專利名稱：N－取代苯并噻唑基－1－取代苯基－O,O－二烷基－α－氨基膦酸酯類衍生物及制備方法 ...的制作方法
技術領域：
本發(fā)明是具有抗植物病毒和抗腫瘤作用的藥物N-取代苯并噻唑基-1-取代苯基-O，O-二烷基-α-氨基膦酸酯類衍生物及其制備方法。
背景技術：
α-氨基膦酸酯最初從綿羊體內(nèi)分離得到，其后引起了研究者們的關注，有關α-氨基膦酸酯等衍生物的合成、生物活性的研究論文數(shù)量巨大，其生物活性也拓展到農(nóng)藥和醫(yī)藥的各個方面，詳見有關α-氨基膦酸酯及其合成的綜述文獻(如宋寶安等，新型光學活性α-氨基膦酸酯研究進展，有機化學，2003，23(9)933；宋寶安等，α-氨基膦酸酯合成及生物活性研究進展，有機化學，2004，24(8)843.)。
袁承業(yè)等人分別于1993年、1998年、2000年報道合成了一系列α-氨基膦酸衍生物(Yuan，C.-Y.；Wang，G.-H.；Feng，H.-Z.Phosphors，Sulfur，Silicon Relt.Elem.1993，81，149.；Yuan，C.-Y.；Zhang，Y.-X.Luo，W.-H.；Yao，Z.-P.Heteroatom Chem.1998，9，139.；Xiao，J-B，Zhang，X-M，Yuan，C-Y.Heteroatom Chem.2000，11，536.)。
2002年劉學軍等人報道了合成一系列含抗癌活性基團的5-氟脲嘧啶-1-基磷三肽化合物，并進行了抗癌活性研究。實驗中發(fā)現(xiàn)，在α-氨基膦酸酯中，α-位的另一取代基的體積越大，α-氨基的親核性越小，吸電子取代基將降低胺基的親核性，當取代基為芳基且芳基上有硝基取代基時，產(chǎn)物收率明顯低于其它情況下產(chǎn)物的收率，而與芳基的鄰位是硝基時，反應未能得到預期的產(chǎn)物。對所有目標化合物進行體外抗癌活性初步測試，當產(chǎn)物濃度為1×10-5mol/L時，結(jié)果表明，部分該類化合物具有一定的抑制癌細胞(HL-60和BEL-7404)作用。
2002年宋寶安等報道含三氟甲基-α-氨基膦酸酯的合成及抗煙草花葉病毒(TMV)活性。藥劑濃度為5×10-4g/L，對煙草花葉病毒抑制率為49.65～70.12％。(宋寶安，吳揚蘭，黃榮茂，CN02113256，2002.；Song，B.-A.；Wu，Y.L.；Yang，S.International Symposium on Frontiers in MolecularScience，Qingdao，2002，p66.)近年來，發(fā)明者研究小組為了尋找高效新型抗植物病毒劑和抗癌活性新化合物，以原有含氟氨基膦酸酯的合成為工作基礎，分子中引入苯并噻唑基團，設計與合成了N-取代苯并噻唑基-1-取代苯基-O，O-二烷基-α-氨基膦酸酯類化合物，開展具有抗植物病毒劑和抗癌活性雜環(huán)新化合物設計、合成與生物篩選。

發(fā)明內(nèi)容
以原有的工作為基礎，衍生設計和合成一類新型N-取代苯并噻唑基-1-取代苯基-O，O-二烷基-α-氨基膦酸酯類化合物，進行新農(nóng)藥和抗癌藥物創(chuàng)制研究。其結(jié)構(gòu)通式如下 式中R1為(1)鹵原子，(2)腈基，(3)硝基，(4)羥基，(5)巰基，(6)C1-10烷基、C2-10鏈烯基或C2-10鏈炔基，其中各基團均可以被至少一個或多個鹵原子、腈基、硝基、羥基、巰基取代基所取代，(7)C1-10烷氧基、C2-10鏈烯氧基或C2-10鏈炔氧基，其中各基團均可以被至少一個或多個鹵原子、腈基、硝基、羥基、巰基取代基所取代，(8)C1-10烷硫基、C2-10鏈烯硫基或C2-10炔硫基，其中各基團均可以被至少一個或多個鹵原子、腈基、硝基、羥基、巰基取代基所取代，(9)被取代的羰基，所述取代基選自(i)C1-10烷基，(ii)氨基，(iii)C1-10烷基氨基，(iv)C1-10烷基氧基，(v)C1-10烷基硫基，(vi)C3-8環(huán)烷基，(10)可被1或2各取代基取代的氨基，所述取代基選自(i)C1-10烷基，(ii)C2-10鏈烯基，(iii)C2-10鏈炔基，(iv)C1-10烷基磺酰基，(v)C2-10鏈烯基磺酰基，(vi)C2-10鏈炔基磺?；?，(vii)C1-10烷基羰基，(viii)C2-10鏈烯基羰基，(ix)C2-10鏈炔基羰基，(11)C1-10烷基磺?；?12)C2-10鏈烯基磺?；?，(13)C2-10鏈炔基磺?；?，(14)C1-10烷基亞磺?；?，(15)C2-10鏈烯基亞磺酰基，(16)C2-10鏈炔基亞磺?；?17)甲酰基，(18)C3-8環(huán)烷基或C3-8環(huán)烯基，其中各基團均可以被至少一個或多個鹵原子、腈基、硝基、羥基、巰基取代基所取代，(19)C3-8環(huán)烷氧基或C3-8環(huán)烯氧基，其中各基團均可以被至少一個或多個鹵原子、腈基、硝基、羥基、巰基取代基所取代。
R2為(1)氟，(2)單氟或多氟取代C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10鏈炔基、C3-8環(huán)烷基，(3)單氟或多氟取代C1-10烷氧基、C2-10鏈烯氧基、C2-10鏈炔氧基、C3-8環(huán)烷氧基，(4)單氟或多氟取代C1-10烷硫基、C2-10鏈烯硫基、C2-10炔硫基，(5)單氟或多氟取代的羰基，所述取代基選自(i)單氟或多氟取代C1-10烷基，(ii)單氟或多氟取代C1-10烷基氨基，(iii)單氟或多氟取代C1-10烷基氧基，(iv)單氟或多氟取代C1-10烷基硫基，(v)單氟或多氟取代C3-8環(huán)烷基，(10)單氟或多氟取代的氨基，所述取代基選自(i)單氟或多氟取代C1-10烷基，(ii)單氟或多氟取代C2-10鏈烯基，(iii)單氟或多氟取代C2-10鏈炔基，(iv)單氟或多氟取代C1-10烷基磺酰基，(v)單氟或多氟取代C2-10鏈烯基磺酰基，(vi)單氟或多氟取代C2-10鏈炔基磺?；?vii)單氟或多氟取代C1-10烷基羰基，(viii)單氟或多氟取代C2-10鏈烯基羰基，(ix)單氟或多氟取代C2-10鏈炔基羰基，(11)單氟或多氟取代C1-10烷基磺?；?，(12)單氟或多氟取代C2-10鏈烯基磺?；?13)單氟或多氟取代C2-10鏈炔基磺?；?14)單氟或多氟取代C1-10烷基亞磺?；?15)單氟或多氟取代C2-10鏈烯基亞磺?；?，(16)單氟或多氟取代C2-10鏈炔基亞磺?；?；R3、R4分別為C1-10烷基、C3-8環(huán)烷基、C2-10鏈烯基、C2-10鏈炔基。
