2H)，3.25(m，2H)，2.30(s，3H)ppm；MS(ES)M+Na預期值＝427.0，發(fā)現(xiàn)值為427.0。
合成2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮
標題化合物是按照HATU參與的偶合方案P制備的，其中使用1-(2-甲氧基苯基)-哌嗪和(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸作為偶合組分，得到為固體的產物1H NMR(CDCl3，400MHz)6.62(m，1H)，6.48(m，3H)，5.01(s，2H)，3.73(s，3H)，3.61(m，4H)，3.43(m，2H)，2.31(s，3H)ppm；MS(ES)M+H預期值＝439.0，發(fā)現(xiàn)值為439.1。
合成2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮.
標題化合物是按照HATU參與的偶合方案P制備的，其中使用1-(3-三氟甲基苯基)-哌嗪和(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸作為偶合組分，得到為固體的產物1H NMR(CDCl3，400MHz) 7.38(m，1H)，7.11(m，3H)，5.00(s，2H)，3.79(m，2H)，3.73(m，2H)，3.27(m，2H)，3.23(m，2H)，2.30(s，3H)ppm；MS(ES)M+H預期值＝455.0，發(fā)現(xiàn)值為455.0。
合成2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙酮 標題化合物是按照HATU參與的偶合方案P制備的，其中使用1-(2-嘧啶基)-哌嗪和(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸作為偶合組分，得到為固體的產物MS(ES)M+H預期值＝389.1，發(fā)現(xiàn)值＝389.0；HPLC保留時間＝3.99分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20-95％B的4.5分鐘梯度(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)。
合成1-[4-(4-氯-3-異丙氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮
標題化合物是按照HATU參與的偶合方案P制備的，其中使用1-(4-氯-3-異丙氧基-苯基)-哌嗪和(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸作為偶合組分，得到為固體的產物1H NMR(DMSO-d6，400MHz)7.21(d，1H)，6.71(s，1H)、6.53(d，1H)，5.38(s，2H)，4.66(m，1H)，3.58(m，4H)，3.25(m，2H)，3.15(m，2H)，2.18(s，3H)，1.26(d，6H)ppm；MS(ES)M+H預期值＝479.1，發(fā)現(xiàn)值＝479.0。
合成2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(3，4-二氟-苯基)哌嗪-1-基]-乙酮 標題化合物是按照HATU參與的偶合方案P制備的，其中使用1-(3，4-二氟苯基)-哌嗪和(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸作為偶合組分，得到為固體的產物1H NMR(DMSO-d6，400MHz，未F-去偶合)7.25(q，1H)，7.04(m，1H)、6.74(d，1H)，5.37(s，2H)，3.57(m，4H)，3.24(m，2H)，3.12(m，2H)，2.18(s，3H)ppm；MS(ES)M+H預期值＝423.1，發(fā)現(xiàn)值為423.0。
合成2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-乙酮
標題化合物是按照HATU參與的偶合方案P制備的，其中使用1-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-哌嗪和(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸作為偶合組分，得到為固體的產物1H NMR(DMSO-d6，400MHz)7.45(t，1H)，6.34(d，1H)、6.05(d，1H)，5.37(s，2H)，3.77(s，3H)，3.50(m，6H)、3.34(m，2H)，2.18(s，3H)ppm；MS(ES)M+H預期值＝418.1，發(fā)現(xiàn)值＝418.0。
合成4-{4-[2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙?；鵠-哌嗪-1-基}-N，N-二甲基-苯磺酰胺 標題化合物是按照HATU參與的偶合方案P制備的，其中使用N，N-二甲基-4-哌嗪-1-基-苯磺酰胺和(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸作為偶合組分，得到為固體的產物1H NMR(DMSO-d6，400MHz)7.54(d，2H)，7.08(d，2H)，5.38(s，2H)，3.62(m，4H)，3.48(m，2H)，3.37(m，2H)，2.19(s，3H)ppm；MS(ES)M+H預期值＝494.1，發(fā)現(xiàn)值＝494.0。
合成1-[4-(4-氯-3-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮 標題化合物是按照HATU參與的偶合方案P制備的，其中使用1-(4-氯-3-甲基苯基)-哌嗪和(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸作為偶合組分，得到為固體的產物1H NMR(DMSO-d6，400MHz)7.25(d，1H)，7.05(s，1H)、6.90(d，1H)，5.38(s，2H)，3.64(m，4H)，3.27(m，2H)，3.17(m，2H)，2.26(s，3H)，2.19(s，3H)ppm；MS(ES)M+H預期值＝435.1，發(fā)現(xiàn)值＝435.0。
合成2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(3-羥基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮 標題化合物是按照HATU參與的偶合方案P制備的，其中使用1-(3-羥基苯基)-哌嗪和(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸作為偶合組分，得到為固體的產物1H NMR(DMSO-d6，400MHz)7.10(t，1H)，6.66(m，2H)、6.45(d，1H)，5.39(s，2H)，3.74(m，4H)，3.33(br，2H)，3.24(br，2H)，2.19(s，3H)ppm；MS(ES)M+H預期值＝403.1，發(fā)現(xiàn)403.0。
合成2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮 標題化合物是按照HATU參與的偶合方案P制備的，其中使用1-(4-三氟甲基苯基)-哌嗪和(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸作為偶合組分，得到為固體的產物1H NMR(DMSO-d6，400MHz)7.50(d，2H)，7.07(d，2H)、5.38(s，2H)，3.60(m，4H)，3.41(m，2H)，3.31(m，2H)，2.19(s，3H)ppm；MS(ES)M+H預期值＝455.1，發(fā)現(xiàn)值＝455.0。
合成2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-(3-甲基-4-m-甲苯基-哌嗪-1-基)-乙酮
標題化合物是按照HATU參與的偶合方案P制備的，其中使用1-(3-甲基苯基)-2-甲基-哌嗪和(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸作為偶合組分，得到為固體的產物1H NMR(DMSO-d6，400MHz)7.68(br，1H)，7.17(br，1H)，6.71(br，2H)，5.41(m，2H)，4.08(m，4H)，3.70(m，2H)，3.50(br m，2H)，2.30(s，3H)，2.18(s，3H)，1.01(m，3H)ppm；MS(ES)M+H預期值＝415.1，發(fā)現(xiàn)值＝415.1。
合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-(S)-甲基-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮 標題化合物是按照HATU參與的偶合方案P制備的，其中使用1-(4-氯-3-甲氧基苯基)-3-(S)-甲基-哌嗪和(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸作為偶合組分，得到為固體的產物1H NMR(DMSO-d6，400MHz，95℃)δ7.16(d，1H)，6.62(s，1H)，6.48(d，1H)，5.26(br，2H)，3.65(m，1H)，3.53(m，1H)，3.01(m，4H)，2.84(m，1H)，2.21(s，3H)，1.29(d，3H)ppm；MS(ES)M+H預期值＝465.1，發(fā)現(xiàn)值＝465.0。
合成1-[4-(4-氯-3-甲硫基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮 標題化合物是按照HATU參與的偶合方案P制備的，其中使用1-(4-氯-3-甲硫基-苯基)-哌嗪和(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸作為偶合組分，得到為固體的產物1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.27(m，1H)，6.81(m，2H)，5.40(s，2H)，3.64(m，4H)，3.31(m，2H)，3.21(m，2H)，2.50(s，3H)，2.92(s，3H)ppm；MS(ES)M+H預期值＝467.0，發(fā)現(xiàn)值＝467.0。
合成1-[4-(3-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮 標題化合物是按照HATU參與的偶合方案P制備的，其中使用1-(3-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪和(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸作為偶合組分，得到為固體的產物1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.33(t，1H)，6.99(m，1H)，6.90(s，1H)，6.76(m，1H)，5.39(s，2H)，3.62(m，4H)，3.33(m，2H)，3.23(m，2H)，2.19(s，3H)ppm；MS(ES)M+H預期值＝471.0，發(fā)現(xiàn)值＝471.0。
合成2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-_唑-5-基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮
標題化合物是按照HATU參與的偶合方案P制備的，其中使用1-(4-_唑-5-基-苯基)-哌嗪和(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸作為偶合組分，得到為固體的產物1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ 8.34(s，1H)，7.59(d，2H)，7.48(s，1H)，7.07(d，2H)，5.40(s，2H)，3.63(m，4H)，3.35(m，2H)，3.25(m，2H)，2.20(s，3H)ppm；MS(ES)M+H預期值＝454.0，發(fā)現(xiàn)值＝454.0。
合成1-[4-(3-氯-4-甲氧基-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮 標題化合物是按照HATU參與的偶合方案P制備的，其中使用1-[4-(3-氯-4-甲氧基-萘-1-基)-哌嗪和(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸作為偶合組分，得到為固體的產物1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.22(m，1H)，8.07(m，1H)，7.64(m，2H)，7.13(s，1H)，5.43(s，2H)，3.91(s，3H)，3.73(m，4H)，3.10(m，2H)，3.01(m，2H)，2.21(s，3H)ppm；MS(ES)M+H預期值＝501.0，發(fā)現(xiàn)值＝501.0。
合成2-(5-疊氮甲基-4-氯-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮
標題化合物是按照HATU參與的偶合方案P制備的，其中使用1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪和(5-疊氮甲基-4-氯-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸作為偶合組分，得到為固體的產物1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.21(d，1H)，6.71(d，1H)，6.53(dd，1H)，5.50(s，2H)，4.64(s，2H)，3.80(s，3H)，3.62(m，4H)，3.29(m，2H)，3.18(m，2H)ppm；MS(ES)M+H預期值＝492.0，發(fā)現(xiàn)值＝492.0。
合成1-[4-(5-溴-6-甲氧基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮 標題化合物是按照HATU參與的偶合方案P制備的，其中使用1-(5-溴-6-甲氧基-吡啶-2-基)-哌嗪和(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸作為偶合組分，得到為固體的產物1H NMR(DMSO-d6，400MHz)7.69(d，1H)，6.37(d，1H)，5.39(s，2H)，3.87(s，3H)，3.62(m，4H)，3.55(m，4H)，2.20(s，3H)pm；MS(ES)M+H預期值＝496.0，發(fā)現(xiàn)值＝496.0。
合成1-[4-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮 標題化合物是按照HATU參與的偶合方案P制備的，其中使用1-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基-苯基)-哌嗪和(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸作為偶合組分，得到為固體的產物MS(ES)M+H預期值＝465.0，發(fā)現(xiàn)值＝465.0；HPLC保留時間＝5.27分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)。
合成1-[4-(5-氯-4-甲氧基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮 標題化合物是按照HATU參與的偶合方案P制備的，其中使用1-(5-氯-4-甲氧基-吡啶-2-基)-哌嗪和(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸作為偶合組分，得到為固體的產物1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.13(m，1H)，6.92(m，1H)，5.38(s，2H)，3.91(s，3H)，3.62(m，4H)，3.29(m，2H)，3.21(m，2H)，2.19(s，3H)ppm；MS(ES)M+H預期值＝452.0，發(fā)現(xiàn)值＝452.0。
合成1-[4-(3-叔丁氧基羰基氨基-4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮 標題化合物是按照HATU參與的偶合方案P制備的，其中使用1-(3-叔丁氧基羰基氨基-4-氯-苯基)-哌嗪和(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸作為偶合組分，得到為固體的產物1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.43(s，1H)，7.25(s，1H)，7.21(m，1H)，6.78(m，1H)，5.39(s，1H)，3.62(m，4H)，3.22(m，2H)，3.13(m，2H)，2.19(s，3H)，1.45(s，9H)ppm；MS(ES)M+H預期值＝536.0，發(fā)現(xiàn)值＝536.0。
合成1-{4-[4-氯-3-(2-乙氧基-乙氧基)-苯基]-哌嗪-1-基}-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮 標題化合物是按照HATU參與的偶合方案P制備的，其中使用1-[4-氯-3-(2-乙氧基-乙氧基)-苯基]-哌嗪和(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸作為偶合組分，得到為固體的產物1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.22(d，1H)，6.57(s，1H)，6.45(d，1H)，4.99(s，2H)，4.17(t，2H)，3.84(t，2H)3.77(t，2H)，3.71(t，2H)，3.64(q，2H)，3.16(m，4H)，2.30(s，3H)，1.25(t，3H)ppm；MS(ES)M+H預期值＝449.0，發(fā)現(xiàn)值＝449.0。
合成1-[4-(2-氨基-4-氯-5-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮 標題化合物是按照HATU參與的偶合方案P制備的，其中使用1-(2-氨基-4-氯-5-甲氧基-苯基)-哌嗪和(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸作為偶合組分，得到為固體的產物1H NMR(CDCl3，400MHz)δ6.79(s，1H)，6.59(s，1H)，5.00(s，2H)，3.82(s，3H)，3.70(m，4H)，2.92(m，4H)，2.31(s，3H)ppm；MS(ES)M+H預期值＝449.0，發(fā)現(xiàn)值＝449.0。
合成1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮
標題化合物是按照HATU參與的偶合方案P制備的，其中使用1-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-哌嗪和(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸作為偶合組分，得到為固體的產物1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.11(d，1H)，6.50(d，1H)，5.02(s，2H)，3.87(s，3H)，3.83-3.74(m，4H)，3.14-3.08(m，4H)，2.31(s，3H)MS(ES)(M+H)預期值＝469.1，發(fā)現(xiàn)值＝469.0。
合成1-[4-(4-溴-3-甲氧基-苯基)-2-(S)-甲基-哌嗪-1-基]-2-(4-溴-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮 標題化合物是按照HATU參與的偶合方案P制備的，其中使用1-(4-溴-3-甲氧基-苯基)-3-(S)-甲基-哌嗪和(4-溴-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸作為偶合組分，得到為固體的產物1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.37(d，1H)，6.42(s，1H)，6.37(d，1H)，5.00(s，2H)，3.89(s，3H)，3.60-2.90(m，7H)，2.32(s，3H)，1.41(d，3H)；HPLC保留時間＝7.25分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用2.0起始無梯度時間，隨后20-95％B的5.0分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)，最后在95％B時采用2.5分鐘無梯度時間。
合成1-[4-(2，4-二氯-5-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-溴-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮
標題化合物是按照HATU參與的偶合方案P制備的，其中使用1-(2，4-二氯-5-甲氧基-苯基)-哌嗪和(4-溴-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸作為偶合組分，得到為固體的產物1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38(s，1H)，6.55(s，1H)，5.02(s，2H)，3.89(s，3H)，3.82-3.73(m，4H)，3.08-3.02(m，4H)，2.33(s，3H)；HPLC保留時間＝7.72分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)采用2.0起始無梯度時間，隨后為20-95％B的5.0分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)，最后在95％B時采用2.5分鐘無梯度時間。
合成1-[4-(2，4-二氯-5-甲氧基-苯基)-2-(S)-甲基-哌嗪-1-基]-2-(4-溴-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮 標題化合物是按照HATU參與的偶合方案P制備的，其中使用1-(2，4-二氯-5-甲氧基-苯基)-3-(S)-甲基-哌嗪和(4-溴-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸作為偶合組分，得到為固體的產物1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40(s，1H)，6.55(s，1H)，4.99(d，2H)，3.90(s，3H)，3.54-2.73(m，7H)，2.32(s，3H)，1.52(d，3H)；HPLC保留時間＝7.92分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用2.0起始無梯度時間，隨后為20-95％B的5.0分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)，最后在95％B時采用2.5分鐘無梯度時間。
合成1-[4-(4-氯-3-乙基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮
標題化合物是按照HATU參與的偶合方案P制備的，其中使用1-(4-氯-3-乙基-苯基)-哌嗪和(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸作為偶合組分，得到為固體的產物1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.26(m，1H)，7.03(，1H)，6.90(m，1H)，5.40(d，2H)，3.64(m，4H)，3.29(m，2H)，3.20(m，2H)，2.64(q，2H)，2.20(s，3H)，1.16(t，3H)ppm；MS(ES)M+H預期值＝449.0，發(fā)現(xiàn)值＝449.0。
合成2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮 標題化合物是按照HATU參與的偶合方案P制備的，其中使用1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-哌嗪和(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸作為偶合組分，得到為固體的產物1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.01(m，1H)，6.93(m，1H)，6.73(m，1H)，5.38(s，2H)，3.83(s，3H)，3.63(m，4H)，3.06(m，2H)，2.97(m，2H)，2.19(s，3H)ppm；MS(ES)M+H預期值＝435.0，發(fā)現(xiàn)值＝435.0。
合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-(R)-甲基-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮
標題化合物是按照HATU參與的偶合方案P制備的，其中使用1-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-(R)-甲基-哌嗪和(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸作為偶合組分，得到為固體的產物1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.21(m，1H)，6.65(m，1H)，6.52(m，1H)，5.53(m，1H)，5.27(m，1H)，4.22(m，1H)，3.85(s，3H)，3.80-3.49(m，4H)，3.10-2.83(m，2H)，2.19(s，3H)，1.38-1.10(m，3H)ppm(旋轉異構體的混合物)；MS(ES)M+H預期值＝465.0，發(fā)現(xiàn)值＝465.0。
合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-(S)-(2-甲磺?；?乙基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮 標題化合物是按照HATU參與的偶合方案P制備的，其中使用1-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-3-(S)-(2-甲磺?；?乙基)-哌嗪和(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸作為偶合組分，得到為固體的產物1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.20(m，1H)，6.67(m，1H)，6.52(m，1H)，5.49(m，1H)，5.37(m，1H)，4.75(m，1H)，4.21(par.obsc.m，1H)，3.83(s，3H)，3.81-3.65(m，4H)，3.41(m，1H)，3.06(m，1H)，2.95(s，3H)，2.81(m，1H)，2.26(m，1H)，2.19(s，3H)，2.05(m，1H)ppm(旋轉異構體)；MS(ES)M+H預期值＝557.0，發(fā)現(xiàn)值＝557.0。
合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-(R)-羥基甲基-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮
標題化合物是按照HATU參與的偶合方案P制備的，其中使用1-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-(R)-羥基甲基-哌嗪和(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸作為偶合組分，得到為固體的產物1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.21(d，1H)，6.66(m，1H)，6.52(m，1H)，5.50(m，1H)，5.32(m，1H)，5.24(t，1H)，4.22(m，1H)，4.06(m，1H)，3.84(s，3H)，3.83-3.63(m，4H)，3.04-2.62(m，3H)，2.17(s，3H)ppm(旋轉異構體)；MS(ES)M+H預期值＝481.0，發(fā)現(xiàn)值＝481.0。
合成1-[4-(4-氯-3-二甲基氨基甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮 標題化合物是按照HATU參與的偶合方案P制備的，其中(2-氯-5-哌嗪-1-基-芐基)-二甲基-胺和(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸被用作偶合組分，得到為固體的產物1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.32(d，1H)，7.25(s，1H)，6.88(dd，1H)，5.01(s，3H)，4.88(s，2H)，4.35(s，2H)，3.75(t，2H)，3.65(t，2H)，3.25(t，2H)，3.20(t，2H)，2.86(s，6H)ppm；MS(ES)M+H預期值＝481.0，發(fā)現(xiàn)值＝481.0。
合成(2-氯-5-{4-[2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酰基]-哌嗪-1-基}-芐基)-甲基-氨基甲酸芐酯
標題化合物是按照HATU參與的偶合方案P制備的，其中，(2-氯-5-哌嗪-1-基-芐基)-甲基-氨基甲酸芐酯和(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸被用作偶合組分，得到為固體的產物MS(ES)M+H預期值＝481.0，發(fā)現(xiàn)值＝481.0。
合成2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-{4-[4-氯-3-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-苯基]-哌嗪-1-基}-乙酮 標題化合物是按照HATU參與的偶合方案P制備的，其中使用1-[4-氯-3-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-苯基]-哌嗪和(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸作為偶合組分，得到為固體的產物1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.27(d，1H)，6.79(m，1H)，6.60(m，1H)，5.41(s，2H)，4.48(m，2H)，4.01(m，2H)，3.75(m，2H)，3.62(m，8H)、3.30(par obsc m，6H)、3.20(m，2H)，2.20(s，3H)ppm；MS(ES)M+H預期值＝550.0，發(fā)現(xiàn)值＝551.1。
合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-3-(R)-甲基-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮 標題化合物是按照HATU參與的偶合方案P制備的，其中使用1-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-3-(R)-甲基-哌嗪和(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸作為偶合組分，得到為固體的產物1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.25(s，1H)，6.55(d，1H)，6.47(d，1H)，5.07-4.91(m，2H)，3.88(s，3H)，3.76-3.13(m，5H)、2.30(s，3H)，1.01(q，3H)ppm(旋轉異構體的混合物)；MS(ES)M+H預期值＝465.0，發(fā)現(xiàn)值＝465.0。
合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-3-(S)-甲基-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮 標題化合物是按照HATU參與的偶合方案P制備的，其中使用1-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-3-(S)-甲基-哌嗪和(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸作為偶合組分，得到為固體的產物1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.25(s，1H)，6.55(d，1H)，6.47(d，1H)，5.07-4.91(m，2H)，3.88(s，3H)，3.76-3.13(m，5H)、2.30(s，3H)，1.01(q，3H)ppm(旋轉異構體的混合物)；MS(ES)M+H預期值＝465.0，發(fā)現(xiàn)值＝465.0。
合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮 標題化合物是按照HATU參與的偶合方案P制備的，其中使用1-(4-氯-3-甲氧基甲基-苯基)-哌嗪和(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸作為偶合組分，得到固體產物1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.25(s，1H)，7.05(d，1H)，6.78(dd，1H)，4.99(s，2H)，4.52(s，2H)，3.75(dt，4H)，3.48(s，3H)，3.21(dt，4H)，2.30(s，3H)ppm；MS(ES)M+H預期值＝465.1，發(fā)現(xiàn)值＝465.0。
合成2-(5-氨基甲基-4-氯-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(2，4-二氯-5-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮
標題化合物是按照HATU參與的偶合方案P制備的，其中使用1-(2，4-二氯-5-甲氧基-苯基)-哌嗪和(5-疊氮甲基-4-氯-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸作為偶合組分。完成偶合反應后，將10倍過量的氯化錫(II)直接加入該反應中，再持續(xù)攪拌4小時。反應物通過反相HPLC純化，得到產物1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38(s，1H)，6.73(d，2H)，6.56(s，1H)，5.32(d，2H)，4.41(d，2H)3.89(s，3H)，3.80-3.73(m，4H)，3.37-3.02(m，4H)；HPLC保留時間＝5.83分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用2.0起始無梯度時間，隨后為20-95％B的5.0分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)，最后在95％B時采用2.5分鐘無梯度時間。
合成2-(5-氨基甲基-4-氯-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-溴-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮 標題化合物是按照HATU參與的偶合方案P制備的，其中使用1-(4-溴-3-甲氧基-苯基)-哌嗪和(5-疊氮甲基-4-氯-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸作為偶合組分。完成偶合反應后，將10倍過量的氯化錫(II)直接加入該反應中，再持續(xù)攪拌4小時。反應物通過反相HPLC純化，得到產物1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ7.53(d，1H)，6.82(s，1H)，6.68(d，1H)，5.35(s，2H)，4.41(s，2H)，3.93(s，4H)，3.90(s，3H)，3.52-3.39(m，4H)；HPLC保留時間＝5.44分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用2.0起始無梯度時間，隨后為20-95％B的5.0分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)，最后在95％B時采用2.5分鐘無梯度時間。
合成2-(5-氨基甲基-4-氯-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮 標題化合物是按照HATU參與的偶合方案P制備的，其中使用1-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-哌嗪和(5-疊氮甲基-4-氯-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸作為偶合組分。完成偶合反應后，將10倍過量的氯化錫(II)直接加入該反應中，再持續(xù)攪拌4小時。反應物通過反相HPLC純化，得到產物1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.10(d，1H)，6.48(d，1H)，5.33(s，2H)，4.39(s，2H)，3.85(s，3H)，3.78(m，4H)，3.05(m，4H)MS(ES)(M+H)預期值＝484.1，發(fā)現(xiàn)值＝484.0。
合成2-(5-氨基甲基-4-氯-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-(S)-甲基-哌嗪-1-基]-乙酮 標題化合物是按照HATU參與的偶合方案P制備的，其中使用1-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-3-(S)-甲基-哌嗪和(5-疊氮甲基-4-氯-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸作為偶合組分。完成偶合反應后，將10倍過量的氯化錫(II)直接加入該反應中，再持續(xù)攪拌4小時。反應物通過反相HPLC純化，得到產物1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.22(d，1H)，6.46(s，1H)，6.42(s，1H)，5.27(m，2H)，4.35(s，2H)，3.81(s，3H)，3.76-3.42(m，4H)，3.35-2.96(m，4H)，1.45(d，3H)MS(ES)(M+H)預期值＝480.1，發(fā)現(xiàn)值＝480.1。
合成2-(5-氨基甲基-4-氯-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-溴-3-甲氧基-苯基)-2-(S)-甲基-哌嗪-1-基]-乙酮 標題化合物是按照HATU參與的偶合方案P制備的，其中使用1-(4-溴-3-甲氧基-苯基)-3-(S)-甲基-哌嗪和(5-疊氮甲基-4-氯-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸作為偶合組分。完成偶合反應后，將10倍過量的氯化錫(II)直接加入該反應中，再持續(xù)攪拌4小時。反應物通過反相HPLC純化，得到產物1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.51(d，1H)，6.98(s，1H)，6.59(d，1H)，5.35(m，2H)，4.45(s，2H)，3.90(s，3H)，3.83-3.60(m，5H)，3.32-3.19(m，4H)，1.45(d，3H)；HPLC保留時間＝5.72分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用2.0起始無梯度時間，隨后為20-95％B的5.0分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)，最后在95％B時采用2.5分鐘無梯度時間。
方案Q合成2-(5-氨基甲基-4-氯-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮 將2.85g(6.2mmol)2-(5-疊氮甲基-4-氯-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮溶于80mL甲醇，加入3.61g(16.0mmol)SnCl2水合物。2小時后，反應物真空濃縮，除去甲醇。殘余物在0.5M NaOH和乙酸乙酯之間分配，進行相分離。水相用乙酸乙酯反萃取一次。合并的乙酸乙酯相用1M HCl萃取兩次。酸性的水相用1M NaOH堿化，用乙酸乙酯萃取一次。最后的乙酸乙酯相用鹽水洗滌一次，用Na2SO4干燥，過濾，并濃縮為油狀物。將該油狀物溶于甲醇，用乙醚中的2M HCl酸化，沉淀后通過過濾分離產物1H NMR(DMSO-d6，400MHz)8.58(s，3H)，7.27(d，2H)，7.03(d，2H)，5.71(s，2H)，4.10(d，2H)，3.64(m，4H)，3.32(m，2H)，3.19(m，2H)ppm；MS(ES)M+H預期值＝436.1，發(fā)現(xiàn)值＝436.0。
合成2-(5-N，N-二甲基氨基甲基-4-氯-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮 向50mg(0.1mmol)鹽酸2-(5-氨基甲基-4-氯-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和13mg(0.20mmol)氰基氫硼化鈉在0.7mL甲醇的溶液中加入0.025mL(0.3mmol)37％甲醛水溶液。攪拌4小時后，反應用0.1mL12M HCl猝滅。1小時后，該溶液真空濃縮。殘余物在水和乙醚之間分配，進行相分離。醚相用水反萃取一次。合并的水相用1M NaOH堿化，用乙酸乙酯萃取一次。乙酸乙酯相用鹽水洗滌一次，用Na2SO4干燥，過濾，并濃縮成油狀物。將該油狀物溶于甲醇，用乙醚中2M HCl酸化，過濾分離為白色固體的產物1H NMR(DMSO-d6，400MHz)11.07(br，1H)，7.26(d，2H)，7.02(d，2H)，5.76(s，2H)，4.43(s，2H)，3.62(m，4H)，3.31(m，2H)，3.18(m，2H)，2.81(s，6H)ppm；MS(ES)M+H預期值＝464.1，發(fā)現(xiàn)值＝464.0。
合成2-(5-氨基甲基-4-氯-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮 按照方案Q，將224mg(0.46mmol)2-(5-疊氮甲基-4-氯-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮溶于5mL甲醇，加入256mg(1.14mmol)氯化錫(II)。4小時后，溶液真空濃縮為油狀物，該油狀物在乙醚和水之間分配，進行相分離。水相用1M NaOH堿化至pH＞9，用乙酸乙酯萃取兩次。合并的乙酸乙酯相用水洗滌兩次，用鹽水洗滌一次，用Na2SO4干燥，過濾，并濃縮為油狀物。該油狀物溶于甲醇，用乙醚中的2M HCl酸化，用乙醚稀釋，得到固體產物1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.50(br，3H)，7.23(m，1H)，6.74(m，1H)，6.56(m，1H)，5.70(s，2H)，4.13(m，2H)，3.84(s，3H)，3.64(m，4H)，3.35(m，2H)，3.23(m，2H)ppm；MS(ES)M+H預期值＝466.0，發(fā)現(xiàn)值＝466.0。
方案R在吡唑環(huán)系統(tǒng)上氨基甲基功能團的脲衍生化合成1-(4-氯-2-{2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基甲基)-脲 0℃，5分鐘內，向12mg(0.07mmol)羰基二咪唑和25mg(0.05mmol)鹽酸2-(5-氨基甲基-4-氯-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮在1.0mL CH2Cl2的淤漿中加入溶于0.2mL CH2Cl2的23mg(0.22mmol)三乙胺。1小時后，使混合物溫熱至室溫，再攪拌1小時。
加入在1.0mL(0.5mmol)二_烷中的0.5M氨，攪拌形成的溶液12小時。該溶液真空濃縮，形成的殘余物在乙酸乙酯和水之間分配。進行相分離，水相用乙酸乙酯反萃取一次。合并的乙酸乙酯相用水，1M NaOH，鹽水各洗滌一次，用Na2SO4干燥，過濾，并濃縮成殘余物。殘余物與乙酸乙酯磨碎，過濾分離出為白色固體的產物1H NMR(DMSO-d6，400MHz)7.23(d，2H)，6.96(d，2H)，6.48(t，1H)，5.62(s，2H)，5.48(s，2H)，4.16(d，2H)，3.57(m，4H)，3.25(m，2H)，3.14(m，2H)ppm；MS(ES)M+H預期值＝479.1，發(fā)現(xiàn)值＝479.0。
合成3-(4-氯-2-{2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基甲基)-1，1-二甲基-脲 按照方案R制備標題化合物，使用四氫呋喃中的2M二甲胺作為第二步驟的胺組分，得到為固體的所需組分1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.23(d，2H)，6.96(d，2H)，6.81(t，1H)，5.43(s，2H)，4.21(d，2H)，3.56(m，4H)，3.22(m，2H)，3.13(m，2H)，2.73(s，3H)ppm；MS(ES)M+H預期值＝507.1，發(fā)現(xiàn)值＝507.1。
合成1-(4-氯-2-{2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基甲基)-3-甲基-脲 按照方案R制備標題化合物，使用四氫呋喃中的2M甲胺作為第二步驟的胺組分，得到為固體的所需組分1H NMR(DMSO-d6，400MHz)7.23(d，2H)，6.96(d，2H)，6.45(t，1H)，5.86(m，1H)，5.48(s，2H)，4.18(d，2H)，3.58(m，4H)，3.31(s，3H)，3.25(m，2H)，3.13(m，2H)ppm；MS(ES)M+H預期值＝493.1，發(fā)現(xiàn)值＝493.0。
合成3-(4-氯-2-{2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基甲基)-1-甲氧基-1-甲基-脲 按照方案R制備標題化合物，使用四氫呋喃中的1M N，O-二甲基羥胺作為第二步驟的胺組分，得到為固體的所需組分1H NMR(DMSO-d6，400MHz)7.63(t，1H)，7.23(d，2H)，6.96(d，2H)，5.42(s，2H)，4.25(d，2H)，3.57(m，4H)，3.52(s，3H)，3.25(m，2H)，3.13(m，2H)，2.89(s，3H)ppm；MS(ES)M+H預期值＝523.1，發(fā)現(xiàn)值523.0。
合成1-(4-氯-2-{2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基甲基)-3-乙基-脲
按照方案R制備標題化合物，使用四氫呋喃中的2M乙胺作為第二步驟的胺組分，得到為固體的所需組分1H NMR(DMSO-d6，400MHz)7.26(d，2H)，7.03(d，2H)，6.95(br，1H)，6.47(br，1H)，5.49(s，2H)，4.17(s，1H)，3.61(m，4H)，3.28(m，2H)，3.17(m，2H)，2.95(q，2H)，0.93(t，3H)ppm；MS(ES)M+H預期值＝507.1，發(fā)現(xiàn)值＝507.0。
方案S制備氯乙?；蓟哙汉铣?-氯-1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮 將1-(4-氟苯基)哌嗪(2.8mmol)溶于10mLCH2Cl2。在其中加入三乙胺(5.5mmol)，冷卻反應物至0℃。緩慢加入氯乙酰氯(4.2mmol)，該反應溫熱至室溫過夜。完成后，反應用鹽水溶液猝滅，反應混合物用二氯甲烷萃取。合并的有機相用鹽水和水洗滌，用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑，化合物通過柱層析純化(己烷/乙酸乙酯＝1.5/1)，提供為白色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.9-7.2(m，2H)，6.82-6.92(m，2H)，4.1(s，2H)，6.62-3.8(m，4H)，3.46-3.6(m，4H)。13C NMR(400MHz，CDCl3)δ164，158，156.2，148.5，118.2，116.8，52.6，52.2，48，46，42.1，40.6。
合成2-氯-1-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮 按照方案S，使用1-(4-氯-苯基)哌嗪、Et3N、氯乙酰氯和二氯甲烷。進行柱層析，使用溶劑混合物(己烷/乙酸乙酯＝1.5/1)，提供為白色固體的標題化合物。
合成2-氯-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮
按照方案S，使用1-(4-氯-3-甲氧基苯基)哌嗪、Et3N、氯乙酰氯和二氯甲烷。進行柱層析，使用溶劑混合物(己烷/乙酸乙酯＝1.5/1)，提供為白色固體的標題化合物。
合成2-氯-1-[4-(4-溴-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮 按照方案S，使用1-(4-溴-3-甲氧基苯基)哌嗪、Et3N、氯乙酰氯和二氯甲烷。進行柱層析，使用溶劑混合物(己烷/乙酸乙酯＝1.5/1)，提供為白色固體的標題化合物。
合成2-氯-1-[4-(4-氯-苯基)-2-甲基-(R)-哌嗪-1-基]-乙酮 按照方案S，使用1-(4-氯-苯基)-3-(R)-甲基-哌嗪、Et3N、氯乙酰氯和二氯甲烷。進行柱層析，提供標題化合物。
合成2-氯-1-[4-(4-氯-苯基)-2-甲基-(S)-哌嗪-1-基]-乙酮 按照方案S，使用1-(4-氯-苯基)-3-(S)-甲基-哌嗪、Et3N、氯乙酰氯和二氯甲烷。進行柱層析，提供標題化合物。
方案T氯乙?；蓟哙号c吡唑的K2CO3參與的偶合反應合成1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-吡唑-1-基-乙酮 將吡唑(112.33mg、1.65mmol)溶于DMF(10mL)。在其中加入K2CO3(228.05mg、1.65mmol)和2-氯-1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮(300mg、1.67mmol)。加熱反應至80℃保持14小時。完成后，冷卻反應至室溫，用鹽水猝滅，然后用乙酸乙酯萃取。有機層再用水(2×25mL)和鹽水(2×25mL)洗滌，用硫酸鎂干燥。旋轉蒸發(fā)除去溶劑，得到粗產物，該產物可通過硅膠柱層析，使用溶劑混合物(己烷/乙酸乙酯＝1/1)進行純化，提供為白色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.2-7.58(d，2H)，6.94-7.2(t，2H)，6.84-6.9(dd，2H)，6.32-6.36(t，1H)，5.6(s，2H)，3.76-3.82(m，2H)，3.68-3.74(m，2H)，3.04-3.1(m，2H)，3.0-3.04(m，2H)。13C NMR(400MHz，CDCl3)δ165，158，146.5，140，130，118.4，118.2，116，115.8，107，54，51，50.845.8，42.8。
合成2-(4-氯-5-苯基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和2-(4-氯-3-苯基-5-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮 按照方案T，使用4-氯-5-苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑、K2CO3，2-氯-1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。進行柱層析，使用溶劑混合物(己烷/乙酸乙酯＝1.5/1)，提供都是白色固體的標題化合物的混合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.44-7.54(m，5H)，6.94-7.2(t，2H)，6.84-6.9(dd，2H)，4.94(s，1H)，3.72-3.8(m，2H)，3.5-3.6(m，2H)，3.0-3.1(m，4H)。13C NMR(400MHz，CDCl3)δ163.8，158，146.5，130，128.6，128.2，118.2，114.5，52，50，44.5，42。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.82-7.88(m，2H)，7.38-7.48(m，3H)，6.96-7.04(m，2H)，6.86-6.94(m，2H)，5.2(s，1H)，3.76-3.86(m，2H)，3.62-3.68(m，2H)，3.06-3.22(m，4H)。13C NMR(400MHz，CDCl3)δ164，130，128.4，126，118，116.4，52，50，43.8，41.6。
合成2-{2-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-5-噻吩-2-基-2H-吡唑-3-羧酸乙酯 按照方案T，使用5-噻吩-2-基-2H-吡唑-3-羧酸乙酯、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。進行柱層析，使用溶劑混合物(己烷/乙酸乙酯＝1.5/1)，提供標題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.32-7.36(m，1H)，7.22-7.26(m，1H)，7.08(s，1H)，7.02-7.08(dd，1H)，6.96-7.2(m，2H)，6.86-6.92(m，2H)，4.3-4.4(q，2H)，3.52-3.58(m，4H)，3.05-3.25(m，4H)，1.3-1.42(m，3H)。13C NMR(400MHz，CDCl3)δ164，130，126.8，126.4，120，118.2，115.4，62.3，54，50.5，42，44.5，14.6。
合成2-(3-氨基-4-溴-5-苯基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮 按照方案T，使用4-溴-5-苯基-1H-吡唑-3-基胺、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。進行柱層析，使用溶劑混合物(己烷/乙酸乙酯＝3/7)，提供為黃色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.74-7.78(m，2H)，7.24-7.36(m，3H)，6.86-6.92(m，2H)，6.74-6.78(m，2H)，4.9(s，2H)，4.22(s，2H)，3.64-3.74(m，4H)，2.86-3.04(m，4H)。13C NMR(400MHz，CDCl3)δ164，146.2，144.8，128，126.8，118，114.8，60，50.2，50，48.8，46，42，20。
合成2-(3-氨基-4-溴-5-苯基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮 按照方案T，使用4-溴-5-苯基-1H-吡唑-3-基胺、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。進行柱層析，使用溶劑混合物(己烷/乙酸乙酯＝1/4)，提供為白色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.7-7.8(m，2H)，7.24-7.3(m，3H)，6.8-6.92(m，2H)，6.74-6.78(m，2H)，4.9(s，2H)，4.2(s，2H)，3.6-3.7(m，4H)，2.86-3.04(m，4H)。13C NMR(400MHz，CDCl3)δ164，146，145，128，127，118，114.8，60.2，50.4，50，48.8，46，42，22。
合成1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-七氟丙基-5-甲基-4-硝基-吡唑-1-基)-乙酮 按照方案T，使用3-七氟丙基-5-甲基-4-硝基-1H-吡唑、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。進行柱層析，使用溶劑混合物(己烷/乙酸乙酯＝3/7)，提供為油狀物的標題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.9-7.0(m，2H)，6.8-6.9(m，2H)，5.06-5.14(d，2H)，3.6-3.8(m，4H)，3.06-3.18(m，4H)，2.56-2.66(d，3H)。13C NMR(400MHz，CDCl3)δ160，146.2，144，119.2，118，52.2，50.8，50.4，46，42.2，12。
合成1-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-苯基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮 按照方案T，使用4-氯-5-苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。進行柱層析，使用溶劑混合物(己烷/乙酸乙酯＝2/3)，提供為白色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.82-7.84(m，2H)，7.4-7.48(m，3H)，6.9-7.04(m，2H)，6.88-6.94(m，2H)，5.22(s，1H)，3.76-3.88(m，2H)，3.6-3.68(m，2H)，3.1-3.22(m，4H)。13C NMR(400MHz，CDCl3)δ164.2，130.4，128，126，118.2，116.4，52.2，50，44，41.8。
合成1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-溴-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮 按照方案T，使用4-溴-5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。進行柱層析，使用溶劑混合物(己烷/乙酸乙酯＝2/3)，提供為白色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.96-7(m，2H)，6.84-6.9(m，2H)，5(s，2H)，3.6-3.8(m，4H)，3.02-3.16(m，4H)，2.3(s，3H)。13C NMR(400MHz，CDCl3)δ162.6，146.5，142，118.5，116，52.2，50.4，46，42.2，15。
合成1-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-溴-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮 按照方案T，使用4-溴-5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。進行柱層析，使用溶劑混合物(己烷/乙酸乙酯＝2/3)，提供為白色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.96-7.1(m，2H)，6.84-6.89(m，2H)，5.2(s，2H)，3.6.2-3.8(m，4H)，3.0-3.16(m，4H)，2.32(s，3H)。13C NMR(400MHz，CDCl3)δ162，146.4，142.2，118.5，116.2，52，50.4，46.2，42.2，15.2。
合成1-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-七氟丙基-5-甲基-4-硝基-吡唑-1-基)-乙酮
按照方案T，使用3-七氟丙基-5-甲基-4-硝基-1H-吡唑、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。進行柱層析，使用溶劑混合物(己烷/乙酸乙酯＝1/4，Rf＝0.81)，提供為無色油狀物的標題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.92-7.02(m，2H)，6.82-6.9(m，2H)，5.04-5.14(m，2H)，3.64-3.82(m，4H)，3.06-3.18(m，4H)，2.6-2.66(d，3H)。13C NMR(400MHz，CDCl3)δ160.4，146，144.2，119.2，118.2，52，50.8，50.6，46，42，12.2。
合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-苯基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮 按照方案T，使用4-氯-5-苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氯-3甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。進行柱層析，使用溶劑混合物(己烷/乙酸乙酯＝2/3)提供為白色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.4-7.52(m，5H)，7.18-7.22(d，1H)，6.44-6.48(d，1H)，6.36-6.42(dd，1H)，4.72(s，2H)，3.86(s，3H)，3.5-3.78(m，4H)，3.1(s，4H)。13C NMR(400 MHz，CDCl3)164，156.2，150.4，130.5，130，128.5，110，102.2，56，52，50，44.8，42。
合成1-[4-(4-溴-3-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-3-苯基-5-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮 按照方案T，使用4-氯-5-苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-溴-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。進行柱層析，使用溶劑混合物(己烷/乙酸乙酯＝2/3)提供為白色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.42-7.52(m，4H)，7.36-7.38(d，1H)，6.42-6.46(d，1H)，6.34-6.38(dd，1H)，4.72(s，2H)，3.88(s，3H)，3.74-3.78(m，2H)，3.54-3.58(m，2H)，3.12-3.18(m，4H)。13C NMR(400MHz，CDCl3)δ164，156.2，152，132.6，130.2，130，128.8，110，102.2，56，52，50，44.8，42。
合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-哌嗪-1-基]-2-(4-溴-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮 按照方案T，使用4-溴-5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。進行柱層析，使用溶劑混合物(己烷/乙酸乙酯＝1/4)，提供為白色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.18-7.22(d，1H)，6.44-6.48(d，1H)，6.36-6.42(dd，1H)，5.0(s，2H)，3.6.2-3.8(m，4H)，3.1-3.2(m，4H)，2.3(s，3H)。13C NMR(400MHz，CDCl3)δ162，146.6，142.2，118.8，116，52.2，50.4，46.2，42.2，15.2。
合成2-(3-氨基-4-溴-5-苯基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮 按照方案T，使用4-溴-5-苯基-1H-吡唑-3-基胺、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。進行柱層析，使用溶劑混合物(己烷/乙酸乙酯＝1/4)，提供為白色固體的標題化合物。1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ7.78-7.84(d，2H)，7.32-7.42(m，3H)，7.18-7.22(d，1H)，6.44-6.48(d，1H)，6.36-6.42(dd，1H)，4.94(s，2H)，4.28(s，2H)，3.88(s，3H)，3.76-3.86(m，4H)，3.12-3.18(m，4H)。13CNMR(400 MHz，CDCl3)δ164.6，154.8，150.2，144.6，130，128.2，128，126.4，109.2，102，56，51，50，49.6，45.6，42。
合成2-(3-氨基-4-氯-5-甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮 按照方案T，使用4-氯-5-甲基-1H-吡唑-3-基胺、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。進行柱層析，使用溶劑混合物(己烷/乙酸乙酯＝1/4)，提供為無色油狀物的標題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.18-7.22(d，1H)，6.44-6.48(d，1H)，6.36-6.42(dd，1H)，5.0(s，2H)，4.24(s，2H)，2.4(s，3H)，3.76-3.86(m，4H)，3.12-3.18(m，4H)。13C NMR(400MHz，CDCl3)δ164.6，154.8，144.6，130.2，130，128.8，109.2，102，56，51，49.6，45.6，42。
合成1-[4-(4-溴-3-甲氧基-哌嗪-1-基]-2-(4-溴-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮 按照方案T，使用4-溴-5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-溴-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。進行柱層析，使用溶劑混合物(己烷/乙酸乙酯＝1/4)，提供為白色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38-7.4(d，1H)，6.44-6.46(d，1H)，6.26-6.4(dd，2H)，5.0(s，2H)，3.88(s，3H)，3.68-3.8(m，4H)，3.14-3.22(m，4H)，2.3(s，3H)。13C NMR(400MHz，CDCl3)δ164.4，158，152.2，144，134，110，102.2，56.6，54.2，50，48.8，46，42.2，12。
合成1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-噻吩-2-基-吡唑-1-基)-乙酮 按照方案T，使用3-(2-噻吩基)吡唑、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。進行柱層析，使用溶劑混合物(己烷/乙酸乙酯＝1/1)提供為白色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.48-7.52(d，1H)，7.24-7.28(dd，1H)，7.14-7.2(dd，1H)，6.98-7.2(m，1H)，6.88-6.96(m，2H)，6.78-6.84(m，2H)，6.46-6.52(d，1H)，5.0(s，2H)，3.64-3.8(m，4H)，2.94-3.1(m，4H)。13C NMR(400MHz，CDCl3)δ164.4，158，152.2，144，134，132，126，124，123.8，118，116，115.8，102.2，54，51.2，50.8，45.8，42.2。
合成2-(4-氯-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮 按照方案T，使用4-氯-3-三氟甲基-1H-吡唑、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。進行柱層析，使用溶劑混合物(己烷/乙酸乙酯＝1/1)，提供為無色油狀物的標題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.64-7.68(d，1H)，6.98-7.4(m，2H)，6.86-6.92(m，2H)，6.98-7.2(m，1H)，5.4(s，2H)，3.78-3.84(m，2H)，3.68-3.92(m，2H)，3-3.1(m，4H)。13C NMR(400MHz，CDCl3)δ164.4，158，152.2，144，132，118.2，116，54，50.2，50.0，46.0，42.2。
合成1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3，4，5-三溴-吡唑-1-基)-乙酮 按照方案T，使用3，4，5-三溴-1H-吡唑、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。進行柱層析，使用溶劑混合物(己烷/乙酸乙酯＝1/4)，提供為白色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.96-7.2(m，2H)，6.84-6.9(m，2H)，5.4(s，2H)，3.74-3.8(m，2H)，3.6-3.68(m，2H)，3.04-3.14(m，4H)。13C NMR(400MHz，CDCl3)δ164.4，158，156，144.2，128，118.4，118.2，116，100，52.8，50.2，50.0，46.0，42.2。
合成2-(3-叔丁基-4-氯-5-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮
按照方案T，使用5-叔丁基-4-氯-3-三氟甲基-1H-吡唑、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。進行柱層析，使用溶劑混合物(己烷/乙酸乙酯＝1/1)，提供為白色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.94-7.22(m，2H)，6.84-6.92(m，2H)，5.3(s，2H)，3.68-3.8(m，2H)，3.6-3.68(m，2H)，3.04-3.2(m，4H)，1.4(s，9H)。13C NMR(400MHz，CDCl3)δ164.8，119，118.4，118.2，116.2，116，54，51，50.8，45.4，42.2，30，29，27。
合成2-[3-(4-氟-苯基)-5-甲硫基-吡唑-1-基]-1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮 按照方案T，使用3-(4-氟-苯基)-5-甲硫基-1H-吡唑、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。進行柱層析，使用溶劑混合物(己烷/乙酸乙酯＝2/3)，提供為白色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.7-7.76(m，2H)，6.96-7.1(m，4H)，6.88-6.92(m，2H)，6.64(s，1H)，5.3(s，2H)，3.7-3.84(m，4H)，3.04-3.2(m，4H)，2.5(s，3H)。13C NMR(400MHz，CDCl3)δ164.8，152，140，127.4，119，118.4，118.2，116.2，116，108，52.8，52，51.8，45.4，42.2，20。
合成2-[4-氯-5-(4-氟-苯基)-3-甲硫基-吡唑-1-基]-1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮
按照方案T，使用4-氯-3-(4-氟-苯基)-5-甲硫基-1H-吡唑、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。進行柱層析，使用溶劑混合物(己烷/乙酸乙酯＝2/3)，提供為白色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.82-7.88(m，2H)，7.06-7.12(m，2H)，6.96-7.1(m，2H)，6.88-6.92(m，2H)，5.2(s，2H)，3.68-3.84(m，4H)，3.06-3.18(m，4H)，2.4(s，3H)。13C NMR(400MHz，CDCl3)δ164.8，158，147，135，127.4，127，119，112.4，112.2，110，108.8，52.8，52，51.8，45.4，42.2，18.6。
合成2-[4-氯-3-(4-氟-苯基)-5-甲硫基-吡唑-1-基]-1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮 按照方案T，使用4-氯-3-(4-氟-苯基)-5-甲硫基-1H-吡唑、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。進行柱層析，使用溶劑混合物(己烷/乙酸乙酯＝2/3)，提供為白色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.46-7.5(m，2H)，7.12-7.18(m，2H)，6.96-7.1(m，2H)，6.88-6.92(m，2H)，4.86(s，2H)，3.72-3.78(m，2H)，3.56-3.62(m，2H)，3.06-3.18(m，4H)，2.54(s，3H)。
合成2-{2-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-4-氯-3-噻吩-2-基-2H-吡唑-5-羧酸乙酯
按照方案T，使用4-氯-3-噻吩-2-基-2H-吡唑-5-羧酸乙酯、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。進行柱層析，使用溶劑混合物(己烷/乙酸乙酯＝1.5/1Rf＝0.62)，提供標題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.06-7.36(m，1H)，6.96-7.2(m，3H)，6.84-6.92(m，3H)，54.46(s，2H)，4.3-4.4(q，2H)，3.6-3.82(m，4H)，3.05-3.25(m，4H)，1.3-1.42(m，3H)。
合成2-(4-氨基-3-七氟丙基-5-甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮 按照方案T，使用4-氨基-3-七氟丙基-5-甲基-1H-吡唑、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。進行柱層析，使用溶劑混合物(己烷/乙酸乙酯＝1/4)，提供為無色油狀物的標題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.92-7.02(m，4H)，5.14(s，2H)，3.64-3.82(m，4H)，3.6(s，2H)，3.1-3.22(m，4H)，2.16(s，3H)。13C NMR(400MHz，CD6CO)δ160.4，158，146，144.2，119.8，118.2，52，50.8，50.6，46，42，12.2。
