專利名稱：3－(4－芐氧基苯基)丙酸衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有GPR40受體功能調(diào)節(jié)作用的新化合物，其用作預(yù)防或治療糖尿病的藥劑。
背景技術(shù)：
最近幾年報道，作為一種G蛋白-偶聯(lián)受體(GPCR)的GPR40的配體是脂肪酸，并且胰腺β細胞中的GPR40強烈地涉及胰島素分泌作用(Nature，2003，第422卷，第173-176頁)。從而，GPR40激動劑促進胰島素分泌，GPR40拮抗劑抑制胰島素分泌，并且該激動劑和拮抗劑用作預(yù)防或治療II型糖尿病、肥胖癥、葡萄糖耐量受損、胰島素耐受性、神經(jīng)變性的疾病(Alzheimer′s疾病)等等的藥劑(WO03/068959和WO02/057783)。
另一方面，已經(jīng)報道了許多化合物用作預(yù)防或治療糖尿病的藥劑。
例如，WO02/092590公開了由下式代表的過氧物酶體增生活性化受體(peroxisome proliferator activated)(PPAR)調(diào)節(jié)劑 其中X1C1-3烷基等等；R1、R2H等等；R3、R4、R5H、CH3等等；R26、R27H等等；m0-3；X2O等等；R6、R7H等等；Y、Z一個是CH，另一個是S或O；R8苯基等等；R9C1-6烷基等等，其用作預(yù)防或治療PPAR介導(dǎo)疾病(例如糖尿病)的藥劑。
WO02/053547公開了由下式代表的鏈烷酸衍生物
其中R1任選被取代的5元芳香雜環(huán)基團；X化學(xué)鍵、O、S，-NR6-(R6H、任選被取代的烴基團等等)等等；Q二價C1-20烴基團；Y化學(xué)鍵、O、S，-NR7-(R7H、任選被取代的烴基團等等)等等；A環(huán)任選進一步具有1至3個取代基的芳香環(huán)；Z-(CH2)n-Z1-(n1-8、Z1O等等)等等；B環(huán)任選進一步具有1至3個取代基的苯環(huán)等等；U化學(xué)鍵等等；W二價C1-20烴基團；R3-OR8-(R8H，任選被取代的烴基團)或-NR9R10-(R9、R10H、任選被取代的烴基團等等)等等；條件是，當B環(huán)是任選進一步具有1至3個取代基的苯環(huán)時，那么U是化學(xué)鍵，其用作預(yù)防或治療糖尿病、高血脂、葡萄糖耐量受損等等的藥劑。
WO99/11255公開了由下式代表的化合物 其中R1C1-8烷基，C1-8烷氧基，鹵素原子，三氟甲基等等；R2-COOR3(R3H、C1-4烷基)等等；AC1-8亞烷基等等；G任選被C1-8烷基、C1-8烷氧基、鹵素原子、三氟甲基或硝基取代的碳環(huán)等等；E1C1-8亞烷基等等；E2-O-等等；E3單鍵等等；n0、1；Cyc1環(huán)不存在等等，其具有PPAR受體調(diào)節(jié)作用，并且用作預(yù)防或治療代謝異常疾病例如糖尿病、肥胖癥、X綜合癥、血膽脂醇過多、高脂蛋白血癥等等的藥劑。
WO00/64876公開了由下式代表的化合物 其中ArI環(huán)、ArII環(huán)、ArIII環(huán)任選被取代的芳基等等；A-O-、-S-、化學(xué)鍵，-NR13-(R13H、烷基等等)等等；B-O-等等；D化學(xué)鍵，乙烯基；E化學(xué)鍵，乙烯基；ZR21O2C-，(R21)2NCO-(R21H、烷基等等)等等；a、b、c、e0-4；d0-5；f0-6；R1-R12H等等，其用作PPAR配體受體結(jié)合劑、PPAR受體激動劑或PPAR受體拮抗劑，并可作為治療糖尿病的藥劑。
WO01/00603公開了由下式代表的化合物
其中XCOOH(包括酯)等等；X1CH2等等；只有當X1是CH時，虛線表示雙鍵；X2O等等；R1、R2H、Me等等；n1、2；Y、Z一個是N，另一個是S或O；y0-5的整數(shù)；R3CF3等等，可用于PPARδ激動劑，并用作預(yù)防或治療PPARδ介導(dǎo)疾病(例如血脂質(zhì)過多，動脈硬化，I型或II型糖尿病等等)的藥劑。
WO97/31907公開了由下式代表的化合物 其中A任選被鹵素等等取代的苯基等等；BC1-6亞烷基等等；ALKC1-3亞烷基；R1H、C1-3烷基；Z任選被鹵素等等取代的-(C1-3亞烷基)苯基，其用作PPARγ激動劑，可用作預(yù)防或治療高血糖癥、I型或II型糖尿病、血脂質(zhì)過多等等的藥劑。
WO02/083616公開了由下式代表的化合物 其中Ar被1至5個相同或不同的鹵素原子等等取代的苯基，等等；R1鹵素原子等等；R2H等等；R3、R4H、鹵素原子；m1、2；n2-7，其具有較高的胰島素激活作用、降血糖作用、降血清脂質(zhì)的作用、抗炎作用、免疫調(diào)節(jié)作用、氧化脂質(zhì)產(chǎn)物抑制作用和PPAR活化作用，并用作治療糖尿病的藥劑。
WO01/55085公開了由下式代表的化合物
其中A任選被OH等等取代的芳基；X1、X2H等等；Y、ZH等等；n0-3；m0、1；QO等等；Ar亞芳基等等；R1-R4H等等，其用作治療PPAR涉及疾病的藥劑，并用作治療例如II型糖尿病、葡萄糖耐量受損、胰島素耐受性、高甘油三酯血癥等等的藥劑。
然而，對于這些已知的糖尿病治療藥物，根本沒有公開其具有GPR40受體功能調(diào)節(jié)作用，并且沒有報道有關(guān)具有GPR40受體功能調(diào)節(jié)作用(用作GPR40激動劑或GPR40拮抗劑)的化合物。在此情況下，已經(jīng)需要開發(fā)具有GPR40受體功能調(diào)節(jié)作用的化合物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于提供具有GPR40受體功能調(diào)節(jié)作用的新化合物，其用作預(yù)防或治療糖尿病等等的胰島素促分泌劑或藥劑。
本發(fā)明人深入地進行了各種研究，并且發(fā)現(xiàn)，由下式(I)代表的化合物意想不到地具有較高的GPR40受體激動劑活性，顯示了較高的藥學(xué)產(chǎn)品性能例如穩(wěn)定性等等，并且可以是預(yù)防或治療哺乳動物中的GPR40受體涉及疾病狀態(tài)或疾病的安全和有效的藥劑，并因此完成本發(fā)明。
相應(yīng)地，本發(fā)明提供下面的發(fā)明。
(1)式(I)代表的化合物或其鹽， 其中R1、R3、R4和R5是相同或不同的，并且每個是氫原子、鹵素原子、任選取代的烴基或任選取代的羥基；R2是鹵素原子，硝基，任選取代的烴基團，任選取代的羥基，任選取代的氨基，任選取代的巰基，任選取代的酰基或任選取代的雜環(huán)基團；R10和R11是相同或不同的，并且每個是氫原子，鹵素原子或C1-6烷氧基；E是化學(xué)鍵，任選取代的C1-4亞烷基，-W1-O-W2-，-W1-S-W2-或-W1-N(R6)-W2-(其中W1和W2是相同或不同的，并且每個是化學(xué)鍵或任選取代的C1-3亞烷基，R6是氫原子，任選取代的?；蛉芜x取代的烴基)；S1環(huán)是任選進一步具有選自鹵素原子、任選取代的烴基、任選取代的羥基和任選取代的氨基的取代基的苯環(huán)；R是任選取代的羥基或任選取代的氨基；條件是R1和R3不同時是氫原子。
(2)上面(1)的化合物或其鹽，其中R2是鹵素原子，任選取代的烴基，任選取代的羥基，任選取代的氨基，任選取代的巰基或任選取代的雜環(huán)基團，并且R10和R11兩個都是氫原子。
(3)上面(1)的化合物的前體藥物或其鹽。
(4)上面(1)的化合物或其鹽，其中R4和R5是相同或不同的，并且每個是氫原子或鹵素原子。
(5)上面(1)的化合物或其鹽，其中E是化學(xué)鍵。
(6)上面(1)的化合物或其鹽，其中R是羥基。
(7)上面(1)的化合物或其鹽，其中R1和R3是相同或不同的，并且每個是C1-6烷基。
(8)上面(1)的化合物或其鹽，其中R2是任選取代的羥基。
(9)上面(1)的化合物或其鹽，其中R10和R11兩個都是氫原子。
(10)上面(1)的化合物或其鹽，其中S1環(huán)是任選進一步具有C1-6烷氧基的苯環(huán)。
(11)3-[4-[[4′-(芐氧基)-2′，6′-二甲基聯(lián)苯基-3-基]甲氧基]苯基]丙酸；3-(4-{[4′-(2-乙氧基乙氧基)-2′，6′-二甲基聯(lián)苯-3-基]甲氧基}苯基)-2，2-二氟丙酸；3-[4-({4′-[2-(乙磺?；?乙氧基]-2′，6′-二甲基聯(lián)苯-3-基}甲氧基)-2-氟苯基]丙酸；3-[4-({2′，6′-二甲基-4′-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙氧基]聯(lián)苯-3-基}甲氧基)-2-氟苯基]丙酸；3-[4-({2′，6′-二甲基-4′-[(6-甲基吡啶-2-基)甲氧基]聯(lián)苯-3-基}甲氧基)-2-氟苯基]丙酸；3-[2-氟-4-({4′-[(4-羥基-1，1-二氧代四氫-2H-噻喃-4-基)甲氧基]-2′，6′-二甲基聯(lián)苯-3-基}甲氧基)苯基]丙酸；3-[4-({2′，6′-二甲基-4′-[(甲基磺酰基)氧基]聯(lián)苯-3-基}甲氧基)-2-氟苯基]丙酸；3-[4-({4′-[(1，1-二氧代四氫-2H-噻喃-4-基)氧基]-2′，6′-二甲基聯(lián)苯-3-基}甲氧基)-2-氟苯基]丙酸；3-[4-({2′，6′-二甲基-4′-[(3-甲基氧雜環(huán)丁烷-3-基)甲氧基]聯(lián)苯-3-基}甲氧基)-2-氟苯基]丙酸；3-(4-{[2′，6′-二甲基-4′-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)聯(lián)苯-3-基]甲氧基}-2-氟苯基)丙酸；3-[4-({4′-[3-(二乙氧基磷酰基)丙氧基]-2′，6′-二甲基聯(lián)苯-3-基}甲氧基)-2-氟苯基]丙酸；3-[2-氟-4-({6-異丙氧基-2′，6′-二甲基-4′-[(3-甲基氧雜環(huán)丁烷-3-基)甲氧基]聯(lián)苯-3-基}甲氧基)苯基]丙酸；或其鹽。
(12)包括上面(1)化合物或其鹽或其前體藥物的GPR40受體功能調(diào)節(jié)劑。
(13)包括上面(1)化合物或其鹽或其前體藥物的藥劑。
(14)上面(13)的藥劑，其是預(yù)防或治療糖尿病的藥劑。
(15)上面(1)化合物或其鹽或其前體藥物在制備GPR40受體功能調(diào)節(jié)劑中的用途。
(16)上面(1)化合物或其鹽或其前體藥物在制備預(yù)防或治療糖尿病藥劑中的用途。
(17)在哺乳動物中調(diào)節(jié)GPR40受體功能的方法，包括給予所述哺乳動物有效量的上面(1)化合物、或其鹽、或其前體藥物。
(18)在哺乳動物中預(yù)防或治療糖尿病的方法，包括給予所述哺乳動物有效量的上面(1)的化合物或其鹽或其前體藥物。
(19)式(Ib)代表的化合物或其鹽的制備方法 其中R1、R2、R3、R4、R5、R10、R11、E和S1環(huán)如上面(1)所定義，該方法包括使式(X)代表的化合物或其鹽，
其中每個符號如以上所定義，與式(II)代表的化合物或其鹽反應(yīng)， 其中R4、R5、R10和R11如以上所定義，R′是任選取代的C1-6烷氧基，得到式(Ib′)代表的化合物或其鹽， 其中每個符號如以上所定義，對該化合物或其鹽進行水解反應(yīng)。
(20)式(Id)代表的化合物或其鹽的制備方法 其中R1、R3、R4、R5、R10、R11、E和S1環(huán)如上面(1)中所定義，Y是-O-或-S-，且R2′是取代基，該方法包括使式(Ie′)代表的化合物或其鹽， 其中R1、R3、R4、R5、R10、R11、E和S1環(huán)如上面所定義，R′如上面(19)所定義，與下式代表的化合物或其鹽反應(yīng)，R2′-OH
其中R2′如以上所定義，得到式(If′)代表的化合物 其中每個符號如以上所定義，并且對該化合物或其鹽進行水解反應(yīng)。
本發(fā)明的化合物具有較高的GPR40受體功能調(diào)節(jié)作用，可用作預(yù)防或治療糖尿病等等的藥劑。
本發(fā)明的最佳實施方式除非另作說明，在本說明書中的術(shù)語“鹵素原子”，可以提及氟原子、氯原子、溴原子碘原子。
除非另作說明，對于本說明書中的“任選取代的烴基團”，可以提及例如，“任選取代的C1-6烷基”，“任選取代的C2-6鏈烯基”，“任選取代的C2-6炔基”，“任選取代的C3-8環(huán)烷基”，“任選取代的C6-14芳基”，“任選取代的C7-16芳烷基”等等。
除非另作說明，對于本說明書中的“C1-6烷基”，可以提及例如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，異戊基，新戊基，己基等等。
除非另作說明，對于本說明書中的“C2-6鏈烯基”，可以提及例如乙烯基，丙烯基，異丙烯基，2-丁烯-1-基，4-戊烯-1-基，5-己烯-1-基等等。
除非另作說明，對于本說明書中的“C2-6炔基”，可以提及例如2-丁炔-1-基，4-戊炔-1-基，5-己炔-1-基等等。
除非另作說明，對于本說明書中的“C3-8環(huán)烷基”，可以提及例如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基等等。
除非另作說明，對于本說明書中的“C6-14芳基”，可以提及例如苯基，1-萘基，2-萘基，2-聯(lián)苯基，3-聯(lián)苯基，4-聯(lián)苯基，2-蒽基等等。C6-14芳基可以任選部分飽和，并且對于部分飽和的C6-14芳基，可以提及例如四氫萘基等等。
除非另作說明，對于本說明書中的“C7-16芳烷基”，可以提及例如芐基，苯乙基，二苯甲基，1-萘基甲基，2-萘基甲基，2，2-二苯基乙基，3-苯丙基，4-苯基丁基，5-苯基戊基，2-聯(lián)苯基甲基，3-聯(lián)苯基甲基，4-聯(lián)苯基甲基等等。
除非另作說明，對于本說明書中的“任選取代的羥基”，可以提及例如“羥基”，“任選取代的C1-10烷氧基”，“任選取代的雜環(huán)基氧基”，“任選取代的C6-14芳氧基”，“任選取代的C7-16芳烷氧基”，“三-C1-6烷基-甲硅烷基氧基”，“任選取代的C1-6烷基磺?；趸?，“任選取代的雜環(huán)基磺?；趸钡鹊?。
除非另作說明，對于本說明書中的“C1-6烷氧基”，可以提及例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，己氧基等等。對于本說明書中的“C1-10烷氧基”，除以上所述的C1-6烷氧基之外，可以提及庚氧基，辛氧基，壬基氧基，癸氧基等等。
對于本說明書中的“雜環(huán)基氧基”，可以提及被下面“雜環(huán)基團”取代的羥基。對于雜環(huán)基氧基的優(yōu)選例子，可以提及四氫吡喃基氧基，噻唑基氧基，吡啶基氧基，吡唑基氧基，唑基氧基，噻吩基氧基，呋喃基氧基，四氫噻喃基氧基，1-氧代四氫噻喃基氧基(1-oxidotetrahydrothiopyranyloxy)，1，1-二氧代四氫噻喃基氧基等等。
除非另作說明，對于本說明書中的“C6-14芳氧基”，可以提及例如苯氧基，1-萘氧基，2-萘氧基等等。
除非另作說明，對于本說明書中的“C7-16芳烷氧基”，可以提及例如芐氧基，苯乙基氧基等等。
除非另作說明，對于本說明書中的“三-C1-16烷基-甲硅烷基氧基”，可以提及例如三甲基甲硅烷基氧基，叔丁基(二甲基)甲硅烷基氧基等等。
對于本說明書中的“C1-6烷基磺?；趸保梢蕴峒袄缂谆酋；趸?，乙基磺?；趸鹊?。
對于本說明書中的“雜環(huán)基磺?；趸保梢蕴峒氨幌旅妗半s環(huán)基團”取代的磺酰基氧基。對于雜環(huán)基磺?；趸膬?yōu)選例子，可以提及噻吩基磺酰基氧基，呋喃基磺?；趸鹊?。
除非另作說明，對于本說明書中的“任選取代的巰基”，可以提及例如，“巰基”，“任選取代的C1-10烷硫基”，“任選取代的雜環(huán)基硫基”，“任選取代的C6-14芳硫基”，“任選取代的C7-16芳烷基硫基”等等。
除非另作說明，對于本說明書中的“C1-6烷硫基”，可以提及例如甲硫基，乙硫基，丙硫基，異丙硫基，丁硫基，仲-丁硫基，叔丁硫基等等。對于本說明書中的“C1-10烷硫基”，除以上所述的C1-6烷硫基之外，可以提及庚硫基，辛硫基，壬硫基，癸硫基等等。
除非另作說明，對于本說明書中的“雜環(huán)基硫基(heterocyclythio group)”，可以提及被下面“雜環(huán)基團”取代的巰基。對于雜環(huán)基硫基的優(yōu)選例子，可以提及四氫吡喃基硫基，噻唑基硫基，吡啶基硫基，吡唑基硫基，唑基硫基，噻吩基硫基，呋喃基硫基，四氫噻喃基硫基，1-氧代四氫噻喃基硫基，1，1-二氧代四氫噻喃基硫基等等。
除非另作說明，對于本說明書中的“C6-14芳硫基”，可以提及例如苯硫基，1-萘基硫基，2-萘基硫基等等。
除非另作說明，對于本說明書中的“C7-16芳烷硫基”，可以提及例如苯甲硫基，苯乙基硫基等等。
除非另作說明，對于本說明書中的“雜環(huán)基團”，可以提及例如4-至14-元(單環(huán)，雙環(huán)或三環(huán)的)雜環(huán)基團，除碳原子之外，其包括1至4個選自氮原子、硫原子和氧原子中雜原子的一或兩種作為環(huán)構(gòu)成原子，優(yōu)選(i)5-至14-元(優(yōu)選5-至10-元)芳香雜環(huán)基團，(ii)4-至10-元非芳香雜環(huán)基團等等。這些當中，優(yōu)選5-或6-元芳香雜環(huán)基團。
特別地，芳香雜環(huán)基團例如噻吩基(例如，2-噻吩基，3-噻吩基)，呋喃基(例如，2-呋喃基，3-呋喃基)，吡啶基(例如，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基)，噻唑基(例如，2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基)，唑基(例如，2-唑基，4-唑基，5-唑基)，喹啉基(例如，2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基，5-喹啉基，8-喹啉基)，異喹啉基(例如，1-異喹啉基，3-異喹啉基，4-異喹啉基，5-異喹啉基)，吡嗪基，嘧啶基(例如，2-嘧啶基，4-嘧啶基)，吡咯基(例如，1-吡咯基，2-吡咯基，3-吡咯基)，咪唑基(例如，1-咪唑基，2-咪唑基，4-咪唑基)，吡唑基(例如，1-吡唑基，3-吡唑基，4-吡唑基)，噠嗪基(例如，3-噠嗪基，4-噠嗪基)，異噻唑基(例如，3-異噻唑基，4-異噻唑基，5-異噻唑基)，異唑基(例如，3-異唑基，4-異唑基，5-異唑基)，吲哚基(例如，1-吲哚基，2-吲哚基，3-吲哚基)，2-苯并噻唑基，2-苯并唑基，苯并咪唑基(例如，1-苯并咪唑基，2-苯并咪唑基)，苯并[b]噻吩基(例如，2-苯并[b]噻吩基，3-苯并[b]噻吩基)，苯并[b]呋喃基(例如，2-苯并[b]呋喃基，3-苯并[b]呋喃基)等等；非芳香雜環(huán)基團例如吡咯烷基(例如，1-吡咯烷基，2-吡咯烷基，3-吡咯烷基)，唑烷基(例如，2-唑烷基)，咪唑啉基(例如，1-咪唑啉基，2-咪唑啉基，4-咪唑啉基)，哌啶基(例如，1-哌啶基，2-哌啶基，3-哌啶基，4-哌啶基)，哌嗪基(例如，1-哌嗪基，2-哌嗪基)，嗎啉基(例如，2-嗎啉基，3-嗎啉基，4-嗎啉基)，硫嗎啉基(例如，2-硫嗎啉基，3-硫嗎啉基，4-硫嗎啉基)，四氫吡喃基，四氫噻喃基，1-氧代四氫噻喃基，1，1-二氧代四氫噻喃基，氧代吡咯烷基，氧雜環(huán)丁烷基(例如，2-氧雜環(huán)丁烷基，3-氧雜環(huán)丁烷基)等等，等等可以被提及。
除非另作說明，對于本說明書中的“C1-6烷基磺?；?，可以提及例如甲磺酰基，乙磺?；鹊?。
除非另作說明，對于本說明書中的“C1-6烷基亞磺酰基”，可以提及例如甲基亞磺酰基、乙基亞磺?；鹊取?br> 除非另作說明，對于本說明書中的“C6-14芳基磺酰基”，可以提及例如苯磺?；?、1-萘基磺?；?-萘基磺?；鹊?。
除非另作說明，對于本說明書中的“C6-14芳基亞磺酰基”，可以提及例如苯基亞磺酰、1-萘基亞磺?；?、2-萘基亞磺?；鹊?。
除非另作說明，對于本說明書中的“任選酯化的羧基”，可以提及例如羧基，C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，叔丁氧羰基等等)，C6-14芳氧基-羰基(例如，苯氧羰基等等)，C7-16芳烷氧基-羰基(例如，芐氧羰基，苯乙基氧基羰基等等)等等。
除非另作說明，對于本說明書中的“任選鹵代的C1-6烷基”，可以提及上述任選被1至5個上述“鹵素原子”取代的“C1-6烷基”。例如，可以提及甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，叔丁基，異丁基，三氟甲基等等。
除非另作說明，對于本說明書中的“任選鹵代的C1-6烷氧基”，可以提及上述任選被1至5個上述“鹵素原子”取代的“C1-6烷氧基”。例如，可以提及甲氧基，乙氧基，異丙氧基，叔丁氧基，三氟甲氧基等等。
除非另作說明，對于本說明書中的“單或二-C1-6烷基-氨基”，可以提及被上述“C1-6烷基”單或二-取代的氨基。例如，可以提及甲基氨基，乙基氨基，丙基氨基，二甲基氨基，二乙基氨基等等。
除非另作說明，對于本說明書中的“單或二-C6-14芳基-氨基”，可以提及被上述“C1-14芳基”單或二-取代的氨基。例如，可以提及苯基氨基，二苯基氨基(diphenylamino)，1-萘基氨基，2-萘基氨基等等。
除非另作說明，對于本說明書中的“單或二-C7-16芳烷基-氨基”，可以提及被上述“C7-16芳烷基”單或二-取代的氨基。例如，可以提及芐基氨基，苯乙基氨基等等。
除非另作說明，對于本說明書中的“N-C1-6烷基-N-C6-14芳基-氨基”，可以提及被上述“C1-6烷基”和上述“C6-14芳基”取代的氨基。例如，可以提及N-甲基-N-苯基氨基，N-乙基-N-苯基氨基等等。
除非另作說明，對于本說明書中的“N-C1-6烷基-N-C7-16芳烷基-氨基”，可以提及被上述“C1-6烷基”和上述“C7-16芳烷基”取代的氨基。例如，可以提及N-甲基-N-芐基氨基，N-乙基-N-芐基氨基等等。
除非另作說明，對于本說明書中的“單或二-C1-6烷基-氨基甲?；?，可以提及被上述“C1-6烷基”單或二-取代的氨基甲酰基。例如，可以提及甲基氨基甲?；?，乙基氨基甲?；?，二甲基氨基甲酰基，二乙基氨基甲?；?，乙基甲基氨基甲?；鹊?。
除非另作說明，對于本說明書中的“N-C1-6烷基-N-C1-6烷基-羰基-氨基”，可以提及被上述“C1-6烷基”和C1-6烷基-羰基(例如，乙?；?，異丁?；?，異戊酰基)取代的氨基。例如，可以提及N-甲基-N-乙酰氨基，N-乙基-N-乙酰氨基等等。
除非另作說明，對于本說明書中的“單或二-C6-14芳基-氨基甲?；?，可以提及被上述“C6-14芳基”單或二-取代的氨基甲酰基。例如，可以提及苯氨基甲?；?，1-萘基氨基甲?；?，2-萘基氨基甲?；鹊?。
除非另作說明，對于本說明書中的“單或二-5至7元雜環(huán)基-氨基甲?；?，可以提及被5至7元雜環(huán)基團取代的氨基甲?；?。對于5至7元雜環(huán)基團，可以提及包括除碳原子之外的1至4個選自氮原子、硫原子和氧原子中的雜原子的一或兩種作為環(huán)構(gòu)成原子的雜環(huán)基團。對于“單或二-5至7-元雜環(huán)基-氨基甲?；钡膬?yōu)選例子，可以提及2-吡啶基氨基甲酰基，3-吡啶基氨基甲?；?，4-吡啶基氨基甲?；?，2-噻吩基氨基甲酰基，3-噻吩基氨基甲酰基等等。
除非另作說明，對于本說明書中的“單或二-C1-6烷基-氨磺酰基”，可以使用被上述“C1-6烷基”單或二-取代的氨磺酰基，例如可以提及甲基氨磺?；?，乙基氨磺?；?，二甲基氨磺酰基，二乙基氨磺?；鹊?。
除非另作說明，對于本說明書中的“單或二-C6-14芳基-氨磺?；保梢允褂帽簧鲜觥癈6-14芳基”單或二-取代的氨磺?；缈梢蕴峒氨桨被酋?，二苯基氨磺?；?，1-萘基氨磺?；?，2-萘基氨磺酰基等等。
對于本說明書中的“單或二-C1-6烷基-膦?；?，可以提及被上述“C1-6烷基”單或二-取代的膦?；＠?，可以提及二甲基膦酰基，二乙基膦酰基，二異丙基膦?；?，二丁基膦酰基等等。
除非另作說明，對于本說明書中的“任選取代的C1-6烷基”、“任選取代的C2-6鏈烯基”、“任選取代的C2-6炔基”、“任選取代的C1-10烷氧基(包括任選取代的C1-6烷氧基)”、“任選取代的C1-6烷基磺?；趸焙汀叭芜x取代的C1-10烷硫基(包括任選取代的C1-6烷硫基)”，例如。
“C1-6烷基”、“C2-6鏈烯基”、“C2-6炔基”、“C1-10烷氧基(包括C1-6烷氧基)”、“C1-6烷基磺?；趸焙汀癈1-10烷硫基(包括C1-6烷硫基)”，每個在其可取代的位置任選地具有1至5個選自下列的取代基(1)鹵素原子；(2)羥基；(3)氨基；(4)硝基；(5)氰基；(6)任選被1至3個選自下列的取代基取代的雜環(huán)基團(優(yōu)選呋喃基，吡啶基，噻吩基，吡唑基，噻唑基，唑基，吡咯烷基，氧代吡咯烷基，四氫吡喃基，四氫噻喃基，1-氧代四氫噻喃基，1，1-二氧代四氫噻喃基，氧雜環(huán)丁烷基)鹵素原子，羥基，氨基，硝基，氰基基團，任選鹵代的C1-6烷基，單或二-C1-6烷基-氨基，C6-14芳基基團，單或二-C6-14芳基-氨基，C3-8環(huán)烷基基團，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，C1-6烷基亞磺酰基，C1-6烷基磺酰基，任選酯化的羧基，氨基甲?；虼奔柞；?thiocarbamoyl)，單或二-C1-6烷基-氨基甲?；瑔位蚨?C6-14芳基-氨基甲?；被酋；?，單或二-C1-6烷基-氨磺酰基和單或二-C6-14芳基-氨磺?；?；(7)單或二-C1-6烷基-氨基；(8)單或二-C6-14芳基-氨基；(9)單或二-C7-16芳烷基-氨基；(10)N-C1-6烷基-N-C6-4芳基-氨基；(11)N-C1-6烷基-N-C7-16芳烷基-氨基；(12)C3-8環(huán)烷基；
(13)任選鹵代的C1-6烷氧基；(14)C1-6烷硫基；(15)C1-6烷基亞磺酰基；(16)C1-6烷基磺酰基(17)任選酯化的羧基；(18)氨基甲?；?19)硫代氨甲?；?20)單或二-C1-6烷基-氨基甲?；?21)單或二-C6-14芳基-氨基甲?；?；(22)單或二-5-至7-元雜環(huán)基-氨基甲酰基；(23)任選被羧基取代的C1-6烷基-羰基氨基(例如，乙酰氨基，丙?；被?；(24)任選被1至3個選自下列取代基取代的C6-14芳氧基鹵素原子，羥基，氨基，硝基，氰基基團，任選鹵代的C1-6烷基，單或二-C1-6烷基-氨基，C6-14芳基基團，單或二-C6-14芳基-氨基，C3-8環(huán)烷基基團，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，C1-6烷基亞磺?；?，C1-6烷基磺?；?，任選酯化的羧基，氨基甲酰基，硫代氨甲酰基，單或二-C1-6烷基-氨基甲酰基，單或二-C6-14芳基-氨基甲?；被酋；瑔位蚨?C1-6烷基-氨磺?；蛦位蚨?C6-14芳基-氨磺酰基；(25)任選被1至3個選自下列取代基取代的C6-14芳基鹵素原子，羥基，氨基，硝基，氰基基團，任選鹵代的C1-6烷基，單或二-C1-6烷基-氨基，C6-14芳基，單或二-C6-14芳基-氨基，C3-8環(huán)烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，C1-6烷基亞磺酰基，C1-6烷基磺酰基，任選酯化的羧基，氨基甲酰基，硫代氨甲?；?，單或二-C1-6烷基-氨基甲酰基，單或二-C6-14芳基-氨基甲?；?，氨磺酰基，單或二-C1-6烷基-氨磺酰基和單或二-C6-14芳基-氨磺?；?；(26)任選被1至3個選自下列取代基取代的雜環(huán)基氧基鹵素原子，羥基，氨基，硝基，氰基基團，任選鹵代的C1-6烷基，單或二-C1-6烷基-氨基，C6-14芳基，單或二-C6-14芳基-氨基，C3-8環(huán)烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，C1-6烷基亞磺酰基，C1-6烷基磺酰基，任選酯化的羧基，氨基甲?；虼奔柞；瑔位蚨?C1-6烷基-氨基甲?；?，單或二-C6-14芳基-氨基甲?；?，氨磺?；瑔位蚨?C1-6烷基-氨磺?；蛦位蚨?C6-14芳基-氨磺酰基；(27)氨磺酰基；(28)單或二-C1-6烷基-氨磺酰基；
(29)單或二-C6-14芳基-氨磺?；?；(30)任選被1至3個選自下列取代基取代的C7-16芳烷氧基鹵素原子，羥基，氨基，硝基，氰基基團，任選鹵代的C1-6烷基，單或二-C1-6烷基-氨基，C6-14芳基，單或二-C6-14芳基-氨基，C3-8環(huán)烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，C1-6烷基亞磺?；?，C1-6烷基磺?；芜x酯化的羧基，氨基甲?；?，硫代氨甲?；瑔位蚨?C1-6烷基-氨基甲?；?，單或二-C6-14芳基-氨基甲酰基，氨磺?；?，單或二-C1-6烷基-氨磺?；蛦位蚨?C6-14芳基-氨磺酰基；(31)N-C1-6烷基-N-C1-6烷基-羰基-氨基；(32)單或二-C1-6烷基-膦?；?；等等，可被提及。
對于本說明書中的“任選取代的C3-8環(huán)烷基”、“任選取代的C6-14芳基”、“任選取代的C7-16芳烷基”、“任選取代的雜環(huán)基團”、“任選取代的雜環(huán)基氧基”、“任選取代的C6-14芳氧基”、“任選取代的C7-16芳烷氧基”、“任選取代的雜環(huán)基磺?；趸薄ⅰ叭芜x取代的雜環(huán)基硫基”、“任選取代的C6-14芳硫基”和“任選取代的C7-16芳烷基硫基”，例如“C3-8環(huán)烷基”、“C6-14芳基”、“C7-16芳烷基”、“雜環(huán)基團”、“雜環(huán)基氧基”、“C6-14芳氧基”、“C7-16芳烷氧基”、“雜環(huán)基磺?；趸?、“雜環(huán)基硫基”、“C6-14芳硫基”和“C7-16芳烷基硫基”，每個在其可取代的位置任選具有1至5個選自下列的取代基(1)鹵素原子；(2)羥基；(3)氨基；(4)硝基；(5)氰基；(6)任選取代的C1-6烷基；(7)任選取代的C2-6鏈烯基；(8)任選取代的C2-6炔基；(9)任選被1至3個選自下列取代基取代的C6-14芳基鹵素原子，羥基，氨基，硝基，氰基，任選鹵代的C1-6烷基，單或二-C1-6烷基-氨基，C6-14芳基，單或二-C6-14芳基-氨基，C3-8環(huán)烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，C1-6烷基亞磺?；珻1-6烷基磺?；芜x酯化的羧基，氨基甲?；?，硫代氨甲?；?，單或二-C1-6烷基-氨基甲?；?，單或二-C6-14芳基-氨基甲酰基，氨磺?；?，單或二-C1-6烷基-氨磺?；蛦位蚨?C6-14芳基-氨磺?；?；(10)任選被1至3個選自下列取代基取代的C6-14芳氧基鹵素原子，羥基，氨基，硝基，氰基，任選鹵代的C1-6烷基，單或二-C1-6烷基-氨基，C6-14芳基，單或二-C6-14芳基-氨基，C3-8環(huán)烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，C1-6烷基亞磺?；珻1-6烷基磺?；芜x酯化的羧基，氨基甲酰基，硫代氨甲酰基，單或二-C1-6烷基-氨基甲酰基，單或二-C6-14芳基-氨基甲?；被酋；?，單或二-C1-6烷基-氨磺酰基和單或二-C6-14芳基-氨磺?；?；(11)任選被1至3個選自下列取代基取代的C7-16芳烷氧基鹵素原子，羥基，氨基，硝基，氰基，任選鹵代的C1-6烷基，單或二-C1-6烷基-氨基，C6-14芳基，單或二-C6-14芳基-氨基，C3-8環(huán)烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，C1-6烷基亞磺酰基，C1-6烷基磺?；?，任選酯化的羧基，氨基甲?；?，硫代氨甲?；?，單或二-C1-6烷基-氨基甲?；?，單或二-C6-14芳基-氨基甲?；?，氨磺酰基，單或二-C1-6烷基-氨磺?；蛦位蚨?C6-14芳基-氨磺酰基；(12)任選被1至3個選自下列的取代基取代的雜環(huán)基團(優(yōu)選呋喃基，吡啶基，噻吩基，吡唑基，噻唑基，唑基，吡咯烷基，氧代吡咯烷基，四氫吡喃基，四氫噻喃基，1-氧代四氫噻喃基，1，1-二氧代四氫噻喃基，氧雜環(huán)丁烷基)鹵素原子，羥基，氨基，硝基，氰基，任選鹵代的C1-6烷基，單或二-C1-6烷基-氨基，C6-14芳基，單或二-C6-14芳基-氨基，C3-8環(huán)烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，C1-6烷基亞磺酰基，C1-6烷基磺酰基，任選酯化的羧基，氨基甲酰基，硫代氨甲?；?，單或二-C1-6烷基-氨基甲?；?，單或二-C6-14芳基-氨基甲?；被酋；?，單或二-C1-6烷基-氨磺?；蛦位蚨?C6-14芳基-氨磺?；?；(13)單或二-C1-6烷基-氨基；(14)單或二-C6-14芳基-氨基；(15)單或二-C7-16芳烷基-氨基；(16)N-C1-6烷基-N-C6-14芳基-氨基；(17)N-C1-6烷基-N-C7-16芳烷基-氨基；(18)C3-8環(huán)烷基；(19)任選取代的C1-6烷氧基；(20)C1-6烷硫基；(21)C1-6烷基亞磺?；?；(22)C1-6烷基磺?；?