以上所述的一種用于抗植物病毒和抗腫瘤作用的藥物，其化合物通式中R1為甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、正丙基、正丙氧基、異丙基、異丙氧基、正丁基、正丁氧基、異丁基、異丁氧基、叔丁基、叔丁氧基、乙烯基、乙烯氧基、丙烯基、丙烯氧基、丁烯基、丁烯氧基、乙炔基、乙炔氧基、丙炔基、丙炔氧基、丁炔基、丁炔氧基、鹵原子、腈基、硝基、羥基、巰基。
以上所述的一種用于抗腫瘤和抗植物病毒作用的藥物，其化合物通式中R2為氟、三氟甲基。
以上所述的一種用于抗腫瘤和抗植物病毒作用的藥物，其化合物通式中R3、R4分別為氫、甲基、乙基、丙基、丁基、烯丙基、丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、炔丙基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基。
本發(fā)明內(nèi)容中，C1-6烷基可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、叔戊基、新戊基、正己基、異己基、叔己基、新己基。
本發(fā)明內(nèi)容中，C2-6鏈烯基可為乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基(雙鍵在1位、2位或3位)、異丁烯基(雙鍵在1位或2位)、戊烯基(雙鍵在1位、2位、3位或4位)、異戊烯基(雙鍵在1位、2位或3位)、新戊烯基(雙鍵在1位或2位)、己烯基(雙鍵在1位、2位、3位、4位或5位)、異己烯基(雙鍵在1位、2位、本發(fā)明內(nèi)容中，C2-6鏈炔基可為乙炔基、丙炔基、炔丙基、丁炔基(叁鍵在1位、2位或3位)、異丁炔基(叁鍵在1位或2位)、戊炔基(叁鍵在1位、2位、3位或4位)、異戊炔基(叁鍵在1位、2位或3位)、新戊炔基(叁鍵在1位或2位)、己炔基(叁鍵在1位、2位、3位、4位或5位)、異己炔基(叁鍵在1位、2位、3位或4位)、新己炔基(叁鍵在1位、2位或3位)。
本發(fā)明內(nèi)容中，鹵原子可為氟、氯、溴、碘。
本發(fā)明內(nèi)容中，可為一種藥物組合物，其特征在于包含有效量的式(I)化合物，其用途是用于防治出現(xiàn)在農(nóng)牧業(yè)、林業(yè)上的植物病毒、雜草、害蟲，以及儲藏產(chǎn)品、材料保護、衛(wèi)生上的動物害蟲。本發(fā)明化合物作為活性成分也可以作為脫葉劑、除草劑、抗植物病毒劑。特別是在作為抗植物病毒劑時本發(fā)明化合物對煙草花葉病(TMV)有較好活性。
所述藥物組合物，含有作為活性成分的至少式(I)化合物本身或其與一種或多種可藥用的惰性無毒賦形劑或載體的混合物。
本發(fā)明化合物作為活性成分也可作為治療和預防各種良性或惡性腫瘤。其中所述腫瘤包括前列腺癌、白血病、皮膚癌、胃癌、乳腺癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、宮頸癌、淋巴癌、大腸癌、鼻咽癌、口腔癌，其中特別是指前列腺癌。
本發(fā)明是以取代2-氨基苯并噻唑、氟代苯甲醛、烷基膦酸酯為原料，經(jīng)二步合成，合成路線如下 其中R1、R2、R3、R4如前所述，反應溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、無水乙醇、苯、甲苯、二甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、二氧六環(huán)、二甲亞砜、環(huán)己烷、正己烷或其混合物。
第一步N-取代苯并噻唑基-1-取代苯基亞胺的合成在帶有分水器裝置的三口園底燒瓶中投入取代2-氨基苯并噻唑、氟代苯甲醛、溶劑，加熱回流，共沸脫水，用TLC跟蹤(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1體積比)，0.5-5h反應完畢，即為N-取代苯并噻唑基-1-取代苯基亞胺。
本步驟適用于所有上述N-取代苯并噻唑基-1-取代苯基亞胺的合成。
第二步N-取代苯并噻唑基-1-取代苯基-O，O-二烷基-α-氨基膦酸酯的合成將第一步的產(chǎn)物溶于溶劑中，加入亞磷酸酯，攪拌回流條件下反應0.5-5h，減壓蒸餾除去溶劑，粗產(chǎn)品用乙醇重結(jié)晶，得無色晶體，即為N-取代苯并噻唑基-1-取代苯基-O，O-二烷基-α-氨基膦酸酯。
本步驟適用于所有上述N-取代苯并噻唑基-1-取代苯基-O，O-二烷基-α-氨基膦酸酯的合成。
具體實施例方式
實施例一、N-(6-甲氧基苯并噻唑-2-基)-1-(4-氟苯基)-O，O-二甲基-α-氨基膦酸酯的合成(化合物編號為a)(1)N-(6-甲氧基苯并噻唑-2-基)-1-(4-氟苯基)亞胺的合成在帶有分水器裝置的25mL三口園底燒瓶中投入2-氨基-6-甲氧基苯并噻唑(4mmol)，4-氟苯甲醛(4mmol)和15mL甲苯，室溫攪拌后加熱回流，共沸脫水，用TLC跟蹤(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1體積比)，約1-2h后反應原料點消失，停止反應，直接去下一步反應，所得溶液即為N-(6-甲氧苯并噻唑-2-基)-1-(4-氟苯基)亞胺溶液。經(jīng)提純，得到淡黃色晶體，產(chǎn)率82.4％，m.p.110～112℃，1H NMRδ3.70(s，3H，OCH3)，4.05-4.10(m，1H，CH)，7.01-7.53(m，7H，Ar-H)。
用同樣的合成方法，選用不同的溶劑(如苯、二甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、二氧六環(huán))，得到相同的實驗結(jié)果。
(2)N-(6-甲氧基苯并噻唑-2-基)-1-(4-氟苯基)-O，O-二甲基-α-氨基膦酸酯的合成將1(4mmol)加入亞磷酸二甲酯(4mmol)，攪拌回流條件下反應1-2h，減壓蒸餾除去溶劑，粗產(chǎn)品用乙醇重結(jié)晶，得無色晶體，即為N-(6-甲氧苯并噻唑-2-基)-1-(4-氟苯基)-O，O-二甲基-α-氨基膦酸酯，產(chǎn)率45.9％，m.p.177～179℃。