合成2-(5-丁基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮 按照方案T，使用5-正丁基-3-三氟甲基-1H-吡唑、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。進行柱層析，使用溶劑混合物(己烷/乙酸乙酯＝1/4)，提供為無色油狀物的標題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.18-7.24(m，2H)，6.78-6.84(m，2H)，6.32(s，1H)，5.0(s，2H)，3.66-3.78(m，4H)，3.08-3.18(m，4H)，2.58-2.64(t，2H)，1.6-1.7(m，2H)，1.38-1.48(m，2H)，0.6-1.0(t，3H)。13C NMR(400MHz，CDCl3)δ160.4，150，148，142，130，126，119.8，103.2，52，50.8，50.6，46，42，30，26，22，14。
合成2-(4-氯-5-丁基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮 按照方案T，使用4-氯-5-正丁基-3-三氟甲基-1H-吡唑、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。進行柱層析，使用溶劑混合物(己烷/乙酸乙酯＝1/4)，提供為無色油狀物的標題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.18-7.24(m，2H)，6.78-6.84(m，2H)，5.0(s，2H)，3.66-3.78(m，4H)，3.08-3.2(m，4H)，2.58-2.64(t，2H)，1.5-1.54(m，2H)，1.38-1.48(m，2H)，0.6-1.0(t，3H)。13C NMR(400MHz，CDCl3)δ160.4，148，142，130，128，119.8，52，50.8，50.6，46，42，30.4，26，23，14。
合成2-(3-氨基-4-溴-5-苯基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-溴-3-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮 按照方案T，使用4-溴-5-苯基-1H-吡唑-3-基胺、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-溴-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。進行柱層析，使用溶劑混合物(己烷/乙酸乙酯＝1/1.5)，提供為白色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.78-7.84(d，2H)，7.32-7.42(m，3H)，7.18-7.22(d，1H)，6.44-6.52(d，1H)，6.36-6.42(dd，1H)，4.94(s，2H)，4.28(s，2H)，3.84(s，3H)，3.76-3.82(m，4H)，3.12-3.18(m，4H)。13CNMR(400MHz，CDCl3)δ164.6，154.8，150.2，144.6，130，128.8，128.6，126.4，109.2，102，56，51，50，49.6，45.6，42。
合成2-(4-溴吡唑基)-1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮 按照方案T，使用4-溴-1H-吡唑、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。進行柱層析，使用溶劑混合物(己烷/乙酸乙酯＝1/1)提供為白色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.52-7.58(d，1H)，7.48-7.52(d，1H)，6.95-7.0(m，2H)，6.82-6.92(dd，2H)，5.00(s，2H)，3.72-3.80(t，2H)，3.64-3.72(t，2H)，3.02-3.12(m，4H)。13C NMR(400MHz，CDCl3)δ164.6，158.2，156.2，146.6，141.6，140.2，130.5，129.6，118.2，118.0，115.2，116.4，94.2，53.8，50.8，50.2，45.4，42。
合成2-(4-碘吡唑基)-1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮 按照方案T，使用4-碘-1H-吡唑、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。進行柱層析，使用溶劑混合物(己烷/乙酸乙酯＝1/1)提供為白色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.58-7.62(d，1H)，7.52(s，1H)，6.95-7.1(m，2H)，6.84-6.92(dd，2H)，5.00(s，2H)，3.72-3.80(t，2H)，3.64-3.72(t，2H)，3.02-3.12(m，4H)。13C NMR(400MHz，CDCl3)δ164.6，158.2，156.2，146.8，140.8，140.2，130.5，129.6，118.2，118.0，115.4，116.8，96.0，53.4，51.2，50.2，45.2，42。
合成2-(3，5-二異丙基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮 按照方案T，使用3，5-二異丙基-1H-吡唑、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。進行柱層析，使用溶劑混合物(己烷/乙酸乙酯＝1/1)，提供為白色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.92-7.0(m，2H)，6.80-6.88(dd，2H)，5.88(s，1H)，4.92(s，2H)，3.70-3.80(t，4H)，2.90-3.10(m，4H)，1.40-1.60(m，12H)。13C NMR(400MHz，CDCl3)δ160.6，158.2，150.2，119.2，118.0，100.0，50.8，50.5，50.2，45.2，42，28.2，26.0，22.4。
合成1-{2-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
按照方案T，使用3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。進行柱層析，使用溶劑混合物(己烷/乙酸乙酯＝1/1)，提供為無色油狀物的標題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.15(s，1H)，6.98-7.04(m，2H)，6.86-6.92(m，2H)，5.1(s，2H)，4.28-4.38(q，2H)，3.78-3.84(m，2H)，3.62-3.74(m，2H)，3.04-3.2(m，4H)，1.3-1.4(t，3H)。13C NMR(400MHz，CDCl3)δ163.4，160.5，159.2，156.2，147，137.2，119，118.8，116，115.8，61，54，50.8，50.0，45.0，42.2，14.2。
合成1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-碘-3，5-二甲基-吡唑-1-基)-乙酮 按照方案T，使用4-碘-3，5-二甲基-吡唑、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。進行柱層析，使用溶劑混合物(己烷/乙酸乙酯＝1/1)提供為白色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.95-7.1(m，2H)，6.84-6.92(dd，2H)，5.00(s，2H)，3.62-3.82(m，4H)，3.02-3.12(m，4H)，2.22-2.32(d，6H)。13C NMR(400MHz，CDCl3)δ165，158.2，156.2，150.2，146.8，141.8，118.8，115.4，115.2，52.8，51.6，50.2，45.2，42，14.8，12.6。
合成2-(3-氯-吲哚-1-基)-1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮 按照方案T，使用3-氯-1H-吲哚、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。進行柱層析，使用溶劑混合物(己烷/乙酸乙酯＝1/4)提供為白色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.64-7.70(m，1H)，7.38-7.48(m，2H)，7.18-7.26(m，2H)，6.94-7.0(m，2H)，6.82-6.88(dd，2H)，5.2(s，2H)，3.72-3.82(m，4H)，3.02-3.08(m，4H)。13C NMR(400MHz，CDCl3)δ165，158.2，142.8，134.8，128.8，128.4，122，121.6，118.8，118.6，115.4，115.2，110.6，110.0，51.8，50.6，50.2，45.2，42。
合成2-{2-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-5-丙基-2H-吡唑-3-羧酸乙酯 按照方案T，使用5-丙基-2H-吡唑-3-羧酸乙酯、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。進行柱層析，使用溶劑混合物(己烷/乙酸乙酯＝1/1)提供為白色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.94-7.0(m，2H)，6.82-6.90(dd，2H)，6.7(s，1H)，5.5(s，2H)，4.26-4.32(q，2H)，3.62-3.82(m，4H)，3.04-3.18(m，4H)，2.58-2.64(t，2H)，1.64-1.74(m，2H)，1.34-1.38(t，3H)，0.96-1.0(t，3H)。13C NMR(400MHz，CDCl3)δ165，160，156.2，152.4，146.8，132.8，118.2，118.1，115.8，115.4，110.2，61，53，50.6，50.2，45，42，30，22.8，14.2，14。
合成2-{2-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-3-丙基-2H-吡唑-5-羧酸乙酯 按照方案T，使用5-丙基-2H-吡唑-3-羧酸乙酯、K2CO3，2-氯-1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。進行柱層析，使用溶劑混合物(己烷/乙酸乙酯＝1/1)，提供為白色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.94-7.0(m，2H)，6.82-6.90(dd，2H)，6.2(s，1H)，5.06(s，2H)，4.34-4.40(q，2H)，3.62-3.8(m，4H)，3.02-3.12(m，4H)，2.54-2.60(t，2H)，1.64-1.78(m，2H)，1.34-1.38(t，3H)，0.98-1.4(t，3H)。13C NMR(400MHz，CDCl3)δ165，160，156.4，152.2，146.6，132.8，118.4，118.2，115.8，115.4，113.2，61，53，50.6，50.2，45.2，42，28，21.8，14.2，14。
合成2-(3，5-二-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮 按照方案T，使用3，5-二-三氟甲基-1H-吡唑、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。進行柱層析，使用溶劑混合物(己烷/乙酸乙酯＝1/1)提供為白色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.94-7.0(m，2H)，6.92(s，1H)，6.82-7.90(dd，2H)，5.2(s，2H)，3.72-3.8(t，2H)，3.58-3.66(t，2H)，3.12-3.18(t，2H)，3.02-3.12(t，2H)。13C NMR(400MHz，CDCl3)δ162.2，158.2，156.4，146.5，118.4，116.2，115.8，113.2，60.4，53.2，50.6，50.2，45.2，42.2，21.2，14.2。
合成1-{2-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-1H-吡唑-3，5-二羧酸二乙酯 按照方案T，使用1H-吡唑-3，5-二羧酸二乙酯、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。進行柱層析，使用溶劑混合物(己烷/乙酸乙酯＝1/1)提供為白色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38(s，1H)，6.94-7.0(m，2H)，6.82-7.90(dd，2H)，5.54(s，2H)，4.36-4.42(q，2H)，4.26-4.32(q，2H)，3.60-3.80(m，4H)，3.02-3.20(m，4H)，1.22-1.42(m，6H)。13C NMR(400MHz，CDCl3)δ164.2，162.2，158.2，157.4，156.2，148.5，144.4，134.2，118.4，116.2，115.8，114.2，62，61.8，54.2，50.6，50.2，45.2，42.2，14.6，14.2。
合成2-(3-氨基-4-t-丁基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氟苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮
按照方案T，使用5-叔丁基-1H-吡唑-3-基胺、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。進行柱層析，使用溶劑混合物(己烷/乙酸乙酯＝3/7Rf＝0.49)，提供為無色油狀物的標題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.92-7.98(t，2H)，6.82-6.88(dd，2H)，4.84(s，2H)，3.95(s，2H)，3.70-3.90(m，4H)，2.95-3.10(m，4H)，1.25(s，9H)。
合成2-{2-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-4-氯-5-丙基-2H-吡唑-3-羧酸乙酯 按照方案T，使用4-氯-5-丙基-2H-吡唑-3-羧酸乙酯，K2CO3，2-氯-1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。進行柱層析，使用溶劑混合物(己烷/乙酸乙酯＝3/7)提供為白色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.94-7.0(m，2H)，6.82-6.90(dd，2H)，5.0(s，2H)，4.36-4.40(q，2H)，3.62-3.82(m，4H)，3.04-3.18(m，4H)，2.58-2.66(t，2H)，1.64-1.76(m，2H)，1.34-1.38(t，3H)，0.94-1.0(t，3H)。13C NMR(400MHz，CDCl3)δ165，160.2，156.2，152.4，147，133，118.4，118.2，115.8，115.4，112.2，61，53，50.6，50.2，45，42，30，22.8，14.4，14.2。
合成2-(3-叔丁基-5-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮 按照方案T，使用5-叔丁基-3-三氟甲基-1H-吡唑、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。進行柱層析，使用溶劑混合物(己烷/乙酸乙酯＝1/1)，提供為無色油狀物的標題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.92-7.08(t，2H)，6.82-6.88(dd，2H)，6.52(s，1H)，5.08(s，2H)，3.70-3.80(m，2H)，3.58-3.68(m，2H)，3.05-3.15(m，4H)，1.3(s，9H)。13C NMR(400MHz，CDCl3)δ164，161.2，158.2，156.4，147.2，118.4，118.2，115.8，115.4，108.2，54，50.6，50.2，45，44，30。
合成2-(5-氨基-3-呋喃-2-基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮 按照方案T，使用3-呋喃-2-基-2H-吡唑基-5-基胺，K2CO3，2-氯-1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。進行柱層析，使用100％乙酸乙酯，提供為白色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz，CD6CO)δ7.48-7.52(m，1H)，6.98-7.06(m，2H)，6.52-6.56(m，2H)，6.44-6.48(m，2H)，5.74(s，1H)，4.98(s，2H)，3.68-3.88(m，4H)，3.12-3.24(m，4H)。MS(ES)M+H)預期值＝369.4，發(fā)現(xiàn)值為370.1。
合成1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-溴-3，5-二甲基-吡唑-1-基)-乙酮 按照方案T，使用4-溴-3，5-二甲基-吡唑、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。進行柱層析，使用溶劑混合物(己烷/乙酸乙酯＝1/1)提供為白色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.95-7.1(m，2H)，6.84-6.92(dd，2H)，4.90(s，2H)，3.62-3.82(m，4H)，3.02-3.12(m，4H)，2.24-2.34(d，6H)。13C NMR(400MHz，CDCl3)δ165，158.4，156.6，150.6，146.8，141.4，119，115.6，115.2，52.6，51.6，50.4，45.2，42.2，14.8，12.6。
合成2-[4-氯-3-(5-氯-噻吩-2-基)-吡唑-1-基]-1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮 按照方案T，使用4-氯-3-(5-氯-噻吩-2-基)-1H-吡唑、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。進行柱層析，使用溶劑混合物(己烷/乙酸乙酯＝2/3)，提供為黃色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)67.58(s，1H)，7.38-7.42(d，1H)，6.94-7.1(m，2H)，6.84-6.88(dd，2H)，4.96(s，2H)，3.62-3.81(m，4H)，3.02-3.14(m，4H)。13C NMR(400MHz，CDCl3)δ165，158.8，156.8，142.4，131，126.8，124.8，119，116，115.6，54，52，51.6，46，42.6。
合成4-氯-2-{2-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸乙酯 按照方案T，使用4-氯-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸乙酯、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。進行柱層析，使用溶劑混合物(己烷/乙酸乙酯＝2/3)提供為白色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.94-7.1(m，2H)，6.846.88(dd，2H)，5.04(s，2H)，4.38-4.44(q，2H)，3.62-3.80(m，4H)，3.02-3.14(m，4H)，2.3(s，3H)，1.36-1.42(t，3H)。13C NMR(400MHz，CDCl3)δ182，165，119，116.2，116，61.4，52.3，51，50.8，45.8，42.6，14.4，10。
合成4-氯-5-(5-氯-噻吩-2-基)-2-{2-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-2H-吡唑-3-羧酸乙酯 按照方案T，使用4-氯-5-(5-氯-噻吩-2-基)-2H-吡唑-3-羧酸乙酯、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。進行柱層析，使用溶劑混合物(己烷/乙酸乙酯＝2/3)，提供為黃色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.46-7.48(m，1H)，6.94-7.1(m，2H)，6.84-6.92(m，3H)，5.4(s，2H)，4.34-4.4(q，2H)，3.62-3.81(m，4H)，3.04-3.24(m，4H)，1.36-1.44(m，3H)。MS(ES)M+H預期值＝511.41，發(fā)現(xiàn)值為511。
合成2-(3-氨基-4-氯-5-甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮 按照方案T，使用4-氯-5-甲基-1H-吡唑-3-基胺、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。進行柱層析，使用溶劑混合物(己烷/乙酸乙酯＝1/4)，提供為無色油狀物的標題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.18-7.22(d，1H)，6.78-6.84(d，2H)，4.8(s，2H)，4.4(s，2H)，3.72-3.82(m，4H)，3.08-3.18(m，4H)，2.14(s，3H)。
合成1-[4-(4-溴-3-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-苯基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮 按照方案T，使用4-氯-5-苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-溴-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。進行柱層析，使用溶劑混合物(己烷/乙酸乙酯＝2/3Rf＝0.58)提供為白色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.81-7.86(m，1H)，7.36-7.44(m，4H)，6.42-6.48(d，1H)，6.34-6.38(dd，2H)，5.2(s，2H)，3.88(s，3H)，3.62-3.82(m，4H)，3.12-3.22(m，4H)。
合成1-[4-(4-氟苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-三氟甲基-吡唑基)-乙酮 按照方案T，使用3-三氟甲基-1H-吡唑、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。進行柱層析，使用溶劑混合物(己烷/乙酸乙酯＝1/1)提供為白色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.54-7.60(m，1H)，6.94-7.0(m，2H)，6.80-6.88(m，2H)，6.52-6.58(d，1H)，5.2(s，2H)，3.72-3.80(t，2H)，3.62-3.72(t，2H)，3.02-3.12(m，4H)。MS(ES)M+H預期356.33，發(fā)現(xiàn)值為357.1。
合成1-[4-(4-氟苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-甲基-吡唑基)-乙酮 按照方案T，使用3-甲基-1H-吡唑、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。進行柱層析，使用溶劑混合物(己烷/乙酸乙酯＝1/1)提供為白色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38-7.41(m，1H)，6.94-7.0(m，2H)，6.80-6.88(m，2H)，6.08-6.10(d，1H)，4.95(s，2H)，3.74-3.82(t，2H)，3.62-3.72(t，2H)，3.0-3.1(m，4H)，2.28(s，3H)。MS(ES)M+H預期302.05，發(fā)現(xiàn)值為303.1。
合成1-{2-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 按照方案T，使用1H-吡唑-4-羧酸乙酯、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。進行柱層析，使用溶劑混合物(己烷/乙酸乙酯＝1/1)提供為白色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.2(s，1H)，7.92(s，1H)，6.94-7.0(m，2H)，6.82-6.88(m，2H)，5.0(s，2H)，4.1-4.2(q，2H)，3.74-3.82(t，2H)，3.62-3.72(t，2H)，3.0-3.12(m，4H)，1.28-1.42(t，3H)。MS(ES)M+H預期360.39，發(fā)現(xiàn)值為361.1。
合成1-[4-(4-氟苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-甲基-吡唑基)-乙酮 按照方案T，使用4-甲基-1H-吡唑、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。進行柱層析，使用溶劑混合物(己烷/乙酸乙酯＝1/1)提供為白色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.26-7.32(m，1H)，6.94-7.0(m，2H)，6.80-6.88(m，2H)，5.0(s，2H)，3.62-3.82(m，4H)，3.0-3.1(m，4H)，2.1(s，3H)。MS(ES)M+H預期302.35，發(fā)現(xiàn)值為303.1。
合成1-[4-(4-氟苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-氨基-4-溴吡唑)-乙酮 按照方案T，使用4-溴-3-氨基吡唑、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。進行柱層析，使用溶劑混合物(己烷/乙酸乙酯＝3/7)，提供為白色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.23(s，1H)，6.94-7.0(m，2H)，6.80-6.88(m，2H)，4.9(s，2H)，4.2(s，2H)，3.72-3.82(m，4H)，3.0-3.14(m，4H)。MS(ES)M+H預期382.24，發(fā)現(xiàn)值為382。
合成1-[4-(4-氟苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-氨基-4-氰基吡唑)-乙酮 按照方案T，使用3-氨基-4-氰基-吡唑、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。進行柱層析，使用溶劑混合物(己烷/乙酸乙酯＝3/7)，提供為固體的標題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.48(s，1H)，6.96-7.2(m，2H)，6.86-6.92(m，2H)，4.96(s，2H)，4.88(s，2H)，3.78-3.86(m，4H)，3.08-3.16(m，4H)。MS(ES)M+H預期328.25，發(fā)現(xiàn)值為329.1。
合成3-氨基-5-氰基甲基-1-{2-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-1H-吡唑-4-甲腈(carbonitrile) 按照方案T，使用5-氨基-3-氰基甲基-1H-吡唑-4-甲腈，K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。進行柱層析，使用溶劑混合物(己烷/乙酸乙酯＝3/2)，提供為白色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.96-7.2(m，2H)，6.86-6.92(m，2H)，5.2(s，2H)，4.86(s，2H)，3.78-3.86(m，4H)，3.7(s，2H)，3.08-3.16(m，4H)。MS(ES)M+H預期367.39，發(fā)現(xiàn)值為368.1。
合成1-[4-(4-氟苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-吡唑基)-乙酮 按照方案T，使用4-氯-1H-吡唑、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。進行柱層析，使用溶劑混合物(己烷/乙酸乙酯＝3/2)，提供為白色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.54-7.56(d，2H)，7.46(s，1H)，6.94-7.2(m，2H)，6.84-6.88(m，2H)，4.98(s，2H)，3.62-3.82(m，4H)，3.0-3.1(m，4H)。MS(ES)M+H預期322.77，發(fā)現(xiàn)值為323.1。
合成2-(3-氨基-5-甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氟苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮 按照方案T，使用5-甲基-1H-吡唑-3-基胺、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。進行柱層析，使用溶劑混合物(己烷/乙酸乙酯＝1/4)，提供為無色油狀物的標題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.12-7.18(m，3H)，7.0-7.08(t，2H)，4.8(s，2H)，5.1(s，2H)，3.78-3.88(m，4H)，3.18-3.38(m，4H)，2.28(s，3H)。MS(ES)M+H預期317.37，發(fā)現(xiàn)值為318.1。
合成3-氨基-1-{2-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 按照方案T，使用3-氨基-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。進行柱層析，使用溶劑混合物(己烷/乙酸乙酯＝1/4)，提供為無色油狀物的標題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.94-7.1(m，2H)，6.84-6.88(m，2H)，5.52(s，2H)，4.78(s，2H)，4.24-4.32(q，2H)，3.74-3.82(m，4H)，3.0-3.1(m，4H)，2.3(s，3H)，1.31-1.38(t，3H)。MS(ES)M+H預期389.43，發(fā)現(xiàn)值為390.1。
合成2-(3-氨基-4-氯-5-甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氟苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮 按照方案T，使用4-氯-5-甲基-1H-吡唑-3-基胺、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。進行柱層析，使用溶劑混合物(己烷/乙酸乙酯＝1/4)，提供為無色油狀物的標題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.02-7.08(m，2H)，6.94-7.0(t，2H)，4.85(s，2H)，4.2(s，2H)，3.80-3.88(m，4H)，3.14-3.34(m，4H)，2.34(s，3H)。MS(ES)M+H預期值317.37，發(fā)現(xiàn)值為318.1。MS(ES)M+H預期值351.81，發(fā)現(xiàn)值為352.1。
合成2-(3-氨基-4-溴-5-甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氟苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮 按照方案T，使用4-溴-5-甲基-1H-吡唑-3-基胺、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。進行柱層析，使用乙酸乙酯，提供為無色油狀物的標題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.94-7.02(m，2H)，6.82-6.88(t，2H)，4.84(s，2H)，4.1(s，2H)，3.72-3.78(m，4H)，3.04-3.08(m，4H)，2.16(s，3H)。MS(ES)M+H預期值317.37，發(fā)現(xiàn)值為318.1。MS(ES)M+H預期值396.27，發(fā)現(xiàn)值為396。
合成2-(5-叔丁基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮 按照方案T，使用5-叔丁基-3-三氟甲基-1H-吡唑、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。進行柱層析，使用溶劑混合物(己烷/乙酸乙酯＝1/1)，提供為無色油狀物的標題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.94-7.08(t，2H)，6.82-6.88(dd，2H)，6.32(s，1H)，5.14(s，2H)，3.62-3.80(m，4H)，3.05-3.18(m，4H)，1.35(s，9H)。MS(ES)M+H預期值412.43，發(fā)現(xiàn)值為413.1。
合成2-{2-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸乙酯 按照方案T，使用5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸乙酯、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。進行柱層析，使用溶劑混合物(己烷/乙酸乙酯＝1/1)提供為白色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.94-7.0(m，2H)，6.84-6.88(dd，2H)，6.58(s，1H)，5.04(s，2H)，4.3-4.38(q，2H)，3.62-3.80(m，4H)，3.02-3.14(m，4H)，2.3(s，3H)，1.32-1.38(t，3H)。13C NMR(400MHz，CDCl3)δ180，165，119，116.2，116，109，61.8，52，51.5，50.8，45.8，42.6，14.4，10.2。
合成2-(3，5-二異丙基-4-氯-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮 按照方案T，使用3，5-二異丙基-4-氯-1H-吡唑、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。進行柱層析，使用溶劑混合物(己烷/乙酸乙酯＝1/1，Rf＝0.76)，提供為白色固體的標題化合物。MS(ES)M+H)預期值＝406.9，發(fā)現(xiàn)值為407.1。
合成2-{2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-5-噻吩-2-基-2H-吡唑-3-羧酸乙酯 按照方案T，使用5-噻吩-2-基-2H-吡唑-3-羧酸乙酯、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。進行柱層析，使用溶劑混合物(己烷/乙酸乙酯＝1.5/1)，提供標題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.34-7.38(m，1H)，7.24-7.26(m，1H)，7.12(s，1H)，7.04-7.08(dd，1H)，6.96-7.2(m，2H)，6.88-6.94(m，2H)，4.32-4.42(q，2H)，3.52-3.58(m，4H)，3.05-3.35(m，4H)，1.32-1.42(m，3H)。13C NMR(400MHz，CDCl3)δ164.2，128，126.8，126.6，120.2，118.4，115.2，62.5，54.2，50.5，42.6，44，14.6。
合成2-(4-氨基-3-七氟丙基-5-甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮 按照方案T，使用4-氨基-3-七氟丙基-5-甲基-1H-吡唑、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。進行柱層析，使用溶劑混合物(己烷/乙酸乙酯＝1/4，Rf＝0.42)，提供為無色油狀物的標題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.88-6.94(d，2H)，7.22-7.26(d，2H)，4.98(s，2H)，3.64-3.82(m，4H)，3.1-3.22(m，4H)，2.98(s，2H)，2.18(s，3H)。MS(ES)M+H)預期值＝501.82，發(fā)現(xiàn)值為502.1。
合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-乙基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮 按照方案T，使用4-氯-5-乙基-3-三氟甲基-1-H-吡唑、K2CO3、1-[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。進行柱層析，使用溶劑混合物(己烷/乙酸乙酯＝2/3，Rf＝0.53)，提供為白色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.18-7.22(d，2H)，6.38-6.48(m，2H)，4.98(s，2H)，3.86(s，3H)，3.66-3.76(m，4H)，3.1-3.2(m，4H)，2.66-2.74(q，2H)，1.18-1.28(m，3H)。MS(ES)M+H)預期值＝464.82，發(fā)現(xiàn)值為465。
合成2-(4-氯-5-異丙基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮 按照方案T，使用4-氯-5-異丙基-3-三氟甲基-1-H-吡唑、K2CO3、1-[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。進行柱層析，使用溶劑混合物(己烷/乙酸乙酯＝5.5/4.5，Rf＝0.52)，提供為白色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.19-7.22(d，2H)，6.42-6.48(m，2H)，5.18(s，2H)，3.88(s，3H)，3.56-3.78(m，4H)，3.22-3.44(m，4H)，3.04-3.14(m，1H)，1.44-1.48(d，6H)。13C NMR(400MHz，CDCl3)δ164.2，154.8，151，130，109.8，102，56.2，54，50.5，50，45.2，42.6，26.2，22.1。
合成2-(4-氯-3-異丙基-5-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮 按照方案T，使用4-氯-3-異丙基-5-三氟甲基-1-H-吡唑、K2CO3、1-[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。進行柱層析，使用溶劑混合物(己烷/乙酸乙酯＝2/3，Rf＝0.45)，提供為白色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.19-7.22(d，2H)，6.38-6.48(m，2H)，5(s，2H)，3.86(s，3H)，3.62-3.78(m，4H)，3.08-3.18(m，4H)，2.98-3.04(m，1H)，1.35-1.41(d，6H)。13C NMR(400MHz，CDCl3)δ163.8，154.8，150.5，130，109.8，102，56.4，52.8，50，49.8，45.2，42.6，26.8，20。
合成2-(4-氯-3-n-丙基-5-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮
按照方案T，使用4-氯-3-正丙基-5-三氟甲基-1-H-吡唑基、K2CO3、1-[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-哌嗪-1-yl]-乙酮和DMF。進行柱層析，使用溶劑混合物(己烷/乙酸乙酯＝3/7，Rf＝0.78)，提供為白色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.22-7.24(d，2H)，6.42-6.48(m，2H)，5.7(s，2H)，3.8(s，3H)，3.72-3.78(m，4H)，3.22-3.42(m，4H)，2.66-2.72(t，2H)，1.58-1.68(m，2H)，0.98-1.02(t，3H)。13CNMR(400MHz，CDCl3)δ164，154.8，150.5，130，109.8，102.2，56.4，52.8，50，49.8，45.2，42.6，26，21.8，14。
合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-溴-3-苯基-5-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮 按照方案T，使用4-溴-3-苯基-5-三氟甲基-1H-吡唑、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。進行柱層析，使用溶劑混合物(己烷/乙酸乙酯＝1/1，Rf＝0.51)提供為白色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.42-7.52(m，5H)，7.18-7.22(d，1H)，6.38-6.42(dd，1H)，6.46-6.48(d，1H)，4.94(s，2H)，3.88(s，3H)，3.5-3.78(m，4H)，3.18(s，4H)。
合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-苯基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮 按照方案T，使用4-氯-5-苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。進行柱層析，使用溶劑混合物(己烷/乙酸乙酯＝2/3，Rf＝0.92)提供為白色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.78-7.84(m，2H)，7.36-7.52(m，4H)，6.38-6.48(m，2H)，5.2(s，2H)，3.88(s，3H)，3.62-3.78(m，4H)，3.18-3.26(s，4H)。13C NMR(400MHz，CDCl3)164.4，156，150.4，130.4，130，128.6，110.2，102.4，56.4，52，50.4，44.6，42。
合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-3-[3-氟-苯基]-5-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮 按照方案T，使用4-氯-3-[3-氟苯基]-5-三氟甲基-1H-吡唑、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。進行柱層析，使用溶劑混合物(己烷/乙酸乙酯＝2/3，Rf＝0.51)，提供為白色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.44-7.52(m，1H)，7.18-7.28(m，4H)，6.38-6.48(m，2H)，4.94(s，2H)，3.84(s，3H)，3.52-3.78(m，4H)，3.12(s，4H)。
合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-[3-氟-苯基]-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮 按照方案T，使用4-氯-5-[3-氟苯基]-3-三氟甲基-1H-吡唑、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。進行柱層析，使用溶劑混合物(己烷/乙酸乙酯＝2/3，Rf＝0.59)，提供為白色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.64-7.68(d，1H)，7.56-7.62(d，1H)，7.36-7.42(m，1H)，7.22-7.24(m，2H)，7.08-7.12(m，1H)，6.42-6.52(m，2H)，5.2(s，2H)，3.9(s，3H)，3.62-3.82(m，4H)，3.12-3.22(m，4H)。
1-[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-3，5-二-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮
按照常規(guī)方案T，使用4-氯-3，5-二-三氟甲基-吡唑、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。進行柱層析，使用溶劑混合物(己烷/乙酸乙酯＝1/1)，提供為白色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.22-7.24(m，2H)，6.42-6.52(m，2H)，5.2(s，2H)，3.88(s，3H)，3.58-3.82(m，4H)，3.14-3.24(m，4H)。MS(ES)(M+H)預期值＝505.24，發(fā)現(xiàn)值為506。
1-[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-甲基-4，5-二溴吡唑-1-基)-乙酮 按照常規(guī)方案T，使用3-甲基-4，5-二溴-吡唑、K2CO3、2氯-1-[4(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。進行柱層析，使用溶劑混合物(己烷/乙酸乙酯＝1/1)，提供為白色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.22-7.23(m，1H)，6.42-6.50(m，2H)，4.95(s，2H)，3.90(s，3H)，3.68-3.78(m，4H)，3.14-3.24(m，4H)。MS(ES)(M+H)預期值＝506.6，發(fā)現(xiàn)值為506.9。
2-(3-氨基-4-氯-5-苯基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮 按照常規(guī)方案T，使用4-氯-5-苯基-1H-吡唑-3-基胺、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。進行柱層析，使用溶劑混合物(己烷/乙酸乙酯＝1/4，Rf＝0.68)，提供為白色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.79-7.81(d，2H)，7.32-7.42(m，3H)，7.18-7.22(d，1H)，6.44-6.48(d，1H)，6.36-6.42(dd，1H)，4.94(s，2H)，4.28(s，2H)，3.88(s，3H)，3.76-3.86(m，4H)，3.12-3.18(m，4H)。MS(ES)(M+H)預期值＝460.36，發(fā)現(xiàn)值為460。
1-[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-3，5-二甲基-吡唑-1-基)-乙酮 按照常規(guī)方案T，使用4-氯-3，5-二甲基-吡唑、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。進行柱層析，使用溶劑混合物(己烷/乙酸乙酯＝1/1，Rf＝0.28)，提供為白色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.19-7.22(m，2H)，6.39-6.49(m，2H)，4.86(s，2H)，3.84(s，3H)，3.64-3.78(m，4H)，3.1-3.18(m，4H)，2.12-2.42(d，6H)。MS(ES)(M+H)預期值＝397.3，發(fā)現(xiàn)值為397。
1-[4(4-氯3甲氧基苯基)-2-甲基-哌嗪-1-基]2-(4-氯3-苯基-5-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮 按照常規(guī)方案T，使用4-氯-5-苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-(S)-甲基-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。進行柱層析，使用溶劑混合物(己烷/乙酸乙酯＝2/3，Rf＝0.6)，提供為白色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.4-7.52(m，5H)，7.19-7.22(d，1H)，6.38-6.48(d，2H)，4.78-5.22(m，3H)，4.4-4.42(m，2H)，4.0(s，1H)，3.88(s，3H)，3.42-3.58(m，2H)，3.32-3.38(d，1H)，3.15(s，1H)，2.72-2.96(m，3H)1.28-1.38(m，4H)。MS(ES)(M+H)預期值＝527.4，發(fā)現(xiàn)值為527。
1-[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-甲基-4-氯-5-溴吡唑-1-基)-乙酮
按照常規(guī)方案T，使用3-甲基-4-氯-5-溴-吡唑、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。進行柱層析，使用溶劑混合物(己烷/乙酸乙酯＝1/1)，提供為白色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.22-7.23(m，1H)，6.42-6.50(m，2H)，4.92(s，2H)，3.90(s，3H)，3.70-3.80(m，4H)，3.12-3.22(m，4H)。MS(ES)(M+H)預期值＝462.17，發(fā)現(xiàn)值為462.9。
1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-(S)-甲基-哌嗪-1-基]-2-(3-甲基-4-氯-5-溴吡唑-1-基)-乙酮 按照常規(guī)方案T，使用3-甲基-4-氯-5-溴-吡唑、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-(S)-甲基-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。進行柱層析，使用溶劑混合物(己烷/乙酸乙酯＝1/1)，提供為白色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.18-7.22(m，1H)，6.38-6.46(m，2H)，4.78-5.22(m，3H)，4.38-4.42(m，1H)，4.2(s，1H)，3.85(s，3H)，3.8(s，1H)，3.42-3.58(m，2H)，3.32-3.38(d，1H)，3.15(s，1H)，2.72-2.96(m，3H)，1.26-1.38(m，4H)。MS(ES)(M+H)預期值＝476.19，發(fā)現(xiàn)值為476.9。
1-[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-[2-氟-苯基]-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮 按照常規(guī)方案T，使用4-氯-5-[2-氟苯基]-3-三氟甲基-1H-吡唑、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。進行柱層析，使用溶劑混合物(己烷/乙酸乙酯＝2/3，Rf＝0.6)，提供為白色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.44-7.56(m，2H)，7.26-7.32(t，1H)，7.18-7.26(m，2H)，6.44-6.46(d，1H)，6.36-6.42(dd，1H)，4.95(s，2H)，3.86(s，3H)，3.5-3.68(m，4H)，3.02-3.14(s，4H)。MS(ES)(M+H)預期值＝531.3，發(fā)現(xiàn)值為531。
1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-苯基-吡唑-1-基)-乙酮 按照常規(guī)方案T，使用4-氯-5-甲基-3-苯基-吡唑、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。進行柱層析，使用溶劑混合物(己烷/乙酸乙酯＝1/3，Rf＝0.7)，提供為白色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.82-7.88(m，2H)，7.38-7.42(t，2H)，7.32-7.36(m，1H)，7.18-7.22(d，1H)，6.38-6.48(m，2H)，4.99(s，2H)，3.88(s，3H)，3.72(m，4H)，3.083.18(m，4H)，2.34(s，3H)。MS(ES)(M+H)預期值＝459.38，發(fā)現(xiàn)值為459。
1-[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-3-[2-氟-苯基]-5-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮 按照常規(guī)方案T，使用4-氯-5-[2-氟苯基]-3-三氟甲基-1H-吡唑、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。進行柱層析，使用溶劑混合物(己烷/乙酸乙酯＝2/3，Rf＝0.6)，提供為白色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.52-7.58(m，1H)，7.38-7.46(m，1H)，7.14-7.26(m，3H)，6.44-6.51(m，2H)，5.22(s，2H)，3.84(s，3H)，3.62-3.82(m，4H)，3.12-3.24(m，4H)。MS(ES)(M+H)預期值＝531.0，發(fā)現(xiàn)值為531。
1-[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-3-[4-三氟甲基-苯基]-5-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮 按照常規(guī)方案T，使用4-氯-5-[4-三氟甲基苯基]-3-三氟甲基-1H-吡唑、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。進行柱層析，使用溶劑混合物(己烷/乙酸乙酯＝1/3，Rf＝0.91)，提供為無色油狀物的標題化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.99-8.12(d，1H)，7.66-7.71(d，1H)，7.22-7.24(m，1H)，6.44-6.52(m，2H)，5.22(s，2H)，3.85(s，3H)，3.62-3.82(m，4H)，3.16-3.24(m，4H)。MS(ES)(M+H)預期值＝581.35，發(fā)現(xiàn)值為581。
1-[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-[4-三氟甲基-苯基]-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮 按照常規(guī)方案T，使用4-氯-3-[4-三氟甲基苯基]-5-三氟甲基-1H-吡唑、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。進行柱層析，使用溶劑混合物(己烷/乙酸乙酯＝1/3，Rf＝0.85)，提供為白色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.78-7.8(d，1H)，7.62-7.66(d，1H)，7.20-7.22(m，1H)，6.40-6.48(m，2H)，4.92(s，2H)，3.88(s，3H)，3.60-3.78(m，4H)，3.16-3.20(m，4H)。MS(ES)(M+H)預期值＝581.35，發(fā)現(xiàn)值為581。
1-[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-3-[4-甲氧基苯基]-5-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮
按照常規(guī)方案T，使用4-氯-5-[4-甲氧基苯基]-3-三氟甲基-1H-吡唑、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。進行柱層析，使用溶劑混合物(己烷/乙酸乙酯＝3/7，Rf＝0.45)，提供為無色油狀物的標題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.76-7.78(d，1H)，7.22-7.24(d，1H)，6.94-6.96(d，1H)，6.42-6.52(m，2H)，4.98(s，2H)，3.88(s，3H)，3.82(s，3H)，3.62-3.82(m，4H)，3.16-3.24(m，4H)。MS(ES)(M+H)預期值＝543.38，發(fā)現(xiàn)值為543。
1-[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-[4-甲氧基苯基]-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮 按照常規(guī)方案T，使用4-氯-5-[4-甲氧基苯基]-3-三氟甲基-1H-吡唑、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。進行柱層析，使用溶劑混合物(己烷/乙酸乙酯＝3/7，Rf＝0.36)，提供為無色油狀物的標題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.36-7.39(d，1H)，7.20-7.22(d，1H)，6.88-7.22(d，2H)，6.38-6.48(m，2H)，4.92(s，2H)，3.88(s，3H)，3.84(s，3H)，3.56-3.78(m，4H)，3.14-3.18(m，4H)。MS(ES)(M+H)預期值＝543.38，發(fā)現(xiàn)值為542.9。
2-[4-氯-5-(4-氟-苯基)-3-甲硫基-吡唑-1-基]-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮
按照常規(guī)方案T，使用4-氯-5-(4-氟-苯基)-3-甲硫基-吡唑-]-基、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。進行柱層析，使用溶劑混合物(己烷/乙酸乙酯＝1/4，Rf＝0.77)，提供為無色油狀物的標題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.82-7.88(m，2H)，7.21-7.25(m，1H)，7.04-7.14(t，2H)，6.42-6.51(m，2H)，5.4(s，2H)，3.9(s，3H)，3.7-3.8(m，4H)，3.25-3.52(m，4H)，2.4(s，3H)。13C NMR(400MHz，CDCl3)δ164.8，158，152，147，135，131，130，119，115.4，115，110，104，56.5，52.8，50.8，50，45.4，42.2，18.6。
1-[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-[4-氟苯基]-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮 按照常規(guī)方案T，使用4-氯-3-[4-氟苯基]-5-三氟甲基-1H-吡唑、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。進行柱層析，使用溶劑混合物(己烷/乙酸乙酯＝3.5/6.5，Rf＝0.83)，提供為白色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.44-7.49(m，2H)，7.14-7.22(m，3H)，6.38-6.48(m，2H)，4.9(s，2H)，3.89(s，3H)，3.54-3.78(m，4H)，3.14(s，4H)。13C NMR(400MHz，CDCl3)δ164.8，162，155，152，143，132，131，122，115.4，115，110，100，56.2，52.2，50.8，50，45.4，42.2。
2-[4-氯-3-(5-氯-噻吩-2-基)-5-甲基-吡唑-1-基]-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮 按照常規(guī)方案T，使用4-氯-3-(5-氯-噻吩-2-基)-5-甲基-吡唑-1-基、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。進行柱層析，使用溶劑混合物(己烷/乙酸乙酯＝1/4，Rf＝0.8)，提供標題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.39-7.41(d，1H)，7.21-7.24(m，1H)，6.86-6.88(d，1H)，6.42-648(dd，1H)，6.48-6.51(m，1H)4.95(s，2H)，3.88(s，3H)，3.72-3.82(m，4H)，3.11-3.21(m，4H)，2.3(s，3H)。
2-[4-氯-3-(2-噻吩)-5-甲基-吡唑-1-基]-1-[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮 按照常規(guī)方案T，使用4-氯-3-(5-氯-噻吩-2-基)-5-甲基-吡唑-1-基、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。進行柱層析，使用溶劑混合物(己烷/乙酸乙酯＝1/4，Rf＝0.8)，提供標題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.62-7.66(m，1H)，7.24-7.26(m，1H)，7.18-7.22(d，1H)，7.45-7.8(m，1H)，6.39-6.48(m，2H)，4.95(s，2H)，3.86(s，3H)，3.70-3.78(m，4H)，3.09-3.18(m，4H)，2.3(s，3H)。
2-(4-氯-5-羥甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮 按照常規(guī)方案T，使用4-氯-5-羥甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。進行柱層析，使用溶劑混合物(己烷/乙酸乙酯＝1/8，Rf＝0.5)，提供標題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.21-7.28(m，1H)，6.41-6.51(m，2H)，5.18(s，2H)，4.66(s，2H)，3.86(s，3H)，3.70-3.78(m，4H)，3.11-3.24(m，4H)。
2-(4-氯-5-甲氧基甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮
按照常規(guī)方案T，使用4-氯-5-甲氧基甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。進行柱層析，使用溶劑混合物(己烷/乙酸乙酯＝1/4，Rf＝0.65)，提供標題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.15-7.18(d，1H)，6.65-6.68(d，1H)，6.51-6.58(dd，1H)，5.32(s，2H)，4.58(s，3H)，4.52(s，2H)，3.86(s，3H)，3.70-3.75(m，4H)，3.18-3.28(m，4H)。MS(ES)(M+H)預期值＝481.31，發(fā)現(xiàn)值為481.2。
4-氯-1-{2-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯 按照常規(guī)方案T，使用4-氯-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。進行柱層析，使用溶劑混合物(己烷/乙酸乙酯＝1/4，Rf＝0.81)，提供標題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.18-7.21(d，1H)，6.66-6.68(d，1H)，6.52-6.55(dd，1H)，5.42(s，2H)，4.30-4.36(q，2H)，3.85(s，3H)，3.70-3.77(m，4H)，3.18-3.28(m，4H)，2.22(s，3H)，1.32-1.38(t，3H)。MS(ES)(M+H)預期值＝455.34，發(fā)現(xiàn)值為455.2。
4-氯-1-{2-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯 按照常規(guī)方案T，使用4-氯-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。進行柱層析，使用溶劑混合物(己烷/乙酸乙酯＝1/4，Rf＝0.75)，提供標題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.19-7.22(d，1H)，6.64-6.66(d，1H)，6.54-6.58(dd，1H)，5.44(s，2H)，4.30-4.35(q，2H)，3.85(s，3H)，3.70-3.77(m，4H)，3.20-3.28(m，4H)，2.24(s，3H)，1.34-1.38(t，3H)。MS(ES)(M+H)預期值＝455.34，發(fā)現(xiàn)值為455.2。
2-(4-氯-5-環(huán)丙基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮 按照常規(guī)方案T，使用4-氯-5-環(huán)丙基-3-三氟甲基-吡唑-1-基、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。進行柱層析，使用溶劑混合物(己烷/乙酸乙酯＝1/5，Rf＝0.88)，提供標題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.20-7.24(d，1H)，6.48-6.50(d，1H)，6.42-6.46(dd，1H)，5.03(s，2H)，3.85(s，3H)，3.58-3.78(m，4H)，3.14-3.24(m，4H)，1.86-1.94(m，1H)，0.51-0.59(m，4H)。MS(ES)(M+H)預期值＝477.32，發(fā)現(xiàn)值為477.2。
4-氯-1-{2-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-甲基哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯 按照常規(guī)方案T，使用4-氯-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-(S)-甲基-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。進行柱層析，使用溶劑混合物(己烷/乙酸乙酯＝1/4，Rf＝0.81)，提供標題化合物HPLC保留時間＝4.51分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)。
2-(4-氯-3-(3-甲氧基苯基)-5-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-乙酮
按照常規(guī)方案T，使用4-氯-3-(3-甲氧基苯基)-5-三氟甲基-吡唑-1-基、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。進行柱層析，使用溶劑混合物(己烷/乙酸乙酯＝1/5，Rf＝0.82)，提供標題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.42-7.48(m，2H)，7.28-7.34(m，1H)，7.19-7.22(d，1H)，6.86-6.91(dd，1H)，6.39-6.47(m，2H)，4.99(s，2H)，3.88(s，3H)，3.84(s，3H)，3.72-3.8(m，4H)，3.12-3.18(m，4H)，2.3(3H)。MS(ES)(M+H)預期值＝491.34，發(fā)現(xiàn)值為491.2。13CNMR(400MHz，CDCl3)δ164.8，160，156，152，145，140，132，131，120，115.4，115，110，108，100，56.2，52.2，50.8，50，45.4，42.2，20。
4-氯-1-{2-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-甲基哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯 按照常規(guī)方案T，使用4-氯-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-(S)-甲基-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。進行柱層析，使用溶劑混合物(己烷/乙酸乙酯＝1/4，Rf＝0.75)，提供標題化合物HPLC保留時間＝4.74分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)。
2-(4-氯-3-環(huán)丙基-5-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮
按照常規(guī)方案T，使用4-氯-3-環(huán)丙基-5-三氟甲基-吡唑-1-基、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。進行柱層析，使用溶劑混合物(己烷/乙酸乙酯＝1/5，Rf＝0.83)，提供標題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.20-7.24(d，1H)，6.46-6.49(d，1H)，6.42-6.46(dd，1H)，5.1(s，2H)，3.88(s，3H)，3.65-3.78(m，4H)，3.14-3.24(m，4H)，1.65-1.72(m，1H)，1.01-1.12(m2H)，0.51-0.59(m，2H)。MS(ES)(M+H)預期值＝477.32，發(fā)現(xiàn)值為477.22。
2-(4-氯-5-環(huán)丙基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-乙酮 按照常規(guī)方案T，使用4-氯-5-環(huán)丙基-3-三氟甲基-吡唑-1-基、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-(S)-甲基-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。進行柱層析，使用溶劑混合物(己烷/乙酸乙酯＝1/5，Rf＝0.68)，提供標題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.19-7.22(d，1H)，6.41-6.49(m，2H)，4.94-5.26(m，2H)，4.8(s，1H)，4.41-4.44(d，1H)，4.0(s，1H)，3.91(s，3H)，3.52-3.58(d，2H)，3.36-3.42(m，1H)，3.2(s，1H)，2.8(s，1H)，1.84-1.94(m，1H)，1.3-1.5(m，3H)，0.51-0.59(m，4H)。MS(ES)(M+H)預期值＝491.34，發(fā)現(xiàn)值為491.2。
2-(4-氯-3-環(huán)丙基-5-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-乙酮 按照常規(guī)方案T，使用4-氯-3-環(huán)丙基-5-三氟甲基-吡唑-1-基、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-(S)-甲基-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。進行柱層析，使用溶劑混合物(己烷/乙酸乙酯＝1/5，Rf＝0.62)，提供標題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.19-7.22(d，1H)，6.39-6.48(m，2H)，5.01-5.21(m，2H)，4.75(s，1H)，4.38-4.42(d，1H)，4.18(s，1H)，3.92(s，3H)，3.53-3.59(d，2H)，3.42-3.48(m，1H)，3.25(s，1H)，2.8(s，1H)，1.84-1.94(m，1H)，1.3-1.5(m，3H)，0.98-1.41(d，2H)，0.51-0.59(m，2H)。MS(ES)(M+H)預期值＝491.34，發(fā)現(xiàn)值為491.2。
方案U氨乙?；〈姆蓟哙号c新穎的雜芳環(huán)系統(tǒng)由K2CO3參與的偶合反應合成1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-[5-硝基-吲唑-1-基]-乙酮 將2-氯-1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮(0.834g，3.3mmol)溶入無水DMF(15mL)，并在其中加入無水碳酸鉀(1.6g，11.6mmol)，在氮氣中室溫攪拌該反應混合物1小時。然后通過注射器加入在DMF(2mL)中的5-硝基-1H-吲唑(0.5g，2.9mmol)。反應在70℃加熱14小時，冷卻，然后用水猝滅，用乙酸乙酯萃取。有機層用Na2SO4干燥，隨后濃縮，通過在中性氧化鋁柱上純化(石油醚/乙酸乙酯)，得到為淡黃色固體的標題化合物。