(23)任選酯化的羧基；(24)氨基甲?；?；(25)硫代氨甲?；?；(26)單或二-C1-6烷基-氨基甲酰基；(27)單或二-C6-14芳基-氨基甲?；?；(28)單或二-5-至7-元雜環(huán)基-氨基甲?；?；(29)氨磺?；?30)單或二-C1-6烷基-氨磺?；?；(31)單或二-C6-14芳基-氨磺?；?32)N-C1-6烷基-N-C1-6烷基-羰基-氨基；(33)任選被1至3個選自下列取代基取代的雜環(huán)基氧基鹵素原子，羥基，氨基，硝基，氰基，任選鹵代的C1-6烷基，單或二-C1-6烷基-氨基，C6-14芳基，單或二-C6-14芳基-氨基，C3-8環(huán)烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，C1-6烷基亞磺?；?，C1-6烷基磺?；芜x酯化的羧基，氨基甲?；虼奔柞；瑔位蚨?C1-6烷基-氨基甲?；瑔位蚨?C6-14芳基-氨基甲?；?，氨磺?；?，單或二-C1-6烷基-氨磺?；蛦位蚨?C6-14芳基-氨磺酰基；(34)單或二-C1-6烷基-膦酰基；等等可以被提及。
除非另作說明，對于本說明書中的“任選取代的氨基”，可以提及任選被1或2個選自下列的取代基取代的氨基(1)任選取代的C1-6烷基；(2)任選取代的C2-6鏈烯基；(3)任選取代的C2-6炔基；(4)任選取代的C3-8環(huán)烷基；(5)任選取代的C6-14芳基；(6)任選取代的C1-6烷氧基；(7)任選取代的?；?；(8)任選取代的雜環(huán)基團(優(yōu)選呋喃基，吡啶基，噻吩基，吡唑基，噻唑基，唑基)；(9)氨磺?；?10)單或二-C1-6烷基-氨磺?；?11)單或二-C6-14芳基-氨磺?；?；等等可被提及。
當“任選取代的氨基”是被2個取代基取代的氨基時，這些取代基可以形成與鄰近的氮原子一起形成含氮雜環(huán)。對于“含氮雜環(huán)”，可以提及的是，例如，包括除碳原子之外的至少一個氮原子和任選進一步包括1或2個選自氧原子、硫原子和氮原子的雜原子作為環(huán)構(gòu)成原子的5至7元含氮雜環(huán)。對于含氮雜環(huán)的優(yōu)選例子，可以提及吡咯烷，咪唑烷，吡唑烷，哌啶，哌嗪，嗎啉，硫嗎啉，四氫噻唑，唑烷等等。
除非另作說明，對于本說明書中的“任選取代的?；?，可以提及下式代表的基團-COR8，-CO-OR8，-SO2R8，-SOR8，-PO(OR8)(OR9)，-CO-NR8aR9a和-CS-NR8aR9a，其中R8和R9是相同或不同的，并且每個是氫原子、任選取代的烴基團或任選取代的雜環(huán)基團，R8a和R9a是相同或不同的，并且每個是氫原子、任選取代的烴基團或任選取代的雜環(huán)基團，或R8a和R9a可以與鄰近的氮原子一起形成任選取代的含氮雜環(huán)等等。
對于其中R8a和R9a與鄰近氮原子一起形成“任選取代的含氮雜環(huán)”中的“含氮雜環(huán)”，可以提及的是，例如包括除碳原子之外的至少一個氮原子和任選進一步包括1或2個選自氧原子、硫原子和氮原子的雜原子作為環(huán)構(gòu)成原子的5至7元含氮雜環(huán)。對于“含氮雜環(huán)”的優(yōu)選例子，可以提及吡咯烷，咪唑烷，吡唑烷，哌啶，哌嗪，嗎啉，硫嗎啉，四氫噻唑，唑烷等等。
該含氮雜環(huán)在其可取代的位置任選具有1至2個取代基。對于這些取代基，可以提及羥基、任選鹵代的C1-6烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基等等。
對于“任選取代的酰基”的優(yōu)選例子，可以提及甲酰基，羧基，氨基甲?；?，C1-6烷基-羰基(例如，乙?；惗□；?，異戊?；?，C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，叔丁氧羰基)，C3-8環(huán)烷基-羰基(例如，環(huán)戊基羰基，環(huán)己基羰基)，C6-14芳基-羰基(例如，苯甲?；?-萘酰，2-萘酰)，C7-16芳烷基-羰基(例如，苯乙酰，2-苯基丙?；?，C6-14芳氧基-羰基(例如，苯氧基羰基，萘氧基羰基)，C7-16芳烷氧基-羰基(例如，芐氧基羰基，苯乙基氧基羰基)，單或二-C1-6烷基氨基甲酰基，單或二-C6-14芳基-氨基甲?；?，C3-8環(huán)烷基-氨基甲酰基(例如，環(huán)丙基氨基甲?；?，C7-16芳烷基-氨基甲?；?例如，芐基氨基甲酰基)，C1-6烷基磺酰基，C6-14芳基磺酰基，含氮雜環(huán)基-羰基(例如，吡咯烷基羰基，哌啶基羰基)，C1-6烷基亞磺?；?，C6-14芳基亞磺?；?，硫代氨甲?；鶊F，單或二-C1-6烷基-膦?；?例如，二甲基膦?；?，二乙基膦酰基，二異丙基膦酰基，二丁基膦?；?等等。
本說明書中的“任選取代的C1-4亞烷基”的“C1-4亞烷基”是直鏈或支鏈的，并且可以提及例如，亞甲基，亞乙基，1-甲基亞乙基，亞丙基，1-乙基亞乙基，1-甲基亞丙基，2-甲基亞丙基，亞丁基等等。C1-4亞烷基在其可取代的位置上任選具有1至3個取代基。對于這些取代基，例如，可以提及鹵素原子，羥基，氨基，單或二-C1-6烷基-氨基，單或二-C6-14芳基-氨基，單或二-C7-16芳烷基-氨基，硝基，氰基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基等等。
對于本說明書中“任選取代的C1-3亞烷基”的“C1-3亞烷基”，可以提及上述具有1至3個碳原子的“C1-4亞烷基”。C1-3亞烷基在其可取代的位置任選具有1至3個取代基。對于這些取代基，可以提及上述作為C1-4亞烷基的取代基的例子。
下面說明由本發(fā)明的式(I)代表的化合物(在下文有時縮寫為化合物(I))和其鹽。
式(I)中的R2是鹵素原子，硝基，任選取代的烴基，任選取代的羥基，任選取代的氨基，任選取代的巰基，任選取代的?；蛉芜x取代的雜環(huán)基團，優(yōu)選鹵素原子，任選取代的烴基，任選取代的羥基，任選取代的氨基，任選取代的巰基或任選取代的雜環(huán)基團，更優(yōu)選任選取代的烴基或任選取代的羥基。這些當中，優(yōu)選任選取代的羥基。對于任選取代的羥基的優(yōu)選的具體例子，可以提及(1)羥基，(2)任選被1至3個選自下列取代基取代的C1-10烷氧基(a)4至7元雜環(huán)基團，除碳原子之外，其包括1至4個選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子中的一或兩種作為環(huán)構(gòu)成原子(優(yōu)選吡啶基，噻唑基，吡咯烷基，氧代吡咯烷基，四氫吡喃基，四氫噻喃基，1-氧代四氫噻喃基，1，1-二氧代四氫噻喃基，氧雜環(huán)丁烷基)，任選被1至3個選自任選鹵代的C1-6烷基、羥基和C1-6烷氧基-羰基的取代基取代，(b)C3-8環(huán)烷基，(c)羥基，(d)任選鹵代的C1-6烷氧基，(e)氨基，(f)單或二-C1-6烷基-氨基，(g)N-C1-6烷基-N-C1-6烷基-羰基-氨基，
(h)C7-16芳烷氧基，(i)C1-6烷硫基，(j)C1-6烷基亞磺?；?，(k)C1-6烷基磺?；?l)單或二-C1-6烷基-膦?；?，(3)任選被任選鹵代的C1-6烷基取代的雜環(huán)基氧基(優(yōu)選四氫吡喃基氧基，吡啶基氧基，四氫噻喃基氧基，1-氧代四氫噻喃基氧基，1，1-二氧代四氫噻喃基氧基)，(4)C7-16芳烷氧基，(5)任選被1至3個C1-6烷基取代的甲硅烷基氧基，(6)C1-6烷基磺?；趸?，和(7)雜環(huán)基磺?；趸?優(yōu)選噻吩基磺?；趸?，呋喃基磺?；趸?。
式(I)中的R1和R3是相同(除了當R1和R3兩個都是氫原子的時候)或不同的，并且每個是氫原子，鹵素原子，任選取代的烴基團或任選取代的羥基，優(yōu)選氫原子，鹵素原子或C1-6烷基，更優(yōu)選鹵素原子或C1-6烷基。這些當中，優(yōu)選C1-6烷基(優(yōu)選甲基)。
式(I)中的R4和R5是相同或不同的，并且每個是氫原子，鹵素原子，任選取代的烴基團或任選取代的羥基，優(yōu)選氫原子或鹵素原子(優(yōu)選氟原子)。
式(I)中的R10和R11是相同或不同的，并且每個是氫原子，鹵素原子或C1-6烷氧基，優(yōu)選兩個都是氫原子。
式(I)中的E是化學(xué)鍵，任選取代的C1-4亞烷基，-W1-O-W2，-W1-S-W2-或-W1-N(R6)-W2-(W1和W2是相同或不同的，并且每個是化學(xué)鍵或任選取代的C1-3亞烷基，R6是氫原子，任選取代的?；蛉芜x取代的烴基團)，優(yōu)選化學(xué)鍵。
式(I)中的S1環(huán)是任選進一步具有選自鹵素原子、任選取代的烴基團、任選取代的羥基和任選取代的氨基的取代基的苯環(huán)，優(yōu)選苯環(huán)任選進一步具有C1-6烷氧基。取代基的數(shù)目是例如1或2。
式(I)中的R是任選取代的羥基或任選取代的氨基，優(yōu)選任選取代的羥基，更優(yōu)選羥基或C1-6烷氧基。這些當中，優(yōu)選羥基。
對于“化合物(I)的優(yōu)選例子”，可以提及下列化合物。

一種化合物，其中R2是(1)鹵素原子，(2)任選被C6-14芳氧基取代的C1-6烷基，其中C6-14芳氧基任選被鹵素原子取代，(3)羥基，(4)任選被1至3個選自下列取代基取代的C1-10烷氧基(a)5至7元雜環(huán)基團，除碳原子之外，其包括1至4個選自氮原子、硫原子和氧原子中的雜原子的一或兩種作為環(huán)構(gòu)成原子(優(yōu)選吡啶基，噻唑基)，任選被任選鹵代的C1-6烷基取代，(b)C3-8環(huán)烷基，(c)羥基，(d)任選鹵代的C1-6烷氧基，(e)氨基，和(f)單或二-C1-6烷基-氨基，(5)雜環(huán)基氧基(優(yōu)選四氫吡喃基氧基)，或(6)C7-16芳烷氧基；R1和R3是相同(除了當R1和R3兩個都是氫原子的時候)或不同的，并且每個是氫原子、鹵素原子或C1-6烷基；R4和R5是相同或不同的，并且每個是氫原子或鹵素原子；R10和R11兩個都是氫原子；E是鍵；S1環(huán)是任選進一步具有C1-6烷氧基的苯環(huán)；和R是羥基或C1-6烷氧基(優(yōu)選羥基)。
一種化合物，其中R2是(1)鹵素原子，(2)任選被C6-14芳氧基取代的C1-6烷基，其中C6-14芳氧基任選被鹵素原子取代，(3)羥基，
(4)任選被1至3個選自下列取代基取代的C1-10烷氧基(a)5至7元雜環(huán)基團，除碳原子之外，其包括1至4個選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子中的一或兩種作為環(huán)構(gòu)成原子(優(yōu)選吡啶基，噻唑基，吡咯烷基，氧代吡咯烷基，四氫噻喃基，1，1-二氧代四氫噻喃基)，任選被1至3個選自任選鹵代的C1-6烷基、羥基和C1-6烷氧基-羰基的取代基取代，(b)C3-8環(huán)烷基，(c)羥基，(d)任選鹵代的C1-6烷氧基，(e)氨基(f)單或二-C1-6烷基-氨基，(g)N-C1-6烷基-N-C1-6烷基-羰基-氨基，(h)C7-16芳烷氧基，(i)C1-6烷硫基，和(j)C1-6烷基磺?；?5)任選被任選鹵代的C1-6烷基取代的雜環(huán)基氧基(優(yōu)選四氫吡喃基氧基，吡啶基氧基，四氫噻喃基氧基，1，1-二氧代四氫噻喃基氧基)，(6)C7-16芳烷氧基，(7)任選被1至3個C1-6烷基取代的甲硅烷基氧基，(8)C1-6烷基磺?；趸?，或(9)雜環(huán)基磺?；趸?優(yōu)選噻吩基磺酰基氧基，呋喃基磺酰基氧基)；R1、R3、R4、R5、R10、R11、E、S1環(huán)和R如上述[化合物A]中所定義。
一種化合物，其中R2是(1)鹵素原子，(2)任選被C6-14芳氧基取代的C1-6烷基，其中C6-14芳氧基任選被鹵素原子取代，(3)羥基，(4)任選被1至3個選自下列取代基取代的C1-10烷氧基(a)4至7元雜環(huán)基團，除碳原子之外，其包括1至4個選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子中的一或兩種作為環(huán)構(gòu)成原子(優(yōu)選吡啶基，噻唑基，吡咯烷基，氧代吡咯烷基，四氫吡喃基，四氫噻喃基，1-氧代四氫噻喃基，1，1-二氧代四氫噻喃基，氧雜環(huán)丁烷基)，任選被1至3個選自任選鹵代的C1-6烷基、羥基和C1-6烷氧基-羰基的取代基取代，(b)C3-8環(huán)烷基，(c)羥基，(d)任選鹵代的C1-6烷氧基，(e)氨基(f)單或二-C1-6烷基-氨基，(g)N-C1-6烷基-N-C1-6烷基-羰基-氨基，(h)C7-16芳烷氧基，(i)C1-6烷硫基，(j)C1-6烷基亞磺?；?，(k)C1-6烷基磺酰基，和(l)單或二-C1-6烷基-膦酰基，(5)任選被任選鹵代的C1-6烷基取代的雜環(huán)基氧基(優(yōu)選四氫吡喃基氧基，吡啶基氧基，四氫噻喃基氧基，1-氧代四氫噻喃基氧基，1，1-二氧代四氫噻喃基氧基)，(6)C7-16芳烷氧基，(7)任選被1至3個C1-6烷基取代的甲硅烷基氧基，(8)C1-6烷基磺?；趸?，或(9)雜環(huán)基磺?；趸?優(yōu)選噻吩基磺?；趸?，呋喃基磺酰基氧基)；R1、R3、R4、R5、R10、R11、E、S1環(huán)和R如上述[化合物A]中所定義。在本化合物中，R1和R3優(yōu)選是相同或不同的，并且每個是C1-6烷基。
3-[4-[[4′-(芐氧基)-2′，6′-二甲基聯(lián)苯基-3-基]甲氧基]苯基]丙酸(實施例39)；3-(4-{[4′-(2-乙氧基乙氧基)-2′，6′-二甲基聯(lián)苯-3-基]甲氧基}苯基)-2，2-二氟丙酸(實施例75)；3-[4-({4′-[2-(乙基磺酰基)乙氧基]-2′，6′-二甲基聯(lián)苯-3-基}甲氧基)-2-氟苯基]丙酸(實施例86)；3-[4-({2′，6′-二甲基-4′-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙氧基]聯(lián)苯-3-基}甲氧基)-2-氟苯基]丙酸(實施例90)；3-[4-({2′，6′-二甲基-4′-[(6-甲基吡啶-2-基)甲氧基]聯(lián)苯-3-基}甲氧基)-2-氟苯基]丙酸(實施例97)；3-[2-氟-4-({4′-[(4-羥基-1，1-二氧代四氫-2H-噻喃-4-基)甲氧基]-2′，6′-二甲基聯(lián)苯-3-基}甲氧基)苯基]丙酸(實施例100)；3-[4-({2′，6′-二甲基-4′-[(甲基磺?；?氧基]聯(lián)苯-3-基}甲氧基)-2-氟苯基]丙酸(實施例102)；3-[4-({4′-[(1，1-二氧代四氫-2H-噻喃-4-基)氧基]-2′，6′-二甲基聯(lián)苯-3-基}甲氧基)-2-氟苯基]丙酸(實施例114)；3-[4-({2′，6′-二甲基-4′-[(3-甲基氧雜環(huán)丁烷-3-基)甲氧基]聯(lián)苯-3-基}甲氧基)-2-氟苯基]丙酸(實施例116)；3-(4-{[2′，6′-二甲基-4′-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)聯(lián)苯-3-基]甲氧基}-2-氟苯基)丙酸(實施例118)；3-[4-({4′-[3-(二乙氧基磷?；?丙氧基]-2′，6′-二甲基聯(lián)苯-3-基}甲氧基)-2-氟苯基]丙酸(實施例121)；3-[2-氟-4-({6-異丙氧基-2′，6′-二甲基-4′-[(3-甲基氧雜環(huán)丁烷-3-基)甲氧基]聯(lián)苯-3-基}甲氧基)苯基]丙酸(實施例125)；或其鹽(優(yōu)選鹽酸鹽等等)。
對于本發(fā)明中使用的化合物的鹽，例如金屬鹽、銨鹽、與有機堿成的鹽、與無機酸成的鹽、與有機酸成的鹽、與堿性或酸性氨基酸成的鹽等等。金屬鹽的優(yōu)選例子包括堿金屬鹽例如鈉鹽、鉀鹽等等；堿土金屬鹽例如鈣鹽、鎂鹽、鋇鹽等等；鋁鹽等等。與有機堿成的鹽的優(yōu)選例子包括與三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、環(huán)己胺、二環(huán)己基胺、N，N-二芐基乙二胺成的鹽等等。與無機酸成的鹽的優(yōu)選例子包括與鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等等成的鹽。與有機酸成的鹽的優(yōu)選例子包括與甲酸、乙酸、三氟乙酸、鄰苯二甲酸、富馬酸、草酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、琥珀酸、蘋果酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸等等成的鹽。與堿性氨基酸成的鹽的優(yōu)選例子包括與精氨酸、細胞溶素(lysin)、鳥氨酸等等成的鹽。與酸性氨基酸成的鹽的優(yōu)選例子包括與天冬氨酸、谷氨酸等等成的鹽。
這些當中，優(yōu)選藥理學(xué)可接受的鹽。例如，當化合物具有酸性官能團時，優(yōu)選金屬鹽例如堿金屬鹽(例如鈉鹽，鉀鹽等等)、堿土金屬鹽(例如鈣鹽，鎂鹽，鋇鹽等等)等等、銨鹽等等，當化合物具有堿性官能團時，優(yōu)選與無機酸例如鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等等成的鹽；或與有機酸例如乙酸、鄰苯二甲酸、富馬酸、草酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、琥珀酸、甲磺酸、對甲苯磺酸等等成的鹽。
化合物(I)和其鹽的前體藥物，是在機體內(nèi)的生理條件下，由于通過酶、胃酸等等的反應(yīng)能夠轉(zhuǎn)變成化合物(I)的化合物；也就是說，能夠通過酶致氧化、還原、水解等等轉(zhuǎn)變成化合物(I)的化合物，和能夠通過胃酸等等水解等等轉(zhuǎn)變成化合物(I)的化合物。
化合物(I)的前體藥物的例子包括下列化合物其中化合物(I)的氨基被?；⑼榛蛄姿峄?例如，其中化合物(I)的氨基被二十烷?；?、丙烯?；?、戊胺基羰基化、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧代環(huán)戊烯(dioxolen)-4-基)甲氧基羰基化、四氫呋喃化、吡咯烷基甲基化、新戊酰氧基甲基化、叔丁基化等等)；化合物其中化合物(I)的羥基被?；榛?，磷酸化或硼酸化(例如，化合物其中化合物(I)的羥基被乙?；貦磅；?，丙?；挛祯；?，琥珀?；获R?；?，丙氨酰化，二甲基氨基甲基羰基化等等)；化合物其中化合物(I)的羧基被酯化或酰胺化(例如，化合物其中化合物(I)的羧基被C1-6烷基酯化，苯基酯化，羧甲基酯化，二甲基氨基甲基酯化，新戊酰氧基甲基酯化，乙氧基羰基氧基乙基酯化，酞基酯化，(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基酯化，環(huán)己基氧基羰基乙基酯化，甲基酰胺化等等)等等。這些化合物中，優(yōu)選其中化合物(I)的羧基被C1-6烷基例如甲基、乙基、叔丁基等等酯化的化合物。這些化合物可以通過本身已知的方法由化合物(I)制備。
化合物(I)的前體藥物可以是在如Development of Pharmaceutical Products，vol.7，Molecule Design，163-198，Hirokawa Shoten(1990)中所述的生理條件下轉(zhuǎn)變成化合物(I)的化合物。
在下文說明本發(fā)明的化合物(I)或其鹽的制備方法。
下列反應(yīng)路線的示意圖中的化合物的每個符號如以上所定義，除非特別描述。在反應(yīng)路線中描述的每個化合物可以形成鹽，只要它不抑制反應(yīng)，并且對于這種鹽，可以提及與化合物(I)的鹽相似的那些鹽。
化合物(I)可以例如按照下列反應(yīng)路線1-4所表示的方法制備。
其中E是E1(E1是化學(xué)鍵，任選取代的C1-4亞烷基，-W1-N(R6)-(W1和R6如以上所定義)或-O-)(由式(Ia′)和(Ia)代表的化合物)(分別縮寫為化合物(Ia′)和化合物(Ia)))的化合物(I)，可以例如按照下列反應(yīng)路線1表示的方法或其類似的方法制備。
反應(yīng)路線1 其中R′是任選取代的C1-6烷氧基，L是離去基團或羥基，L′是離去基團，M是金屬(例如，鉀，鈉，鋰，鎂，銅，汞，鋅，鉈，硼，錫等等，其可以形成為絡(luò)合物)，G1是化學(xué)鍵或任選取代的C1-4亞烷基(與E的任選取代的C1-4亞烷基相同)，另一個符號如以上所定義。
對于“離去基團”L和L′，可以提及例如鹵素原子(例如氟，氯，溴，碘)，任選鹵代的C1-6烷基磺?；趸?例如甲磺?；趸一酋；趸?，三氯甲磺酰基氧基，三氟甲磺?；趸?，任選具有取代基的C6-10芳基磺?；趸?例如，任選具有1至3個選自C1-6烷基(例如甲基，乙基)、C1-6烷氧基(例如甲氧基，乙氧基)和硝基等等取代基的C6-10芳基磺?；趸?例如苯基磺?；趸粱酋；趸?；對于具體例子，苯基磺?；趸?，間硝基苯基磺?；趸瑢妆交酋；趸鹊?等等。
由式(II)、(III)、(V-1)、(V-2)和(V-3)代表的化合物(分別縮寫為化合物(II)、(III)、(V-1)、(V-2)和(V-3))是可商業(yè)購買的，并且也可以按照本身已知的方法或其類似的方法制備。
由式(IV)代表的化合物(縮寫為化合物(IV))可以通過化合物(II)與化合物(III)反應(yīng)來制備。
(i)當L是羥基時，化合物(IV)可以通過化合物(II)與化合物(III)進行Mitsunobu反應(yīng)(Synthesis，1981，1-27頁)來制備。在該反應(yīng)中，化合物(II)和化合物(III)是在偶氮二羧酸酯例如偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二異丙酯、1，1′-(偶氮二羰基)聯(lián)哌啶等等和膦例如三苯基膦、三丁基膦等等的存在下反應(yīng)的。
該反應(yīng)優(yōu)選使用對于反應(yīng)是惰性的溶劑來進行。同時不特別限定溶劑，只要反應(yīng)進行即可，例如，溶劑例如醚(例如，乙醚，二異丙醚，二苯基醚，四氫呋喃，1，4-二烷，1，2-二甲氧基乙烷等等)；芳香族烴(例如，苯，甲苯等等)；飽和烴類(例如，環(huán)己烷，己烷等等)；酰胺(例如，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，六甲基磷酰三胺等等)；鹵代烴(例如，二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1，2-二氯乙烷等等)；腈(例如，乙腈，丙腈等等)；酮(例如，丙酮，乙基甲基酮等等)；亞砜(例如，二甲亞砜等等)，等等，或其混合溶劑等等是優(yōu)選的。
反應(yīng)時間通常約5分鐘至約48小時，優(yōu)選約10分鐘至約24小時。反應(yīng)溫度通常約-20℃至約200℃，優(yōu)選約0至約100℃。
相對于1摩爾的化合物(II)，化合物(III)的使用量是大約1至約5摩爾，優(yōu)選約1至約2摩爾。
相對于1摩爾的化合物(II)，“偶氮二羧酸酯”和“膦”的使用量分別約1至約5摩爾，優(yōu)選約1至約2摩爾。
(ii)當L是離去基團時，化合物(IV)可以在堿的存在下、通過化合物(II)與化合物(III)反應(yīng)來制備。
對于堿，例如，可以提及堿金屬氫氧化物例如氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化鋰等等；堿土金屬氫氧化物例如氫氧化鋇等等；堿金屬碳酸鹽例如碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸銫等等；堿金屬碳酸氫鹽例如碳酸氫鈉等等；乙鹽酸例如乙酸鈉，乙酸銨等等；芳香族胺例如吡啶，二甲基吡啶等等；叔胺例如三乙胺，三丙基胺，三丁基胺，乙基二異丙基胺，環(huán)己基二甲基胺，4-二甲基氨基吡啶，N，N-二甲基苯胺，N-甲基哌啶，N-甲基吡咯烷，N-甲基嗎啉等等；堿金屬氫化物例如氫化鈉，氫化鉀等等；氨基化金屬(metal amides)例如氨基鈉，二異丙基氨基鋰，六甲基二硅氨基鋰(lithium hexamethyldisilazide)等等；具有1至6碳原子的堿金屬醇鹽例如甲醇鈉，乙醇鈉，叔丁醇鈉，叔丁醇鉀等等，等等。
該反應(yīng)優(yōu)選使用對于反應(yīng)是惰性的溶劑來進行。同時不特別限定溶劑，只要反應(yīng)進行即可，例如，溶劑例如醚(例如，乙醚，二異丙醚，二苯基氧，四氫呋喃，1，4-二烷，1，2-二甲氧基乙烷等等)；芳香族烴(例如，苯，甲苯等等)；飽和烴類(例如，環(huán)己烷，己烷等等)；酰胺(例如，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，磷酰六甲基三胺等等)；鹵代烴(例如，二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1，2-二氯乙烷等等)；腈(例如，乙腈，丙腈等等)；酯(例如，乙酸甲酯，乙酸乙酯，乙酸丁酯等等)；亞砜(例如，二甲亞砜等等)；水等等，或其混合溶劑等等是優(yōu)選的。
相對于1摩爾的化合物(II)，化合物(III)的使用量是大約0.8至10摩爾，優(yōu)選約0.9至2摩爾。相對于1摩爾的化合物(II)，堿的使用量通常大約1到10摩爾，優(yōu)選1到3摩爾。
反應(yīng)時間通常約10分鐘至約12小時，優(yōu)選約20分鐘至約6小時。反應(yīng)溫度通常約-50℃至約150℃，優(yōu)選約-20至約100℃。
化合物(Ia′)可以通過化合物(IV)與化合物(V-1)或化合物(V-2)或化合物(V-3)(除非另作說明，這些一起稱為化合物(V))反應(yīng)來制備。
化合物(IV)與化合物(V)的反應(yīng)通常在堿的存在下進行。對于堿，可以提及堿金屬氫化物(例如，氫化鈉，氫化鉀等等)；堿金屬氫氧化物(例如，氫氧化鋰，氫氧化鈉，氫氧化鉀等等)；堿土金屬氫氧化物(例如，氫氧化鎂，氫氧化鈣等等)；堿金屬碳酸鹽(例如，碳酸鈉，碳酸鉀等等)；堿金屬碳酸氫鹽(例如，碳酸氫鈉，碳酸氫鉀等等)；具有1至6個碳原子的堿金屬醇化物(例如，甲醇鈉，乙醇鈉，叔丁醇鈉等等)；有機堿(例如，三甲胺，三乙胺，二異丙基乙胺，吡啶，甲基吡啶，N-甲基吡咯烷，N-甲基嗎啉，1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]-5-壬烯，1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷，1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯等等)；有機鋰(例如，甲基鋰，正丁基鋰，仲-丁基鋰，叔丁基鋰等等)；氨基鋰(例如，二異丙基氨基鋰等等)，等等。
化合物(IV)與化合物(V)的反應(yīng)優(yōu)選使用對于該反應(yīng)是惰性的溶劑進行。同時不特別限定溶劑，只要反應(yīng)進行即可，溶劑例如醇(例如，甲醇，乙醇，丙醇，異丙醇，丁醇，叔丁醇等等)；醚(例如，1，4-二烷，四氫呋喃，乙醚，叔丁基甲醚，二異丙醚，乙二醇-二甲醚等等)；酯(例如，甲酸乙酯，乙酸乙酯，乙酸正丁酯等等)；鹵代烴(例如，二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，三氯乙烯等等)；烴(例如，正己烷，苯，甲苯，二甲苯等等)；酰胺(例如，甲酰胺，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺等等)；腈(例如，乙腈，丙腈等等)；亞砜(例如，二甲亞砜等等)；環(huán)丁砜；磷酰六甲基三胺；水等等，其混合溶劑等等是優(yōu)選的。
化合物(IV)與化合物(V)的反應(yīng)通常利用金屬催化劑來促進。對于金屬催化劑，可使用具有各種配體的金屬絡(luò)合物，可以提及例如，鈀化合物[例如，乙酸鈀(II)，四(三苯基膦)鈀(0)，氯化二(三苯基膦)鈀(II)，二氯雙(三乙基膦)鈀(0)，三(二亞芐基丙酮)二鈀-2，2′-二(二苯基膦基)-1，1′-聯(lián)萘，乙酸鈀(II)和1，1′-二(二苯基膦基)二茂鐵的絡(luò)合物，等等]，鎳化合物[例如，四(三苯基膦)鎳(0)，二(三乙膦)鎳(II)氯化物，二(三苯基膦)鎳(II)氯化物等等]，銠化合物[例如，三(三苯基膦)銠(III)氯化物等等]，鈷化合物，銅化合物[例如，氧化銅，氯化銅(II)等等]，鉑化合物等等。這些當中，優(yōu)選鈀化合物、鎳化合物和銅化合物。相對于1摩爾的化合物(IV)，金屬催化劑的使用量大約為0.000001至5摩爾，優(yōu)選0.0001到1摩爾。當用于該反應(yīng)的金屬催化劑對氧不穩(wěn)定時，優(yōu)選反應(yīng)在惰性氣體(例如氬氣或氮氣)氛圍下進行。
相對于1摩爾的化合物(IV)，化合物(V)的使用量是大約0.8至10摩爾，優(yōu)選約0.9至2摩爾。相對于1摩爾的化合物(IV)，堿的使用量是約1至約20摩爾，優(yōu)選約1至5摩爾。
反應(yīng)溫度大約為-10℃至約250℃，優(yōu)選約0℃至約150℃。
盡管反應(yīng)時間根據(jù)化合物(IV)、化合物(V)、金屬催化劑、堿和溶劑的種類、反應(yīng)溫度等等來變化，其通常約為約1分鐘至約200小時，優(yōu)選約5分鐘至約100小時。
化合物(Ia)可以通過對化合物(Ia′)進行水解反應(yīng)來制備。按照常規(guī)方法、使用酸或堿進行水解反應(yīng)。
對于酸，可以提及例如無機酸(例如鹽酸，硫酸等等)；路易斯酸(Lewis酸)(例如三氯化硼，三溴化硼等等)；有機酸(例如三氟乙酸，對甲苯磺酸等等)，等等。路易斯酸可與硫醇或硫醚同時使用。
對于堿，可以提及例如堿金屬氫氧化物(例如，氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化鋇等等)；堿金屬碳酸鹽(例如，碳酸鈉，碳酸鉀等等)；具有1至6個碳原子的堿金屬醇化物(例如，甲醇鈉，乙醇鈉，叔丁醇鉀等等)；有機堿(例如，三乙胺，咪唑，甲脒等等)，等等。相對于1摩爾的化合物(Ia′)，酸和堿的使用量通常大約為0.5到10摩爾，優(yōu)選約0.5到6摩爾。
在沒有溶劑的條件下進行水解反應(yīng)，或使用對于反應(yīng)是惰性的溶劑。同時不特別限定溶劑，只要反應(yīng)進行即可，例如，溶劑例如醇(例如，甲醇，乙醇，丙醇等等)；芳香族烴(例如，苯，甲苯等等)；飽和烴類(例如，環(huán)己烷，己烷等等)；有機酸(例如，甲酸，乙酸等等)；醚(例如，四氫呋喃，1，4-二烷，1，2-二甲氧基乙烷等等)；酰胺(例如，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺等等)；鹵代烴(例如，二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1，2-二氯乙烷等等)；腈(例如，乙腈，丙腈等等)；酮(例如，丙酮，乙基甲基酮等等)；亞砜(例如，二甲亞砜等等)；水等等，或其混合溶劑等等是優(yōu)選的。
反應(yīng)時間通常為10分鐘至60小時，優(yōu)選10分鐘至12小時。反應(yīng)溫度通常為-10至200℃，優(yōu)選0至120℃。
其中R是任選取代的C1-6烷氧基或羥基的化合物(I)(由式(Ib′)或(Ib)代表的化合物(分別縮寫為化合物(Ib ′)或化合物(Ib)))，可以例如按照下列反應(yīng)路線表示的方法或其類似的方法制備。
反應(yīng)路線2 其中R7是任選取代的C1-4烷氧基-羰基或甲?；?，其他符號如以上所定義。對于R7的“任選取代的C1-4烷氧基-羰基”，可以提及任選具有1至3個取代基例如苯基、鹵素原子、C1-6烷氧基等等的C1-4烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基，乙氧羰基，芐氧羰基，2-(乙氧基)乙氧羰基)等等。
式(X)代表的化合物(縮寫為化合物(X))可以通過對式(IX)代表的化合物(縮寫為化合物(IX))進行還原反應(yīng)來制備。