實施例二、N-(6-甲氧基苯并噻唑-2-基)-1-(4-氟苯基)-O，O-二乙基-α-氨基膦酸酯的合成(化合物編號為b)(1)N-(6-甲氧基苯并噻唑-2-基)-1-(4-氟苯基)亞胺的合成如實施例一(1)方法和條件合成。
(2)N-(6-甲氧基苯并噻唑-2-基)-1-(4-氟苯基)-O，O-二乙基-α-氨基膦酸酯的合成如實施例一(2)方法和條件合成，僅把亞磷酸二甲酯換為亞磷酸二乙酯，產(chǎn)率72.3％，m.p.198～200℃。
實施例三、N-(6-甲氧基苯并噻唑-2-基)-1-(4-氟苯基)-O，O-二正丙基-α-氨基膦酸酯的合成(化合物編號為c)(1)N-(6-甲氧基苯并噻唑-2-基)-1-(4-氟苯基)亞胺的合成如實施例一(1)方法和條件合成。
(2)N-(6-甲氧基苯并噻唑-2-基)-1-(4-氟苯基)-O，O-二正丙基-α-氨基膦酸酯的合成如實施例一(2)方法和條件合成，僅把亞磷酸二甲酯換為亞磷酸二正丙酯，產(chǎn)率71.6％，m.p.130～131.5℃。
實施例四、N-(6-甲氧基苯并噻唑-2-基)-1-(4-氟苯基)-O，O-二異丙基-α-氨基膦酸酯的合成(化合物編號為d)(1)N-(6-甲氧基苯并噻唑-2-基)-1-(4-氟苯基)亞胺的合成如實施例一(1)方法和條件合成。
(2)N-(6-甲氧基苯并噻唑-2-基)-1-(4-氟苯基)-O，O-二異丙基-α-氨基膦酸酯的合成如實施例一(2)方法和條件合成，僅把亞磷酸二甲酯換為亞磷酸二異丙酯，產(chǎn)率69.2％，m.p.201.5～203℃。
實施例五、N-(6-甲氧基苯并噻唑-2-基)-1-(4-氟苯基)-O，O-二正丁基-α-氨基膦酸酯的合成(化合物編號為e)(1)N-(6-甲氧基苯并噻唑-2-基)-1-(4-氟苯基)亞胺的合成如實施例一(1)方法和條件合成。
(2)N-(6-甲氧基苯并噻唑-2-基)-1-(4-氟苯基)-O，O-二正丁基-α-氨基膦酸酯的合成如實施例一(2)方法和條件合成，僅把亞磷酸二甲酯換為亞磷酸二正丁酯，產(chǎn)率60.7％，m.p.95～97℃。
實施例六、N-(6-甲氧基苯并噻唑-2-基)-1-(4-氟苯基)-O，O-二異丁基-α-氨基膦酸酯的合成(化合物編號為f)(1)N-(6-甲氧基苯并噻唑-2-基)-1-(4-氟苯基)亞胺的合成如實施例一(1)方法和條件合成。
(2)N-(6-甲氧基苯并噻唑-2-基)-1-(4-氟苯基)-O，O-二異丁基-α-氨基膦酸酯的合成如實施例一(2)方法和條件合成，僅把亞磷酸二甲酯換為亞磷酸二異丁酯，產(chǎn)率50.2％，m.p.115～117℃。
實施例七、N-(6-甲氧基苯并噻唑-2-基)-1-(4-氟苯基)-O，O-二叔丁基-α-氨基膦酸酯的合成(化合物編號為g)(1)N-(6-甲氧基苯并噻唑-2-基)-1-(4-氟苯基)亞胺的合成如實施例一(1)方法和條件合成。
(2)N-(6-甲氧基苯并噻唑-2-基)-1-(4-氟苯基)-O，O-二叔丁基-α-氨基膦酸酯的合成如實施例一(2)方法和條件合成，僅把亞磷酸二甲酯換為亞磷酸二叔丁酯，產(chǎn)率30.41％，m.p.167～169℃。
按照有機化學工作者普通的思維和簡單的重復性實驗，實施例一至實施例七的實施方式(1)同樣適合下列產(chǎn)物的合成N-[4(或5，或7)-甲氧基苯并噻唑-2-基]-1-(4-氟苯基)亞胺；N-[4(或5，或6，或7)-乙氧基苯并噻唑-2-基]-1-(4-氟苯基)亞胺；N-[4(或5，或6，或7)-正丙氧基苯并噻唑-2-基]-1-(4-氟苯基)亞胺；N-[4(或5，或6，或7)-異丙氧基苯并噻唑-2-基]-1-(4-氟苯基)亞胺；N-[4(或5，或6，或7)-正丁氧基苯并噻唑-2-基]-1-(4-氟苯基)亞胺；N-[4(或5，或6，或7)-異丁氧基苯并噻唑-2-基]-1-(4-氟苯基)亞胺；N-[4(或5，或6，或7)-叔丁氧基苯并噻唑-2-基]-1-(4-氟苯基)亞胺；N-[4(或5，或6，或7)-乙烯氧基苯并噻唑-2-基]-1-(4-氟苯基)亞胺；N-[4(或5，或6，或7)-丙烯氧基苯并噻唑-2-基]-1-(4-氟苯基)亞胺；N-[4(或5，或6，或7)-丁烯氧基苯并噻唑-2-基]-1-(4-氟苯基)亞胺；N-[4(或5，或6，或7)-乙炔氧基苯并噻唑-2-基]-1-(4-氟苯基)亞胺；N-[4(或5，或6，或7)-丙炔氧基苯并噻唑-2-基]-1-(4-氟苯基)亞胺；N-[4(或5，或6，或7)-丁炔氧基苯并噻唑-2-基]-1-(4-氟苯基)亞胺；N-[4(或5，或6，或7)-鹵代苯并噻唑-2-基]-1-(4-氟苯基)亞胺；N-[4(或5，或6，或7)-腈基苯并噻唑-2-基]-1-(4-氟苯基)亞胺；N-[4(或5，或6，或7)-硝基苯并噻唑-2-基]-1-(4-氟苯基)亞胺；N-[4(或5，或6，或7)-巰基苯并噻唑-2-基]-1-(4-氟苯基)亞胺；N-[4(或5，或6，或7)-羥基苯并噻唑-2-基]-1-(4-氟苯基)亞胺；N-[4(或5，或7)-甲基苯并噻唑-2-基]-1-(4-氟苯基)亞胺；N-[4(或5，或6，或7)-乙基苯并噻唑-2-基]-1-(4-氟苯基)亞胺；N-[4(或5，或6，或7)-正丙基苯并噻唑-2-基]-1-(4-氟苯基)亞胺；
N-[4(或5，或6，或7)-異丙基苯并噻唑-2-基]-1-(4-氟苯基)亞胺；N-[4(或5，或6，或7)-正丁基苯并噻唑-2-基]-1-(4-氟苯基)亞胺；N-[4(或5，或6，或7)-異丁基苯并噻唑-2-基]-1-(4-氟苯基)亞胺；N-[4(或5，或6，或7)-叔丁基苯并噻唑-2-基]-1-(4-氟苯基)亞胺；N-[4(或5，或6，或7)-乙烯基苯并噻唑-2-基]-1-(4-氟苯基)亞胺；N-[4(或5，或6，或7)-丙烯基苯并噻唑-2-基]-1-(4-氟苯基)亞胺；N-[4(或5，或6，或7)-丁烯基苯并噻唑-2-基]-1-(4-氟苯基)亞胺；N-[4(或5，或6，或7)-乙炔基苯并噻唑-2-基]-1-(4-氟苯基)亞胺；N-[4(或5，或6，或7)-丙炔基苯并噻唑-2-基]-1-(4-氟苯基)亞胺；N-[4(或5，或6，或7)-丁炔基苯并噻唑-2-基]-1-(4-氟苯基)亞胺。
上述各產(chǎn)物均能分別與亞磷酸二甲酯、亞磷酸二乙酯、亞磷酸二正丙酯、亞磷酸二異丙酯、亞磷酸二正丁酯、亞磷酸二異丁酯、亞磷酸二叔丁酯等化合物按照實施例一至實施例七實施方式(2)合成相應的目標產(chǎn)物N-取代苯并噻唑基-1-取代苯基-O，O-二烷基-α-氨基膦酸酯類化合物。