合成1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-[7-硝基-吲唑-1-基]-乙酮 將2-氯-1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮(0.834g，3.3mmol)溶入無水DMF(15mL)中，在其中加入和無水碳酸鉀(1.6g，11.6mmol)，在氮氣中室溫攪拌反應混合物1小時。然后通過注射器在該混合物中加入在DMF(2mL)中的7-硝基-1H-吲唑(0.5g，2.9mmol)。反應在70℃加熱14小時，冷卻，然后用水猝滅，用乙酸乙酯萃取。有機層用Na2SO4干燥，隨后濃縮，通過在中性氧化鋁柱上純化(石油醚/乙酸乙酯)提供物質。該固體從DCM/石油醚重結晶，獲得為淡黃色固體的純產物。
合成2-苯并咪唑-1-基-1-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮 將苯并咪唑(0.785g，0.7mmol)溶入無水DMF(15mL)中，在其中加入無水碳酸鉀(340mg)和KI(20mg)，在氮氣中室溫攪拌反應混合物1小時。然后通過注射器在該混合物中加入在DMF(5mL)中的2-氯-1-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮(200mg，1.1mmol)。反應在140℃加熱14小時，冷卻然后用水猝滅，用乙酸乙酯萃取。有機層用Na2SO4干燥，隨后濃縮提供一種物質，該物質通過快速層析(CHCl3/MeOH)進行純化，提供純產物1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.10-7.65(m，4H)，7.26(d，2H)，6.83(d，2H)，4.99(s，2H)，3.79-3.66(m，4H)，3.14(br，4H)。
合成1-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(2，4-二甲基-咪唑-1-基)-乙酮 將2，4-二甲基咪唑(0.633g，0.7mmol)溶入無水DMF(15mL)中，在其中加入無水碳酸鉀(340mg)和KI(20mg)，在氮氣中室溫攪拌反應混合物1小時。然后通過注射器向該混合物中加入在DMF(5mL)中的2-氯-1-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮(200mg，1.1mmol)。反應在140℃加熱14小時，冷卻然后用水猝滅，用乙酸乙酯萃取。有機層用Na2SO4干燥，隨后濃縮提供一種物質，該物質通過硅膠柱(CHCl3/MeOH)進行純化。δ1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.25(d，2H)，6.80(d，2H)，6.53(s，1H)，4.62(s，2H)，3.78(br，2H)，3.59(br，2H)，3.21(br，4H)，2.31(s，3H)，2.17(s，1H)。
合成2-(5-氨基-3-甲硫基-[1，2，4]三唑-1-基)-1-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮 將5-甲硫基-2H-[1，2，4]三唑-3-基胺(0.216g，1.7mmol)溶入無水DMF(15mL)中，在其中加入無水碳酸鉀(800mg)和KI(20mg)，氮氣中室溫攪拌反應混合物1小時。然后通過注射器在該混合物中加入在DMF(5mL)中的2-氯-1-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮(500mg，1.8mmol)。反應在140℃加熱14小時，冷卻然后用水猝滅，用乙酸乙酯萃取。有機層用Na2SO4干燥，隨后濃縮提供粗產物，該產物通過柱層析(CHCl3/MeOH)進行純化。δ1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.24(d，2H)，6.98(d，2H)，6.24(s，2H)，4.84(s，2H)，3.57(m，4H)，3.21(m，2H)，3.13(m，2H)，2.37(s，3H)。
合成2-[5-(2-溴-苯基)-四唑-1-基]-1-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮 將5-苯基-1H-四唑(0.1216g，0.832mmol)溶入無水DMF(15mL)中，在其中加入無水碳酸鉀(400mg)和KI(20mg)，氮氣中室溫攪拌反應混合物1小時。然后通過注射器向該混合物中加入在DMF(5mL)中的2-氯-1-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮(250mg，0.92mmol)。反應在140℃加熱14小時，冷卻然后用水猝滅，用乙酸乙酯萃取。有機層用Na2SO4干燥，隨后濃縮提供一種物質，該物質通過快速柱層析(乙酸乙酯/石油醚)進行純化。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.17(br，2H)，7.49(br，3H)，7.24(br，2H)，6.85(br，2H)，5.60(s，2H)，3.82(m，2H)，3.71(m，2H)，3.19(m，4H)。
合成2-[5-(2-溴-苯基)-四唑-1-基]-1-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮
將5-(2-溴-苯基)-1H-四唑(0.374g，1.66mmol)溶入無水DMF(15mL)中，在其中加入無水碳酸鉀(800mg)和KI(20mg)，在氮氣中室溫攪拌1小時。然后通過注射器向該混合物中加入在DMF(5mL)中的2-氯-1-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮(500mg，1.8mmol)。反應在140℃加熱14小時，冷卻然后用水猝滅，用乙酸乙酯萃取。有機層用Na2SO4干燥，隨后濃縮提供一種物質，該物質通過快速柱層析(乙酸乙酯/石油醚)進一步純化。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.90(d，1H)，7.74(d，1H)，7.45(t，1H)，7.35(t，1H)，7.25(d，2H)，6.87(d，2H)，5.65(s，2H)，3.84(m，2H)，3.73(m，2H)，3.20(m，4H)。
合成2-(5-甲基-3-三氟甲基-1，2，4-三唑-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮 將0.04g(0.00026mol)5-甲基-3-三氟甲基-1，2，4-三唑、0.078g(0.00026mol)1-(氯乙酰基)-4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-哌嗪和0.04g(0.0004mol)碳酸鉀在3mL無水DMF中于80℃加熱14小時。反應混合物用水猝滅，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯相用水和鹽水各洗滌一次，用Na2SO4干燥，過濾，并濃縮，得到2-(5-甲基-3-三氟甲基-1，2，4-三唑-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮1HNMR(CDCl3，300MHz)δ7.22(m，1H)，6.48(s，1H)，6.443(m，1H)，5.07(s，2H)，3.87(s，3H)，3.71(m，4H)，3.18(m，4H)，2.50(s，3H)ppm；MS(ES)M+H預期值＝418.0，發(fā)現(xiàn)值＝418.2。
方案V通過酸或堿參與的脫保護制備化合物合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-3-(R)-羥甲基-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮和乙酸1-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-4-[2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙?；鵠-哌嗪-2-(R)-基甲酯 0℃，向在6mL of N，N-二甲基甲酰胺中的620mg(1.79mmol)2-(R)-芐氧基甲基-1-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪、500mg(2.05mmol)(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸和280mg(2.05mmol)1-羥基苯并三唑中加入430mg(2.24mmol)鹽酸1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺。2小時后，使反應溫熱至環(huán)境溫度，再攪拌12小時。使該溶液在水和乙酸乙酯之間分配，進行相分離。乙酸乙酯相用1M NaHSO4、水、1M NaOH、水和鹽水各洗滌一次，用Na2SO4干燥，過濾，并濃縮為油狀物。
將上面獲得的油狀物在6mL48％HBr的乙酸溶液與另外5mL乙酸一起在70℃加熱1小時，隨后冷卻至環(huán)境溫度。該混合物在乙酸乙酯和水之間分配，進行相分離。乙酸乙酯相用1M NaOH和鹽水各洗滌一次，用Na2SO4干燥，過濾，并濃縮。殘余物進行層析，得到為白色泡沫體的1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-3-(R)-羥甲基-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.18(m，1H)，6.59(m，1H)，6.51(m，1H)，5.43(m，1H)，5.24(m，1H)，5.14(m，1H)，4.34-3.90(m，2H)，3.18(s，3H)，3.17(par.obsc.m，1H)，3.49-3.30(m，4H)，3.27-3.07(m，3H)，2.18(m，3H)ppm(旋轉異構體)；MS(ES)M+H預期值＝481.0，發(fā)現(xiàn)值＝481.0。
此外，還分離出為無色玻璃狀的乙酸1-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-4-[2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙?；鵠-哌嗪-2-基甲酯1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.19(m，1H)，6.68(s，1H)，6.46(m，1H)，5.50(m，1H)，5.37(m，1H)，4.28-3.87(m，5H)，3.82(s，3H)，3.59-3.10(m，4H)，2.18(s，3H)，1.84(m，3H)ppm(旋轉異構體)；MS(ES)M+H預期值＝523.0，發(fā)現(xiàn)值＝523.0。
合成1-[4-(4-氯-3-甲基氨基甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮 室溫，90mg(0.15mmol)(2-氯-5-{4-[2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙?；鵠-哌嗪-1-基}-芐基)-甲基-氨基甲酸芐酯用過量HBr/AcOH處理幾小時，然后通過制備HPLC純化，得到1-[4-(4-氯-3-甲基氨基甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.30(d，1H)，7.10(s，1H)，6.87(d，1H)，5.08(s，2H)，4.24(s，2H)，3.71(d，4H)，3.21(d，4H)，2.71(s，3H)，2.28(s，3H)ppm MS(ES)M+H預期值＝464.1，發(fā)現(xiàn)值＝464.0。
合成1-[4-(3-氨基-4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮 284mg(0.5mmol)1-[4-(3-叔丁氧基羰基氨基-4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮溶于乙腈、甲醇各1mL以及異丙醇中的5M HCl1mL。幾小時后，過濾分離出固體的標題化合物1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.24(m，1H)，7.15(br，4H)，6.88(s，1H)，6.67(m，1H)，5.41(s，2H)，3.70(m，4H)，3.31(m，2H)，3.22(m，2H)，2.20(s，3H)ppm；MS(ES)M+H預期值＝436.0，發(fā)現(xiàn)值＝436.0。
合成4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-1-[2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酰基]-哌嗪-2-羧酸 標題化合物是按照HATU參與的偶合方案P制備的，其中使用4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-2-羧酸(-)-_醇酯和(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸作為偶合組分，得到固體產物。該產物還用10倍過量的1/1 THF/水中的LiOH處理24小時，反應物通過反相HPLC純化，得到為油狀物的產物1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.27(s，1H)，6.79(d，1H)，6.59(d，1H)，5.22(m，2H)，3.91(s，3H)，3.05-2.99(m，3H)，3.32-3.19(m，4H)，2.29(m，3H)，2.06(m，1H)MS(ES)(M+H)預期值＝495.1，發(fā)現(xiàn)值＝495.1。
方案W通過氫硼化物參與的還原烷基化制備化合物合成1-[4-(4-氯-3-甲基氨基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮 向在1mL甲醇中的60mg(0.13mmol)1-[4-(3-氨基-4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮中加入13mg(0.19mmol)氰基氫硼化鈉和14μL(0.16mmol)12.3M甲醛水溶液。3小時后，通過加入50μL濃HCl來猝滅反應。30分鐘后，使溶液在乙醚和水之間分配，進行相分離。水相用1M NaOH堿化，并用乙酸乙酯萃取兩次。合并的乙酸乙酯相用鹽水洗滌一次，用Na2SO4干燥，過濾，并濃縮為油狀物。將該油狀物溶于甲醇，用乙醚中的2M HCl酸化，用乙醚稀釋，得到固體產物MS(ES)M+H預期值＝450.0，發(fā)現(xiàn)值＝450.0；HPLC保留時間＝4.89分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)。
合成2-(4-氯-3-二甲基氨基-5-甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮 將120mg(0.30mmol)2-(4-氯-3-氨基-5-甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮溶于5mL四氫呋喃，加入0.10mL 0.1M H2SO4。在該混合物加入0.75mL(9mmol)37％甲醛水溶液，隨后加入113mg(3mmol)氫硼化鈉。4小時后，該溶液用50μL濃HCl猝滅。然后使混合物在1/1的乙醚/己烷和水之間分配，進行相分離。水相用1M NaOH堿化至pH＞10，并用乙酸乙酯萃取兩次。合并的乙酸乙酯相用水洗滌兩次，用鹽水洗滌一次，用Na2SO4干燥，過濾，并濃縮為油狀物。該油狀物通過層析純化，得到固體產物1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.20(d，1H)，6.48(s，1H)，6.42(d，1H)，4.84(s，2H)，3.86(s，3H)，3.74(m，2H)，3.63(m，2H)，3.17(m，4H)，2.79(s，6H)，2.16(s，3H)ppm；MS(ES)M+H預期值＝426.0，發(fā)現(xiàn)值＝426.0。
合成1-[4-(4-氯-3-二甲基氨基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮 向在1mL甲醇中的80mg(0.17mmol)1-[4-(3-氨基-4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮中加入30mg(0.39mmol)氰基氫硼化鈉和32μL(0.39mmol)12.3M的甲醛水溶液。3小時后，通過加入50μL濃HCl使該反應猝滅。30分鐘后，使溶液在乙醚和水之間分配，進行相分離。水相用1M NaOH堿化，用乙酸乙酯萃取兩次。合并的乙酸乙酯相用鹽水洗滌一次，用Na2SO4干燥，過濾，并濃縮為油狀物。將該油狀物溶于甲醇，用乙醚中的2M HCl酸化，用乙醚稀釋，得到固體產物1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.35(m，1H)，7.14(s，1H)，6.89(m，1H)，5.41(s，2H)，3.68(m，4H)，3.35(m，2H)，3.25(m，2H)，2.91(br s，6H)，2.20(s，3H)ppm；MS(ES)M+H預期值＝464.0，發(fā)現(xiàn)值＝464.0。
方案X通過?；蚧酋；苽浠衔锖铣蒒-(2-氯-5-{4-[2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙?；鵠-哌嗪-1-基}-苯基)-甲磺酰胺 向在1.5mL二氯甲烷中的50mg(0.1mmol)1-[4-(4-氯-3二甲基氨基-苯基)哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮加入39mg(0.5mmol)吡啶和21mg(0.12mmol)甲磺酸酐。20小時后，使該溶液在乙酸乙酯和水之間分配，進行相分離。乙酸乙酯相用鹽水洗滌一次，用Na2SO4干燥，過濾，并濃縮為油狀物。該油狀物用乙醚磨碎，得到為固體的標題化合物1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.33(s，1H)，7.34(m，1H)，6.97(m，1H)，6.90(m，1H)，5.39(s，2H)，3.63(m，4H)，3.26(m，2H)，3.17(m，2H)，3.03(s，3H)，2.20(s，3H)ppm；MS(ES)M+H預期值＝514.0，發(fā)現(xiàn)值＝514.0。
合成N-(2-氯-5-{4-[2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙?；鵠-哌嗪-1-基}-苯基)-乙酰胺
向在1.5mL二氯甲烷中的50mg(0.1mmol)1-[4-(4-氯-3-二甲基氨基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮加入39mg(0.5mmol)吡啶和11mg(0.12mmol)乙酸酐。20小時后，使該溶液在乙酸乙酯和水之間分配，進行相分離。乙酸乙酯相用鹽水洗滌一次，用Na2SO4干燥，過濾，并濃縮為油狀物。該油狀物用乙醚磨碎，得到為固體的標題產物1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.38(s，1H)，7.33(s，1H)，7.29(m，1H)，6.81(m，1H)，5.39(s，2H)，3.61(m，4H)，3.22(m，2H)，3.13(m，2H)，2.19(s，3H)，2.07(s，3H)ppm；MS(ES)M+H預期值＝478.0，發(fā)現(xiàn)值＝478.0。
合成N-(2-氯-5-{4-[2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙?；鵠-哌嗪-1-基}-苯基)-甲酰胺 向在1.5mL N，N-二甲基甲酰胺中的50mg(0.1mmol)1-[4-(4-氯-3-二甲基氨基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮加入22mg(0.2mmol)三乙胺和30μL(0.25mmol)甲酸氰基甲酯，混合物在90℃加熱18小時。使該溶液在乙酸乙酯和水之間分配，進行相分離。乙酸乙酯相用鹽水洗滌一次，用Na2SO4干燥，過濾，并濃縮為油狀物。將該油狀物用乙醚磨碎，得到為固體的標題產物1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.76(s，1H)，8.34(s，1H)，7.79(m，1H)，7.32(m，1H)，6.79(m，1H)，5.40(s，2H)，3.61(m，4H)，3.23(m，2H)，3.14(m，2H)，2.20(s，3H)ppm；MS(ES)M+H預期值＝464.0，發(fā)現(xiàn)值＝464.0。
方案Y通過烷基化制備化合物合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-3-(R)-甲氧基甲基-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮 向在0.7mL N，N-二甲基甲酰胺中的53mg(0.11mmol)1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-3-(R)-羥甲基-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮和19mg(0.13mmol)甲基碘中加入9mg(0.22mmol)在油中的60％氫化鈉。1小時后，反應用水猝滅，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯相用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，并濃縮，得到為泡沫體的標題產物MS(ES)M+H預期值＝495.0，發(fā)現(xiàn)值＝495.0；HPLC保留時間＝5.08分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)。
合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-(R)-甲氧基甲基-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮 標題化合物是按照HATU參與的偶合方案P制備的，其中使用1-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-3-(R)-甲氧基甲基-哌嗪和(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸作為偶合組分，得到固體產物1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.20(m，1H)，6.63(m，1H)，6.49(m，1H)，5.50(m，1H)，5.25(m，1H)，4.21(m，1H)，3.82(s，3H)，3.81-3.40(m，5H)，3.25(s，3H)，3.08-2.82(m，2H)，2.63(m，1H)，2.16(m，3H)ppm(旋轉異構體)；MS(ES)M+H預期值＝495.0，發(fā)現(xiàn)值＝495.0。
方案Z通過過酸參與的N-氧化制備化合物合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-4-氧代-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮 0℃，向在3mL二氯甲烷中的103mg(0.23mmol)1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮加入60mg(0.34mmol)間-氯過苯甲酸。30分鐘后，使反應物在1/1乙醚/乙酸乙酯和水之間分配，進行相分離。有機相用1M NaOH、水、鹽水各洗滌一次，用Na2SO4干燥，過濾，沉淀出固體產物1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.09(s，1H)，7.70(m，1H)，7.52(m，1H)，5.40(m，2H)，4.28(m，1H)，4.10(m，2H)，3.98(m，1H)，3.90(s，3H)，3.85(par.obs.m，1H)，3.66(m，1H)，2.90(m，2H)，2.20(s，3H)ppm；MS(ES)M+H預期值＝467.0，發(fā)現(xiàn)值＝467.0。
方案AA通過SUZUKI偶合來合成三取代的吡唑4-氯-3-甲基-5-苯基-吡唑 將4-氯-3-甲基-5-溴吡唑(1.27mmole)溶入無水DMF(20mL)中，在其中加入Pd(PPH3)4(0.44mmole)，隨后加入Na2CO3(在1mL水中的344.1mg)和苯基硼酸(1.41mmole)。然后，混合物在150℃回流22小時，冷卻至室溫，然后過濾除去無機鹽。在其中加入20mL二氯甲烷，用水洗滌以除去所有DMF。有機層用Na2SO4干燥，除去后得到粗產物，該產物然后進行層析獲得純的化合物。
通過方案AA制備的其它吡唑
方案BB通過酰肼和硫代酰胺的環(huán)化縮合得三唑5-甲基-3-三氟甲基-1，2，4-三唑 2.3g(0.03125mol)硫代乙酰胺和4g(0.03125mol)三氟乙酰肼(trifluoroaceticacid hydrazide)在150℃加熱2天。獲得的白色固體用乙醚洗滌，真空干燥，得到5-甲基-3-三氟甲基-1，2，4-三唑。
制備有經(jīng)修飾的鍵合基區(qū)的化合物α-取代的乙?；I合基合成2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-丙-1-酮 將溶于無水CH2Cl2(20mL)的1-(4-氟苯基)-哌嗪(1g，5.5mmol)冷卻至0℃，在其中加入三乙胺(1.66g，16.5mmol)。緩慢加入2-溴丙酰氯(1.14g，6.6mol)，在同一溫度下再攪拌反應混合物1小時。混合物用碳酸氫鈉和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥。蒸發(fā)溶劑后提供中間體烷基溴(0.68g，3.7mmol)，將該中間體溶入無水DMF(20mL)中。加入碳酸鉀(2.1g)。在氮氣中室溫攪拌1小時后，通過注射器在該混合物中加入在DMF(5mL)中的3-甲基-4-氯-5-三氟甲基-(1H)-吡唑(1.3g，4.1mmol)。然后，反應在70℃加熱14小時，冷卻并用水猝滅，用乙酸乙酯萃取。有機層用Na2SO4干燥，隨后濃縮，提供的物質在中性氧化鋁柱(氯仿/甲醇)上純化。
合成2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-苯基-乙酮 向在20mL無水CH2Cl2中的4-氯-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基乙酸(0.1g，0.00036mol)和1-(4-氯苯基)哌嗪(0.060g，0.00031mol)中加入0.2mL三乙胺，室溫攪拌反應混合物30分鐘。然后加入TBTU(0.1g，0.00031mol)，室溫攪拌反應混合物17小時。反應混合物用60mL CH2Cl2稀釋，用飽和NaHCO3水溶液(2×50mL)、鹽水洗滌，然后用硫酸鈉干燥。濃縮后獲得的粗產物通過柱層析純化，得到為米色固體的產物1H NMR(CDCl3，300MHz)7.40-6.61(m，10H)，3.99(m，1H)，3.80(m，1H)，3.50-2.81(m，6H)，1.90(s，3H)ppm；MS(ES)M+H預期值＝497.1，發(fā)現(xiàn)值497.2。
合成2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-甲氧基-苯基)-乙酮
將AIBN(10mg)加入(3-甲氧基-苯基)-乙酸甲酯(2g，11mmol)的CCl4(30mL)溶液。然后，加熱該溶液回流，分批加入NBS(2.3g，13mmol)。添加完成后，反應混合物回流4小時。冷卻后，過濾出固體殘余物，濃縮濾液，產生溴-(3-甲氧基-苯基)-乙酸甲酯產物，該產物用石油醚反復洗滌。
將4-氯-3-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑(610mg，3.3mmol)溶入無水CH3CN(15mL)中，在其中加入無水碳酸鉀(1.15g)，氮氣中室溫攪拌形成的混合物1小時。然后通過注射器向該混合物中加入在CH3CN(5mL)中的溴-(3-甲氧基-苯基)-乙酸甲酯(900mg，2.8mmol)。然后，回流加熱該反應10小時，冷卻然后通過硅藻土濾層過濾。濃縮濾液，獲得(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-(3-甲氧基-苯基)-乙酸乙酯，該產物通過硅膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯)純化。
然后，將(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-(3-甲氧基-苯基)-乙酸甲酯溶于THF(20mL)，加入在水(5mL)中的LiOH(0.39g)。室溫攪拌混合物4小時。該時期后，真空下從反應混合物完全蒸發(fā)除去THF。殘余水層用乙酸乙酯(3×5mL)萃取，丟棄有機層。水性層在冰中冷卻，用濃HCl中和。該中和的水層用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，有機層用Na2SO4干燥，濃縮并通過快速層析(CHCl3/MeOH)純化，得到(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-(3-甲氧基-苯基)-乙酸。
將該化合物(90mg，0.275mmol)溶入無水CH2Cl2(10mL)，冷卻至0℃。在該冷的混合物中首先加入4氯苯基-哌嗪(0.059g，0.31mmol)，隨后加入T3P(0.35g，0.55mmol，50％的EtOAc溶液)。反應于室溫靜置過夜?；旌衔镉肅H2Cl2稀釋，然后順序用飽和NaHCO3溶液、鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，并濃縮，提供粗制產物。通過在中性氧化鋁上柱層析進行純化，得到2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-甲氧基-苯基)-乙酮1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.37-7.21(m，3H)，6.96-6.79(m，4H)，6.60(s，1H)，5.31(s，1H)，3.99(m，1H)，3.80(s，3H)，3.79(m，1H)，3.46(m，2H)，3.24(m，1H)，3.13(m，2H)，2.91(m，1H)，1.95(s，3H)。
實施例2在以下實施例中提到的方案是實施例2所述的方案。
方案A金屬催化的仲胺芳基化反應合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁酯 5-溴-2-氯苯甲醚(1.10g，5mmol，1.0equiv)、N-Boc-高哌嗪(1.0g，1equiv)、NaOtBu(0.72g，1.5eq)、外消旋-BINAP(58mg，0.015equiv)和Pd2Dba3(28mg，0.005eq)的混合物在3mL甲苯中于90℃加熱過夜。冷卻至室溫后，將殘余物溶入EtOAc中，并用水和鹽水洗滌。有機層用Na2SO4干燥，過濾，蒸發(fā)，并進行快速柱層析(1∶4 EtOAc/己烷)，得到1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁酯。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.13(d，1H)，6.22(d，1H)，6.20(dd，1H)，3.86(s，3H)，3.45(m，6H)，3.32(m，2H)，3.20(m，2H)，1.95(m，2H)，1.20(s，9H)。對(M+H-Boc)+觀察到的LCMS241。
二鹽酸1-(4-氯-3-丙氧基-苯基)-哌嗪 按照方案A，偶合4-溴-1-氯-2-丙氧基苯和N-Boc-哌嗪，得到Boc-保護的中間體。
Boc-保護的中間體用4M HCl在對二_烷中處理，得到標題化合物。
二鹽酸1-(4-氯-3-(2，2，2-三氟)乙氧基-苯基)-哌嗪
按照方案A，偶合4-溴-1-氯-2-(2，2，2-三氟)乙氧基苯和N-Boc-哌嗪，得到相應的Boc保護的中間體。
Boc-保護的中間體用4M HCl在對二_烷中處理，得到標題化合物。
二鹽酸1-(4-氯-3-(2-氟)乙氧基-苯基)-哌嗪 按照方案A，4-溴-1-氯-2-(2-氟)乙氧基苯和N-Boc-哌嗪偶合，得到相應的Boc保護的中間體。
Boc-保護的中間體用4M HCl在對二_烷中處理，得到標題化合物。
1-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-哌嗪 按照方案A，2-三氟甲基哌嗪和5-溴-2-氯-苯甲醚偶合，得到標題化合物。
(S)-1-(3-甲氧基-苯基)-3-甲基-哌嗪
在25mL燒瓶中加入467mg 3-溴苯甲醚(2.5mmol，1.0eq)、300mg(S)-2-甲基哌嗪(2.99mmol，1.2eq)、27mg Pd2dba3(0.03mmol，0.01eq)、50mg BINAP(0.08mmol，0.03eq)、336mg NaOtBu(3.5mmol，1.4eq)和5mL甲苯。在N2中，85℃油浴中攪拌該混合物過夜，然后真空除去溶劑，粗制物質用含水HCl處理，得到二鹽酸鹽。
1-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2，3-(順)-二甲基-哌嗪 步驟1將26gm乙二胺(0.43mole)和37.2gm 2，3-丁二酮(0.433mole)溶于1.21無水乙醚中，攪拌反應混合物過夜。除去溶劑，蒸餾出油性殘余物，獲得22gm(45％)中間體二亞胺。
步驟2于0℃向LAH(1.86gm，0.049mole)在無水THF(10ml)中的溶液中加入溶于THF(5ml)的中間體二亞胺(5gm，0.047mole)。然后，反應混合物在70℃回流過夜。反應冷卻至室溫，用5mL 15％NaOH猝滅，通過硅藻土過濾。濃縮濾液，獲得中間體順-2，3-二甲基哌嗪。
步驟3按照方案A，2，3-二甲基哌嗪和5-溴-2-氯-苯甲醚偶合，得到標題化合物。
合成1-(7-氯-苯并呋喃-4-基)-哌嗪
步驟1按照方案A，單-BOC-哌嗪和4-溴-7-氯-苯并呋喃偶合，得到Boc-保護的中間體。
步驟2將上述的0.139g(0.41mmol)Boc-保護的中間體溶于無水乙醚，加入2mL乙醚中的1M HCl。9小時后，過濾分離固體，并用無水乙醚洗滌，得到標題化合物。
1-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-順-2，5-二甲基-哌嗪 按照方案A，順-2，5-二甲基哌嗪和5-溴-2-氯-苯甲醚偶合，得到標題化合物。
合成1-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-反-2，5-二甲基-哌嗪 步驟1按照方案A，反-2，4-二甲基哌嗪和5-溴-2-氯苯甲醚偶合，得到粗制的標題化合物。不可能進行純化，因此取該混合物進行步驟2步驟20.159g(0.624mmol)含雜質標題化合物、0.204g(0.936mmol)BOC-酐和0.26mL(1.87mmol)三乙胺溶于無水二氯甲烷(10ml)，攪拌該溶液4小時。然后，溶液用10％檸檬酸洗滌兩次，用10％NaHCO3洗滌一次，用Na2SO4干燥，并濃縮。殘余物通過柱層析純化。
步驟3在N2氣氛中，向在甲醇中的150mg(0.42mmol)上述BOC-中間體加入乙醚中的5m HCl，攪拌混合物7小時。過濾分離形成的固體，得到為鹽酸鹽的標題化合物(0.110g，85％)。
方案B通過環(huán)化反應形成哌嗪環(huán)合成1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-哌嗪
步驟1將濃HCl(54.26g，1.486mol)加入在一個3L的三口圓底燒瓶中的2-甲氧基-4-硝基苯胺(50g，0.29mol)。反應混合物在80℃加熱0.5小時。然后冷卻至-10℃。在其中加入硝酸鈉水溶液(24.62g，0.356mol)。然后加入六氟磷酸(86.82g，0.594mol)，同時保持溫度在-2℃至0℃范圍，攪拌0.5小時。分離固體。過濾出固體并用冷水洗滌，隨后用50％乙醚中甲醇洗滌。然后，該固體在高真空下室溫干燥過夜。
將該固體加入到礦物油(170℃)中并于170℃攪拌0.5小時，然后冷卻至室溫靜置。加入碳酸鈉溶液(300mL)，進行蒸汽蒸餾，獲得4-氟-3-甲氧基硝基苯(3.5g，6.8％)。
步驟2阮內鎳(0.6g)加入到4-氟-3-甲氧基硝基苯(3.5g，0.02046mol)的無水甲醇溶液，溶液在10PSI氫氣中，在par-振蕩器中振蕩12小時。然后濾出阮內鎳，濃縮濾液，獲得粗制化合物。該化合物通過柱層析純化，使用石油醚∶乙酸乙酯(100∶3)作為洗脫液，得到微紅色液體的4-氟-3-甲氧基苯胺(1.4g，48％)。
步驟3將4-氟-3-甲氧基苯胺(0.5g，0.00354mol)溶于正丁醇(10mL)，室溫下，將該溶液加入鹽酸二(2-氯乙基)胺(0.632g，0.00354mol)的正丁醇溶液中。然后，反應混合物回流2天，冷卻至室溫，加入無水碳酸鈉(1.12g，0.01062mol)?；旌衔镌倩亓?天，之后蒸發(fā)出溶劑。殘余物溶于乙酸乙酯，用水、鹽水溶液洗滌，用Na2SO4干燥，并濃縮。粗殘余物通過柱層析純化，使用氯仿∶甲醇作為洗脫液(100∶5)，得到米色固體的標題化合物(58mg，7％)。
方案D合成哌嗪并通過芳基-鹵素置換法加成于芳基和雜芳基的鹵化物2-氯-5-哌嗪-1-基-苯甲酸乙酯
步驟10℃，向在乙醇(200ml)中的5-氯-2-硝基苯甲酸(15g，0.07mol)中滴加亞硫酰氯(27ml，0.37mol)。反應混合物在85℃回流過夜。反應冷卻至室溫，真空除去甲醇，將殘余物加到冰水中。形成的混合物用固體NaHCO3進行堿化，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層用水、鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，并濃縮，得到相應的乙酯。
步驟25-氯-2-硝基苯甲酸乙酯(15g，0.0655mol)、芐基哌嗪(28.8g，0.16mol)、無水K2CO3(9g，0.16mol)、碘化四丁銨(1.5g)在無水DMSO(150ml)中于120℃加熱過夜。冷卻該混合物至環(huán)境溫度，用水猝滅，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層用1.5N HCl萃取，丟棄。酸層用乙醚洗滌，用NaHCO3堿化，用新的乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層用水和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，并濃縮，得到2-硝基-5-哌嗪-1-基-苯甲酸乙酯。
步驟3氮氣中，向在甲醇(150ml)中的2-硝基-5-哌嗪-1-基-苯甲酸乙酯(22g，0.059mol)加入鈀碳(2.2g，10％)。H2中攪拌反應混合物2小時。過濾混合物并濃縮，得到相應的苯胺。
步驟4向在乙腈(50ml)中的氯化銅(3.0g，0.017mol)緩慢加入亞硝酸叔丁酯(1.7ml，0.015mol)，加熱該混合物至60℃保持15分鐘。緩慢加入在乙腈(10ml)中的上述苯胺(5.0g，0.015mol)，60℃攪拌該混合物30分鐘。反應冷卻至室溫，用水猝滅，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯相用水和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，并濃縮。粗產物通過柱層析純化，得到2-氯-5-哌嗪-1-基-苯甲酸乙酯。
步驟5向在無水二氯乙烷(20ml)中的2-氯-5-哌嗪-1-基-苯甲酸乙酯(0.8g，0.0022mol)加入氯甲酸1-氯乙酯(0.3ml，0.0026mol)，混合物在85℃加熱3.0小時。真空除去溶劑，殘余物溶于甲醇(10ml)，溶液在85℃回流1小時。冷卻溶液至環(huán)境溫度，真空除去甲醇，殘余物溶于水。該溶液用乙醚和氯仿洗滌。水層用NaHCO3堿化，用二氯甲烷萃取，用Na2SO4干燥，并濃縮。殘余物通過層析純化，得到標題化合物。
1-(2-溴-4-氯-5-甲氧基-苯基)-哌嗪
步驟1將2，5-二氯苯酚(25g，0.15mol)、甲基碘(108g，0.76mol)和無水K2CO3(105g，0.76mol)混合在無水丙酮(250ml)中，攪拌該混合物12小時。濃縮反應混合物。殘余物在乙酸乙酯中制成淤漿，用水和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，并濃縮，得到2，5-二氯苯甲醚。
步驟20℃，向在乙酸(50ml)中的2，5-二氯苯甲醚(17.5g，0.099mol)中加入濃硝酸(9ml)和濃硫酸(13ml)的混合物。攪拌反應混合物2小時。過濾分離固體，用水洗滌，并干燥。混合物用石油醚洗滌，除去鄰位異構體，其余的固體是純的2，5-二氯-4-硝基苯甲醚。
步驟3將2，5-二氯-4-硝基苯甲醚(6.0g，0.027mol)、芐基哌嗪(9.5g，0.05mol和無水K2CO3(9.36g，0.067mol)混合在無水DMSO(150ml)中。加入碘化四丁銨(0.6g)，混合物在120℃加熱12小時。反應冷卻至室溫，用水猝滅，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯相用Na2SO4干燥，并濃縮，得到N-芐基哌嗪中間體。
步驟4向步驟3獲得的中間體(11g，0.033mol)的無水甲醇溶液中加入鐵粉(7.38g，0.13mol)，隨后滴加氯化銨(12.7g，0.23mol)水溶液(100ml)，混合物在75℃加熱14小時。反應混合物冷卻至環(huán)境溫度，過濾，并濃縮。殘余物溶于乙酸乙酯，用水和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，并濃縮，得到2-(4-芐基哌嗪-1-基)-5-氯-4-甲氧基-苯胺。
步驟5按照方案G，2-(4-芐基-哌嗪-1-基)-5-氯-4-甲氧基-苯胺用溴化銅和亞硝酸叔丁酯處理，得到1-芐基-4-(2-溴-4-氯-5-甲氧基-苯基)-哌嗪。
步驟6向在無水1，2-二氯乙烷(20ml)中的1-芐基-4-(2-溴-4-氯-5-甲氧基-苯基)-哌嗪(1.0g，0.0025mol)加入氯甲酸1-氯乙酯(0.3ml，0.0026mol)，反應在85℃加熱3.0小時。真空除去溶劑，加入甲醇(10ml)，溶液回流1小時。真空除去甲醇，殘余物溶于水，水層用乙醚洗滌。該水層用NaHCO3堿化，用二氯甲烷萃取。二氯甲烷相用Na2SO4干燥，并濃縮。粗產物通過層析純化，得到標題化合物。
方案E連接哌嗪環(huán)系統(tǒng)后芳族系統(tǒng)鹵化的經(jīng)選擇的例子1-(2，4-二氯-5-甲氧基-苯基)-3-(S)-甲基-哌嗪
將在5mL 1∶1 DCM∶AcOH中的500mg 1-(3-甲氧基-苯基)-3-(S)-甲基-哌嗪(1.79mmol，1.00eq)加至25mL燒瓶?；旌衔镌诒≈欣鋮s至0℃，然后立刻在攪拌的溶液中加入550mg NCS(3.58mmol，2.00eq)。取下冰浴，在室溫攪拌該混合物約1小時。LC/MS顯示氯化產物的混合物，該混合物可通過制備HPLC分離。
(S)-1-(4-溴-3-甲氧基-苯基)-3-甲基-哌嗪 將在5mL 1∶1 DCM∶AcOH中的500mg(S)-1-(3-甲氧基-苯基)-3-甲基-哌嗪(1.79mmol，1.00eq)加至25mL燒瓶?；旌衔镌诒≈欣鋮s至0℃，然后立刻在該攪拌的溶液中加入91μL Br2(1.79mmol，1.00eq)。取下冰浴，在室溫攪拌該混合物約1小時。LC/MS顯示為溴化產物的混合物，該混合物可通過制備HPLC分離。
方案F將芳香族前體去甲基化/醚化用于哌嗪環(huán)系統(tǒng)的連接以得到關鍵芳基哌嗪部分的經(jīng)選擇的例子合成4-溴-7-氯-苯并呋喃 步驟1混合1.46g(6.99mmol)3-溴-6-氯苯酚、1.93g(13.98mmol)無水K2CO3與2.07g(10.48mmol)溴乙醛縮二乙醇(bromoacetaladehyde diethyl acetate)并在140℃加熱3小時。然后反應冷卻至環(huán)境溫度，在乙酸乙酯和水之間分配，進行相分離。乙酸乙酯層用水和鹽水各洗滌一次，用Na2SO4干燥，并濃縮，得到粗制的縮醛(2.3g，99％)。
步驟2在20mL甲苯中混合2.29g上述的粗制縮醛和4g多磷酸，混合物在90℃加熱3小時。然后反應冷卻至環(huán)境溫度，在乙酸乙酯和水之間分配，進行相分離。乙酸乙酯層用水、10％ NaHCO3和鹽水各洗滌一次，用Na2SO4干燥，并濃縮。殘余物通過柱層析純化得到標題化合物(0.550g，31％)。
4-溴-1-氯-2-(2，2，2-三氟)乙氧基苯 在一個500mL圓底燒瓶中混合14.7g 5-溴-2-氯苯酚(71mmol，1.0eq)、18.6g三苯基膦(71mmol，1.0eq)和200mL無水THF，該燒瓶配備N2進口管?；旌衔镌诒≈欣鋮s，然后加入12.4g偶氮二羧酸二乙酯(71mmol，1.0eq)。攪拌1小時后，加入5.7mL 2，2，2-三氟乙醇(78mmol，1.1eq)，從冰浴中取出燒瓶，在室溫攪拌過夜。反應用少量水猝滅，真空除去溶劑。殘余物溶于150mL DCM，用己烷稀釋，直到變混濁。將溶液置于冰箱中幾小時，丟棄結晶的氧化三苯膦副產物，母液真空濃縮，通過柱層析純化(EtOAc/己烷)。
4-溴-1-氯-2-(2-氟)乙氧基苯 在一個配備N2進口管的500mL圓底燒瓶中混合14.7g 5-溴-2-氯苯酚(71mmol，1.0eq)、18.6g三苯基膦(71mmol，1.0eq)和200mL無水THF?；旌衔镌诒≈欣鋮s，然后加入12.4g偶氮二羧酸二乙酯(71mmol，1.0eq)。攪拌1小時后，加入4.6mL 2-氟乙醇，從冰浴取出燒瓶，在室溫攪拌過夜。反應用少量水猝滅，真空除去溶劑。殘余物溶于150mL DCM，用己烷稀釋，直到變?yōu)榛鞚?。將溶液置于冰箱中幾小時，丟棄結晶的氧化三苯膦副產物，母液真空濃縮，通過柱層析純化(EtOAc/己烷)。
4-溴-1-氯-2-丙氧基苯 在一個配備回流冷凝器和N2進口管的50mL圓底燒瓶中混合1.2g 5-溴-2-氯苯酚(5.9mmol，1.0eq)、1.6g K2CO3(11.8mmol，2.0eq)、1.0g碘丙烷(5.9mmol，1.0eq)和16mL丙酮?；旌衔镌贜2中回流過夜。LC/MS顯示反應完成。在燒瓶中加入5mL H2O，混合物用2×20mL的1∶1 EtOAc/己烷萃取。丟棄水相，合并的有機物真空干燥，得到1.8g純產物。
方案H通過將肼加到α，β-炔酮來合成吡唑合成2-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-6-三氟甲基吡啶 步驟1向在DMF(1mL)中的2-氯-6-三氟甲基吡啶(91mg)、2-丁炔醇(0.043mL)、Pd2(PPh3)2Cl2(17.5mg)和CuI(4.8mg)的溶液中加入Et3N(0.3mL)。在25℃攪拌反應混合物12小時，殘余物在制備HPLC上純化，提供偶合的醇。
步驟2將該醇溶于CH2Cl2(2mL)，加入Dess-Martin高碘酸鹽(320mg)。反應混合物在25℃攪拌2小時，真空蒸發(fā)。殘余物通過制備HPLC純化，提供酮。
步驟3將該酮溶于EtOH(10mL)，加入肼。加熱反應混合物回流1小時，冷卻至室溫，真空蒸發(fā)。殘余物通過制備HPLC純化，提供標題化合物。
5-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-吡啶-2-甲腈
步驟1N2下，向在DMF(100ml)中的2，5-二溴吡啶(10gm，0.0422mol)溶液加入Cu(I)CN(2.5g，3.4mole)。反應混合物加熱至115℃過夜。反應混合物冷卻至環(huán)境溫度，倒入水中，用EtOAc萃取四次。濃縮合并的乙酸乙酯相，殘余物通過層析純化，產生5-溴-2-氰基吡啶。
步驟2和3向在無水THF(50ml)中的5-溴-2-氰基吡啶(1.8g，9.84mmol)加入Et3N(2.75ml，19.7mmol)、3-丁炔-2-醇(1.03gm，14.75mmol)和PdCl2(PPh3)2(200mg)，反應混合物在80℃回流過夜。反應混合物冷卻至環(huán)境溫度，真空除去THF。殘余物用水制成淤漿，用氯仿萃取。分離氯仿層，用水、NaHCO3、1M檸檬酸和鹽水各洗滌一次。氯仿層用Na2SO4干燥，并濃縮。粗殘余物溶于丙酮(25ml)，冷卻至0℃，加入Jones試劑(4ml)。12小時后，除去丙酮，殘余物用水和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，并濃縮，得到相應的炔酮。
步驟4將該炔酮中間體(1.83g，10.75mmol)溶于無水THF(30ml)，加入肼水合物(0.582g，11.83mmol)，攪拌該溶液3小時。然后濃縮反應混合物，使殘余物在水和CHCl3之間分配。氯仿層用水和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，并濃縮。殘余物通過層析純化，得到標題化合物。
6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-吡啶-2-羧酸甲基酰胺 步驟1按照方案X，6-溴吡啶甲酸與甲胺偶合，得到相應的酰胺。
步驟2和3按照與前面實施例相同的兩步方法，6-溴-N-甲基吡啶酰胺轉化為相應的共軛酮。
步驟4按照與前面實施例相同的方法，共軛酮與肼反應，得到標題化合物。
6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-吡啶-2-羧酸乙酯 步驟1和2向在無水THF(60ml)中的6-溴吡啶甲酸乙酯(5.37g，0.23mole)加入Et3N(3ml，0.0215mole)、3-丁炔-2-醇(1.5ml，0.0214mole)和PdCl2(PPh3)2(200mg)，反應混合物在80℃回流過夜。反應混合物冷卻至環(huán)境溫度，除去溶劑，殘余物在水和氯仿之間分配。氯仿層用水、NaHCO3、1M檸檬酸和鹽水各洗滌一次，用Na2SO4干燥，并濃縮。殘余物溶于丙酮(25ml)，冷卻至0℃，加入Jones試劑(25ml)。攪拌過夜后，真空除去丙酮，使殘余物在水和CHCl3之間分配。氯仿層用水和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，并濃縮，得到相應的酮。
步驟3按照方案H，中間體酮用肼處理，得到標題化合物。
2-甲基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-吡啶 步驟1將2-甲基吡啶(25g，0.268mole)溶于150mL冰乙酸，在其中加入20mL 50％H2O2。反應混合物加熱至85℃過夜。當TLC顯示起始物質完全消耗時，冷卻反應混合物至環(huán)境溫度，用Pd/C處理，以破壞過量的H2O2。然后濾出Pd/C，旋轉蒸萃過量AcOH。然后再用甲苯處理，共沸除去過量甲苯，產生27g N-氧化物1，產率為95％。
步驟2將該N-氧化物1(27g，0.247mole)溶于62mL濃H2SO4，冷卻至0℃。然后緩慢加入90mL H2SO4和115mL HNO3的混合物，形成的混合物在95℃加熱12小時。冷卻溶液至環(huán)境溫度，用NH3水堿化至pH 3，然后用CHCl3萃取三次。合并的CHCl3層用水和鹽水各洗滌一次，用Na2SO4干燥，濃縮得到為黃色固體是產物2(37g，96％)。
步驟3冷卻2-甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物2(10g，0.0649mole)，然后在其中滴加CH3COBr(30ml)。添加完成后，在50℃加熱反應混合物5小時。反應混合物冷卻至環(huán)境溫度，用10％NaHCO3堿化，用CHCl3萃取。氯仿相用水和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，并濃縮。殘余物通過層析純化，得到3。
步驟4將3(7g，0.0372mole)溶于CHCl3(45ml)，冷卻該溶液至0℃。然后通過滴液漏斗加入PCl3(14ml)，使反應混合物保持12小時。反應用10％NaHCO3猝滅，用CHCl3萃取。CHCl3層用水和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，并濃縮，獲得吡啶4(5.9g，91％)。
步驟5和6將吡啶4(5.8g，0.0337mole)溶于無水THF(30ml)。加入Et3N(9.5ml，0.0674mole)、3-丁炔-2-醇(3.6ml，0.505mole)和PdCl2(PPh3)2(400mg)，反應混合物在75℃回流過夜。反應混合物冷卻至環(huán)境溫度，真空除去THF。殘余物在水和氯仿之間分配，將兩層分離。氯仿層用水、NaHCO3、1M檸檬酸和鹽水各洗滌一次，用Na2SO4干燥，并濃縮。
上述的殘余物溶于丙酮(25ml)，冷卻至0℃，加入Jones試劑(10ml)。攪拌12小時后，真空除去丙酮，使殘余物在水和CHCl3之間分配。氯仿層用水和鹽水洗滌，然后用Na2SO4干燥，并濃縮，得到產物5，產率為20％。
步驟7將中間體5(0.6g，0.0038mole)溶于乙醇(15ml)，加入肼水合物(3.5ml)，攪拌該溶液12小時。濃縮反應混合物，使殘余物在水和CHCl3之間分配。氯仿層用水和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，然后濃縮。殘余物通過層析純化，得到標題化合物。
方案I通過縮合肼和β-二酮來合成吡唑的一般方法合成3-(2-吡啶基)-5-甲基吡唑
步驟1室溫攪拌下，將NaH(9.6g，400mmol)一次加入到二苯并-18-冠-6(1.24g，3.4mmol)和2-乙?；拎?22.4mL，200mmol)的THF(80mL)溶液中。室溫攪拌該混合物30分鐘，加入EtOAc(25mL)。然后加熱該混合物回流2小時，冷卻至室溫。再加入EtOAc(300mL)，反應混合物用飽和NaHCO3水溶液(150mL)猝滅。分離有機層，水層用EtOAc(3×100mL)萃取。合并的有機溶劑經(jīng)干燥(Na2SO4)，過濾并真空蒸發(fā)。粗混合物不經(jīng)處理使用。
步驟2室溫攪拌上面步驟的粗混合物在變性的EtOH(500mL)中的溶液，加入肼水合物(15mL)。然后加熱該溶液回流1小時，冷卻至室溫，真空蒸發(fā)。將殘余物溶于EtOAc(300mL)，用飽和NaCl水溶液洗滌(3×50mL)。有機層干燥(Na2SO4)，過濾和真空蒸發(fā)。粗混合物不經(jīng)處理即使用。
合成3-(3-吡啶基)-4-氯-5-甲基吡唑 按照與上面實施例相同的方法，首先將3-乙?；拎まD化為相應的二酮，然后用肼在甲醇中處理，得到吡唑。該中間體用N-氯琥珀酰亞胺處理，得到標題化合物。
合成2-(5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-吡啶 按照在前面實施例中前兩個步驟制備上面的吡唑，得到標題化合物LCMS(M+1)＝214.1。
4-(4-氯-5-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶
按照與制備3-(3-吡啶基)-4-氯-5-甲基吡唑相同的方法，由4-乙酰基吡啶起始，制備標題化合物。
合成2-甲基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-吡啶 步驟1在氮氣中，環(huán)境溫度下將在THF中的6-甲基吡啶甲酸乙酯(10g，0.061mol)和丙酮(8.91ml，0.12mol)加到無水THF(10ml)中的NaOMe(4.19g，0.091mol)。反應混合物于65℃回流過夜。然后反應冷卻至-10℃，用水(150ml)稀釋，真空除去THF。用乙酸調節(jié)pH至3.5，混合物用氯仿萃取。氯仿層用水和鹽水各洗滌一次，用Na2SO4干燥，并濃縮，獲得相應的二酮。
步驟2按照方案I，步驟1的二酮用肼處理，得到標題化合物。
合成嘧啶-4-羧酸乙酯 步驟110分鐘內，攪拌下向在吡啶(50ml)中的4-甲基嘧啶(5g，0.05mol)分批加入二氧化硒。反應混合物在60℃加熱2小時，然后冷卻至環(huán)境溫度，再攪拌12小時。濃縮該溶液，獲得的棕色固體用水洗滌，真空干燥，得到8gm 4-嘧啶羧酸。
步驟2向在無水乙醇(150ml)中的4-嘧啶羧酸(8g，0.06mol)中加入硫酸(3.16ml)，混合物回流12小時。濃縮反應混合物，在10％碳酸氫鈉和乙酸乙酯之間分配，進行相分離。乙酸乙酯層用水和鹽水洗滌用硫酸鈉干燥，并濃縮，得到7.7gm標題化合物。
合成4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-嘧啶
步驟1在氮氣氛中，向在無水THF(15ml)中的甲醇鈉(0.02mol)加入無水丙酮(0.07mol)，攪拌該溶液30分鐘。滴加在無水THF(20ml)中的嘧啶-4-羧酸乙酯(3.0g，0.02mol)。攪拌反應混合物30分鐘，隨后回流加熱1小時。冷卻反應混合物至室溫，用乙酸中和，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層用水和鹽水各洗滌一次，用硫酸鈉干燥，并濃縮，得到相應的二酮。
步驟2按照方案I，將步驟1的二酮用肼處理，得到標題化合物。
5-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-吡啶-2-羧酸乙酯 步驟1按照前面實施例采用的方法，2-氰基-煙酸甲酯與丙酮反應，得到相應的二酮中間體。
步驟2向在50mL乙醇中的二酮中間體(1.85gm)加入2.5mL濃HCl。反應混合物在100℃加熱12小時。旋轉蒸除溶劑，加入10％NaHCO3，直到反應的pH＞8?；旌衔镉肅HCl3萃取。氯仿層用水洗滌，用Na2SO4干燥，并濃縮，得到相應的乙酯。
步驟3按照方案I，來自步驟2的中間體與肼反應，得到標題化合物。
嘧啶-2-羧酸甲酯 無水甲醇中的2-氰基嘧啶(3g，0.0285mol)用HCl氣攪動2小時。塞住反應器并在4℃保持3天。濃縮反應混合物，殘余物用10％碳酸氫鈉溶液堿化，用二氯甲烷萃取。二氯甲烷層用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并濃縮得到標題化合物。
合成2-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-嘧啶
步驟1向在無水THF(20ml)中的甲醇鈉(0.86g，0.0159mol)加入無水丙酮(0.9g，0.015mol)，攪拌約30分鐘。滴加在無水THF(20ml)中的嘧啶-2-羧酸甲酯(1.1g，0.007mol)。攪拌反應混合物30分鐘，隨后回流加熱1小時。冷卻反應混合物至室溫，用乙酸中和，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層用水和鹽水各洗滌一次，用硫酸鈉干燥，并濃縮，得到相應的二酮。
步驟2按照方案I，來自步驟1的二酮用肼水合物處理，得到標題化合物。
1-氧化-異煙酸甲酯 向在乙酸(135ml)中的異煙酸甲酯(44g，0.2913mol)滴加H2O2(44ml)，在90℃加熱混合物12小時?；旌衔锢鋮s至環(huán)境溫度，緩慢加入Pd/C(0.5g)，攪拌混合物15分鐘。然后，反應混合物通過硅藻土過濾，濃縮濾液，得到標題化合物。
合成4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-吡啶1-氧化物 步驟1向在無水乙醚(300ml)中的NaOMe(19.4g，0.3592mol)加入無水丙酮(27.7g，0.4790mol)，攪拌反應混合物20分鐘。緩慢加入在300mL乙醚中的1-氧化-異煙酸甲酯(40g，0.2395)，加熱混合物至回流，并攪拌1小時。反應混合物冷卻至環(huán)境溫度，用乙酸中和，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層用水和鹽水各洗滌一次，用Na2SO4干燥，并濃縮，得到相應的二酮。
步驟2按照方案I，來自步驟1的二酮用肼水合物處理，得到標題化合物。
合成4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-吡啶-2-甲腈
向在水/1，4-二_烷混合物(140/175ml)中的4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-吡啶1-氧化物(7.0g，0.024mol)加入NaCN(3g，0.0614mol)。攪拌反應混合物14小時，隨后用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層用水和鹽水各洗滌一次，用Na2SO4干燥，并濃縮。粗殘余物通過柱層析純化得到標題化合物。
合成2-甲基-5-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-吡啶 步驟1向在無水THF(20ml)中的甲醇鈉(1.5g，0.027mol)加入無水丙酮(3.2g，0.055mol)攪拌該混合物約30分鐘。滴加在無水THF(20ml)中的6-甲基-煙酸甲酯(2.3g，0.027mol)。攪拌反應混合物30分鐘，隨后回流下加熱1小時。反應混合物冷卻至室溫，用乙酸中和，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層用水和鹽水各洗滌一次，用硫酸鈉干燥，并濃縮，得到相應的二酮。
步驟2按照方案I，來自步驟1的二酮用肼水合物處理，得到標題化合物。
合成4-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-吡啶 步驟1氮氣氛中，向在無水THF(100ml)中的甲醇鈉(5.9g，0.1mol)加入無水丙酮(12.7g，0.2mol)，攪拌30分鐘。滴加在無水THF(100ml)中的異煙酸甲酯(15g，0.1mol)。攪拌反應混合物30分鐘，隨后回流下加熱1小時。反應混合物冷卻至室溫，用乙酸中和，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層用水和鹽水各洗滌一次，用硫酸鈉干燥，并濃縮，得到相應的二酮。
步驟2按照方案I，來自步驟1的二酮用肼水合物處理，得到標題化合物。
合成2-氯-5-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-吡啶 步驟1將5g(0.0269mol)6-氯煙酸乙酯溶于無水THF，將該溶液加到在無水THF中的2.18g(0.041mols)甲醇鈉。在氮氣氛中，在其中加入3.96mL(0.054mol)丙酮，該混合物在65℃回流12小時。反應混合物冷卻至環(huán)境溫度，用水猝滅。真空除去THF，用乙酸調節(jié)pH至3.5，混合物用氯仿萃取。氯仿相用水和鹽水各洗滌一次，用Na2SO4干燥，并濃縮。生成的殘余物是1-(6-氯吡啶-3-基)丁-1，3-二酮和1-(6-乙氧基吡啶-3-基)丁-1，3-二酮的混合物。
步驟2按照方案I，上面的混合物用肼水合物處理，得到粗制吡唑。
步驟3將1.7g上述粗制吡唑溶于20mL無水二_烷中，在其中加入10mLPOCl3，混合物于80℃加熱12小時。反應混合物冷卻至-20℃，加入50mL水，用NaHCO3溶液調節(jié)pH至9?；旌衔镉寐确螺腿　Ｂ确孪嘤盟礈烊?，用鹽水洗滌一次，用Na2SO4干燥，并濃縮。殘余物通過柱層析純化，使用石油醚/乙酸乙酯作為洗脫液，得到標題化合物。
5-呋喃-2-基-3-三氟甲基-1H-吡唑 按照方案I，使用可商購的二酮，合成上面的化合物1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.51(dd，J＝1.8 & 3.3Hz，1H)，6.67-6.68(m，1H)，6.71(s，1H)，7.48-7.49(m，1H)。
方案L用N-氯琥珀酰亞胺(NCS)或N-溴琥珀酰亞胺(NBS)將吡唑氯化或溴化4-氯-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
按照方案L，5-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙基酯用NCS處理，得到標題化合物。
(4-氯-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-甲醇 將3.0g4-氯-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(15.9mmol，1.0eq)溶于17mL無水THF，該溶液在冰水浴中冷卻。在氮氣中，分批加入1.2gLiAlH4(31.8mmol，2.0eq)，當心反應不要變得太劇烈?；疑贊{回流3小時?；旌衔镌诒≈欣鋮s，并用1M NaOH小心猝滅。真空除去溶劑，固體用熱MeOH洗滌后丟棄。真空濃縮甲醇溶液，并通過制備HPLC純化。
5-(4-氯-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-吡啶-2-甲腈 按照方案L，5-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-吡啶-2-甲腈用N-氯琥珀酰亞胺處理，得到目標化合物。
合成2-(4-氯-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-吡啶 按照方案L，2-(5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-吡啶用N-氯琥珀酰亞胺處理。粗產物通過從己烷和乙酸乙酯(9∶1)中重結晶進行純化1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.35-7.38(m，1H)，7.85-7.90(m，1H)，8.20(d，J＝8.1Hz，1H)，8.63(d，J＝4.0Hz，1H)。
6-(4-氯-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-吡啶-2-羧酸甲基酰胺 按照方案L，6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-吡啶-2-羧酸甲基酰胺用N-氯琥珀酰亞胺處理，得到標題化合物。
4-(4-氯-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-吡啶-2-甲腈 按照方案L，4(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-吡啶-2-甲腈用NCS處理，得到標題化合物。
2-(4-氯-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-6-三氟甲基-吡啶 按照方案L，2-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-6-三氟甲基-吡啶用NCS處理，得到標題化合物。
3-溴吲唑 按照方案L，吲唑轉化為3-溴吲唑。
合成3-(2-吡啶基)-4-氯-5-甲基吡唑 按照方案L，3-(2-吡啶基)-5-甲基吡唑用N-氯琥珀酰亞胺處理，得到為淡黃色固體的標題化合物。
合成2-(4-氯-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-6-甲基-吡啶 按照方案L，2-甲基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-吡啶用N-氯琥珀酰亞胺處理，得到標題化合物。
合成2-(4-溴-5甲基-1H-吡唑-3-基)6-甲基-吡啶 按照方案L，2-甲基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-吡啶用N-溴琥珀酰亞胺處理，得到標題化合物。
合成3-甲基-4-碘-5-(三氟甲基)吡唑 3-甲基-5(三氟甲基)吡唑(1.5g，10mmol)、[二(三氟乙酰氧基)碘]苯(4.8g，11mmol)和碘(2.8g，11mmol)混合在120mL DCM中，室溫攪拌2小時。在該混合物中加入0.5L EtOAc，用1M Na2S2O5和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，并濃縮，形成棕色固體。該固體用己烷洗滌，提供標題化合物HPLC保留時間＝3.52分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)；MS(ES)M+H預期值＝276.9，發(fā)現(xiàn)值＝277.1。
合成3-甲基-4-氟-5(三氟甲基)吡唑 3-甲基-5-(三氟甲基)吡唑(0.30g，2mmol)、selectfluor試劑(3.54g，10mmol)在DMF中混合，并于60℃攪拌過夜。加入EtOAc，過濾混合物，濾液用飽和NaHCO3、鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，并濃縮，提供產物。
6-(4-氯-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-吡啶-2-羧酸乙酯 按照方案L，6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-吡啶-2-羧酸乙酯用N-氯琥珀酰亞胺處理，得到標題化合物。
合成4-(4-氯-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-嘧啶 按照方案L，4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-嘧啶用N-氯琥珀酰亞胺在乙腈中處理，得到標題化合物。
合成4-氯-3-碘-5-甲基-1H-吡唑
將7.0gm(60mmol)4-氯-3-甲基吡唑、34gm(78mmol)二-(三氟乙酰氧基)碘苯和20gm(78mmol)碘加到帶大攪拌棒的燒瓶中的350mL二氯甲烷中。14小時后，將混合物在3M偏亞硫酸氫鈉和己烷之間分配，進行相分離。己烷相用3M偏亞硫酸氫鈉和鹽水各洗滌-次，用硫酸鈉干燥，過濾，并濃縮。殘余物從己烷結晶，得到標題化合物。
合成4-(4-溴-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-吡啶 按照方案X，4-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-吡啶用NBS在乙腈中處理，得到標題化合物。
合成4-(4-氯-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-吡啶 按照方案X，4-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-吡啶用NCS在乙腈中處理，得到標題化合物。
合成2-(4-氯-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-嘧啶 按照方案L，2-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-嘧啶用N-氯琥珀酰亞胺在60℃處理1小時。反應混合物冷卻至室溫，濃縮，殘余物在乙酸乙酯和水之間分配。進行相分離，水相用乙酸乙酯反萃取兩次。合并的乙酸乙酯相用1M NaOH、鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，并濃縮。殘余物在乙醚中制成淤漿，過濾分離固體，得到標題化合物。
合成2-甲基-5-(4-氯-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-吡啶
按照方案L，2-甲基-5-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-吡啶用N-氯琥珀酰亞胺在乙腈中處理，得到標題化合物。
4-氯-3，5-二吡啶-2-基-吡唑-1-基 按照方案L，使用商購二吡啶基吡唑，合成上面的化合物。
2-甲基-4-(4-氯-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-吡啶 按照方案L，2-甲基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-吡啶用N-氯琥珀酰亞胺處理，得到標題化合物。
5-(4-氯-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-吡啶-2-羧酸乙酯 按照方案L，5-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-吡啶-2-羧酸乙酯用NCS處理，得到標題化合物。
合成3-溴-4-氯-5-甲基-1H-吡唑
在一密閉容器中，5.0mL(61mmol)3-甲基吡唑和8.95gm(67.1mmol)N-氯琥珀酰亞胺在50mL冰乙酸中于60℃加熱2小時。之后，加入5.5gm(74mmol)乙酸鈉、40mL水和3.2mL(61mmol)溴，密封該容器，將暗色混合物在100℃加熱3小時。將淡橙色溶液冷卻至環(huán)境溫度，緩慢加入100mL水。過濾分離固體，用水洗滌，干燥后得到標題化合物。
方案M硝基吡唑還原的常規(guī)方法合成3-甲基-4-硝基-5(三氟甲基)吡唑 劇烈攪拌下將3-甲基-5(三氟甲基)吡唑(3.0g，20mmol)溶于2mL濃H2SO4。在其中緩慢加入6mL硝酸。在60℃攪拌反應混合物過夜。反應混合物冷卻至室溫，將其倒入在冰浴中的50mL飽和NaHCO3，形成的混合物用乙酸乙酯萃取三次。合并的乙酸乙酯層用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，并濃縮，提供標題化合物(3.9g，產率100％)。HPLC保留時間＝4.55分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)。MS(ES)M+H預期值＝196.0，發(fā)現(xiàn)值＝196.1。
合成3-甲基-4-氨基-5(三氟甲基)吡唑 按照方案M，3-甲基-4-硝基-5(三氟甲基)吡唑用鋅在乙酸中處理，提供標題化合物MS(ES)M+H預期值＝166.0，發(fā)現(xiàn)值＝165.0。
方案P芳基哌嗪與吡唑基-乙酸衍生物的偶合-通過HATU參與的偶合制備的化合物
2-(4-溴-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(2，4-二氯-5-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮 按照方案P，使用HATU，偶合1-(2，4-二氯-5-甲氧基-苯基)-哌嗪與(4-溴-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸，得到標題化合物HPLC保留時間＝4.96分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)。
1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮 按照方案P，使用HATU，偶合1-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-哌嗪與4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸，得到標題化合物HPLC保留時間＝7.38分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20％B的2.0分鐘無梯度時間，隨后是20-95％B的5.0分鐘梯度，在95％B時采用2.5分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)；(M/Z)+＝469(M+H)。
2-(4-溴-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-[(S)-4-(2，4-二氯-5-甲氧基-苯基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-乙酮
按照方案P，使用HATU，偶合(S)-1-(2，4-二氯-5-甲氧基-苯基)-3-甲基-哌嗪與(4-溴-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸，得到標題化合物HPLC保留時間＝6.86分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20％B的2.0分鐘無梯度時間，隨后為20-95％B的5.0分鐘梯度，在95％B時采用2.5分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)；(M/Z)-＝463(M-Br)。