按照常規(guī)方法、使用還原劑進行還原反應(yīng)。對于還原劑，可以提及例如金屬氫化物(例如，氫化鋁，二異丁基氫化鋁，三丁基氫化錫等等)；金屬氫化物絡(luò)合物(例如，氫化鋁鋰，硼氫化鈉等等)；甲硼烷絡(luò)合物(例如，甲硼烷四氫呋喃絡(luò)合物，甲硼烷二甲硫醚絡(luò)合物等等)；烷基硼(例如，thexylborane，disiamylborane等等)；二硼烷；金屬(例如，鋅，鋁，錫，鐵等等)；堿金屬(例如，鈉，鋰等等)/液氨(Birch還原)等等。按照還原劑的種類恰當?shù)卮_定還原劑的使用量。例如，相對于1摩爾的化合物(IX)，金屬氫化物或金屬氫化物絡(luò)合物的使用量大約為0.25至約10摩爾，優(yōu)選約0.5至約5摩爾，相對于1摩爾的化合物(IX)，硼烷絡(luò)合物、烷基硼烷或二硼烷的使用量大約為1至約10摩爾，優(yōu)選約1至約5摩爾，相對于1當量的化合物(IX)，金屬(包括用于Birch還原的堿金屬)的使用量為約1至約20當量，優(yōu)選約1至約5當量。
該還原反應(yīng)優(yōu)選使用對于反應(yīng)是惰性的溶劑來進行。同時不特別限定溶劑，只要反應(yīng)進行即可，例如，溶劑例如醇(例如，甲醇，乙醇，丙醇，叔丁醇等等)；醚(例如，乙醚，二異丙醚，二苯基氧，四氫呋喃，1，4-二烷，1，2-二甲氧基乙烷等等)；芳香族烴(例如，苯，甲苯等等)；飽和烴類(例如，環(huán)己烷，己烷等等)；酰胺(例如，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，磷酰六甲基三胺等等)；有機酸(例如，甲酸，乙酸，丙酸，三氟乙酸，甲磺酸等等)，等等，其混合溶劑等等是優(yōu)選的。
盡管反應(yīng)時間根據(jù)還原劑的種類和數(shù)量、或催化劑的活性和數(shù)量來變化，其通常約為約1小時至約100小時，優(yōu)選約1小時至約50小時。反應(yīng)溫度通常約-20至約120℃，優(yōu)選約0至約80℃。
化合物(Ib′)可以按照與反應(yīng)路線1中的化合物(II)與化合物(III)的Mitsunobu反應(yīng)相似的方法，通過化合物(II)和化合物(X)反應(yīng)來制備。
化合物(Ib)可以按照與反應(yīng)路線1中的化合物(Ia′)的水解反應(yīng)相似的方法、由化合物(Ib′)來制備。
其中E是E2(E2是G1(G1如以上所定義)，-N(R6)-W2-(R6和W2如以上所定義)或-O-)的化合物(IX)，(縮寫為化合物(IX′))，可以例如按照下列反應(yīng)路線2′表示的方法或其類似的方法來制備。
由式(VII)、(VIII-1)、(VIII-2)和(VIII-3)代表的化合物(分別縮寫為化合物(VII)，化合物(VIII-1)，化合物(VIII-2)和化合物(VIII-3))是商業(yè)上容易獲得的，并且也可以按照本身已知的方法或其類似的方法制備。
反應(yīng)路線2′ 化合物(IX′)可以按照與反應(yīng)路線1中的化合物(IV)與化合物(V)反應(yīng)相似的方法，通過化合物(VII)與化合物(VIII-1)、化合物(VIII-2)或化合物(VIII-3)(除非另作說明，這些一起稱為化合物(VIII))反應(yīng)來制備。
其中E是E3(E3是-W1-O-W2-，-W1-S-W2-或-W1-N(R6)-W2-(W1，W2和R6如以上所定義))的化合物(I)(由式(Ic′)和(Ic)代表的化合物(分別縮寫為化合物(Ic′)和化合物(Ic))，可以例如按照下列反應(yīng)路線3表示的方法或其類似的方法制備。
反應(yīng)路線3 其中PG是保護基，X是-O-，-S-或-N(R6)-(R6如以上所定義)，其它符號如以上所定義。
對于保護基PG，可使用后面提及的羥基保護基、氨基保護基和巰基保護基。
式(XI)、(XIV-1)和(XIV-2)代表的化合物(分別縮寫為化合物(XI)，化合物(XIV-1)和化合物(XIV-2))是商業(yè)上容易獲得的，并且也可以按照本身已知的方法或其類似的方法制備。
式(XII)代表的化合物(縮寫為化合物(XII))可以按照與反應(yīng)路線1中的化合物(II)與化合物(III)反應(yīng)相似的方法、通過化合物(II)與化合物(XI)反應(yīng)來制備。
式(XIII)代表的化合物(縮寫為化合物(XIII))可以按照本身已知的脫保護反應(yīng)或其類似的方法、通過將化合物(XII)去保護來制備。
其中E3是-W1-O-W2-、-W1-S-W2-或-W1-N(R6)-W2-的化合物(Ic′)，W2和R6如以上所定義，W1是任選取代的C1-3亞烷基，可以按照與反應(yīng)路線1中的其中L是離去基團的化合物(II)與化合物(III)反應(yīng)相似的方法，通過化合物(XIII)與化合物(XIV-1)反應(yīng)來制備。
其中E3是-W1-O-W2-或-W1-S-W2-、并且W1和W2中的至少一個是化學(xué)鍵的化合物(Ic′)，也可以按照與反應(yīng)路線1中的化合物(II)與化合物(III)的Mitsunobu反應(yīng)相似的反應(yīng)，通過其中X是-O-或-S-的化合物(XIII)與化合物(XIV-2)反應(yīng)來制備。
化合物(Ic)可以按照與反應(yīng)路線1中的化合物(Ia′)的水解反應(yīng)相似的方法，由化合物(Ic′)來制備。
其中R2是取代的羥基、取代的氨基或取代的巰基的化合物(I)，即其中R2是R2′-Y-[Y是-O-，-S-或-N(RA)-(RA是氫原子或被氨基占據(jù)的取代基(具體地說，被R2的“任選取代的氨基”中的氨基占據(jù)的取代基)、且R2′是取代基(具體地說，當Y是-O-時，其是被R2的“任選取代的羥基”中的羥基占據(jù)的取代基，當Y是-S-時，其是被R2的“任選取代的巰基”中的巰基占據(jù)的取代基，當Y是-N(RA)-時其是被R2的“任選取代的氨基”中的氨基占據(jù)的取代基)]的化合物(I)(由式(If′)和(Id)代表的化合物(分別縮寫為化合物(If′)和化合物(Id))，可以例如按照下列反應(yīng)路線4表示的方法或其類似的方法制備。
反應(yīng)路線4
其中每個符號如以上所定義。
式(Id′)代表的化合物(縮寫為化合物(Id′))可以按照與上述化合物(Ia′)、化合物(Ib′)或化合物(Ic′)相似的方法制備。
式(Ie′)代表的化合物(縮寫為化合物(Ie′))可以通過將化合物(Id′)進行本身已知的脫保護反應(yīng)來制備。
化合物(If′)可以按照與反應(yīng)路線1中的其中L是離去基團的化合物(II)和化合物(III)反應(yīng)相似的方法、通過化合物(Ie′)與式R2′-L′代表的化合物反應(yīng)來制備。
其中Y是-O-或-S-的化合物(If′)，可以按照與反應(yīng)路線1中的化合物(II)與化合物(III)的Mitsunobu反應(yīng)相似的方法、通過其中Y是-O-或-S-的化合物(Ie′)與式R2′-OH代表的化合物反應(yīng)來制備。
化合物(Id)可以按照與反應(yīng)路線1中的化合物(Ia′)的水解反應(yīng)相似的方法、由化合物(If′)來制備。
在每個上述反應(yīng)中，當原料化合物具有氨基、羧基、羥基或巰基作為取代基時，通常在肽化學(xué)等等中使用的保護基可以引入這些基團中。反應(yīng)之后根據(jù)需要除去保護基，可以獲得標題化合物。
對于氨基-保護基，可以提及例如甲酰基；C1-6烷基-羰基(例如乙?；?，乙基羰基等等)，苯基羰基，C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基，乙氧基羰基，叔丁氧基羰基(Boc)等等)，烯丙氧基羰基(Alloc)，苯氧基羰基，芴基甲氧羰基(Fmoc)，C7-10芳烷基-羰基(例如，芐基羰基等等)，C7-10芳烷氧基-羰基(例如芐氧羰基(Z)等等)，C7-10芳烷基(例如芐基等等)，三苯甲基，鄰苯二甲酰基，二硫雜琥珀?；騈，N-二甲基氨基亞甲基基團，每個任選地具有取代基。對于取代基，可使用苯基，鹵素原子，C1-6烷基-羰基(例如乙酰基，乙基羰基，丁基羰基等等)，任選被鹵素原子取代的C1-6烷氧基(例如甲氧基，乙氧基，三氟甲氧基等等)，硝基等等。取代基的數(shù)目大約為1至3個。
對于羧基-保護基，可以提及例如C1-6烷基，烯丙基，芐基，苯基，三苯甲基或三烷基甲硅烷基等等，每個任選地具有取代基。對于取代基，可使用鹵素原子，甲酰基，C1-6烷基-羰基(例如，乙?；一驶?，丁基羰基等等)，任選被鹵素原子取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，三氟甲氧基等等)，硝基等等。取代基的數(shù)目大約為1至3個。
對于羥基-保護基，可以提及例如C1-6烷基，C7-20芳烷基(例如，芐基，三苯甲基等等)，甲酰基，C1-6烷基-羰基(例如，乙?；?，乙基羰基等等)，苯甲?；珻7-10芳烷基-羰基(例如，芐基羰基等等)，2-四氫吡喃基，四氫呋喃基或三烷基甲硅烷基(例如，三甲基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，二異丙基乙基甲硅烷基等等)等等，每個任選地具有取代基。對于取代基，可使用鹵素原子，C1-6烷基，苯基，C7-10芳烷基(例如，芐基等等)，C1-6烷氧基，硝基等等。取代基的數(shù)目大約為1至4個。
對于巰基保護基，可以提及例如C1-6烷基，C1-6烷基-羰基(例如，乙?；?，乙基羰基等等)，C7-20芳烷基(例如，芐基，三苯甲基等等)等等，每個任選地具有取代基。對于取代基，可使用鹵素原子，C1-6烷基，苯基，C7-10芳烷基(例如，芐基等等)，C1-6烷氧基，硝基等等。取代基的數(shù)目大約為1至4個。
對于除去保護基，使用本身已知的方法或與其類似的方法。例如，可使用酸、堿、還原、紫外線、肼、苯肼、N-甲基二硫代氨基甲酸鈉、氟化四丁銨、乙酸鈀等等來處理。
可以將這種方式獲得的化合物(I)、其它反應(yīng)中間體和其原料化合物通過本身已知的方法，例如提取、濃縮、中和、過濾、蒸餾、重結(jié)晶、柱色譜、薄層色譜、制備高壓液相色譜(制備HPLC)、中壓制備液相色譜(中壓制備LC)等等，從反應(yīng)混合物中分離或純化出來。
可以按照本身已知的方法制備化合物(I)的鹽。例如，當化合物(I)是堿性化合物時，可以通過加入無機酸或有機酸來制備鹽，或當化合物(I)是酸性化合物時，通過加入有機堿或無機堿來制備鹽。
當化合物(I)具有旋光異構(gòu)體時，這些相應(yīng)的旋光異構(gòu)體和其混合物自然地包含在本發(fā)明范圍內(nèi)，并且可以按照需要，將這些異構(gòu)體進行旋光拆分或按照本身已知的方法分別制備。
當化合物(I)以結(jié)構(gòu)異構(gòu)體(立體異構(gòu)體)、非對映體、構(gòu)象異構(gòu)體等等形式存在時，可以按照要求通過上述分離和提純法進行各個分離。此外，當化合物(I)是消旋體形式時，可以通過任何常規(guī)的旋光拆分將它們分離為S-和R-形式。
當化合物(I)包括立體異構(gòu)體時，單獨異構(gòu)體和各個異構(gòu)體的混合物兩者都包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
另外，化合物(I)可以是水合物或非水合物。
化合物(I)可以用同位素(例如3H，14C，35S等等)等等來標記。
化合物(I)、其鹽和其前體藥物(在下文有時縮寫為本發(fā)明的化合物)顯示了GPR40受體功能調(diào)節(jié)作用(GPR40受體激動劑活性和GPR40受體拮抗劑活性)，尤其是GPR40受體激動劑活性，顯示了低毒和較少的副作用(例如急性毒性，慢性毒性，基因毒性，發(fā)育毒性，心臟毒性，藥物相互作用，cancinogenicity)。因此，它們用作安全的GPR40受體功能調(diào)節(jié)劑，優(yōu)選GPR40激動劑。
包括本發(fā)明化合物的藥劑在哺乳動物(例如小鼠，大鼠，倉鼠，兔，貓，狗，牛，羊，猴子，人類等等)中顯示了較高的GPR40受體功能調(diào)節(jié)作用，并用作GPR40受體涉及的生理機能調(diào)節(jié)劑，或作為預(yù)防或治療GPR40受體涉及的疾病狀態(tài)或疾病的藥劑。
具體地說，包括本發(fā)明化合物的藥劑用作胰島素分泌調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選胰島素促分泌劑)、降血糖藥物和胰腺β細胞保護劑。
而且，包括本發(fā)明化合物的藥劑用作預(yù)防或治療下列疾病的藥劑，例如糖尿病，葡萄糖耐量受損，酮癥，酸中毒，糖尿病性神經(jīng)病變，糖尿病性的腎病，糖尿病性視網(wǎng)膜病，黃斑水腫，高脂血癥，生殖病癥，皮膚病，關(guān)節(jié)病，骨質(zhì)減少，動脈硬化，血栓形成的疾病，消化不良，記憶和學(xué)習(xí)障礙，抑郁，抑郁和躁狂癥，精神分裂癥，注意力缺陷機能亢進病癥(attention deficithyperactivity disorder)，視覺障礙，食欲中樞病癥(例如，胃納亢進)，肥胖癥，低血糖，高血壓癥，水腫，胰島素耐受性，不穩(wěn)定性糖尿病，脂肪萎縮，胰島素變應(yīng)性，胰島瘤，脂肪毒性(lipotoxicity)，胰腺疲勞(pancreatic fatigue)，高胰島素血癥(hyperinsulinemia)，癌癥(例如，乳腺癌)，代謝性綜合癥，免疫疾病(例如，免疫缺陷)，炎性疾病(例如，腸炎，關(guān)節(jié)炎，變應(yīng)性)，多發(fā)性腦硬化，急性腎衰竭等等；尤其是疾病例如糖尿病，葡萄糖耐量受損，酮癥，酸中毒，糖尿病性神經(jīng)病變，糖尿病性腎病，糖尿病性視網(wǎng)膜病，黃斑水腫，高脂血癥，生殖病癥，皮膚病，關(guān)節(jié)病，骨質(zhì)減少，動脈硬化，血栓形成的疾病，消化不良，記憶和學(xué)習(xí)障礙等等。在本文中，糖尿病包括1型、II型糖尿病并且可以提及妊娠糖尿病。此外，高脂血癥過多包括高甘油三酯血癥、高血膽脂醇、hypoHDL-emia、餐后高脂血癥(postprandial hyperlipidemia)等等。
對于糖尿病的診斷標準，Japan Diabetes Society在1999年報道了新的診斷標準。
按照這些報道，糖尿病是顯示下列任一項的病癥不少于126mg/dl的空腹血糖水平(靜脈內(nèi)血漿的葡萄糖濃度)、不少于200mg/dl的75g口服葡萄糖耐量試驗(75g OGTT)2小時水平(靜脈內(nèi)血漿的葡萄糖濃度)和不少于200mg/dl的非空腹血糖水平(靜脈內(nèi)血漿的葡萄糖濃度)。沒有列入上述糖尿病中的病癥和不同于“顯示不少于110mg/dl的空腹血糖水平(靜脈內(nèi)血漿的葡萄糖濃度)或不少于140mg/dl的75g口服葡萄糖耐量試驗(75gOGTT)2小時水平(靜脈內(nèi)血漿的葡萄糖濃度)的病癥”(正常型)，稱為“臨界鄰界類型”。
此外，ADA(American Diabetes Association)在1997年、WHO在1998年報道了糖尿病的新的診斷標準。
按照該報道，糖尿病是顯示下列的病癥不少于126mg/dl的空腹血糖水平(靜脈內(nèi)血漿的葡萄糖濃度)、不少于200mg/dl的75g口服葡萄糖耐量試驗2小時水平(靜脈內(nèi)血漿的葡萄糖濃度)。
按照上述報道，葡萄糖耐量受損是顯示下列的病癥小于126mg/dl的空腹血糖水平(靜脈內(nèi)血漿的葡萄糖濃度)、不少于140mg/dl且小于200mg/dl的75g口服葡萄糖耐量試驗2小時水平(靜脈內(nèi)血漿的葡萄糖濃度)。按照ADA的報道，顯示空腹血糖水平(靜脈內(nèi)血漿的葡萄糖濃度)不少于110mg/dl且小于126mg/dl的病癥，稱為IFG(空腹葡萄糖受損(Impaired FastingGlucose))。按照WHO的報道，在IFG(空腹葡萄糖受損)當中，顯示75g口服葡萄糖耐量試驗2小時水平(靜脈內(nèi)血漿的葡萄糖濃度)小于140mg/dl的病癥，稱為IFG(空腹血糖受損(Impaired Fasting Glycemia))。
按照上述確定的新的診斷標準，本發(fā)明的化合物也可以用作預(yù)防或治療糖尿病、臨界類型、葡萄糖耐量受損、IFG(空腹葡萄糖降低)和IFG(空腹血糖降低)的藥劑。而且，本發(fā)明的化合物可以防止臨界類型、葡萄糖耐量受損、IFG(空腹血糖受損)或IFG(空腹血糖受損)發(fā)展為糖尿病。
本發(fā)明的化合物也可以用作對于二代磺酰脲類無效的糖尿病的治療劑，并且對于磺酰脲類化合物和快速胰島素促泌劑不能提供胰島素分泌效果、并因此不能提供足夠降血糖效果的糖尿病患者得到了較高的胰島素分泌效果和降血糖效果。
對于本文中的磺酰脲類化合物，可以提及具有磺酰脲類骨架的化合物或其衍生物(例如，甲苯磺丁脲，格列本脲，格列齊特，氯磺丙脲，妥拉磺脲，醋酸己脲，格列吡脲，格列美脲，格列甲嗪，格列丁唑等等)。
對于快速胰島素促分泌劑，其用和磺酰脲類化合物同樣的方式促進胰島素從胰腺β細胞分泌，然而它不具有磺酰脲類骨架，可以提及例如列萘(glinide)化合物(例如，瑞格列奈(repaglinide)，色那列奈，那格列萘(nateglinide)，米格列奈，其鈣鹽水合物等等)等等。
包括本發(fā)明化合物的藥劑顯示了低毒，并且可以按照原狀以本發(fā)明化合物的形式安全地口服或胃腸外給藥(例如局部，直腸，靜脈內(nèi)給藥等等)，或在按照用于藥物制劑的常規(guī)制備方法的本身已知的方法、與藥理學(xué)可接受的載體混合得到藥物制劑之后給藥。
上述藥物制劑的劑型是例如口服藥劑例如片劑(包括舌下片劑和口服崩解片劑在內(nèi))、膠囊(包括軟膠囊和微膠囊在內(nèi))、顆粒劑、粉末、錠劑(troches)、糖漿、乳劑、懸浮液等等；或腸胃外藥劑例如針劑(例如皮下注射，靜脈注射，肌肉注射，腹膜內(nèi)注射，滴注輸液等等)、外用藥劑(例如，透皮制劑，軟膏劑等等)、栓劑(例如直腸栓劑，陰道栓劑等等)、小丸(pellets)、鼻用制劑、肺部制劑(吸入)、眼用制劑等等。
這些藥劑可以是控制-釋放制劑，例如快速釋放制劑和緩釋制劑(例如緩釋微膠囊)。
在本發(fā)明藥物制劑中的本發(fā)明化合物相對于全部制劑的含量大約為0.01至約100％重量。本發(fā)明化合物的劑量根據(jù)給藥的患者、給藥途徑、疾病、病癥等等而變化。當口服給藥成年糖尿病患者(體重約60kg)該化合物時，每天約0.01至約30mg/kg體重，優(yōu)選每天約o.1至約20mg/kg體重，更優(yōu)選每天約1至約20mg/kg體重，其可以以即時或一天幾部分的形式給藥。
通常用作藥物制劑原料的各種有機或無機載體，用作藥理學(xué)可接受的載體，對于固體制劑，其以賦形劑、潤滑劑、粘合劑和崩解劑的形式加入；對于液體藥劑，以溶劑、溶解助劑、懸浮劑、等滲劑、緩沖液和安慰安慰劑的形式加入。必要時，可使用助劑例如防腐劑、抗氧化劑、著色劑、甜味劑、吸附劑、潤濕劑等等。
對于賦形劑，可以提及例如乳糖，蔗糖，D-甘露醇，淀粉，玉米淀粉，結(jié)晶纖維素，輕硅酸酐(light silicic anhydride)等等。
對于潤滑劑，可以提及例如硬脂酸鎂，硬脂酸鈣，滑石，膠體二氧化硅等等。
對于粘合劑，可以提及例如結(jié)晶纖維素，蔗糖，D-甘露醇，糊精，羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，聚乙烯吡咯烷酮，淀粉，蔗糖，凝膠，甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉等等。
對于崩解劑，可以提及例如淀粉，羧甲基纖維素，羧甲基纖維素鈣，羧甲基淀粉鈉，L-羥丙基纖維素等等。
對于溶劑，可以提及例如注射用水，醇，丙二醇，聚乙二醇，芝麻油，玉米油，橄欖油等等。
對于溶解助劑，可以提及例如聚乙二醇，丙二醇，D-甘露醇，苯甲酸芐酯，乙醇，三氨基甲烷，膽固醇，三乙醇胺，碳酸鈉，檸檬酸鈉等等。
對于懸浮劑，可以提及例如表面活性劑例如硬脂酰三乙醇胺，十二烷基硫酸鈉，月桂基氨基丙酸鹽，卵磷脂，苯扎氯銨，氯化芐乙氧銨，單硬脂酸甘油酯等等；親水性聚合物例如聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮，羧甲基纖維素鈉，甲基纖維素，羥甲基纖維素，羥乙基纖維素，羥丙基纖維素等等，等等。
對于等滲劑，可以提及例如葡萄糖，D-山梨糖醇，氯化鈉，甘油，D-甘露糖醇等等。
對于緩沖液，可以提及例如緩沖液例如磷酸鹽，乙酸鹽，碳酸鹽，檸檬酸鹽等等。
對于安慰劑，可以提及例如苯甲醇等等。
對于防腐劑，可以提及例如對羥基苯甲酸酯，三氯叔丁醇，苯甲醇，苯乙醇，脫氫乙酸，山梨酸等等。
對于抗氧化劑，可以提及例如亞硫酸鹽，抗壞血酸，α-生育酚等等。
對于著色劑，可以提及例如水溶性的食用焦油色素(例如食用色素，例如食用色素紅2號和3號，食用色素黃4號和5號，食用色素藍1號和2號等等)，不溶于水的色淀顏料(例如上述水溶性的食用焦油色素的鋁鹽等等)，天然色素(例如，β-胡羅卜素，葉綠素，紅氧化鐵等等)等等。對于甜味劑，可以提及例如糖精鈉，甘草甜素二鉀，阿司帕坦，蛇菊(stevia)等等。
本發(fā)明的化合物可以與藥物例如糖尿病治療劑、糖尿病并發(fā)癥治療劑、高脂血癥過多治療劑、抗高血壓藥、antiobestic劑、利尿劑、化療劑、免疫治療劑、抗炎藥、抗血栓形成藥劑、骨質(zhì)疏松癥治療劑、維生素、抗癡呆藥劑、失禁或尿頻治療劑、排尿困難治療劑組合使用(在下文被稱為藥物X)。
對于糖尿病治療劑，可以提及胰島素制劑(例如，從牛和豬的胰腺提取的動物胰島素制劑；使用大腸桿菌、酵母遺傳合成的人胰島素制劑；胰島素鋅；精蛋白鋅胰島素；胰島素的片段或衍生物(例如，INS-1等等)，口服胰島素制劑等等)，胰島素敏化劑(例如，吡格列酮或其鹽(優(yōu)選鹽酸鹽)，羅格列酮或其鹽(優(yōu)選馬來酸鹽)，Reglixane(JTT-501)，Netoglitazone(MCC-555)，GI-262570，F(xiàn)K-614，Rivoglitazone(CS-011)，Muraglitazar(BMS-298585)，在WO99/58510中描述的化合物(例如，(E)-4-[4-(5-甲基-2-苯基-4-唑基甲氧基)芐氧亞胺基]-4-苯丁酸)，描述在WO01/38325中的化合物，Tesaglitazar(AZ-242)，BM-13-1258，LM-4156，MBX-102，LY-519818，MX-6054，LY-510929，Balaglitazone(NN-2344)，T-131或其鹽，THR-0921等等)，α-葡糖苷酶抑制劑(例如，伏格列波糖(voglibose)，阿卡波糖，米格列醇，乙格列酯等等)，雙胍(例如，苯乙雙胍，二甲雙胍，丁雙胍或鹽其(例如，鹽酸鹽，富馬酸鹽，琥珀酸鹽)等等)，胰島素促泌劑[磺酰脲類(例如，甲苯磺丁脲，格列本脲，格列齊特，氯磺丙脲(chlorpropamide)，妥拉磺脲，醋酸己脲，格列吡脲，格列美脲等等)，瑞格列奈，色那列奈，米格列奈或其鈣鹽水合物，那格列萘，等等]，GLP-1受體激動劑[例如GLP-1，GLP-1MR藥劑，NN-2211，AC-2993(exendin-4)，BIM-51077，Aib(8，35)hGLP-1(7，37)NH2，CJC-1131等等]，二肽基肽酶IV抑制劑(例如，NVP-DPP-278，PT-100，P32/98，P93/01，NVP-DPP-728，LAF237，TS-021等等)，β3激動劑(e.g.，CL-316243，SR-58611-A，UL-TG-307，AJ-9677，AZ40140等等)，糊精激動劑(例如，普蘭林肽等等)，磷酸酪氨酸磷酸酶抑制劑(例如，釩酸鈉等等)，糖異生抑制劑(例如，糖原磷酸化酶抑制劑，葡萄糖-6-磷酸酯酶抑制劑，胰高血糖素拮抗劑等等)，SGLT(鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白)抑制劑(例如，T-1095等等)，11β-羥類固醇脫氫酶抑制劑(例如，BVT-3498等等)，adiponectin或其激動劑，IKK抑制劑(例如，AS-2868等等)，來普汀耐受性改進藥物，生長抑素激動劑(描述在WO01/25228、WO03/42204、WO98/44921、WO98/45285、WO99/22735等等中的化合物)，葡糖激酶活化劑(例如Ro-28-1675)等等。
糖尿病并發(fā)癥的治療劑的例子包括醛糖還原酶抑制劑(例如，脫瑞司他，依帕司他，折那司他，唑泊司他，法地司他(SNK-860)，AS-3201，Minalrestat(ARI-509)，CT-112等等)，神經(jīng)營養(yǎng)因子和其增強藥物(例如，NGF，NT-3，BDNF，描述在WO 01/14372中的神經(jīng)營養(yǎng)蛋白產(chǎn)物-分泌促進劑(例如，4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-[3-(2-甲基苯氧基)丙基]噁唑等等)等等)，蛋白激酶C(PKC)抑制劑(例如，ruboxistaurin mesylate；LY-333531等等)，AGE抑制劑(例如，ALT-945，匹馬吉定，pyratoxanthine，N-苯甲酰甲基噻唑溴化物(N-phenacylthiazolium bromide)(ALT-766)，EXO-226，ALT-711，Pyridorin，吡哆胺等等)，活性氧清除劑(例如，硫辛酸等等)，腦血管擴張劑(例如，硫必利等等)，生長抑素受體激動劑(BIM23190)和細胞凋亡信號調(diào)節(jié)激酶-1(ASK-1)抑制劑。
高脂血癥過多治療劑的例子包括HMG-CoA還原酶抑制劑(例如普伐他汀，西伐他汀，洛伐他汀，阿妥伐他汀，氟伐他汀，匹伐他汀，瑞舒伐他汀和其鹽(例如鈉鹽，鈣鹽)等等)，角鯊烯合成酶抑制劑(例如描述在WO97/10224中的化合物，例如N-[[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜氮雜(benzoxazepin)-3-基]乙?；鵠-哌啶-4-乙酸等等)，貝特類化合物(例如苯扎貝特，氯貝丁酯，降酯丙二醇酯，克利貝特等等)，抗氧化劑(例如硫辛酸，普羅布考)等等。
抗高血壓藥的例子包括血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(例如，卡托普利，依那普利，地拉普利等等)，血管緊張素II受體拮抗劑(例如氯沙坦，坎地沙坦環(huán)庚塞(candesartan cilexetil)，依普沙坦，丙戊沙坦，替米沙坦，伊貝沙坦，奧美沙坦(olmesartan medoxomil)，他索沙坦，1-[[2′-(2，5-二氫-5-氧代-4H-1，2，4-二唑-3-基)聯(lián)苯-4-基]甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-羧酸等等)，鈣通道阻斷劑(例如，馬尼地平，硝苯地平，氨氯地平，依福地平，尼卡地平等等)，可樂定等等。
抗肥胖的(antiobestic)藥劑的例子包括作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抗肥胖藥劑(例如，右芬氟拉明，苯氟拉明，芬特明，西布曲明，安非拉酮，右旋安非拉酮，馬吲哚，苯丙醇胺，氯芐雷司；MCH受體拮抗劑(例如，SB-568849；SNAP-7941；包含在WO 01/82925和WO 01/87834等等中的化合物)；神經(jīng)肽Y拮抗劑(例如，CP-422935等等)；大麻素受體拮抗劑(例如，SR-141716，SR-147778等等)；ghrelin拮抗劑；11β-羥類固醇脫氫酶抑制劑(例如，BVT-3498等等)等等)，胰脂肪酶抑制劑(例如，奧利司他，ATL-962等等)，β3激動劑(例如，CL-316243，SR-58611-A，UL-TG-307，AJ-9677，AZ40140等等)，肽減食欲藥(例如，來普汀，CNTF(Ciliary Neurotropic Factor)等等)，縮膽囊素激動劑(例如，林替曲特，F(xiàn)PL-15849等等)，拒食劑(例如P-57等等)等等。
利尿劑的例子包括黃嘌呤衍生物(例如，水楊酸鈉和可可堿，水楊酸鈣和可可堿等等)，噻嗪制劑(例如，乙噻嗪，環(huán)戊噻嗪，三氯甲基疊氮化合物(trichloromethyazide)，氫氯噻嗪，氫氟噻嗪，芐基氫氯噻嗪，戊氟噻嗪，多噻嗪，甲氯噻嗪等等)，抗醛甾酮制劑(例如，螺內(nèi)酯，氨苯蝶啶等等)，碳酸脫水酶抑制劑(例如，乙酰唑胺等等)，氯苯磺酰胺制劑(例如，氯噻酮，美夫西特，吲達帕胺等等)，阿佐塞米，異山梨醇，依他尼酸，吡咯他尼，布美他尼，呋塞米等等。
化療劑的例子包括烷化劑(例如，環(huán)磷酰胺，異環(huán)磷酰胺等等)，代謝拮抗物(例如，甲氨喋呤，5-氟尿嘧啶或其衍生物，等等)，抗癌癥抗生素(例如，絲裂霉素，阿霉素等等)，植物-衍生的抗癌癥藥劑(例如，長春新堿，長春地辛，紫杉酚等等)，順鉑，卡鉑，鬼臼亞乙苷等等。這些當中，優(yōu)選5-氟尿嘧啶衍生物中的去氧氟尿苷和neofurtulon。
免疫治療劑的例子包括微生物或細菌組分(例如，胞壁酰二肽衍生物，溶鏈菌制劑(picibanil)等等)，具有免疫性加強活性的多糖(例如，蘑菇多糖，西佐喃，云芝多糖(krestin)等等)，通過遺傳工程技術(shù)獲得的細胞因子(例如，干擾素，白介素(IL)等等)，克隆刺激因子(例如，粒細胞集落刺激因子，紅細胞生成素等等)等等，優(yōu)選白介素例如IL-1、IL-2、IL-12等等。
對于抗炎藥可以提及例如非甾族的抗炎藥例如阿斯匹林、乙酰氨基酚(acetoaminofen)、吲哚美辛等等。
抗血栓形成藥劑的例子包括肝素(例如，肝素鈉，肝素鈣，達肝素鈉等等)，華法林(例如，華法林鉀等等)，抗凝血酶藥物(例如，阿加曲班等等)，溶解血栓藥劑(例如，尿激酶，替來激酶，阿替普酶，那替普酶，孟替普酶，帕米普酶等等)，血小板聚集抑制劑(例如，鹽酸塞氯匹定，西洛他唑，廿六烷五烯酸乙酯(ethyl icosapentate)，貝前列素鈉，鹽酸沙格雷酯等等)等等。
骨質(zhì)疏松癥治療劑的例子包括阿法骨化醇，骨化三醇，依降鈣素，鮭魚降鈣素，雌甾三醇，依普黃酮，利塞膦酸二鈉鹽，氨羥二磷酸二鈉(pamidronatedisodium)，二膦酸鈉水合物(alendronate sodium hydrate)，因卡膦酸二鈉(incadronate disodium)等等。
對于維生素，可以提及例如維生素B1，維生素B12等等。
抗癡呆藥劑的例子包括他克林，多奈哌齊，利凡斯的明，加蘭他敏等等。
尿失禁或尿頻治療劑的例子包括黃酮哌酯鹽酸鹽，鹽酸羥丁寧，鹽酸丙哌維平(propiverine hydrochloride)等等。
可以提及的尿痛治療劑的例子包括乙?；憠A脂酶抑制劑(例如地斯的明)等等。
此外，在動物模型和臨床狀態(tài)下證實的、具有惡病質(zhì)-改進作用的藥物，例如環(huán)加氧酶抑制劑(例如，吲哚美辛等等)，黃體酮衍生物(例如，乙酸甲地孕酮)，糖甾類(glucosteroid)(例如，地塞米松等等)，甲氧氯普胺藥劑，四氫大麻醇藥劑，脂肪代謝改進藥劑(例如，二十碳五烯酸等等)，生長激素，IGF-1，或惡病質(zhì)-誘發(fā)因素的抗體例如TNF-α，LIF，IL-6，制瘤素M等等，可以與本發(fā)明的化合物組合使用。
進一步的，糖基化抑制劑(例如，ALT-711，等等)，神經(jīng)再生促進藥劑(例如Y-128，VX853，prosaptide等等)，抗抑郁藥(例如，地昔帕明，阿米替林，丙咪嗪，等等)，抗驚厥劑(例如拉莫三嗪(lamotrigine)，曲萊(trileptal)，左乙拉西坦(Keppra)，唑尼沙胺，普加巴林，Harkoseride，卡馬西平)，抗心律失常藥(例如美西律)，乙酰膽堿受體配體(例如ABT-594)，內(nèi)皮素受體拮抗劑(例如ABT-627)，單胺攝取抑制劑(例如曲馬多)，麻醉性鎮(zhèn)痛藥(例如嗎啡)，GABA受體激動劑(例如，加巴噴丁，加巴噴丁MR藥劑)，α2受體激動劑(例如可樂定)，局部鎮(zhèn)痛藥(例如辣椒素)，抗焦慮藥(例如苯并硫氮類)，磷酸二酯酶抑制劑(例如西地那非)，多巴胺受體激動劑(例如阿樸嗎啡)等等，也可以與本發(fā)明的化合物組合使用。