實施例八、N-(4-甲基苯并噻唑-2-基)-1-(2-氟苯基)-O，O-二甲基-α-氨基膦酸酯的合成(化合物編號為h)(1)N-(4-甲基苯并噻唑-2-基)-1-(2-氟苯基)亞胺的合成如實施例一(1)方法和條件合成，僅把2-氨基-6-甲氧基苯并噻唑換為2-氨基-4-甲基苯并噻唑，把4-氟苯甲醛換為2-氟苯甲醛。
(2)N-(4-甲基苯并噻唑-2-基)-1-(2-氟苯基)-O，O-二甲基-α-氨基膦酸酯的合成如實施例一(2)方法和條件合成，產(chǎn)率49.3％，m.p.180-182℃。
實施例九、N-(4-甲基苯并噻唑-2-基)-1-(2-氟苯基)-O，O-二乙基-α-氨基膦酸酯的合成(化合物編號為i)(1)N-(4-甲基苯并噻唑-2-基)-1-(2-氟苯基)亞胺的合成如實施例一(1)方法和條件合成，僅把2-氨基-6-甲氧基苯并噻唑換為2-氨基-4-甲基苯并噻唑，把4-氟苯甲醛換為2-氟苯甲醛。
(2)N-(4-甲基苯并噻唑-2-基)-1-(2-氟苯基)-O，O-二乙基-α-氨基膦酸酯的合成如實施例一(2)方法和條件合成，僅把二甲基膦酸酯換為二乙基膦酸酯，產(chǎn)率83.1％，m.p.147-148℃。
實施例十、N-(4-甲基苯并噻唑-2-基)-1-(2-氟苯基)-O，O-二正丙基-α-氨基膦酸酯的合成(化合物編號為j)(1)N-(4-甲基苯并噻唑-2-基)-1-(2-氟苯基)亞胺的合成如實施例一(1)方法和條件合成，僅把2-氨基-6-甲氧基苯并噻唑換為2-氨基-4-甲基苯并噻唑，把4-氟苯甲醛換為2-氟苯甲醛。
(2)N-(4-甲基苯并噻唑-2-基)-1-(2-氟苯基)-O，O-二正丙基-α-氨基膦酸酯的合成如實施例一(2)方法和條件合成，僅把二甲基膦酸酯換為二正丙基膦酸酯，產(chǎn)率85.7％，m.p.160～162℃。
實施例十一、N-(4-甲基苯并噻唑-2-基)-1-(2-氟苯基)-O，O-二正丁基-α-氨基膦酸酯的合成(化合物編號為k)(1)N-(4-甲基苯并噻唑-2-基)-1-(2-氟苯基)亞胺的合成如實施例一(1)方法和條件合成，僅把2-氨基-6-甲氧基苯并噻唑換為2-氨基-4-甲基苯并噻唑，把4-氟苯甲醛換為2-氟苯甲醛。
(2)N-(4-甲基苯并噻唑-2-基)-1-(2-氟苯基)-O，O-二正丁基-α-氨基膦酸酯的合成如實施例一(2)方法和條件合成，僅把二甲基膦酸酯換為二正丁基膦酸酯，產(chǎn)率68.3％，m.p.107～109℃。
按照有機化學工作者普通的思維和簡單的重復性實驗，實施例八至實施例十一的實施方式(1)同樣適合下列產(chǎn)物的合成N-[5(或6，或7)-甲基苯并噻唑-2-基]-1-(2-氟苯基)亞胺；N-[4(或5，或6，或7)-乙基苯并噻唑-2-基]-1-(2-氟苯基)亞胺；N-[4(或5，或6，或7)-正丙基苯并噻唑-2-基]-1-(2-氟苯基)亞胺；N-[4(或5，或6，或7)-異丙基苯并噻唑-2-基]-1-(2-氟苯基)亞胺；N-[4(或5，或6，或7)-正丁基苯并噻唑-2-基]-1-(2-氟苯基)亞胺；N-[4(或5，或6，或7)-異丁基苯并噻唑-2-基]-1-(2-氟苯基)亞胺；N-[4(或5，或6，或7)-叔丁基苯并噻唑-2-基]-1-(2-氟苯基)亞胺；N-[4(或5，或6，或7)-乙烯基苯并噻唑-2-基]-1-(2-氟苯基)亞胺；N-[4(或5，或6，或7)-丙烯基苯并噻唑-2-基]-1-(2-氟苯基)亞胺；N-[4(或5，或6，或7)-丁烯基苯并噻唑-2-基]-1-(2-氟苯基)亞胺；N-[4(或5，或6，或7)-乙炔基苯并噻唑-2-基]-1-(2-氟苯基)亞胺；N-[4(或5，或6，或7)-丙炔基苯并噻唑-2-基]-1-(2-氟苯基)亞胺；N-[4(或5，或6，或7)-丁炔基苯并噻唑-2-基]-1-(2-氟苯基)亞胺；
N-[4(或5，或6，或7)-鹵代苯并噻唑-2-基]-1-(2-氟苯基)亞胺；N-[4(或5，或6，或7)-腈基苯并噻唑-2-基]-1-(2-氟苯基)亞胺；N-[4(或5，或6，或7)-硝基苯并噻唑-2-基]-1-(2-氟苯基)亞胺；N-[4(或5，或6，或7)-巰基苯并噻唑-2-基]-1-(2-氟苯基)亞胺；N-[4(或5，或6，或7)-羥基苯并噻唑-2-基]-1-(2-氟苯基)亞胺；上述各產(chǎn)物均能分別與亞磷酸二甲酯、亞磷酸二乙酯、亞磷酸二正丙酯、亞磷酸二異丙酯、亞磷酸二正丁酯、亞磷酸二異丁酯、亞磷酸二叔丁酯等化合物按照實施例八至實施例十一實施方式(2)合成相應的目標產(chǎn)物N-取代苯并噻唑基-1-取代苯基-O，O-二烷基-α-氨基膦酸酯類化合物。
實施例十二、N-(4-甲基苯并噻唑-2-基)-1-(4-三氟甲基苯基)-O，O-二甲基-α-氨基膦酸酯的合成(化合物編號為1)(1)N-(4-甲基苯并噻唑-2-基)-1-(4-三氟甲基苯基)亞胺的合成如實施例一(1)方法和條件合成，僅把2-氨基-6-甲氧基苯并噻唑換為2-氨基-4-甲基苯并噻唑，把4-氟苯甲醛換為4-三氟甲基苯甲醛。
(2)N-(4-甲基苯并噻唑-2-基)-1-(4-三氟甲基苯基)-O，O-二甲基-α-氨基膦酸酯的合成如實施例一(2)方法和條件合成，產(chǎn)率63.9％，m.p.190～192℃。
實施例十三、N-(4-甲基苯并噻唑-2-基)-1-(4-三氟甲基苯基)-O，O-二乙基-α-氨基膦酸酯的合成(化合物編號為m)(1)N-(4-甲基苯并噻唑-2-基)-1-(4-三氟甲基苯基)亞胺的合成如實施例一(1)方法和條件合成，僅把2-氨基-6-甲氧基苯并噻唑換為2-氨基-4-甲基苯并噻唑，把4-氟苯甲醛換為4-三氟甲基苯甲醛。
(2)N-(4-甲基苯并噻唑-2-基)-1-(4-三氟甲基苯基)-O，O-二乙基-α-氨基膦酸酯的合成如實施例一(2)方法和條件合成，僅把二甲基膦酸酯換為二乙基膦酸酯，產(chǎn)率72.1％，m.p.148-150℃。
實施例十四、N-(4-甲基苯并噻唑-2-基)-1-(4-三氟甲基苯基)-O，O-二正丙基-α-氨基膦酸酯的合成(化合物編號為n)(1)N-(4-甲基苯并噻唑-2-基)-1-(4-三氟甲基苯基)亞胺的合成如實施例一(1)方法和條件合成，僅把2-氨基-6-甲氧基苯并噻唑換為2-氨基-4-甲基苯并噻唑，把4-氟苯甲醛換為4-三氟甲基苯甲醛。
(2)N-(4-甲基苯并噻唑-2-基)-1-(4-三氟甲基苯基)-O，O-二正丙基-α-氨基膦酸酯的合成如實施例一(2)方法和條件合成，僅把二甲基膦酸酯換為二正丙基膦酸酯，產(chǎn)率80.1％，m.p.127～129℃。