2-(4-溴-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-[(S)-4-(4-溴-5-甲氧基-苯基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-乙酮 按照方案P，使用HATU，偶合(S)-1-(4-溴-5-甲氧基-苯基)-3-甲基-哌嗪與(4-溴-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸，得到標題化合物HPLC保留時間＝7.32分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20％B的2.0分鐘無梯度時間，隨后為20-95％B的5.0分鐘梯度，在95％B時采用2.5分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)；(M/Z)-＝473(M-Br)。
1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-順-2，3-二甲基-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮
按照HATU參與的偶合方案P，將1-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2，3-順-二甲基-哌嗪與(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸偶合，得到標題化合物HPLC保留時間＝7.5分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20％B的2.0分鐘無梯度時間，隨后為20-95％B的5.0分鐘梯度，在95％B時采用2.5分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)；2-氯-5-{4-[2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙?；鵠-哌嗪-1-基}-苯甲酸乙酯 按照方案P，使用HATU，偶合2-氯-5-哌嗪-1-基-苯甲酸乙酯與(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸，得到標題化合物HPLC保留時間＝7.38分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20％B的2.0分鐘無梯度時間，隨后為20-95％B的5.0分鐘梯度，在95％B時采用2.5分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)。
1-[4-(2-溴-4-氯-5-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮
按照方案P，使用HATU，偶合1-(2-溴-4-氯-5-甲氧基-苯基)-哌嗪與(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸，得到標題化合物HPLC保留時間＝7.82分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20％B的2.0分鐘無梯度時間，隨后為20-95％B的5.0分鐘梯度，在95％B時采用2.5分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)。
5-氯-2-{4-[2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙?；鵠-哌嗪-1-基}-4-甲氧基-苯甲酸甲酯 按照方案P，使用HATU，偶合5-氯-4-甲氧基-2-哌嗪-1-基-苯甲酸甲酯與(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸，得到標題化合物HPLC保留時間＝7.44分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20％B的2.0分鐘無梯度時間，隨后為20-95％B的5.0分鐘梯度，在95％B時采用2.5分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)(M/Z)-＝506.9(M-H)。
合成外消旋1-[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-2-三氟甲基哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基吡唑-1-基)乙酮
按照方案P獲得標題化合物LCMS(ES)M+H 519.0；HPLC保留時間＝5.57分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)。
合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-順-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基吡唑-1-基)乙酮 按照方案P獲得標題化合物LCMS(ES)M+H 479.1；HPLC保留時間＝5.49分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)。
合成外消旋1-[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-反-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基吡唑-1-基)乙酮 按照方案P獲得標題化合物LCMS(ES)M+H 479.1；HPLC保留時間＝5.47分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)。
合成2-(3-氰基-4-氯-5-甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基]-乙酮 步驟1室溫，1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁酯(68mg，0.2mmol，1equiv)樣品用2mL 4N HCl在二_烷中處理2小時后蒸發(fā)。
步驟2室溫下，向該殘余物在1mL DMF中的溶液中加入(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸(48mg，1equiv)、HATU(84mg，1.1equiv)、TEA(84μL，3equiv)過夜。混合物用EtOAc稀釋，用飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌。有機層用Na2SO4干燥，過濾，蒸發(fā)，并進行反相HPLC(乙腈-H2O，含有0.1％TFA，作為洗脫液)，產生標題化合物來自該主要異構體的NMR信號是1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.33(d，1H)，6.76(d，1H)，6.60(dd，1H)，5.00(s，2H)，3.84(s，3H)，4.00-3.50(m，8H)，2.33(m，2H)，2.08(s，3H)。LCMS(M+H)+觀察值466。
4-氯-1-{2-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酸甲基酰胺 按照方案P，使用HATU，偶合4-氯-1-{2-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酸與鹽酸甲胺，得到標題化合物HPLC保留時間＝4.78分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20％B的2.0分鐘無梯度時間，隨后為20-95％B的5.0分鐘梯度，在95％B時采用2.5分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)；(M/Z)+＝440.1(M+H)。
4-氯-1-{2-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酸二甲基酰胺 按照方案P，使用HATU，偶合4-氯-1-{2-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酸與二甲胺，得到標題化合物HPLC保留時間＝4.899分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20％B的2.0分鐘無梯度時間，隨后為20-95％B的5.0分鐘梯度，在95％B時采用2.5分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)；(M/Z)+＝454.1(M+H)。
4-氯-1-{2-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙基酰胺 按照方案P，使用HATU，偶合4-氯-1-{2-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酸與乙胺，得到標題化合物HPLC保留時間＝5.02分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20％B的2.0分鐘無梯度時間，隨后為20-95％B的5.0分鐘梯度，在95％B時采用2.5分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)；(M/Z)+＝454.1(M+H)。
合成2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基吡唑-1-基)-1-[4-(2，4-二甲基-苯基)哌嗪-1-基]乙酮 按照方案P獲得標題化合物LCMS(ES)M+H 415.1；HPLC保留時間＝5.374分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)。
1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-反-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-吡啶-2-基-吡唑-1-基)-乙酮 按照方案P，制備標題化合物1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.87-8.92(m，3H)，6.02-6.95(s，2H)，5.11(s，2H)，4.18(q，1H)，3.68(q，1H)，3.41(q，1H)，2.45(s，3H)，1.52(t，3H)，1.42(d，3H)，1.21(d，3H)；LCMS(ES)M+H＝488.4，RT4.364min(乙腈/H2O 20-95％法)。
1-[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2-[4-氯-5-甲基-3-(1-氧化吡啶-4-基)吡唑-1-基]乙酮 按照方案P獲得標題化合物LCMS(ES)M+H 476.0；HPLC保留時間＝4.00分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)。
合成1-[(4-氯-3-甲氧基苯基)-2-(S)-甲基哌嗪-1-基]-2-[4-氯-5-甲基-3-(1-氧化吡啶-4-基)吡唑-1-基]乙酮 按照方案P獲得標題化合物LCMS(ES)M+H 490.1；HPLC保留時間＝4.36分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)。
合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-(S)-甲基-哌嗪-1-基]-2-[4-氯-5-甲基-3-(1-氧化-吡啶-3-基)-吡唑-1-基]-乙酮 按照方案P，[4-氯-5-甲基-3-(1-氧化-吡啶-3-基)-吡唑-1-基]-乙酸鈉與1-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-3-(S)-甲基-哌嗪偶合，得到標題化合物MS(M+H+)490.1；HPLC保留時間＝4.06分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)。
合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-[4-氯-5-甲基-3-(1-氧代-吡啶-3-基)-吡唑-1-基]-乙酮
按照方案P，[4-氯-5-甲基-3-(1-氧化-吡啶-3-基)-吡唑-1-基]-乙酸鈉和1-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪偶合，得到標題化合物MS(M+H+)476.1；HPLC保留時間＝3.80分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)。
1-[4-(4-氯-3-甲氧基芐基)哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基吡唑-1-基)乙酮 按照方案P獲得標題化合物LCMS(ES)M+HM+H＝465.0；HPLC保留時間＝3.733分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)。
4-氯-1-{2-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酸異丙基酰胺 按照方案P，使用HATU，使4-氯-1-{2-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酸與異丙基胺偶合，得到標題化合物HPLC保留時間＝5.23分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20％B的2.0分鐘無梯度時間，隨后為20-95％B的5.0分鐘梯度，在95％B時采用2.5分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)；(M/Z)+＝468.1(M+H)。
1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-吡咯烷-1-基甲基-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮 將約0.28mmol 4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-吡咯烷-1-基甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯溶于1mL1/1的二氯甲烷和三氟乙酸中。30分鐘后，濃縮該溶液為殘余物。將粗殘余物溶于500μL DMF，順序加入82mg 4-氯-3-三氟甲基-5-甲基吡唑-1-乙酸(0.34mmol)、293μL DIEA(1.7mmol)和128mg HATU(0.34mmol)。室溫攪拌小瓶幾小時，然后置于60℃油浴過夜。粗制混合物通過制備HPLC純化。LC/MS(ES)(M+H)534.5；HPLC保留時間＝6.47分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20％B的2.0分鐘無梯度時間，隨后為20-95％B的5.0分鐘梯度，在95％B時采用2.5分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)。
1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-嗎啉-4-基甲基-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮
將約0.28mmol 4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-嗎啉-4-基甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯溶于1mL 1/1二氯甲烷和三氟乙酸中。30分鐘后，濃縮該溶液為殘余物。將殘余物溶于500μL DMF，順序加入82mg 4-氯-3-三氟甲基-5-甲基吡唑-1-乙酸(0.34mmol)、293μL DIEA(1.7mmol)和128mg HATU(0.34mmol)。室溫下攪拌小瓶幾小時，然后置于60℃油浴過夜。粗混合物通過制備HPLC純化。LC/MS(ES)(M+H)550.5；HPLC保留時間＝6.33分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20％B的2.0分鐘無梯度時間，隨后為20-95％B的5.0分鐘梯度，在95％B時采用2.5分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)。
1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮 將約0.28mmol的4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯溶于1mL 1/1二氯甲烷和三氟乙酸。30分鐘后，濃縮該溶液為殘余物。將殘余物溶于500μL DMF，順序加入82mg 4-氯-3-三氟甲基-5-甲基吡唑-1-乙酸(0.34mmol)、293μL DIEA(1.7mmol)和128mg HATU(0.34mmol)。室溫下攪拌小瓶幾小時，然后置于60℃油浴過夜。粗混合物通過制備HPLC純化。
LC/MS(ES)(M+H)＝563.5；HPLC保留時間＝7.25分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20％B的2.0分鐘無梯度時間，隨后為20-95％B的5.0分鐘梯度，在95％B時采用2.5分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)。
1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-[4-氯-5-甲基-3-(嗎啉-4-羰基)-吡唑-1-基]-乙酮
按照方案P，使用HATU，使4-氯-1-{2-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酸與嗎啉偶合，得到標題化合物HPLC保留時間＝4.90分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20％B的2.0分鐘無梯度時間，隨后為20-95％B的5.0分鐘梯度，在95％B時采用2.5分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)；(M/Z)+＝496.1(M+H)。
方案S制備氯乙?；蓟哙?-氯甲基羰基-1-(4-氯-3-(2-氟)乙氧基-苯基)-哌嗪 按照方案S，二鹽酸1-(4-氯-3-(2-氟)乙氧基-苯基)-哌嗪(1.53mmol，1.0eq)、1.0g K2CO3(7.5mmol，5.0eq)與4mL NMP在一小瓶中混合。將小瓶在冰水浴中冷卻，然后加入197μL氯乙酰氯(1.8mmol，1.2eq)，室溫攪拌混合物過夜。該物質通過柱層析純化，得到100mg純產物。
4-氯甲基羰基-1-(4-氯-3-(2，2，2-三氟)乙氧基-苯基)-哌嗪
按照方案S，使二鹽酸1-(4-氯-3-(2，2，2-三氟)乙氧基-苯基)-哌嗪與氯乙?；确磻?，得到標題化合物。
4-氯甲基羰基-1-(4-氯-3-丙氧基-苯基)-哌嗪 按照方案S，使二鹽酸1-(4-氯-3-丙氧基-苯基)-哌嗪與氯乙酰基氯反應，得到標題化合物。
方案T氯乙?；蓟哙号c吡唑由K2CO3參與的偶合反應1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-吡啶-4-基-吡唑-1-基)-乙酮 按照方案T，使用1-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪，制備標題化合物HPLC保留時間＝5.57分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20％B的2.0分鐘無梯度時間，隨后為20-95％B的5.0分鐘梯度，在95％B時采用2.5分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)；(M/Z)+＝460.1(M+H)。
合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(5-羥基-3-甲基-吡唑-1-基)-乙酮和1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-羥基-5-甲基-吡唑-1-基)-乙酮 按照方案T制備標題化合物，其中，使用(3-甲基-5-(羥基)吡唑1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-羥基-5-甲基-吡唑-1-基)-乙酮HPLC保留時間＝2.89分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)；MS(ES)M+H預期值＝365.1，發(fā)現(xiàn)值＝365.4。1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(5-羥基-3-甲基-吡唑-1-基)-乙酮HPLC保留時間＝3.33分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)；MS(ES)M+H預期值＝365.1，發(fā)現(xiàn)值＝365.4；1HNMR(DMSO，400MHz)7.20(d，1H)，70(s1H)，6.52(d，1H)，5.50(s，1H)，4.84(s，2H)，3.83(s，3H)，3.5-3.6(Par.Obsc.s，4H)，3.1-3.3(d，4H)，2.15(s，3H)ppm。
1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-[4-氯-5-甲基-3-(4-甲基-吡啶-2-基)-吡唑-1-基]-乙酮
按照方案T，組合2-氯-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-(S)-甲基哌嗪-1-基]-乙酮和2-(4-氯-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-甲基-吡啶，得到標題化合物HPLC保留時間＝6.76分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20％B的2.0分鐘無梯度時間，隨后為20-95％B的5.0分鐘梯度，在95％B時采用2.5分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)；(M/Z)+＝488.1(M+H)。
4-(1-{2-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-(S)-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-吡啶-2-腈 按照方案T，制備標題化合物HPLC保留時間＝6.90分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20％B的2.0分鐘無梯度時間，隨后20-95％B的5.0分鐘梯度，在95％B時采用2.5分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)；(M/Z)+＝465.3(M+H)。
4-(4-氯-1-{2-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-吡啶-2-甲腈
按照方案T，組合2-氯-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和2-(4-氯-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-甲基-吡啶，得到標題化合物HPLC保留時間＝7.14分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20％B的2.0分鐘無梯度時間，隨后為20-95％B的5.0分鐘梯度，在95％B時采用2.5分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)；(M/Z)+＝486.2(M+H)。
4-(4-氯-1-{2-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-吡啶-2-甲腈 按照方案T，組合2-氯-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-(S)-甲基-哌嗪-1-基]-乙酮和2-(4-氯-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-甲基-吡啶，得到標題化合物HPLC保留時間＝7.42分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20％B的2.0分鐘無梯度時間，隨后為20-95％B的5.0分鐘梯度，在95％B時采用2.5分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)；(M/Z)+＝499.2(M+H)。
1-{4-[4-氯-3-(2-氟-乙氧基)-苯基]-哌嗪-1-基}-2-(4-氯-5-甲基-3-吡啶-2-基-吡唑-1-基)-乙酮
按照方案T，制備標題化合物LC/MS(ES)(M+H)492.4；HPLC保留時間＝5.91分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20％B的2.0分鐘無梯度時間，隨后為20-95％B的5.0分鐘梯度，在95％B時采用2.5分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)。
2-(4-氯-5-甲基-3-吡啶-2-基-吡唑-1-基)-1-{4-[4-氯-3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-哌嗪-1-基}-乙酮 按照方案T，制備標題化合物LC/MS(ES)(M+H)528.4；HPLC保留時間＝6.47分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20％B的2.0分鐘無梯度時間，隨后為20-95％B的5.0分鐘梯度，在95％B時采用2.5分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)。
2-(4-氯-5-甲基-3-吡啶-2-基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-3-丙氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮 按照方案T，制備標題化合物LC/MS(ES)(M+H)488.4；HPLC保留時間＝6.52分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20％B的2.0分鐘無梯度時間，隨后為20-95％B的5.0分鐘梯度，在95％B時采用2.5分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)。
1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮 按照方案T，使2-氯-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮與3-甲基-5-三氟甲基吡唑偶合，得到標題化合物HPLC保留時間＝7.18分鐘(AgilentZorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20％B的2.0分鐘無梯度時間，隨后為20-95％B的5.0分鐘梯度，在95％B時采用2.5分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)；(M/Z)+＝417.2(M+H)。
1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮 按照方案T，使2-氯-1-[4-(4-氯-6-氟-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮與3-甲基-5-三氟甲基吡唑反應，得到標題化合物HPLC保留時間＝7.35分鐘(AgilentZorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20％B的2.0分鐘無梯度時間，隨后為20-95％B的5.0分鐘梯度，在95％B時采用2.5分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)；(M/Z)+＝435.2(M+H)。
2-(4-氯-3-羥基甲基-5-甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮
按照方案T，使(4-氯-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-甲醇與2-氯-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮偶合，得到標題化合物HPLC保留時間＝6.45分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20％B的2.0分鐘無梯度時間，隨后為20-95％B的5.0分鐘梯度，在95％B時采用2.5分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)；(M/Z)+＝413.2(M+H)。
1-[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-2-(S)-甲基哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-吡啶-4-基吡唑-1-基)乙酮 按照方案T獲得標題化合物LCMS(ES)M+H 474.1；HPLC保留時間＝3.645分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)。
6-(4-氯-1-{2-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-吡啶-2-羧酸甲基酰胺
按照方案T制備標題化合物LCMS(ES)M+H＝518.4；HPLC RT＝4.308min(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)。
合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-吡啶-2-基-吡唑-1-基)乙酮 按照方案T獲得標題化合物LCMS(ES)M+H 460.1；HPLC保留時間＝3.77分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)。
6-(4-氯-1-{2-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-吡啶-2-羧酸二甲基酰胺 按照方案T制備標題化合物1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.98-7.41(m，3H)，6.47(m，3H)，5.05(s，1H)，3.89(q，2H)，3.89(s，3H)，3.21-3.13(dt，2H)，2.34(s，3H)，2.18(s，3H)，1.63(s，1H)；LCMS(ES)M+H＝531.5；HPLC RT＝4.113分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)。
合成2-(3-甲基磺?；?4-氯-5-甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2(S)-甲基-哌嗪-1-基]-乙酮 按照方案T，使2-氯-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2(S)-甲基-哌嗪-1-基]-乙酮和3-甲基磺?；?4-氯-5-甲基-吡唑-1-基偶合，得到標題化合物1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.30(d，1H)，7.18(br，1H)，6.80(br，1H)，6.05(bt，3H)，5.50(br，1H)，4.95(br，1H)，4.42(br，1H)，3.90(s，3H)，3.42(br，3H)，3.18(s，3H)，2.30(s，3H)，1.70(d，1.5H)，1.58(d，1.5H)；LCMS(M+H)+觀察值475。
1-[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-2-(S)-甲基哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-吡啶-2-基吡唑-1-基)乙酮 按照方案T制備標題化合物LCMS(ES)M+H＝474.1；HPLC保留時間＝4.95分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)。
合成1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-吡啶-2-基吡唑-1-基)乙酮
按照方案T獲得標題化合物LCMS(ES)M+H 478.1；HPLC保留時間＝3.92分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)。
合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-2-甲基哌嗪-1-基]-2-[4-氯-5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)吡唑-1-基]乙酮 按照方案T獲得標題化合物LCMS(ES)M+H 488.1；HPLC保留時間＝4.32分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)。
合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-吡啶-2-基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮和1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-3-吡啶-2-基-5-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮 采用相同的方案T合成上面兩種異構體。這些異構體通過制備TLC(50％ EtOAc∶n-己烷)純化。
1-(4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基)-2-(4-氯-5-吡啶-2-基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮(主要異構體)LC MS 514(M+，20-95法，RT＝4.99分鐘)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ3.06(t，J＝4.7Hz，2H)，3.19(t，J＝4.7Hz，2H)，3.63(apparent q，J＝7.5Hz，4H)，3.87(s，3H)，5.63(s，2H)，6.39(dd，J＝2.6 &8.8Hz，1H)，6.46(d，J＝2.6Hz，1H)，7.20(d，J＝8.8Hz，1H)，7.29-7.32(m，1H)，7.81(dt，J＝1.8 & 8.1Hz，1H)，7.92(d，J＝7.7Hz，1H)，8.60(d，J＝5.1Hz，1H)。
1-(4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基)-2-(4-氯-3-吡啶-2-基-5-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮(次要異構體)LC MS 514(M+，20-95法，RT＝4.68分鐘)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ3.06(t，J＝4.3Hz，2H)，3.21(t，J＝4.3Hz，2H)，3.60(apparent q，J＝6.5Hz，2H)，3.76(apparent q，J＝6.5Hz，2H)3.85(s，3H)，5.24(s，2H)，6.39(dd，J＝2.6 & 8.8Hz，1H)，6.46(d，J＝2.6Hz，1H)，7.20(d，J＝8.8Hz，1H)，7.29-7.32(m，1H)，7.76(dt，J＝1.8 & 8.1Hz，1H)，7.98(d，J＝7.7Hz，1H)，8.74(d，J＝5.1Hz，1H)。
合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-2-(S)-甲基哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-嘧啶-4-基吡唑-1-基)乙酮 按照方案T獲得標題化合物LCMS(ES)M+H 475.1；HPLC保留時間＝4.59分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)。
合成1-(4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-2(S)-甲基哌嗪-1-基)-2-(4-氯-5-吡啶-2-基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)乙酮和1-(4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-2(S)-甲基哌嗪-1-基)-2-(4-氯-3-吡啶-2-基-5-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮
1-(4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-2(S)-甲基哌嗪-1-基)-2-(4-氯-5-吡啶-2-基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)乙酮采用相同的方案T合成上面的化合物LCMS 528(M+H)；HPLC RT＝5.29分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)。
1-(4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-2(S)-甲基哌嗪-1-基)-2-(4-氯-3-吡啶-2-基-5-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮采用相同的方案T合成上面的化合物LCMS 528(M+H)；HPLC RT＝4.95分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)。
合成1-(4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基苯基)-2(S)-甲基哌嗪-1-基)-2-(4-氯-5-吡啶-2-基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮和1-(4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基苯基)-2(S)-甲基哌嗪-1-基)-2-(4-氯-3-吡啶-2-基-5-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮 1-(4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基苯基)-2(S)-甲基哌嗪-1-基)-2-(4-氯-5-吡啶-2-基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮采用方案T合成上面的化合物LC MS546(M+H)；HPLC RT＝5.52分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)。
1-(4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基苯基)-2(S)-甲基哌嗪-1-基)-2-(4-氯-3-吡啶-2-基-5-三氟甲基-吡唑-1-基)乙酮采用相同的方案XX合成上面的化合物LC MS546(M+H)；HPLC RT＝5.19分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)。
合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-2-(S)-甲基哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-嘧啶-2-基吡唑-1-基)乙酮 按照方案T獲得標題化合物1H NMRδ(400MHz，CDCl3)8.95(d，2H)，7.60(ddd，1H)，7.39(m，1H)，6.52(br，2H)，5.28-4.77(br，2H)，4.47-4.18(br，2H)，3.89(s，3H)，3.78-2.73(br，5H)，2.36(s，3H)，1.53-0.78(br，3H)；LCMS(ES)M+H 475.1；HPLC保留時間＝4.41分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)。
合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氟-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮 按照方案T制備標題化合物，其中，使用1-(3-甲氧基苯基-4-氯)哌嗪-4-氯甲基-酮和(3-甲基-4-氟-5-(三氟甲基)吡唑作為偶合組分HPLC保留時間＝4.69分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)；MS(ES)M+H預期值＝435.1，發(fā)現(xiàn)值＝435.3。
6-(4-氯-1-{2-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-吡啶-2-甲腈 按照方案T制備標題化合物LCMS(ES)M+H＝485.4；HPLC RT＝6.859min(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)。
合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-嘧啶-4-基吡唑-1-基)乙酮 按照方案T獲得標題化合物LCMS(ES)M+H 461.1；HPLC保留時間＝4.37分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)。
合成1-{2-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-5甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲腈
按照方案T制備標題化合物，其中，使用1-(3-甲氧基苯基-4-氯)哌嗪-4-氯甲基-酮和(3-甲基-4-氰基-5-(三氟甲基)吡唑作為偶合組分HPLC保留時間＝4.59分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)；MS(ES)M+H預期值＝442.1，發(fā)現(xiàn)值＝442.4。
合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-碘-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮 按照方案T制備標題化合物HPLC保留時間＝4.89分鐘，(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)；MS(ES)M+H預期值＝543.2，發(fā)現(xiàn)值＝543.3。
合成N-(1-{2-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基)-乙酰胺 按照方案T制備標題化合物，其中，使用1-(3-甲氧基苯基-4-氯)哌嗪-4-氯甲基-酮和3-甲基-4-乙?；被?5-(三氟甲基)吡唑作為偶合組分HPLC保留時間＝3.66分鐘，(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)；MS(ES)M+H預期值＝474.1，發(fā)現(xiàn)值＝474.4。
合成2-(2-苯基咪唑-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮 按照方案T，使2-氯-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和2-苯基咪唑偶合，得到標題化合物LCMS保留時間2.86分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)；LCMS(M+H)+觀察值411。
合成2-苯并咪唑-1-基-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮 按照方案T，使2-氯-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮與苯并咪唑反應，得到標題化合物LCMS保留時間2.57分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)；LCMS(M+H)+觀察值385。
5-(4-氯-1-{2-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-(S)-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-吡啶-2-羧酸甲基酰胺
按照方案T制備標題化合物1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.21-8.12(m，3H)，6.47(m，3H)，4.64(s，2H)，3.81(q，2H)，3.89(s，1H)，3.89(d，2H)，3.79-3.32(dt，2H)，2.35(s，3H)，2.18(s，3H)；LCMS(ES)M+H＝531.5；HPLC RT＝4.360分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)。
2-[4-氯-3-(6-甲磺?；?吡啶-2-基)-5-甲基-吡唑-1-基]-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-(S)-甲基-哌嗪-1-基]-乙酮 按照方案T制備標題化合物1H NMR(400MHz，CDCl3)δδ8.12-7.82(m，3H)，6.47(m，3H)，5.51(s，2H)，3.89(s，1H)，3.89(s，3H)，3.81(d，2H)，3.79(d，2H)，3.36(s，3H)，3.18-3.13(dt，2H)，2.35(s，3H)，2.34(s，3H)，1.60(s，1H)；LCMS(ES)M+H＝532.5；HPLC RT＝4.582分鐘(Agi lent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)。
合成1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-嘧啶-2-基吡唑-1-基)乙酮
按照方案T獲得標題化合物LCMS(ES)M+H 479.1；HPLC保留時間＝4.65分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)。
2-[4-氯-3-(6-氯-吡啶-3-基)-5-甲基-吡唑-1-基]-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-(S)-甲基-哌嗪-1-基]-乙酮 按照方案T，2-氯-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-(S)-甲基哌嗪-1-基]-乙酮和2-氯-5-(4-氯-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-吡啶偶合，得到標題化合物HPLC保留時間＝7.83分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20％B的2.0分鐘無梯度時間，隨后為20-95％B的5.0分鐘梯度，在95％B時采用2.5分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)；(M/Z)-＝506(M-H)。
4-氯-1-{2-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
按照方案T，組合2-氯-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和4-氯-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯，得到標題化合物HPLC保留時間＝7.14分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20％B的2.0分鐘無梯度時間，隨后為20-95％B的5.0分鐘梯度，在95％B時采用2.5分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)；(M/Z)+＝455.1(M+H)。
合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2-[4-氯-5-甲基-3-(6-甲基吡啶-2-基)吡唑-1-基]乙酮 按照方案T獲得標題化合物LCMS(ES)M+H 474.1；HPLC保留時間＝4.39分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)。
合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-2-(S)-甲基哌嗪-1-基]-2-[4-氯-5-甲基-3-(6-甲基吡啶-2-基)吡唑-1-基]乙酮
按照方案T獲得標題化合物LCMS(ES)M+H 488.1；HPLC保留時間＝4.42分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)。
合成2-[4-溴-5-甲基-3-(6-甲基吡啶-2-基)吡唑-1-基]-1-[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]乙酮 按照方案T獲得標題化合物LCMS(ES)M+H 518.1；HPLC保留時間＝4.43分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)。
合成2-[4-溴-5-甲基-3-(6-甲基吡啶-2-基)吡唑-1-基]-1-[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-2-(S)-甲基哌嗪-1-基]乙酮 按照方案T獲得標題化合物LCMS(ES)M+H 532.1；HPLC保留時間＝4.25分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)。
合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2-[4-氯-5-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)吡唑-1-基]乙酮
按照方案T獲得標題化合物LCMS(ES)M+H 474.1；HPLC保留時間＝3.76分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)。
合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2-[4-氯-5-甲基-3-(6-三氟甲基吡啶-2-基)吡唑-1-基]乙酮 按照方案T，組合2-(4-氯-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-6-三氟甲基-吡啶和2-氯-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮，得到標題化合物LCMS(ES)M+H528.1；HPLC保留時間＝5.36分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)。
1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-2-(S)-甲基-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-吡啶-2-基-吡唑-1-基)-乙酮
按照方案T，組合2-氯-1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-2-(S)-甲基-哌嗪-1-基]-乙酮和2-(4-氯-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-吡啶，得到標題化合物HPLC保留時間＝6.50分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20％B的2.0分鐘無梯度時間，隨后為20-95％B的5.0分鐘梯度，在95％B時采用2.5分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)；(M/Z)+＝492.1(M+H)。
合成2-(4-氯-3-碘-5-甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮 按照方案T，2-(4-氯-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-吡啶和2-氯-1-[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮用碳酸鉀在N，N-二甲基甲酰胺中處理，產生標題化合物LCMS(ES)M+H＝509.0；HPLC保留時間＝4.85分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)。
合成1-[4-(4-氯-5-乙氧基-2-氟苯基)哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-吡啶-2-基吡唑-1-基)乙酮 按照方案T，2-(4-氯-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-吡啶和2-氯-1-[4-(4-氯-3-乙氧基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮用碳酸鉀在N，N-二甲基甲酰胺中處理，產生標題化合物1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.87-7.12(m，3H)，6.47(d，3H)，5.11(s，2H)，3.8(q，2H)，3.21-3.83(dt，2H)，2.35(s，3H)。LCMS(ES)M+H＝492.1，HPLC保留時間＝5.469分鐘(乙腈/H2O 20-95％法)。
合成1-(4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基)-2-(3-三氟甲基)-5-(2-呋喃基)-吡唑-1-基)乙酮 按照方案T合成上面的化合物LCMS M+H＝469；HPLC RT＝4.81分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.14-3.21(m，4H)，3.65-3.78(m，4H)，3.88(s，3H)，5.30(s，2H)，6.42(dd，J＝2.4 & 6.7Hz，1H)，6.48-6.50(m，2H)，6.70(d，J＝3.3Hz，1H)，6.75(s，1H)，7.21(s，1H)，7.46(d，J＝1.8Hz，1H)。
合成2-(4-氯-3，5-二吡啶-2-基-吡唑-1-基)-1-(4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基)乙酮 按照方案T合成上面的化合物LCMS M+H＝523；HPLC RT＝4.29分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.10(br，2H)，3.25(br，2H)，3.51(br，2H)，3.68(br，2H)，3.87(s，3H)，5.65(s，2H)，6.52(dd，J＝2.6 & 8.8Hz，1H)，6.71(d，J＝2.6Hz，1H).7.23(d，J＝8.8Hz，1H)6.48-6.50(m，2H)，6.70(d，J＝3.3Hz，1H)，6.75(s，1H)，7.21(s，1H)，7.46(d，J＝1.8Hz，1H)，7.43-7.50(m，2H)，7.90-7.94(m，2H)，8.01(dt，J＝1.8 & 7.7Hz，1H)，8.70-8.73(m，2H)。
合成2-(4-氯-3，5-二吡啶-2-基-吡唑-1-基)-1-(4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基苯基)-2-(S)-甲基哌嗪-1-基)乙酮 按照方案T合成上面的化合物LCMS M+H＝555；HPLC RT＝4.77分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.11(d，J＝6.3Hz，1.5H)，1.41(d，J＝6.5Hz，1.5H)3.25(br，2H)，2.67-3.01(m，3H)，3.43-3.50(m，1H)，3.88(s，3H)，4.10-4.13(m，1H)，4.28(br，1H)，4.45(br，1H)，5.60(s，1H)，5.68(s，1H)，6.74(d，J＝8Hz，1H)，7.38-7.56(m，3H)，7.90-7.97(m，2H)，8.02(t，J＝7.7Hz，1H)，8.71-8.75(m，2H)。
合成1-[4-(4-氯-3-乙氧基苯基)-2-甲基哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-吡啶-2-基吡唑-1-基)乙酮 按照方案T，組合2-(4-氯-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-吡啶和2-氯-1-[4-(4-氯-3-乙氧基苯基)-2-(S)-甲基哌嗪-1-基]-乙酮，產生標題化合物1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.87-7.12(m，3H)，6.47(d，3H)，5.11(s，2H)，3.8(q，2H)，3.21-3.83(dt，2H)，2.35(s，3H)，1.52(d，3H)；LCMS(ES)M+H＝488.1；HPLC RT＝5.993分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)。
合成6-(4-氯-1-{2-[4-(4-氯-3-乙氧基苯基)哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-5-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-甲腈 按照方案T，2-(4-氯-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-6-氰基吡啶和2-氯-1-[4-(4-氯-3-乙氧基苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮用碳酸鉀在N，N-二甲基甲酰胺中處理，產生標題化合物1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.87-8.92(m，3H)，6.57-6.45(m，3H)，5.11(s，2H)，4.18(q，2H)，3.21-3.68(dt，4H)，2.45(s，3H)，1.52(t，3H)；LCMS(ES)M+H＝499.2；HPLC RT＝4.807分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)。
合成6-(4-氯-1-{2-[4-(4-氯-3-乙氧基苯基)-2-(S)-甲基哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-5-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-甲腈 按照方案T，2-(4-氯-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-6-氰基吡啶和2-氯-1-[4-(4-氯-3-乙氧基苯基)-2-(S)-甲基哌嗪-1-基]-乙酮用碳酸鉀在N，N-二甲基甲酰胺中處理，產生標題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.87-8.92(m，3H)，6.57-6.45(m，3H)，5.11(s，2H)，4.18(q，2H)，3.21-3.68(dt，4H)，2.45(s，3H)，1.52(d，3H)，1.40(q，1H)；LCMS(ES)M+H＝513.4；HPLC RT＝5.192分鐘。(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)。
合成2-[4-氯-1-{2-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-異煙酸乙酯 按照方案T制備標題化合物HPLC保留時間＝5.9分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)；MS(ES)M+H預期值＝532.14，發(fā)現(xiàn)值＝532.2。
合成2-[4-氯-3-(6-甲磺酰基-吡啶-2-基)-5-甲基-吡唑-1-基]-1-[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮 按照方案T制備標題化合物HPLC保留時間＝5.55分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)；MS(ES)M+H預期值＝538.1，發(fā)現(xiàn)值＝538.1。
合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-嘧啶-2-基-吡唑-1-基)-乙酮(異構體I)和1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-3-甲基-5-嘧啶-2-基-吡唑-1-基)-乙酮(異構體II) 按照方案T制備標題化合物異構體IHPLC保留時間＝3.8分鐘(AgilentZorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)。MS(ES)M+H預期值＝461.1，發(fā)現(xiàn)值＝461.3。
異構體IIHPLC保留時間＝4.16分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)。MS(ES)M+H預期值＝461.1，發(fā)現(xiàn)值＝461.3。
合成1-[4-(4-氯-3-乙氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-嘧啶-2-基-吡唑-1-基)-乙酮(異構體I)和1-[4-(4-氯-3-乙氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-3-甲基-5-嘧啶-2-基-吡唑-1-基)-乙酮(異構體II) 按照方案T制備標題化合物異構體IHPLC保留時間＝4.09分鐘(AgilentZorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)；MS(ES)M+H預期值＝475.1，發(fā)現(xiàn)值＝475.4；1H NMR(CDCl3，400MHz)8.88(d，2H)，7.31-7.25(m，4H)，6.64(s，1H)，6.52(d，1H)，5.15(s，2H)，4.5-4.3，4.08(q，2H)，3.83(m，4H)，3.25-3.19(m，4H)，2.37(s，3H)，1.47(t，3H)ppm；NOESY顯示α-H(5.1ppm)和吡唑中CH3-(2.4ppm)之間的關聯(lián)性；異構體IIHPLC保留時間＝4.45分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)。MS(ES)M+H預期值＝475.1，發(fā)現(xiàn)值＝475.4；1H NMR(CDCl3，400MHz)1H NMR(CDCl3，400MHz)8.80(d，2H)，7.2(m，4H)，6.62(s，1H)，6.61(d，1H)，5.64(s，2H)，4.10(d，2H)，3.77-3.23(d，d，8H)，3.17(d，4H)，2.34(s，3H)，1.48(t，3H)ppm；NOESY顯示α-H(5.64ppm)和吡唑中CH3-(2.34ppm)之間不存在關聯(lián)性。
合成1-[4-(4-氯-3-乙氧基-苯基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-嘧啶-2-基-吡唑-1-基)-乙酮(異構體I)和1-[4-(4-氯-3-乙氧基-苯基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-3-甲基-5-嘧啶-2-基-吡唑-1-基)-乙酮(異構體II) 按照方案T制備標題化合物異構體IHPLC保留時間＝4.35分鐘(AgilentZorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)。MS(ES)M+H預期值＝489.2，發(fā)現(xiàn)值＝489.4。
異構體IIHPLC保留時間＝4.71分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)。MS(ES)M+H預期值＝461.1，發(fā)現(xiàn)值＝489.4。
合成1-[4-(4-氯-1-{2-[4-(4-氯-3-乙氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-嘧啶-2-甲腈 按照方案T制備標題化合物HPLC保留時間＝4.94分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)。MS(ES)M+H預期值＝499.1，發(fā)現(xiàn)值＝499.4。
合成2-[4-氯-3(1-羥基-1-甲基-乙基)-5-甲基-吡唑-1-基]-1-[4-(3-甲氧基-4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮(異構體I)和2-[4-氯-5(1-羥基-1-甲基-乙基)-3-甲基-吡唑-1-基]-1-[4-(3-甲氧基-4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮(異構體II) 按照方案T，組合2-氯-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和2-(4-氯-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-丙-2-醇，得到標題化合物。異構體IHPLC保留時間＝5.34分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)；MS(ES)M+H預期值＝441.1，發(fā)現(xiàn)值＝423.1(-H2O)；1HNMR(CDCl3，400MHz)7.63(s，3H)，7.32(d1H)，6.80(s，1H)，6.65(d1H)，5.04(s，2H)，3.89(m，3H)，3.93-3.85(Par.Obsc.m，4H)，3.38(t，2H)，3.30(t，2H)，2.27(s，2H)，1.63(s，6H)ppm；NOESY顯示在α-H(5.0ppm)和吡唑中CH3(2.2ppm)之間的關聯(lián)性。
異構體IIHPLC保留時間＝5.5分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)；MS(ES)M+H預期值＝441.1，發(fā)現(xiàn)值＝423.1(-H2O)；1H NMR(CDCl3，400MHz)9.6(s，1H)，7.25(d，1H)，6.5(s1H)，6.45(d，1H)，4.86(s，2H)，3.88(s，3H)，3.38(m，8H)，2.24(s，3H)，1.82(s，6H)ppm；NOESY顯示在α-H(4.86ppm)和吡唑中CH3-(2.24ppm)之間沒有關聯(lián)性。
合成2-[4-氯-3-異丙基-5-甲基吡唑-1-基]-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮 按照方案T制備標題化合物HPLC保留時間＝6.0分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)；MS(ES)M+H預期值＝425.1，發(fā)現(xiàn)值＝425.1。
合成1-4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基)-2-(3，5-二吡啶-2-基-吡唑-1-基)乙酮 按照方案T，制備標題化合物LC MS 489(M+，20-95法，RT＝3.79分鐘)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ3.13(bs，2H)，3.25(bs，2H)，3.74(bs，4H)，3.88(s，3H)，5.82(s，2H)，6.43(dd，J＝2.6 & 8.5Hz，1H)，6.48(d，J＝2.4Hz，1H)，7.17-7.24(m，3H)，7.37(d，J＝1.1Hz，1H)，7.68-7.76(m，3H)，7.97(dd，J＝0.7 &7.3Hz，1H)，8.49-8.52(m，1H)，8.60-8.62(m，1H)。
合成6-(4-氯-1-{2-[4-(4-氯-5-乙氧基-2-氟苯基)哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-5-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-甲腈 按照方案T，組合2-(4-氯-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-6-氰基吡啶和2-氯-1-[4-(4-氯-3-乙氧基-2-氟苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮，產生標題化合物1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.87-8.92(m，3H)，6.02-6.95(s，2H)，5.11(s，2H)，4.18(q，2H)，3.21-3.68(dt，4H)，2.45(s，3H)，1.52(t，3H)。LCMS(ES)M+H＝517.4，RT＝5.130分鐘(乙腈/H2O 20-95％法)。
合成1-{2-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-5-甲基-3-(5-甲基-異_唑-3-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 按照方案T，組合5-甲基-3-(5-甲基-異_唑-3-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯和2-氯-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-(S)-甲基-哌嗪-1-基]-乙酮，得到標題化合物MS(M+H+)488.2；HPLC保留時間＝5.21分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)。
合成2-(3-溴吲唑-1-基)-1-(4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基)乙酮
按照方案T，制備標題化合物LCMS M+H＝464；HPLC RT＝4.73min.(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.07(apparent q，J＝4.4Hz，4H)，3.75(apparent q，J＝4.4Hz，4H)，3.87(s，3H)，5.23(s，2H)，6.37(dd，J＝1.4& 8.4Hz，1H)，6.48(d，J＝1.8Hz，1H)，7.18-7.24(m，2H)，7.42-7.45(m，2H)，7.59(d，J＝8.0Hz，1H)。
5-(4-氯-1-{2-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-吡啶-2-羧酸二甲基酰胺 按照方案T制備標題化合物1H NMR(400MHz，CDCl3)δδ9.21-8.12(m，3H)，6.47(m，3H)，4.48(s，2H)，3.8(q，2H)，3.89(s，1H)，3.79-3.32(dt，2H)，2.35(s，3H)，2.18(s，3H)；LCMS(ES)M+H＝532.4；HPLC RT＝4.483分鐘(AgilentZorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)。
5-(4-氯-1-{2-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-吡啶-2-羧酸二甲基酰胺 按照方案T制備標題化合物1H NMR(400MHz，CDCl3)δδ9.21-8.12(m，3H)，6.47(m，3H)，4.64(s，2H)，3.81(q，2H)，3.89(s，1H)，3.89(d，2H)，3.79-3.32(dt，2H)，2.35(s，3H)，2.18(s，3H)；LCMS(ES)M+H＝546.5；HPLC RT＝6.887分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)。
合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-吡啶-2-基-吡唑-1-基)-乙酮 4-氯-5-甲基-3-吡啶基吡唑(3.61g，18.7mmol)、苯基哌嗪-羰基甲基氯(5.75g，19.0mmol)和K2CO3(27.6g，200mmol)在CH3CN(50mL)和DMF(5mL)中的混合物加熱至80℃保持2小時。過濾并真空蒸發(fā)該混合物。殘留的DMF的殘余物進一步通過在高真空下過夜除去。在熱乙醇中重結晶后，提供為白色固體的標題化合物。將該固體溶于乙醇(200mL)，緩慢攪拌下，加入在乙醚中的氯化氫(2.0M，400mL)。過濾出形成的沉淀物，獲得為白色固體的標題化合物。1H NMRδ(400MHz，d-DMSO)主要旋轉異構體8.69(br d，1H)，8.15(br，1H)，8.07(br d，1H)，7.59(br，d，1H)，7.20(d，1H)，6.64(br，1H)，6.41(br d，1H)，5.55-5.18(br m，2H)，3.83(s，3H)，3.74-3.48(br m，4H)，3.18-2.59(br m，3H)，2.22(s，3H)，1.42-1.16(br m，3H)。MS(M+H+)474.1。
1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-(S)-甲基-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-吡啶-3-基-吡唑-1-基)-乙酮 按照方案T，3-(4-氯-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-吡啶和2-氯-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-(S)-甲基-哌嗪-1-基]-乙酮用碳酸鉀在N，N-二甲基甲酰胺中處理，得到標題化合物MS(M+H+)474.1；HPLC保留時間＝3.96分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)。
1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-吡啶-3-基-吡唑-1-基)-乙酮 按照方案T，3-(4-氯-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-吡啶和2-氯-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮用碳酸鉀在N，N-二甲基甲酰胺中處理，得到標題化合物MS(M+H+)460.1；HPLC保留時間＝3.59分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)。
方案V通過酸或堿參與的脫保護制備化合物4-氯-1-{2-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酸.