兩種或多種上述藥物X可以適當組合使用。
通過將本發(fā)明的化合物與藥物X組合，可以得到較高的效果，例如(1)與單獨給藥本發(fā)明化合物或藥物X相比較，本發(fā)明化合物或藥物X的劑量可以降低，(2)通過從本發(fā)明化合物中選擇具有不同作用和機理的藥物X，可以設(shè)定比較長的療程，(3)通過從本發(fā)明化合物中選擇具有不同作用和機理的藥物X，可以設(shè)計持續(xù)的治療效果，(4)通過將本發(fā)明化合物與藥物X組合使用，可以得到協(xié)同效應(yīng)，等等。
當本發(fā)明化合物與藥物X組合使用時，本發(fā)明化合物和藥物X的給藥時間沒有限制，并且本發(fā)明化合物與藥物X可以同時、或可以錯開時間給藥患者。藥物X的劑量可以按照臨床上使用劑量來確定，并且可以根據(jù)所給藥的患者、給藥途徑、疾病、組合物等等來恰當?shù)剡x擇。
本發(fā)明化合物和藥物X的給藥模式?jīng)]有特別限制，只要本發(fā)明化合物和藥物X組合給藥即可。這種給藥模式的例子包括下列方法(1)將本發(fā)明化合物和藥物X同時配制，得到給藥的單一制劑(single preparation)。(2)將本發(fā)明化合物和藥物X分別配制，得到兩種制劑，將兩種制劑通過相同給藥途徑同時給藥。(3)將本發(fā)明化合物和藥物X分別配制，得到兩種制劑，將兩種制劑通過相同給藥途徑錯開時間給藥。(4)將本發(fā)明化合物和藥物X分別配制，得到兩種制劑，將兩種制劑通過不同的給藥途徑同時給藥。(5)將本發(fā)明化合物和藥物X分別配制，得到兩種制劑，將兩種制劑通過不同的給藥途徑錯開時間給藥(例如，以該順序或以反順序給藥本發(fā)明的化合物和藥物X)，等等。
實施例參照下列參考實施例、實施例、制劑實施例和實驗實施例來進一步詳細說明本發(fā)明，其僅僅起實施例的作用，不應(yīng)該理解為限制性的，并且在沒有背離本發(fā)明范圍的條件下可以改變。
在下面參考實施例和實施例中的術(shù)語“室溫”表明通常從約10℃至約35℃的范圍。對于“％”，產(chǎn)率以mol/mol％計，用于色譜的溶劑以體積％計，其它的“％”以重量％計。由于寬峰而不能通過質(zhì)子NMR譜確定的OH質(zhì)子、NH質(zhì)子等等，沒有包括在數(shù)據(jù)內(nèi)。
本文中使用的其它符號是指下列s單峰d雙峰t三重峰q四重峰m多重峰br寬峰J偶合常數(shù)Hz赫茲CDCl3氘代氯仿1H NMR質(zhì)子核磁共振在下面參考實施例和實施例中，質(zhì)譜(MS)和核磁共振波譜(NMR)是在下列條件下測定的。
MS測定設(shè)備Waters Corporation ZMD，Waters Corporation ZQ2000或Micromass Ltd.，platform II。
電離法電子噴霧離子化(ESI)或常壓化學(xué)電離(APCI)。除非具體表明，否則使用ESI。
NMR測定設(shè)備Varian Gemini 200(200MHz)，Varian Gemini 300(300MHz)，Varian，AVANCE 300，Bruker BioSpin Corp。
在參考實施例和實施例中，通過制備HPLC純化是在下列條件下進行的。
制備HPLC設(shè)備Gilson，Inc.，高通過量純化系統(tǒng)柱YMC Combiprep ODS-A S-5μm，20×50mm溶劑溶液A；含有0.1％三氟乙酸的水，溶液B；含有0.1％三氟乙酸的乙腈梯度循環(huán)A0.00min(溶液A/溶液B＝90/10)，1.20min(溶液A/溶液B＝90/10)，4.75min(溶液A/溶液B＝0/100)，7.30min(溶液A/溶液B＝0/100)，7.40min(溶液A/溶液B＝90/10)，7.50min(溶液A/溶液B＝90/10)。
梯度循環(huán)B0.00min(溶液A/溶液B＝95/5)，1.00min(溶液A/溶液B＝95/5)，5.20min(溶液A/溶液B＝5/95)，6.40min(溶液A/溶液B＝5/95)，6.50min(溶液A/溶液B＝95/5)，6.60min(溶液A/溶液B＝95/5)。
流速25ml/min，檢測方法UV 220nm在本說明書中，熔點(m.p.)是指使用例如微熔點測量儀器(Büchi，B-545)測定的熔點等等。
通常，熔點根據(jù)測定儀器、測量條件等等而變化。在本說明書中的晶體可以顯示與本說明書所描述的不同的熔點，只要它在一般誤差范圍(generalerror range)之內(nèi)。
參考實施例12-(4-溴-3-甲基苯氧基)四氫-2H-吡喃 將4-溴-3-甲酚(4.72克，25.2mmol)、3，4-二氫-2H-吡喃(3.18克，37.8mmol)和對-甲苯磺酸吡啶(0.628克，2.50mmol)的二氯甲烷(100毫升)溶液在室溫下攪拌24小時。用水洗滌反應(yīng)混合物，并用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，得到黃色油狀物的標題化合物(7.11g，包括未反應(yīng)的3，4-二氫-2H-吡喃)。
1H NMR(CDCl3)δ1.58-2.06(6H，m)，2.35(3H，s)，3.56-3.63(1H，m)，3.83-3.91(1H，m)，5.37(1H，t，J＝3.1Hz)，6.77(1H，dd，J＝8.8，3.0Hz)，6.95(1H，d，J＝3.0Hz)，7.39(1H，d，J＝8.8Hz)。
參考實施例22′-甲基-4′-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)聯(lián)苯基-3-甲醛 將2-(4-溴-3-甲基苯氧基)四氫-2H-吡喃(7.11克，25.2mmol，包括3，4-二氫-2H-吡喃)和(3-甲酰基苯基)硼酸(4.50克，30.0mmol)溶于1M碳酸鈉溶液(60毫升)、乙醇(30毫升)和甲苯(60毫升)的混合物中，氬氣置換之后，加入四(三苯基膦)鈀(0)(1.73克，1.50mmol)。將反應(yīng)混合物在氬氣氛圍下、在80℃攪拌15小時。冷卻反應(yīng)混合物，加入水和乙酸乙酯，通過才利特(celite)濾出不溶性物質(zhì)。用飽和鹽水洗滌濾液的有機層，用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。將殘余物通過硅膠柱色譜(5％-30％乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(6.16g，產(chǎn)率82％，2步)，為淺黃色油狀物。
1H NMR(CDCl3)δ1.53-1.77(3H，m)，1.86-1.91(2H，m)，1.98-2.09(1H，m)，2.25(3H，s)，3.61-3.68(1H，m)，3.91-3.99(1H，m)，5.48(1H，t，J＝3.2Hz)，6.95-7.00(2H，m)，7.15(1H，d，J＝8.3Hz)，7.53-7.60(2H，m)，7.82-7.86(2H，m)，10.06(1H，s)。
參考實施例3[2′-甲基-4′-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)聯(lián)苯-3-基]甲醇 將2′-甲基-4′-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)聯(lián)苯基-3-甲醛(13.6克，45.9mmol)溶于1，2-二甲氧基乙烷(70毫升)和四氫呋喃(70毫升)的混合物中，并且在冰-冷卻下加入硼氫化鈉(0.870克，23.0mmol)。將混合物在相同溫度下攪拌3小時。向該反應(yīng)混合物中加入氯化銨水溶液，并用乙酸乙酯提取混合物。用飽和鹽水洗滌提取物，用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。將殘余物通過硅膠柱色譜(15％-50％乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(12.2g，產(chǎn)率89％)，為無色油狀物。
1H NMR(CDCl3)δ1.59-1.76(4H，m)，1.85-1.90(2H，m)，1.97-2.11(1H，m)，2.25(3H，s)，3.60-3.67(1H，m)，3.91-3.99(1H，m)，4.73(2H，d，J＝5.8Hz)，5.46(1H，t，J＝3.1Hz)，6.92-6.97(2H，m)，7.14(1H，d，J＝8.1Hz)，7.22-7.41(4H，m)。
參考實施例42-(4-溴-3，5-二甲基苯氧基)四氫-2H-吡喃 將4-溴-3，5-二甲苯酚(10.5克，52.2mmol)、3，4-二氫-2H-吡喃(8.83克，105mmol)和對-甲苯磺酸吡啶(2.64克，10.5mmol)的二氯甲烷(160毫升)溶液在室溫下攪拌80小時。減壓蒸發(fā)溶劑，對殘余物進行硅膠柱色譜(己烷-20％乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(11.5g，產(chǎn)率77％)，為無色油狀物。
1H NMR(CDCl3)δ1.56-1.75(3H，m)，1.80-2.07(3H，m)，2.37(6H，s)，3.55-3.64(1H，m)，3.83-3.93(1H，m)，5.37(1H，t，J＝3.1Hz)，6.80(2H，s)。
參考實施例52′，6′-二甲基-4′-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)聯(lián)苯基-3-甲醛 按照與參考實施例2相似的方法，由2-(4-溴-3，5-二甲基苯氧基)四氫-2H-吡喃和(3-甲酰基苯基)硼酸獲得黃色油狀物的標題化合物(產(chǎn)率83％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.57-1.78(3H，m)，1.82-1.93(2H，m)，1.99(6H，s)，2.04(1H，m)，3.65(1H，m)，3.97(1H，m)，5.47(1H，t，J＝3.0Hz)，6.84(2H，s)，7.42(1H，m)，7.58(1H，t，J＝7.5Hz)，7.67(1H，s)，7.86(1H，m)，10.05(1H，s)。
參考實施例6[2′，6′-二甲基-4′-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)聯(lián)苯-3-基]甲醇 按照與參考實施例3相似的方法，由2′，6′-二甲基-4′-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)聯(lián)苯基-3-甲醛獲得無色油狀物的標題化合物(產(chǎn)率83％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.55-1.79(4H，m)，1.80-1.93(2H，m)，2.00(6H，s)，2.03(1H，m)，3.64(1H，m)，3.97(1H，m)，4.73(2H，d，J＝5.7Hz)，5.45(1H，t，J＝3.0Hz)，6.81(2H，s)，7.07(1H，d，J＝7.5Hz)，7.13(1H，s)，7.33(1H，d，J＝7.5Hz)，7.40(1H，t，J＝7.8Hz)。
參考實施例72，6-二甲基-3′-[(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)甲基]聯(lián)苯基-4-醇
將2′，6′-二甲基-4′-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)聯(lián)苯基-3-甲醛(9.05克，29.2mmol)溶于1，2-二甲氧基乙烷(50毫升)和四氫呋喃(50毫升)的混合物中，并在冰-冷卻下加入硼氫化鈉(0.567克，15.0mmol)。將混合物在相同溫度下攪拌3小時。將10％檸檬酸水溶液加入到反應(yīng)混合物中，并用乙酸乙酯提取混合物。用飽和鹽水洗滌提取物，用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。將殘余物通過硅膠柱色譜(15％-50％乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(3.24g，產(chǎn)率36％)，為無色晶體。
1H NMR(CDCl3)δ1.47-1.93(6H，m)，1.98(3H，s)，1.99(3H，s)，3.50-3.58(1H，m)，3.88-3.96(1H，m)，4.54(1H，d，J＝12.1Hz)，4.68(1H，s)，4.73(1H，t，J＝3.4Hz)，4.83(1H，d，J＝12.1Hz)，6.59(2H，s)，7.04(1H，d，J＝7.3Hz)，7.13(1H，s)，7.30-7.34(1H，m)，7.38(1H，t，J＝7.3Hz)。
參考實施例82-{[4′-(芐氧基)-2，6-二甲基聯(lián)苯-3-基]甲氧基}四氫-2H-吡喃 將2，6-二甲基-3′-[(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)甲基]聯(lián)苯基-4-醇(1.78克，5.70mmol)、苯甲醇(0.885毫升，8.55mmol)和三丁基膦(2.13毫升，8.55mmol)的甲苯(80毫升)溶液在冰-冷卻下攪拌，并分小部份(by small portions)加入1，1′-(偶氮二羰基(azodicarbonyl))聯(lián)哌啶(2.16克，8.55mmol)。將混合物升溫至室溫，并攪拌24小時。將己烷(40mL)加入到反應(yīng)混合物中，并濾出沉淀的不溶性物質(zhì)。減壓濃縮濾液，并使用硅膠柱色譜(己烷-10％乙酸乙酯/己烷)純化殘余物，得到無色油狀的標題化合物(1.71g，產(chǎn)率75％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.47-1.93(6H，m)，2.01(3H，s)，2.02(3H，s)，3.50-3.57(1H，m)，3.88-3.96(1H，m)，4.54(1H，d，J＝12.2Hz)，4.73(1H，t，J＝3.5Hz)，4.83(1H，d，J＝12.2Hz)，5.07(2H，s)，6.75(2H，s)，7.05(1H，d，J＝7.2Hz)，7.14(1H，s)，7.30-7.48(7H，m)。
參考實施例9[4′-(芐氧基)-2′，6′-二甲基聯(lián)苯-3-基]甲醇
將2-{[4′-(芐氧基)-2′，6′-二甲基聯(lián)苯-3-基]甲氧基}四氫-2H-吡喃(1.71克，4.25mmol)和對甲苯磺酸一水合物(80.8毫克，0.425mmol)的甲醇(15毫升)溶液在室溫下攪拌20小時。減壓蒸發(fā)反應(yīng)溶劑，并用乙酸乙酯稀釋殘余物，用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。將殘余物通過硅膠柱色譜(20％-50％乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(1.13g，產(chǎn)率84％)，為無色油狀物。
1H NMR(CDCl3)δ1.65(1H，t，J＝5.9Hz)，2.01(6H，s)，4.73(2H，d，J＝5.9Hz)，5.07(2H，s)，6.75(2H，s)，7.07(1H，d，J＝7.3Hz)，7.13(1H，s)，7.30-7.48(7H，m)。
參考實施例102-{[4′-(2-乙氧基乙氧基)-2′，6′-二甲基聯(lián)苯-3-基]甲氧基}四氫-2H-吡喃 按照與參考實施例8相似的方法，由2，6-二甲基-3′-[(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)甲基]聯(lián)苯基-4-醇和2-乙氧基乙醇獲得無色油狀標題化合物(產(chǎn)率74％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.25(3H，t，J＝7.1Hz)，1.48-1.94(6H，m)，2.00(3H，s)，2.01(3H，s)，3.50-3.57(1H，m)，3.62(2H，q，J＝7.1Hz)，3.80(2H，t，J＝5.0Hz)，3.88-3.96(1H，m)，4.14(2H，t，J＝5.0Hz)，4.54(1H，d，J＝12.1Hz)，4.72(1H，t，J＝3.5Hz)，4.82(1H，d，J＝12.1Hz)，6.69(2H，s)，7.04(1H，d，J＝7.3Hz)，7.13(1H，s)，7.32(1H，d，J＝7.3Hz)，7.38(1H，t，J＝7.3Hz)。
參考實施例11[4′-(2-乙氧基乙氧基)-2′，6′-二甲基聯(lián)苯-3-基]甲醇 按照與參考實施例9相似的方法，由2-{[4′-(2-乙氧基乙氧基)-2′，6′-二甲基聯(lián)苯-3-基]甲氧基}四氫-2H-吡喃獲得無色油狀標題化合物(產(chǎn)率82％)。
MS m/z 301(MH+)參考實施例12(2E)-3-(2-氟-4-甲氧基苯基)丙烯酸乙酯 向冰-冷卻的二乙基膦?；宜嵋阴?9.45克，42.1mmol)的四氫呋喃(50毫升)溶液中加入氫化鈉(60％油懸浮液，1.54克，38.5mmol)和，并攪拌該混合物15分鐘。逐滴加入2-氟-4-甲氧苯甲醛(5.00g，32.4mmol)的四氫呋喃(30mL)溶液。將混合物在室溫下攪拌2小時并加入水。用乙酸乙酯提取混合物。用飽和鹽水洗滌提取物，用無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。將殘余物通過硅膠柱色譜(20％乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(7.07g，產(chǎn)率97％)，為無色油狀物。
1H NMR(CDCl3)δ1.33(3H，t，J＝7.1Hz)，3.83(3H，s)，4.26(2H，q，J＝7.1Hz)，6.41(1H，d，J＝16.2Hz)，6.61-6.73(2H，m)，7.45(1H，t，J＝8.6Hz)，7.75(1H，d，J＝16.2Hz)。
參考實施例133-(2-氟-4-甲氧基苯基)丙酸乙酯 將(2E)-3-(2-氟-4-甲氧基苯基)丙烯酸乙酯(7.07克，31.5mmol)、四氫呋喃(50毫升)、乙醇(5毫升)和氧化鉑(300毫克)的混合物在氫氣氛圍下、在室溫下攪拌過夜。濾出催化劑，并將濾液濃縮。將殘余物通過硅膠柱色譜(20％乙酸乙酯/己烷)純化，得到無色油狀標題化合物(5.97g，產(chǎn)率84％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.23(3H，t，J＝7.2Hz)，2.58(2H，t，J＝7.6Hz)，2.90(2H，t，J＝7.6Hz)，3.77(3H，s)，4.12(2H，q，J＝7.2Hz)，6.57-6.63(2H，m)，7.07-7.13(1H，m)。
參考實施例143-(2-氟-4-羥基苯基)丙酸乙酯
向3-(2-氟-4-甲氧基苯基)丙酸乙酯(57.4克，254mmol)和氯化鋁(101克，761mmol)的二氯甲烷(250毫升)溶液中逐滴加入1-辛硫醇(74.3克，508mmol)，并在室溫下攪拌該混合物2小時。將反應(yīng)混合物倒入到冰水中，并將該混合物攪拌30分鐘。分離有機層，用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。將殘余物通過硅膠柱色譜(20％乙酸乙酯/己烷)純化，得到無色油狀標題化合物(44.6g，產(chǎn)率83％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.23(3H，t，J＝7.2Hz)，2.58(2H，t，J＝8.1Hz)，2.89(2H，t，J＝8.1Hz)，4.12(2H，q，J＝7.2Hz)，6.51-6.56(2H，m)，7.01-7.06(1H，m)。
參考實施例152′，4′-二甲基聯(lián)苯基-3-羧酸乙酯 將(2，4-二甲基苯基)硼酸(3.0克，20.0mmol)、3-溴苯甲酸乙酯(4.3克，18.8mmol)和碳酸銫(9.8克，30.0mmol)加入到乙醇(20毫升)和甲苯(80毫升)的混合物中，氬氣置換之后，加入四(三苯基膦)鈀(0)(0.30克，0.26mmol)。將反應(yīng)混合物在氬氣氛圍下、在70℃攪拌18小時。冷卻反應(yīng)混合物，通過才利特濾出不溶性物質(zhì)。減壓濃縮濾液，并使用硅膠柱色譜(乙酸乙酯∶己烷＝1∶10)純化殘余物，得到無色油狀標題化合物(5.0g，產(chǎn)率100％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.39(3H，t，J＝7.0Hz)，2.23(3H，s)，2.37(3H，s)，4.38(2H，q，J＝7.0Hz)，7.02-7.54(5H，m)，8.00-8.05(2H，m)。
參考實施例16(2′，4′-二甲基聯(lián)苯-3-基)甲醇 在冰-冷卻下，向2′，4′-二甲基聯(lián)苯基-3-羧酸乙酯(5.0克，19.7mmol)的無水四氫呋喃(50毫升)溶液中加入氫化鋰鋁(0.91克，24.0mmol)，并在室溫下攪拌該混合物3小時。將反應(yīng)溶液用冰冷卻，并加入硫酸鈉10水合物(8.0g，24.8mmol)。在室溫下攪拌混合物1小時。通過才利特濾出沉淀的不溶性物質(zhì)，減壓濃縮濾液，得到無色油狀標題化合物(產(chǎn)率96％)。
1H NMR(CDCl3)δ2.24(3H，s)，2.36(3H，s)，4.73(2H，d，J＝6.0Hz)，7.00-7.45(7H，m)。
參考實施例172′，4′，6′-三甲基聯(lián)苯基-3-甲醛 按照與參考實施例15相似的方法，由(2，4，6-三甲基苯基)硼酸和3-溴苯甲醛獲得無色油狀標題化合物(產(chǎn)率76％)。
MS m/z 225(MH+)參考實施例18(2′，4′，6′-三甲基聯(lián)苯-3-基)甲醇 將2′，4′，6′-三甲基聯(lián)苯基-3-甲醛(2.36克，10.5mmol)溶于乙醇(20毫升)中，并將硼氫化鈉(0.40克，10.6mmol)加入到該溶液中。在冰冷卻下攪拌3小時之后，將檸檬酸水溶液加入到反應(yīng)溶液中。將混合物用乙酸乙酯提取，用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，減壓濃縮。將獲得的殘余物通過硅膠柱色譜(乙酸乙酯∶己烷＝1∶5-1∶2)純化，得到無色油狀標題化合物(1.66g，產(chǎn)率70％)。
1H NMR(CDCl3)δ2.00(6H，s)，2.33(3H，s)，4.73(2H，d，J＝6.2Hz)，6.94(2H，s)，7.00-7.42(4H，m)。
參考實施例196-甲氧基-2′，4′-二甲基聯(lián)苯基-3-甲醛 按照與參考實施例15相似的方法，由1-溴-2，4-二甲苯和(5-甲酰基-2-甲氧基苯基)硼酸獲得無色油狀標題化合物(產(chǎn)率87％)。
MS m/z 241(MH+)參考實施例20(6-甲氧基-2′，4′-二甲基聯(lián)苯-3-基)甲醇 按照與參考實施例18相似的方法、由6-甲氧基-2′，4′-二甲基聯(lián)苯基-3-甲醛獲得無色油狀標題化合物(產(chǎn)率88％)。
1H NMR(CDCl3)δ2.01(6H，s)，3.74(3H，s)，4.65(2H，d，J＝5.2Hz)，6.97(1H，d，J＝8.4Hz)，7.03(1H，d，J＝2.2Hz)，7.06-7.24(3H，m)，7.35(1H，dd，J＝2.6，8.4Hz)。
參考實施例212′，4′，6′-三甲基聯(lián)苯基-3-羧酸乙酯 按照與參考實施例15相似的方法，由(2，4，6-三甲基苯基)硼酸和3-溴苯甲酸乙酯獲得無色油狀標題化合物(產(chǎn)率80％)。
MS m/z 269(MH+)參考實施例224′-溴甲基-2′，6′-二甲基聯(lián)苯基-3-羧酸乙酯和2′-溴甲基-4′，6′-二甲基聯(lián)苯基-3-羧酸乙酯 的混合物將2′，4′，6′-三甲基聯(lián)苯基-3-羧酸乙酯(1.0克，3.73mmol)、N-溴代琥珀酰亞胺(0.70克，3.93mmol)和2，2′-偶氮雙(異丁腈)(azobis(isobutyronitrile))(65毫克，0.40mmol)的四氯化碳(30毫升)溶液在80℃攪拌5小時。冷卻反應(yīng)溶液至室溫，并濾出沉淀的不溶性物質(zhì)。減壓濃縮濾液，并使用硅膠柱色譜(乙酸乙酯∶己烷＝1∶10-1∶5)純化獲得的殘余物，得到無色油狀標題化合物的混合物(0.82g，產(chǎn)率64％)。將混合物不用分離就可以用于后續(xù)反應(yīng)。
MS m/z 348(MH+)參考實施例23[4′-[(4-氟苯氧基)甲基]-2′，6′-二甲基聯(lián)苯-3-基]甲醇和[2′-[(4-氟苯氧基)甲基]-4′，6′-二甲基聯(lián)苯-3-基]甲醇 的混合物將對-氟苯酚(0.32克，2.85mmol)和氫化鈉(89毫克，2.60mmol)在無水四氫呋喃(20毫升)-N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)中的混合溶液在冰冷卻下攪拌20分鐘。向該溶液中加入在參考實施例22中獲得的混合物(0.82g，2.36mmol)，并將該混合物在室溫下攪拌18小時。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)溶液，依次用檸檬酸水溶液、水和飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，減壓濃縮。將獲得的淺黃色油狀物溶于無水四氫呋喃(30mL)中，并將該混合物用冰冷卻。向該溶液中逐滴加入1.5mol/l的氫化二異丁基鋁甲苯溶液(5.0mL，7.5mmol)。將溶液在冰冷卻下攪拌5小時，并將稀鹽酸加入到該反應(yīng)溶液中。將混合物用乙酸乙酯提取，用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，減壓濃縮。將獲得的殘余物通過硅膠柱色譜(乙酸乙酯∶己烷＝1∶10-1∶5-1∶3-1∶1)純化，得到標題化合物的混合物的無色油狀物(0.74g，產(chǎn)率93％)。將混合物不用分離就可以用于后續(xù)反應(yīng)。
MS m/z 319(M-OH)參考實施例243-[4-[(3-溴芐基)氧基]苯基]丙酸甲酯 在0℃，伴隨著攪拌向3-(4-羥基苯基)丙酸甲酯(0.3克，1.67mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(4.0毫升)溶液中加入60％氫化鈉(0.073克，1.83mmol)，并在相同溫度下攪拌該混合物15分鐘。然后，在0℃伴隨著將3-溴芐基溴化物(0.44g，1.75mmol)加入到該混合物中，并在室溫下攪拌該混合物2小時。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，并用5％硫酸氫鉀水溶液和飽和鹽水洗滌。用硫酸鎂干燥乙酸乙酯層，減壓濃縮，得到標題化合物無色粉末(0.84g，產(chǎn)率72％)。
1H NMR(CDCl3)δ2.60(2H，t，J＝7.8Hz)，2.90(2H，t，J＝7.8Hz)，3.67(3H，s)，5.01(2H，s)，6.88(2H，d，J＝8.4Hz)，7.12(2H，d，J＝8.4Hz)，7.25(1H，m)，7.35(1H，d，J＝7.5Hz)，7.45(1H，d，J＝7.5Hz)，7.59(1H，s)。
參考實施例254′-(甲氧基甲氧基)-2′，6′-二甲基聯(lián)苯基-3-甲醛 在70℃，將4′-羥基-2′，6′-二甲基聯(lián)苯基-3-甲醛(4.5克，19.9mmol)、氯甲基甲醚(2.3毫升，30.3mmol)、碳酸鉀(5.5克，39.8mmol)和碘化鉀(0.66克，3.98mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(50毫升)中的混合物攪拌20小時。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)溶液，依次用檸檬酸水溶液、水和飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，減壓濃縮。將獲得的殘余物通過硅膠柱色譜(乙酸乙酯∶己烷＝3∶97-1∶9)純化，得到標題化合物(1.7g，產(chǎn)率32％)，為無色油狀物。
MS m/z 271(MH+)參考實施例26[4′-(甲氧基甲氧基)-2′，6′-二甲基聯(lián)苯-3-基]甲醇 按照與參考實施例3相似的方法、由4′-(甲氧基甲氧基)-2′，6′-二甲基聯(lián)苯基-3-甲醛獲得無色油狀物的標題化合物(產(chǎn)率89％)。
MS m/z 255(MH+)參考實施例272，2-二氟-3-(4-羥基苯基)丙酸乙酯
向按照Synthesis，vol.13，pp.1917-1924(2000)中描述的方法合成的2，2-二氟-3-(4-甲氧基苯基)丙酸乙酯(1.72克，7.05mmol)和氯化鋁(2.82克，21.2mmol)的二氯甲烷(50毫升)溶液中逐滴加入1-辛硫醇(2.06克，14.1mmol)，并在室溫下攪拌該混合物2小時。將反應(yīng)混合物倒入到冰水中，并將該混合物攪拌30分鐘。分離有機層，用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。將殘余物通過硅膠柱色譜(8％-60％乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(0.90g，產(chǎn)率56％)，為無色油狀物。
1H NMR(CDCl3)δ1.26(3H，t，J＝7.1Hz)，3.30(2H，t，J＝16.3Hz)，4.25(2H，q，J＝7.2Hz)，4.84(1H，s)，6.74-6.82(2H，m)，7.13(2H，d，J＝8.3Hz)。
參考實施例282-(4-溴-3，5-二甲基苯氧基)-6-甲基吡啶 向氫氧化鈉(0.23克，5.81mmol)的甲醇(50毫升)溶液中加入4-溴-3，5-二甲苯酚(1.17克，5.81mmol)，并在室溫下將該混合物靜置10分鐘，濃縮至干，得到4-溴-3，5-二甲苯酚鈉鹽(1.30g)。然后，將獲得的4-溴-3，5-二甲苯酚鈉鹽(1.30克)、2-溴-6-甲基吡啶(1.0克，5.81mmol)和銅粉(11毫克，0.17mmol)的混合物在185℃攪拌1小時。冷卻反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯稀釋，用水和飽和鹽水洗滌，干燥并減壓濃縮。將殘余物用硅膠柱色譜(己烷-己烷/乙酸乙酯＝5/1)純化，得到標題化合物(1.25g，產(chǎn)率74％)，為淺黃色油狀物。
MS(ESI+)292(M+H)，294參考實施例292′，6′-二甲基-4′-[(6-甲基吡啶-2-基)氧基]聯(lián)苯基-3-甲醛
按照與參考實施例2相似的方法、由2-(4-溴-3，5-二甲基苯氧基)-6-甲基吡啶和(3-甲?；交?硼酸獲得無色油狀物的標題化合物(產(chǎn)率94％)。
MS(ESI+)318(M+H)參考實施例30{2′，6′-二甲基-4′-[(6-甲基吡啶-2-基)氧基]聯(lián)苯-3-基}甲醇 按照與參考實施例3相似的方法、由2′，6′-二甲基-4′-[(6-甲基吡啶-2-基)氧基]聯(lián)苯基-3-甲醛獲得無色油狀物的標題化合物(產(chǎn)率98％]。
