專利名稱：制備3,4－二氫－1,2,3－氧雜噻嗪－4－酮－2,2－二氧化物化合物或其鹽的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備3，4-二氫-1，2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物(3，4-dihydro-1，2，3-oxathizain-4-one-2，2-dioxide)化合物或其鹽的方法，其通常可用作在食品工業(yè)中的增甜劑或其原料或用于精細(xì)化工的中間材料。
背景技術(shù)：
例如在Angewandte Chemie International Edition，12，10(1973)，869-876(或German未審查專利申請公開號2453063)中披露了制備3，4-二氫-1，2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物化合物或其鹽的方法。在該方法中，通過堿，例如甲醇化的KOH的作用，環(huán)化乙?；阴０?N-磺?；u化物(氟化物或氯化物)，由此形成3，4-二氫-1，2，3-氧雜噻嗪，例如6-甲基-3，4-二氫-1，2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物或其鹽。通過使鹵代磺?；惽杷狨ヅc合適的乙?；阴；噭┓磻?yīng)，制備乙酰基乙酰胺-N-磺?；u化物。然而，這種方法不適合作為工業(yè)方法，因為用作原料的鹵代磺?；惽杷狨ズ王０被酋；u化物是特殊的化合物，且難以處理。
日本未審專利申請公開號03-184948、日本已審專利申請公開號03-54940、05-70627和06-25189分別各自公開了制備6-甲基-3，4-二氫-1，2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物或其鹽的方法，該方法通過使乙?；阴０?N-磺酸或其鹽與SO3在惰性有機(jī)溶劑中反應(yīng)，使產(chǎn)物環(huán)化，然后閉環(huán)。其中，日本已審專利申請公開號03-54940公開了噴霧塔反應(yīng)器(spray tower reactor)或配備有機(jī)械攪拌器的薄膜反應(yīng)器作為在短時間內(nèi)進(jìn)行低溫下環(huán)化的設(shè)備，并用于獲得高產(chǎn)率。這些設(shè)備不僅利用內(nèi)部冷卻，而且通過溶劑汽化的潛熱作用除去熱量，以便除去大量的環(huán)化和脫水中產(chǎn)生的熱量。當(dāng)噴霧塔或配備有機(jī)械攪拌器的薄膜蒸發(fā)器，例如刮板式薄膜蒸發(fā)器用作制備3，4-二氫-1，2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物化合物或其鹽的反應(yīng)器時，該設(shè)備(反應(yīng)器)是昂貴的且在制備中表現(xiàn)得不夠穩(wěn)定。這是因為反應(yīng)器中的停留時間和反應(yīng)控制極大地影響反應(yīng)結(jié)果，但是對于工業(yè)生產(chǎn)中的各種可能的變化該設(shè)備難以控制這些參數(shù)。在此方面，上述日本已審專利申請公開號03-54940說明了管式反應(yīng)器作為待使用的反應(yīng)器的實例，但是沒有教導(dǎo)管式反應(yīng)器的具體實例和具體優(yōu)勢。

發(fā)明內(nèi)容
由此，本發(fā)明的目的是提供工業(yè)上有效制備3，4-二氫-1，2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物化合物或其鹽的方法，該方法具有良好的操作穩(wěn)定性，而無需使用昂貴的設(shè)備。
在深入研究以獲得上面的目的后，本發(fā)明的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)可以通過使用連續(xù)流動反應(yīng)器連續(xù)進(jìn)行反應(yīng)，而在良好操作穩(wěn)定性下以高產(chǎn)率制備3，4-二氫-1，2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物化合物或其鹽。基于這些發(fā)現(xiàn)完成了本發(fā)明。