實施例十五、N-(4-甲基苯并噻唑-2-基)-1-(4-三氟甲基苯基)-O，O-二異丙基-α-氨基膦酸酯的合成(化合物編號為o)(1)N-(4-甲基苯并噻唑-2-基)-1-(4-三氟甲基苯基)亞胺的合成如實施例一(1)方法和條件合成，僅把2-氨基-6-甲氧基苯并噻唑換為2-氨基-4-甲基苯并噻唑，把4-氟苯甲醛換為4-三氟甲基苯甲醛。
(2)N-(4-甲基苯并噻唑-2-基)-1-(4-三氟甲基苯基)-O，O-二異丙基-α-氨基膦酸酯的合成如實施例一(2)方法和條件合成，僅把二甲基膦酸酯換為二異丙基膦酸酯，產(chǎn)率75.4％，m.p.168～170℃。
實施例十六、N-(4-甲基苯并噻唑-2-基)-1-(4-三氟甲基苯基)-O，O-二正丁基-α-氨基膦酸酯的合成(化合物編號為p)(1)N-(4-甲基苯并噻唑-2-基)-1-(4-三氟甲基苯基)亞胺的合成如實施例一(1)方法和條件合成，僅把2-氨基-6-甲氧基苯并噻唑換為2-氨基-4-甲基苯并噻唑，把4-氟苯甲醛換為4-三氟甲基苯甲醛。
(2)N-(4-甲基苯并噻唑-2-基)-1-(4-三氟甲基苯基)-O，O-二正丁基-α-氨基膦酸酯的合成如實施例一(2)方法和條件合成，僅把二甲基膦酸酯換為二正丁基膦酸酯，產(chǎn)率60.3％，m.p.106～108℃。
按照有機化學工作者普通的思維和簡單的重復性實驗，實施例十二至實施例十六的實施方式(1)同樣適合下列產(chǎn)物的合成N-[5(或6，或7)-甲基苯并噻唑-2-基]-1-(4-三氟甲基苯基)亞胺；N-[4(或5，或6，或7)-乙基苯并噻唑-2-基]-1-(4-三氟甲基苯基)亞胺；N-[4(或5，或6，或7)-正丙基苯并噻唑-2-基]-1-(4-三氟甲基苯基)亞胺；N-[4(或5，或6，或7)-異丙基苯并噻唑-2-基]-1-(4-三氟甲基苯基)亞胺；N-[4(或5，或6，或7)-正丁基苯并噻唑-2-基]-1-(4-三氟甲基苯基)亞胺；
N-[4(或5，或6，或7)-異丁基苯并噻唑-2-基]-1-(4-三氟甲基苯基)亞胺；N-[4(或5，或6，或7)-叔丁基苯并噻唑-2-基]-1-(4-三氟甲基苯基)亞胺；N-[4(或5，或6，或7)-乙烯基苯并噻唑-2-基]-1-(4-三氟甲基苯基)亞胺；N-[4(或5，或6，或7)-丙烯基苯并噻唑-2-基]-1-(4-三氟甲基苯基)亞胺；N-[4(或5，或6，或7)-丁烯基苯并噻唑-2-基]-1-(4-三氟甲基苯基)亞胺；N-[4(或5，或6，或7)-乙炔基苯并噻唑-2-基]-1-(4-三氟甲基苯基)亞胺；N-[4(或5，或6，或7)-丙炔基苯并噻唑-2-基]-1-(4-三氟甲基苯基)亞胺；N-[4(或5，或6，或7)-丁炔基苯并噻唑-2-基]-1-(4-三氟甲基苯基)亞胺；N-[4(或5，或6，或7)-鹵代苯并噻唑-2-基]-1-(4-三氟甲基苯基)亞胺；N-[4(或5，或6，或7)-腈基苯并噻唑-2-基]-1-(4-三氟甲基苯基)亞胺；N-[4(或5，或6，或7)-硝基苯并噻唑-2-基]-1-(4-三氟甲基苯基)亞胺；N-[4(或5，或6，或7)-巰基苯并噻唑-2-基]-1-(4-三氟甲基苯基)亞胺；N-[4(或5，或6，或7)-羥基苯并噻唑-2-基]-1-(4-三氟甲基苯基)亞胺；N-[5(或6，或7)-甲氧基苯并噻唑-2-基]-1-(4-三氟甲基苯基)亞胺；N-[4(或5，或6，或7)-乙氧基苯并噻唑-2-基]-1-(4-三氟甲基苯基)亞胺；N-[4(或5，或6，或7)-正丙氧基苯并噻唑-2-基]-1-(4-三氟甲基苯基)亞胺；N-[4(或5，或6，或7)-異丙氧基苯并噻唑-2-基]-1-(4-三氟甲基苯基)亞胺；
N-[4(或5，或6，或7)-正丁氧基苯并噻唑-2-基]-1-(4-三氟甲基苯基)亞胺；N-[4(或5，或6，或7)-異丁氧基苯并噻唑-2-基]-1-(4-三氟甲基苯基)亞胺；N-[4(或5，或6，或7)-叔丁氧基苯并噻唑-2-基]-1-(4-三氟甲基苯基)亞胺；N-[4(或5，或6，或7)-乙烯氧基苯并噻唑-2-基]-1-(4-三氟甲基苯基)亞胺；N-[4(或5，或6，或7)-丙烯氧基苯并噻唑-2-基]-1-(4-三氟甲基苯基)亞胺；N-[4(或5，或6，或7)-丁烯氧基苯并噻唑-2-基]-1-(4-三氟甲基苯基)亞胺；N-[4(或5，或6，或7)-乙炔氧基苯并噻唑-2-基]-1-(4-三氟甲基苯基)亞胺；N-[4(或5，或6，或7)-丙炔氧基苯并噻唑-2-基]-1-(4-三氟甲基苯基)亞胺；N-[4(或5，或6，或7)-丁炔氧基苯并噻唑-2-基]-1-(4-三氟甲基苯基)亞胺。
上述各產(chǎn)物均能分別與亞磷酸二甲酯、亞磷酸二乙酯、亞磷酸二正丙酯、亞磷酸二異丙酯、亞磷酸二正丁酯、亞磷酸二異丁酯、亞磷酸二叔丁酯等化合物按照實施例十二至實施例十六實施方式(2)合成相應的目標產(chǎn)物N-取代苯并噻唑基-1-取代苯基-O，O-二烷基-α-氨基膦酸酯類化合物。
實施例十七、N-(6-甲氧基苯并噻唑-2-基)-1-(2-氟苯基)-O，O-二甲基-α-氨基膦酸酯的合成(化合物編號為q)(1)N-(6-甲氧基苯并噻唑-2-基)-1-(2-氟苯基)亞胺的合成如實施例一(1)方法和條件合成，僅把4-氟苯甲醛換為2-氟苯甲醛。
(2)N-(6-甲氧基苯并噻唑-2-基)-1-(2-氟苯基)-O，O-二甲基-α-氨基膦酸酯的合成如實施例一(2)方法和條件合成，產(chǎn)率63.1％，m.p.157-159℃。
實施例十八、N-(6-甲氧基苯并噻唑-2-基)-1-(2-氟苯基)-O，O-二乙基-α-氨基膦酸酯的合成(化合物編號為r)(1)N-(6-甲氧基苯并噻唑-2-基)-1-(2-氟苯基)亞胺的合成如實施例一(1)方法和條件合成，僅把4-氟苯甲醛換為2-氟苯甲醛。
(2)N-(6-甲氧基苯并噻唑-2-基)-1-(2-氟苯基)-O，O-二乙基-α-氨基膦酸酯的合成如實施例一(2)方法和條件合成，僅把二甲基膦酸酯換為二乙基膦酸酯，產(chǎn)率90.1％，m.p.150～151℃。
實施例十九、N-(6-甲氧基苯并噻唑-2-基)-1-(2-氟苯基)-O，O-二正丙基-α-氨基膦酸酯的合成(化合物編號為s)(1)N-(6-甲氧基苯并噻唑-2-基)-1-(2-氟苯基)亞胺的合成如實施例一(1)方法和條件合成，僅把4-氟苯甲醛換為2-氟苯甲醛。
(2)N-(6-甲氧基苯并噻唑-2-基)-1-(2-氟苯基)-O，O-二正丙基-α-氨基膦酸酯的合成如實施例一(2)方法和條件合成，僅把二甲基膦酸酯換為二正丙基膦酸酯，產(chǎn)率85.6％，m.p.171～173℃。