將4-氯-1-{2-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(100mg)溶于THF(7ml)，在該溶液中加入5mL 1N NaOH，攪拌反應混合物過夜。然后，用1N HCl酸化，用乙酸乙酯萃取。然后干燥并且除去溶劑，得到純產物1H NMR(CDCl3，400MHz)7.18-7.22(d，1H)，6.74-6.76(d，1H)，6.54-6.58(dd，2H)，5.3(s，2H)，3.88(s，3H)，3.68-3.82(m，4H)，3.22-3.38(m，4H)，2.24(s，3H)ppm。MS(ES)M+H預期值＝427，發(fā)現(xiàn)值＝427。
6-(4-氯-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-吡啶-2-羧酸酰胺 向在10mL無水THF中的6-(4-氯-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-吡啶-2-羧酸乙酯(1.0gm，0.78mmol)加入10mL液氨。然后加熱至60℃回流6小時，此時反應結束固體產物沉淀。冷卻該反應，旋轉蒸除THF，產生0.5gm標題化合物。
6-(4-氯-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-吡啶-2-甲腈 將6-(4-氯-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-吡啶-2-羧酸酰胺(0.15gm，0.63mmol)溶于5mL無水CH2Cl2，在其中加入1mL TEA(7.29mmol)。然后冷卻至0℃，用(CF3CO)2O(0.2ml，0.952mmol)進行處理。反應混合物緩慢溫熱至環(huán)境溫度，再攪拌4小時?；旌衔镉?0％NaHCO3、5％檸檬酸各洗滌一次，最后用飽和鹽水洗滌。濃縮二氯甲烷相，殘余物通過層析純化，得到標題化合物。
6-(4-氯-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-吡啶-2-羧酸
將6-(4-氯-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-吡啶-2-羧酸乙酯(0.23gm，0.78mmol)溶于5mL無水THF和5mL水，在其中加入LiOH(0.3gm)。6小時后，旋轉蒸除THF，殘余物用檸檬酸酸化。分離所形成的固體，得到標題化合物。
方案W通過氫硼化物參與的還原烷基化制備化合物1-(4-氯-3-甲氧基芐基)哌嗪 按照方案W，使用4-氯-3-甲氧基苯甲醛和1-Boc-哌嗪，隨后在異丙醇中用HCl進行N-Boc裂解，獲得標題化合物。
4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-甲?；?哌嗪-1-羧酸叔丁酯 將500mg(1.40mmol)4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-羥基甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯溶于5mL二氯甲烷，冷卻該溶液至0℃，緩慢加入7.3mL(1.82mmol)在二氯甲烷中的0.25M Des-Martin periodinane。2小時后，混合物用飽和偏亞硫酸氫鈉和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥。粗制醛就可使用。
4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-吡咯烷-1-基甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯 先在2.4mL二氯甲烷中的約0.28mmol 4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-甲?；?哌嗪-1-羧酸叔丁酯中加入0.5mL甲醇、0.1mL(1.1mmol)吡咯烷和35mg(0.56mmol)氰基氫硼化鈉。4小時后，反應用50μL乙酸猝滅。1小時后，混合物用飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并濃縮為殘余物。
4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-嗎啉-4-基甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯 向在2.4mL二氯甲烷中的約0.28mmol of 4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-甲?；?哌嗪-1-羧酸叔丁酯加入0.5mL甲醇、0.1mL(1.1mmol)嗎啉和35mg(0.56mmol)氰基氫硼化鈉。4小時后，反應用50μL乙酸猝滅。1小時后，混合物用飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并濃縮為殘余物。
4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯 向在2.4mL二氯甲烷中的約0.28mmol 4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-甲?；?哌嗪-1-羧酸叔丁酯加入0.5mL甲醇、0.12mL(1.1mmol)1-甲基哌嗪和35mg(0.56mmol)氰基氫硼化鈉。4小時后，反應用50μL乙酸猝滅。1小時后，混合物用飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并濃縮為殘余物。
方案X通過酰化或磺?；苽浠衔颪-(4-氯-1-{2-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-甲磺酰胺 向在二氯甲烷(20ml)中的2-(3-氨基-4-氯-5-甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮(1.0g)中加入三乙胺(0.7ml)和MeSO2Cl(0.19ml)，0℃攪拌混合物5小時。將形成的二磺酰化的化合物溶于甲醇(10ml)，加NaOH(0.42g，在5mL水中)，于60℃攪拌2小時。真空除去甲醇，加入水，用檸檬酸調節(jié)pH呈酸性。過濾固體化合物，并通過層析純化，得到標題化合物。
合成3-甲基-4-乙酰基氨基-5(三氟甲基)吡唑 向溶于ACN的3-甲基-4-氨基-5(三氟甲基)吡唑(165mg，1mmol)中加入0.1mL乙酸酐。添加后形成沉淀物，過濾分離，得到標題化合物HPLC保留時間＝0.36分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)；MS(ES)M+H預期值＝208.1，發(fā)現(xiàn)值＝208.2。
方案Y通過烷基化制備化合物合成2-(4-氯-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-丙-2-醇 將4-氯-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(0.14g，0.8mmol)溶于6mL無水THF，冷卻至0℃，滴加在乙醚中的3mL(9.0mmol)3M MeMgBr。然后從冰浴中取出反應物，在環(huán)境溫度攪拌1小時。將反應混合物倒入1M磷酸鹽緩沖劑(pH＝7)中，混合物用EtOAc萃取，進行相分離，乙酸乙酯層用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，并濃縮，提供標題化合物MS(ES) M-OH預期值＝157.1，發(fā)現(xiàn)值＝157.1；1H NMR(CDCL3，400MHz)δ2.25(s，3H)，1.64(s，6H)ppm。
合成4-氯-3-異丙基-5-甲基-1H-吡唑
將2-(4-氯-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-丙-2-醇(52mg，0.3mmol)、2mL DCM、1mL三乙基硅烷和0.1mL TFA加在一起，在80℃攪拌過夜，然后真空除去溶劑。將殘余物溶于乙酸乙酯，用飽和NaHCO3和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，并濃縮，提供標題化合物。HPLC保留時間＝4.9分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)；MS(ES)M+H預期值＝159.1，發(fā)現(xiàn)值＝159.1。
方案AA通過Suzuki偶合合成三取代的吡唑2-[4-氯-3-(5-氟-2-甲氧基-吡啶-4-基)-5-甲基-吡唑-1-基]-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮 按照方案AA制備標題化合物LCMS(ES)M+H＝509.3；HPLC RT＝4.714分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)。
2-[4-氯-3-(3-甲氧基-苯基)-5-甲基-吡唑-1-基]-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮 步驟1將3-甲基-4-氯-5-溴吡唑(222.5mg)溶于DMF(10ml)。在該混合物中加入Pd(PPh3)4(44.6mg)、含水Na2CO3(306.16在2mL H2O中)，最后加入3-甲氧基苯基硼酸(190mg)。在約140℃油浴中加熱反應混合物14小時。起始物質完全消耗后，冷卻，濾除固體殘余物。在反應混合物加入EtOAc，然后用水洗滌，除去DMF。然后干燥有機層，除去溶劑，得到粗產物。
步驟2將產物溶于DMF(7ml)，用K2CO3(123.2mg)和2-氯-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮A(278mg)進行處理。然后在約80℃加熱16小時后冷卻，用水猝滅，用乙酸乙酯萃取。除去溶劑，粗產物通過層析純化，得到標題化合物Rf0.7；1H NMR(CDCl3，400MHz)7.4-7.48(2H，m)，7.28-7.34(t，1H)，7.2-7.22(d，1H)，6.86-6.91(m，1H)，6.4-6.48(m，2H)，5.0(2H，s)，3.84(s，3H)，3.82(s，3H)，3.72-3.8(m，4H)，3.12-3.18(m，4H)，2.3(s，3H)ppm。13CNMR(400MHz，CDCl3)δ161，160，158，152，148，140，134，130，128，120，112，111.5，110，109，100，58，56，54，50.2，50，46，42，10。
2-(4-氯-3-呋喃-2-基-5-甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-(S)-甲基-哌嗪-1-基]-乙酮 按照方案AA，2-(3-溴-4-氯-5-甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-(S)-甲基-哌嗪-1-基]-乙酮與呋喃-2-硼酸交叉偶合，得到標題化合物HPLC保留時間＝7.42分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20％B的2.0分鐘無梯度時間，隨后20-95％B的5.0分鐘梯度，在95％B時采用2.5分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)；(M/Z)+＝463.2(M+H)。
合成2-[4-氯-3-(2，4-二氟-苯基)-5-甲基-吡唑-1-基]-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-(S)-甲基哌嗪-1-基]-乙酮
按照方案AA，2，4-二氟苯基硼酸和2-(3-溴-4-氯-5-甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-(S)-甲基-哌嗪-1-基]-乙酮偶合，得到標題化合物。HPLC保留時間＝5.39分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)。
2-[4-氯-3-(3-氟-吡啶-4-基)-5-甲基-吡唑-1-基]-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮 按照Suzuki方案AA制備標題化合物LCMS(ES)M+H＝478.3；HPLC RT＝4.724分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)。
2-[4-氯-3-(2-氯-吡啶-3-基)-5-甲基-吡唑-1-基]-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮 按照Suzuki方案AA制備標題化合物1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.87-7.12(m，3H)，6.47(d，3H)，4.64(s，2H)，3.89(s，1H)，3.21-3.83(dt，2H)，2.85(s，3H)；LCMS(ES)M+H＝494.4；HPLC RT＝4.514分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)。
2-[4-氯-3-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-5-甲基-吡唑-1-基]-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮 按照Suzuki方案AA制備標題化合物LCMS(ES)M+H＝521.4；HPLC保留時間＝4.499分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)。
1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-[4-氯-5-甲基-3-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-吡唑-1-基]-乙酮 按照Suzuki方案AA制備標題化合物LCMS(ES)M+H＝512.4；HPLC RT＝5.038分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)。
1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-[4-氯-5-甲基-3-(5-甲基-呋喃-2-基)-吡唑-1-基]-乙酮
按照Suzuki方案AA制備標題化合物LCMS(ES)M+H＝463.4；HPLC保留時間＝4.961分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)。
2-(4-氯-3-呋喃-3-基-5-甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-(S)-甲基-哌嗪-1-基]-乙酮 按照Suzuki方案AA，2-(3-溴-4-氯-5-甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-(S)-甲基-哌嗪-1-基]-乙酮與呋喃-3-硼酸交叉偶合，得到標題化合物HPLC保留時間＝7.49分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20％B的2.0分鐘無梯度時間，隨后20-95％B的5.0分鐘梯度，在95％B時采用2.5分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)；(M/Z)+＝463.2(M+H)。
2-[4-氯-3-(4-氟-苯基)-5-甲基-吡唑-1-基]-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮
按照方案AA，2-[4-氯-3-溴-5-甲基-吡唑-1-基]-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮與4-氟硼酸交叉偶合，得到標題化合物Rf＝0.57；1H NMR(CDCl3，400MHz)7.8-7.9(2H，m)，7.2-7.22(d，1H)，7.05-7.12(m，2H)，6.4-6.48(m，2H)，5.0(2H，s)，3.82(s，3H)，3.7-3.8(m，4H)，3.1-3.2(m，4H)，2.3(s，3H)ppm。13CNMR(400MHz，CDCl3)δ162，160，155，152，148，140，134，130，118，112，110，109，100，58，56，54，52，46，42，10ppm。
2-[4-氯-3-(2-氟-苯基)-5-甲基-吡唑-1-基]-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮.
按照方案AA，2-[4-氯-3-溴-5-甲基-吡唑-1-基]-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮與2-氟硼酸偶合，得到標題化合物Rf0.521；1H NMR(CDCl3，400MHz)7.5-7.56(1H，m)，7.32-7.38(m，1H)，7.1-7.21(m，3H)，7.12-7.22(d，1H)，6.4-6.48(m，2H)，5.0(2H，s)，3.83(s，3H)，3.7-3.8(m，4H)，3.08-3.18(m，4H)，2.3(s，3H)ppm。13CNMR(400MHz，CDCl3)δ162，160，158，155，138，131，130，124，118，112，110，109，100，58，56，54，52，46，42，10ppm。
2-[4-氯-3-(3-氟-苯基)-5-甲基-吡唑-1-基]-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮
按照方案AA，2-[4-氯-3-溴-5-甲基-吡唑-1-基]-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮與3-氟硼酸偶合，得到標題化合物Rf0.68；1H NMR(CDCl3，400MHz)7.68-7.72(1H，m)，7.58-7.62(m，1H)，7.32-7.38(m，1H)，7.18-7.22(d，1H)，6.98-7.04(m，1H)，6.38-6.48(m，2H)，4.98(2H，s)，3.88(s，3H)，3.7-3.8(m，4H)，3.1-3.2(m，4H)，2.3(s，3H)ppm；13CNMR(400MHz，CDCl3)δ164，156，150，144，130，129，124，118，114-116(m)，110，100，56，52，50，49，46，42，10ppm。
2-[4-氯-3-(2，4-二氟-苯基)-5-甲基-吡唑-1-基]-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮 按照方案AA，2-[4-氯-3-溴-5-甲基-吡唑-1-基]-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮與2，4-二氟硼酸交叉偶合，得到標題化合物Rf0.7；1HNMR(CDCl3，400MHz)7.48-7.56(1H，m)，7.18-7.22(d，1H)，6.86-6.94(m，2H)，6.38-6.48(m，2H)，5.00(2H，s)，3.88(s，3H)，3.68-3.8(m，4H)，3.1-3.2(m，4H)，2.3(s，3H)ppm；13CNMR(400MHz，CDCl3)δ164，156，150，138，132，130，122，118，114-116(m)，102，56，52，50，49，46，42，10ppm。
1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-嘧啶-5-基-吡唑-1-基)-乙酮 按照方案AA，2-[4-氯-3-溴-5-甲基-吡唑-1-基]-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮與4-嘧啶硼酸交叉偶合，得到標題化合物Rf0.7；1HNMR(CDCl3，400MHz)9.15(s，1H)，9.23(s，2H)，7.2-7.25(d，1H)，6.38-6.48(m，2H)，5.02(s，2H)，3.88(s，3H)，3.72-3.82(m，4H)，3.12-3.22(m，4H)，2.32(s，3H)ppm；MS(ES)M+H預期值＝461，發(fā)現(xiàn)值＝461.1。
2-(4-氯-3-呋喃-3-基-5-甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮 按照方案AA，2-[4-氯-3-溴-5-甲基-吡唑-1-基]-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮與3-呋喃硼酸交叉偶合，得到標題化合物Rf0.7；1HNMR(CDCl3，400MHz)8.00(s，1H)，7.42-7.44(t，1H)，7.18-7.22(d，1H)，6.82-6.84(d，2H)，6.38-6.48(m，2H)，4.84(s，2H)，3.88(s，3H)，3.68-3.8(m，4H)，3.1-3.2(m，4H)，2.3(s，3H)ppm；13CNMR(400MHz，CDCl3)δ164，156，151，143，141，138，130，118，116，110，111，102，56，52，50，49，46，42，10ppm。
2-(4-氯-3-呋喃-2-基-5-甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮.
按照方案AA，2-[4-氯-3-溴-5-甲基-吡唑-1-基]-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮與2-呋喃硼酸交叉偶合，得到標題化合物Rf0.7；1HNMR(CDCl3，400MHz)7.48-7.52(d，1H)，7.18-7.22(d，1H)，6.91-6.92(d，1H)，6.38-6.48(m，3H)，5.00(s，2H)，3.88(s，3H)，3.68-3.78(m，4H)，3.1-3.2(m，4H)，2.3(s，3H)ppm；13CNMR(400MHz，CDCl3)δ164，156，151，146，142，138，130，114，111，109，108，100，56，52，50，49，46，42，10ppm。
1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-(S)-甲基-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-嘧啶-5-基-吡唑-1-基)-乙酮
按照方案AA，2-[4-氯-3-溴-5-甲基-吡唑-1-基]-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-乙酮與4-嘧啶硼酸交叉偶合，得到標題化合物Rf0.7；1HNMR(CDCl3，400MHz)9.15(s，1H)，9.23(s，2H)，7.2-7.25(d，1H)，6.38-6.48(m，2H)，4.32-5.2(m，5H)，3.88(s，3H)，2.52-3.52(m，7H)，2.3-2.4(s，4H)ppm；MS(ES)M+H預期值＝475，發(fā)現(xiàn)值＝475.1。
1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-喹啉-3-基-吡唑-1-基)-乙酮 按照Suzuki方案AA制備標題化合物1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.21-7.43(m，6H)，6.47(d，3H)，4.64(s，2H)，3.89(s，1H)，3.21-3.83(dt，2H)，2.85(s，3H)；LCMS(ES)M+H＝510.3，HPLC RT＝4.718分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)。
合成1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2-(4-氯-3-呋喃-3-基-5-甲基吡唑-1-基)乙酮 按照方案AA獲得標題化合物LCMS(ES)M+H 467.1；HPLC保留時間＝4.98分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)。
方案CC單罐的HATU參與的偶合和疊氮化物還原反應2-(5-氨基甲基-4-氯-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(2，4-二氯-5-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮 在一個4mL小瓶中，將50mg1-(2，4-二氯-5-甲氧基-苯基)-哌嗪二-HCl鹽(0.14mmol，1.0eq)、48mg(5-疊氮甲基-4-氯-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸(0.17mmol，1.2eq)、100μL DIEA(0.57mmol，4.0eq)和65mg HATU(0.17mmol，1.2eq)混合在250μL DMF中。4小時后，加入157mg(0.7mmol)氯化錫(II)，密封該小瓶，在60℃油浴中加熱過夜。反應物通過制備HPLC純化，得到標題化合物HPLC保留時間＝5.01分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20％B的2.0分鐘無梯度時間，隨后為20-95％B的5.0分鐘梯度，在95％B時采用2.5分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)；(M/Z)+＝496.7(M+H)。
2-(5-氨基甲基-4-氯-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-溴-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮 按照方案CC，用HATU，使二鹽酸1-(4-溴-5-甲氧基-苯基)-哌嗪與(5-疊氮甲基-4-氯-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸偶合，粗產物用氯化錫(II)原位還原，得到標題化合物HPLC保留時間＝5.46分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20％B的2.0分鐘無梯度時間，隨后為20-95％B的5.0分鐘梯度，在95％B時采用2.5分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)；(M/Z)+＝509.0(M+H)。
2-(5-氨基甲基-4-氯-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-溴-3-甲氧基-苯基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-乙酮 按照方案CC，用HATU，使(S)-1-(4-溴-3-甲氧基-苯基)-3-甲基-哌嗪與(5-疊氮甲基-4-氯-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸偶合，粗混合物用氯化錫(II)處理，得到標題化合物HPLC保留時間＝5.58分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20％B的2.0分鐘無梯度時間，隨后為20-95％B的5.0分鐘梯度，在95％B時采用2.5分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)；(M/Z)-＝443.9(M-Br)。
2-(5-氨基甲基-4-氯-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮 按照方案CC，用HATU，使1-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-哌嗪與(5-疊氮甲基-4-氯-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸偶合，粗混合物用氯化錫(II)處理，得到標題化合物HPLC保留時間＝5.84分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20％B的2.0分鐘無梯度時間，隨后為20-95％B的5.0分鐘梯度，在95％B時采用2.5分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)；(M/Z)+＝481.9(M+H)。
2-(5-氨基甲基-4-氯-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-(S)-甲基-哌嗪-1-基]-乙酮 按照方案CC，用HATU，使(S)-1-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-3-甲基-哌嗪與(5-疊氮甲基-4-氯-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸偶合，粗混合物用氯化錫(II)處理，得到標題化合物HPLC保留時間＝5.74分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20％B的2.0分鐘無梯度時間，隨后為20-95％B的5.0分鐘梯度，在95％B時采用2.5分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)；(M/Z)＝487.8(M+H)。
方案DD通過鈀和銅參與的方法制備化合物合成2-(3-嗎啉基-4-氯-5-甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮 在110℃，加熱2-(3-溴-4-氯-5-甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮(46mg，0.1mmol，1equiv)、嗎啉(44mg，45μL，5equiv)、外消旋-BINAP(20mg，0.3equiv)、Pd2(dba)3(10mg，0.1equiv)和K3PO4·H2O(138mg，6equiv)在1mL DMF中的混合物過夜，然后冷卻至室溫，溶于1∶1的甲醇和EtOAc混合物中，通過硅藻土的薄層過濾，并濃縮。粗產物通過反相HPLC純化(含0.1％TFA的乙腈-H2O作為洗脫液)，產生2-(3-嗎啉-4-氯-5-甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.23(d，1H)，6.50(d，1H)，6.42(dd，1H)，4.95(s，1H)，3.90(s，3H)，3.78(m，8H)，3.20(m，8H)，2.30(s，3H)。LCMS(M+H)+觀察值468。
合成2-(4-氯-5-甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮 在110℃，加熱2-(3-溴-4-氯-5-甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮(46mg，0.1mmol，1equiv)、吡咯烷(42mg，42μL，5equiv)、外消旋-BINAP(20mg，0.3equiv)、Pd2(dba)3(10mg，0.1equiv)和K3PO4·H2O(138mg，6equiv)在1mL DMF中的混合物過夜，然后冷卻至室溫，溶于1∶1的甲醇和EtOAc混合物中，通過硅藻土薄層過濾，并濃縮。粗產物通過反相HPLC純化(含0.1％TFA的乙腈-H2O作為洗脫液)，產生2-(4-氯-5-甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.46(s，1H)，7.30(d，1H)，6.74(d，1H)，6.60(dd，1H)，5.08(s，1H)，3.90(s，3H)，3.88(m，2H)，3.80(m，2H)，3.34(m，2H)，3.25(m，2H)，2.20(s，3H)。LCMS(M+H)+觀察值383。
合成3-甲基-4-氰基-5(三氟甲基)吡唑 在1mL DMF中混合3-甲基-4-碘-5-(三氟甲基)吡唑(0.28g，1mmol)和氰化銅(I)(0.9g，10mmol)，在150℃，攪拌1小時。在攪拌下，將該反應混合物緩慢倒入30mL加熱的EtOAc/MeOH中，過濾除去固體。使混合物在EtOAc和飽和NaHCO3之間分配，進行相分離。乙酸乙酯相用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，并濃縮，提供標題產物。
合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-甲磺?；?5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮 制備標題化合物，具體是在110℃，在DMSO(1ml)中混合1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-碘-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮(109mg，0.2mmol)、NaSO2Me(61mg，0.6mmol)和CuI(114mg，0.6mmol)3小時。粗制反應物通過HPLC純化HPLC保留時間＝4.21分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)；MS(ES)M+H預期值＝495.1，發(fā)現(xiàn)值＝495.4。
合成3-甲基磺?；?4-氯-5-甲基-吡唑 在110℃加熱3-碘-4-氯-5-甲基-吡唑(48mg，0.2mmol，1equiv)、NaSO2Me(72mg，3equiv)和CuI(114mg，3equiv)在1mL DMSO中的混合物3小時，然后冷卻至室溫，溶于1∶1的甲醇和EtOAc混合物中，通過硅藻土薄層過濾，并濃縮。殘余物溶于EtOAc，用水洗滌。有機層用Na2SO4干燥，過濾并濃縮。粗產物不需純化可用于下一步驟。
合成1-(4-氯-1-{2-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-吡咯烷-2-酮
110℃，加熱在1mL二_烷中的2-(3-溴-4-氯-5-甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮(92mg，0.2mmol，1equiv)、2-吡咯烷酮(17mg，1equiv)、N，N-二甲基乙二胺(5.3mg，0.3equiv)、CuI(12mg，0.3equiv)和Cs2CO3(130mg，2equiv)的混合物過夜，然后冷卻至室溫，溶于1∶1的甲醇和EtOAc混合物中，通過硅藻土薄層過濾，并濃縮。粗產物通過反相HPLC純化(含0.1％TFA的乙腈-H2O作為洗脫液)，產生1-(4-氯-1-{2-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-吡咯烷-2-酮。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.32(d，1H)，6.78(d，1H)，6.65(dd，1H)，4.93(s，2H)，3.90(s，3H)，3.88(m，6H)，3.35(m，2H)，3.28(m，2H)，2.60(m，2H)，3.30(s，3H)，2.24(m，2H)。LCMS(M+H)+觀察值466。
合成2-(3-甲基磺?；?4-氯-5-甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮 110℃，加熱在1mL DMSO中的2-(3-溴-4-氯-5-甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮(46mg，0.1mmol，1equiv)、NaSO2Me(36mg，3equiv)和CuI(57mg，3equiv)的混合物過夜，然后冷卻至室溫，溶于1∶1的甲醇和EtOAc的混合物中，通過硅藻土薄層過濾，并濃縮。粗產物通過反相HPLC純化(含0.1％TFA的乙腈-H2O作為洗脫液)，產生2-(3-甲基磺酰基-4-氯-5-甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38(d，1H)，6.82(d，1H)，6.70(dd，1H)，5.18(s，2H)，3.92(m，4H)，3.90(s，3H)，3.40(m，2H)，3.36(m，2H)，3.19(s，3H)，2.34(s，3H)。LCMS(M+H)+觀察值461。
合成2-[4-氯-3-(2-苯基)咪唑-1-基-5-甲基-吡唑-1-基]-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮 110℃，加熱在1mL DMSO中的2-(3-碘-4-氯-5-甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮(102mg，0.2mmol，1equiv)、2-苯基咪唑(86mg，3equiv)，8-羥基喹啉(5.8mg，0.2equiv)、CuI(7.6mg，0.2equiv)和K2CO3(42mg，1.5equiv)的混合物兩個夜晚，然后冷卻至室溫，溶于1∶1的甲醇和EtOAc的混合物中，通過硅藻土薄層過濾，并濃縮。粗產物通過反相HPLC純化，產生標題化合物LCMS保留時間4.04分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)；LCMS(M+H)+觀察值525。
合成2-(4-氯-3-[1，2，3]三唑-1-基-5-甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮 110℃，加熱在1mL DMSO中的2-(3-碘-4-氯-5-甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮(102mg，0.2mmol，1equiv)、1，2，3-三唑(42mg，3equiv)、8-羥基喹啉(5.8mg，0.2equiv)、CuI(7.6mg，0.2equiv)和K2CO3(42mg，1.5equiv)的混合物兩個夜晚，然后冷卻至室溫，溶于1∶1的甲醇和EtOAc的混合物中，通過硅藻土薄層過濾，并濃縮。粗產物通過反相HPLC純化，產生標題化合物LCMS保留時間＝3.93分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)；LCMS(M+H)+觀察值450。
合成2-(3-氰基-4-氯-5-甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮 175℃，加熱在1mL DMF中的2-(3-碘-4-氯-5-甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮(51mg，0.1mmol，1equiv)和CuCN(180mg，20equiv)的混合物1小時，然后冷卻至室溫，溶于1∶1的甲醇和EtOAc的混合物中，通過硅藻土薄層過濾，并濃縮。粗產物通過反相HPLC純化(有0.1％TFA的乙腈-H2O作為洗脫液)，產生2-(3-氰基-4-氯-5-甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.30(d，1H)，6.65(d，1H)，6.56(dd，1H)，5.02(s，2H)，3.90(s，3H)，3.88(m，2H)，3.80(m，2H)，3.35(m，2H)，3.28(m，2H)，2.32(s，3H)。
合成2-[4-氯-3-(2-甲基咪唑-1-基)-5-甲基-吡唑-1-基]-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮 110℃，加熱在1mL DMSO中的2-(3-碘-4-氯-5-甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮(102mg，0.2mmol，1equiv)、2-甲基咪唑(32mg，2equiv)、8-羥基喹啉(5.8mg，0.2equiv)、CuI(7.6mg，0.2equiv)和K2CO3(42mg，1.5equiv)的混合物兩個夜晚，然后冷卻至室溫，溶于1∶1的甲醇和EtOAc的混合物中，通過硅藻土薄層過濾，并濃縮。粗產物通過反相HPLC純化(含0.1％TFA的乙腈-H2O作為洗脫液)，得到標題化合物1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.92(s，1H)，7.66(d，1H)，7.40(d，1H)，7.28(d，1H)，7.21(d，1H)，6.53(d，1H)，6.42(dd，1H)，5.00(s，2H)，3.90(s，3H)，3.80(m，2H)，3.71(m，2H)，3.28(m，2H)，3.20(m，2H)，2.72(s，3H)，2.37(s，3H)；LCMS(M+H)+觀察值463。
合成2-[4-氯-3-(4-甲基咪唑-1-基)-5-甲基-吡唑-1-基]-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮 按照與前面實施例相同的方法，2-(3-碘-4-氯-5-甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮與4-甲基咪唑偶合，得到標題化合物1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.93(s，1H)，7.40(s，1H)，7.20(d，1H)，6.52(d，1H)，6.44(dd，1H)，5.00(m，2H)，3.90(s，3H)，3.80(m，2H)，3.73(m，2H)，3.28(m，2H)，3.20(m，2H)，2.47(s，3H)，2.35(m，3H)；LCMS(M+H)+觀察值463。
合成2-(4-氯-3-苯并咪唑-1-基-5-甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮 按照與前面實施例相同的方法，2-(3-碘-4-氯-5-甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮與苯并咪唑偶合，得到標題化合物1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.13(s，1H)，8.00(m，1H)，7.80(m，1H)，7.53(m，2H)，7.22(d，1H)，6.52(d，1H)，6.44(dd，1H)，5.06(s，2H)，3.88(s，3H)，3.84(m，2H)，3.76(m，2H)，3.26(m，2H)，3.22(m，2H)，2.40(s，3H)；LCMS(M+H)+觀察值499。
合成2-(4-氯-3-吡唑-1-基-5-甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮
照與前面實施例相同的方法，2-(3-碘-4-氯-5-甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮與吡唑偶合，得到標題化合物1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.00(br，1H)，7.63(br，2H)，7.40(d，1H)，7.18(d，1H)，6.42(br，1H)，5.40(br，2H)，4.40(br，2H)，4.24(br，2H)，3.90(s，3H)，3.55(br，2H)，3.36(br，2H)，2.36(s，3H)；LCMS(M+H)+觀察值449。
合成2-[4-氯-3-(3-甲基)-吡唑-1-基-5-甲基-吡唑-1-基]-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮 按照前面實施例，2-(3-碘-4-氯-5-甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮與3-甲基吡唑偶合，得到標題化合物1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.97(d，1H)，7.30(d，1H)，6.74(d，1H)，6.60(dd，1H)，6.24(d，1H)，5.00(s，2H)，3.82(s，3H)，3.80(m，4H)，3.33(m，2H)，3.24(m，2H)，2.37(s，3H)，2.30(s，3H)；LCMS(M+H)+觀察值463。
合成2-[4-氯-3-(3-三氟甲基)-吡唑-1-基-5-甲基-吡唑-1-基]-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮 按照前面實施例，2-(3-碘-4-氯-5-甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮與3-三氟甲基吡唑偶合，得到標題化合物1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.08(d，1H)，7.30(d，1H)，6.73(d，1H)，6.70(d，1H)，6.60(dd，1H)，5.10(s，2H)，3.90(s，3H)，3.89(m，4H)，3.30(m，4H)，2.38(s，3H)；LCMS(M+H)+觀察值517。
合成1-(4-氯-1-{2-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-吡啶-2-酮 按照前面實施例，3-碘-4-氯-5-甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮與2-羥基吡啶偶合，得到標題化合物1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.19(m，1H)，7.74(m，1H)，7.22(d，1H)，7.06(m，2H)，6.60(d，2H)，6.48(dd，1H)，4.92(s，2H)，3.90(s，3H)，3.80(m，4H)，3.70(m，2H)，3.22(m，2H)，2.32(s，3H)；LCMS(M+H)+觀察值476。
合成1-[4-(4-氯-3-羥基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-[4-氯-5-甲基-3-(吡啶-2-基氧)-吡唑-1-基]-乙酮 從前面反應分離出標題化合物1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.50-7.00(m，5H)，6.58(d，1H)，6.23(d，1H)，4.95(s，2H)，4.20-4.00(m，4H)，3.95(s，3H)，3.42(m，2H)，3.36(m，2H)，2.40(s，3H)。LCMS(M+H)+觀察值476。
方案EE用于在吡唑上以_唑取代的常規(guī)方法4-氯-1-{2-[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰氯
向最后-反應獲得的4-溴-1-{2-[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-2-甲基哌嗪-1-基]-2-氧乙基}-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酸在CH2Cl2(1mL)中的溶液加入草酰氯(1mL)。60℃攪拌反應混合物12小時，冷卻至室溫，真空蒸發(fā)，提供標題化合物，該化合物可直接使用。
1-[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-_唑-2-基-吡唑-1-基)乙酮 加熱最后一反應獲得的4-氯-1-{2-[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰氯、1，2，3-三唑(0.008mL)和K2CO3(41mg)在四氫噻吩砜(0.5mL)的混合物至140℃保持10分鐘，冷卻至室溫。殘余物以制備HPLC純化，提供標題化合物。1H NMRδ(400MHz，CDCl3)(400MHz，CDCl3)7.71(d，1H)，7.29(d，1H)，7.22(s，1H)，6.48(d，1H)，6.44(dd，1H)，5.06(s，2H)，3.89(s，3H)，3.86(m，4H)，3.19(m，4H)，2.35(s，3H)。LCMS(ES)M+H 450.1；HPLC保留時間＝4.45分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)。
方案FF用于吡唑上以1.3，4-_二唑取代的常規(guī)合成方法合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-[1，3，4]_二唑-2-基-吡唑-1-基)乙酮
步藍1向在MeOH(20mL)中的吡唑羧酸酯(140mg)溶液加入肼水合物(2mL)。25℃攪拌反應混合物2小時，真空蒸發(fā)，提供相應的肼，該肼可直接使用。
步驟2將上述酰肼溶于原甲酸三甲酯(30mL)，在正壓氮氣流中攪拌并加熱到80℃保持3小時。冷卻反應混合物至室溫，真空蒸發(fā)。殘余物通過制備HPLC純化，提供標題化合物1H NMRδ(400MHz，CDCl3)8．46(s，1H)，7.22(d，1H)，6.49(s，1H)，6.35(dd，1H)，5.09(s，2H)，3.89(s，3H)，3.76(m，4H)，3.20(m，4H)，2.36(s，3H)。LCMS(ES)M+H 451.1；HPLC保留時間＝4．13分鐘(Agilent ZorbaxSB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)。
合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-2-(S)-甲基哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-[1，3，4]_二唑-2-基吡唑-1-基)乙酮 按照與前面實施例相同的方案獲得標題化合物LCMS(ES)M+H 465.1HPLC保留時間＝5.02分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)。
合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2-[4-氯-5-甲基-3-(5-甲基-[1，3，4]嗯二唑-2-基)吡唑-1-基]乙酮
按照與前面實施例相同的方案獲得標題化合物使用原乙酸三甲酯LCMS(ES)M+H 465.3；HPLC保留時間＝3.90分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)。
方案GG在吡唑上以_唑取代的常規(guī)合成方法合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2-[4-氯-5-甲基-3-(4-甲基_唑-2-基)吡唑-1-基]乙酮 步驟1按照方案P，吡唑羧酸與2-氨基丙醛縮二甲醇偶合，提供相應的酰胺。
步驟2將上述酰胺溶于POCl3，加熱至90℃保持24小時。冷卻反應混合物至室溫，真空蒸發(fā)。殘余物通過制備HPLC純化，提供標題化合物LCMS(ES)M+H464.3；HPLC保留時間＝4.22分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)。
方案HH末端炔經(jīng)Sonagashira法至3-鹵代吡唑偶合合成2-[4-氯-3-(3-羥基-丙-1-炔基)-5-甲基-吡唑-1-基]-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-(S)-甲基-哌嗪-1-基]-乙酮 在氮氣氛中，向在1.4mL 1，2-二甲氧基乙烷和0.4mL水中的100mg(0.21mmol)2-(3-溴-4-氯-5-甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-(S)-甲基-哌嗪-1-基]-乙酮、0.12mL(2.0mmol)炔丙醇、4mg(0.02mmol)碘化亞銅、43mg(0.30mmol)碳酸鉀和23mg(0.02mmol)四-三苯基膦鈀(O)加入0.2mL三乙胺，容器密封，在135℃加熱混合物4小時?；旌衔锢鋮s至環(huán)境溫度，在乙酸乙酯和水之間分配。進行相分離，水相用乙酸乙酯反萃取一次。合并的乙酸乙酯相用水、pH＝7的1M磷酸鹽緩沖劑和鹽水各洗滌一次，用硫酸鈉干燥，并濃縮。殘余物通過層析純化，得到標題化合物LCMS(ES)M+H＝451.2；HPLC保留時間＝4.49分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)。
合成2-[4-氯-3-(3-羥基-丙-1-炔基)-5-甲基-吡唑-1-基]-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮 按照方案HH，2-(3-溴-4-氯-5-甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮與炔丙醇交叉偶合，得到標題化合物LCMS(ES)M+H＝437.1；HPLC保留時間＝4.24分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)。
合成2-(4-氯-3-乙炔基5-甲基-吡唑-1-基)-1-(4-氯-3-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基)乙酮 按照方案HH，TMS乙炔交叉偶合到2-(4-氯-3-碘-5-甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮，得到TMS-保護的末端炔LC MS 479(M+，20-95法，RT＝5.43分鐘)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.24(s，9H)，2.25(s，3H)，3.12(apparent q，J＝4.8Hz，4H)，3.68(t，J＝5.1Hz，2H)，3.74(t，J＝5.1Hz，2H)，3.87(s，3H)，4.92(s，2H)，6.40(dd，J＝2.5 & 8.8Hz，1H)，6.46(d，J＝2.5Hz，1H)，7.20(d，J＝8.4Hz，1H)。
0℃在氮氣中，向在THF(2mL)中的來自上述的TMS保護的炔(480mg，1mmol)溶液中加入TBAF(1.4mL，1.4mmol)。2小時后，反應用飽和NH4Cl水溶液猝滅，用Et2O(4×20mL)萃取。合并的醚層干燥(Na2SO4)，并濃縮。殘余物通過層析純化，得到標題化合物LC MS 407(M+，20-95法，RT＝4.42分鐘)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.23(s，3H)，3.14-3.18(m，4H)，3.22(s，1H)，3.69(t，J＝4.8Hz，2H)，3.74(t，J＝5.1Hz，2H)，3.87(s，3H)，4.93(s，2H)，6.40-6.43(m，1H)，6.46(d，J＝2.6Hz，1H)，7.20(d，J＝8.3Hz，1H)。
方案II制備氧代-吡啶物質合成(4-氯-5-甲基-3-吡啶-3-基-吡唑-1-基)-乙酸乙酯 1.92gm(9.95mmol)3-(3-吡啶基)-4-氯-5-甲基吡唑、1.62gm(11.75mmol)碳酸鉀和1.51gm(9.04mmol)溴乙酸乙酯在25mL無水N，N-二甲基甲酰胺中混合，混合物于85℃加熱4小時。然后冷卻混合物至環(huán)境溫度，在1M pH＝7的磷酸鹽緩沖劑和乙酸乙酯之間分配，進行相分離。乙酸乙酯相用水洗滌兩次、用鹽水洗滌一次，用Na2SO4干燥，過濾，并真空濃縮。殘余物通過層析純化，得到標題化合物。
合成[4-氯-5-甲基-3-(1-氧代-吡啶-3-基)-吡唑-1-基]-乙酸乙酯
將370mg(1.32mmol)of(4-氯-5-甲基-3-吡啶-3-基-吡唑-1-基)-乙酸乙酯溶于6mL無水二氯甲烷，冷卻該溶液至0℃，加入320mg(1.85mmol)約77％間-氯過苯甲酸。30分鐘后，從冰水浴中取出燒瓶，使溫熱至室溫。3小時后，反應在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉之間分配，進行相分離。乙酸乙酯相用Na2SO4干燥，過濾，并真空濃縮。用乙醚磨碎后，過濾分離固體，得到標題化合物。
合成[4-氯-5-甲基-3-(1-氧代-吡啶-3-基)-吡唑-1-基]-乙酸鈉 于50℃，將170mg(0.58mmol)[4-氯-5-甲基-3-(1-氧化-吡啶-3-基)-吡唑-1-基]-乙酸乙酯和46mg(1.6mmol)氫氧化鈉在2.3mL無水甲醇中混合。30分鐘后，反應完成，使燒瓶冷卻至室溫。該淤漿用乙酸乙酯稀釋，過濾分離固體，得到標題化合物。-乙酸 按照方案II標題化合物。
方案JJ通過環(huán)加成和環(huán)化反應合成雜芳基取代的吡唑合成2-(4-氯-3-四唑-5-基-5-甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮
2-(3-氰基-4-氯-5-甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮(41mg，0.1mmol，1equiv)、NaN3(130mg，2equiv)和NH4Cl(110mg，2equiv)在1mL DMF中的混合物在130℃加熱3小時，然后冷卻至室溫。粗產物通過反相HPLC純化(含0.1％TFA的乙腈-H2O作為洗脫液)，產生標題化合物1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.35(d，1H)，6.82(d，1H)，6.70(dd，1H)，5.12(s，2H)，3.90(s，3H)，3.88(m，4H)，3.50(m，2H)，3.34(m，2H)，2.33(s，3H)；LCMS(M+H)+觀察值451。
合成2-[4-氯-5-甲基-3-[1，2，3]_二唑-3-基-吡唑-1-基]-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮 50℃，加熱在1mL乙醇中的2-(3-氰基-4-氯-5-甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮(41mg，0.1mmol，1equiv)、NH2OH·HCl(35mg，5equiv)和Et3N(140μL，10equiv)混合物2小時，然后冷卻至室溫。收集白色固體，用甲酸三甲酯(1mL)和PTSA的晶體1在50℃處理2小時。反相HPLC(含0.1％TFA的乙腈-H2O作為洗脫液)得到標題化合物1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.80(s，1H)，7.30(d，1H)，6.72(d，1H)，6.62(dd，1H)，5.18(s，2H)，3.90(s，3H)，3.92(m，2H)，3.80(m，2H)，3.38(m，2H)，3.30(m，2H)，2.39(s，3H)；LCMS(M+H)+觀察值451。
方案KK采用Negishi偶合反應合成化合物合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-[4-氯-5-甲基-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-吡唑-1-基]-乙酮
-78℃，10mL THF中的1-甲基咪唑(48mg，1.5equiv)用BuLi(2.5M的己烷溶液，0.28mL，1.5equiv)處理1小時。加入ZnCl2(1M，乙醚中(1.8mL，4.5equiv)，于0℃攪拌混合物1小時。順序加入2-(3-碘-4-氯-5-甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮(204mg，0.4mmol，1equiv)和Pd(PPh3)4(46mg，0.1equiv)。形成的混合物回流過夜，冷卻至室溫，用水猝滅，用EtOAc萃取。有機層通過反相HPLC純化，產生標題化合物LCMS保留時間3.3分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)；LCMS(M+H)+觀察值463。
方案LLMannich加成為芳環(huán)1-[4-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基氨基甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮 將250mg1-[4-(4-氯-5-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮(0.55mmol，1.0eq)、374mg甲胺HCl(5.5mmol，10.0eq)、414μL在H2O中的37％甲醛(5.5mmol，10.0eq)和1mL DME在一個4mL小瓶中混合。在60℃油浴中加熱混合物過夜，通過制備HPLC純化LC/MS(ES)(M+H)494.4；HPLC保留時間＝5.71分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20％B的2.0分鐘無梯度時間，隨后為20-95％B的5.0分鐘梯度，在95％B時采用2.5分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)。
實施例3在以下實施例中優(yōu)選的方案是實施例3所述的方案。
方案A金屬催化的仲胺芳基化反應合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-哌嗪-1-基-吡唑-1-基)-乙酮 按照實施例1的方案A，于70℃，加熱在1mL THF中的2-(3-碘-4-氯-5-甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮(204mg，1eq)、哌嗪(430mg，10eq、9，9-二甲基-4，5-二(苯基膦基)呫噸(Xantphos)(40mg，0.3eq)、Pd2(dba)3(72mg，0.1eq)和Cs2CO3(200mg，1.5eq)的混合物過夜，然后冷卻至室溫，溶于EtOAc，用水洗滌。有機層通過反相HPLC純化(含0.1％TFA的乙腈-H2O作為洗脫液)，產生標題化合物LCMS保留時間3.07分鐘(Agilent ZorbaxSB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)；LCMS(M+H)+觀察值467。
合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-吡咯烷-1-基-吡唑-1-基)-乙酮 按照方案A的一個變體制備標題化合物。LCMS保留時間4.77分鐘(AgilentZorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)；LCMS對(M+H)+觀察值452。
合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-4-哌啶-1-基-吡唑-1-基)-乙酮 按照方案A的一個變體制備標題化合物。LCMS保留時間5.07分鐘(AgilentZorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)；LCMS(M+H)+觀察值466。
合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-[4-氯-5-甲基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡唑-1-基]-乙酮 按照方案A的-個變體制備標題化合物。LCMS保留時間3.24分鐘(AgilentZorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)；LCMS(M+H)+觀察值481。
合成2-[4-氯-3-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代嗎啉-4-基)-5-甲基-吡唑-1-基]-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮 按照方案A的一個變體制備標題化合物。LCMS保留時間4.26分鐘(AgilentZorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)；LCMS(M+H)+觀察值516。
合成2-(4-氯-3-二甲基氨基-5-甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮 按照方案A的一個變體制備標題化合物。LCMS保留時間5.29分鐘(AgilentZorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)；LCMS(M+H)+觀察值426。
方案I通過肼與β-二酮縮合合成吡唑的常規(guī)方法合成3-三氟甲基-1，4，6，7-四氫-吡咯并[4，3-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯 在一個配有Dean-Stark的50ml圓底燒瓶中加入5g 1-Boc-4-哌啶(25mmol)、15mg p-TSA、25ml苯和2.2ml嗎啉(25mmol)，加熱回流過夜。通過旋轉蒸發(fā)器除去大部分苯后，加入15ml DCM，在冰浴中冷卻，加入0.35ml TEA(25mmol)，于0℃滴加0.35ml三氟乙酸酐(25mmol)。添加后，取下冰浴。室溫攪拌反應混合物過夜。通過旋轉蒸發(fā)器除去溶劑。將殘余物溶于無水EtOH中，冰浴下加入3當量的肼，然后取下冰浴，室溫攪拌過夜。通過旋轉蒸發(fā)器除去溶劑?；衔锿ㄟ^正相柱純化(柱140g硅膠，展開緩沖劑50％EtOAc/己烷)，得到上面的標題產物以及一些Boc-脫保護的產物。
方案L用N-氯琥珀酰亞胺(NCS)或N-溴琥珀酰亞胺(NBS)將吡唑氯化或溴化
4-氯-3-三氟甲基-1H-吡唑 采用與實施例1的相同方案L制備上面化合物。
4-氯-3-碘-5-三氟甲基吡唑 采用與合成4-氯-3-碘-5-甲基吡唑相同的方案制備上面的化合物。
3-碘吲唑 室溫，在含吲唑(1.88g，16mmol)的DMF(30mL)中順序加入碘(8g，32mmol)、氫氧化鉀(3.36g，60mmol)，持續(xù)攪拌1.5小時。然后，反應混合物用乙醚(100mL)稀釋，用飽和硫代亞硫酸鈉水溶液洗滌。水相用乙醚反萃取，醚層用水、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，并濃縮。碘吲唑的產率為95％，其純度足以進行進一步的反應。
方案P芳基哌嗪與吡唑基-乙酸衍生物的偶合-通過HATU參與的偶合制備的化合物2-(4-氯-5-(2-羥基丙基)-3-三氟甲基吡唑-1-基)-1-(4-(4-氯-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙酮
采用與實施例1相同方案P合成上面的化合物，粗產物通過HPLC純化。LCMSm/z 495(M+H)，保留時間＝4.71分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)。
合成1-(4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-2(R)-哌嗪-1-基)-2-(4-氯-3-(1-羥基-3-嘧啶-2-基-吡唑-1-基)乙酮 按照方案P合成上面的化合物，粗產物通過PTLC純化，使用70乙酸乙酯30％正己烷作為流動相。LC MSm/z 491(M+H)，Rt＝3.59分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)。
合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-(R)-羥基甲基-哌嗪-1-基]-2-[4-氯-5-甲基-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-吡唑-1-基]-乙酮 按照方案P制備標題化合物，其中，使用1-(3-甲氧基苯基-4-氯)-3-(R)-羥基甲基哌嗪和([4-氯-5-甲基-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-吡唑-1-基]-乙酸作為偶合組分。通過HPLC純化(柱Varian Dynamax 250×21.4mm Microsorb100-8 C18，緩沖劑A0.1％TFA/H2O，緩沖劑B0.1％TFA/ACN，梯度60分鐘內B從10％變至95％，流速20ml/min)，得到為白色粉末的標題產物HPLC保留時間＝4.94分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)；MS(ES)M+H預期值＝504.1，發(fā)現(xiàn)值＝504.1.