具體地，本發(fā)明提供制備由下式(2)表示的3，4-二氫-1，2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物化合物或其鹽的方法 式中R1和R2彼此相同或不同，并且各自是氫原子或?qū)Ψ磻?yīng)惰性的有機(jī)基團(tuán)；和R3是氫原子或?qū)Ψ磻?yīng)惰性的有機(jī)基團(tuán)，該方法包括使由下式(1)表示的β-酮酰胺-N-磺酸或其鹽在酸酐存在下環(huán)化，有或沒有進(jìn)一步使環(huán)化的產(chǎn)物水解的步驟，其中該環(huán)化使用連續(xù)流動反應(yīng)器連續(xù)進(jìn)行。

式(1)中R1、R2和R3的定義與式(2)中相同。
例如，管式反應(yīng)器或靜止型混合器(motionless mixer)用作連續(xù)流動反應(yīng)器。連續(xù)流動反應(yīng)器在其入口部分可以具有攪拌式混合器、超聲波混合器和靜止型混合器中的至少一種。
取代基R1和R2可以各自為例如氫原子、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、?；?、芳烷基或芳基，R3可以為例如氫原子、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、酰基、芳烷基或芳基。
酸酐可以為例如衍生自選自以下至少一種酸的酸酐硫酸、磺酸、鹵代硫酸、焦磷酸、硝酸和硼酸。
3，4-二氫-1，2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物化合物可以由6-甲基-3，4-二氫-1，2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物代表。
本發(fā)明的方法在連續(xù)流動反應(yīng)器中連續(xù)進(jìn)行環(huán)化，可以降低設(shè)備成本，并且工業(yè)上有效地在良好操作穩(wěn)定性下制備3，4-二氫-1，2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物化合物或其鹽。
參考附圖，從下面的優(yōu)選實施方式的說明，本發(fā)明的其它目的、特征和優(yōu)勢將變得顯而易見。


圖1為用于本發(fā)明的制備方法的生產(chǎn)裝置的實例的示意圖；和圖2為用于本發(fā)明的制備方法的生產(chǎn)裝置的另一實例的示意圖。
優(yōu)選實施方式根據(jù)本發(fā)明，通過使由式(1)表示的β-酮酰胺-N-磺酸或其鹽在酸酐存在下環(huán)化，有或沒有進(jìn)一步使環(huán)化的產(chǎn)物水解的步驟，而制備由式(2)表示的3，4-二氫-1，2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物化合物或其鹽。
在式(1)中，在R1、R2、R3中對反應(yīng)惰性的有機(jī)基團(tuán)可以為任何對反應(yīng)惰性的有機(jī)基團(tuán)，且包括例如烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、酰基、芳烷基和芳基。烷基的實例為直鏈或支鏈烷基，其各自具有1～10個碳原子，包括各自具有1～6個碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、異丁基和叔丁基。鏈烯基包括各自具有2～10個碳原子的直鏈或支鏈鏈烯基，包括各自具有2～5個碳原子的鏈烯基，例如乙烯基、烯丙基、異丙烯基、1-丁烯基和2-丁烯基。炔基包括各自具有2～10個碳原子的直鏈或支鏈炔基，包括各自具有2～5個碳原子的炔基，例如乙炔基、丙炔基、1-丁炔基和2-丁炔基。環(huán)烷基的實例為各自具有3～10個碳原子的環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基，其中優(yōu)選各自具有4～8個碳原子的環(huán)烷基。?；膶嵗秊楦髯跃哂?～10個碳原子的直鏈或支鏈脂族?；?，例如乙?；?、丙?；?、丁?；惗□；臀祯；?；和各自具有7～11個碳原子的芳族?；?，例如苯甲酰基、甲苯甲?；洼刘；?。芳烷基的實例為C6-C10芳基-C1-C4烷基，例如苯甲基。芳基的實例為各自具有6～10個碳原子的芳基，例如苯基。
由式(1)表示的β-酮酰胺-N-磺酸的鹽包括其中磺酸基被堿中和的鹽(磺酸鹽)，和其中R3為氫原子、式中的-NH-被堿中和的鹽。這些鹽(磺酸的鹽和-NH-的鹽)通常包括金屬鹽、銨鹽和有機(jī)堿的鹽。金屬鹽的實例為堿金屬(元素周期表第1A族)例如Li、Na和K的鹽；堿土金屬(元素周期表第2A族)例如Mg、Ca、Sr和Ba的鹽；元素周期表第3B族的金屬例如Al和Ga的鹽；和過渡金屬的鹽。元素周期表中過渡金屬的實例為第3A族金屬、第4A族金屬、第5A族金屬、第6A族金屬、第7A族金屬(例如Mn)、第8族金屬(例如Fe)、第1B族金屬(例如Cu、Ag和Au)、第2B族金屬(例Zn)、第4B族金屬和第5B族金屬。優(yōu)選的金屬鹽是單價金屬、二價金屬或三價金屬的鹽，包括堿金屬例如Na和K的鹽；堿土金屬例如Mg和Ca的鹽；Al鹽；和過渡金屬例如Mn和Fe的鹽。其中，從經(jīng)濟(jì)效率和安全性角度看，通常優(yōu)選堿金屬例如Na和K的鹽。