實施例二十、N-(6-甲氧基苯并噻唑-2-基)-1-(2-氟苯基)-O，O-二異丙基-α-氨基膦酸酯的合成(化合物編號為t)(1)N-(6-甲氧基苯并噻唑-2-基)-1-(2-氟苯基)亞胺的合成如實施例一(1)方法和條件合成，僅把4-氟苯甲醛換為2-氟苯甲醛。
(2)N-(6-甲氧基苯并噻唑-2-基)-1-(2-氟苯基)-O，O-二異丙基-α-氨基膦酸酯的合成如實施例一(2)方法和條件合成，僅把二甲基膦酸酯換為二異丙基膦酸酯，產(chǎn)率84.2％，m.p.215～216℃。
實施例二十一、N-(6-甲氧基苯并噻唑-2-基)-1-(2-氟苯基)-O，O-二正丁基-α-氨基膦酸酯的合成(化合物編號為u)(1)N-(6-甲氧基苯并噻唑-2-基)-1-(2-氟苯基)亞胺的合成如實施例一(1)方法和條件合成，僅把4-氟苯甲醛換為2-氟苯甲醛。
(2)N-(6-甲氧基苯并噻唑-2-基)-1-(2-氟苯基)-O，O-二正丁基-α-氨基膦酸酯的合成如實施例一(2)方法和條件合成，僅把二甲基膦酸酯換為二正丁基膦酸酯，產(chǎn)率72.1％，m.p.100～101℃。
按照有機化學工作者普通的思維和簡單的重復性實驗，實施例十七至實施例二十一的實施方式(1)同樣適合下列產(chǎn)物的合成N-[4(或5，或7)-甲氧基苯并噻唑-2-基]-1-(2-氟苯基)亞胺；N-[4(或5，或6，或7)-乙氧基苯并噻唑-2-基]-1-(2-氟苯基)亞胺；
N-[4(或5，或6，或7)-正丙氧基苯并噻唑-2-基]-1-(2-氟苯基)亞胺；N-[4(或5，或6，或7)-異丙氧基苯并噻唑-2-基]-1-(2-氟苯基)亞胺；N-[4(或5，或6，或7)-正丁氧基苯并噻唑-2-基]-1-(2-氟苯基)亞胺；N-[4(或5，或6，或7)-異丁氧基苯并噻唑-2-基]-1-(2-氟苯基)亞胺；N-[4(或5，或6，或7)-叔丁氧基苯并噻唑-2-基]-1-(2-氟苯基)亞胺；N-[4(或5，或6，或7)-乙烯氧基苯并噻唑-2-基]-1-(2-氟苯基)亞胺；N-[4(或5，或6，或7)-丙烯氧基苯并噻唑-2-基]-1-(2-氟苯基)亞胺；N-[4(或5，或6，或7)-丁烯氧基苯并噻唑-2-基]-1-(2-氟苯基)亞胺；N-[4(或5，或6，或7)-乙炔氧基苯并噻唑-2-基]-1-(2-氟苯基)亞胺；N-[4(或5，或6，或7)-丙炔氧基苯并噻唑-2-基]-1-(2-氟苯基)亞胺；N-[4(或5，或6，或7)-丁炔氧基苯并噻唑-2-基]-1-(2-氟苯基)亞胺；N-[4(或5，或6，或7)-鹵代苯并噻唑-2-基]-1-(2-氟苯基)亞胺；N-[4(或5，或6，或7)-腈基苯并噻唑-2-基]-1-(2-氟苯基)亞胺；N-[4(或5，或6，或7)-硝基苯并噻唑-2-基]-1-(2-氟苯基)亞胺；N-[4(或5，或6，或7)-巰基苯并噻唑-2-基]-1-(2-氟苯基)亞胺；N-[4(或5，或6，或7)-羥基苯并噻唑-2-基]-1-(2-氟苯基)亞胺。
上述各產(chǎn)物均能分別與亞磷酸二甲酯、亞磷酸二乙酯、亞磷酸二正丙酯、亞磷酸二異丙酯、亞磷酸二正丁酯、亞磷酸二異丁酯、亞磷酸二叔丁酯等化合物按照實施例十七至實施例二十一實施方式(2)合成相應的目標產(chǎn)物N-取代苯并噻唑基-1-取代苯基-O，O-二烷基-α-氨基膦酸酯類化合物。
利用類似的合成方法和反應條件合成的N-取代苯并噻唑基-1-取代苯基-O，O-二烷基-α-氨基膦酸酯類衍生物如表1所示。部分合成的N-取代苯并噻唑基-1-取代苯基-O，O-二烷基-α-氨基膦酸酯類衍生物核磁共振氫譜(1H NMR)數(shù)據(jù)如表1所示，物化性質(zhì)與元素分析數(shù)據(jù)如表2所示，紅外光譜(IR)數(shù)據(jù)如表3所示，核磁共振碳譜(13C NMR)數(shù)據(jù)如表4所示。
表1部分所合成化合物的核磁共振氫譜數(shù)據(jù)





表2部分所合成化合物的物化性質(zhì)與元素分析


表3部分所合成化合物的IR數(shù)據(jù)


表4部分所合成化合物的13C NMR數(shù)據(jù)


實施例二十二、化合物i對煙草花葉病(TMV)的抑制活性試驗(1)試驗方法1.1病毒提純采用Gooding方法(Gooding G V jr，Hebert T T.A simple technique forpurification of tobacco mosaic virus in large quantities[J].Phytopathology，1967，571285.)，選取接種3周以上，TMV系統(tǒng)侵染寄主Nicotiana tabacum.L植株上部葉片，在磷酸緩沖液中勻漿，雙層紗布過濾，1000g離心，經(jīng)2次聚乙二醇處理，再離心，沉淀用磷酸緩沖液懸浮，即得到TMV的粗提掖。整個實驗在4℃下進行(深見順一，上杉康彥〔日〕，李樹正，王篤枯，焦書梅譯.農(nóng)藥實驗法——殺菌劑篇[M].北京農(nóng)業(yè)出版社，1991，93-94.)。用紫外分光光度計測定260nm波長的吸光度值，根據(jù)公式計算病毒濃度。
病毒濃度(mg/mL)＝(A260×稀釋倍數(shù))/E0.1％1cm260nm其中E表示消光系數(shù)，即波長260nm時，濃度為0.1％(1mg/mL)的懸浮液，在光程為1cm時的光吸收(光密度)值。TMV的E0.1％1cm260nm是3.1。
1.2藥劑對TMV侵染的離體治療作用用磷酸緩沖液將TMV稀釋至6×10-3mg/ml，人工接種于撒有金剛砂(500目)的適齡葉片，接種后用水沖洗接好的葉片。待葉面收干，剪下，沿葉片中脈對剖，左右半葉分別浸入供試化合物溶液和滅菌水中，分別代表處理組和空白對照組，30分鐘后取出。置于適宜溫度及光照下保濕培養(yǎng)，3～4天后觀察記錄發(fā)病情況。
1.3藥劑對TMV侵染的活體保護作用選長勢一致的心葉煙，用毛筆輕輕在左半葉涂施藥劑，右半葉涂施滅菌水作對照，12小時，待葉片于后，接種病毒。用毛筆蘸取病毒汁液，濃度為6×10-3mg/mL，人工摩擦接種于撒有金剛砂的葉片上，在葉面(全葉)沿其支脈方向輕輕擦1～2次。葉片下方用手掌或多層濾紙支撐。接種后用流水(或洗瓶)沖洗接好的葉片。3～4天后即出現(xiàn)病斑，到病斑容易計數(shù)時進行統(tǒng)計。