MS(ESI+)320(M+H)參考實施例312-溴-5-(2-乙氧基乙氧基)-1，3-二甲苯 在室溫下伴隨著攪拌向4-溴-3，5-二甲基苯酚(12克，59.7mmol)、碘化鉀(1.5克，9.0mmol)和碳酸鉀(9.9克，71.6mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(80毫升)溶液中加入2-氯乙基乙醚(9.7克，89.3mmol)，并在70℃攪拌該混合物2天。將反應(yīng)混合物冷卻并減壓濃縮。將殘余物在乙酸乙酯和水之間分配。用飽和鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。將殘余物用硅膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯＝19/1)純化，得到標題化合物(15.9g，產(chǎn)率98％)，為黃色油狀物。
MS(ESI+)274(M+H)參考實施例32[4-(2-乙氧基乙氧基)-2，6-二甲基苯基]硼酸
在-78℃伴隨著攪拌向2-溴-5-(2-乙氧基乙氧基)-1，3-二甲苯(10.0克，36.6mmol)的四氫呋喃(100毫升)溶液中加入正丁基鋰己烷溶液(1.6M，25.1毫升，40.2mmol)。將反應(yīng)混合物在相同溫度下攪拌30分鐘，并加入三異丙基硼酸酯(10.5毫升，45.5mmol)。將反應(yīng)混合物升溫至室溫，并攪拌3小時。將5N鹽酸(20mL)加入到反應(yīng)混合物中，并將混合物在乙酸乙酯和水之間分配。將有機層用硫酸鎂干燥，并減壓濃縮。將殘余物用己烷/乙醚洗滌并干燥，得到淺黃色晶體的標題化合物(5.9g，產(chǎn)率68％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.24(3H，t，J＝7.0Hz)，2.36(6H，s)，3.60(2H，q，J＝7.0Hz)，3.77(2H，t，J＝5.0Hz)，4.09(2H，t，J＝5.0Hz)，4.52(2H，s)，6.58(2H，s)。
參考實施例334′-(2-乙氧基乙氧基)-6-甲氧基-2′，6′-二甲基聯(lián)苯基-3-羧酸甲酯 將3-溴-4-甲氧基苯甲酸甲酯(0.90克，3.67mmol)、[4-(2-乙氧基乙氧基)-2，6-二甲基苯基]硼酸(0.87克，3.67mmol)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(0.13克，0.15mmol)、2-(雙環(huán)己基膦基)聯(lián)苯(79毫克，0.22mmol)、磷酸三鉀(1.56克，7.34mmol)和甲苯(20毫升)的混合物在氮氣氛圍下在90℃攪拌18小時。冷卻反應(yīng)混合物，并濾出不溶性物質(zhì)。減壓濃縮濾液，并使用硅膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯＝9/1-己烷/乙酸乙酯＝1/1)純化殘余物，得到黃色油狀物的標題化合物(0.71g，產(chǎn)率54％)。
MS(ESI+)359(M+H)參考實施例34[4′-(2-乙氧基乙氧基)-6-甲氧基-2′，6′-二甲基聯(lián)苯-3-基]甲醇
按照與參考實施例16相似的方法，由4′-(2-乙氧基乙氧基)-6-甲氧基-2′，6′-二甲基聯(lián)苯基-3-羧酸甲酯獲得無色油狀物的標題化合物(產(chǎn)率100％)。
MS(ESI+)331(M+H)參考實施例354′-羥基-2′，6′-二甲基聯(lián)苯基-3-甲醛 按照與參考實施例2相似的方法，由4-溴-3，5-二甲苯酚和(3-甲?；交?硼酸獲得淺黃色晶體的標題化合物(產(chǎn)率83％)。
MS(ESI+)227(M+H)參考實施例364′-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2′，6′-二甲基聯(lián)苯基-3-甲醛 在室溫下伴隨著攪拌向4′-羥基-2′，6′-二甲基聯(lián)苯基-3-甲醛(9.0克，39.8mmol)和咪唑(2.98克，43.8mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(100毫升)溶液中加入叔丁基二甲基氯硅烷(6.6克，43.8mmol)，并在室溫下攪拌該混合物4小時。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物，用水和飽和鹽水洗滌，干燥并減壓濃縮。將殘余物通過硅膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯＝10/1-己烷/乙酸乙酯＝4/1)純化，得到黃色油狀物的標題化合物(10.5g，產(chǎn)率77％)。
1H NMR(CDCl3)δ0.25(6H，s)，1.02(9H，s)，1.97(6H，s)，6.62(2H，s)，7.44(1H，dt，J＝1.5，7.5Hz)，7.59(1H，t，J＝7.5Hz)，7.68(1H，t，J＝1.5Hz)，7.86(1H，dt，J＝1.5，7.5Hz)，10.06(1H，s)。
參考實施例37(4′-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2′，6′-二甲基聯(lián)苯-3-基)甲醇 按照與參考實施例3相似的方法，由4′-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2′，6′-二甲基聯(lián)苯基-3-甲醛獲得標題化合物無色晶體(產(chǎn)率89％)。
1H NMR(CDCl3)δ0.23(6H，s)，1.00(9H，s)，1.96(6H，s)，4.73(2H，s)，6.58(2H，s)，7.07(1H，d，J＝7.5Hz)，7.13(1H，s)，7.32(1H，d，J＝7.5Hz)，7.40(1H，t，J＝7.5Hz)。
參考實施例38(2E)-3-[4-(芐氧基)苯基]丙烯酸叔丁酯 按照與參考實施例12相似的方法，由4-(芐氧基)苯甲醛和二乙基膦?；宜崾宥□カ@得標題化合物無色晶體(產(chǎn)率94％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.53(9H，s)，5.09(2H，s)，6.24(1H，d，J＝15.9Hz)，6.96(2H，d，J＝9.0Hz)，7.32-7.49(7H，m)，7.54(1H，d，J＝15.9Hz)。
參考實施例393-(4-羥基苯基)丙酸叔丁酯 將(2E)-3-[4-(芐氧基)苯基]丙烯酸叔丁酯(13.3克，42.8mmol)、10％鈀碳(1.3克)，乙醇(100毫升)和乙酸乙酯(30毫升)的混合物在氫氣氛圍下、在室溫下攪拌19小時。濾出催化劑，并將濾液減壓濃縮，得到標題化合物無色晶體(7.5g，產(chǎn)率79％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.41(9H，s)，2.50(2H，t，J＝7.8Hz)，2.83(2H，t，J＝7.8Hz)，6.74(2H，d，J＝8.7Hz)，7.06(2H，d，J＝8.7Hz)。
參考實施例402，6-二甲基-4-硝基苯基三氟甲磺酸酯 在0℃伴隨著攪拌向2，6-二甲基-硝基酚(5.0克，29.9mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(50毫升)溶液中加入氫化鈉(60％，1.44克，35.9mmol)，并攪拌該混合物10分鐘。加入N-苯基二(三氟甲磺酰亞胺)(12.8克，35.9mmol)，并在相同溫度下攪拌該混合物2小時。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物，用水和飽和鹽水洗滌，干燥并減壓濃縮。將殘余物通過硅膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯＝10/1-己烷/乙酸乙酯＝5/1)純化，得到標題化合物黃色油狀物(9.2g，產(chǎn)率100％)。
1H NMR(CDCl3)δ2.50(6H，s)，8.03(2H，s)。
參考實施例41(2′，6′-二甲基-4′-硝基聯(lián)苯-3-基)甲醇 將2，6-二甲基-4-硝基苯基三氟甲磺酸酯(9.2克，29.9mmol)、3-(甲?；交?硼酸(4.7克，31.4mmol)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(1.10克，1.20mmol)、rac-2，2′-二(二苯基膦基)-1，1′-聯(lián)萘(1.12克，1.80mmol)、碳酸銫(14.6克，44.9mmol)和甲苯(150毫升)的混合物在氮氣氛圍下在90℃攪拌18小時。冷卻反應(yīng)混合物，并濾出不溶性物質(zhì)。減壓濃縮濾液，并使用硅膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯＝9/1-己烷/乙酸乙酯＝2/1)純化殘余物，得到黃色油狀物(1.0g)。在0℃伴隨著攪拌向獲得的黃色油狀物(1.0克)、甲醇(10毫升)和四氫呋喃(10毫升)的混合物中加入硼氫化鈉(74毫克，1.96mmol)，并在相同溫度下攪拌該混合物2小時。向反應(yīng)混合物中加入水和乙酸乙酯，以分配混合物。將有機層用硫酸鎂干燥，并減壓濃縮。使用硅膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯＝4/1-己烷/乙酸乙酯＝1/1)純化殘余物，得到標題化合物淺黃色晶體(0.44g，產(chǎn)率6％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.74(1H，t，J＝5.7Hz)，2.11(6H，s)，4.77(2H，d，J＝5.7Hz)，7.04(1H，m)，7.12(1H，s)，7.41(1H，d，J＝7.8Hz)，7.48(1H，t，J＝7.5Hz)，7.97(2H，s)。
參考實施例421-氧雜-6-硫雜螺[2.5]辛烷 在氮氣氛圍下，在室溫下，向三甲基氧化锍碘化物(37.1克，165.1mmol)的二甲亞砜(120毫升)懸浮液中慢慢地加入氫化鈉(6.10克，152.4mmol)，攪拌1小時之后，用20分鐘逐滴加入四氫-4H-噻喃-4-酮(14.8克，127.0mmol)的二甲亞砜(60毫升)溶液。將反應(yīng)溶液在室溫下進一步攪拌14小時，用水稀釋并用乙醚提取。用水和飽和鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。在室溫下靜置殘余物，用少量己烷洗滌所獲得的晶體，干燥，得到標題化合物無色針狀晶體(8.22g，產(chǎn)率50％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.69-1.82(2H，m)，1.93-2.09(2H，m)，2.56-2.73(4H，m)，2.85-3.01(2H，m)。
參考實施例434′-[(4-羥基四氫-2H-噻喃-4-基)甲氧基]-2′，6′-二甲基聯(lián)苯基-3-甲醛 在室溫下伴隨著攪拌向1-氧雜-6-硫雜螺[2.5]辛烷(6.33克，48.6mmol)和4′-羥基-2′，6′-二甲基聯(lián)苯基-3-甲醛(10.0克，44.2mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(150毫升)溶液中加入碳酸鉀(6.11克，44.2mmol)，并在100℃攪拌該混合物12小時。將反應(yīng)混合物減壓濃縮。向殘余物中加入1M鹽酸，以中和該溶液，并用乙酸乙酯提取該混合物。用無水硫酸鈉干燥提取物，減壓濃縮，通過向所獲得的油狀物中加入二異丙醚進行結(jié)晶。過濾收集晶體，得到標題化合物無色晶體(12.3g，產(chǎn)率78％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.76-1.91(2H，m)，2.00(6H，s)，2.06-2.17(2H，m)，2.19(1H，s)，2.41-2.55(2H，m)，3.03-3.19(2H，m)，3.81(2H，s)，6.69(2H，s)，7.37-7.46(1H，m)，7.55-7.71(2H，m)，7.83-7.92(1H，m)，10.05(1H，s)。
參考實施例444-({[3′-(羥甲基)-2，6-二甲基聯(lián)苯-4-基]氧基}甲基)四氫-2H-噻喃-4-醇 按照與參考實施例3相似的方法、由4′-[(4-羥基四氫-2H-噻喃-4-基)甲氧基]-2′，6′-二甲基聯(lián)苯基-3-甲醛獲得標題化合物無色晶體(產(chǎn)率100％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.70(1H，t，J＝5.8Hz)，1.76-1.90(2H，m)，2.01(6H，s)，2.05-2.16(2H，m)，2.20(1H，s)，2.40-2.53(2H，m)，3.03-3.18(2H，m)，3.80(2H，s)，4.73(2H，d，J＝5.8Hz)，6.67(2H，s)，7.02-7.09(1H，m)，7.12(1H，s)，7.31-7.37(1H，m)，7.41(1H，t，J＝7.4Hz)。
參考實施例453-溴-4-羥基苯甲酸甲酯 將3-溴-4-羥基苯甲酸(50.4克，232mmol)和濃硫酸(17毫升)的甲醇(330毫升)溶液回流加熱24小時。將該反應(yīng)混合物用氫氧化鈉水溶液中和。減壓除去甲醇，并用乙酸乙酯提取殘余物。用碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌提取物，用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。將獲得的晶體用乙醚/己烷洗滌，得到標題化合物(45.5g，產(chǎn)率85％)，為淺粉紅色晶體。
MS m/z 231(MH+)參考實施例463-溴-4-異丙氧基苯甲酸甲酯 向3-溴-4-羥基苯甲酸甲酯(15.0克，64.9mmol)、2-溴丙烷(7.68毫升，77.9mmol)和碘化鉀(1.0克，6.49mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(200毫升)溶液中加入碳酸鉀(13.5克，97.4mmol)，并在80℃攪拌該混合物2小時。將反應(yīng)混合物減壓濃縮。向獲得的殘余物中加入鹽水，并用乙酸乙酯提取混合物。用無水硫酸鈉干燥提取物，減壓濃縮。將殘余物用硅膠柱色譜(己烷-己烷/乙酸乙酯＝9/1)純化，得到標題化合物(14.6g，產(chǎn)率83％)，為無色油狀物。
1H NMR(CDCl3)δ1.41(6H，d，J＝6.0Hz)，3.89(3H，s)，4.59-4.75(1H，m)，6.90(1H，d，J＝8.9Hz)，7.94(1H，dd，J＝8.7，2.1Hz)，8.23(1H，d，J＝2.1Hz)。
參考實施例47(4-溴-3，5-二甲基苯氧基)(叔丁基)二甲基甲硅烷 按照與參考實施例36相似的方法，由4-溴-3，5-二甲苯酚獲得標題化合物無色油狀物(產(chǎn)率97％)。
1H NMR(CDCl3)δ0.18(6H，s)，0.97(9H，s)，2.34(6H，s)，6.57(2H，s)。
參考實施例48(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2，6-二甲基苯基)硼酸
按照與參考實施例32相似的方法，由(4-溴-3，5-二甲基苯氧基)(叔丁基)二甲基甲硅烷獲得標題化合物淺黃色棱形晶體(產(chǎn)率53％)。
1H NMR(CDCl3)δ0.19(6H，s)，0.98(9H，s)，2.32(6H，s)，4.58(2H，s)，6.47(2H，s)。
參考實施例494′-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-6-異丙氧基-2′，6′-二甲基聯(lián)苯基-3-羧酸甲酯 將(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2，6-二甲基苯基)硼酸(500毫克，1.83mmol)和3-溴-4-異丙氧基苯甲酸甲酯(667毫克，2.38mmol)的混合物溶于2M水碳酸鈉水溶液(2.38毫升)和甲苯(20毫升)的混合物中，氬氣置換之后，加入2-雙環(huán)己基膦基-2′-(N，N-二甲基氨基)聯(lián)苯(118毫克，0.29mmol)和三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(67.0毫克，0.07mmol)。將反應(yīng)混合物在氬氣氛下回流加熱1天。冷卻反應(yīng)混合物，加入鹽水。用乙酸乙酯提取混合物，用無水硫酸鈉干燥有機層，減壓濃縮。將殘余物用硅膠色譜(己烷-己烷/乙酸乙酯＝10/1)純化，得到黃色油狀物的標題化合物(642mg，產(chǎn)率82％)。
1H NMR(CDCl3)δ0.19-0.26(6H，m)，1.00(9H，s)，1.17(6H，d，J＝6.0Hz)，1.92(6H，s)，3.87(3H，s)，4.42-4.57(1H，m)，6.57(2H，s)，6.95(1H，d，J＝8.7Hz)，7.74(1H，d，J＝2.3Hz)，7.99(1H，dd，J＝8.7，2.4Hz)。
參考實施例50(4′-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-6-異丙氧基-2′，6′-二甲基聯(lián)苯-3-基)甲醇
按照與參考實施例16相似的方法、由4′-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-6-異丙氧基-2′，6′-二甲基聯(lián)苯基-3-羧酸甲酯獲得無色油狀物的標題化合物(產(chǎn)率85％)。
1H NMR(CDCl3)δ0.22(6H，s)，1.00(9H，s)，1.10(6H，d，J＝6.2Hz)，1.94-1.98(6H，m)，4.16-4.31(1H，m)，4.64(2H，d，J＝3.6Hz)，6.57(2H，s)，6.94(1H，d，J＝8.5Hz)，7.04(1H，d，J＝2.1Hz)，7.24-7.31(1H，m)。
實施例13-(4-{[2′-甲基-4′-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)聯(lián)苯-3-基]甲氧基}苯基)丙酸甲酯 將3-(4-羥基苯基)丙酸甲酯(1.43克，7.94mmol)、[2′-甲基-4′-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)聯(lián)苯-3-基]甲醇(2.37克，7.94mmol)和三丁基膦(2.97毫升，11.9mmol)的甲苯(120毫升)溶液在冰-冷卻下攪拌，并分小部份加入1，1′-(偶氮二羰基)聯(lián)哌啶(3.00克，11.9mmol)。將混合物升溫至室溫，并攪拌24小時。將己烷(60mL)加入到反應(yīng)混合物中，并濾出沉淀的不溶性物質(zhì)。減壓濃縮濾液，并使用硅膠柱色譜(己烷-20％乙酸乙酯/己烷)純化殘余物，得到無色油狀物的標題化合物(3.05g，產(chǎn)率83％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.58-1.75(3H，m)，1.85-1.90(2H，m)，1.97-2.08(1H，m)，2.23(3H，s)，2.60(2H，t，J＝7.8Hz)，2.89(2H，t，J＝7.8Hz)，3.61-3.66(4H，m)，3.91-3.99(1H，m)，5.07(2H，s)，5.46(1H，t，J＝3.1Hz)，6.88-6.97(4H，m)，7.08-7.16(3H，m)，7.24-7.27(1H，m)，7.35-7.43(3H，m)。
實施例2
3-(4-{[2′-甲基-4′-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)聯(lián)苯-3-基]甲氧基}苯基)丙酸 向3-(4-{[2′-甲基-4′-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)聯(lián)苯-3-基]甲氧基}苯基)丙酸甲酯(0.599克，1.30mmol)的甲醇(6毫升)和四氫呋喃(6毫升)溶液中加入2M氫氧化鈉水溶液(2毫升)，并在室溫下攪拌該混合物24小時。將水加入到反應(yīng)混合物中，并用10％檸檬酸水溶液中和混合物，用乙酸乙酯提取。用飽和鹽水洗滌提取物，用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。將殘余物用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶，得到標題化合物無色針形結(jié)晶(0.436g，產(chǎn)率75％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.58-1.76(3H，m)，1.85-1.90(2H，m)，1.97-2.10(1H，m)，2.23(3H，s)，2.65(2H，t，J＝7.6Hz)，2.91(2H，t，J＝7.6Hz)，3.60-3.66(1H，m)，3.91-3.99(1H，m)，5.08(2H，s)，5.46(1H，t，J＝3.1Hz)，6.89-6.97(4H，m)，7.11-7.16(3H，m)，7.24-7.27(1H，m)，7.35-7.43(3H，m)。
實施例33-{4-[(4′-羥基-2′-甲基聯(lián)苯-3-基)甲氧基]苯基}丙酸甲酯 將3-(4-{[2′-甲基-4′-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)聯(lián)苯-3-基]甲氧基}苯基)丙酸甲酯(3.78克，8.21mmol)和對甲苯磺酸一水合物(0.156克，0.821mmol)的甲醇(60毫升)溶液在室溫下攪拌2小時。減壓蒸發(fā)反應(yīng)溶劑，并用乙酸乙酯稀釋殘余物，用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。將殘余物通過硅膠柱色譜(20％-60％乙酸乙酯/己烷)純化，得到無色粘性油狀物的標題化合物(3.04g，產(chǎn)率98％)。
MS m/z 377(MH+)實施例43-{4-[(4′-羥基-2′-甲基聯(lián)苯-3-基)甲氧基]苯基}丙酸
按照與實施例2相似的方法，由3-{4-[(4′-羥基-2′-甲基聯(lián)苯-3-基)甲氧基]苯基}丙酸甲酯獲得標題化合物無色棱形晶體(產(chǎn)率31％，用己烷-乙酸乙酯重結(jié)晶)。
1H NMR(CDCl3)δ2.21(3H，s)，2.65(2H，t，J＝7.7Hz)，2.91(2H，t，J＝7.7Hz)，5.07(2H，s)，6.69-6.75(2H，m)，6.92(2H，d，J＝8.7Hz)，7.09-7.15(3H，m)，7.23-7.26(1H，m)，7.35-7.43(3H，m)。
實施例53-{4-[(4′-甲氧基-2′-甲基聯(lián)苯-3-基)甲氧基]苯基}丙酸甲酯 按照與實施例1相似的方法，由3-{4-[(4′-羥基-2′-甲基聯(lián)苯-3-基)甲氧基]苯基}丙酸甲酯和甲醇獲得淺黃色油狀物的標題化合物(產(chǎn)率92％)。
1H NMR(CDCl3)δ2.24(3H，s)，2.60(2H，t，J＝7.8Hz)，2.89(2H，t，J＝7.8Hz)，3.66(3H，s)，3.83(3H，s)，5.07(2H，s)，6.77-6.82(2H，m)，6.91(2H，d，J＝8.7Hz)，7.10-7.17(3H，m)，7.24-7.27(1H，m)，7.35-7.43(3H，m)。
實施例63-{4-[(4′-甲氧基-2′-甲基聯(lián)苯-3-基)甲氧基]苯基}丙酸 按照與實施例2相似的方法，由3-{4-[(4′-甲氧基-2′-甲基聯(lián)苯-3-基)甲氧基]苯基}丙酸甲酯獲得標題化合物無色針形結(jié)晶(產(chǎn)率56％，用己烷-乙酸乙酯重結(jié)晶)。
1H NMR(CDCl3)δ2.24(3H，s)，2.65(2H，t，J＝7.7Hz)，2.91(2H，t，J＝7.7Hz)，3.83(3H，s)，5.08(2H，s)，6.77-6.81(2H，m)，6.92(2H，d，J＝8.7Hz)，7.11-7.18(3H，m)，7.24-7.27(1H，m)，7.36-7.44(3H，m)。
實施例73-(4-{[4′-(環(huán)丙基甲氧基)-2′-甲基聯(lián)苯-3-基]甲氧基}苯基)丙酸甲酯 按照與實施例1相似的方法，由3-{4-[(4′-羥基-2′-甲基聯(lián)苯-3-基)甲氧基]苯基}丙酸甲酯和環(huán)丙基甲醇獲得無色油狀物的標題化合物(產(chǎn)率85％)。
MS m/z 431(MH+)實施例83-(4-{[4′-(環(huán)丙基甲氧基)-2′-甲基聯(lián)苯-3-基]甲氧基}苯基)丙酸 按照與實施例2相似的方法，由3-(4-{[4′-(環(huán)丙基甲氧基)-2′-甲基聯(lián)苯-3-基]甲氧基}苯基)丙酸甲酯獲得標題化合物無色針形結(jié)晶(產(chǎn)率43％，用己烷-乙酸乙酯重結(jié)晶)。
MS m/z 417(MH+)實施例93-{4-[(4′-異丙氧基-2′-甲基聯(lián)苯-3-基)甲氧基]苯基}丙酸甲酯 按照與實施例1相似的方法，由3-{4-[(4′-羥基-2′-甲基聯(lián)苯-3-基)甲氧基]苯基}丙酸甲酯和2-異丙醇獲得無色油狀物的標題化合物(產(chǎn)率78％)。
MS m/z 419(MH+)實施例10
3-{4-[(4′-異丙氧基-2′-甲基聯(lián)苯-3-基)甲氧基]苯基}丙酸 按照與實施例2相似的方法，由3-{4-[(4′-異丙氧基-2′-甲基聯(lián)苯-3-基)甲氧基]苯基}丙酸甲酯獲得標題化合物無色針形結(jié)晶(產(chǎn)率56％，用己烷-乙酸乙酯重結(jié)晶)。
MS m/z 405(MH+)實施例113-(4-{[4′-(芐氧基)-2′-甲基聯(lián)苯-3-基]甲氧基}苯基)丙酸甲酯 按照與實施例1相似的方法，由3-{4-[(4′-羥基-2′-甲基聯(lián)苯-3-基)甲氧基]苯基}丙酸甲酯和苯甲醇獲得無色油狀物的標題化合物(產(chǎn)率79％)。
MS m/z 467(MH+)實施例123-(4-{[4′-(芐氧基)-2′-甲基聯(lián)苯-3-基]甲氧基}苯基)丙酸 按照與實施例2相似的方法，由3-(4-{[4′-(芐氧基)-2′-甲基聯(lián)苯-3-基]甲氧基}苯基)丙酸甲酯獲得標題化合物無色針形結(jié)晶(產(chǎn)率45％，用己烷-乙酸乙酯重結(jié)晶)。
MS m/z 453(MH+)實施例133-[4-({2′-甲基-4′-[2-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)乙氧基]聯(lián)苯-3-基}甲氧基)苯基]丙酸甲酯
按照與實施例1相似的方法，由3-{4-[(4′-羥基-2′-甲基聯(lián)苯-3-基)甲氧基]苯基}丙酸甲酯和2-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)乙醇獲得棕色油狀物的標題化合物(產(chǎn)率62％)。
MS m/z 502(MH+)實施例143-[4-({2′-甲基-4′-[2-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)乙氧基]聯(lián)苯-3-基}甲氧基)苯基]丙酸 按照與實施例2相似的方法，由3-[4-({2′-甲基-4′-[2-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)乙氧基]聯(lián)苯-3-基}甲氧基)苯基]丙酸甲酯獲得標題化合物無色片狀晶體(產(chǎn)率77％，用己烷-乙酸乙酯重結(jié)晶)。
MS m/z 488(MH+)實施例153-(4-{[2′-甲基-4′-(3-(吡啶-2-基)丙氧基)聯(lián)苯-3-基]甲氧基}苯基)丙酸甲酯 將3-{4-[(4′-羥基-2′-甲基聯(lián)苯-3-基)甲氧基]苯基}丙酸甲酯(0.602克，1.60mmol)、3-(吡啶-2-基)丙-1-醇(0.822克，6.00mmol)和三苯基膦(1.57克，6.00mmol)的四氫呋喃(20毫升)溶液在冰-冷卻下攪拌，并加入偶氮二羧酸二乙基酯(40％甲苯溶液，2.72毫升，6.00mmol)。將混合物升溫至室溫，并攪拌42小時。減壓濃縮反應(yīng)混合物，并使用硅膠柱色譜(20％-60％乙酸乙酯/己烷)和制備HPLC純化殘余物，得到黃色粘性油狀物的標題化合物(0.446g，產(chǎn)率56％)。
MS m/z 496(MH+)實施例163-(4-{[2′-甲基-4′-(3-(吡啶-2-基)丙氧基)聯(lián)苯-3-基]甲氧基}苯基)丙酸 向3-(4-{[2′-甲基-4′-(3-(吡啶-2-基)丙氧基)聯(lián)苯-3-基]甲氧基}苯基)丙酸甲酯(0.401克，0.809mmol)的甲醇(5毫升)和四氫呋喃(5毫升)溶液中加入2M氫氧化鈉水溶液(1.5毫升)，并在室溫下攪拌該混合物75小時。將水加入到反應(yīng)混合物中，并用10％檸檬酸水溶液中和混合物，用乙酸乙酯提取。用飽和鹽水洗滌提取物，用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。將殘余物通過硅膠柱色譜(50％乙酸乙酯/己烷-乙酸乙酯)純化，并用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶，得到標題化合物無色棱形晶體(0.186g，產(chǎn)率48％)。
MS m/z 482(MH+)實施例173-(4-{[2′-甲基-4′-(1-丙基丁氧基)聯(lián)苯-3-基]甲氧基}苯基)丙酸甲酯 按照與實施例1相似的方法，由3-{4-[(4′-羥基-2′-甲基聯(lián)苯-3-基)甲氧基]苯基}丙酸甲酯和4-庚醇獲得無色油狀物的標題化合物(產(chǎn)率65％)。
1H NMR(CDCl3)δ0.94(6H，t，J＝7.2Hz)，1.31-1.81(8H，m)，2.22(3H，s)，2.60(2H，t，J＝7.8Hz)，2.89(2H，t，J＝7.8Hz)，3.66(3H，s)4.23-4.31(1H，m)，5.07(2H，s)，6.74-6.80(2H，m)，6.88-6.93(2H，m)，7.10-7.16(3H，m)，7.25-7.28(1H，m)，7.36-7.43(3H，m)。
實施例183-(4-{[2′-甲基-4′-(1-丙基丁氧基)聯(lián)苯-3-基]甲氧基}苯基)丙酸
按照與實施例2相似的方法，由3-(4-{[2′-甲基-4′-(1-丙基丁氧基)聯(lián)苯-3-基]甲氧基}苯基)丙酸甲酯獲得標題化合物無色針形結(jié)晶(產(chǎn)率77％，用己烷-乙酸乙酯重結(jié)晶)。
1H NMR(CDCl3)δ0.94(6H，t，J＝7.3Hz)，1.33-1.76(8H，m)，2.22(3H，s)，2.65(2H，t，J＝7.7Hz)，2.91(2H，t，J＝7.7Hz)，4.23-4.31(1H，m)，5.07(2H，s)，6.73-6.80(2H，m)，6.92(2H，d，J＝8.6Hz)，7.13(3H，d，J＝8.6Hz)，7.24-7.28(1H，m)，7.35-7.43(3H，m)。
實施例193-(4-{[4′-(芐氧基)-2′，6′-二甲基聯(lián)苯-3-基]甲氧基}-2-氟苯基)丙酸乙酯 按照與實施例1相似的方法，由3-(2-氟-4-羥基苯基)丙酸乙酯和[4′-(芐氧基)-2′，6′-二甲基聯(lián)苯-3-基]甲醇獲得標題化合物無色油狀物(產(chǎn)率76％)。