有機(jī)堿的實例是脂族胺、脂環(huán)族胺、芳族胺、環(huán)狀胺、含氮芳族雜環(huán)化合物。脂族胺包括例如，包括單C1-C10烷基胺的伯胺，例如甲基胺和乙胺；包括二-C1-C10烷基胺的仲胺，例如二甲基胺和乙基甲基胺；和包括三-C1-C10烷基胺的叔胺，例如三甲基胺和三乙基胺。脂環(huán)族胺的實例為單-C3-C12環(huán)烷基胺、二-C3-C12環(huán)烷基胺或三-C3-C12環(huán)烷基胺，例如環(huán)己基胺。芳族胺的實例為單-C6-C10芳基胺，例如苯胺和二甲基苯胺；二-C6-C10芳基胺，例如二苯基胺；三-C6-C10芳基胺，例如三苯基胺；和芳烷基胺，例如芐基胺。環(huán)狀胺的實例為哌啶、N-甲基哌啶和嗎啉。含氮芳族雜環(huán)化合物的實例為吡啶、喹啉、及其衍生物。優(yōu)選的有機(jī)堿為脂族胺和任何叔胺。
式(1)中的取代基R1、R2和R3可以以任何合適的組合使用，但是優(yōu)選R1和R2各自是氫原子或具有1～4個碳原子的烷基，和R3是氫原子或具有1～4個碳原子的烷基。式(1)的化合物通常優(yōu)選乙酰基乙酰胺-N-磺酸，其中R1為具有1～4個碳原子的烷基，R2和R3為氫原子；其中R1為甲基的乙?；阴０?N-磺酸是特別優(yōu)選的。式(1)化合物的鹽(磺酸鹽)優(yōu)選是與叔胺的鹽。
此處酸酐作為用于由式(1)表示的β-酮酰胺-N-磺酸或其鹽(以下稱作“底物(substrate))”的環(huán)化劑，例如環(huán)化脫水劑。酸酐的實例為衍生自無機(jī)酸或有機(jī)酸的酸酐。無機(jī)酸包括，例如硫酸；鹵代硫酸，例如氟代硫酸和氯代硫酸；包括焦磷酸和鹵代焦磷酸例如氟代焦磷酸的焦磷酸；硝酸；和硼酸，例如原硼酸和偏硼酸。有機(jī)酸包括，例如磺酸；有機(jī)磷酸，包括C1-C4烷基磷酸，例如甲基磷酸和磷酸的單-C1-C4烷基酯，例如磷酸單甲酯和磷酸單乙酯。酸酐可以是任何衍生自一分子酸脫水結(jié)果的酸酐、衍生自酸的兩個和多個分子脫水結(jié)果的酸酐；和衍生自不同酸的兩個或多個分子脫水結(jié)果的酸酐(復(fù)合酸酐)。這些酸酐的每種可以單獨使用或組合使用。酸酐優(yōu)選衍生自含有硫酸的酸酐，其中通常優(yōu)選硫酸酐(SO3)。
對于1摩爾底物，酸酐的量為1摩爾或幾摩爾(例如，大約1～約20摩爾)，優(yōu)選約1～約10摩爾，通常優(yōu)選約4～約6摩爾。
式(1)的β-酮酰胺-N-磺酸或其鹽的環(huán)化，例如環(huán)化-脫水可以在溶劑不存在下進(jìn)行，或者優(yōu)選在溶劑存在下進(jìn)行。可以使用任何對反應(yīng)惰性。通常對酸酐惰性的無機(jī)或有機(jī)溶劑作為反應(yīng)溶劑，但是通常使用對反應(yīng)惰性的有機(jī)溶劑。該溶劑通?；旧鲜菬o水溶劑。
有機(jī)溶劑的實例為脂族烴，例如戊烷、己烷和辛烷；脂環(huán)族烴，例如環(huán)己烷；芳族烴，例如苯、甲苯、二甲苯和乙基苯；鹵代烴，包括鹵代烷烴，例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、三氯乙烯、四氯乙烯和三氯氟乙烯；酯，包括羧酸酯，例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯和丙酸甲酯；酮，包括脂族酮，例如丙酮、甲基乙基酮和甲基異丁基酮，和環(huán)狀酮，例如環(huán)己酮；醚，包括開鏈醚，例如二乙基醚、二異丙基醚、1，2-二甲氧基乙烷、溶纖劑(乙二醇單乙基醚及其衍生物)、卡必醇類(二甘醇一乙醚及其衍生物)和Diglyme(二甘醇二甲基醚及其衍生物)，芳族醚，例如苯甲醚、1，2-二甲氧基苯和二苯基醚和環(huán)醚，例如四氫呋喃、二氧戊環(huán)和二噁烷；亞砜，例如二甲基亞砜、環(huán)丁砜(sulfolane)、2-甲基環(huán)丁砜和3-甲基環(huán)丁砜。這些溶劑的每個可以單獨使用或組合使用。優(yōu)選的溶劑是鹵代烴，其中通常優(yōu)選二氯甲烷。