1.4藥劑對TMV的活體鈍化作用將藥劑與等體積的病毒汁液混合鈍化30min，摩擦接種心葉煙左半葉，滅菌水與病毒汁液混合接種右半葉。3～4天后記錄枯斑數(shù)。
1.5藥劑對TMV侵染的活體治療作用選長勢一致的心葉煙，先用毛筆蘸取病毒汁液，全葉接種病毒，接種后用水沖洗。待葉片干后，在左半葉涂施藥劑，右半葉涂施滅菌水作對照。3～4天后記錄枯斑數(shù)。
計算抑制率 其中，未涂施藥劑半葉的平均枯斑數(shù)和涂施藥劑半葉的平均枯斑數(shù)都采用各組三次重復的平均數(shù)。
(2)試驗結(jié)果經(jīng)測試，化合物i藥劑濃度為500ppm時對離體治療作用為8.52％，對活體鈍化作用為54.05％，對TMV侵染的活體治療抑制率為39.87％，對活體保護作用為18.98％，表現(xiàn)出良好的抗植物病毒活性。
實施例二十三、化合物j對煙草花葉病(TMV)的抑制活性試驗(1)試驗方法試驗方法同實施例二十二(1)試驗方法。
(2)試驗結(jié)果經(jīng)測試，化合物j藥劑濃度為500ppm時對離體治療作用為18.03％，對活體鈍化作用為67.36％，對TMV侵染的活體治療抑制率為10.55％，表現(xiàn)出良好的抗植物病毒活性。
實施例二十四、化合物m對煙草花葉病(TMV)的抑制活性試驗(1)試驗方法試驗方法同實施例二十二(1)試驗方法。
(2)試驗結(jié)果經(jīng)測試，化合物m藥劑濃度為500ppm時對離體治療作用為26.11％，對活體鈍化作用為48.39％，表現(xiàn)出一定的抗植物病毒活性。
實施例二十五、化合物o對煙草花葉病(TMV)的抑制活性試驗(1)試驗方法試驗方法同實施例二十二(1)試驗方法。
(2)試驗結(jié)果經(jīng)測試，化合物o藥劑濃度為500ppm時，對活體鈍化作用為63.66％，表現(xiàn)出一定的抗植物病毒活性。
實施例二十六、化合物f對前列腺癌細胞株PC3細胞72小時增殖的抑制實驗試驗方法將化合物f用DMSO溶劑配制成0μg/mL、2μg/mL、5μg/mL、10μg/mL、20μg/mL共計5個濃度，每濃度重復三次。將PC3細胞消化后制成懸浮液4×104個/mL，取10mL加至一大培養(yǎng)皿中，待24h貼壁后，加藥處理。24h后隨機取2皿拍照，記錄細胞狀態(tài)。吸出原培養(yǎng)基換含藥培養(yǎng)基(10％ FBS 1640)處理72h，將細胞加1.5mL胰酶(37℃)消化4min，再加原含藥培養(yǎng)基2mL終止消化，打勻，由同一人隨機設定20個視眼，記數(shù)細胞數(shù)目，取平均值。取含藥培養(yǎng)基3mL于培養(yǎng)皿蓋中，打勻記數(shù)20個視眼細胞數(shù)目，記錄死亡細胞數(shù)；取含藥培養(yǎng)基100μL加臺盼藍工作液20μL，37℃，5min記數(shù)，記錄被殺死細胞數(shù)。
細胞死亡數(shù)＝(總細胞數(shù)-活細胞數(shù))/總細胞數(shù)抑制率＝(對照組活細胞數(shù)-處理組活細胞數(shù))/對照組活細胞數(shù)試驗結(jié)果經(jīng)測試，化合物f在藥劑濃度20μg/mL時對PC3細胞抑制率為84.3％，表現(xiàn)出較好的抗癌活性。
實施例二十七、化合物d對前列腺癌細胞株PC3細胞72小時增殖的抑制實驗試驗方法同實施例二十六。
試驗結(jié)果經(jīng)測試，化合物d在藥劑濃度20μg/mL時對PC3細胞抑制率為69.1％，表現(xiàn)出較好的抗癌活性。
實施例二十八、化合物g對前列腺癌細胞株PC3細胞72小時增殖的抑制實驗試驗方法同實施例二十六。
試驗結(jié)果經(jīng)測試，化合物g在藥劑濃度20μg/mL時對PC3細胞抑制率為59.7％表現(xiàn)出較好的抗癌活性。
本發(fā)明實施例輔以說明本發(fā)明的技術方案，但實施例的內(nèi)容并不局限于此。
權(quán)利要求
1.通式(I)的化合物 其中R1為(1)鹵原子，(2)腈基，(3)硝基，(4)羥基，(5)巰基，(6)C1-10烷基、C2-10鏈烯基或C2-10鏈炔基，其中各基團均可以被至少一個或多個鹵原子、腈基、硝基、羥基、巰基取代基所取代，(7)C1-10烷氧基、C2-10鏈烯氧基或C2-10鏈炔氧基，其中各基團均可以被至少一個或多個鹵原子、腈基、硝基、羥基、巰基取代基所取代，(8)C1-10烷硫基、C2-10鏈烯硫基或C2-10炔硫基，其中各基團均可以被至少一個或多個鹵原子、腈基、硝基、羥基、巰基取代基所取代，(9)被取代的羰基，所述取代基選自(i)C1-10烷基，(ii)氨基，(iii)C1-10烷基氨基，(iv)C1-10烷基氧基，(v)C1-10烷基硫基，(vi)C3-8環(huán)烷基，(10)可被1或2各取代基取代的氨基，所述取代基選自(i)C1-10烷基，(ii)C2-10鏈烯基，(iii)C2-10鏈炔基，(iv)C1-10烷基磺酰基，(v)C2-10鏈烯基磺?；?vi)C2-10鏈炔基磺?；?，(vii)C1-10烷基羰基，(viii)C2-10鏈烯基羰基，(ix)C2-10鏈炔基羰基，(11)C1-10烷基磺酰基，(12)C2-10鏈烯基磺酰基，(13)C2-10鏈炔基磺酰基，(14)C1-10烷基亞磺?；?，(15)C2-10鏈烯基亞磺?；?16)C2-10鏈炔基亞磺?；?，(17)甲酰基，(18)C3-8環(huán)烷基或C3-8環(huán)烯基，其中各基團均可以被至少一個或多個鹵原子、腈基、硝基、羥基、巰基取代基所取代，(19)C3-8環(huán)烷氧基或C3-8環(huán)烯氧基，其中各基團均可以被至少一個或多個鹵原子、腈基、硝基、羥基、巰基取代基所取代。R2為(1)氟，(2)單氟或多氟取代C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10鏈炔基、C3-8環(huán)烷基，(3)單氟或多氟取代C1-10烷氧基、C2-10鏈烯氧基、C2-10鏈炔氧基、C3-8環(huán)烷氧基，(4)單氟或多氟取代C1-10烷硫基、C2-10鏈烯硫基、C2-10炔硫基，(5)單氟或多氟取代的羰基，所述取代基選自(i)單氟或多氟取代C1-10烷基，(ii)單氟或多氟取代C1-10烷基氨基，(iii)單氟或多氟取代C1-10烷基氧基，(iv)單氟或多氟取代C1-10烷基硫基，(v)單氟或多氟取代C3-8環(huán)烷基，(10)單氟或多氟取代的氨基，所述取代基選自(i)單氟或多氟取代C1-10烷基，(ii)單氟或多氟取代C2-10鏈烯基，(iii)單氟或多氟取代C2-10鏈炔基，(iv)單氟或多氟取代C1-10烷基磺?