合成1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-嘧啶-2-基-吡唑-1-基)-乙酮 按照方案P制備標題化合物，其中，使用1-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)哌嗪和[4-氯-5-甲基-3-嘧啶-2-基-吡唑-1-基]-乙酸作為偶合組分。通過TLC純化(在DCM中的5％MeOH)，得到為白色固體的標題化合物HPLC保留時間＝3.41分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)；MS(ES)M+H預期值＝479.1，發(fā)現(xiàn)值＝479.1。
合成1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-2-(S)-甲基-哌嗪-1-基]-2-[4-氯-3-(1-羥基-1-甲基-乙基)-5-甲基-吡唑-1-基]-乙酮 按照方案P制備標題化合物，其中，使用1-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-3-(S)-甲基哌嗪和[4-氯-3-(1-羥基-1-甲基-乙基)-5-甲基-吡唑-1-基]-乙酸作為偶合組分。通過HPLC純化(柱Varian Dynamax 250×21.4mm Microsorb100-8 C18，緩沖劑A0.1％TFA/H2O，緩沖劑B0.1％TFA/ACN，梯度60分鐘內B從25％變至95％，流速20ml/min)，得到標題化合物HPLC保留時間＝4.48分鐘(AgilentZorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)；MS(ES)M+H預期值＝473.1，發(fā)現(xiàn)值＝455.1和473.1。
合成2-(4-氯-3-碘-5-甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2(S)-甲基-哌嗪-1-基]-乙酮 按照方案P，使1-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-3-(S)-甲基-哌嗪與(4-氯-3-碘-5-甲基-吡唑-1-基)-乙酸偶合，得到標題化合物LCMS保留時間5.20分鐘(AgilentZorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)；LCMS(M+H)+觀察值523。
合成1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-3-碘-5-甲基-吡唑-1-基)-乙酮 按照方案P，使1-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-哌嗪與(4-氯-3-碘-5-甲基-吡唑-1-基)-乙酸偶合，得到標題化合物LCMS保留時間5.13分鐘(Agilent ZorbaxSB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)；LCMS(M+H)+觀察值527。
合成1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-2(S)-甲基-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-3-碘-5-甲基-吡唑-1-基)-乙酮
按照方案P，使1-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-3-(S)-甲基-哌嗪與(4-氯-3-碘-5-甲基-吡唑-1-基)-乙酸偶合，得到標題化合物LCMS保留時間5.23分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)；LCMS(M+H)+觀察值541。
合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-2-(S)-甲基哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-_唑-2-基-吡唑-1-基)乙酮 按照肽偶合方案P，獲得標題化合物。LCMS(ES)M+H 464.1；Rf4.40分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)。
合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-2-(R)-羥基甲基哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-_唑-2-基吡唑-1-基)乙酮 按照肽偶合方案P，獲得標題化合物。LCMS(ES)M+H 480.2；Rf3.95分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)。
合成2-[4-氯-5-甲基-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-吡唑-1-基]-1-[4-(2，4-二氟-5-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮 按照方案P制備標題化合物，其中，使用2，4-二氟-5-甲氧基-苯基)-哌嗪和[4-氯-5-甲基-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-吡唑-1-基]-乙酸作為偶合組分。通過HPLC純化，得到標題化合物HPLC保留時間＝3.3分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)；MS(ES)M+H預期值＝476.1，發(fā)現(xiàn)值＝476.1。
合成2-[4-氯-3(1，2-二羥基-1-甲基-乙基)-5-甲基-吡唑-1-基]-1-[4-(3-甲氧基-4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮 按照方案P制備標題化合物，其中，使用1-[4-(3-甲氧基-4-氯-苯基)]-哌嗪和2-[4-氯-3(1，2-二羥基-1-甲基-乙基)-5-甲基-吡唑-1-基]-乙酸作為偶合組分。通過HPLC純化(柱Varian Dynamax 250×21.4mm Microsorb100-8 C18，緩沖劑A0.1％TFA/H2O，緩沖劑B0.1％TFA/ACN，梯度在40分鐘內B從10％變至60％，流速20ml/min)，得到標題化合物。HPLC保留時間＝3.41分鐘(Agilent ZorbaxSB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)；MS(ES)M+H預期值＝457.1，發(fā)現(xiàn)值＝439.1(-H2O)，457.1.
合成1-(4-(4-氯-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-2-(4-氯-5-吡唑-1-基甲基-3-三氟甲基吡唑-1-基)乙酮 按照方案P，使用(4-氯-5-吡唑-1-基甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸，合成上面的化合物。粗產物通過PTLC純化，使用70％乙酸乙酯30％正己烷作為流動相LC MS m/z 517(M+H)，Rt＝5.47分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.17(t，J＝5.1Hz，2H)，3.23(t，J＝5.1Hz，2H)3.64(t，J＝5.2Hz，2H)，3.77(t，J＝5.2Hz，2H)，3.89(s，3H)，5.32(s，2H)，5.38(s，2H)，6.28(t，J＝2.2Hz，1H)，6.43(apparent dd，J＝2.9 & 8.5Hz，1H)，6.49(d，J＝2.6Hz，1H)，7.22(d，J＝8.3Hz，1H)，7.47(t，J＝1.9Hz，1H)。
方案T氯乙?；蓟哙号c吡唑由K2CO3參與的偶合反應合成2-(4-氯-5-(1-羥基-1-甲基乙基)-3-三氟甲基吡唑-1-基)-1-(4-(4-氯-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙酮
按照實施例1的方案T，使用2-(4-氯-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-丙-2-醇，合成上面的化合物，粗產物通過HPLC純化。LC MSm/z 495(M+H)，Rt＝5.33分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)。
2-(4-氯-5-碘-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮 按照方案T，使用4-氯-5-碘-3-三氟甲基-1-H-吡唑，制備上面的化合物。
合成1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-2-(S)-甲基-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-嘧啶-2-基-吡唑-1-基)-乙酮和1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-2-(S)-甲基-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-3-甲基-5-嘧啶-2-基-吡唑-1-基)乙酮 按照方案T制備標題化合物，其中，使用2-氯-1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-2-(S)-甲基-哌嗪-1-基]-乙酮和4-氯-5-甲基-3-嘧啶-2-基-吡唑作為偶合組分。通過HPLC純化(柱Varian Dynamax 250×21.4mm Microsorb100-8 C18，緩沖劑A0.1％TFA/H2O，緩沖劑B0.1％TFA/ACN，梯度在60分鐘內B從10％變至95％，流速20ml/min)，得到為白色粉末的標題產物。
異構體IHPLC保留時間＝4.31分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)；MS(ES)M+H預期值＝493.1，發(fā)現(xiàn)值＝493.4。
異構體IIHPLC保留時間＝4.66分鐘(按上面同樣條件)；MS(ES)M+H預期值＝493.1，發(fā)現(xiàn)值＝493.4。
合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-_唑-5-基吡唑-1-基)乙酮 按照方案T合成標題化合物。LCMS(ES)M+H 450.1；Rf4.15分鐘(AgilentZorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)。
合成2-(3-氯吲唑-1-基)-1-(4-(4-氯-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙酮 按照方案T合成上面的化合物LCMS 419(M+H)，Rt＝4.79分鐘(AgilentZorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)。
合成1-(4-(4-氯-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-2-吲唑-1-基-乙酮和1-(4-(4-氯-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-2-吲唑-2-基-乙酮
按照方案T獲得上面的化合物N1-異構體LC MS 385(M+H)，Rt＝4.22分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)。
N2-異構體LC MS 385(M+H)，Rt＝4.03分鐘(按照上面的相同方法)。
合成1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-[4-氯-3-(1-羥基-1-甲基-乙基)-5-甲基-吡唑-1-基]-乙酮 按照方案T制備標題化合物，其中，使用1-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)哌嗪-4-氯甲基-酮和4-氯-3-(1-羥基-1-甲基-乙基)-5-甲基-吡唑作為偶合組分。通過HPLC純化(柱Varian Dynamax 250×21.4mm Microsorb100-8 C18，緩沖劑A0.1％TFA/H2O，緩沖劑B0.1％TFA/ACN，梯度在40分鐘內B從25％變至70％，流速20ml/min)，得到標題化合物HPLC保留時間＝5.26分鐘(Agilent ZorbaxSB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)；MS(ES)M+H預期值＝459.1，發(fā)現(xiàn)值＝441.1和459.1。
合成1-{2-[4-(4-氯-3-羥基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-3-三氟甲基-1，4，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯
按照方案T制備標題化合物，其中，使用1-(3-甲氧基苯基-4-氯)哌嗪-4-氯甲基-酮和3-三氟甲基-1，4，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯作為偶合組分。用ACN/H2O重結晶進行純化。HPLC保留時間＝5.17分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)；MS(ES)M+H預期值＝558.2，發(fā)現(xiàn)值＝502.2；1H NMR(CDCl3，400MHz)7.22(d，1H)，6.48(s，1H)，6.43(d，1H)，4.96(s，2H)，4.50(s，2H)，3.83(s，3H)，3.65-3.80(m，6H)，3.12-3.22(d，4H)，2.73(m，2H)，1.48(s，9H)ppm。
合成1-[4-(2，4-二氟-5-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-[4-氯-3-(1-羥基-1-甲基-乙基)-5-甲基-吡唑-1-基]-乙酮 按照方案T制備標題化合物，其中，使用1-(2，4-二氟-5-甲氧基-苯基)哌嗪-4-氯甲基-酮和4-氯-3-(1-羥基-1-甲基-乙基)-5-甲基-吡唑作為偶合組分。通過常規(guī)相柱純化(柱40g硅膠，20％-30％EtOAc/DCM)，通過ACN/水重結晶，得到為白色固體的標題產物HPLC保留時間＝3.9分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)；MS(ES)M+H預期值＝443.1，發(fā)現(xiàn)值＝425.1(-H2O)和443.1。
合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-(S)-甲基-哌嗪-1-基]-2-(4-氟-5-甲基-3-吡啶-2-基-吡唑-1-基)-乙酮
按照方案T制備標題化合物，其中，使用1-(3-甲氧基苯基-4-氯-)-3-甲基-哌嗪-4-氯甲基-酮和4-氟-5-甲基-3-1吡啶-2-基-吡唑作為偶合組分。通過HPLC純化，得到標題化合物HPLC保留時間＝3.75分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)；MS(ES)M+H預期值＝458.2，發(fā)現(xiàn)值＝458.2。
合成2-(3-碘吲唑-1-基)-1-(4-(4-氯-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙酮
按照方案T合成上面的化合物LC MS 511(M+H)；Rt＝4.89分鐘(AgilentZorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)。
合成2-[4-氯-3(1-羥基-1-甲基-乙基)-5-甲基-吡唑-1-基]-1-[4-(3-甲氧基-4-氯-苯基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-乙酮(異構體I)和2-[4-氯-5(1-羥基-1-甲基-乙基)-3-甲基-吡唑-1-基]-1-[4-(3-甲氧基-4-氯-苯基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-乙酮(異構體II)
按照方案T制備標題化合物，其中，使用1-(3-甲氧基苯基-4-氯)2-甲基-哌嗪-4-氯甲基-酮和4-氯-3(1-羥基-1-甲基-乙基)-5-甲基-吡唑作為偶合組分，通過HPLC純化(柱Varian Dynamax 250×21.4mm Microsorb100-8 C18，緩沖劑A0.1％TFA/H2O，緩沖劑B0.1％TFA/ACN，梯度在60分鐘內B從10％變至95％，流速20ml/min)，得到為白色粉末的上面的2個異構體。
異構體IHPLC保留時間＝4.28分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)；MS(ES)M+H預期值＝455.1，發(fā)現(xiàn)值＝437.1(-H2O)，455.1。
異構體IIHPLC保留時間＝4.54分鐘(與異構體I相同的方法)；MS(ES)M+H預期值＝455.1，發(fā)現(xiàn)值＝437.1(-H2O)，455.1。
方案V通過酸或堿參與的脫保護制備化合物合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-三氟甲基-4，5，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)-乙酮 室溫攪拌0.23g 1-{2-[4-(4-氯-3-羥基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-3-三氟甲基-1，4，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯與2ml 4N HCl/二_烷40分鐘。加入20ml乙醚，收集形成的固體并用乙醚洗滌。化合物從ACN/H2O重結晶，得到0.2g標題化合物HPLC保留時間＝3.03分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)；MS(ES)M+H預期值＝458.15，發(fā)現(xiàn)值＝458.1。
合成5-氯-2-{4-[2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙?；鵠-哌嗪-1-基}-4-甲氧基-苯甲酸鋰 按照方案V的變體，在5mL燒瓶中加入5-氯-2-{4-[2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酰基]-哌嗪-1-基}-4-甲氧基-苯甲酸甲酯(43mg，0.084mmol)、0.4mL MeOH、0.9mL THF和LiOH(0.42mL，0.25M)。攪拌2天后，溶液用水稀釋，真空除去揮發(fā)性溶劑，期間羧酸鋰發(fā)生沉淀。過濾固體并減壓下干燥，提供36mg(86％)為白色固體的目標鹽1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.44(s，1H)，6.58(s，1H)，5.28(s，2H)，3.89(s，3H)，3.71-3.79(m，4H)，3.16-3.21(m，2H)，3.09-3.14(m，2H)，2.26(s，3H)；MS(ES)M+H預期495.1，發(fā)現(xiàn)495.1；HPLC(80∶20-5∶95 0.1％TFA/H2O∶0.08％TFA/MeCN)Rt＝4.87分鐘。
方案X通過酰化或磺?；苽浠衔锖铣?-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(5-甲磺?；?3-三氟甲基-4，5，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)-乙酮 冰浴下，向在2ml DCM中的70mg(0.13mmol)1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-三氟甲基-4，5，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)-乙酮溶液中加入0.046ml TEA(0.33mmol)，隨后加入0.012ml(0.15mmol)甲磺酰氯。在冰浴中攪拌反應物30分鐘。反應后再加入DCM，DCM層用飽和NaHCO3、鹽水洗滌，用MgSO4干燥，并濃縮，得到為白色固體的標題化合物HPLC保留時間＝4.78分鐘(AgilentZorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)；MS(ES)M+H預期值＝536.1，發(fā)現(xiàn)值＝536.1。
N-(5-氯-2-{4-[2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酰基]-哌嗪-1-基}-4-甲氧基-芐基)-N-甲基-甲磺酰胺 在配有攪拌棒的4mL小瓶中，加入在1.4mL二氯甲烷中的200mg 1-[4-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基氨基甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮(0.42mmol，1.0eq)和126μL三乙胺(0.90mmol，2.1eq)。該溶液在冰水浴中冷卻，加入34μL甲磺酰氯(0.43mmol，1.05eq)。取下該冰浴，攪拌溶液過夜。粗產物通過HPLC純化，該產物用4M p-二_烷中的HCl處理，得到標題化合物LC/MS(ES)(M+H)＝572.1；保留時間＝7.32分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20％B的2.0分鐘無梯度時間，隨后是20-95％B的5.0分鐘梯度，在95％B時采用2.5分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)。
合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-乙酰基氨基甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮 室溫，攪拌1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-氨基甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮(50mg，1eq)、乙酰氯(13mg，1.5eq)和TEA(50mg，3eq)在2mL DCM中的混合物1小時。反相HPLC(含0.1％TFA的乙腈-H2O作為洗脫液)，得到標題化合物LCMS保留時間4.60分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)；LCMS(M+H)+觀察值508。
合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基磺酰基氨基甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮 室溫攪拌1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-氨基甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮(50mg，1eq)、MeSO2Cl(19mg，1.5eq)和TEA(50mg，3eq)在2mL DCM中的混合物1小時。反相HPLC(含0.1％TFA的乙腈-H2O作為洗脫液)，得到標題化合物LCMS保留時間4.78分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)；LCMS(M+H)+觀察值544。
合成(4-氯-2-{2-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基甲基)-脲 室溫攪拌1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-氨基甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮(50mg，1eq)、TMSNCO(30mg，2.5eqin)在2mL THF中的混合物1小時。反相HPLC(含0.1％TFA的乙腈-H20作為洗脫液)，得到標題化合物LCMS保留時間4.26分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)；LCMS(M+H)+觀察值509。
方案Y通過烷基化制備化合物合成2-(4-氯-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-丙-2-醇 將4-氯-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(0.14g，0.8mmol)溶于6ml無水THF，冷卻至0℃，滴加3ml(9.0mmol)3M MeMgBr的乙醚溶液。從冰浴中取出反應物，環(huán)境溫度下攪拌1小時。將反應混合物倒入1M磷酸鹽緩沖劑(pH＝7)，混合物用EtOAc萃取。進行相分離，乙酸乙酯層用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，濃縮后提供標題化合物MS(ES) M-OH預期值＝157.1，發(fā)現(xiàn)值＝157.1；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.25(s，3H)，1.64(s，6H)ppm。
2-(4-氯-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-丙-2-醇 按照與上面相同的方案，使用4-氯-5-三氟甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯，合成上面的化合物。
(4-氯-5-吡唑-1-基甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸 于60℃，(5-溴甲基-4-氯-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸乙酯用過量吡唑和碳酸鉀在DMF中處理，該產物隨后用氫氧化鋰處理，得到標題化合物。
1-{4-[4-氯-2-(1-羥基-乙基)-5-甲氧基-苯基]-哌嗪-1-基}-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮 在一個配有攪拌棒、溫度計以及配有N2進口管的加料漏斗的250mL三口燒瓶中，將10g 5-氯-2-{4-[2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙?；鵠-哌嗪-1-基}-4-甲氧基-苯甲醛(20.9mmol，1.0eq)在70mL THF中制成淤漿。混合物在冰水浴中冷卻至3℃，然后滴加7.3mL 3.0M MeMgBr在Et2O(21.9mmol，1.05eq)中的溶液。LC/MS顯示反應只完成了約50％。再加入MeMgBr溶液，直到醛被消耗(需要約5mL)。反應用少量水猝滅，真空除去溶劑，粗產物通過柱層析純化，得到標題化合物LC/MS(ES)(M+H)495.1；保留時間5.41分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20％B的2.0分鐘無梯度時間，隨后20-95％B的5.0分鐘梯度，在95％B時采用2.5分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)。
合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-[4-氯-5-甲基-3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-吡唑-1-基]-乙酮和1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-[4-氯-5-甲基-3-(2-甲基-1H-四唑-5-基)-吡唑-1-基]-乙酮 室溫，加熱2-(4-氯-3-四唑-5-基-5-甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮(9mg，1eq)、MeI(3μL，5eq)和K2CO3(20mg，過量)在1mL DMF中的混合物3天。粗產物通過反相HPLC純化(含0.1％TFA的乙腈-H2O作為洗脫液)，得到1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-[4-氯-5-甲基-3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-吡唑-1-基]-乙酮.LCMS保留時間4.06分鐘。LCMS(M+H)+觀察值465。由該反應，還可獲得1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-[4-氯-5-甲基-3-(2-甲基-1H-四唑-5-基)-吡唑-1-基]-乙酮。這兩種產物從HPLC和TLC中一起洗脫。LCMS保留時間兩種異構體均為4.06分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)。LCMS(M+H)+觀察值對兩種異構體均為465。
合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-嗎啉-4-基甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮 室溫攪拌(5-溴甲基-4-氯-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸乙酯(350mg，1eq)和嗎啉(0.5mL，5eq)在1mL DMF中混合物過夜，用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌。蒸發(fā)有機層，用3mL THF稀釋，并用3mL 1N LiOH處理2小時。制備反相HPLC得到(4-氯-5-嗎啉-4-基甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸。
室溫攪拌1-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪(30mg，1eq)、(4-氯-5-嗎啉-4-基甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸(44mg，1eq)、HATU(42mg，1.1eq)和TEA(0.2mL，6eq)在1mL DMF中的混合物12小時。用EtOAc稀釋，隨后用飽和NaHCO3水溶液洗滌，反相HPLC(含0.1％TFA的乙腈-H2O作為洗脫液)，得到標題化合物LCMS保留時間4.69分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)；LCMS(M+H)+觀察值536。
合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-二甲基氨基甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮 室溫，攪拌(5-溴甲基-4-氯-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸乙酯(350mg，1eq和NHMe2(2M的THF溶液，2.5mL，5eq)在1mL DMF中的混合物過夜，用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌。蒸發(fā)有機層，用3mL THF稀釋，用3mL 1N LiOH處理2小時。制備反相HPLC得到(4-氯-5-二甲基氨基甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸。
室溫攪拌1-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪(30mg，1eq)、(4-氯-5-二甲基氨基甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸(28mg，1eq)、HATU(42mg，1.1eq)和TEA(0.2mL，6eq)在1mL DMF中的混合物12小時。用EtOAc稀釋，隨后用飽和NaHCO3水溶液洗滌，反相HPLC(含0.1％TFA的乙腈-H2O作為洗脫液)，得到標題化合物LCMS保留時間3.42分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)；LCMS(M+H)+觀察值494。
合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基磺?；谆?3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮 室溫攪拌(5-溴甲基-4-氯-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸乙酯(350mg，1eq)和NaSO2Me(510mg，5eq)在1mL DMF中的混合物過夜，用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌。蒸發(fā)有機層，用3mL THF稀釋，用3mL 1N LiOH處理2小時。制備反相HPLC得到(4-氯-5-甲基磺?；谆?3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸。
室溫攪拌1-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪(30mg，1eq)、(4-氯-5-甲基磺酰基甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸(32mg，1eq)、HATU(42mg，1.1eq)和TEA(0.2mL，6eq)在1mL DMF中的混合物12小時。用EtOAc稀釋，隨后用飽和NaHCO3水溶液洗滌，反相HPLC(有0.1％TFA的乙腈-H2O作為洗脫液)，得到標題化合物LCMS保留時間5.08分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)；LCMS(M+H)+觀察值529。
方案Z通過過酸參與的N-氧化制備化合物合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-4-氧化哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-_唑-2-基吡唑-1-基)乙酮 按照實施例1的方案Z合成標題化合物Z。LCMS(ES)M+H 466.1，Rf0.62分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)。
方案DD通過鈀和銅參與的過程制備化合物合成2-(4-氯-5-甲磺?；?3-三氟甲基吡唑-1-基)-1-(4-(4-氯-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙酮和1-(4-(4-氯-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-2-(4-氯-3-三氟甲基吡唑-1-基)乙酮
按照實施例2的方案DD中銅參與的方法獲得上面的化合物，反應混合物通過PTLC純化，使用50％乙酸乙酯50％正己烷作為流動相.
2-(4-氯-5-甲磺酰基-3-三氟甲基吡唑-1-基)-1-(4-(4-氯-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙酮LC MS m/z 515(M+H)，Rt＝5.34分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)。
1-(4-(4-氯-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-2-(4-氯-3-三氟甲基吡唑-1-基)乙酮LC MS m/z 437(M+H)，Rt＝5.22分鐘(按照上面的相同的方法)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.15(apparent quintet，J＝5.1Hz，4H)，3.68(apparent t，J＝5.1Hz，2H)，3.78(apparent t，J＝5.1Hz，2H)，3.89s，3H)，5.03(s，2H)，6.42(apparent dd，J＝2.5 & 8.4Hz，1H)，6.48(d，J＝2.5Hz，1H)，7.22(d，J＝8.3Hz，1H)，7.64(s，1H)。
合成2-(3-苯基磺?；?4-氯-5-甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮 110℃加熱在1mL DMSO中中的2-(4-氯-3-碘-5-甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2(S)-甲基-哌嗪-1-基]-乙酮(204mg，1eq)、NaSO2Ph(200mg，3eq)和CuI(228mg，3eq)過夜，冷卻至室溫，溶于1∶1的甲醇和EtOAc的混合物中，通過硅藻土薄層過濾，并濃縮。粗產物通過反相HPLC純化(含0.1％TFA的乙腈-H2O作為洗脫液)，產生標題化合物LCMS保留時間4.95分鐘(Agilent ZorbaxSB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)；LCMS(M+H)+觀察值523。
合成2-(4-氯-3-[1，2，4]三唑-1-基-5-甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮
按照方案DD的變體制備標題化合物。LCMS保留時間3.80分鐘(AgilentZorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)；LCMS(M+H)+觀察值450。
1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2(S)-甲基-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-[1，2，3]三唑-1-基-吡唑-1-基)-乙酮 按照方案DD的變體制備標題化合物。LCMS保留時間4.28分鐘(AgilentZorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)；LCMS(M+H)+觀察值464。
1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2(S)-甲基-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-吡唑-1-基-吡唑-1-基)-乙酮 按照方案DD的變體制備標題化合物。LCMS保留時間4.56分鐘(AgilentZorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)；LCMS(M+H)+觀察值463。
2-(4’-氯-3，5’-二甲基-[1，3’]聯(lián)吡唑-1’-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2(S)-甲基-哌嗪-1-基]-乙酮 按照方案DD的變體制備標題化合物。LCMS保留時間4.59分鐘(AgilentZorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)；LCMS(M+H)+觀察值477。
1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-[1，2，3]三唑-1-基-吡唑-1-基)-乙酮 按照方案DD的變體制備標題化合物。LCMS保留時間5.75分鐘(AgilentZorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)；LCMS(M+H)+觀察值468。
1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-吡唑-1-基-吡唑-1-基)-乙酮
按照方案DD的變體制備標題化合物。LCMS保留時間5.96分鐘(AgilentZorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)；LCMS(M+H)+觀察值467。
2-(4’-氯-3，5’-二甲基-[1，3’]聯(lián)吡唑-1’-基)-1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮 按照方案DD的變體制備標題化合物。LCMS保留時間6.02分鐘(AgilentZorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)；LCMS(M+H)+觀察值481。
合成1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-3-氰基-5-甲基-吡唑-1-基)-乙酮 在175℃，加熱在1mL DMF中的1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-3-碘-5-甲基-吡唑-1-基)-乙酮(260mg，1eq)和CuCN(450mg，10eq)的混合物1小時，冷卻至室溫，溶于1∶1的甲醇和EtOAc混合物中，通過硅藻土薄層過濾，并濃縮。粗產物通過反相HPLC純化(有0.1％TFA的乙腈-H2O作為洗脫液)，產生標題化合物LCMS保留時間5.12分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)；LCMS(M+H)+觀察值426。
合成2-(3-苯磺?；?4-氯-5-甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2(S)-甲基-哌嗪-1-基]-乙酮 在110℃，加熱在1mL DMSO中的2-(3-碘-4-氯-5-甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-(S)-甲基哌嗪-1-基]-乙酮(204mg，1eq)、NaSO2Ph(200mg，3eq)和CuI(228mg，3eq)的混合物過夜，冷卻至室溫，溶于1∶1的甲醇和EtOAc混合中，通過硅藻土薄層過濾，并濃縮。粗產物通過反相HPLC純化(含0.1％TFA的乙腈-H2O作為洗脫液)，產生標題化合物LCMS保留時間5.40分鐘(AgilentZorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)；LCMS(M+H)+觀察值537。
合成1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-3-甲磺?；?5-甲基-吡唑-1-基)-乙酮 在110℃，加熱在1mL DMSO中的2-(3-碘-4-氯-5-甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮(200mg，1eq)，NaSO2Me(117mg，3eq)和CuI(217mg，3eq)的混合物過夜，冷卻至室溫，溶于1∶1的甲醇和EtOAc混合物，通過硅藻土薄層過濾，并濃縮。粗產物通過反相HPLC純化(含0.1％TFA的乙腈-H2O作為洗脫液)，產生標題化合物LCMS保留時間5.90分鐘(Agilent ZorbaxSB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)；LCMS(M+H)+觀察值479。
合成2-(3-氰基-4-氯-5-甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2(S)-甲基-哌嗪-1-基]-乙酮
在175℃，加熱在1mL DMF中的2-(3-碘-4-氯-5-甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-(S)-甲基哌嗪-1-基]-乙酮(260mg，1eq)和CuCN(450mg，10eq的混合物1小時，冷卻至室溫，溶于1∶1的甲醇和EtOAc混合物，通過硅藻土薄層過濾，并濃縮。粗產物通過反相HPLC純化(含0.1％TFA的乙腈-H2O作為洗脫液)，產生標題化合物LCMS保留時間5.96分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)；LCMS(M+H)+觀察值422。
合成1-(4-(4-氯-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-2-(3-吡唑-1-基-吲唑-1-基)乙酮 按照銅參與的胺芳基化的方案DD，使用2-(3-碘吲唑-1-基)-1-(4-(4-氯-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙酮和吡唑，合成上面的化合物。LC MS 451(M+H)；保留時間＝5.89分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)。
合成1-(4-(4-氯-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-2-(3-甲磺?；?吲唑-1-基)乙酮 按照銅參與的制備砜的方案DD的變體，合成上面的化合物。LC MS 463(M+H)，保留時間＝5.46分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)。
方案EE吡唑被_唑取代的常規(guī)合成方法合成(5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇 向在0℃攪拌的酯(308mg)在CH2Cl2(8mL)和THF(10mL)中的溶液中緩慢加入氫化鋰鋁溶液(1M的乙醚溶液，3.0mL)。再攪拌反應混合物30分鐘，通過添加H2O(0.1mL)、NaOH水溶液(10％，0.2mL)和H2O(0.3mL)進行猝滅。過濾該混合物并真空蒸發(fā)，得到標題化合物。
合成(4-氯-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇 向上述醇(1.32g)在CH2Cl2(30mL)的溶液中加入N-氯琥珀酰亞胺(1.74g)。室溫攪拌反應混合物過夜，加入NaOH水溶液(30mL)。分離出有機層，水層用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。合并的有機相(用Na2SO4)干燥，過濾和真空蒸發(fā)，得到標題化合物。
合成4-氯-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醛 向上述醇(14.6mg)在二甲氧基乙烷(1mL)中的溶液中一次加入MnO2(51mg)。加熱反應混合物至110℃保持3小時，冷卻至室溫。過濾混合物，殘余固體用熱乙醇(3mL)洗滌。合并的有機溶液真空蒸發(fā)，得到標題的醛。
合成5-(4-氯-5-甲基-1H-吡唑-3-基)_唑
向上述醛(14mg)在乙醇(1mL)中的溶液中加入NaOEt(14mg)和TosMic(20mg)。室溫攪拌反應混合物1小時，真空蒸發(fā)。將混合物溶于飽和NaHCO3水溶液(1mL)，用乙酸乙酯(3×1mL)萃取。合并的有機溶液干燥并蒸發(fā)，得到標題化合物。
方案JJ通過環(huán)加成和環(huán)化反應合成的雜芳基取代的吡唑合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-[4-氯-5-甲基-3-(5-甲基-[1，2，4]_二唑-3-基)-吡唑-1-基]-乙酮 在50℃，加熱在1mL乙醇中的2-(3-氰基-4-氯-5-甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮(41mg，1eq)、NH2OH·HCl(35mg，5eq)和Et3N(140μL，10eq)的混合物2小時，冷卻至室溫。收集白色固體，用原乙酸三甲酯(1mL)和PTSA的結晶1顆于50℃處理2小時。反相HPLC(含0.1％TFA的乙腈-H2O作為洗脫液)，得到標題化合物LCMS保留時間4.26分鐘(Agilent ZorbaxSB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)；LCMS(M+H)+觀察值465。
合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2(S)-甲基-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-[1，2，4]_二唑-3-基-吡唑-1-基)-乙酮
50℃，加熱在1mL乙醇中的2-(3-氰基-4-氯-5-甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-(S)-甲基-哌嗪-1-基]-乙酮(160mg，1eq)、NH2OH·HCl(79mg，3eq)和Et3N(264μL，5eq)的混合物2小時，冷卻至室溫。收集白色固體，用原甲酸三甲酯(1mL)和CSA結晶1顆粒于50℃處理2小時。反相HPLC(含0.1％TFA的乙腈-H2O作為洗脫液)，得到標題化合物LCMS保留時間5.24分鐘(AgilentZorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)；LCMS(M+H)+觀察值465。
合成1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-[1，2，4]_二唑-3-基-吡唑-1-基)-乙酮 50℃，加熱在1mL乙醇中的1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-3-氰基-5-甲基-吡唑-1-基)-乙酮(165mg，1eq)、NH2OH·HCl(79mg，3eq)和Et3N(264μL，5eq)的混合物2小時，冷卻至室溫。收集白色固體，用原甲酸三甲酯(1mL)和CSA的結晶1顆于50℃處理2小時。反相HPLC(含0.1％TFA的乙腈-H2O作為洗脫液)，得到標題化合物LCMS保留時間5.30分鐘(Agilent ZorbaxSB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)；LCMS(M+H)+觀察值469。
方案KK采用Negishi偶合反應合成化合物合成1-(4-(4-氯-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-2-(3-噻唑-2-基-吲唑-1-基)乙酮
按照實施例2的方案KK合成上面的化合物，使用1-[4-(4-氯-3甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-碘-吲唑-1-基)-乙酮，得到標題化合物LC MS 462(M+H)，Rt＝5.37分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.07(apparent quintet，J＝4.8Hz，4H)，3.75(t，J＝5.2Hz，2H)，3.81(t，J＝4.8Hz，2H)，3.86(s，3H)，5.34(s，2H)，6.37(dd，J＝2.6 & 8.4Hz，1H)，6.42(d，J＝2.5Hz，1H)，7.18(d，J＝8.5Hz，1H)，7.30-7.35(m，2H)，7.45-7.53(m，2H)，7.96(d，J＝3.0Hz，1H)，8.46-8.48(m，1H)。
合成(4-氯-5-甲基-3-_唑-2-基吡唑-1-基)乙酸叔丁酯 按照Nigishi偶合方案KK，獲得標題化合物合成(4-氯-5-甲基-3-_唑-2-基-吡唑-1-基)乙酸 向上述酯(144mg)在CH2Cl2(3mL)中的溶液中加入三氟乙酸(0.23mL)和三乙基硅烷(1mL)。室溫攪拌反應混合物3小時，真空蒸發(fā)，得到標題化合物。
合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-噻唑-2-基-吡唑-1-基)乙酮
按照方案KK，2-(3-碘-4-氯-5-甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮(204mg，0.4mmol，1eq)、溴化2-噻唑基鋅(0.5M的THF溶液，1.6mL，2eq)和Pd(PPh3)4(46mg，0.1eq)的混合物回流過夜，冷卻至室溫，用水猝滅，用EtOAc萃取。有機層通過反相HPLC純化，得到標題化合物LCMS保留時間4.36分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)；對(M+H)+觀察的LCMS觀察的LCMS466。
方案LLMannich加成于芳環(huán)合成5-氯-2-{4-[2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酰基]-哌嗪-1-基}-4-甲氧基-苯甲醛 在一個配有攪拌棒、溫度計以及配有N2進口管的加料漏斗的250mL三口燒瓶中投入7.6g無水DMF(97.5mmol，4.4eq)。燒瓶在鹽水浴中冷卻，直到溫度約為-10℃，然后在5分鐘內，以緩慢液流加入2.3mL POCl3(24.4mmol，1.1eq)。攪拌該混合物15分鐘，然后，在0.5小時內滴加10.0g 1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮(22.2mmol，1.0eq)在35mL無水DMF的溶液。滴加期間溫度保持低于5℃。然后將該燒瓶轉移到油浴中溫熱至35℃。4小時后，將該溶液倒入200mL劇烈攪拌的H2O，產生稠的淺米色沉淀。用40％NaOH水溶液調節(jié)pH至8，真空過濾收集固體，用H2O充分洗滌，真空干燥，得到標題化合物LC/MS(ES)(M+H)479.0；保留時間7.24分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20％B的2.0分鐘無梯度時間，隨后20-95％B的5.0分鐘梯度，在95％B時采用2.5分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)。
1-[4-(4-氯-2-羥基甲基-5-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮 在配有攪拌棒的4mL小瓶中加入在500μL THF中的100mg 5-氯-2-{4-[2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙?；鵠-哌嗪-1-基}-4-甲氧基-苯甲醛(0.20mmol，1.0eq)和15.3mg NaBH4(0.40mmol，2.0eq)。松弛蓋上小瓶，室溫攪拌混合物3小時。反應物用少量含水HCl猝滅，真空過濾收集形成的白色沉淀物，并真空干燥，得到標題化合物LC/MS(ES)(M+H)481.3，保留時間＝4.51分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20％B的2.0分鐘無梯度時間，隨后20-95％B的5.0分鐘梯度，在95％B時采用2.5分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)。