本發(fā)明的關(guān)鍵特征是使用連續(xù)流動反應(yīng)器連續(xù)進(jìn)行環(huán)化。連續(xù)流動反應(yīng)器優(yōu)選是管式反應(yīng)器或靜止型混合器。在使用管式反應(yīng)器或靜止型混合器作為反應(yīng)器的本發(fā)明的方法中，為了更高的環(huán)化結(jié)果，優(yōu)選用于反應(yīng)的底物和酸酐獨立地溶解或分散在溶劑中，并在反應(yīng)前冷卻到例如10℃或更低(約-100℃～約10℃)，優(yōu)選-80℃～10℃，更優(yōu)選-30℃～10℃。在含有待供入反應(yīng)器的底物的混合物中底物的濃度可以適當(dāng)?shù)卦O(shè)定在不劣化例如操作性的范圍內(nèi)，并且通常為約0.1～50重量％，優(yōu)選為約1～15重量％。同樣，在含有待供入反應(yīng)器的酸酐的混合物中酸酐的濃度可以適當(dāng)設(shè)定在不劣化例如操作性的范圍，并且通常為約0.1～50重量％，優(yōu)選為0.5～30重量％，更優(yōu)選為約1～15重量％。
考慮反應(yīng)性和操作性，反應(yīng)溶劑的總量可以適當(dāng)設(shè)定，且對于每1重量份的底物，通常設(shè)定在約1～約1000重量份的范圍內(nèi)，優(yōu)選約5～500重量份，更優(yōu)選為約5～50重量份，并且特別優(yōu)選約10～20重量份。
通過連續(xù)將由式(1)表示的β-酮酰胺-N-磺酸或其鹽和酸酐供入管式流動反應(yīng)器或配備有從外部冷卻的冷卻器(例如冷卻夾套或冷卻罐(冷卻劑罐))的靜止型混合器進(jìn)行環(huán)化。環(huán)化的反應(yīng)溫度通常為約-100～約0℃，優(yōu)選為約-80℃～約-5℃，并且更優(yōu)選為約-50℃～約-15℃。
管式反應(yīng)器的材料可以為但是不限于不銹鋼管或通常襯有玻璃或Teflon(注冊商標(biāo))的襯管。待使用的管的內(nèi)徑?jīng)]有特別限制，但是為了令人滿意地除去環(huán)化過程中產(chǎn)生的熱量，優(yōu)選為幾十毫米或更小(例如，約0.2～約30毫米)，更優(yōu)選為約10毫米或更小(例如，約0.2～約10毫米)。設(shè)定管的長度以滿足反應(yīng)所需的停留時間。停留時間通常為約0.001～約60秒，優(yōu)選為約0.01～約40秒，更優(yōu)選為約0.1～10秒，并且特別優(yōu)選為約1～約10秒。根據(jù)下面的方程計算來確定停留時間停留時間(秒)＝[反應(yīng)器的容積(毫升)/供入的原料混合物的總量(毫升/秒)]
管式反應(yīng)器在其入口部分可以具有加速式(1)的β-酮酰胺-N-磺酸或其鹽與酸酐混合的設(shè)備(下面稱作“預(yù)混合器”)。預(yù)混合器的實例為攪拌式混合器、超聲波混合器、靜止型混合器(例如靜態(tài)混合器)和管接頭(piping joint)。在預(yù)混合器(如果使用)中的停留時間為例如約0.0005～約30秒，優(yōu)選為約0.01～約20秒，更優(yōu)選為約0.1～約10秒，特別優(yōu)選為約1～約10秒。在隨后的管式反應(yīng)器中的停留時間為例如約0.001～約60秒，優(yōu)選為約0.01～40秒，更優(yōu)選為約0.1～30秒，特別優(yōu)選為約1～30秒。
諸如靜態(tài)混合器的靜止型混合器也可以用作反應(yīng)器。這種靜止型混合器具有較高的除熱能力，并如果作為反應(yīng)器可以具有比管式反應(yīng)器更大的內(nèi)徑。靜止型混合器的內(nèi)徑為例如約0.2～約30毫米，優(yōu)選為約0.5～約20毫米。靜止型反應(yīng)器包括但不限于Sulzer靜態(tài)混合器和Kenics靜態(tài)混合器。在作為反應(yīng)器的靜止型混合器中的停留時間為例如約0.001～約60秒，優(yōu)選為約0.01～約40秒，更優(yōu)選為約0.1～10秒，并且特別優(yōu)選為約1～10秒。如果用作反應(yīng)器，靜止型混合器在其入口部分也可以具有預(yù)混合器。在這種情況下，在預(yù)混合器中的停留時間為例如約0.0005～約30秒，優(yōu)選為約0.01～約20秒，更優(yōu)選為約0.1～約10秒，特別優(yōu)選為約1～約10秒，并且在隨后的靜止型混合器中的停留時間為例如約0.001～約60秒，優(yōu)選為約0.01～40秒，更優(yōu)選為約0.1～10秒，特別優(yōu)選為約1～10秒。
在靜態(tài)混合器中元件的數(shù)目沒有特別限制，但是優(yōu)選為10個或更多，更優(yōu)選為17個或更多。