MS m/z 513(MH+)實施例203-(4-{[4′-(芐氧基)-2′，6′-二甲基聯(lián)苯-3-基]甲氧基}-2-氟苯基)丙酸 按照與實施例2相似的方法，由3-(4-{[4′-(芐氧基)-2′，6′-二甲基聯(lián)苯-3-基]甲氧基}-2-氟苯基)丙酸乙酯獲得標題化合物無色棱形結(jié)晶(產(chǎn)率57％，用庚烷-乙酸乙酯重結(jié)晶)。
MS m/z 485(MH+)實施例21
3-(4-{[4′-(2-乙氧基乙氧基)-2′，6′-二甲基聯(lián)苯-3-基]甲氧基}-2-氟苯基)丙酸乙酯 按照與實施例1相似的方法、由3-(2-氟-4-羥基苯基)丙酸乙酯和[4′-(2-乙氧基乙氧基)-2′，6′-二甲基聯(lián)苯-3-基]甲醇獲得無色油狀物的標題化合物(產(chǎn)率93％)。
MS m/z 495(MH+)實施例223-(4-{[4′-(2-乙氧基乙氧基)-2′，6′-二甲基聯(lián)苯-3-基]甲氧基}-2-氟苯基)丙酸 按照與實施例2相似的方法，由3-(4-{[4′-(2-乙氧基乙氧基)-2′，6′-二甲基聯(lián)苯-3-基]甲氧基}-2-氟苯基)丙酸乙酯獲得標題化合物無色棱形結(jié)晶(產(chǎn)率77％，用己烷-乙酸乙酯重結(jié)晶)。
MS m/z 467(MH+)實施例233-(4-{[2′，6′-二甲基-4′-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)聯(lián)苯-3-基]甲氧基}-2-氟苯基)丙酸乙酯 按照與實施例1相似的方法，由3-(2-氟-4-羥基苯基)丙酸乙酯和[2′，6′-二甲基-4′-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)聯(lián)苯-3-基]甲醇獲得無色油狀物的標題化合物(產(chǎn)率89％)。
MS m/z 507(MH+)
實施例243-{2-氟-4-[(4′-羥基-2′，6′-二甲基聯(lián)苯-3-基)甲氧基]苯基}丙酸乙酯 按照與實施例3相似的方法，由3-(4-{[2′，6′-二甲基-4′-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)聯(lián)苯-3-基]甲氧基}-2-氟苯基)丙酸乙酯獲得無色油狀物的標題化合物(產(chǎn)率97％)。
MS m/z 423(MH+)實施例253-{2-氟-4-[(4′-羥基-2′，6′-二甲基聯(lián)苯-3-基)甲氧基]苯基}丙酸 按照與實施例2相似的方法，由3-{2-氟-4-[(4′-羥基-2′，6′-二甲基聯(lián)苯-3-基)甲氧基]苯基}丙酸乙酯獲得標題化合物無色棱形晶體(產(chǎn)率82％，用己烷-乙酸乙酯重結(jié)晶)。
MS m/z 395(MH+)實施例263-(4-{[2′，6′-二甲基-4′-(1-丙基丁氧基)聯(lián)苯-3-基]甲氧基}-2-氟苯基)丙酸乙酯 按照與實施例1相似的方法，由3-{2-氟-4-[(4′-羥基-2′，6′-二甲基聯(lián)苯-3-基)甲氧基]苯基}丙酸乙酯和4-庚醇獲得無色油狀物的標題化合物(產(chǎn)率88％)。
1H NMR(CDCl3)δ0.94(6H，t，J＝7.2Hz)，1.23(3H，t，J＝7.2Hz)，1.33-1.76(8H，m)，1.98(6H，s)，2.57(2H，t，J＝7.6Hz)，2.89(2H，t，J＝7.6Hz)，4.12(2H，q，J＝7.2Hz)，4.21-4.29(1H，m)，5.06(2H，s)，6.62-6.70(4H，m)，7.05-7.12(2H，m)，7.18(1H，s)，7.33-7.38(1H，m)，7.42(1H，t，J＝7.5Hz)。
實施例273-(4-{[2′，6′-二甲基-4′-(1-丙基丁氧基)聯(lián)苯-3-基]甲氧基}-2-氟苯基)丙酸 按照與實施例2相似的方法，由3-(4-{[2′，6′-二甲基-4′-(1-丙基丁氧基)聯(lián)苯-3-基]甲氧基}-2-氟苯基)丙酸乙酯獲得標題化合物無色針形結(jié)晶(產(chǎn)率62％，用庚烷-乙酸乙酯重結(jié)晶)。
1H NMR(CDCl3)δ0.94(6H，t，J＝7.3Hz)，1.33-1.76(8H，m)，1.97(6H，s)，2.64(2H，t，J＝7.6Hz)，2.91(2H，t，J＝7.6Hz)，4.21-4.29(1H，m)，5.06(2H，s)，6.63-6.71(4H，m)，7.06-7.13(2H，m)，7.18(1H，s)，7.33-7.38(1H，m)，7.42(1H，t，J＝7.4Hz)。
實施例283-[4-[[2′，6′-二甲基-4′-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)聯(lián)苯-3-基]甲氧基]苯基]丙酸甲酯 在0℃伴隨著攪拌向3-(4-羥基苯基)丙酸甲酯(3.28克，18.2mmol)、[2′，6′-二甲基-4′-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)聯(lián)苯-3-基]甲醇(5.15克，16.5mmol)和三苯基膦(5.63克，21.5mmol)的四氫呋喃(100毫升)溶液中逐滴加入偶氮二羧酸二乙酯(40％甲苯溶液，9.7毫升)，并在室溫下攪拌該混合物48小時。減壓濃縮反應(yīng)混合物，并使用硅膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯＝10/1-己烷/乙酸乙酯＝3/1)純化殘余物，得到黃色油狀物的標題化合物(2.92g，產(chǎn)率37％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.57-1.78(3H，m)，1.82-1.90(2H，m)，1.98(6H，s)，2.02(1H，m)，2.59(2H，t，J＝7.8Hz)，2.89(2H，t，J＝7.8Hz)，3.62(1H，m)，3.66(3H，s)，3.97(1H，m)，5.08(2H，s)，5.45(1H，t，J＝3.0Hz)，6.81(2H，s)，6.89(2H，d，J＝8.4Hz)，7.05-7.14(3H，m)，7.18(1H，s)，7.34-7.47(2H，m)。
實施例293-[4-[(4′-羥基-2′，6′-二甲基聯(lián)苯-3-基)甲氧基]苯基]丙酸甲酯 將3-[4-[[2′，6′-二甲基-4′-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)聯(lián)苯-3-基]甲氧基]苯基]丙酸甲酯(2.92克，6.15mmol)、對甲苯磺酸一水合物(0.12克，0.62mmol)和甲醇(60毫升)的混合物在室溫下攪拌2小時，并減壓濃縮該混合物。使用硅膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯＝10/1-己烷/乙酸乙酯＝1/2)純化殘余物，得到標題化合物紅油狀物(2.12g，產(chǎn)率88％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.96(6H，s)，2.59(2H，t，J＝7.8Hz)，2.89(2H，t，J＝7.8Hz)，3.66(3H，s)，4.63(1H，s)，5.08(2H，s)，6.59(2H，s)，6.89(2H，d，J＝8.7Hz)，7.05-7.13(3H，m)，7.17(1H，s)，7.35-7.45(2H，m)。
實施例303-[4-[(4′-甲氧基-2′，6′-二甲基聯(lián)苯-3-基)甲氧基]苯基]丙酸 在0℃伴隨著攪拌向3-[4-[(4′-羥基-2′，6′-二甲基聯(lián)苯-3-基)甲氧基]苯基]丙酸甲酯(0.20克，0.51mmol)、甲醇(0.041毫升，1.02mmol)和三苯基膦(0.18克，0.67mmol)的四氫呋喃(4.0毫升)溶液中逐滴加入偶氮二羧酸二乙酯(40％甲苯溶液，0.30毫升)，并在室溫下攪拌該混合物12小時。減壓濃縮反應(yīng)混合物，并使用硅膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯＝10/1-己烷/乙酸乙酯＝3/1)純化殘余物，得到黃色油狀物(0.13g，產(chǎn)率65％)。
在室溫下伴隨著攪拌向所獲得的產(chǎn)物，甲醇(2毫升)和四氫呋喃(4毫升)的混合物中加入1N氫氧化鈉水溶液(0.66毫升)，并在相同溫度下攪拌該混合物1小時。將反應(yīng)混合物中用1N鹽酸調(diào)節(jié)至pH3，并用乙酸乙酯提取混合物。用水和飽和鹽水洗滌乙酸乙酯層，用無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。使用硅膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯＝4/1-己烷/乙酸乙酯＝1/2)純化殘余物，得到標題化合物無色晶體(0.12g，產(chǎn)率89％)。
MS(APCI-)389(M-H)實施例313-[4-[(4′-羥基-2′，6′-二甲基聯(lián)苯-3-基)甲氧基]苯基]丙酸 向3-[4-[(4′-羥基-2′，6′-二甲基聯(lián)苯-3-基)甲氧基]苯基]丙酸甲酯(0.18克，0.46mmol)的甲醇(2毫升)和四氫呋喃(4毫升)溶液中加入1N氫氧化鈉水溶液(0.91毫升)，并在室溫下攪拌該混合物1小時。濃縮反應(yīng)混合物，并將殘余物用乙酸乙酯稀釋，用1N鹽酸和飽和鹽水洗滌，干燥并減壓濃縮。用己烷/乙酸乙酯＝4/1結(jié)晶殘余物，得到標題化合物無色晶體(0.13g，產(chǎn)率74％)。
MS(APCI-)375(M-H)實施例323-[4-[(4′-氯-2′-甲基聯(lián)苯-3-基)甲氧基]苯基]丙酸甲酯 將3-[4-[(3-溴芐基)氧基]苯基]丙酸甲酯(0.5克，1.43mmol)、4-氯-2-甲基苯基硼酸(0.30克，1.72mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(0.083克，0.072mmol)、碳酸鈉(0.46克，4.29mmol)、水(5毫升)、乙醇(5毫升)和甲苯(25毫升)的混合物是在氬氣氛下、在90℃攪拌16小時。冷卻反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯稀釋，用水和飽和鹽水洗滌，干燥并減壓濃縮。使用硅膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯＝10/1-4/1)純化殘余物，得到無色油狀物的標題化合物(0.50g，產(chǎn)率88％)。
1H NMR(CDCl3)δ2.22(3H，s)，2.60(2H，t，J＝7.8Hz)，2.90(2H，t，J＝7.8Hz)，3.66(3H，s)，5.08(2H，s)，6.91(2H，d，J＝8.7Hz)，7.08-7.28(6H，m)，7.34(1H，br)，7.38-7.46(2H，m)。
實施例333-[4-[(4′-氯-2′-甲基聯(lián)苯-3-基)甲氧基]苯基]丙酸 按照與實施例31相似的方法，由3-[4-[(4′-氯-2′-甲基聯(lián)苯-3-基)甲氧基]苯基]丙酸甲酯獲得標題化合物無色晶體(產(chǎn)率73％)。
MS(APCI-)379(M-H)，381實施例343-[4-[(4′-氟-2′-甲基聯(lián)苯-3-基)甲氧基]苯基]丙酸甲酯 按照與實施例32相似的方法，由3-[4-[(3-溴芐基)氧基]苯基]丙酸甲酯和4-氟-2-甲基苯基硼酸獲得標題化合物無色晶體(產(chǎn)率94％)。
1H NMR(CDCl3)δ2.23(3H，s)，2.60(2H，t，J＝7.8Hz)，2.90(2H，t，J＝7.8Hz)，3.66(3H，s)，5.08(2H，s)，6.86-7.00(4H，m)，7.07-7.28(4H，m)，7.31-7.46(3H，m)。
實施例353-[4-[(4′-氟-2′-甲基聯(lián)苯-3-基)甲氧基]苯基]丙酸 按照與實施例31相似的方法，由3-[4-[(4′-氟-2′-甲基聯(lián)苯-3-基)甲氧基]苯基]丙酸甲酯獲得標題化合物無色晶體(產(chǎn)率81％)。
MS(APCI-)363(M-H)實施例363-[4-[[4′-(2-乙氧基乙氧基)-2′，6′-二甲基聯(lián)苯-3-基]甲氧基]苯基]丙酸甲酯
在0℃伴隨著攪拌向3-[4-[(4′-羥基-2′，6′-二甲基聯(lián)苯-3-基)甲氧基]苯基]丙酸甲酯(0.20克，0.51mmol)、2-乙氧基乙醇(0.099毫升，1.02mmol)和三苯基膦(0.18克，0.67mmol)的四氫呋喃(4.0毫升)溶液中逐滴加入偶氮二羧酸二乙基酯(40％甲苯溶液，0.30毫升)，并在室溫下攪拌該混合物12小時。減壓濃縮反應(yīng)混合物，并使用硅膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯＝10/1-己烷/乙酸乙酯＝3/1)純化殘余物，得到標題化合物無色油狀物(0.12g，產(chǎn)率51％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.25(3H，t，J＝6.9Hz)，1.98(6H，s)，2.59(2H，t，J＝7.8Hz)，2.89(2H，t，J＝7.8Hz)，3.62(2H，q，J＝6.9Hz)，3.66(3H，s)，3.80(2H，t，J＝5.1Hz)，4.14(2H，t，J＝5.1Hz)，5.08(2H，s)，6.68(2H，s)，6.89(2H，d，J＝8.4Hz)，7.04-7.14(3H，m)，7.17(1H，s)，7.35-7.45(2H，m)。
實施例373-[4-[[4′-(2-乙氧基乙氧基)-2′，6′-二甲基聯(lián)苯-3-基]甲氧基]苯基]丙酸 將3-[4-[[4′-(2-乙氧基乙氧基)-2′，6′-二甲基聯(lián)苯-3-基]甲氧基]苯基]丙酸甲酯(0.12克，0.26mmol)溶于甲醇(2毫升)和四氫呋喃(4毫升)的混合溶液中，并在室溫下加入1N氫氧化鈉水溶液(0.52mL)，同時攪拌。將混合物在相同溫度下攪拌2小時。反應(yīng)完成之后，用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物，依次用1N鹽酸、水和飽和鹽水洗滌，干燥并減壓濃縮。用己烷/乙酸乙酯＝4/1結(jié)晶殘余物，得到標題化合物無色晶體(0.087g，產(chǎn)率75％)。
MS(APCI-)447(M-H)實施例383-[4-[[4′-(芐氧基)-2′，6′-二甲基聯(lián)苯-3-基]甲氧基]苯基]丙酸甲酯
按照與實施例36相似的方法，由3-[4-[(4′-羥基-2′，6′-二甲基聯(lián)苯-3-基)甲氧基]苯基]丙酸甲酯獲得無色油狀物的標題化合物(產(chǎn)率63％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.99(6H，s)，2.59(2H，t，J＝7.8Hz)，2.89(2H，t，J＝7.8Hz)，3.66(3H，s)，5.07(2H，s)，5.08(2H，s)，6.75(2H，s)，6.89(2H，d，J＝8.7Hz)，7.05-7.13(3H，m)，7.18(1H，s)，7.30-7.49(7H，m)。
實施例393-[4-[[4′-(芐氧基)-2′，6′-二甲基聯(lián)苯-3-基]甲氧基]苯基]丙酸 按照與實施例37相似的方法，由3-[4-[[4′-(芐氧基)-2′，6′-二甲基聯(lián)苯-3-基]甲氧基]苯基]丙酸甲酯獲得標題化合物無色晶體(產(chǎn)率91％)。
MS(APCI-)465(M-H)。
m.p.123℃.
實施例403-[4-[[4′-(環(huán)丙基甲氧基)-2′，6′-二甲基聯(lián)苯-3-基]甲氧基]苯基]丙酸甲酯 按照與實施例36相似的方法，由3-[4-[(4′-羥基-2′，6′-二甲基聯(lián)苯-3-基)甲氧基]苯基]丙酸甲酯和環(huán)丙基甲醇獲得無色油狀物的標題化合物(產(chǎn)率69％)。
1H NMR(CDCl3)δ0.31-0.39(2H，m)，0.60-0.69(2H，m)，1.27(1H，m)，1.98(6H，s)，2.59(2H，t，J＝7.8Hz)，2.89(2H，t，J＝7.8Hz)，3.66(3H，s)，3.81(2H，d，J＝6.9Hz)，5.08(2H，s)，6.66(2H，s)，6.89(2H，d，J＝8.7Hz)，7.05-7.13(3H，m)，7.18(1H，s)，7.35-7.45(2H，m)。
實施例413-[4-[[4′-(環(huán)丙基甲氧基)-2′，6′-二甲基聯(lián)苯-3-基]甲氧基]苯基]丙酸 按照與實施例37相似的方法，由3-[4-[[4′-(環(huán)丙基甲氧基)-2′，6′-二甲基聯(lián)苯-3-基]甲氧基]苯基]丙酸甲酯獲得標題化合物無色晶體(產(chǎn)率76％)。
MS(APCI-)429(M-H)實施例423-[4-[[4′-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2′，6′-二甲基聯(lián)苯-3-基]甲氧基]苯基]丙酸甲酯 按照與實施例36相似的方法，由3-[4-[(4′-羥基-2′，6′-二甲基聯(lián)苯-3-基)甲氧基]苯基]丙酸甲酯和N，N-二甲基乙醇胺得到無色油狀物的標題化合物(產(chǎn)率38％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.98(6H，s)，2.35(6H，s)，2.59(2H，t，J＝7.8Hz)，2.75(2H，t，J＝5.7Hz)，2.89(2H，t，J＝7.8Hz)，3.66(3H，s)，4.09(2H，t，J＝5.7Hz)，5.08(2H，s)，6.68(2H，s)，6.89(2H，d，J＝8.7Hz)，7.05-7.13(3H，m)，7.18(1H，s)，7.35-7.45(2H，m)。
實施例433-[4-[[4′-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2′，6′-二甲基聯(lián)苯-3-基]甲氧基]苯基]丙酸三氟乙酸鹽 按照與實施例37相似的方法，由3-[4-[[4′-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2′，6′-二甲基聯(lián)苯-3-基]甲氧基]苯基]丙酸甲酯獲得標題化合物無色晶體(產(chǎn)率87％)。將該化合物用制備HPLC純化。
MS(APCI-)446(M-H，以游離形式)實施例443-{4-[(2′，4′-二甲基聯(lián)苯-3-基)甲氧基]苯基}丙酸甲酯 按照與實施例1相似的方法，由3-(4-羥基苯基)丙酸甲酯和(2′，4′-二甲基聯(lián)苯-3-基)甲醇獲得標題化合物(產(chǎn)率83％)。
MS m/z 375(MH+)實施例453-{4-[(2′，4′-二甲基聯(lián)苯-3-基)甲氧基]苯基}丙酸 按照與實施例2相似的方法，由3-{4-[(2′，4′-二甲基聯(lián)苯-3-基)甲氧基]苯基}丙酸甲酯獲得標題化合物(產(chǎn)率91％)。
1H NMR(CDCl3)δ2.22(3H，s)，2.36(3H，s)，2.65(2H，t，J＝7.6Hz)，2.91(2H，t，J＝7.6Hz)，5.08(2H，s)，6.91(2H，d，J＝8.4Hz)，7.00-7.46(9H，m)。
實施例463-{4-[(2′，4′，6′-三甲基聯(lián)苯-3-基)甲氧基]苯基}丙酸甲酯 按照與實施例1相似的方法，由3-(4-羥基苯基)丙酸甲酯和(2′，4′，6′-三甲基聯(lián)苯-3-基)甲醇獲得標題化合物(產(chǎn)率71％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.98(6H，s)，2.32(3H，s)，2.59(2H，t，J＝7.6Hz)，2.89(2H，t，J＝7.6Hz)，3.66(3H，s)，5.08(2H，s)，6.88(2H，d，J＝8.8Hz)，6.93(2H，s)，7.05-7.48(6H，m)。
實施例473-{4-[(2′，4′，6′-三甲基聯(lián)苯-3-基)甲氧基]苯基}丙酸 按照與實施例2相似的方法，由3-{4-[(2′，4′，6′-三甲基聯(lián)苯-3-基)甲氧基]苯基}丙酸甲酯獲得標題化合物(產(chǎn)率88％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.98(6H，s)，2.32(3H，s)，2.64(2H，t，J＝7.4Hz)，2.90(2H，t，J＝7.4Hz)，5.08(2H，s)，6.89(2H，d，J＝8.8Hz)，6.93(2H，s)，7.04-7.48(6H，m)。
實施例483-(4-((6-甲氧基-2′，4′-二甲基聯(lián)苯-3-基)甲氧基)苯基)丙酸甲酯 按照與實施例1相似的方法，由3-(4-羥基苯基)丙酸甲酯和(6-甲氧基-2′，4′-二甲基聯(lián)苯-3-基)甲醇獲得標題化合物(產(chǎn)率68％)。
1H NMR(CDCl3)δ2.10(3H，s)，2.36(3H，s)，2.59(2H，t，J＝7.6Hz)，2.90(2H，t，J＝7.6Hz)，3.66(3H，s)，3.77(3H，s)，4.98(2H，s)，6.90(2H，d，J＝8.8Hz)，6.95(1H，d，J＝8.4Hz)，7.00-7.17(5H，m)，7.20(1H，d，J＝2.2Hz)，7.39(1H，dd，J＝2.2，8.4Hz)。
實施例493-(4-((6-甲氧基-2′，4′-二甲基聯(lián)苯-3-基)甲氧基)苯基)丙酸 按照與實施例2相似的方法，由3-(4-((6-甲氧基-2′，4′-二甲基聯(lián)苯-3-基)甲氧基)苯基)丙酸甲酯獲得標題化合物(產(chǎn)率100％)。
1H NMR(CDCl3)δ2.10(3H，s)，2.36(3H，s)，2.65(2H，t，J＝7.6Hz)，2.91(2H，t，J＝7.6Hz)，3.77(3H，s)，4.99(2H，s)，6.84-7.18(8H，m)，7.20(1H，d，J＝2.2Hz)，7.39(1H，dd，J＝2.6，8.4Hz)。
實施例503-{2-氟-4-[(2′，4′，6′-三甲基聯(lián)苯-3-基)甲氧基]苯基}丙酸乙酯 按照與實施例1相似的方法，由3-(2-氟-4-羥基苯基)丙酸乙酯和(2′，4′，6′-三甲基聯(lián)苯-3-基)甲醇獲得標題化合物(產(chǎn)率74％)。
MS m/z 421(MH+)實施例513-{2-氟-4-[(2′，4′，6′-三甲基聯(lián)苯-3-基)甲氧基]苯基}丙酸 按照與實施例2相似的方法，由3-{2-氟-4-[(2′，4′，6′-三甲基聯(lián)苯-3-基)甲氧基]苯基}丙酸乙酯獲得標題化合物(產(chǎn)率77％)。
APCI(-)391(M-H)實施例52和533-{2-氟-4-[(2′-(4-氟苯氧基甲基)-4′，6′-二甲基聯(lián)苯-3-基)甲氧基]苯基}丙酸乙酯(實施例52)和3-{2-氟-4-[(4′-(4-氟苯氧基甲基)-2′，6′-二甲基聯(lián)苯-3-基)甲氧基]苯基}丙酸乙酯(實施例53)的混合物 向在參考實施例23獲得的混合物(0.74克，2.20mmol)、3-(2-氟-4-羥基苯基)丙酸乙酯(0.47克，2.21mmol)和三丁基膦(0.71毫升，2.85mmol)在無水四氫呋喃(40毫升)中的溶液中，分小部份加入1，1′-(偶氮二羰基)聯(lián)哌啶(0.72克，2.85mmol)，并將混合物在室溫下攪拌18小時。將反應(yīng)混合物用乙醚(40毫升)稀釋，并將沉淀過濾，而后將濾液減壓濃縮。將獲得的殘余物通過硅膠柱色譜(乙酸乙酯∶己烷＝1∶10-1∶5)純化，得到標題化合物的混合物淺黃色油狀物(1.08克，產(chǎn)率93％)。將混合物不用分離就可以用于后續(xù)反應(yīng)。
MS m/z 531(MH+)實施例54和553-{2-氟-4-[(2′-(4-氟苯氧甲基)-4′，6′-二甲基聯(lián)苯-3-基)甲氧基]苯基}丙酸(實施例54)和3-{2-氟-4-[(4′-(4-氟苯氧基甲基)-2′，6′-二甲基聯(lián)苯-3-基)甲氧基]苯基}丙酸(實施例55)將在實施例52和53中獲得的3-{2-氟-4-[(2′-(4-氟苯氧基甲基)-4′，6′-二甲基聯(lián)苯-3-基)甲氧基]苯基}丙酸乙酯和3-{2-氟-4-[(4′-(4-氟苯氧甲基)-2′，6′-二甲基聯(lián)苯-3-基)甲氧基]苯基}丙酸乙酯混合物(1.08克，2.04mmol)溶于四氫呋喃(10毫升)和乙醇(10毫升)的混合溶劑中。向該溶液中加入85％氫氧化鉀(0.34克，5.15mmol)水溶液(5毫升)，并將混合物在室溫下攪拌18小時。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)溶液，依次用檸檬酸水溶液、水和飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，減壓濃縮。將獲得的殘余物施加在手性柱(CHIRALPAK)色譜(己烷∶異丙醇∶乙酸＝94∶6∶0.1)上以純化各個立體異構(gòu)體。
獲得3-{2-氟-4-[(2′-(4-氟苯氧基甲基)-4′，6′-二甲基聯(lián)苯-3-基)甲氧基]苯基}丙酸(657毫克，產(chǎn)率64％)，為淺黃色油狀物。
1H NMR(CDCl3)δ2.03(3H，s)，2.38(3H，s)，2.63(2H，t，J＝7.4Hz)，2.90(2H，t，J＝7.4Hz)，4.59(2H，s)，5.00(2H，s)，6.57-7.18(9H，m)，7.23(2H，br s)，7.30-7.44(2H，m)。
得到無色棱形晶體的3-{2-氟-4-[(4′-(4-氟苯氧基甲基)-2′，6′-二甲基聯(lián)苯-3-基)甲氧基]苯基}丙酸(141毫克，產(chǎn)率14％)。
1H NMR(CDCl3)δ2.02(6H，s)，2.05-3.00(4H，m)，4.97(2H，s)，5.07(2H，s)，6.62-6.72(2H，m)，6.90-7.14(7H，m)，7.16(2H，s)，7.36-7.50(2H，m)。
實施例563-{4-[(4′-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2′，6′-二甲基聯(lián)苯-3-基)甲氧基]苯基}丙酸叔丁酯 由(4′-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2′，6′-甲基聯(lián)苯-3-基)甲醇和3-(4-羥基苯基)丙酸叔丁酯，按照與實施例1類似的方法得到淺黃色油狀物的標題化合物(產(chǎn)率87％)。
1H NMR(CDCl3)δ0.23(6H，s)，1.00(9H，s)，1.41(9H，s)，1.95(6H，s)，2.49(2H，t，J＝7.8Hz)，2.84(2H，t，J＝7.8Hz)，5.07(2H，s)，6.58(2H，s)，6.89(2H，d，J＝8.4Hz)，7.01-7.14(3H，m)，7.18(1H，s)，7.33-7.46(2H，m)。
實施例573-{4-[(4′-羥基-2′，6′-二甲基聯(lián)苯-3-基)甲氧基]苯基}丙酸叔丁酯 在室溫、攪拌下向3-{4-[(4′-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2′，6′-二甲基聯(lián)苯-3-基)甲氧基]苯基}丙酸叔丁酯(2.38克，4.35mmol)在四氫呋喃(24毫升)中的溶液中加入四丁氟化銨(1M四氫呋喃溶液，4.79mmol，4.79毫升)，并將混合物在室溫下攪拌2小時。將反應(yīng)混合物物減壓濃縮，并將殘余物在水和乙酸乙酯之間分配。將有機層用無水硫酸鎂干燥，并減壓濃縮。將殘余物通過硅膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯＝10/1-己烷/乙酸乙酯＝3/1)純化，得到無色油狀物的標題化合物(1.69克，產(chǎn)率90％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.41(9H，s)，1.96(6H，s)，2.50(2H，t，J＝7.8Hz)，2.84(2H，t，J＝7.8Hz)，5.08(2H，s)，6.59(2H，s)，6.89(2H，d，J＝8.7Hz)，7.04-7.14(3H，m)，7.18(1H，s)，7.35-7.45(2H，m)。
實施例583-[4-({4′-[2-乙氧基-1-(乙氧基甲基)乙氧基]-2′，6′-二甲基聯(lián)苯-3-基}甲氧基)-2-氟苯基]丙酸乙酯 由3-{2-氟-4-[(4′-羥基-2′，6′-二甲基聯(lián)苯-3-基)甲氧基]苯基}丙酸乙酯和1，3-二乙氧基丙-2-醇，按照與實施例1相似的方法，得到無色油狀物的標題化合物的(產(chǎn)率65％)。
MS m/z 553(MH+)實施例593-[4-({4′-[2-乙氧基-1-(乙氧基甲基)乙氧基]-2′，6′-二甲基聯(lián)苯-3-基}甲氧基)-2-氟苯基]丙酸 向3-[4-({4′-[2-乙氧基-1-(乙氧基甲基)乙氧基]-2′，6′-二甲基聯(lián)苯-3-基}甲氧基)-2-氟苯基]丙酸乙酯(0.665克，1.20mmol)在乙醇(6毫升)和四氫呋喃(6毫升)中的混合溶液中加入2M氫氧化鈉水溶液(2毫升)，并將混合物在室溫下攪拌72小時。將水加入到反應(yīng)混合物中，并用10％檸檬酸水溶液中和混合物，用乙酸乙酯提取。用飽和鹽水洗滌提取物，用無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。將殘余物通過硅膠柱色譜(20％-80％乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物無色粘性油狀物(0.588g，產(chǎn)率93％)。
MS m/z 525(MH+)
實施例603-(4-{[4′-(2-乙氧基乙氧基)-2′，6′-二甲基聯(lián)苯-3-基]甲氧基}-2-氟苯基)丙酰胺 將3-(4-{[4′-(2-乙氧基乙氧基)-2′，6′-二甲基聯(lián)苯-3-基]甲氧基}-2-氟苯基)丙酸(0.233克，0.500mmol)，7M氨/甲醇(0.4毫升，2.80mmol)溶液，1-乙基-3-(3-氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(2.88克，1.50mmol)，1-羥基苯并三唑(0.230克，1.50mmol)，1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯(0.448毫升，3.00mmol)，三乙胺(0.502毫升，3.60mmol)和乙腈(3毫升)的混合物在室溫下攪拌27小時。將反應(yīng)混合物傾倒到飽和碳酸氫鈉水溶液中，并將混合物用乙酸乙酯提取。用飽和鹽水洗滌提取物，用無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。將殘余物通過堿性硅膠柱色譜(50％乙酸乙酯/己烷-乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(0.186g，產(chǎn)率80％)，為無色油狀物。
MS m/z 466(MH+)實施例611-[3-(4-{[4′-(2-乙氧基乙氧基)-2′，6′-二甲基聯(lián)苯-3-基]甲氧基}-2-氟苯基)丙?；鵠吡咯烷 按照與實施例60相似的方法，由3-(4-{[4′-(2-乙氧基乙氧基)-2′，6′-二甲基聯(lián)苯-3-基]甲氧基}-2-氟苯基)丙酸和吡咯烷獲得黃色油狀物的標題化合物(產(chǎn)率95％)。
MS m/z 520(MH+)實施例623-(4-{[4′-(甲氧基甲氧基)-2′，6′-二甲基聯(lián)苯-3-基]甲氧基}苯基)丙酸