方案MM通過C-C和C-N三鍵轉化制備化合物合成2-(3-乙酰基-4-氯-5-甲基吡唑-1-基)-1-(4-(4-氯-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙酮 將硫酸汞(16mg，0.05mmol)加到0℃攪拌的2-(4-氯-3-乙炔基-5-甲基-吡唑-1-基)-1-(4-氯-3-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基)乙酮(90mg，0.22mmol)和濃硫酸(0.2mL)在THF∶H2O溶劑(2mL∶1mL)混合物中的溶液。室溫持續(xù)攪拌1小時，用飽和NaHCO3水溶液進行中和，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。合并的有機層用水、鹽水洗滌，用(Na2SO4)干燥，并濃縮。殘余物通過HPLC純化，使用20-80％法，得到純的2-(3-乙?；?4-氯-5甲基吡唑-1-基)-1-(4-(4-氯-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙酮，其產率為60％LC MSm/z 425M+H，Rt＝4.33min(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.28(s，3H)，2.55(s，3H)，3.18(apparent d，J＝15.4Hz，4H)，3.73(apparent d，J＝15.6Hz，4H)，3.89(s，3H)，5.01(s，2H)，6.43(apparent d，J＝8.7Hz，1H)，6.49(s，1H)，7.21(d，J＝8.3Hz，1H)。
合成2-(4-氯-3-(1-羥基乙基)-5甲基吡唑-1-基)-1-(4-(4-氯-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙酮 將氫硼化鈉加到2-(3-乙?；?4-氯-5甲基吡唑-1-基)-1-(4-(4-氯-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙酮(100mg，0.23mmol)在甲醇的0℃攪拌溶液中。從冰/水浴中取出反應物，持續(xù)攪拌2小時。然后反應混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取。合并的有機層用水、鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，并濃縮。殘余物通過HPLC純化，使用20-80％法，以得到2-(4-氯3-(1-羥基乙基)-5甲基吡唑-1-基)-1-(4-(4-氯-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙酮LC MSm/z 427M+H，Rt＝3.91分鐘(Agilent ZorbaxSB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)。
合成2-[3-(2-氨基甲基吡啶-4-基)-4-氯-5-甲基吡唑-1-基]-1-[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]乙酮 向0℃的4-(4-氯-1-{2-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-吡啶-2-甲腈(49mg)的MeOH(1mL)溶液加入CoCl2·6H2O(71mg)和NaBH4(114mg)。0℃再攪拌反應混合物30分鐘，并通過添加水(1mL)進行猝滅。過濾混合物并通過制備HPLC純化，得到標題化合物LCMS(ES)M+H 489.1；Rf3.13分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)。
方案NN使用鎳和鉻參與的反應制備化合物2-[4-氯-5-(1-羥基-乙基)-3-三氟甲基-吡唑-1-基]-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮 將2-(4-氯-5-碘-3-三氟甲基吡唑-1-基)-1-(4-(4-氯-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙酮(100mg，0.18mmol)加到乙醛(156mg，3.56mmol)和氯化亞鉻(218mg，1.78mmol)添加有1％NiCl2(2mg)在無水DMSO中的0℃攪拌的溶液。從浴中取出反應物，持續(xù)攪拌2小時。然后，反應混合物用飽和氯化銨水溶液稀釋，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。合并的有機層用水、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，并濃縮。殘余物通過HPLC純化，得到標題化合物，產率為55％。LC MSm/z 481(M+H)，保留時間＝4.68分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)。
合成2-(4-氯-5-(1-羥基苯基甲基)-3-三氟甲基吡唑-1-基)-1-(4-(4-氯-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙酮 按照和上面相同的方案合成標題化合物。LC MSm/z 543(M+H)，Rt＝5.20分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.08-3.20(m，4H)，3.40-3.45(m，1H)，3.51-3.58(m，1H)，3.75(apparent t，J＝5.1Hz，2H)，3.89(s，3H)，4.33(d，J＝16.1Hz，1H)，4.70(d，J＝6.6Hz，1H)，4.96(d，J＝16.1Hz，1H)，6.19(apparent d，J＝6.2Hz，1H)，6.40(apparent dd，J＝3.6 & 8.8Hz，1H)，6.46(apparent d，J＝2.6Hz，1H)，7.20-7.40(m，5H)。
合成2-(5-苯甲酰基-4-氯-3-三氟甲基吡唑-1-基)-1-(4-(4-氯-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙酮 氮氣中，環(huán)境溫度下將MnO2(20mg)加到2-(4-氯-5-(1-羥基苯基甲基)-3-三氟甲基吡唑-1-基)-1-(4-(4-氯-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙酮(20mg)的無水二氯甲烷(1mL)的攪拌溶液。在同一溫度下持續(xù)攪拌24小時。然后，反應混合物用丙酮稀釋，通過一個SiO2短柱，除去無機雜質。濃縮流出液，殘余物通過HPLC純化，得到標題化合物，產率為85％。LC MSm/z 541(M+H)，20-95法，Rt＝5.64分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.07(t，J＝5.1Hz，2H)，3.21(t，J＝4.8Hz，2H)，3.60(t，J＝5.1Hz，2H)，3.65(t，J＝5.1Hz，2H)，3.89(s，3H)，5.44(s，2H)，4.33(d，J＝16.1Hz，1H)，4.70(d，J＝6.6Hz，1H)，6.40(apparent dd，J＝2.6 & 8.3Hz，1H)，6.46(apparent d，J＝3Hz，1H)，7.20-7.22(m，1H)，7.50-7.54(m，2H)，7.63-7.67(m，1H)，7.89-7.91(m，2H)。
合成[4-氯-5-(2-羥基-丙基)-3-三氟甲基-吡唑-1-基]-乙酸
通過兩步法合成上面的化合物。第-步按照常規(guī)的氯化亞鉻參與的方案NN，隨后對該酯進行堿水解，得到標題化合物。
方案OO使用氫硼化物試劑對芳基醛進行還原胺化1-[4-(4-氯-2-二甲基氨基甲基-5-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)乙酮 在配有攪拌棒的4mL小瓶中加入200mg 5-氯-2-{4-[2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙?；鵠-哌嗪-1-基}-4-甲氧基-苯甲醛(0.42mmol，1.0eq)、5μLAcOH(約0.08mmol，0.10eq)、在甲醇(1.0mmol)的1M溶液的2.4eq二甲胺和1.0mL1∶1(v/v)THF∶MeOH；室溫攪拌該混合物0.5小時，之后，加入79mgNaBH3CN(1.26mmol，3.0eq)。然后松弛地蓋好小瓶，室溫持續(xù)攪拌過夜。粗產物通制備過HPLC純化，隨后用在p-二_烷中的4M HCl處理，得到標題化合物LC/MS(ES)(M+H)508.2；保留時間5.42分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20％B的2.0分鐘無梯度時間，隨后20-95％B的5.0分鐘梯度，在95％B時采用2.5分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)。
1-{4-[4-氯-2-(異丙基氨基-甲基)-5-甲氧基-苯基]-哌嗪-1-基}-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮
按照上面方案OO，使用異丙基胺，得到標題化合物LC/MS(ES)(M+H)522.2，采用和上面方案相同的方法，保留時間5.73分鐘。
1-{4-[4-氯-2-(乙基氨基-甲基)-5-甲氧基-苯基]-哌嗪-1-基}-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮 按照上面方案OO，使用乙胺，得到標題化合物LC/MS(ES)(M+H)508.2，采用和上面方案相同的方法，保留時間5.73分鐘。
1-[4-(4-氯-2-環(huán)戊基氨基甲基-5-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮 按照上面方案OO，使用氨基環(huán)戊烷，得到標題化合物LC/MS(ES)(M+H)548.2，采用和上面方案相同的方法，保留時間5.90分鐘。
1-[4-(4-氯-5-甲氧基-2-嗎啉-4-基甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮 按照上面方案OO，使用嗎啉，得到標題化合物LC/MS(ES)(M+H)550.2，采用和上面方案相同的方法，保留時間5.36分鐘。
1-[4-(2-乙酰基-4-氯-5-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮 在一個配有攪拌棒和N2進口管的200mL圓底燒瓶中在70mL吡啶中加入8.0g 1-{4-[4-氯-2-(1-羥基-乙基)-5-甲氧基-苯基]-哌嗪-1-基}-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮(16.2mmol，1.0eq)。加入9.1g PDC(24.2mmol，1.5eq)，室溫攪拌過夜。真空下除去溶劑，粗產物通過柱層析純化(氯仿/己烷)，得到標題化合物LC/MS(ES)(M+H)493.1；保留時間＝4.90分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20％B的2.0分鐘無梯度時間，隨后20-95％B的5.0分鐘梯度，在95％B時采用2.5分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)。
方案PP使用氫硼化物試劑對芳基酮進行還原胺化
1-{4-[4-氯-5-甲氧基-2-(1-甲基氨基-乙基)-苯基]-哌嗪-1-基}-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮 在一個配有攪拌棒的4mL小瓶中在500μL THF中加入100mg1-[4-(2-乙?；?4-氯-5-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮(0.20mmol，1.0eq)、180μL Ti(OiPr)4(0.60mmol，3.0eq)和2.5eq甲胺(2M的THF溶液)。室溫攪拌該混合物3小時，然后在小瓶中加入38mg NaBH3CN(0.60mmole，3.0eq)，攪拌混合物過夜。反應用少量含水HCl猝滅，形成的白色沉淀物通過真空過濾后丟棄。母液通過HPLC純化。將該產物再溶于二氯甲烷，用0.5M含水EDTA洗滌。分離有機相并真空干燥。殘余物用p-二_烷中的4M HCl處理，得到為固體的標題化合物LC/MS(ES)(M+H)508.1，保留時間＝5.08分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20％B的2.0分鐘無梯度時間，隨后20-95％B的5.0分鐘梯度，在95％B時采用2.5分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)。
1-{4-[4-氯-2-(1-二甲基氨基-乙基)-5-甲氧基-苯基]-哌嗪-1-基}-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮 按照上面方案PP，使用二甲胺，得到標題化合物LC/MS(ES)(M+H)522.1，采用與上面方案相同的方法，保留時間5.02分鐘。
1-{4-[4-氯-5-甲氧基-2-(1-乙基氨基-乙基)-苯基]-哌嗪-1-基}-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮 按照上面方案PP，使用乙胺，得到標題化合物LC/MS(ES)(M+H)522.1，采用與上面方案相同的方法，保留時間4.96分鐘。
1-{4-[4-氯-5-甲氧基-2-(1-異丙基氨基-乙基)-苯基]-哌嗪-1-基}-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮 按照上面方案PP，使用異丙基胺，得到標題化合物LC/MS(ES)(M+H)536.2，采用與上面方案相同的方法，保留時間5.10分鐘。
1-{4-[4-氯-5-甲氧基-2-(1-環(huán)戊基氨基-乙基)-苯基]-哌嗪-1-基}-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮
按照上面方案PP，使用環(huán)戊胺，得到標題化合物LC/MS(ES)(M+H)562.2，采用與上面方案相同的方法，保留時間5.19分鐘。
1-{4-[4-氯-5-甲氧基-2-(1-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-哌嗪-1-基}-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮 按照上面方案PP，使用環(huán)戊胺，得到標題化合物LC/MS(ES)(M+H)548.2，采用與上面方案相同的方法，保留時間5.12分鐘。
方案QQ由芳醛和酮制備肟衍生物常規(guī)方法 在-個配有攪拌棒的4mL小瓶中在500μL THF中加入100mg適當?shù)聂驶衔?0.20mmol，1.0eq)、90μL Ti(OiPr)4(0.30mmol，1.5eq)和5.0eq適當?shù)柠}酸羥胺在60℃攪拌混合物過夜。反應用少量濃HCl猝滅，通過制備HPLC純化。通過將該產物溶于DCM并用含水K2CO3萃取，之后，分離有機相并且真空干燥，制備游離堿。通過LCMS，采用以下方法進行分析(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20％B的2.0分鐘無梯度時間，隨后20-95％B的5.0分鐘梯度，在95％B時采用2.5分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)。
5-氯-2-{4-[2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙?；鵠-哌嗪-1-基}-4-甲氧基-苯甲醛肟
按照方案QQ，使用5-氯-2-{4-[2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙?；鵠-哌嗪-1-基}-4-甲氧基-苯甲醛和羥胺，得到為順式和反式異構體的混合物的標題化合物LC/MS(ES)(M+H)494.1，保留時間＝4.70分鐘。
5-氯-2-{4-[2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙?；鵠-哌嗪-1-基}-4-甲氧基-苯甲醛O-甲基-肟 按照方案QQ，使用5-氯-2-{4-[2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙?；鵠-哌嗪-1-基}-4-甲氧基-苯甲醛和O-甲基羥胺，得到為順式和反方式異構的體混合物的標題化合物LC/MS(ES)(M+H)508.1，保留時間＝4.67分鐘。
1-{4-[4-氯-2-(1-(Z)-羥基亞氨基-乙基)-5-甲氧基-苯基]-哌嗪-1-基}-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮
按照方案QQ，使用1-[4-(2-乙酰基-4-氯-5-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮和羥胺，得到標題化合物LC/MS(ES)(M+H)508.1，保留時間＝4.73分鐘。
1-{4-[4-氯-2-(1-(E)-羥基亞氨基-乙基)-5-甲氧基-苯基]-哌嗪-1-基}-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮 按照方案QQ，使用1-[4-(2-乙?；?4-氯-5-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮和羥胺，得到標題化合物LC/MS(ES)(M+H)508.1，保留時間＝4.67分鐘。
1-{4-[4-氯-5-甲氧基-2-(1-(Z)-甲氧基亞氨基-乙基)-苯基]-哌嗪-1-基}-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮 按照方案QQ，使用1-[4-(2-乙酰基-4-氯-5-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮和O-甲基羥胺，得到標題化合物LC/MS(ES)(M+H)522.1，保留時間＝5.27分鐘。
1-{4-[4-氯-5-甲氧基-2-(1-(E)-甲氧基亞氨基-乙基)-苯基]-哌嗪-1-基}-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮
按照方案QQ，使用1-[4-(2-乙?；?4-氯-5-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮和O-甲基羥胺，得到標題化合物LC/MS(ES)(M+H)522.1，保留時間＝5.42分鐘。
方案RR將有機金屬試劑加成到醛，隨后進行脫保護和Bop參與的偶合的常規(guī)方案合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-(1-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮 在-78℃迅速攪拌的4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-甲?；?哌嗪-1-羧酸叔丁酯(120mg，0.338mmol)的2.5mL THF溶液中滴加MeMgBr(0.17mL，3.0M)。于-78℃攪拌該均相混合物1小時，除去冷卻浴，然后用飽和氯化銨猝滅。形成的溶液在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉之間分配，分離有機相，水相用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。合并的有機相用硫酸鈉干燥并真空濃縮，提供120mg羥乙基哌嗪。將粗產物(110mg，0.296mmol)溶于2.3mL二氯甲烷中，降低溫度至0℃，滴加TFA(0.228mL，2.96mmol)。0℃攪拌反應物15分鐘，除去冰浴，室溫再攪拌265分鐘。形成的溶液在減壓下濃縮，提供脫保護的胺，為暗色泡沫體。在一個10mL燒瓶中順序加入粗胺鹽、(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸(86mg，0.355mmol)、二異丙基乙胺(0.226mL，1.30mmol)和DMF(4mL)。降低溶液溫度至0℃，一次加入BOP(157mg，0.355mmol)。0℃攪拌反應10分鐘，升溫至室溫，再攪拌3小時。形成的溶液用乙醚稀釋，用飽和氯化銨猝滅，在碳酸氫鈉和乙酸乙酯間分配，水層用乙酸乙酯(4×35mL)萃取。合并的有機層用30mL己烷稀釋，用飽和碳酸氫鈉(2×30mL)洗滌，用硫酸鈉干燥，并真空濃縮。粗產物(168mg)通過柱層析純化(30∶70EtOAc∶己烷)，提供39mg標題化合物MS(ES)M+H預期值495.1，發(fā)現(xiàn)值495.0；HPLC Rt＝5.05分鐘，采用下面方法(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)。
合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-(1-羥基-2-甲基-丙基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮 按照方案RR的步驟順序，使用氯化異丙基鎂作為有機金屬試劑，提供標題化合物MS(ES)M+H預期值523.1，發(fā)現(xiàn)值523.1；HPLC Rt＝5.59分鐘。
合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-(羥基-苯基-甲基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮 按照方案RR的步驟順序，使用溴化苯基鎂作為有機金屬試劑，提供標題化合物MS(ES)M+H預期值557.1，發(fā)現(xiàn)值557.1；HPLC Rt＝5.59分鐘。
合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-(1-羥基-2-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮
按照方案RR的步驟順序，使用氯化芐基鎂作為有機金屬試劑，提供標題化合物MS(ES)M+H預期值571.1，發(fā)現(xiàn)值571.1；HPLC Rt＝5.61分鐘。
合成(5-氯-2-{4-[2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酰基]-哌嗪-1-基}-4-甲氧基-苯基)-羥基-乙腈 步驟10℃向乙醇(0.018mL，0.313mmol)在25mL THF中的溶液中滴加n-BuLi(0.125mL，0.313mmol)。攪拌該溶液10分鐘，隨后加入氰化三甲基甲硅烷(0.625mL，4.70mmol)。再攪拌反應10分鐘，一次加入5-氯-2-{4-[2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙?；鵠-哌嗪-1-基)-4-乙氧基-苯甲醛(1.50g，3.13mmol)。從冰浴中取出形成的溶液，攪拌2.75小時，然后用飽和碳酸氫銨猝滅。水層隨后用乙酸乙酯(3×40mL)萃取，合并的有機物用硫酸鈉干燥，真空除去溶劑，提供1.78g(98％)粗制的TMS羥基腈，可以直接用于下一步驟。
步驟2在一個50mL燒瓶中加入粗制的TMS羥基腈、3.1mL 10％HCl、10mL水和10mL THF。劇烈攪拌形成的溶液90分鐘，隨后用乙酸乙酯稀釋，用飽和碳酸氫鈉猝滅。攪拌混合物5分鐘，分離有機層，水層用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。合并的有機層用硫酸鈉干燥，真空濃縮，產生1.32粗制的羥基腈，它被約10％的相應6-苯甲醛污染。粗產物重結晶(EtOAc/CH2Cl2/己烷)后，提供780mg(50％)所需的羥基腈，含有＜5％的醛副產物1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.42(s，1H)，6.81(s，1H)，5.52(s，1H)，5.00(s，2H)，3.80(s，3H)，3.65-3.83(m，4H)，3.02-3.20(m，2H)，2.85-2.98(m，2H)，2.60(s，3H)；MS(ES)M+H預期值506.1，發(fā)現(xiàn)值506.1；HPLCRt＝4.68分鐘。
合成(5-氯-2-{4-[2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙?；鵠-哌嗪-1-基}-4-甲氧基-苯基)-氧代-乙腈 將(5-氯-2-{4-[2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酰基]-哌嗪-1-基}-4-甲氧基-苯基)-羥基-乙腈(650mg，1.28mmol)溶于1mL MeCN，用8mL二氯甲烷稀釋，滴加Dess-Martin Periodinane(5.7mL，0.25M)(由于重結晶后的起始物質在二氯甲烷中溶解度差，將羥基腈溶于THF，然后減壓下除去溶劑，形成溶于MeCN的泡沫體)。攪拌3小時后，反應用飽和硫代硫酸鈉猝滅，并攪拌10分鐘。形成的溶液在乙酸乙酯和碳酸氫鈉間分配，分離有機層，水層用乙酸乙酯(3×40mL)萃取。合并的有機物用硫酸鈉干燥，并真空蒸發(fā)，提供550mg(85％)所需的酰基腈，它被約10％6-苯甲醛污染，該產物可以直接用于下一步驟。
方案SS通過?；媾c胺反應形成酰胺鍵合成5-氯-4-甲氧基-2-{4-[2-(5-甲基-4-苯基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙?；鵠-哌嗪-1-基}-苯甲酰胺 在4mL閃爍管中加入(5-氯-2-{4-[2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙?；鵠-哌嗪-1-基}-4-甲氧基-苯基)-氧代-乙腈(82mg，0.163mmol)、催化量的二甲基氨基吡啶、氨(0.813mL，2.0M的MeOH溶液)和二氯甲烷(0.8mL)。攪拌形成的溶液5小時，真空濃縮，通過反相HPLC純化，提供標題化合物MS(ES)M+H預期494.1，發(fā)現(xiàn)494.1；HPLC Rt＝4.26分鐘，采用下面方法(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)。
合成5-氯-2-{4-[2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酰基]-哌嗪-1-基}-4-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺 按照方案SS，使用甲胺，得到標題化合物MS(ES)M+H預期值508.1，發(fā)現(xiàn)值508.1；HPLC Rt＝4.44分鐘。
合成5-氯-2-{4-[2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙?；鵠-哌嗪-1-基}-4-甲氧基-N，N-二甲基-苯甲酰胺 按照方案SS，使用二甲胺，得到標題化合物MS(ES)M+H預期值522.1，發(fā)現(xiàn)值522.1；HPLC Rt＝4.46分鐘。
合成5-氯-2-{4-[2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙?；鵠-哌嗪-1-基}-N-乙基-4-甲氧基-苯甲酰胺 按照方案SS，使用乙胺，得到標題化合物MS(ES)M+H預期值522.1，發(fā)現(xiàn)值522.1；HPLC Rt＝4.66分鐘。
合成1-{4-[4-氯-5-甲氧基-2-(吡咯烷-1-羰基)-苯基]-哌嗪-1-基}-2-(5-甲基-4-苯基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮
按照方案SS，使用吡咯烷，得到標題化合物MS(ES)M+H預期值548.1，發(fā)現(xiàn)值548.1；HPLC Rt＝4.64分鐘。
合成1-{4-[4-氯-5-甲氧基-2-(嗎啉-4-羰基)-苯基]-哌嗪-1-基}-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮 按照方案SS，使用嗎啉，得到標題化合物MS(ES)M+H預期值564.1，發(fā)現(xiàn)值564.1；HPLC Rt＝4.42分鐘。
合成5-氯-2-{4-[2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙?；鵠-哌嗪-1-基}-4-甲氧基-N-(2-甲氧基-乙基)-苯甲酰胺 按照方案SS，使用2-甲氧基乙胺，得到標題化合物MS(ES)M+H預期值552.1，發(fā)現(xiàn)值552.1；HPLC Rt＝4.66分鐘。
合成5-氯-2-{4-[2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酰基]-哌嗪-1-基}-4-甲氧基-N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺
按照方案SS，使用2-N-嗎啉基-乙胺，得到標題化合物MS(ES)M+H預期值607.2，發(fā)現(xiàn)值607.2；HPLC Rt＝3.47分鐘。
合成1-{4-[4-氯-5-甲氧基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-哌嗪-1-基}-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮 按照方案SS，使用1-(2-吡啶基)哌嗪，得到標題化合物MS(ES)M+H預期值641.2，發(fā)現(xiàn)值641.1；HPLC Rt＝4.77分鐘。
合成5-氯-2-{4-[2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙?；鵠-哌嗪-1-基}-4-甲氧基-N-(2-吡啶-2-基-乙基)-苯甲酰胺 按照方案SS，使用2-(2-氨基乙基)吡啶，得到標題化合物MS(ES)M+H預期值599.2，發(fā)現(xiàn)值599.1；HPLC Rt＝3.75分鐘。
合成1-{4-[4-氯-5-甲氧基-2-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-哌嗪-1-基}-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮
按照方案SS，使用1-(4-吡啶基)哌嗪，得到標題化合物MS(ES)M+H預期640.2，發(fā)現(xiàn)640.1；HPLC Rt＝3.61分鐘。
合成5-氯-2-{4-[2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙?；鵠-哌嗪-1-基}-N-(3-咪唑-1-基-丙基)-4-甲氧基-苯甲酰胺 按照方案SS，使用1-(3-氨基丙基)咪唑，得到標題化合物MS(ES)M+H預期值602.2，發(fā)現(xiàn)值602.1；HPLC Rt＝3.41分鐘。
合成5-氯-2-{4-[2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酰基]-哌嗪-1-基}-4-甲氧基-苯甲酸甲酯 按照方案P的變體，0℃，向5-氯-4-甲氧基-2-哌嗪-1-基-苯甲酸甲酯(183mg，0.642mmol)、(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸(218mg，0.899mmol)和三乙胺(0.45mL，3.21mmol)在二氯甲烷(5mL)的溶液一次加入BOP(397mg，0.899mmol)。0℃攪拌15分鐘，然后室溫攪拌165分鐘，真空除去溶劑。使形成的殘余物在乙醚和飽和碳酸氫鈉之間分配，水層用乙醚(3×25mL)和乙酸乙酯(3×25mL)萃取。合并的有機層用Na2SO4干燥，真空濃縮，形成的粗產物通過硅膠層析純化(30∶70EtOAc∶己烷)，提供188mg(產率57％)目標酰胺，為白色固體。
合成4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-(R)-甲酰基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯 向0℃的4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-0℃至室溫基甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.10g，2.08mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液中滴加Dess-Martin Periodinane(16mL，0.25M)。形成的溶液在0℃攪拌1小時，室溫攪拌1小時，然后用飽和硫代硫酸鈉和飽和碳酸氫鈉猝滅。水層隨后用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。合并的有機層用硫酸鈉干燥，真空除去溶劑。殘余物通過柱層析純化，提供498mg(46％)所需的醛。
方案TT通過形成環(huán)氧化物和開環(huán)反應合成化合物合成(4-氯-3-異丙烯基-5-甲基-吡唑-1-基)-乙酸乙酯 用Dean-Stark，使1.3g[4-氯-3-(1-羥基-1-甲基-乙基)-5-甲基-吡唑-1-基]-乙酸乙酯和15ml苯與催化量的p-TSA回流過夜。用水洗滌，用MgSO4干燥，除去溶劑。通過正相柱純化(柱25g硅膠，0％-10％EtOAc/己烷)，得到0.4g上面標題產物。HPLC保留時間＝5.3分鐘(Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)；MS(ES)M+H預期值＝243.1，發(fā)現(xiàn)值＝243.1。1H NMR(CDCl3，400MHz)5.80(d，1H)，5.25(m，1H)，4.81(s，2H)，4.2(q，2H)，2.21(s，3H)，2.13(m，3H)ppm，1.57(s，2H)，1.29(t，3H)ppm。
合成[4-氯-3-(1，2-二羥基-1-甲基-乙基)-5-甲基-吡唑-1-基]-乙酸 環(huán)境溫度下，向溶于DCM的0.4g(4-氯-3-異丙烯基-5-甲基-吡唑-1-基)-乙酸乙酯加入1.3eq 3-氯-過苯甲酸。3小時后，加入1.3eq NaHCO3。攪拌2小時后，再加入DCM，混合物用飽和NaHCO3、鹽水洗滌，用MgSO4干燥。過濾后，真空除去溶劑，得到0.5g粗制環(huán)氧化物。
混合粗制環(huán)氧化物、3ml THF、1ml MeOH和0.6ml 1N NaOH并攪拌過夜。將混合物中和至pH 5-6，真空除去大部分溶劑，使殘余物在水和乙酸乙酯之間分配，進行相分離。水相凍干，得到標題化合物HPLC保留時間＝0.35分鐘(AgilentZorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃)，采用20-95％B的4.5分鐘梯度，在95％B時采用1.1分鐘的洗滌(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/99.9％乙腈)；MS(ES)M-H預期值＝247.1，發(fā)現(xiàn)值＝246.9。
實施例4本實施例說明本發(fā)明代表性化合物有關的活性。
材料和方法A.細胞表達的CCR1細胞a.THP-1細胞THP-1細胞由ATCC(TIB-202)得到，并在加入2mM L-谷氨酸鹽、1.5g/l碳酸氫鈉、4.5g/l葡萄糖、10mM HEPES、1mM丙酮酸鈉、0.05％2-巰基乙醇和10％FBS的RPMI-1640培養(yǎng)基中作為懸浮液進行培養(yǎng)。細胞于37℃在5％CO2/95％空氣，100％濕度條件下生長，并以1∶5每周進行兩次傳代培養(yǎng)(在2×105至2×106細胞/ml的密度范圍培養(yǎng)細胞)，并于1×106細胞/ml進行收集。THP-1細胞表達CCR1，并且可以用在CCR1結合和功能試驗中。
b.分離的人單核細胞單核細胞用Miltenyi珠粒分離系統(tǒng)(Miltenyi，Auburn，CA)自人血沉棕黃層分得。簡言之，使用標準方法按Ficoll梯度分離法分離外周單核細胞，細胞用PBS洗滌，使紅血細胞溶解。其余細胞用與磁性珠粒結合的anti-CD14抗體(MiltenyiBiotech，Auburn，CA)標記。標記的細胞通過AutoMACS(Miltenyi，Auburn，CA)，并收集陽性部分。單核細胞表達CCR1，可用于CCR1結合及功能試驗。
B.試驗1.抑制CCR1配體結合表達CCR1的細胞進行離心分離和在試驗緩沖液(20mM HEPES pH 7.1，140mMNaCl，1mM CaCl2，5mM MgCl2，并具有0.2％牛血清白蛋白)中再懸浮，至THP-1細胞的濃度為5×106細胞/ml，單核細胞的濃度為5×105。如下所述進行結合試驗。首先，將0.1ml細胞(5×105THP-1細胞/孔或5×104單核細胞)加入包含所述化合物的試驗板中，得到進行篩選的各化合物的最終濃度約為2-10μM(或者化合物IC50測定的劑量效應的一部分)。然后，加入用試驗緩沖液稀釋至最終濃度為～50pM的0.01mL125I標記的MIP-1α(由Perkin Elmer Life Science，Boston，MA得到)或0.1mL125I標記的CCL15/leukotactin(由Perkin Elmer Life Science，Boston，MA得到定制的放射性標記物)，形成～30000cpm/孔(對THP-1細胞使用125I標記的MIP-1α，對單核細胞使用125I標記的CCL15/leukotactin)，封閉試驗板，并在振蕩器平臺上，于4℃下孵化約3小時。在真空細胞收集器(Packard Instruments；Meriden，CT)中，將所述反應物吸到預先浸泡在0.3％聚乙烯亞胺(PEI)溶液中的GF/B玻璃過濾器上。將閃爍液(40微升；Microscint 20，Packard Instruments)加入各孔中，將板密封，并在Topcount閃爍計數(shù)器(Packard Instruments)中測定放射性。僅包含稀釋劑(用于總計數(shù))或過量的MIP-1α或MIP-1β(1微克/ml，用于非特異性結合)的對照孔用于計算化合物的總抑制百分數(shù)。用來自GraphPad，Inc.(SanDiego，Ca)的計算機程序Prism計算IC50值。IC50值是使標記MIP-1α和受體的結合降低50％所需的濃度。(對配體結合和其他功能試驗的進一步說明可參見Dairaghi等，J.Biol.Chem.27421569-21574(1999)，Penfold，et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA.969839-9844(1999)和Dairaghi等，J.Biol.Chem.27228206-28209(1997))。
2.鈣動員為了測定細胞內儲存鈣的釋放，在室溫下，用3μM INDO-1AM染料(分子探針，Eugene，OR)在細胞培養(yǎng)基中培養(yǎng)細胞(THP-1或單核細胞)45分鐘，并用磷酸鹽緩沖的鹽水(PBS)洗滌。當加入INDO-1AM之后，所述細胞在流動緩沖液(Hank平衡鹽水(HBSS)和1％FBS)中再懸浮。使用Photon Technology International分光光度計(Photon Technology International；New Jersey)測量鈣動員，在350nm下激發(fā)，并在400nm和490nm下同時記錄熒光發(fā)射。相對的細胞內鈣水平表示為400nm/490nm發(fā)射比。在各包含106細胞的2ml流動緩沖液的樣品池中，在勻速混合條件下，在37℃下進行實驗。所述趨化因子配體可以在1-100nM的范圍內使用。將所述發(fā)射比對時間(通常為2-3分鐘)進行繪圖。在10秒時加入候選的阻斷配體化合物(濃度最高10μM)，之后在60秒時加入趨化因子(即MIP-1α；R&D Systems；Minneapolis，MN)，在150秒時加入對照趨化因子(即，SDF-1α；R&D Systems；Minneapolis，MN)。
3.趨化性試驗在96孔趨化室(Neuroprobe；Gaithersburg，MD)中，使用涂布5μm多孔聚碳酸酯、聚乙烯基吡咯烷酮的過濾器，使用趨化緩沖液(Hank平衡鹽水(HBSS)和1％FBS)進行趨化性試驗。使用CCR1趨化因子配體(即，MIP-1α，CCL15 Leukotactin；R&DSystems；Minneapolis，MN)來評價化合物介導的對CCR1介導的遷移的抑制。其它趨化因子(即，SDF-1α；R&D Systems；Minneapolis，MN)用作特異性的對照。將29微升中的趨化因子(即，0.1nM CCL15/Leukotactin)加入下室中，并改變化合物的量，上室包含20微升中的100000 THP-1或單核細胞。各室在37℃下保溫1-2小時，在下室中的細胞數(shù)通過在5個高能場/孔的直接細胞計數(shù)來定量，或者通過CyQuant試驗(分子探針)(即測量核酸含量的熒光染色方法和顯微觀察)進行定量。
CCR1抑制劑的鑒別A.試驗為了評價阻止受體CCR1與配體結合的有機小分子，可以使用能檢測放射性配體(即，MIP-1α或CCL15/Leukotactin)與在細胞(例如，THP-1細胞或分離的人單核細胞)表面表達CCR1的細胞的結合的試驗。對于抑制結合的化合物，不論是否競爭性抑制結合，當和非抑制性對照進行比較時觀察到較少的放射性計數(shù)。
THP-1細胞和單核細胞缺乏結合與CCR1同一組趨化因子配體(即，MIP-1α，MPIF-1、Leukotactin等)的其它趨化因子受體。將等量的細胞加入板中的各孔中。然后，保溫所述細胞與放射性標記的MIP-1α。通過洗滌所述細胞除去未結合的配體，并通過求得放射性計數(shù)來測定結合的配體。不與任何有機化合物保溫的細胞給出總計數(shù)；通過與非標記配體和標記的配體保溫細胞來測定非特異性結合。通過如下方程式確定抑制％
B.使用表達CCR1的細胞鑒定來自化合物庫的抑制劑在一組化合物的篩選中，歸一化的標準偏差是17％，表明34％或以上的抑制活性是顯著的，而且可使用40％的閥值。這些集合的化合物在板上形成呈現(xiàn)大于40％MIP-1α結合抑制的39個孔。當集合的化合物在板上進行第二次篩選時，這些孔中有14個孔配體的減少超過40％。為了確定各孔中哪一種化合物抑制了MIP-1α與CCR1連接，通過分別試驗各化合物的抑制活性來解析所述集合。由于一些化合物可能一起作用來抑制結合，而解析試驗僅個別地試驗化合物，因此在該實驗中不能發(fā)現(xiàn)組合在一起有效但單獨無效的化合物。單個地試驗所述化合物能鑒別抑制性候選化合物C.使用表達CCR1的細胞鑒別來自化合物庫的抑制劑由化合物篩選工作鑒定了CCX-105。
1.劑量效應曲線為了確定候選化合物對CCR1的親和性，并確定其抑制配體結合的能力，在1×10-10-1×10-4M的化合物濃度范圍內測定抑制活性。在所述試驗中，化合物的量各不相同，而細胞數(shù)和配體濃度保持恒定。測定化合物CCX-105，發(fā)現(xiàn)是CCR1特異性趨化因子結合的強效抑制劑(見表中化合物1.001)。
2.CCR1功能試驗CCR1是7個跨膜的G-蛋白質連接的受體。一些這種受體連接配體誘發(fā)的信號級聯(lián)反應的特點是脈沖樣釋放細胞內儲存的鈣離子。進行鈣動員試驗，確定候選CCR1抑制性化合物是否也能阻斷CCR1信號的特征。能抑制配體結合并且以比其它趨化因子和非趨化因子受體更高的特異性抑制信號的候選化合物是十分需要的。
使用鈣指示劑INDO-1可測量響應CCR1趨化因子配體(即，MIP-1α，MPIF-1，Leukotactin等)而釋放的鈣離子。THP-1細胞或單核細胞中加入INDO-1/AM，并測定響應CCR1趨化因子配體(即，MIP-1α)加入釋放鈣。為了控制特異性，加入非CCR1配體，具體為緩激肽，它也通過7個跨膜的受體來發(fā)生信號。在沒有化合物時，當加入MIP-1α時可以看見熒光信號脈沖。若化合物特異性抑制CCR1-MIP-1α的信號發(fā)生，那么當加入MIP-1α時只看見很小的信號脈沖或看不見信號脈沖，但是在加入緩激肽時可以觀察到脈沖。但是，若化合物非特異性地抑制信號發(fā)生時，那么在加入MIP-1α和緩激肽時均看不見脈沖。
如下所示，CCX-105能顯著地或特異性地抑制來自CCR1的信號發(fā)生。
表2鈣信號發(fā)生的抑制
趨化因子的一個主要功能是調節(jié)表達趨化因子受體的細胞，如白血細胞的遷移能力。為了證實CCX-105不僅抑制CCR1特異性結合和信號發(fā)生(至少如鈣動員試驗所述確定的)，還抑制CCR1介導的遷移，使用了趨化性試驗。THP-1粒單核細胞(myelomonocytic)白血病細胞(像單核細胞)以及新鮮分離的單核細胞可以用作CCR1趨化因子配體(即，MIP-1α，CCL15/Leukotactin)的化學吸引(chemoattraction)的靶標。細胞置于微孔遷移室的上隔室中，而MIP-1α(或其它強效的CCR1趨化因子配體)和遞增的濃度的CCX-105或其它候選化合物位于下室中。當沒有抑制劑時，細胞將響應趨化因子激動劑而遷移到下室中；若化合物抑制了CCR1功能，那么細胞的大部分仍保持在上室中。為了確定候選化合物對CCR1親和性，并確定其抑制CCR1介導的細胞遷移的能力，在這種趨化性試驗中，抑制活性在1×10-10-1×10-4M的化合物濃度范圍內進行測定。在這種試驗中，化合物的量各不相同，而細胞數(shù)和趨化因子激動劑濃度保持恒定。當趨化室在37℃下保溫1-2小時之后，下室中響應的細胞通過用CyQuant試驗(分子探針)標記來定量，上述CyQuant試驗是測量核酸含量的熒光染色法。并用Spectrafluor Plus(Tecan)測量來進行測定，來自GraphPad，Inc.(San Diego，Ca)的計算機程序Prism用于計算IC50值。IC50值是將響應CCR1激動劑的細胞數(shù)抑制50％所需的化合物濃度。
3.體內療效破壞性關節(jié)炎癥的兔模型進行研究，評價CCX-105抑制兔子對關節(jié)內注射細菌膜組分脂多糖(LPS)的炎癥反應的效果。這一研究設計模仿關節(jié)炎中所見的破壞性關節(jié)炎癥。關節(jié)內注射LPS導致急性炎癥反應，其特征在于釋放細胞因子和趨化因子，它們中許多已經(jīng)在類風濕性關節(jié)炎的關節(jié)中被鑒別。在滑液和滑膜中由于對這些趨化介質的升高產生反應而使白細胞明顯增多。趨化因子受體的選擇性拮抗劑已經(jīng)在這種模型中顯示療效(見Podolin等，J.Immunol.169(11)6435-6444(2002))。
在基本如Podolin等人(ibid)所進行的兔LPS研究中，用僅具有賦形劑(含1％DMSO的磷酸鹽緩沖的鹽水)或還加入CCX-105(劑量1＝50μM或者劑量2＝100μM)的總體積為1.0ml的LPS(10ng)關節(jié)內處理雌性New Zealand兔子(約2千克)的一個膝蓋。當注射LPS之后16小時，灌洗所述膝蓋，并進行細胞計數(shù)。通過組織病理學評價滑液炎癥來確定治療的有利效果。使用以下炎癥評分來進行組織病理學評價1-極小，2-輕度，3-中度，4-中度-顯著。如下所示，CCX-105能顯著并特異性地抑制體內試驗中的炎癥反應。
表3CCX-105在破壞性關節(jié)炎癥的兔模型中的效用
化合物1.028在大鼠膠原誘發(fā)的關節(jié)炎模型中的評價進行發(fā)病17天的II型膠原關節(jié)炎研究，評價化合物1.028對關節(jié)炎誘發(fā)的臨床踝關節(jié)腫脹的效果。大鼠膠原關節(jié)炎是多發(fā)性關節(jié)炎的實驗模型，它已經(jīng)廣泛用于許多抗關節(jié)炎劑的臨床前實驗(見Trentham等人的J.Exp.Med.146(3)857-868(1977)，Bendele等，Toxicologic Pathol.27134-142(1999)，Bendele等，Arthritis Rheum 42498-506(1999))。這種模型的特點是可信賴的發(fā)病和進展，便于測量的多關節(jié)炎癥、與關節(jié)翳形成有關的明顯軟骨破壞、輕度到中度的骨吸收和骨膜骨增生。
用異氟烷麻醉雌性Lewis大鼠(約0.2千克)，并在該17天研究的第0天和第6天，在尾巴的根部以及在背部的兩個位點注射包含2mg/ml牛II型膠原質的Freund不完全佐劑。從第0天到第17天，以皮下方式每天注射化合物1.028，劑量為25mg/kg，在以下賦形劑中體積為1ml/kg20％N，N-二甲基乙酰胺，75％玉米油，5％Tween-80。用測徑器測量踝關節(jié)的直徑，并測量關節(jié)腫脹減輕的程度，作為療效的量度。如下所示，在體內實驗中，化合物1.028能顯著和特異性地抑制關節(jié)炎導致的踝關節(jié)腫脹。
表4化合物1.028在大鼠膠原誘導的關節(jié)炎實驗中的藥效
在下表中，提供了本文代表性的化合物的結構和活性。如上所述，如下提供了趨化性實驗和/或結合實驗的活性的一個或二者+，IC50＞12.5μM；++，2500nM＜IC50＜12.5μM；+++，500nM＜IC50＜2500nM；和++++，IC50＜500nM。
表5






















































應理解，本文所述實施例和實施方式僅用于說明的目的，本領域那些技術人員可以提出各種修改或變化，它可以包含于本申請的精神和范圍以及附帶權利要求書的范圍內。本文引用的所有公開、專利和專利申請均參考引用于此。
權利要求