環(huán)化使得水或堿(例如，在使用式(1)的化合物的鹽的情況下)離開，由此產(chǎn)生式(2)表示的3，4-二氫-1，2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物化合物。在某些酸酐類型和/或量的情況下，可以形成式(2)表示的3，4-二氫-1，2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物化合物和酸酐的加合物。此時，3，4-二氫-1，2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物化合物可以通過使環(huán)化產(chǎn)物進(jìn)一步水解獲得。
例如根據(jù)需要通過將環(huán)化后的反應(yīng)混合物進(jìn)行適當(dāng)處理并將混合物與水混合，而進(jìn)行水解?？梢酝ㄟ^任何系統(tǒng)，例如連續(xù)系統(tǒng)、間歇系統(tǒng)或半連續(xù)系統(tǒng)進(jìn)行水解。在連續(xù)水解中，可以使用將在環(huán)化中使用的攪拌罐或連續(xù)反應(yīng)器。水溫和反應(yīng)溫度各自為例如約0℃～約50℃，并優(yōu)選為約0℃～約10℃。對于每1摩爾用于環(huán)化的酸酐，水的量為例如約1～約100摩爾，優(yōu)選為約1～約50摩爾，并且更優(yōu)選為約2～約20摩爾。水可以過量使用。
所得的式(2)表示的3，4-二氫-1，2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物化合物可以通過分離方法，例如蒸餾、濃縮、萃取、結(jié)晶、重結(jié)晶和/或柱色譜分離和純化。例如，在水解完成后，反應(yīng)混合物分離成有機(jī)層和水層，從有機(jī)層中回收目標(biāo)化合物，將與水不相容或不混溶的溶劑加入到水層中由此萃取并回收殘留在水層中的目標(biāo)化合物。不相容或不混溶的溶劑的實例為將在環(huán)化中使用的溶劑或有機(jī)單-或二羧酸的酯，例如列于描述反應(yīng)溶劑的酯。包括來自水層的萃取物的有機(jī)層用常規(guī)干燥劑(例如硫酸鈉)干燥，并濃縮以由此分離目標(biāo)化合物。如果有必要，濃縮后的化合物通?？梢酝ㄟ^重結(jié)晶進(jìn)一步純化。
式(2)表示的3，4-二氫-1，2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物化合物的鹽可以通過使由式(2)表示的化合物(式中R3為氫原子)進(jìn)行常規(guī)成鹽反應(yīng)，例如與堿的反應(yīng)而得到。式(2)表示的3，4-二氫-1，2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物化合物的鹽的實例為金屬鹽、銨鹽和有機(jī)堿的鹽。金屬鹽和有機(jī)堿的類型和優(yōu)選實例是與式(1)表示的β-酮酰胺-N-磺酸的鹽中的類型和優(yōu)選實例相同。典型優(yōu)選的鹽為堿金屬例如鈉和鉀的鹽。
這種式(2)表示的3，4-二氫-1，2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物化合物的堿金屬鹽可以通過是式(2)表示的化合物(式中R3為氫原子)與含有堿金屬的堿反應(yīng)而獲得。此處堿的實例為堿金屬的氫氧化物，例如氫氧化鈉和氫氧化鉀；堿金屬的碳酸鹽，例如碳酸鈉和碳酸鉀；和堿金屬的碳酸氫鹽，例如碳酸氫鈉和碳酸氫鉀。
式(2)表示的3，4-二氫-1，2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物化合物的鹽可以通過分離方法，例如濃縮、萃取、結(jié)晶、重結(jié)晶和/或柱色譜分離和純化。
式(2)表示的3，4-二氫-1，2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物化合物或其鹽的實例為6-(C1-C4烷基)-3，4-二氫-1，2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物例如6-甲基-3，4-二氫-1，2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物、6-乙基-3，4-二氫-1，2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物、6-正丙基-3，4-二氫-1，2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物和6-異丙基-3，4-二氫-1，2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物；6-芳基-3，4-