；?，(v)單氟或多氟取代C2-10鏈烯基磺?；?，(vi)單氟或多氟取代C2-10鏈炔基磺?；?，(vii)單氟或多氟取代C1-10烷基羰基，(viii)單氟或多氟取代C2-10鏈烯基羰基，(ix)單氟或多氟取代C2-10鏈炔基羰基，(11)單氟或多氟取代C1-10烷基磺酰基，(12)單氟或多氟取代C2-10鏈烯基磺?；?，(13)單氟或多氟取代C2-10鏈炔基磺?；?，(14)單氟或多氟取代C1-10烷基亞磺?；?，(15)單氟或多氟取代C2-10鏈烯基亞磺?；?16)單氟或多氟取代C2-10鏈炔基亞磺?；?；R3、R4分別為C1-10烷基、C3-8環(huán)烷基、C2-10鏈烯基、C2-10鏈炔基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式(I)化合物，其中R1為甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、正丙基、正丙氧基、異丙基、異丙氧基、正丁基、正丁氧基、異丁基、異丁氧基、叔丁基、叔丁氧基、乙烯基、乙烯氧基、丙烯基、丙烯氧基、丁烯基、丁烯氧基、乙炔基、乙炔氧基、丙炔基、丙炔氧基、丁炔基、丁炔氧基、鹵原子、腈基、硝基、羥基、巰基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式(I)化合物，其中R2為氟、三氟甲基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1中的任意一項所述的式(I)化合物通式中R3、R4分別為氫、甲基、乙基、丙基、丁基、烯丙基、丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、炔丙基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4之一所述的式(I)化合物，其特征是部分合成的化合物如下a.N-(6-甲氧苯并噻唑-2-基)-1-(4-氟苯基)-O，O-二甲基-α-氨基膦酸酯b.N-(6-甲氧苯并噻唑-2-基)-1-(4-氟苯基)-O，O-二乙基-α-氨基膦酸酯c.N-(6-甲氧苯并噻唑-2-基)-1-(4-氟苯基)-O，O-二正丙基-α-氨基膦酸酯d.N-(6-甲氧苯并噻唑-2-基)-1-(4-氟苯基)-O，O-二異丙基-α-氨基膦酸酯e.N-(6-甲氧苯并噻唑-2-基)-1-(4-氟苯基)-O，O-二正丁基-α-氨基膦酸酯f.N-(6-甲氧苯并噻唑-2-基)-1-(4-氟苯基)-O，O-二異丁基-α-氨基膦酸酯g.N-(6-甲氧苯并噻唑-2-基)-1-(4-氟苯基)-O，O-二叔丁基-α-氨基膦酸酯h.N-(4-甲基苯并噻唑-2-基)-1-(2-氟苯基)-O，O-二甲基-α-氨基膦酸酯i.N-(4-甲基苯并噻唑-2-基)-1-(2-氟苯基)-O，O-二乙基-α-氨基膦酸酯j.N-(4-甲基苯并噻唑-2-基)-1-(2-氟苯基)-O，O-二正丙基-α-氨基膦酸酯k.N-(4-甲基苯并噻唑-2-基)-1-(2-氟苯基)-O，O-二正丁基-α-氨基膦酸酯1.N-(4-甲基苯并噻唑-2-基)-1-(4-三氟甲基苯基)-O，O-二甲基-α-氨基膦酸酯m.N-(4-甲基苯并噻唑-2-基)-1-(4-三氟甲基苯基)-O，O-二乙基-α-氨基膦酸酯n.N-(4-甲基苯并噻唑-2-基)-1-(4-三氟甲基苯基)-O，O-二正丙基-α-氨基膦酸酯o.N-(4-甲基苯并噻唑-2-基)-1-(4-三氟甲基苯基)-O，O-二異丙基-α-氨基膦酸酯p、N-(4-甲基苯并噻唑-2-基)-1-(4-三氟甲基苯基)-O，O-二正丁基-α-氨基膦酸酯q、N-(6-甲氧基苯并噻唑-2-基)-1-(2-氟苯基)-O，O-二甲基-α-氨基膦酸酯r、N-(6-甲氧基苯并噻唑-2-基)-1-(2-氟苯基)-O，O-二乙基-α-氨基膦酸酯s、N-(6-甲氧基苯并噻唑-2-基)-1-(2-氟苯基)-O，O-二正丙基-α-氨基膦酸酯t、N-(6-甲氧基苯并噻唑-2-基)-1-(2-氟苯基)-O，O-二異丙基-α-氨基膦酸酯u、N-(6-甲氧基苯并噻唑-2-基)-1-(2-氟苯基)-O，O-二正丁基-α-氨基膦酸酯其特征概括為R1為甲氧基，R2為氟，R3、R4分別為C1-C4的烷基或其異構(gòu)體；或R1為甲基，R2為氟，R3、R4分別為C1-C4的烷基或其異構(gòu)體；或R1為甲基，R2為三氟甲基，R3、R4分別為C1-C4的烷基或其異構(gòu)體。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任意一項所述的化合物作為抗植物病毒劑的藥物或用作抗腫瘤作用的藥物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式(I)化合物的制備方法，其特征在于本發(fā)明是以取代2-氨基苯并噻唑、取代苯甲醛、烷基膦酸酯為原料，經(jīng)二步合成，合成路線如下 其中R1、R2、R3、R4如前所述，反應溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、無水乙醇、苯、甲苯、二甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、二氧六環(huán)、二甲亞砜。
8.權(quán)利要求7的方法，其中第一步的反應條件為加熱回流，共沸脫水，用TLC跟蹤(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1體積比)反應完畢；第二步的反應條件為回流條件下反應0.5-5h。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種抗植物病毒和抗腫瘤作用的藥物——N－取代苯并噻唑基－1－取代苯基－O，O－二烷基－α－氨基膦酸酯類衍生物及制備方法和生物活性，是由下列通式表示的化合物及其制備方法。通式中R
文檔編號C07F9/6553GK1687088SQ20051000304
公開日2005年10月26日 申請日期2005年4月4日 優(yōu)先權(quán)日2005年4月4日
發(fā)明者宋寶安, 張國平, 胡德禹, 逄麗麗, 楊松, 劉剛, 汪華 申請人:貴州大學