1.一種具有下式的化合物，或其藥學上可接受的鹽或N-氧化物 式中，下標n代表1-2的整數(shù)；下標m代表0-10的整數(shù)；各R1是獨立地選自下列的取代基C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C3-6環(huán)烷基、C2-8烯基和C2-8炔基、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-NRaCORb、-SO2Ra、-X1CORa、-X1CO2Ra、-X1CONRaRb、-X1NRaCORb、-X1SO2Ra、-X1SO2NRaRb、-X1NRaRb、-X1ORa，其中X1選自C1-4亞烷基、C2-4亞烯基和C2-4亞炔基，Ra和Rb各自獨立地選自氫、C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C3-6環(huán)烷基和芳基-C1-4烷基，或者任選當Ra和Rb連接在同一氮原子上時，它們與該氮原子結合形成具有0-2個另外的雜原子作為環(huán)原子的五元或六元環(huán)，其中，各R1取代基的脂族部分任選被以下的1-3個基團取代-OH、-ORm、-OC(O)NHRm、-OC(O)N(Rm)2、-SH、-SRm、-S(O)Rm、-S(O)2Rm、-SO2NH2、-S(O)2NHRm、-S(O)2N(Rm)2、-NHS(O)2Rm、-NRmS(O)2Rm、-C(O)NH2、-C(O)NHRm、-C(O)N(Rm)2、-C(O)Rm、-NHC(O)Rm、-NRmC(O)Rm、-NHC(O)NH2、-NRmC(O)NH2、-NRmC(O)NHRm、-NHC(O)NHRm、-NRmC(O)N(Rm)2、-NHC(O)N(Rm)2、-CO2H、-CO2Rm、-NHCO2Rm、-NRmCO2Rm、-CN、-NO2、-NH2、-NHRm、-N(Rm)2、-NRmS(O)NH2和-NRmS(O)2NHRm，其中，各Rm獨立地為未取代的C1-6烷基；Ar1選自苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、三嗪基、喹啉基、喹喔啉基和嘌呤基，它們各自任選被1-5個R2取代基取代，所述R2獨立地選自鹵素、-ORc、-OC(O)Rc、-NRcRd、-SRc、-Re、-CN、-NO2、-CO2Rc、-CONRcRd、-C(O)Rc、-OC(O)NRcRd、-NRdC(O)Rc、-NRdC(O)2Re、-NRc-C(O)NRcRd、-NH-C(NH2)＝NH、-NReC(NH2)＝NH、-NH-C(NH2)＝NRe、-NH-C(NHRe)＝NH、-NReC(NHRe)＝NH、-NReC(NH2)＝NRe、-NH-C(NHRe)＝NRe、-NH-C(NReRe)＝NH、-S(O)Re、-S(O)2Re、-NRcS(O)2Re、-S(O)2NRcRd、-N3、-C(NORc)Rd、-C(NRcW)＝NW、-N(W)C(Rc)＝NW、-NRcC(S)NRcRd、-X2C(NORc)Rd、-X2C(NRcW)＝NW、-X2N(W)C(Rc)＝NW、-X2NRcC(S)NRcRd、-X2ORc、-O-X2ORc、-X2OC(O)Rc、-X2NRcRd、-O-X2NRcRd、-X2SRc、-X2CN、-X2NO2、-X2CO2Rc、-O-X2CO2Rc、-X2CONRcRd、-O-X2CONRcRd、-X2C(O)Rc、-X2OC(O)NRcRd、-X2NRdC(O)Rc、-X2NRdC(O)2Re、-X2NRcC(O)NRcRd、-X2NH-C(NH2)＝NH、-X2NReC(NH2)＝NH、-X2NH-C(NH2)＝NRe、-X2NH-C(NHRe)＝NH、-X2S(O)Re、-X2S(O)2Re、-X2NRcS(O)2Re、-X2S(O)2NRcRd、-X2N3、-NRd-X2ORc、-NRd-X2NRcRd、-NRd-X2CO2Rc和-NRd-X2CONRcRd，其中W選自Rc、-CN、-CO2Re和-NO2，其中X2選自C1-4亞烷基、C2-4亞烯基和C2-4亞炔基，Rc和Rd各自獨立地選自氫、C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C3-6環(huán)烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、雜芳基、芳基-C1-4烷基和芳氧基-C1-4烷基，或者任選當Rc和Rd連接在同一氮原子上時，它們與該氮原子結合形成具有0-2個另外的雜原子作為環(huán)原子的五元或六元環(huán)；各Re獨立地選自C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C3-6環(huán)烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、雜芳基、芳基-C1-4烷基和芳氧基-C1-4烷基，Rc、Rd和Re各自還任選被1-3個選自以下的基團取代-OH、-ORn、-OC(O)NHRn、-OC(O)N(Rn)2、-SH、-SRn、-S(O)Rn、-S(O)2Rn、-SO2NH2、-S(O)2NHRn、-S(O)2N(Rn)2、-NHS(O)2Rn、-NRnS(O)2Rn、-C(O)NH2、-C(O)NHRn、-C(O)N(Rn)2、-C(O)Rn、-NHC(O)Rn、-NRnC(O)Rn、-NHC(O)NH2、-NRnC(O)NH2、-NRnC(O)NHRn、-NHC(O)NHRn、-NRnC(O)N(Rn)2、-NHC(O)N(Rn)2、-CO2H、-CO2Rn、-NHCO2Rn、-NRnCO2Rn、-CN、-NO2、-NH2、-NHRn、-N(Rn)2、-NRnS(O)NH2和-NRnS(O)2NHRn，其中各Rn獨立地是未取代的C1-6烷基；HAr是雜芳基，選自吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、_唑基、異_唑基、_二唑基、_噻二唑基、吡咯基、噻唑基、異噻唑基、苯并咪唑基、苯并吡唑基和苯并三唑基，它們各自被1-5個R3取代基取代，所述R3取代基獨立地選自鹵素、-ORf、-OC(O)Rf、-NRfRg、-SRf、-Rh、-CN、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-OC(O)NRfRg、-NRgC(O)Rf、-NRgC(O)2Rh、-NRf-C(O)NRfRg、-NH-C(NH2)＝NH、-NRhC(NH2)＝NH、-NH-C(NH2)＝NRh、-NH-C(NHRh)＝NH、-NRhC(NHRh)＝NH、-NRhC(NH2)＝NRh、-NH-C(NHRh)＝NRh、-NH-C(NRhRh)＝NH、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-NRfS(O)2Rh、-S(O)2NRfRg、-NRfS(O)2NRfRg、-N3、-C(NORf)Rg、-C(NRfWa)＝NWa、-N(Wa)C(Rf)＝NWa、-X3C(NORf)Rg、-X3C(NRfWa)＝NWa、-X3N(Wa)C(Rf)＝NWa、-NRfC(S)NRfRg、-X3NRfC(S)NRfRg、-X3ORf、-X3OC(O)Rf、-X3NRfRg、-X3SRf、-X3CN、-X3NO2、-X3CO2Rf、-X3CONRfRg、-X3C(O)Rf、-X3OC(O)NRfRg、-X3NRgC(O)Rf、-X3NRgC(O)2Rh、-X3NRf-C(O)NRfRg、-X3NH-C(NH2)＝NH、-X3NRhC(NH2)＝NH、-X3NH-C(NH2)＝NRh、-X3NH-C(NHRh)＝NH、-X3S(O)Rh、-X3S(O)2Rh、-X3NRfS(O)2Rh、-X3S(O)2NRfRg、-Y、-SO2Y、-C(O)Y、-X3Y、-X3N3、-O-X3ORf、-O-X3NRfRg、-O-X3CO2Rf、-O-X3CONRfRg、-NRg-X3ORf、-NRg-X3NRfRg、-NRg-X3CO2Rf和-NRg-X3CONRfRg，其中，Wa選自Rf、-CN、-CO2Rh和-NO2，其中，Y是5-10元芳基、雜芳基或雜環(huán)，任選被1-3個選自以下的基團取代鹵素、-ORf、-NRfRg、-Rh、-SRf、-CN、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-NRgC(O)Rf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-NRfS(O)2Rh、-S(O)2NRfRg、-C(NORf)Rg、-C(NRfWa)＝NWa、-N(Wa)C(Rf)＝NWa、-X3C(NORf)Rg、-X3C(NRfWa)＝NWa、-X3N(Wa)C(Rf)＝NWa、-X3ORf、-X3NRfRg、-X3NRfS(O)2Rh和-X3S(O)2NRfRg，其中，各X3獨立地選自C1-4亞烷基、C2-4亞烯基和C2-4亞炔基，Rf和Rg各自獨立地選自氫、C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C3-6環(huán)烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、雜芳基、芳基-C1-4烷基和芳氧基-C1-4烷基，或當它們與同一個氮原子相連時與該氮原子結合，形成有0-2個另外的雜原子作為環(huán)原子的5元或6元環(huán)，各Rh獨立地選自C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C3-6環(huán)烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、雜芳基、芳基-C1-4烷基和芳氧基-C1-4烷基，其中Rf、Rg和Rh的脂族部分任選還被1-3個選自以下的取代基取代-OH、-ORo、-OC(O)NHRo、-OC(O)N(Ro)2、-SH、-SRo、-S(O)Ro、-S(O)2Ro、-SO2NH2、-S(O)2NHRo、-S(O)2N(Ro)2、-NHS(O)2Ro、-NRoS(O)2Ro、-C(O)NH2、-C(O)NHRo、-C(O)N(Ro)2、-C(O)Ro、-NHC(O)Ro、-NRoC(O)Ro、-NHC(O)NH2、-NRoC(O)NH2、-NRoC(O)NHRo、-NHC(O)NHRo、-NRoC(O)N(Ro)2、-NHC(O)N(Ro)2、-CO2H、-CO2Ro、-NHCO2Ro、-NRoCO2Ro、-CN、-NO2、-NH2、-NHRo、-N(Ro)2、-NRoS(O)NH2和-NRoS(O)2NHRo，其中各Ro獨立地是未取代的C1-6烷基；L1是含有1-3個選自C，N，O和S的主鏈原子的連接基，且可任選被1-3個選自以下的取代基取代鹵素、苯基、-ORi、-OC(O)Ri、-NRiRj、-SRi、-R、-CN、-NO2、-CO2Ri、-CONRiRj、-C(O)Ri、-OC(O)NRiRj、-NRjC(O)Ri、-NRjC(O)2Rk、-X4ORi、-X4OC(O)Ri、-X4NRiRj、-X4SRi、-X4CN、-X4NO2、-X4CO2Ri、-X4CONRiRj、-X4C(O)Ri、-X4OC(O)NRiRj、-X4NRjC(O)Ri和-X4NRjC(O)2Rk，其中X4選自C1-4亞烷基、C2-4亞烯基和C2-4亞炔基，Ri和Rj各自獨立地選自氫、C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C3-6環(huán)烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、雜芳基、芳基-C1-4烷基、芳氧基-C1-4烷基，各Rk獨立地選自C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C3-6環(huán)烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、雜芳基、芳基-C1-4烷基和芳氧基-C1-4烷基；前提是，所述化合物不是CAS Reg.No.492422-98-7，1-[[4-溴-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-4-(5-氯-2-甲基苯基)-哌嗪；CASReg.No.351986-92-0，1-[[4-氯-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙?；鵠-4-(4-氟苯基)-哌嗪；CAS Reg.No.356039-23-1，1-[(3，5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)乙?；鵠-4-(4-氟苯基)-哌嗪；1-(2-{4-硝基-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基}丙酰基)-4-苯基哌嗪；2-(2，4-二硝基-咪唑-1-基)-1-[4-(4-氟苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮；2-(2，4-二硝基-咪唑-1-基)-1-(4-苯基-哌嗪-1-基)-乙酮；2-(4-硝基-咪唑-1-基)-1-(4-苯基-哌嗪-1-基)-乙酮和CAS Reg.No.492992-15-1，3-[3-氟-4-[4-[(1-吡唑基)乙?；鵠哌嗪-1-基]苯基]-5-[[(異_唑-3-基)氨基]甲基]異_唑。
2.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，Ar1選自(i)苯基，被1-5個R2基團取代；(ii)吡啶基，被1-4個R2基團取代；和(iii)嘧啶基，被1-3個R2基團取代；(iv)吡嗪基，被1-3個R2基團取代；和(v)噠嗪基，被1-3個R2基團取代；其中，各R2獨立地選自鹵素、-ORc、-OC(O)Rc、-NRcRd、-SRc、-Re、-CN、-NO2、-CO2Rc、-CONRcRd、-C(O)Rc、-OC(O)NRcRd、-NRdC(O)Rc、-NRdC(O)2Re、-NRc-C(O)NRcRd、-C(NORc)Rd、-C(NRcW)＝NW、-N(W)C(Rc)＝NW、-S(O)Re、-S(O)2Re、-NRcS(O)2Re、-S(O)2NRcRd和-N3。
3.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，Ar1選自(i)苯基，被1-5個R2基團取代；(ii)吡啶基，被1-4個R2基團取代；和(iii)嘧啶基，被1-3個R2基團取代；(iv)吡嗪基，被1-3個R2基團取代；(v)噠嗪基，被1-3個R2基團取代；其中，各R2獨立地選自鹵素、-X2ORc、-O-X2ORc、-X2OC(O)Rc、-X2NRcRd、-O-X2NRcRd、-X2SRc、-X2CN、-X2NO2、-X2CO2Rc、-O-X2CO2Rc、-X2CONRcRd、-O-X2CONRcRd、-X2C(O)Rc、-X2OC(O)NRcRd、-X2NRdC(O)Rc、-X2NRdC(O)2Re、-X2NRcC(O)NRcRd、-X2NH-C(NH2)＝NH、-X2NReC(NH2)＝NH、-X2NH-C(NH2)＝NRe、-X2NH-C(NHRe)＝NH、-X2C(NORc)Rd、-X2C(NRcW)＝NW、-X2N(W)C(Rc)＝NW、-X2S(O)Re、-X2S(O)2Re、-X2NRcS(O)2Re、-X2S(O)2NRcRd和-X2N3。
4.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，Ar1是被1-3個R2基團取代的苯基。
5.如權利要求4所述的化合物，其特征在于，L1是-CH2-，并任選被苯基、-Rk、-X4ORi、-X4OC(O)Ri、-X4NRiRj、-X4SRi、-X4CN或-X4NO2取代。
6.如權利要求5所述的化合物，其特征在于，HAr選自吡唑基和三唑基，它們可任選被1-3個R3基團取代，所述R3基團獨立地選自鹵素、-ORf、-OC(O)Rf、-NRfRg、-SRf、-Rh、-CN、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-OC(O)NRfRg、-NRgC(O)Rf、-NRgC(O)2Rh、-NRf-C(O)NRfRg、-NH-C(NH2)＝NH、-NRhC(NH2)＝NH、-NH-C(NH2)＝NRh、-NH-C(NHRh)＝NH、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-NRfS(O)2Rh、-S(O)2NRfRg、-NRfS(O)2Rh、-NRfS(O)2NRfRg、-N3、-X3ORf、-X3OC(O)Rf、-X3NRfRg、-X3SRf、-X3CN、-X3NO2、-X3CO2Rf、-X3CONRfRg、-X3C(O)Rf、-X3OC(O)NRfRg、-X3NRgC(O)Rf、-X3NRgC(O)2Rh、-X3NRf-C(O)NRfRg、-X3NH-C(NH2)＝NH、-X3NRhC(NH2)＝NH、-X3NH-C(NH2)＝NRh、-X3NH-C(NHRh)＝NH、-X3S(O)Rh、-X3S(O)2Rh、-X3NRfS(O)2Rh、-X3S(O)2NRfRg、-Y、-X3Y和-X3N3，其中Y是5-1O元的芳基、雜芳基或雜環(huán)，任選被1-3個選自以下的取代基取代鹵素、-ORf、-NRfRg、-Rh、-SRf、-CN、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-NRgC(O)Rf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-NRfS(O)2Rh、-S(O)2NRfRg、-X3ORf、-X3NRfRg、-X3NRfS(O)2Rh和-X3S(O)2NRfRg，其中各X3獨立地選自C1-4亞烷基、C2-4亞烯基和C2-4亞炔基，Rf和Rg各自獨立地選自氫、C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C3-6環(huán)烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、雜芳基、芳基-C1-4烷基和芳氧基-C1-4烷基，或當它們與同一個氮原子相連時與該氮原子結合，形成有0-2個另外的雜原子作為環(huán)原子的5元或6元環(huán)，各Rh獨立地選自C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C3-6環(huán)烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、雜芳基、芳基-C1-4烷基和芳氧基-C1-4烷基，Rf、Rg和Rh的各脂族部分還任選被1-3個選自以下的基團取代-OH、-ORo、-OC(O)NHRo、-OC(O)N(Ro)2、-SH、-SRo、-S(O)Ro、-S(O)2Ro、-SO2NH2、-S(O)2NHRo、-S(O)2N(Ro)2、-NHS(O)2Ro、-NRoS(O)2Ro、-C(O)NH2、-C(O)NHRo、-C(O)N(Ro)2、-C(O)Ro、-NHC(O)Ro、-NRoC(O)Ro、-NHC(O)NH2、-NRoC(O)NH2、-NRoC(O)NHRo、-NHC(O)NHRo、-NRoC(O)N(Ro)2、-NHC(O)N(Ro)2、-CO2H、-CO2Ro、-NHCO2Ro、-NRoCO2Ro、-CN、-NO2、-NH2、-NHRo、-N(Ro)2、-NRoS(O)NH2和-NRoS(O)2NHRo，其中Ro是未取代的C1-6烷基。
7.如權利要求6所述的化合物，其特征在于，n為1，m為0-2，Ar1是被1-3個R2基團取代的苯基，HAr是被3個R3基團取代的吡唑基，L1是-CH2-。
8.如權利要求7所述的化合物，其特征在于，所述Ar1選自圖1A至1G中的取代苯基部分。
9.如權利要求7所述的化合物，其特征在于，所述HAr選自圖2A至2Z、2AA至2HH和圖3中的取代的吡唑基。
10.如權利要求8所述的化合物，其特征在于，所述R3基團之一選自-Y和-X3-Y，其中的Y選自苯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、pyridizinyl、吡唑基、咪唑基、噻唑基、_唑基、異_唑基、異噻唑基、三唑基、四唑基和_二唑基，它們任選被1-3個獨立選自以下的取代基取代鹵素、-ORf、-NRfRg、-CORf、-CO2Rf、-CONRfRg、-NO2、-Rh、-CN、-X3-ORf、-X3-NRfRg和-X3-NRfS(O)2Rh，其中Rf和Rg各自獨立地選自H、C1-8烷基、C3-6環(huán)烷基和C1-8鹵代烷基，各Rh獨立地選自C1-8烷基、C3-3環(huán)烷基和C1-8鹵代烷基。
11.如權利要求10所述的化合物，其特征在于，Y選自苯基和噻吩基，它們各自任選被1-3個獨立地選自以下的取代基取代鹵素、-ORf、-NRfRg、-CORf、-CO2Rf、-CONRfRg、-NO2、-Rh、-CN、-X3-ORf、-X3-NRfRg和-X3-NRfS(O)2Rh，其中Rf和Rg各自獨立地選自H、C1-8烷基、C3-6環(huán)烷基和C1-8鹵代烷基，各Rh獨立地選自C1-8烷基、C3-6環(huán)烷基和C1-8鹵代烷基。
12.如權利要求1所述的化合物，所述化合物具有下式，或其藥學上可接受的鹽或N-氧化物 式中，R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1f、R1g和R1h各自代表選自以下的基團H、C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C3-6環(huán)烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-NRaCORb、-SO2Ra、-X1CORa、-X1CO2Ra、-X1CONRaRb、-X1NRaCORb、-X1SO2Ra、-X1SO2NRaRb、-X1NRaRb、-X1ORa，其中X1是選自C1-4亞烷基、C2-4亞烯基和C2-4亞炔基，Ra和Rb各自獨立地選自氫、C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C3-6環(huán)烷基和芳基-C1-4烷基，或者任選當Ra和Rb連接在同一氮原子上時，它們與該氮原子結合形成具有0-2個另外的雜原子作為環(huán)原子的五元或六元環(huán)，所述各R1取代基的脂族部分任選被1-3個選自以下的基團取代-OH、-ORm、-OC(O)NHRm、-OC(O)N(Rm)2、-SH、-SRm、-S(O)Rm、-S(O)2Rm、-SO2NH2、-S(O)2NHRm、-S(O)2N(Rm)2、-NHS(O)2Rm、-NRmS(O)2Rm、-C(O)NH2、-C(O)NHRm、-C(O)N(Rm)2、-C(O)Rm、-NHC(O)Rm、-NRmC(O)Rm、-NHC(O)NH2、-NRmC(O)NH2、-NRmC(O)NHRm、-NHC(O)NHRm、-NRmC(O)N(Rm)2、-NHC(O)N(Rm)2、-CO2H、-CO2Rm、-NHCO2Rm、-NRmCO2Rm、-CN、-NO2、-NH2、-NHRm、-N(Rm)2、-NRmS(O)NH2和-NRmS(O)2NHRm，其中各Rm獨立地是未取代的C1-6烷基；Ar1是被1-5個R2基團取代的苯基；HAr是被1-3個R3基團取代的吡唑基。
13.如權利要求12所述的化合物，其特征在于，L1是-CH2-。
14.如權利要求13所述的化合物，其特征在于，所述HAr選自圖2A至2Z、2AA至2HH和圖3中的取代的吡唑基。
15.如權利要求14所述的化合物，其特征在于，Ar1是被1-3個獨立選擇的R2取代基取代的苯基。
16.如權利要求15所述的化合物，其特征在于，所述Ar1選自圖1A至1G中的取代的苯基部分。
17.如權利要求16所述的化合物，其特征在于，R1a至R1h不超過兩個不是H。
18.如權利要求1所述的化合物，所述化合物具有下式 式中，下標m是0-2的整數(shù)；各R10選自-CO2H、C1-4烷基和C1-4鹵代烷基，其中的脂族部分任選被以下基團取代-OH、-ORm、-OC(O)NHRm、-OC(O)N(Rm)2、-SH、-SRm、-S(O)Rm、-S(O)2Rm、-SO2NH2、-S(O)2NHRm、-S(O)2N(Rm)2、-NHS(O)2Rm、-NRmS(O)2Rm、-C(O)NH2、-C(O)NHRm、-C(O)N(Rm)2、-C(O)Rm、-NHC(O)Rm、-NRmC(O)Rm、-NHC(O)NH2、-NRmC(O)NH2、-NmC(O)NHRm、-NHC(O)NHRm、-NRmC(O)N(Rm)2、-NHC(O)N(Rm)2、-CO2H、-CO2Rm、-NHCO2Rm、-NRmCO2Rm、-CN、-NO2、-NH2、-NHRm、-N(Rm)2、-NRmS(O)NH2和-NRmS(O)2NHRm，其中各Rm獨立地是未取代的C1-6烷基；R2a、R2b、R2c、R2d和R2e各自獨立地選自氫、鹵素、-ORc、-OC(O)Rc、-NRcRd、-SRc、-Re、-CN、-NO2、-CO2Rc、-CONRcRd、-C(O)Rc、-OC(O)NRcRd、-NRdC(O)Rc、-NRdC(O)2Re、-NRc-C(O)NRcRd、-NH-C(NH2)＝NH、-NReC(NH2)＝NH、-NH-C(NH2)＝NRe、-NH-C(NHRe)＝NH、-S(O)Re、-S(O)2Re、-NRcS(O)2Re、-S(O)2NRcRd、-N3、-C(NORc)Rd、-C(NRcW)＝NW、-N(W)C(Rc)＝NW、-NRcC(S)NRcRd、-X2C(NORc)Rd、-X2C(NRcW)＝NW、-X2N(W)C(Rc)＝NW、-X2NRcC(S)NRcRd、-X2ORc、-O-X2ORc、-X2OC(O)Rc、-X2NRcRd、-O-X2NRcRd、-X2SRc、-X2CN、-X2NO2、-X2CO2Rc、-O-X2CO2Rc、-X2CONRcRd、-O-X2CONRcRd、-X2C(O)Rc、-X2OC(O)NRcRd、-X2NRdC(O)Rc、-X2NRdC(O)2Re、-X2NRcC(O)NRcRd、-X2NH-C(NH2)＝NH、-X2NReC(NH2)＝NH、-X2NH-C(NH2)＝NRe、-X2NH-C(NHRe)＝NH、-X2S(O)Re、-X2S(O)2Re、-X2NRcS(O)2Re、-X2S(O)2NRcRd、-X2N3、-NRd-X2ORc、-NRd-X2NRcRd、-NRd-X2CO2Rc和-NRd-X2CONRcRd，其中各W選自Rc、-CN、-CO2Re和-NO2，其中各X2選自C1-4亞烷基、C2-4亞烯基和C2-4亞炔基，Rc和Rd各自獨立地選自氫、C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C3-6環(huán)烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、雜芳基、芳基-C1-4烷基和芳氧基-C1-4烷基，或者任選當Rc和Rd連接在同一氮原子上時，它們與該氮原子結合形成具有0-2個另外的雜原子作為環(huán)原子的五元或六元環(huán)；各Re獨立地選自C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C3-6環(huán)烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、雜芳基、芳基-C1-4烷基和芳氧基-C1-4烷基，Rc、Rd和Re各自還任選被1-3選自以下的基團取代-OH、-ORn、-OC(O)NHRn、-OC(O)N(Rn)2、-SH、-SRn、-S(O)Rn、-S(O)2Rn、-SO2NH2、-S(O)2NHRn、-S(O)2N(Rn)2、-NHS(O)2Rn、-NRnS(O)2Rn、-C(O)NH2、-C(O)NHRn、-C(O)N(Rn)2、-C(O)Rn、-NHC(O)Rn、-NRnC(O)Rn、-NHC(O)NH2、-NRnC(O)NH2、-NRnC(O)NHRn、-NHC(O)NHRn、-NRnC(O)N(Rn)2、-NHC(O)N(Rn)2、-CO2H、-CO2Rn、-NHCO2Rn、-NRnCO2Rn、-CN、-NO2、-NH2、-NHRn、-N(Rn)2、-NRnS(O)NH2和-NRnS(O)2NHRn，其中各Rn獨立地是未取代的C1-6烷基，使R2a、R2b、R2c、R2d和R2e中至少一個不是H；R3a、R3b和R3c各自獨立地選自氫、鹵素、-ORf、-OC(O)Rf、-NRfRg、-SRf、-Rh、-CN、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-OC(O)NRfRg、-NRgC(O)Rf、-NRgC(O)2Rh、-NRf-C(O)NRfRg、-NH-C(NH2)＝NH、-NRhC(NH2)＝NH、-NH-C(NH2)＝NRh、-NH-C(NHRh)＝NH、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-NRfS(O)2Rh、-S(O)2NRfRg、-NRfS(O)2NRfRg、-N3、-C(NORf)Rg、-C(NRfWa)＝NWa、-N(Wa)C(Rf)＝NWa、-X3C(NORf)Rg、-X3C(NRfWa)＝NWa、-X3N(Wa)C(Rf)＝NWa、-X3ORf、-X3OC(O)Rf、-X3NRfRg、-X3SRf、-X3CN、-X3NO2、-X3CO2Rf、-X3CONRfRg、-X3C(O)Rf、-X3OC(O)NRfRg、-X3NRgC(O)Rf、-X3NRgC(O)2Rh、-X3NRf-C(O)NRfRg、-X3NH-C(NH2)＝NH、-X3NRhC(NH2)＝NH、-X3NH-C(NH2)＝NRh、-X3NH-C(NHRh)＝NH、-X3S(O)Rh、-X3S(O)2Rh、-X3NRfS(O)2Rh、-X3S(O)2NRfRg、-Y、-X3Y、-X3N3、-O-X3ORf、-O-X3NRfRg、-O-X3CO2Rf、-O-X3CONRfRg、-NRg-X3ORf、-NRg-X3NRfRg、-NRg-X3CO2Rf和-NRg-X3CONRfRg，其中各Wa選自Rf、-CN、-CO2Rh和-NO2，其中Y是5元或6元芳基、雜芳基或雜環(huán)，它們可任選被1-3個選自以下的取代基取代鹵素、-ORf、-NRfRg、-Rh、-SRf、-CN、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-NRgC(O)Rf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-NRfS(O)2Rh、-S(O)2NRfRg、-C(NORf)Rg、-C(NRfWa)＝NWa、-N(Wa)C(Rf)＝NWa、-X3C(NORf)Rg、-X3C(NRfWa)＝NWa、-X3N(Wa)C(Rf)＝NWa、-X3ORf、-X3NRfRg、-X3NRfS(O)2Rh和-X3S(O)2NRfRg，其中各X3獨立地選自C1-4亞烷基、C2-4亞烯基和C2-4亞炔基，Rf和Rg各自獨立地選自氫、C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C3-6環(huán)烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、雜芳基、芳基-C1-4烷基和芳氧基-C1-4烷基，或者當它們連接在同一氮原子上時，它們與該氮原子結合形成具有0-2個另外的雜原子作為環(huán)原子的五元或六元環(huán)，各Rh獨立地選自C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C3-6環(huán)烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、雜芳基、芳基-C1-4烷基和芳氧基-C1-4烷基，其中Rf、Rg和Rh的脂族部分還任選被1-3個選自以下的取代基取代-OH、-ORo、-OC(O)NHRo、-OC(O)N(Ro)2、-SH、-SRo、-S(O)Ro、-S(O)2Ro、-SO2NH2、-S(O)2NHRo、-S(O)2N(Ro)2、-NHS(O)2Ro、-NRoS(O)2Ro、-C(O)NH2、-C(O)NHRo、-C(O)N(Ro)2、-C(O)Ro、-NHC(O)Ro、-NRoC(O)Ro、-NHC(O)NH2、-NRoC(O)NH2、-NRoC(O)NHRo、-NHC(O)NHRo、-NRoC(O)N(Ro)2、-NHC(O)N(Ro)2、-CO2H、-CO2Ro、-NHCO2Ro、-NRoCO2Ro、-CN、-NO2、-NH2、-NHRo、-N(Ro)2、-NRoS(O)NH2和-NRoS(O)2NHRo，其中各Ro獨立地是未取代的C1-6烷基，使R3a、R3b和R3c中至少一個不是H。
19.如權利要求18所述的化合物，其特征在于，R3a、R3b和R3c中至少一個選自-Y和-X3-Y。
20.如權利要求18所述的化合物，其特征在于，m為0或1；R2a和R2e中至少一個是氫。
21.如權利要求18所述的化合物，其特征在于，R3b是氫、鹵素或氰基。
22.如權利要求21所述的化合物，其特征在于，R1存在時選自-CO2H或C1-4烷基，任選被-OH、-ORm、-S(O)2Rm、-CO2H和-CO2Rm取代。
23.如權利要求20所述的化合物，其特征在于，R3a、R3b和R3c中至少一個選自鹵素、C1-4烷基和C1-4鹵代烷基，其中的脂族部分任選被1-3個選自以下的取代基取代-OH、-ORo、-OC(O)NHRo、-OC(O)N(Ro)2、-SH、-SRo、-S(O)Ro、-S(O)2Ro、-SO2NH2、-S(O)2NHRo、-S(O)2N(Ro)2、-NHS(O)2Ro、-NRoS(O)2Ro、-C(O)NH2、-C(O)NHRo、-C(O)N(Ro)2、-C(O)Ro、-NHC(O)Ro、-NRoC(O)Ro、-NHC(O)NH2、-NRoC(O)NH2、-NRoC(O)NHRo、-NHC(O)NHRo、-NRoC(O)N(Ro)2、-NHC(O)N(Ro)2、-CO2H、-CO2Ro、-NHCO2Ro、-NRoCO2Ro、-CN、-NO2、-NH2、-NHRo、-N(Ro)2、-NRoS(O)NH2和-NRoS(O)2NHRo，其中各Ro獨立地是未取代的C1-6烷基。
24.如權利要求23所述的化合物，其特征在于，R2d是氫，R3a、R3b和R3c中至少兩個選自鹵素、C1-4烷基和C1-4鹵代烷基，其中的脂族部分任選被1-3個選自以下的基團取代-OH、-ORo、-OC(O)NHRo、-OC(O)N(Ro)2、-SH、-SRo、-S(O)Ro、-S(O)2Ro、-SO2NH2、-S(O)2NHRo、-S(O)2N(Ro)2、-NHS(O)2Ro、-NRoS(O)2Ro、-C(O)NH2、-C(O)NHRo、-C(O)N(Ro)2、-C(O)Ro、-NHC(O)Ro、-NRoC(O)Ro、-NHC(O)NH2、-NRoC(O)NH2、-NRoC(O)NHRo、-NHC(O)NHRo、-NRoC(O)N(Ro)2、-NHC(O)N(Ro)2、-CO2H、-CO2Ro、-NHCO2Ro、-NRoCO2Ro、-CN、-NO2、-NH2、-NHRo、-N(Ro)2、-NRoS(O)NH2和-NRoS(O)2NHRo，其中各Ro獨立地是未取代的C1-6烷基。
25.如權利要求24所述的化合物，其特征在于，R2c選自F、Cl、Br、CN、NO2、CO2CH3、C(O)CH3和S(O)2CH3，R3a、R3b和R3c都不是氫。
26.如權利要求18所述的化合物，其特征在于，m為0或1；R2a和R2e都是氫。
27.如權利要求26所述的化合物，其特征在于，R3a、R3b和R3c中至少-個選自鹵素、C1-4烷基和C1-4鹵代烷基，其中的脂族部分任選被1-3個選自以下的基團取代-OH、-ORo、-OC(O)NHRo、-OC(O)N(Ro)2、-SH、-SRo、-S(O)Ro、-S(O)2Ro、-SO2NH2、-S(O)2NHRo、-S(O)2N(Ro)2、-NHS(O)2Ro、-NRoS(O)2Ro、-C(O)NH2、-C(O)NHRo、-C(O)N(Ro)2、-C(O)Ro、-NHC(O)Ro、-NRoC(O)Ro、-NHC(O)NH2、-NRoC(O)NH2、-NRoC(O)NHRo、-NHC(O)NHRo、-NRoC(O)N(Ro)2、-NHC(O)N(Ro)2、-CO2H、-CO2Ro、-NHCO2Ro、-NRoCO2Ro、-CN、-NO2、-NH2、-NHRo、-N(Ro)2、-NRoS(O)NH2和-NRoS(O)2NHRo，其中各Ro獨立地是未取代的C1-6烷基。
28.如權利要求27所述的化合物，其特征在于，R3a、R3b和R3c都不是氫。
29.如權利要求28所述的化合物，其特征在于，R2c選自F、Cl、Br、CN、NO2、CO2CH3、C(O)CH3和S(O)2CH3。
30.如權利要求18所述的化合物，其特征在于，m為0或1；R2b和R2e都是氫。
31.如權利要求18所述的化合物，所述化合物具有選自以下的式
32.如權利要求31所述的化合物，其特征在于，R3c和R3a各自獨立地選自C1-6烷基、C1-6鹵代烷基和C3-6環(huán)烷基；R3b是氫、鹵素或氰基。
33.如權利要求31所述的化合物，其特征在于，R3c和R3a各自獨立地選自鹵素、-NRfRg、-SRf、-CO2Rf、-Y和-Rh，其中Rh是C1-6烷基、C1-6鹵代烷基和C3-6環(huán)烷基，其中的脂族部分還任選被1-3選自以下的基團取代-OH、-ORo、-OC(O)NHRo、-OC(O)N(Ro)2、-SH、-SRo、-S(O)Ro、-S(O)2Ro、-SO2NH2、-S(O)2NHRo、-S(O)2N(Ro)2、-NHS(O)2Ro、-NRoS(O)2Ro、-C(O)NH2、-C(O)NHRo、-C(O)N(Ro)2、-C(O)Ro、-NHC(O)Ro、-NRoC(O)Ro、-NHC(O)NH2、-NRoC(O)NH2、-NRoC(O)NHRo、-NHC(O)NHRo、-NRoC(O)N(Ro)2、-NHC(O)N(Ro)2、-CO2H、-CO2Ro、-NHCO2Ro、-NRoCO2Ro、-CN、-NO2、-NH2、-NHRo、-N(Ro)2、-NRoS(O)NH2和-NRoS(O)2NHRo。
34.如權利要求33所述的化合物，其特征在于，R3b是鹵素。
35.如權利要求31所述的化合物，其特征在于，m為0。
36.如權利要求31所述的化合物，其特征在于，m為1或2，各R1獨立地選自-CO2H和C1-4烷基，其烷基部分任選被-OH、-ORm、-S(O)2Rm、-CO2H和-CO2Rm取代。
37.如權利要求31所述的化合物，其特征在于，R2b選自-SRc、-O-X2-ORc、-X2-ORc、-Rc、-ORc、-NRcRd和-NRcSO2Rd。
38.如權利要求18所述的化合物，所述化合物具有下式 式中，R2c是鹵素、氰基或硝基；R2b選自-SRc、-O-X2-ORc、-X2-ORc、-Re、-ORc、-NRcRd、-NRcS(O)2Re和-NRdC(O)Rc；R3a選自NH2、CF3、SCH3和Y；R3b是氯或溴；R3c選自C1-6烷基、C1-6鹵代烷基和C3-6環(huán)烷基。
39.如權利要求18所述的化合物，所述化合物具有下式 式中，R2c是鹵素、氰基或硝基；R2b選自-SRc、-O-X2-ORc、-X2-ORc、-Re、-ORc、-NRcRd、-NRcS(O)2Re和-NRdC(O)Rc；R3a選自C1-6烷基、C1-6鹵代烷基和C3-6環(huán)烷基；R3c選自NH2、CF3、SCH3和Y；R3d是氯或溴。
40.如權利要求18所述的化合物，所述化合物具有下式 式中，R2c是鹵素、氰基或硝基；R2b選自-SRc、-O-X2-ORc、-X2-ORc、-Re、-ORc、-NRcRd、-NRcS(O)2Re和-NRdC(O)Rc；R3a選自NH2、CF3、SCH3和Y；R3b是氯或溴；R3c選自C1-6烷基、C1-6鹵代烷基和C3-6環(huán)烷基，其中R3c的脂族部分任選被選自以下基團取代-OH、-ORo、-OC(O)NHRo、-OC(O)N(Ro)2、-SH、-SRo、-S(O)Ro、-S(O)2Ro、-SO2NH2、-S(O)2NHRo、-S(O)2N(Ro)2、-NHS(O)2Ro、-NRoS(O)2Ro、-C(O)NH2、-C(O)NHRo、-C(O)N(Ro)2、-C(O)Ro、-NHC(O)Ro、-NRoC(O)Ro、-NHC(O)NH2、-NRoC(O)NH2、-NRoC(O)NHRo、-NHC(O)NHRo、-NRoC(O)N(Ro)2、-NHC(O)N(Ro)2、-CO2H、-CO2Ro、-NHCO2Ro、-NRoCO2Ro、-CN、-NO2、-NH2、-NHRo、-N(Ro)2、-NRoS(O)NH2和-NRoS(O)2NHRo。
41.如權利要求40所述的化合物，其特征在于，R1存在時各自選自-CO2H和C1-4烷基，任選被選自以下的基團取代-OH、-ORm、-S(O)2Rm、-CO2H和-CO2Rm。
42.如權利要求18所述的化合物，所述化合物具有下式 式中，R2c是鹵素、氰基或硝基；R2b選自-SRc、-O-X2-ORc、-X2-ORc、-Re、-ORc、-NRcRd、-NRcS(O)2Re和-NRdC(O)Rc；R3a選自C1-6烷基、C1-6鹵代烷基和C3-6環(huán)烷基，其中R3a的脂族部分任選被選自以下的基團取代-OH、-ORo、-OC(O)NHRo、-OC(O)N(Ro)2、-SH、-SRo、-S(O)Ro、-S(O)2Ro、-SO2NH2、-S(O)2NHRo、-S(O)2N(Ro)2、-NHS(O)2Ro、-NRoS(O)2Ro、-C(O)NH2、-C(O)NHRo、-C(O)N(Ro)2、-C(O)Ro、-NHC(O)Ro、-NRoC(O)Ro、-NHC(O)NH2、-NRoC(O)NH2、-NRoC(O)NHRo、-NHC(O)NHRo、-NRoC(O)N(Ro)2、-NHC(O)N(Ro)2、-CO2H、-CO2Ro、-NHCO2Ro、-NRoCO2Ro、-CN、-NO2、-NH2、-NHRo、-N(Ro)2、-NRoS(O)NH2和-NRoS(O)2NHRo；R3c選自NH2、CF3、SCH3和Y；R3b是氯或溴。
43.如權利要求42所述的化合物，其特征在于，R1存在時各自選自-CO2H和C1-4烷基，任選被選自以下的基團取代-OH、-ORm、-S(O)2Rm、-CO2H和-CO2Rm。
44.如權利要求18所述的化合物，所述化合物具有下式 式中，R2a不是氫；R2c是鹵素、氰基或硝基；R2d選自-SRc、-O-X2-ORc、-X2-ORc、-Re、-ORc、-NRcRd、-NRcS(O)2Re和-NRdC(O)Rc；R3a選自C1-6烷基、C1-6鹵代烷基和C3-6環(huán)烷基，任選被選自以下的基團取代-OH、-ORo、-OC(O)NHRo、-OC(O)N(Ro)2、-SH、-SRo、-S(O)Ro、-S(O)2Ro、-SO2NH2、-S(O)2NHRo、-S(O)2N(Ro)2、-NHS(O)2Ro、-NRoS(O)2Ro、-C(O)NH2、-C(O)NHRo、-C(O)N(Ro)2、-C(O)Ro、-NHC(O)Ro、-NRoC(O)Ro、-NHC(O)NH2、-NRoC(O)NH2、-NRoC(O)NHRo、-NHC(O)NHRo、-NRoC(O)N(Ro)2、-NHC(O)N(Ro)2、-CO2H、-CO2Ro、-NHCORo、-NRoCO2Ro、-CN、-NO2、-NH2、-NHRo、-N(Ro)2、-NRoS(O)NH2和-NRoS(O)2NHRo；R3b是氯或溴；R3c選自NH2、CF3、SCH3和Y。
45.如權利要求44所述的化合物，其特征在于，R1存在時各自選自-CO2H和C1-4烷基，任選被選自以下的基團取代-OH、-ORm、-S(O)2Rm、-CO2H和-CO2Rm。
46.如權利要求18所述的化合物，所述化合物具有下式 式中，R2a不是氫；R2c是鹵素、氰基或硝基；R2d是-SRc、-O-X2-ORc、-X2-ORc、-Re、-ORc、-NRcRd、-NRcS(O)2Re和-NRdC(O)Rc；R3a選自-NRfRg、-SRf、-SO2Rh、-Rh、-C(O)Rf、-Y和-X3Y；R3b是氫、氟、氯、溴或氰基；R3c選自C1-6烷基、C1-6鹵代烷基和C3-6環(huán)烷基，任選被選自以下的基團取代-OH、-ORo、-OC(O)NHRo、-OC(O)N(Ro)2、-SH、-SRo、-S(O)Ro、-S(O)2Ro、-SO2NH2、-S(O)2NHRo、-S(O)2N(Ro)2、-NHS(O)2Ro、-NRoS(O)2Ro、-C(O)NH2、-C(O)NHRo、-C(O)N(Ro)2、-C(O)Ro、-NHC(O)Ro、-NRoC(O)Ro、-NHC(O)NH2、-NRoC(O)NH2、-NRoC(O)NHRo、-NHC(O)NHRo、-NRoC(O)N(Ro)2、-NHC(O)N(Ro)2、-CO2H、-CO2Ro、-NHCO2Ro、-NRoCO2Ro、-CN、-NO2、-NH2、-NHRo、-N(Ro)2、-NRoS(O)NH2和-NRoS(O)2NHRo。
47.如權利要求46所述的化合物，其特征在于，R1存在時各自選自-CO2H和C1-4烷基，任選被選自以下的基團取代-OH、-ORm、-S(O)2Rm、-CO2H和-CO2Rm。
48.如權利要求30所述的化合物，其特征在于，R3a、R3b和R3c中至少一個選自鹵素和C1-4鹵代烷基。
49.如權利要求48所述的化合物，其特征在于，R3a、R3b和R3c都不是氫。
50.如權利要求18所述的化合物，其特征在于，m為0或1；R1存在時是C1-2烷基，任選被選自以下的基團取代-OH、-ORm、-S(O)2Rm、-CO2H和-CO2Rm；R2a選自H、CH3和鹵素；R2b是H；R2c選自H、Cl和Br；R2d選自OCH3、OCH2CH3、NHCH3、CH2OCH3和CH3；R2e是H，使R2a和R2c中至少一個不是H；R3b是Cl或Br；R3a和R3c中一個是環(huán)丙基、CF3或甲基，任選被NH2、OH或OCH3取代，R3a和R3c中另一個選自CF3、Br、CH3、-CO2CH3、-CO2Et、-N(CH3)2、-NH2、乙基、異丙基、取代的苯基以及取代或未取代的噻吩基。
51.如權利要求18所述的化合物，其特征在于，具有R2a至R2e的苯環(huán)選自圖1A至1G中的取代的苯基。
52.如權利要求18所述的化合物，其特征在于，具有R3a至R3c的吡唑環(huán)選自圖2A至2Z、2AA至2HH和圖3中的取代的吡唑基。
53.如權利要求18所述的化合物，所述化合物具有圖5A中的式IIIe。
54.如權利要求18所述的化合物，所述化合物具有圖5A中的式IIIg。
55.如權利要求18所述的化合物，所述化合物具有圖5A中的式IIIi。
56.如權利要求18所述的化合物，所述化合物具有圖5B中的式IIIk。
57.如權利要求18所述的化合物，所述化合物具有圖5C中的式IIIq。
58.如權利要求18所述的化合物，所述化合物具有圖5D中的式IIIaa。
59.如權利要求18所述的化合物，所述化合物具有圖5F中的式IIImm。
60.如權利要求18所述的化合物，所述化合物具有圖5C中的式IIIs。
61.如權利要求18所述的化合物，所述化合物具有圖5E中的式IIIii。
62.如權利要求18所述的化合物，所述化合物具有圖5E中的式IIIkk。
63.如權利要求18所述的化合物，所述化合物具有圖5G中的式IIIyy。
64.如權利要求18所述的化合物，所述化合物具有圖5H中的式IIIaaa。
65.如權利要求18所述的化合物，所述化合物具有圖5K中的式IIIwww。
66.如權利要求18所述的化合物，所述化合物具有圖5K中的式IIIyyy。
67.如權利要求18所述的化合物，所述化合物具有圖5K中的式IIIcccc。
68.如權利要求18所述的化合物，所述化合物具有圖5L中的式IIIeeee。
69.如權利要求18所述的化合物，所述化合物具有圖5L中的式IIIgggg。
70.一種化合物，具有選自表5中的1.308、1.372、1.262、1.163、1.349、1.353、1.362、1.340、1.402、1.379和1.356的結構式。
71.一種選自以下結構式的化合物，或其藥學上可接受的鹽或N-氧化物 和
72.一種藥物組合物，所述組合物含有藥學上可接受的賦形劑和權利要求1所述的化合物。
73.一種治療CCR1-介導的疾病或癥狀的方法，所述方法包括給予有此需要的受試者治療有效量的具有下式的化合物，或其藥學上可接受的鹽或N-氧化物 式中，下標n是1-2的整數(shù)；下標m是0-10的整數(shù)；各R1是帶領地選自以下的取代基C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C3-6環(huán)烷基、C2-8烯基和C2-8炔基、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-NRaCORb、-SO2Ra、-X1CORa、-X1CO2Ra、-X1CONRaRb、-X1NRaCORb、-X1SO2Ra、-X1SO2NRaRb、-X1NRaRb、-X1ORa，其中X1選自C1-4亞烷基、C2-4亞烯基和C2-4亞炔基，Ra和Rb各自獨立地I選自氫、C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C3-6環(huán)烷基和芳基-C1-4烷基，或者任選當Ra和Rb連接在同一氮原子上時，它們與該氮原子結合形成具有0-2個另外的雜原子作為環(huán)原子的五元或六元環(huán)，其中所述各R1的脂族部分任選被1-3個選自以下的基團取代-OH、-ORm、-OC(O)NHRm、-OC(O)N(Rm)2、-SH、-SRm、-S(O)Rm、-S(O)2Rm、-SO2NH2、-S(O)2NHRm、-S(O)2N(Rm)2、-NHS(O)2Rm、-NRmS(O)2Rm、-C(O)NH2、-C(O)NHRm、-C(O)N(Rm)2、-C(O)Rm、-NHC(O)Rm、-NRmC(O)Rm、-NHC(O)NH2、-NRmC(O)NH2、-NRmC(O)NHRm、-NHC(O)NHRm、-NRmC(O)N(Rm)2、-NHC(O)N(Rm)2、-CO2H、-CO2Rm、-NHCO2Rm、-NRmCO2Rm、-CN、-NO2、-NH2、-NHRm、-N(Rm)2、-NRmS(O)NH2和-NRmS(O)2NHRm，其中各Rm獨立地是未取代的C1-6烷基；Ar1選自苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、三嗪基、喹啉基、喹喔啉基和嘌呤基，它們各自任選被1-5個R2取代基取代，所述R2取代基獨立地選自鹵素、-ORc、-OC(O)Rc、-NRcRd、-SRc、-Ro、-CN、-NO2、-CO2Rc、-CONRcRd、-C(O)Rc、-OC(O)NRcRd、-NRdC(O)Rc、-NRdC(O)2Re、-NRc-C(O)NRcRd、-NH-C(NH2)＝NH、-NReC(NH2)＝NH、-NH-C(NH2)＝NRe、-NH-C(NHRe)＝NH、-NReC(NHRe)＝NH、-NReC(NH2)＝NRe、-NH-C(NHRe)＝NRe、-NH-C(NReRe)＝NH、-S(O)Re、-S(O)2Re、-NRcS(O)2Re、-S(O)2NRcRd、-N3、-C(NORc)Rd、-C(NRcW)＝NW、-N(W)C(Rc)＝NW、-NRcC(S)NRcRd、-X2C(NORc)Rd、-X2C(NRcW)＝NW、-X2N(W)C(Rc)＝NW、-X2NRcC(S)NRcRd、-X2ORc、-O-X2ORc、-X2OC(O)Rc、-X2NRcRd、-O-X2NRcRd、-X2SRc、-X2CN、-X2NO2、-X2CO2Rc、-O-X2CO2Rc、-X2CONRcRd、-O-X2CONRcRd、-X2C(O)Rc、-X2OC(O)NRcRd、-X2NRdC(O)Rc、-X2NRdC(O)2Re、-X2NRcC(O)NRcRd、-X2NH-C(NH2)＝NH、-X2NReC(NH2)＝NH、-X2NH-C(NH2)＝NRe、-X2NH-C(NHRe)＝NH、-X2S(O)Re、-X2S(O)2Re、-X2NRcS(O)2Re、-X2S(O)2NRcRd、-X2N3、-NRd-X2ORc、-NRd-X2NRcRd、-NRd-X2CO2Rc、和-NRd-X2CONRcRd，其中W選自Rc、-CN、-CO2Re和-NO2，其中X2選自C1-4亞烷基、C2-4亞烯基和C2-4亞炔基，Rc和Rd各自獨立地選自氫、C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C3-6環(huán)烷基、C3-8烯基、C2-8炔基、芳基、雜芳基、芳基-C1-4烷基和芳氧基-C1-4烷基，或者任選當Rc和Rd連接在同一氮原子上時，它們與該氮原子結合形成具有0-2個另外的雜原子作為環(huán)原子的五元或六元環(huán)；各Re獨立地選自C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C3-6環(huán)烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、雜芳基、芳基-C1-4烷基和芳氧基-C1-4烷基，Rc、Rd和Re各自還任選被1-3個選自以下的基團取代-OH、-ORn、-OC(O)NHRn、-OC(O)N(Rn)2、-SH、-SRn、-S(O)Rn、-S(O)2Rn、-SO2NH2、-S(O)2NHRn、-S(O)2N(Rn)2、-NHS(O)2Rn、-NRnS(O)2Rn、-C(O)NH2、-C(O)NHRn、-C(O)N(Rn)2、-C(O)Rn、-NHC(O)Rn、-NRnC(O)Rn、-NHC(O)NH2、-NRnC(O)NH2、-NRnC(O)NHRn、-NHC(O)NHRn、-NRnC(O)N(Rn)2、-NHC(O)N(Rn)2、-CO2H、-CO2Rn、-NHCO2Rn、-NRnCO2Rn、-CN、-NO2、-NH2、-NHRn、-N(Rn)2、-NRnS(O)NH2和-NRnS(O)2NHRn，其中各Rn獨立地是氫取代的C1-6烷基；HAr是雜芳基，選自吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、_唑基、異_唑基、_二唑基、_噻二唑基、吡咯基、噻唑基、異噻唑基、苯并咪唑基、苯并吡唑基和苯并三唑基，它們各自被1-5個R3取代基取代，所述R3取代基獨立地選自鹵素、-ORf、-OC(O)Rf、-NRfRg、-SRf、-Rh、-CN、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-OC(O)NRfRg、-NRgC(O)Rf、-NRgC(O)2Rh、-NRf-C(O)NRfRg、-NH-C(NH2)＝NH、-NRhC(NH2)＝NH、-NH-C(NH2)＝NRh、-NH-C(NHRh)＝NH、-NRhC(NHRh)＝NH、-NRhC(NH2)＝NRh、-NH-C(NHRh)＝NRh、-NH-C(NRhRh)＝NH、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-NRfS(O)2Rh、-S(O)2NRfRg、-NRfS(O)2NRfRg、-N3、-C(NORf)Rg、-C(NRfWa)＝NWa、-N(Wa)C(Rf)＝NWa、-X3C(NORf)Rg、-X3C(NRfWa)＝NWa、-X3N(Wa)C(Rf)＝NWa、-NRfC(S)NRfRg、-X3NRfC(S)NRfRg、-X3ORf、-X3OC(O)Rf、-X3NRfRg、-X3SRf、-X3CN、-X3NO2、-X3CO2Rf、-X3CONRfRg、-X3C(O)Rf、-X3OC(O)NRfRg、-X3NRgC(O)Rf、-X3NRgC(O)2Rh、-X3NRf-C(O)NRfRg、-X3NH-C(NH2)＝NH、-X3NRhC(NH2)＝NH、-X3NH-C(NH2)＝NRh、-X3NH-C(NHRh)＝NH、-X3S(O)Rh、-X3S(O)2Rh、-X3NRfS(O)2Rh、-X3S(O)2NRfRg、-Y、-SO2Y、-C(O)Y、-X3Y、-X3N3、-O-X3ORf、-O-X3NRfRg、-O-X3CO2Rf、-O-X3CONRfRg、-NRg-X3ORf、-NRg-X3NRfRg、-NRg-X3CO2Rf、和-NRg-X3CONRfRg，其中Wa選自Rf、-CN、-CO2Rh和-NO2，其中Y是5-10元的芳基、雜芳基或雜環(huán)，任選被1-3選自以下的取代基取代鹵素、-ORf、-NRfRg、-Rh、-SRf、-CN、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-NRgC(O)Rf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-NRfS(O)2Rh、-S(O)2NRfRg、-C(NORf)Rg、-C(NRfWa)＝NWa、-N(Wa)C(Rf)＝NWa、-X3C(NORf)Rg、-X3C(NRfWa)＝NWa、-X3N(Wa)C(Rf)＝NWa、-X3ORf、-X3NRfRg、-X3NRfS(O)2Rh和-X3S(O)2NRfRg，其中各X3獨立地選自C1-4亞烷基、C2-4亞烯基和C2-4亞炔基，Rf和Rg各自獨立地選自氫、C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C3-6環(huán)烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、雜芳基、芳基-C1-4烷基和芳氧基-C1-4烷基，或者當它們連接在同一氮原子上時，它們與該氮原子結合形成具有0-2個另外的雜原子作為環(huán)原子的五元或六元環(huán)，各Rh獨立地選自C1-8烷基、C1-4鹵代烷基、C3-6環(huán)烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、雜芳基、芳基-C1-4烷基和芳氧基-C1-4烷基，其中Rf、Rg和Rh的脂族部分還任選被1-3個選自以下的基團取代-OH、-ORo、-OC(O)NHRo、-OC(O)N(Ro)2、-SH、-SRo、-S(O)Ro、-S(O)2Ro、-SO2NH2、-S(O)2NHRo、-S(O)2N(Ro)2、-NHS(O)2Ro、-NRoS(O)2Ro、-C(O)NH2、-C(O)NHRo、-C(O)N(Ro)2、-C(O)Ro、-NHC(O)Ro、-NRoC(O)Ro、-NHC(O)NH2、-NRoC(O)NH2、-NRoC(O)NHRo、-NHC(O)NHRo、-NRoC(O)N(Ro)2、-NHC(O)N(Ro)2、-CO2H、-CO2Ro、-NHCO2Ro、-NRoCO2Ro、-CN、-NO2、-NH2、-NHRo、-N(Ro)2、-NRoS(O)NH2和-NRoS(O)2NHRo，其中各Ro獨立地是未取代的C1-6烷基；L1是含有1-3個選自C，N，O和S的主鏈原子的連接基，可任選被1-3個選自以下的取代基取代鹵素、苯基、-ORi、-OC(O)Ri、-NRiRj、-SRi、-Rk、-CN，-NO2、-CO2Ri、-CONRiRj、-C(O)Ri、-OC(O)NRiRj、-NRjC(O)Ri、-NRjC(O)2Rk、-X4ORi、-X4OC(O)Ri、-X4NRiRj、-X4SRi、-X4CN、-X4NO2，-X4CO2Ri、-X4CONRiRj、-X4C(O)Ri、-X4OC(O)NRiRj、-X4NRjC(O)Ri和-X4NRjC(O)2Rk，其中X4選自C1-4亞烷基、C2-4亞烯基和C2-4亞炔基，Ri和Rj各自獨立地選自氫、C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C3-6環(huán)烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基，雜芳基、芳基-C1-4烷基和芳氧基-C1-4烷基，各Rk獨立地選自C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C3-6環(huán)烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、雜芳基、芳基-C1-4烷基和芳氧基-C1-4烷基。
74.如權利要求73所述的方法，其特征在于，所述CCR1-介導的疾病或病癥是一種炎性癥狀。
75.如權利要求73所述的方法，其特征在于，所述CCR1-介導的疾病或病癥是一種免疫調節(jié)疾病。
76.如權利要求73所述的方法，其特征在于，所述CCR1-介導的疾病或病癥選自類風濕性關節(jié)炎、多發(fā)性硬化、移植物排斥、皮炎、濕疹、蕁麻疹、血管炎、炎性腸病、食物過敏、哮喘、阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、牛皮癬、紅斑狼瘡、骨關節(jié)炎、中風和腦脊髓炎。
77.如權利要求73所述的方法，其特征在于，所述給藥是口服，腸道外，直腸，經(jīng)皮，舌下，經(jīng)鼻或局部給藥。
78.如權利要求73所述的方法，其特征在于，所述化合物是與一種消炎劑、止痛劑、抗增生劑、代謝抑制劑、白細胞遷移抑制劑或免疫調節(jié)劑合并施用的。
全文摘要
提供了作為CCR1受體強拮抗劑的化合物，該化合物具有體內的抗炎癥活性。該化合物通常是芳基哌嗪衍生物并可用于藥物組合物，用于治療CCR1－介導的疾病的方法，以及在鑒定競爭性CCR1拮抗劑的試驗中作為對照。
文檔編號C07D403/06GK1913898SQ200480041357
公開日2007年2月14日 申請日期2004年12月8日 優(yōu)先權日2003年12月9日
發(fā)明者A·M·K·朋內爾, J·B·阿根, J·J·K·萊特, S·森, B·E·麥克馬斯特, D·J·戴拉吉, 陳偉, 張朋烈 申請人:凱莫森特里克斯股份有限公司