二氫-1，2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物，例如6-苯基-3，4-二氫-1，2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物；5，6-二-(C1-C4烷基)-3，4-二氫-1，2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物，例如5-甲基-6-甲基-3，4-二氫-1，2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物和5-甲基-6-乙基-3，4-二氫-1，2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物；5-芳基-6-(C1-C4烷基)-3，4-二氫-1，2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物，例如5-苯基-6-甲基-3，4-二氫-1，2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物；5-(C1-C4烷基)-6-芳基-3，4-二氫-1，2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物，例如5-甲基-6-苯基-3，4-二氫-1，2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物；6-(C3-C8環(huán)烷基)-3，4-二氫-1，2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物，例如6-環(huán)戊基-3，4-二氫-1，2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物和6-環(huán)己基-3，4-二氫-1，2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物；5-(C3-C8環(huán)烷基)-6-(C1-C4烷基)-3，4-二氫-1，2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物，例如5-環(huán)戊基-6-甲基-3，4-二氫-1，2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物和5-環(huán)己基-6-甲基-3，4-二氫-1，2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物；5-(C1-C4烷基)-6-(C3-C8環(huán)烷基)-3，4-二氫-1，2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物，例如5-甲基-6-環(huán)戊基-3，4-二氫-1，2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物和5-甲基-6-環(huán)己基-3，4-二氫-1，2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物；6-(C2-C4鏈烯基)-3，4-二氫-1，2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物，例如6-乙烯基-3，4-二氫-1，2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物；6-(C2-C6?；?-3，4-二氫-1，2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物，例如6-乙酰基-3，4-二氫-1，2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物，及這些化合物的鹽。
其中，式中R1為甲基的式(2)的3，4-二氫-1，2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物化合物，例如6-甲基-3，4-二氫-1，2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物是優(yōu)選的，因為某些它們的生理可接受的鹽，例如與Na、K或Ca的鹽用作食品工業(yè)中的增甜劑，其中鉀鹽通常作為Acesulfame(Acesulfame鉀)。