在室溫于攪拌下向3-{4-[(4′-羥基-2′，6′-二甲基聯(lián)苯-3-基)甲氧基]苯基}丙酸甲酯(0.50克，1.28mmol)，碳酸鉀(0.35克，2.56mmol)和碘化鈉(0.19克，1.28mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5.0毫升)的溶液中加入氯甲基甲醚(0.13毫升，1.66mmol)，并將混合物在50℃攪拌24小時。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物，用水和飽和鹽水洗滌，干燥并減壓濃縮。將殘余物通過硅膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯＝10/1-己烷/乙酸乙酯＝3/1)純化，得到無色油狀物。然后，在室溫與攪拌下向該油狀物、甲醇(4毫升)和四氫呋喃(8毫升)的混合物中加入1N氫氧化鈉水溶液(2.6毫升)，并將混合物在相同溫度下攪拌2小時。用1N鹽酸調(diào)節(jié)反應(yīng)混合物pH至3，用乙酸乙酯稀釋，用飽和鹽水洗滌，干燥并減壓濃縮。使用硅膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯＝4/1-己烷/乙酸乙酯＝1/2)純化殘余物，得到標題化合物無色晶體(0.12g，產(chǎn)率22％)。
MS(APCI-)419(M-H)實施例633-{4-[(4′-乙氧基-2′，6′-二甲基聯(lián)苯-3-基)甲氧基]苯基}丙酸 按照與實施例62相似的方法，由3-{4-[(4′-羥基-2′，6′-二甲基聯(lián)苯-3-基)甲氧基]苯基}丙酸甲酯和碘乙烷獲得標題化合物無色晶體(產(chǎn)率14％)。
MS(APCI-)403(M-H)實施例643-(4-{[4′-(2-丁氧基乙氧基)-2′，6′-二甲基聯(lián)苯-3-基]甲氧基}苯基)丙酸
按照與實施例62相似的方法，由3-{4-[(4′-羥基-2′，6′-二甲基聯(lián)苯-3-基)甲氧基]苯基}丙酸甲酯和2-氯乙基正丁醚獲得標題化合物無色晶體(產(chǎn)率66％)。
MS(APCI-)475(M-H)實施例653-[4-({4′-[2-(芐氧基)乙氧基]-2′，6′-二甲基聯(lián)苯-3-基}甲氧基)苯基]丙酸 在0℃伴隨著攪拌向3-{4-[(4′-羥基-2′，6′-二甲基聯(lián)苯-3-基)甲氧基]苯基}丙酸甲酯(0.50克，1.28mmol)、2-(芐氧基)乙醇(0.20毫升，1.41mmol)和三丁基膦(0.48毫升，1.92mmol)的四氫呋喃(10毫升)溶液中加入1，1′-(偶氮二羰基)聯(lián)哌啶(0.48克，1.92mmol)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時，并且在相同溫度下加入相等量的上述試劑(2-(芐氧基)乙醇、三丁基膦和1，1′-(偶氮二羰基)聯(lián)哌啶)，進一步攪拌該混合物18小時。將乙醚加入到反應(yīng)混合物中，并濾出不溶性物質(zhì)。減壓濃縮濾液，并使用硅膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯＝10/1-己烷/乙酸乙酯＝2/1)純化殘余物，得到無色油狀物。然后，在室溫與攪拌下向該油狀物、甲醇(4毫升)和四氫呋喃(8毫升)的混合物中加入1N氫氧化鈉水溶液(2.6毫升)，并將混合物在相同溫度下攪拌2小時。用1N鹽酸中和反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯稀釋，用飽和鹽水洗滌，干燥并減壓濃縮。使用硅膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯＝4/1-己烷/乙酸乙酯＝1/2)純化殘余物，得到標題化合物無色晶體(0.26g，產(chǎn)率39％)。
MS(APCI-)509(M-H)實施例663-(4-{[2′，6′-二甲基-4′-(3-吡啶-2-基丙氧基)聯(lián)苯-3-基]甲氧基}苯基)丙酸
按照與實施例65相似的方法，由3-{4-[(4′-羥基-2′，6′-二甲基聯(lián)苯-3-基)甲氧基]苯基}丙酸甲酯和3-(吡啶-2-基)丙-1-醇得到無色油狀物的標題化合物(產(chǎn)率28％)。
MS(APCI-)494(M-H)實施例673-{4-[(4′-丁氧基-2′，6′-二甲基聯(lián)苯-3-基)甲氧基]苯基}丙酸 按照與實施例65相似的方法，由3-{4-[(4′-羥基-2′，6′-二甲基聯(lián)苯-3-基)甲氧基]苯基}丙酸甲酯和1-丁醇獲得標題化合物無色晶體(產(chǎn)率45％)。
MS(APCI-)431(M-H)實施例683-[4-({4′-[2-(乙硫基)乙氧基]-2′，6′-二甲基聯(lián)苯-3-基}甲氧基)苯基]丙酸甲酯 按照與實施例1相似的方法，由3-{4-[(4′-羥基-2′，6′-二甲基聯(lián)苯-3-基)甲氧基]苯基}丙酸甲酯和2-(乙硫基)乙醇得到淺黃色油狀物的標題化合物(產(chǎn)率64％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.31(3H，t，J＝7.2Hz)，1.98(6H，s)，2.59(2H，t，J＝7.8Hz)，2.67(2H，q，J＝7.2Hz)，2.85-2.97(4H，m)，3.66(3H，s)，4.15(2H，t，J＝6.9Hz)，5.08(2H，s)，6.66(2H，s)，6.89(2H，d，J＝8.7Hz)，7.04-7.14(3H，m)，7.17(1H，s)，7.35-7.47(2H，m)。
實施例693-[4-({4′-[2-(乙硫基)乙氧基]-2′，6′-二甲基聯(lián)苯-3-基}甲氧基)苯基]丙酸 按照與實施例37相似的方法，由3-[4-({4′-[2-(乙硫基)乙氧基]-2′，6′-二甲基聯(lián)苯-3-基}甲氧基)苯基]丙酸甲酯按得到標題化合物無色晶體(產(chǎn)率47％)。
MS(APCI-)463(M-H)。
實施例703-[4-({4′-[2-(乙硫基)乙氧基]-2′，6′-二甲基聯(lián)苯-3-基}甲氧基)苯基]丙酸叔丁基酯 在室溫下伴隨著攪拌向3-{4-[(4′-羥基-2′，6′-二甲基聯(lián)苯-3-基)甲氧基]苯基}丙酸叔丁酯(1.69克，3.91mmol)、2-(乙硫基)乙醇(0.46毫升，4.30mmol)和三丁基膦(1.46毫升，5.86mmol)的四氫呋喃(33毫升)溶液中加入1，1′-(偶氮二羰基)聯(lián)哌啶(1.48克，5.86mmol)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時，并且在相同溫度下加入相等量的上述試劑(2-(乙硫基)乙醇、三丁基膦和1，1′-(偶氮二羰基)聯(lián)哌啶)，進一步在相同溫度下攪拌該混合物16小時。將乙醚加入到反應(yīng)混合物中，并濾出不溶性物質(zhì)。減壓濃縮濾液，并使用硅膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯＝10/1-己烷/乙酸乙酯＝4/1)純化殘余物，得到無色油狀物的標題化合物(1.40g，產(chǎn)率69％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.31(3H，t，J＝7.2Hz)，1.41(9H，s)，1.99(6H，s)，2.49(2H，t，J＝7.8Hz)，2.67(2H，q，J＝7.2Hz)，2.84(2H，t，J＝7.8Hz)，2.92(2H，t，J＝6.9Hz)，4.15(2H，t，J＝6.9Hz)，5.08(2H，s)，6.66(2H，s)，6.89(2H，d，J＝8.7Hz)，7.05-7.14(3H，m)，7.18(1H，s)，7.35-7.45(2H，m)。
實施例713-[4-({4′-[2-(乙磺?；?乙氧基]-2′，6′-二甲基聯(lián)苯-3-基}甲氧基)苯基]丙酸叔丁酯 在0℃伴隨著攪拌向3-[4-({4′-[2-(乙硫基)乙氧基]-2′，6′-二甲基聯(lián)苯-3-基}甲氧基)苯基]丙酸叔丁酯(0.70克，1.34mmol)的二氯甲烷(14毫升)溶液中加入間氯過苯甲酸(0.73克，2.96mmol)，并在相同溫度下攪拌該混合物2小時。用氫氧化鈉水溶液和飽和鹽水洗滌反應(yīng)混合物，用無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。使用硅膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯＝10/1-己烷/乙酸乙酯＝1/1)純化殘余物，得到淺黃色油狀物的標題化合物(0.67g，產(chǎn)率74％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.41(9H，s)，1.47(3H，t，J＝7.5Hz)，1.99(6H，s)，2.49(2H，t，J＝7.8Hz)，2.84(2H，t，J＝7.8Hz)，3.19(2H，q，J＝7.5Hz)，3.42(2H，t，J＝5.1Hz)，4.44(2H，t，J＝5.1Hz)，5.08(2H，s)，6.64(2H，s)，6.88(2H，d，J＝8.7Hz)，7.03-7.14(3H，m)，7.17(1H，s)，7.36-7.48(2H，m)。
實施例723-[4-({4′-[2-(乙磺酰基)乙氧基]-2′，6′-二甲基聯(lián)苯-3-基}甲氧基)苯基]丙酸 在室溫下伴隨著攪拌向3-[4-({4′-[2-(乙磺?；?乙氧基]-2′，6′-二甲基聯(lián)苯-3-基}甲氧基)苯基]丙酸叔丁酯(0.37克，0.67mmol)的甲苯(3.7毫升)溶液中加入三氟乙酸(3.7毫升)，并在室溫下攪拌該混合物2小時。減壓濃縮該反應(yīng)混合物，通過過濾收集得到的晶體，洗滌并干燥，得到標題化合物無色晶體(0.24g，產(chǎn)率72％)。
MS(APCI-)495(M-H)實施例733-[4-({2′，6′-二甲基-4′-[3-(6-甲基吡啶-2-基)丙氧基]聯(lián)苯-3-基}甲氧基)苯基]丙酸 按照與實施例65相似的方法、由3-{4-[(4′-羥基-2′，6′-二甲基聯(lián)苯-3-基)甲氧基]苯基}丙酸甲酯和3-(6-甲基吡啶-2-基)丙-1-醇得到淺黃色油狀物的標題化合物(產(chǎn)率17％)。
MS(APCI-)508(M-H)實施例743-(4-{[4′-(2-乙氧基乙氧基)-2′，6′-二甲基聯(lián)苯-3-基]甲氧基}苯基)-2，2-二氟丙酸乙酯 按照與實施例1相似的方法、由2，2-二氟-3-(4-羥基苯基)丙酸乙酯和[4′-(2-乙氧基乙氧基)-2′，6′-二甲基聯(lián)苯-3-基]甲醇獲得標題化合物無色油狀物(產(chǎn)率51％)。
MS m/z 513(MH+)實施例753-(4-{[4′-(2-乙氧基乙氧基)-2′，6′-二甲基聯(lián)苯-3-基]甲氧基}苯基)-2，2-二氟丙酸 按照與實施例2相似的方法，由3-(4-{[4′-(2-乙氧基乙氧基)-2′，6′-二甲基聯(lián)苯-3-基]甲氧基}苯基)-2，2-二氟丙酸乙酯得到無色油狀物的標題化合物(產(chǎn)率79％)。
MS m/z 485(MH+)。
1H NMR(CDCl3)δ1.21-1.30(3H，m)，1.95(6H，s)，3.25(2H，t，J＝16.7Hz)，3.63(2H，q，J＝7.0Hz)，3.77-3.85(2H，m)，4.07-4.19(2H，m)，5.02(2H，s)，6.66(2H，s)，6.87(2H，d，J＝8.5Hz)，7.02-7.20(4H，m)，7.30-7.43(2H，m)。
實施例763-(4-{[2′，6′-二甲基-4′-(四氫-2H-噻喃-4-基氧基)聯(lián)苯-3-基]甲氧基}苯基)丙酸甲酯 按照與實施例1相似的方法，由3-{4-[(4′-羥基-2′，6′-二甲基聯(lián)苯-3-基)甲氧基]苯基}丙酸甲酯和四氫-2H-噻喃-4-醇得到無色油狀物的標題化合物(產(chǎn)率12％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.98(6H，s)，1.99-2.11(2H，m)，2.15-2.27(2H，m)，2.53-2.65(4H，m)，2.84-3.01(4H，m)，3.66(3H，s)，4.37(1H，m)，5.08(2H，s)，6.65(2H，s)，6.89(2H，d，J＝8.7Hz)，7.05-7.14(3H，m)，7.18(1H，s)，7.35-7.46(2H，m)。
實施例773-(4-{[2′，6′-二甲基-4′-(四氫-2H-噻喃-4-基氧基)聯(lián)苯-3-基]甲氧基}苯基)丙酸 按照與實施例37相似的方法，由3-(4-{[2′，6′-二甲基-4′-(四氫-2H-噻喃-4-基氧基)聯(lián)苯-3-基]甲氧基}苯基)丙酸甲酯得到標題化合物無色晶體(產(chǎn)率55％)。
MS(ESI+)477(M+H)實施例78
3-[4-({4′-[(1，1-二氧代四氫-2H-噻喃-4-基)氧基]-2′，6′-二甲基聯(lián)苯-3-基}甲氧基)苯基]丙酸 在0℃伴隨著攪拌向3-(4-{[2′，6′-二甲基-4′-(四氫-2H-噻喃-4-基氧基)聯(lián)苯-3-基]甲氧基}苯基)丙酸甲酯(0.11克，0.22mmol)的二氯甲烷(2.2毫升)溶液中加入間氯過苯甲酸(0.12克，0.49mmol)，并在相同溫度下攪拌該混合物2小時。用1N的氫氧化鈉水溶液和飽和鹽水洗滌反應(yīng)混合物，用無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。在室溫下伴隨著攪拌向殘余物、甲醇(2毫升)和四氫呋喃(4毫升)的混合物中加入1N氫氧化鈉水溶液(0.44毫升)，并在相同溫度下攪拌該混合物2小時。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物，用1N鹽酸和飽和鹽水洗滌，干燥并減壓濃縮。使用硅膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯＝10/1-己烷/乙酸乙酯＝1/1)純化殘余物，得到標題化合物無色晶體(43mg，產(chǎn)率38％)。
MS(ESI+)509(M+H)。
實施例793-[4-({2′，6′-二甲基-4′-[3-(6-甲基吡啶-2-基)丙氧基]聯(lián)苯-3-基}甲氧基)苯基]丙酸鹽酸鹽 向3-[4-({2′，6′-二甲基-4′-[3-(6-甲基吡啶-2-基)丙氧基]聯(lián)苯-3-基}甲氧基)苯基]丙酸(55毫克，0.11mmol)的乙酸乙酯(2.2毫升)溶液中加入4N鹽酸-乙酸乙酯溶液(81μL，0.32mmol)，并減壓濃縮該混合物。通過過濾收集得到的晶體，洗滌并干燥，得到標題化合物無色晶體(42mg，產(chǎn)率71％)。
MS(ESI+)510(M+H，以游離形式)實施例803-[4-({2′，6′-二甲基-4′-[(6-甲基吡啶-2-基)甲氧基]聯(lián)苯-3-基}甲氧基)苯基]丙酸鹽酸鹽 在室溫下伴隨著攪拌向3-{4-[(4′-羥基-2′，6′-二甲基聯(lián)苯-3-基)甲氧基]苯基}丙酸甲酯(0.40克，1.03mmol)、(6-甲基吡啶-2-基)甲醇(0.14克，1.13mmol)和三苯基膦(0.34克，1.31mmol)的四氫呋喃(8.0毫升)溶液中加入偶氮二羧酸二異丙酯(40％甲苯溶液，0.59毫升，1.13mmol)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌12小時，并且在相同溫度下加入相等量的上述試劑((6-甲基吡啶-2-基)甲醇、三苯基膦和偶氮二羧酸二異丙酯)，進一步在相同溫度下攪拌該混合物12小時。減壓濃縮反應(yīng)混合物，并使用硅膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯＝10/1-己烷/乙酸乙酯＝1/1)純化殘余物，得到無色油狀物。然后，在室溫與攪拌下向該油狀物、甲醇(4毫升)和四氫呋喃(8毫升)的混合物中加入1N氫氧化鈉水溶液(2.1毫升)，并將混合物在相同溫度下攪拌2小時。用1N鹽酸中和反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯稀釋，用飽和鹽水洗滌，干燥并減壓濃縮。將殘余物通過硅膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯＝10/1-己烷/乙酸乙酯＝1/4)純化，得到無色油狀物。將油狀物溶于乙酸乙酯中，并加入4N鹽酸-乙酸乙酯溶液。將混合物減壓濃縮。通過過濾收集得到的晶體，洗滌并干燥，得到標題化合物無色晶體(0.24g，產(chǎn)率44％)。
MS(APCI-)480(M-H，以游離形式)實施例813-[4-({2′，6′-二甲基-4′-[2-(6-甲基吡啶-2-基)乙氧基]聯(lián)苯-3-基}甲氧基)苯基]丙酸鹽酸鹽 按照與實施例80相似的方法，由3-[4-[(4′-羥基-2′，6′-二甲基聯(lián)苯-3-基)甲氧基]苯基]丙酸甲酯和2-(6-甲基吡啶-2-基)乙醇得到標題化合物無色晶體(產(chǎn)率26％)。
MS(APCI-)494(M-H，游離形式)實施例823-{4-[(2′，6′-二甲基-4′-硝基聯(lián)苯-3-基)甲氧基]-2-氟苯基}丙酸乙酯 按照與實施例1相似的方法，由(2′，6′-二甲基-4′-硝基聯(lián)苯-3-基)甲醇和3-(2-氟-4-羥基苯基)丙酸乙酯得到淺黃色油狀物的標題化合物(產(chǎn)率97％)。
MS(ESI+)452(M+H)實施例833-{4-[(2′，6′-二甲基-4′-硝基聯(lián)苯-3-基)甲氧基]-2-氟苯基}丙酸 按照與實施例37相似的方法，由3-{4-[(2′，6′-二甲基-4′-硝基聯(lián)苯-3-基)甲氧基]-2-氟苯基}丙酸乙酯得到標題化合物無色晶體(產(chǎn)率84％)。
MS(APCI-)422(M-H)實施例843-[4-({4′-[2-(乙硫基)乙氧基]-2′，6′-二甲基聯(lián)苯-3-基}甲氧基)-2-氟苯基]丙酸乙酯 按照與實施例70相似的方法，由3-{2-氟-4-[(4′-羥基-2′，6′-二甲基聯(lián)苯-3-基)甲氧基]苯基}丙酸乙酯和2-(乙硫基)乙醇得到無色油狀物的標題化合物(產(chǎn)率79％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.23(3H，t，J＝7.2Hz)，1.31(3H，t，J＝7.5Hz)，1.98(6H，s)，2.57(2H，t，J＝7.8Hz)，2.67(2H，q，J＝7.5Hz)，2.86-2.96(4H，m)，4.07-4.19(4H，m)，5.06(2H，s)，6.62-6.71(4H，m)，7.04-7.13(2H，m)，7.16(1H，s)，7.33-7.47(2H，m)。
實施例853-[4-({4′-[2-(乙磺?；?乙氧基]-2′，6′-二甲基聯(lián)苯-3-基}甲氧基)-2-氟苯基]丙酸乙酯 按照與實施例71相似的方法，由3-[4-({4′-[2-(乙硫基)乙氧基]-2′，6′-二甲基聯(lián)苯-3-基}甲氧基)-2-氟苯基]丙酸乙酯得到無色油狀物的標題化合物(產(chǎn)率89％)。
MS(ESI+)543(M+H)實施例863-[4-({4′-[2-(乙磺?；?乙氧基]-2′，6′-二甲基聯(lián)苯-3-基}甲氧基)-2-氟苯基]丙酸 將3-[4-({4′-[2-(乙磺?；?乙氧基]-2′，6′-二甲基聯(lián)苯-3-基}甲氧基)-2-氟苯基]丙酸乙酯(0.19克，0.35mmol)、乙酸(4.5毫升)、水(4.0毫升)和濃硫酸(0.65毫升)的混合物在90℃攪拌4小時。冷卻反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯稀釋，用水和飽和鹽水洗滌，干燥并減壓濃縮。使用硅膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯＝4/1-乙酸乙酯)純化殘余物，得到標題化合物無色晶體(0.12g，產(chǎn)率61％)。
MS(APCI-)513(M-H).
m.p.126-127℃.
實施例873-[4-({4′-[2-(二乙基氨基)乙氧基]-2′，6′-二甲基聯(lián)苯-3-基}甲氧基)-2-氟苯基]丙酸乙酯
按照與實施例70相似的方法，由3-{2-氟-4-[(4′-羥基-2′，6′-二甲基聯(lián)苯-3-基)甲氧基]苯基}丙酸乙酯和2-(二乙基氨基)乙醇得到無色油狀物的標題化合物(產(chǎn)率100％)。
MS(ESI+)522(M+H)實施例883-[4-({4′-[2-(二乙基氨基)乙氧基]-2′，6′-二甲基聯(lián)苯-3-基}甲氧基)-2-氟苯基]丙酸鹽酸鹽 在室溫與攪拌下，向3-[4-({4′-[2-(二乙基氨基)乙氧基]-2′，6′-二甲基聯(lián)苯-3-基}甲氧基)-2-氟苯基]丙酸乙酯(0.62克，1.18mmol)、甲醇(5毫升)和四氫呋喃(10毫升)的混合物中加入1N氫氧化鈉水溶液(2.4毫升)，并在相同溫度下攪拌該混合物2小時。用1N鹽酸中和反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯稀釋，用飽和鹽水洗滌，干燥并減壓濃縮。通過制備HPLC純化殘余物，得到無色油狀物。將該油狀物溶于乙酸乙酯中，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和，用水和飽和鹽水洗滌，干燥并減壓濃縮。將殘余物溶于乙酸乙酯中，并加入4N鹽酸-乙酸乙酯溶液。通過過濾收集沉淀的晶體，洗滌并干燥，得到標題化合物無色晶體(0.20g，產(chǎn)率32％)。
MS(ESI+)494(M+H，以游離形式)實施例893-[4-({2′，6′-二甲基-4′-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙氧基]聯(lián)苯-3-基}甲氧基)-2-氟苯基]丙酸乙酯
由3-{2-氟-4-[(4′-羥基-2′，6′-二甲基聯(lián)苯-3-基)甲氧基]苯基}丙酸乙酯和1-(3-羥基丙基)吡咯烷-2-酮，按照與實施例1相似的方法，得到標題化合物的無色油狀物(產(chǎn)率67％)。
MS(ESI+)548(M+H)實施例903-[4-({2′，6′-二甲基-4′-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙氧基]聯(lián)苯-3-基}甲氧基)-2-氟苯基]丙酸 按照與實施例37相似的方法，由3-[4-({2′，6′-二甲基-4′-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙氧基]聯(lián)苯-3-基}甲氧基)-2-氟苯基]丙酸乙酯得到標題化合物的無色晶體(產(chǎn)率64％)。將該化合物通過制備HPLC純化(梯度循環(huán)A)。
MS(ESI+)520(M+H)。
m.p.139-140℃.
實施例913-(2-氟-4-{[4′-(甲氧基甲氧基)-2′，6′-二甲基聯(lián)苯-3-基]甲氧基}苯基)丙酸乙酯 按照與實施例1相似的方法，由[4′-(甲氧基甲氧基)-2′，6′-二甲基聯(lián)苯-3-基]甲醇和3-(2-氟-4-羥基苯基)丙酸乙酯得到標題化合物無色油狀物(產(chǎn)率82％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.23(3H，t，J＝7.2Hz)，1.99(6H，s)，2.57(2H，t，J＝7.6Hz)，2.90(2H，t，J＝7.6Hz)，3.51(3H，s)，4.12(2H，q，J＝7.2Hz)，5.06(2H，s)，5.19(2H，s)，6.60-6.75(2H，m)，6.80(2H，s)，7.02-7.50(5H，m)。
實施例923-(2-氟-4-{[4′-(甲氧基甲氧基)-2′，6′-二甲基聯(lián)苯-3-基]甲氧基}苯基)丙酸 按照與實施例2相似的方法，由3-(2-氟-4-{[4′-(甲氧基甲氧基)-2′，6′-二甲基聯(lián)苯-3-基]甲氧基}苯基)丙酸乙酯得到標題化合物無色針形結(jié)晶(產(chǎn)率88％)。
MS m/z 437(MH+)實施例933-[4-({4′-[2-(乙胺基)乙氧基]-2′，6′-二甲基聯(lián)苯-3-基}甲氧基)-2-氟苯基]丙酸乙酯 在室溫與攪拌下，向3-{2-氟-4-[(4′-羥基-2′，6′-二甲基聯(lián)苯-3-基)甲氧基]苯基}丙酸乙酯(0.50克，1.18mmol)、2-乙氨基乙醇(0.10毫升，1.30mmol)和三丁基膦(0.44毫升，1.78mmol)的四氫呋喃(10毫升)溶液中加入1，1′-(偶氮二羰基)聯(lián)哌啶(0.45克，1.78mmol)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時，加入相等量的上述試劑(2-乙氨基乙醇、三丁基膦和1，1′-(偶氮二羰基)聯(lián)哌啶)，進一步在相同溫度下攪拌該混合物16小時。將乙醚加入到反應(yīng)混合物中，并濾出不溶性物質(zhì)。減壓濃縮濾液，并使用制備的HPLC(梯度循環(huán)A)純化殘余物，得到無色油狀物。將得到的油狀物溶于乙酸乙酯中，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和，用水和飽和鹽水洗滌，干燥并減壓濃縮，得到無色油狀物的標題化合物(0.52g，產(chǎn)率58％)。
MS(ESI+)494(M+H)
實施例943-{4-[(4′-{2-[乙酰基(乙基)氨基]乙氧基}-2′，6′-二甲基聯(lián)苯-3-基)甲氧基]-2-氟苯基}丙酸乙酯 將3-[4-({4′-[2-(乙胺基)乙氧基]-2′，6′-二甲基聯(lián)苯-3-基}甲氧基)-2-氟苯基]丙酸乙酯(0.27克，0.55mmol)、4-二甲基氨基吡啶(7毫克，55μmol)、乙酸酐(0.10毫升，1.09mmol)和吡啶(5.4毫升)的混合物在室溫下攪拌62小時。濃縮該反應(yīng)混合物，并使用硅膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯＝9/1-乙酸乙酯)純化殘余物，得到無色油狀物的標題化合物(0.25g，產(chǎn)率85％)。
MS(ESI+)536(M+H)實施例953-{4-[(4′-{2-[乙?；?乙基)氨基]乙氧基}-2′，6′-二甲基聯(lián)苯-3-基)甲氧基]-2-氟苯基}丙酸 按照與實施例37相似的方法，由3-{4-[(4′-{2-[乙?；?乙基)氨基]乙氧基}-2′，6′-二甲基聯(lián)苯-3-基)甲氧基]-2-氟苯基}丙酸乙酯得到標題化合物無色晶體(產(chǎn)率51％)。
MS(ESI+)508(M+H)實施例963-[4-({2′，6′-二甲基-4′-[(6-甲基吡啶-2-基)甲氧基]聯(lián)苯-3-基}甲氧基)-2-氟苯基]丙酸乙酯
在室溫與攪拌下，向3-{2-氟-4-[(4′-羥基-2′，6′-二甲基聯(lián)苯-3-基)甲氧基]苯基}丙酸乙酯(1.2克，2.84mmol)、(6-甲基吡啶-2-基)甲醇(0.39克，3.12mmol)和三苯基膦(0.95克，3.61mmol)的四氫呋喃(24毫升)溶液中加入偶氮二羧酸二異丙基酯(40％甲苯溶液，1.54毫升，3.12mmol)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌12小時，并且加入相等量的上述試劑((6-甲基吡啶-2-基)甲醇、三苯基膦和偶氮二羧酸二異丙酯)。將該混合物在相同溫度下進一步攪拌12小時。減壓濃縮反應(yīng)混合物，并使用硅膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯＝10/1-己烷/乙酸乙酯＝1/1)純化殘余物，得到標題化合物無色油狀物(1.3g，產(chǎn)率87％)。
MS(ESI+)528(M+H)實施例973-[4-({2′，6-二甲基-4′-[(6-甲基吡啶-2-基)甲氧基]聯(lián)苯-3-基}甲氧基)-2-氟苯基]丙酸鹽酸鹽 在室溫與攪拌下，向3-[4-({2′，6-二甲基-4′-[(6-甲基吡啶-2-基)甲氧基]聯(lián)苯-3-基}甲氧基)-2-氟苯基]丙酸乙酯(1.30克，2.46mmol)、甲醇(6毫升)和四氫呋喃(10毫升)的混合物中加入1N氫氧化鈉水溶液(4.9毫升)，并在相同溫度下攪拌該混合物2小時。用1N鹽酸中和反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯稀釋，用飽和鹽水洗滌，干燥并減壓濃縮。將殘余物通過硅膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯＝4/1-乙酸乙酯)純化，得到無色油狀物。將油狀物溶于乙酸乙酯中，并加入4N氯化氫-乙酸乙酯溶液。通過過濾收集沉淀的晶體，洗滌并干燥，得到標題化合物無色晶體(1.14g，產(chǎn)率86％)。
MS(ESI+)500(M+H，游離形式)。
m.p.55-56℃。
實施例983-[2-氟-4-({4′-[(4-羥基四氫-2H-噻喃-4-基)甲氧基]-2′，6′-二甲基聯(lián)苯-3-基}甲氧基)苯基]丙酸乙酯 在室溫與攪拌下，向4-({[3′-(羥甲基)-2，6-二甲基聯(lián)苯-4-基]氧基}甲基)四氫-2H-噻喃-4-醇(0.90克，2.51mmol)、3-(2-氟-4-羥基苯基)丙酸乙酯(0.56克，2.64mmol)和三丁基膦(0.86毫升，3.26mmol)的四氫呋喃(20毫升)溶液中加入1，1′-(偶氮二羰基)聯(lián)哌啶(0.85克，3.26mmol)，并攪拌該混合物10小時。濾出得到的沉淀，并將濾液減壓濃縮。將殘余物通過硅膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯＝10/1-己烷/乙酸乙酯＝2/1)純化，得到無色油狀物的標題化合物(1.24克，產(chǎn)率89％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.23(3H，t，J＝7.2Hz)，1.75-1.90(2H，m)，1.99(6H，s)，2.05-2.16(2H，m，J＝13.9Hz)，2.19(1H，s)，2.39-2.52(2H，m)，2.57(2H，t，J＝7.6Hz)，2.89(2H，t，J＝7.6Hz)，3.03-3.19(2H，m)，3.79(2H，s)，4.12(2H，q，J＝7.2Hz)，5.06(2H，s)，6.60-6.73(4H，m)，7.01-7.19(3H，m)，7.33-7.48(2H，m)。
實施例993-[2-氟-4-({4′-[(4-羥基-1，1-二氧代四氫-2H-噻喃-4-基)甲氧基]-2′，6′-二甲基聯(lián)苯-3-基}甲氧基)苯基]丙酸乙酯 按照與實施例71相似的方法，由3-[2-氟-4-({4′-[(4-羥基四氫-2H-噻喃-4-基)甲氧基]-2′，6′-二甲基聯(lián)苯-3-基}甲氧基)苯基]丙酸乙酯得到標題化合物無色晶體(產(chǎn)率72％)。
MS m/z 585(MH+)實施例100
3-[2-氟-4-({4′-[(4-羥基-1，1-二氧代四氫-2H-噻喃-4-基)甲氧基]-2′，6′-二甲基聯(lián)苯-3-基}甲氧基)苯基]丙酸 按照與實施例37相似的方法，由3-[2-氟-4-({4′-[(4-羥基-1，1-二氧代四氫-2H-噻喃-4-基)甲氧基]-2′，6′-二甲基聯(lián)苯-3-基}甲氧基)苯基]丙酸乙酯得到標題化合物無色晶體(產(chǎn)率78％)。
MS m/z 557(MH+)。
m.p.198-199℃.