圖1和圖2顯示了用于本發(fā)明的裝置的非限制性實例。圖1顯示了生產(chǎn)裝置的實施方式，其中在環(huán)化中使用管式反應(yīng)器。在該實施方式中，含有底物的混合物和含有酸酐的混合物分別連續(xù)地從導(dǎo)管1和導(dǎo)管2，經(jīng)過預(yù)混合器3供入用于反應(yīng)的管式反應(yīng)器4中。預(yù)混合器3可以是簡單的管接頭，或具有微型攪拌器的混合器、超聲波混合器，或靜止型混合器，例如靜態(tài)混合器。預(yù)混合器3可以省略。管式反應(yīng)器4具有用于冷卻(除熱)的冷卻劑夾套或冷卻劑罐5。環(huán)化后反應(yīng)混合物從管式反應(yīng)器4連續(xù)引出，引入水解反應(yīng)器6，在其中進(jìn)行水解，以及將水解后的反應(yīng)混合物從槽式管路(chute piping)7排出。水解可以根據(jù)任何體系，例如連續(xù)體系、間歇體系或半連續(xù)體系進(jìn)行。在圖中省略了在例如連續(xù)體系中使用的水供料管線。水解反應(yīng)器6可以為通常的攪拌罐以及用于環(huán)化的連續(xù)反應(yīng)器。
圖2顯示了當(dāng)使用靜止型攪拌器例如靜態(tài)攪拌器進(jìn)行環(huán)化時的制造設(shè)備的實施方式。在該實施方式中，含有底物的混合物和含有酸酐的混合物分別連續(xù)地從導(dǎo)管1和導(dǎo)管2，經(jīng)過預(yù)混合器3供入用于反應(yīng)的靜止型混合器8中。預(yù)混合器可以是上述的任何預(yù)混合器。預(yù)混合器3可以省略。靜止型混合器8具有用于冷卻(除熱)的冷卻劑夾套或冷卻劑罐5。環(huán)化后的反應(yīng)混合物從靜止型混合器8連續(xù)引出，引入水解反應(yīng)器6，在其中進(jìn)行水解，以及將水解后的反應(yīng)混合物從槽式管路7排出。水解可以根據(jù)任何體系，例如連續(xù)體系、間歇體系或半連續(xù)體系進(jìn)行。此處可以使用前述水解反應(yīng)器6。
將參考下面的幾個實施例更詳細(xì)地說明本發(fā)明，這些實施例不意圖限制本發(fā)明的范圍。
實施例1使用內(nèi)徑為2毫米且有效長度為1米的不銹鋼管作為反應(yīng)器進(jìn)行反應(yīng)。將總量為55毫摩爾的乙?；阴０?N-磺酸三乙基銨溶于112克二氯甲烷中，并冷卻到4℃。單獨地將324毫摩爾硫酸酐溶于278克二氯甲烷中，并冷卻到4℃。分別以4.2毫升/分鐘和6.4毫升/分鐘的速率將乙?；阴０?N-磺酸三乙基銨的溶液和硫酸酐溶液連續(xù)供應(yīng)到浸于-30℃的冷卻劑中的反應(yīng)器中。停留時間為18秒。反應(yīng)混合物從反應(yīng)器中連續(xù)取樣，供入在Erlenmeyer燒瓶中冷卻到0℃的120克水中，并在0℃～10℃的溫度下使用磁力攪拌器攪拌進(jìn)行水解。在反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物分離成二氯甲烷層和水層，將水層進(jìn)一步用100毫升二氯甲烷萃取兩次。通過HPLC確定合并的二氯甲烷層中的6-甲基-3，4-二氫-1，2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物的量，發(fā)現(xiàn)基于乙?；阴０?N-磺酸三乙基銨的收率為75％。
實施例2使用內(nèi)徑為2毫米且有效長度為1米的不銹鋼管作為反應(yīng)器進(jìn)行反應(yīng)，該不銹鋼管配備有Kenics靜態(tài)混合器作為原料的混合器(預(yù)混合器)。Kenics靜態(tài)混合器具有3.4毫米的內(nèi)徑和10厘米的長度并且含有17個元件。將總量為55毫摩爾的乙?；阴０?N-磺酸三乙基銨溶于314克二氯甲烷中，并冷卻到4℃。單獨地將317毫摩爾硫酸酐溶于575克二氯甲烷中，并冷卻到4℃。分別以5.1毫升/分鐘和7.0毫升/分鐘的速率將乙酰基乙酰胺-N-磺酸三乙基銨的溶液和硫酸酐溶液連續(xù)供應(yīng)到浸于-30℃的冷卻劑中的反應(yīng)器入口處的預(yù)混合器中。在預(yù)混合器和在反應(yīng)器中的停留時間分別為4.5秒和16秒。將反應(yīng)混合物從反應(yīng)器中連續(xù)取樣，供入在Erlenmeyer燒瓶中冷卻到0℃的120克水中，并在0℃～10℃的溫度下使用磁力攪拌器攪拌進(jìn)行水解。在反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物分離成二氯甲烷層和水層，將水層進(jìn)一步用300毫升二氯甲烷萃取兩次。通過HPLC確定合并的二氯甲烷層中的6-甲基-3，4-二氫-1，2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物的量，發(fā)現(xiàn)基于乙?；阴０?N-磺酸三乙基銨的收率為89％。