實施例1013-[4-({2′，6′-二甲基-4′-[(甲基磺?；?氧基]聯(lián)苯-3-基}甲氧基)-2-氟苯基]丙酸乙酯 向冰冷卻的3-{2-氟-4-[(4′-羥基-2′，6′-二甲基聯(lián)苯-3-基)甲氧基]苯基}丙酸乙酯(310毫克，0.736mmol)的吡啶(8毫升)溶液中逐滴加入甲磺酰氯(168毫克，1.47mmol)。將混合物在室溫下攪拌2天。加入水，并用乙酸乙酯提取該混合物。用飽和鹽水洗滌提取物，用無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。使用硅膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯＝10/1-1/1)純化殘余物，得到無色油狀物的標題化合物(320mg，產(chǎn)率87％)。
MS m/z 501(MH+)實施例1023-[4-({2′，6′-二甲基-4′-[(甲基磺?；?氧基]聯(lián)苯-3-基}甲氧基)-2-氟苯基]丙酸
按照與實施例2相似的方法、由3-[4-({2′，6′-二甲基-4′-[(甲基磺?；?氧基]聯(lián)苯-3-基}甲氧基)-2-氟苯基]丙酸乙酯得到標題化合物無色油狀物(產(chǎn)率61％)。
MS m/z 473(MH+)。
m.p.124-125℃。
實施例1033-[4-({2′，6′-二甲基-4′-[(3-噻吩基磺?；?氧基]聯(lián)苯-3-基}甲氧基)-2-氟苯基]丙酸乙酯 按照與實施例101相似的方法，由3-{2-氟-4-[(4′-羥基-2′，6′-二甲基聯(lián)苯-3-基)甲氧基]苯基}丙酸乙酯和3-噻吩磺酰氯得到無色油狀物的標題化合物(產(chǎn)率57％)。
MS m/z 569(MH+)實施例1043-[4-({2′，6′-二甲基-4′-[(3-噻吩基磺?；?氧基]聯(lián)苯-3-基}甲氧基)-2-氟苯基]丙酸 按照與實施例2相似的方法，由3-[4-({2′，6′-二甲基-4′-[(3-噻吩基磺?；?氧基]聯(lián)苯-3-基}甲氧基)-2-氟苯基]丙酸乙酯得到標題化合物無色晶體(產(chǎn)率44％)。
MS m/z 541(MH+)
實施例1053-(4-{[4′-(2-乙氧基乙氧基)-6-甲氧基-2′，6′-二甲基聯(lián)苯-3-基]甲氧基}-2-氟苯基)丙酸乙酯 按照與實施例1相似的方法，由3-(2-氟-4-羥基苯基)丙酸乙酯和[4′-(2-乙氧基乙氧基)-6-甲氧基-2′，6′-二甲基聯(lián)苯-3-基]甲醇獲得淺黃色油狀物的標題化合物(產(chǎn)率88％)。
MS(ESI+)525(M+H)實施例1063-(4-{[4′-(2-乙氧基乙氧基)-6-甲氧基-2′，6′-二甲基聯(lián)苯-3-基]甲氧基}-2-氟苯基)丙酸 在室溫與攪拌下，向3-(4-{[4′-(2-乙氧基乙氧基)-6-甲氧基-2′，6′-二甲基聯(lián)苯-3-基]甲氧基}-2-氟苯基)丙酸乙酯(0.45克，0.86mmol)、甲醇(4.5毫升)和四氫呋喃(9毫升)的混合物中加入1N氫氧化鈉水溶液(1.7毫升)，并在相同溫度下攪拌該混合物2小時。用1N鹽酸中和反應(yīng)混合物，并減壓濃縮。用乙酸乙酯稀釋殘余物，用水和飽和鹽水洗滌，干燥并減壓濃縮。使用硅膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯＝2/1-己烷/乙酸乙酯＝1/2)純化殘余物，得到無色油狀物的標題化合物(85mg，產(chǎn)率20％)。
MS(ESI+)497(M+H)實施例107
(2S)-2-{[(3′-{[4-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-3-氟苯氧基]甲基}-2，6-二甲基聯(lián)苯-4-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯 按照與實施例1相似的方法，由3-{2-氟-4-[(4′-羥基-2′，6′-二甲基聯(lián)苯-3-基)甲氧基]苯基}丙酸乙酯和(2S)-2-(羥甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯得到標題化合物無色油狀物(產(chǎn)率8.6％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.23(3H，t，J＝7.4Hz)，1.48(9H，s)，1.70-2.10(4H，m)，1.98(6H，s)，2.57(2H，t，J＝7.6Hz)，2.90(2H，t，J＝7.6Hz)，3.30-3.50(3H，m)，4.11(2H，q，J＝7.4Hz)，4.00-4.24(2H，m)，5.06(2H，s)，6.60-6.72(4H，m)，7.04-7.48(5H，m)。
實施例1083-{4-[(4′-{[(2S)-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-基]甲氧基}-2′，6′-二甲基聯(lián)苯-3-基)甲氧基]-2-氟苯基}丙酸 按照與實施例2相似的方法，由(2S)-2-{[(3′-{[4-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-3-氟苯氧基]甲基}-2，6-二甲基聯(lián)苯-4-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯得到標題化合物無色固體(產(chǎn)率61％)。
MS(APCI-)576(M-H)實施例1093-[4-({2′，6′-二甲基-4′-[(6-甲基吡啶-2-基)氧基]聯(lián)苯-3-基}甲氧基)-2-氟苯基]丙酸乙酯 按照與實施例1相似的方法，由3-(2-氟-4-羥基苯基)丙酸乙酯和{2′，6′-二甲基-4′-[(6-甲基吡啶-2-基)氧基]聯(lián)苯-3-基}甲醇得到無色油狀物的標題化合物(產(chǎn)率94％)。
MS(ESI+)514(M+H)實施例1103-[4-({2′，6′-二甲基-4′-[(6-甲基吡啶-2-基)氧基]聯(lián)苯-3-基}甲氧基)-2-氟苯基]丙酸 按照與實施例106相似的方法，由3-[4-({2′，6′-二甲基-4′-[(6-甲基吡啶-2-基)氧基]聯(lián)苯-3-基}甲氧基)-2-氟苯基]丙酸乙酯得到無色油狀物的標題化合物(產(chǎn)率62％)。
MS(ESI+)486(M+H)實施例1113-[4-({2′，6′-二甲基-4′-[(6-甲基吡啶-2-基)氧基]聯(lián)苯-3-基}甲氧基)-2-氟苯基]丙酸鹽酸鹽 按照與實施例79相似的方法，由3-[4-({2′，6′-二甲基-4′-[(6-甲基吡啶-2-基)氧基]聯(lián)苯-3-基}甲氧基)-2-氟苯基]丙酸得到標題化合物(產(chǎn)率83％)。
MS(ESI+)486(M+H，以游離形式)
實施例1123-(4-{[2′，6′-二甲基-4′-(四氫-2H-噻喃-4-基氧基)聯(lián)苯-3-基]甲氧基}-2-氟苯基)丙酸乙酯 在室溫與攪拌下，向3-{2-氟-4-[(4′-羥基-2′，6′-二甲基聯(lián)苯-3-基)甲氧基]苯基}丙酸乙酯(0.50克，1.18mmol)、四氫-2H-噻喃-4-醇(0.15克，1.30mmol)和三苯基膦(0.31克，1.30mmol)的四氫呋喃(10毫升)溶液中加入偶氮二羧酸二乙基酯(40％甲苯溶液，0.70毫升，1.53mmol)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌19小時，并且加入相等量的上述試劑(四氫-2H-噻喃-4-醇，三苯基膦和偶氮二羧酸二乙酯)。將該混合物在相同溫度下進一步攪拌6小時。減壓濃縮反應(yīng)混合物，并使用硅膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯＝10/1-己烷/乙酸乙酯＝3/1)純化殘余物，得到黃色油狀物的該標題化合物(0.53g，產(chǎn)率91％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.23(3H，t，J＝7.1Hz)，1.98(6H，s)，1.99-2.11(2H，m)，2.16-2.27(2H，m)，2.53-2.64(4H，m)，2.85-3.01(4H，m)，4.07-4.17(2H，m)，4.32-4.42(1H，m)，5.06(2H，s)，6.62-6.71(4H，m)，7.05-7.12(2H，m)，7.17(1H，s)，7.34-7.46(2H，m)。
實施例1133-[4-({4′-[(1，1-二氧代四氫-2H-噻喃-4-基)氧基]-2′，6′-二甲基聯(lián)苯-3-基}甲氧基)-2-氟苯基]丙酸乙酯 除了使用乙酸乙酯代替二氯甲烷，按照與實施例71相似的方法，由3-(4-{[2′，6′-二甲基-4′-(四氫-2H-噻喃-4-基氧基)聯(lián)苯-3-基]甲氧基}-2-氟苯基)丙酸乙酯得到淺黃色油狀物的標題化合物(產(chǎn)率45％)。
MS(ESI+)555(M+H)實施例114
3-[4-({4′-[(1，1-二氧代四氫-2H-噻喃-4-基)氧基]-2′，6′-二甲基聯(lián)苯-3-基}甲氧基)-2-氟苯基]丙酸 按照與實施例37相似的方法，由3-[4-({4′-[(1，1-二氧代四氫-2H-噻喃-4-基)氧基]-2′，6′-二甲基聯(lián)苯-3-基}甲氧基)-2-氟苯基]丙酸乙酯得到標題化合物無色晶體(產(chǎn)率68％)。
MS(ESI+)527(M+H)。
m.p.148-149℃.
實施例1153-[4-({2′，6′-二甲基-4′-[(3-甲基氧雜環(huán)丁烷-3-基)甲氧基]聯(lián)苯-3-基}甲氧基)-2-氟苯基]丙酸乙酯 按照與實施例70相似的方法，由3-{2-氟-4-[(4′-羥基-2′，6′-二甲基聯(lián)苯-3-基)甲氧基]苯基}丙酸乙酯和3-甲基-3-氧雜環(huán)丁烷甲醇(oxetanemethanol)得到標題化合物無色油狀物(產(chǎn)率92％)。
MS(ESI+)507(M+H)實施例1163-[4-({2′，6′-二甲基-4′-[(3-甲基氧雜環(huán)丁烷-3-基)甲氧基]聯(lián)苯-3-基}甲氧基)-2-氟苯基]丙酸 按照與實施例37相似的方法，由3-[4-({2′，6′-二甲基-4′-[(3-甲基氧雜環(huán)丁烷-3-基)甲氧基]聯(lián)苯-3-基}甲氧基)-2-氟苯基]丙酸乙酯得到標題化合物無色晶體(產(chǎn)率67％)。
MS(ESI+)479(M+H)。
m.p.112-113℃.
實施例1173-(4-{[2′，6′-二甲基-4′-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)聯(lián)苯-3-基]甲氧基}-2-氟苯基)丙酸乙酯 按照與實施例112相似的方法，由3-{2-氟-4-[(4′-羥基-2′，6′-二甲基聯(lián)苯-3-基)甲氧基]苯基}丙酸乙酯和四氫-2H-吡喃-4-醇得到無色油狀物d標題化合物(產(chǎn)率97％)。
MS(ESI+)507(M+H)實施例1183-(4-{[2′，6′-二甲基-4′-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)聯(lián)苯-3-基]甲氧基}-2-氟苯基)丙酸 按照與實施例37相似的方法，由3-(4-{[2′，6′-二甲基-4′-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)聯(lián)苯-3-基]甲氧基}-2-氟苯基)丙酸乙酯得到標題化合物無色晶體(產(chǎn)率47％)。
MS(ESI+)479(M+H)。
m.p.123℃。
實施例1193-(4-{[2′，6′-二甲基-4′-(四氫-2H-噻喃-4-基氧基)聯(lián)苯-3-基]甲氧基}-2-氟苯基)丙酸
按照與實施例37相似的方法、由3-(4-{[2′，6′-二甲基-4′-(四氫-2H-噻喃-4-基氧基)聯(lián)苯-3-基]甲氧基}-2-氟苯基)丙酸乙酯得到標題化合物無色晶體(產(chǎn)率49％)。
MS m/z 495(MH+)實施例1203-[4-({4′-[3-(二乙氧基磷酰基)丙氧基]-2′，6′-二甲基聯(lián)苯-3-基}甲氧基)-2-氟苯基]丙酸乙酯 在0℃與攪拌下，向3-{2-氟-4-[(4′-羥基-2′，6′-二甲基聯(lián)苯-3-基)甲氧基]苯基}丙酸乙酯(315毫克，0.74mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(4毫升)溶液中加入氫化鈉(60％，31毫克，0.78mmol)，并在室溫下攪拌該混合物30分鐘。加入(3-溴丙基)膦酸二乙酯(578毫克，2.23mmol)和碘化鉀(37毫克，0.22mmol)，并在60℃進一步攪拌該混合物過夜。將反應(yīng)混合物減壓濃縮。將鹽水加入到殘余物中，并用乙酸乙酯提取混合物。用無水硫酸鈉干燥提取物，減壓濃縮。使用硅膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯＝10/1-1/4)、然后通過制備HPLC(梯度循環(huán)A)純化殘余物，得到無色油狀物的標題化合物(0.22g，產(chǎn)率50％)。
MS m/z 601(MH+)實施例1213-[4-({4′-[3-(二乙氧基磷?；?丙氧基]-2′，6′-二甲基聯(lián)苯-3-基}甲氧基)-2-氟苯基]丙酸
按照與實施例37相似的方法，由3-[4-({4′-[3-(二乙氧基磷?；?丙氧基]-2′，6′-二甲基聯(lián)苯-3-基}甲氧基)-2-氟苯基]丙酸乙酯得到標題化合物無色油狀物(產(chǎn)率64％)。
MS m/z 573(MH+)。
1H NMR(CDCl3)δ1.33(6H，t，J＝7.1Hz)，1.85-2.19(10H，m)，2.62(2H，t，J＝7.6Hz)，2.90(2H，t，J＝7.6Hz)，4.03(2H，t，J＝6.1Hz)，4.06-4.22(4H，m)，5.06(2H，s)，6.60-6.72(4H，m)，7.03-7.18(3H，m)，7.32-7.47(2H，m)。
實施例1223-{4-[(4′-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-6-異丙氧基-2′，6′-二甲基聯(lián)苯-3-基)甲氧基]-2-氟苯基}丙酸乙酯 按照與實施例1相似的方法，由(4′-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-6-異丙氧基-2′，6′-二甲基聯(lián)苯-3-基)甲醇和3-(2-氟-4-羥基苯基)丙酸乙酯得到無色油狀物的標題化合物(產(chǎn)率87％)。
1H NMR(CDCl3)δ0.22(6H，s)，1.00(9H，s)，1.11(6H，d，J＝6.0Hz)，1.23(3H，t，J＝7.2Hz)，1.94(6H，s)，2.57(2H，t，J＝7.6Hz)，2.89(2H，t，J＝7.6Hz)，4.12(2H，q，J＝7.2Hz)，4.21-4.34(1H，m)，4.96(2H，s)，6.56(2H，s)，6.61-6.72(2H，m)，6.96(1H，d，J＝8.5Hz)，7.04-7.13(2H，m)，7.31(1H，dd，J＝8.4，2.4Hz)。
實施例1233-{2-氟-4-[(4′-羥基-6-異丙氧基-2′，6′-二甲基聯(lián)苯-3-基)甲氧基]苯基}丙酸乙酯
按照與實施例57相似的方法、由3-{4-[(4′-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-6-異丙氧基-2′，6′-二甲基聯(lián)苯-3-基)甲氧基]-2-氟苯基}丙酸乙酯得到無色油狀物的標題化合物(產(chǎn)率80％)。
MS m/z 481(MH+)實施例1243-[2-氟-4-({6-異丙氧基-2′，6′-二甲基-4′-[(3-甲基氧雜環(huán)丁烷-3-基)甲氧基]聯(lián)苯-3-基}甲氧基)苯基]丙酸乙酯 按照與實施例70相似的方法，由3-{2-氟-4-[(4′-羥基-6-異丙氧基-2′，6′-二甲基聯(lián)苯-3-基)甲氧基]苯基}丙酸乙酯和3-甲基-3-氧雜環(huán)丁烷甲醇得到無色油狀物的標題化合物(產(chǎn)率72％)。
MS m/z 565(MH+)實施例1253-[2-氟-4-({6-異丙氧基-2′，6′-二甲基-4′-[(3-甲基氧雜環(huán)丁烷-3-基)甲氧基]聯(lián)苯-3-基}甲氧基)苯基]丙酸 按照與實施例37相似的方法，由3-[2-氟-4-({6-異丙氧基-2′，6′-二甲基-4′-[(3-甲基氧雜環(huán)丁烷-3-基)甲氧基]聯(lián)苯-3-基}甲氧基)苯基]丙酸乙酯得到標題化合物無色非晶粉末(產(chǎn)率87％)。
MS m/z 537(MH+)。
1H NMR(CDCl3)δ1.15(6H，d，J＝6.0Hz)，1.45(3H，s)，1.98(6H，s)，2.64(2H，t，J＝7.7Hz)，2.90(2H，t，J＝7.6Hz)，4.04(2H，s)，4.31-4.41(1H，m)，4.47(2H，d，J＝5.8Hz)，4.66(2H，d，J＝5.8Hz)，4.96(2H，s)，6.61-6.72(4H，m)，6.96(1H，d，J＝8.5Hz)，7.03-7.14(2H，m)，7.32(1H，dd，J＝8.5，2.3Hz)。
制劑實施例1(膠囊產(chǎn)品)1)實施例1的化合物30mg2)微晶纖維素 10mg3)乳糖 19mg4)硬脂酸鎂 1mg合計 60mg將上述1)、2)、3)和4)混合并填充在膠囊中。
制劑實施例2(片劑產(chǎn)品)1)實施例1的化合物30g2)乳糖 50g3)玉米淀粉 15g4)羧甲基纖維素鈣 44g5)硬脂酸鎂 1g1000片，合計 140g將上述1)、2)和3)的總量和30克4)與水攪拌，真空干燥并造粒。將造粒粉末與14克4)和1克5)混合，并用壓片機制成片劑。用這種方法，得到1000片每片含有含有30毫克實施例1化合物的片劑。
實驗實施例1測定本發(fā)明化合物針對人類GPR40的EC50值對于測定EC50值，使用穩(wěn)定表達人類GPR40的CHO細胞系。除非另有陳述，否則使用含有10％胎牛血清(Invitrogen)的α-MEM培養(yǎng)基(Invitrogen)培養(yǎng)CHO細胞系。
在試驗的前一天，將培養(yǎng)至幾乎匯合的細胞用PBS(Invitrogen)沖洗，用0.05％Trypsin·EDTA溶液(Invitrogen)消化，并通過離心分離進行收集。計數(shù)所得到細胞的數(shù)量，并將細胞稀釋，這樣可以使每1毫升培養(yǎng)基中含有3×105個細胞，將細胞分配到黑色孔(black welled)的96孔平板(coster)中，每孔100μL，并在CO2培養(yǎng)箱中培養(yǎng)過夜。將各種待測化合物加入到由此制備的CHO細胞中，并且使用FLIPR(Molecular Device)測定胞內(nèi)鈣濃度的變化。使用下面提及的預(yù)處理，測定通過FLIPR進行的胞內(nèi)鈣濃度變化。
制備了用于向細胞中加入熒光染料Fluo3-AM(DOJIN)、或用于在FLIPR試驗之前立即洗滌細胞的測定緩沖液。向1M加入到HBSS(Invitrogen，1000毫升)中的HEPES(pH值7.4，DOJIN，20毫升)(在下文中為HBSS/HEPES溶液)溶液中加入通過將羥苯磺丙胺(Sigma，710毫克)溶解在1N NaOH(5毫升)中得到的溶液(10毫升)，加入并混合HBSS/HEPES溶液(5毫升)，并將所得到的溶液用作測定緩沖液。將Fluo3-AM(50μg)溶于二甲亞砜(Wako，21μL)中，加入相等量的(an equivalent amount)20％普盧蘭尼克酸(pluronic acid)(MolecularProbes)并混合。將該溶液加入到補充有胎牛血清(105μL)的待測緩沖液(10.6毫升)中，得到一種熒光染液。在試驗的前一天，將新近接種到黑色孔96-孔平皿上的CHO細胞培養(yǎng)基除去，將熒光染液以100μL每孔立即分配，并將細胞在CO2培養(yǎng)箱中培養(yǎng)1小時，通過細胞攝入熒光染料。培養(yǎng)后將細胞用以上所述待測緩沖液洗滌，并置于FLIPR上。將試驗化合物預(yù)先用二甲亞砜稀釋，以2μL分配到聚丙烯96-孔平皿(樣品板)中，并在-20℃下低溫保藏。以198μL向融化的樣品板中加入含有0.015％CHAPS(DOJIN)的待測緩沖液，并與細胞板一起同時安置在FLIPR上。上述預(yù)處理后，通過FLIPR測定當加入各種試驗化合物時胞內(nèi)鈣濃度的改變。根據(jù)結(jié)果，形成各個試驗化合物的劑量反應(yīng)曲線并計算EC50值。結(jié)果見表1。
表1


工業(yè)實用性化合物(I)、其鹽和其前體藥物具有較高的GPR40受體功能調(diào)節(jié)作用，可以用作預(yù)防或治療糖尿病等等的藥物。
本申請基于在日本申請的專利申請?zhí)?31629/2003和241484/2004，其內(nèi)容在此結(jié)合作為參考。
權(quán)利要求
1.式(I)代表的化合物或其鹽， 其中R1、R3、R4和R5是相同或不同的，并且每個是氫原子、鹵素原子、任選取代的烴基或任選取代的羥基；R2是鹵素原子、硝基、任選取代的烴基、任選取代的羥基、任選取代的氨基、任選取代的巰基、任選取代的?；蛉芜x取代的雜環(huán)基；R10和R11是相同或不同的，并且每個是氫原子、鹵素原子或C1-6烷氧基；E是化學(xué)鍵、任選取代的C1-4亞烷基、-W1-O-W2-，-W1-S-W2-或-W1-N(R6)-W2-(其中W1和W2是相同或不同的，并且每個是化學(xué)鍵或任選取代的C1-3亞烷基，且R6是氫原子、任選取代的酰基或任選取代的烴基)；S1環(huán)是任選進一步具有選自鹵素原子、任選取代的烴基、任選取代的羥基和任選取代的氨基的取代基的苯環(huán)；R是任選取代的羥基或任選取代的氨基；條件是R1和R3不同時是氫原子。
2.權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其中R2是鹵素原子、任選取代的烴基、任選取代的羥基、任選取代的氨基、任選取代的巰基或任選取代的雜環(huán)基，并且R10和R11兩個都是氫原子。
3.權(quán)利要求1的化合物的前體藥物或其鹽。
4.權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其中R4和R5是相同或不同的，并且每個是氫原子或鹵素原子。
5.權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其中E是化學(xué)鍵。
6.權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其中R是羥基。
7.權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其中R1和R3是相同或不同的，并且每個是C1-6烷基。
8.權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其中R2是任選取代的羥基。
9.權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其中R10和R11兩個都是氫原子。
10.權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其中S1環(huán)是任選進一步具有C1-6烷氧基的苯環(huán)。
11.3-[4-[[4′-(芐氧基)-2′，6′-二甲基聯(lián)苯-3-基]甲氧基]苯基]丙酸；3-(4-{[4′-(2-乙氧基乙氧基)-2′，6′-二甲基聯(lián)苯-3-基]甲氧基}苯基)-2，2-二氟丙酸；3-[4-({4′-[2-(乙磺?；?乙氧基]-2′，6′-二甲基聯(lián)苯-3-基}甲氧基)-2-氟苯基]丙酸；3-[4-({2′，6′-二甲基-4′-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙氧基]聯(lián)苯-3-基}甲氧基)-2-氟苯基]丙酸；3-[4-({2′，6′-二甲基-4′-[(6-甲基吡啶-2-基)甲氧基]聯(lián)苯-3-基}甲氧基)-2-氟苯基]丙酸；3-[2-氟-4-({4′-[(4-羥基-1，1-二氧代四氫-2H-噻喃-4-基)甲氧基]-2′，6′-二甲基聯(lián)苯-3-基}甲氧基)苯基]丙酸；3-[4-({2′，6′-二甲基-4′-[(甲基磺?；?氧基]聯(lián)苯-3-基}甲氧基)-2-氟苯基]丙酸；3-[4-({4′-[(1，1-二氧代四氫-2H-噻喃-4-基)氧基]-2′，6′-二甲基聯(lián)苯-3-基}甲氧基)-2-氟苯基]丙酸；3-[4-({2′，6′-二甲基-4′-[(3-甲基氧雜環(huán)丁烷-3-基)甲氧基]聯(lián)苯-3-基}甲氧基)-2-氟苯基]丙酸；3-(4-{[2′，6′-二甲基-4′-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)聯(lián)苯-3-基]甲氧基}-2-氟苯基)丙酸；3-[4-({4′-[3-(二乙氧基磷?；?丙氧基]-2′，6′-二甲基聯(lián)苯-3-基}甲氧基)-2-氟苯基]丙酸；3-[2-氟-4-({6-異丙氧基-2′，6′-二甲基-4′-[(3-甲基氧雜環(huán)丁烷-3-基)甲氧基]聯(lián)苯-3-基}甲氧基)苯基]丙酸；或其鹽。
12.GPR40受體功能調(diào)節(jié)劑，包括權(quán)利要求1的化合物或其鹽或其前體藥物。
13.一種藥劑，包括權(quán)利要求1的化合物或其鹽或其前體藥物。
14.權(quán)利要求13的藥劑，其是預(yù)防或治療糖尿病的藥劑。
15.權(quán)利要求1的化合物或其鹽或其前體藥物在制備GPR40受體功能調(diào)節(jié)劑中的用途。
16.權(quán)利要求1的化合物或其鹽或其前體藥物在制備預(yù)防或治療糖尿病的藥劑中的用途。
17.一種調(diào)節(jié)哺乳動物中GPR40受體功能的方法，包括給予所述哺乳動物有效量的權(quán)利要求1的化合物，或其鹽，或其前體藥物。
18.一種預(yù)防或治療哺乳動物中糖尿病的方法，包括給予所述哺乳動物有效量的權(quán)利要求1的化合物或其鹽或其前體藥物。
19.一種制備式(Ib)代表的化合物或其鹽的方法 其中R1、R2、R3、R4、R5、R10、R11、E和S1環(huán)如權(quán)利要求1中所定義，該方法包括使式(X)代表的化合物或其鹽 其中每個符號如以上所定義，與式(II)代表的化合物或其鹽反應(yīng)， 其中R4、R5、R10和R11如以上所定義，R′是任選取代的C1-6烷氧基，得到式(Ib′)代表的化合物或其鹽， 其中每個符號如以上所定義，并且對該化合物或其鹽進行水解反應(yīng)。
20.一種制備式(Id)代表的化合物或其鹽的方法 其中R1、R3、R4、R5、R10、R11、E和S1環(huán)如權(quán)利要求1中所定義，Y是-O-或-S-，和R2′是取代基，該方法包括使式(Ie′)代表的化合物或其鹽， 其中R1、R3、R4、R5、R10、R11、E和S1環(huán)如上面所定義，R′如權(quán)利要求19所定義，與下式代表的化合物或其鹽反應(yīng)，R2′-OH其中R2′如以上所定義，得到式(If′)代表的化合物或其鹽， 其中每個符號如以上所定義，并且對該化合物或其鹽進行水解反應(yīng)。
全文摘要
本發(fā)明提供了式(I)代表的新化合物，其中每個符號如說明書所定義，其鹽和其前體藥物，這些具有較高的GPR40受體功能調(diào)節(jié)作用，可用作胰島素促分泌劑、用于預(yù)防或治療糖尿病等等的藥劑。它們意想不到地顯示較高的GPR40受體激動劑活性，并且還作為藥學(xué)產(chǎn)品顯示了較高的性能，例如穩(wěn)定性等等。從而，它們可以在哺乳動物中用于預(yù)防或治療GPR40受體相關(guān)疾病的安全及有效藥劑。
文檔編號C07C59/72GK1922165SQ200480042139
公開日2007年2月28日 申請日期2004年12月24日 優(yōu)先權(quán)日2003年12月25日
發(fā)明者安間常雄, 北村周治, 根來伸行 申請人:武田藥品工業(yè)株式會社