實施例3使用Kenics靜態(tài)混合器作為反應(yīng)器進(jìn)行反應(yīng)，該Kenics靜態(tài)混合器具有3.4毫米的內(nèi)徑和10厘米的長度并且含有17個元件。將總量為28毫摩爾的乙?；阴０?N-磺酸三乙基銨溶于273克二氯甲烷中，并冷卻到4℃。單獨地將157毫摩爾硫酸酐溶于439克二氯甲烷中，并冷卻到4℃。分別以5.1毫升/分鐘和7.4毫升/分鐘的速率將乙?；阴０?N-磺酸三乙基銨的溶液和硫酸酐溶液連續(xù)供應(yīng)到浸于-30℃的冷卻劑中的反應(yīng)器中。停留時間為4.3秒。將反應(yīng)混合物從反應(yīng)器中連續(xù)取樣，供入在Erlenmeyer燒瓶中冷卻到0℃的120克水中，并在0℃～10℃的溫度下使用磁力攪拌器攪拌進(jìn)行水解。在反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物分離成二氯甲烷層和水層，將水層進(jìn)一步用300毫升二氯甲烷萃取兩次。通過HPLC確定合并的二氯甲烷層中的6-甲基-3，4-二氫-1，2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物的量，發(fā)現(xiàn)基于乙?；阴０?N-磺酸三乙基銨的收率為84％。
實施例4使用Kenics靜態(tài)混合器作為反應(yīng)器進(jìn)行反應(yīng)，該Kenics靜態(tài)混合器具有3.4毫米的內(nèi)徑和10厘米的長度并且含有17個元件。將總量為28毫摩爾的乙?；阴０?N-磺酸三乙基銨溶于362克二氯甲烷中，并冷卻到4℃。單獨地將139毫摩爾硫酸酐溶于585克二氯甲烷中，并冷卻到4℃。分別以5.5毫升/分鐘和7.4毫升/分鐘的速率將乙酰基乙酰胺-N-磺酸三乙基銨的溶液和硫酸酐溶液連續(xù)供應(yīng)到浸于-30℃的冷卻劑中的反應(yīng)器中。停留時間為4.2秒。將反應(yīng)混合物從反應(yīng)器中連續(xù)取樣，供入在Erlenmeyer燒瓶中冷卻到0℃的120克水中，并在0℃～10℃的溫度下使用磁力攪拌器攪拌進(jìn)行水解。在反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物分離成二氯甲烷層和水層，將水層進(jìn)一步用300毫升二氯甲烷萃取兩次。通過HPLC確定合并的二氯甲烷層中的6-甲基-3，4-二氫-1，2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物的量，發(fā)現(xiàn)基于乙?；阴０?N-磺酸三乙基銨的收率為86％。
實施例5使用Kenics靜態(tài)混合器作為反應(yīng)器進(jìn)行反應(yīng)，該Kenics靜態(tài)混合器具有8.0毫米的內(nèi)徑和26厘米的長度并且含有17個元件。將總量為19毫摩爾的乙?；阴０?N-磺酸三乙基銨溶于250克二氯甲烷中，并冷卻到3℃。單獨地將109毫摩爾硫酸酐溶于404克二氯甲烷中，并冷卻到3℃。分別以71毫升/分鐘和103毫升/分鐘的速率將乙?；阴０?N-磺酸三乙基銨的溶液和硫酸酐溶液供應(yīng)到浸于-30℃的冷卻劑中的反應(yīng)器中。停留時間為4.5秒。將反應(yīng)混合物從反應(yīng)器中連續(xù)取樣，供入在Erienmeyer燒瓶中冷卻到0℃的120克水中，并在0℃～10℃的溫度下使用磁力攪拌器攪拌進(jìn)行水解。在反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物分離成二氯甲烷層和水層，將水層進(jìn)一步用300毫升二氯甲烷萃取兩次。通過HPLC確定合并的二氯甲烷層中的6-甲基-3，4-二氫-1，2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物的量，發(fā)現(xiàn)基于乙?；阴０?N-磺酸三乙基銨的收率為85％。
實施例6使用內(nèi)徑為0.5毫米且有效長度為2米的不銹鋼管作為反應(yīng)器進(jìn)行反應(yīng)。將總量為28毫摩爾的乙?；阴０?N-磺酸三乙基銨溶于363克二氯甲烷中，并冷卻到4℃。單獨地將157毫摩爾硫酸酐溶于583克二氯甲烷中，并冷卻到4℃。分別以2.1毫升/分鐘和3.2毫升/分鐘的速率將乙酰基乙酰胺-N-磺酸三乙基銨的溶液和硫酸酐溶液連續(xù)供應(yīng)到浸于-30℃的冷卻劑中的反應(yīng)器中。停留時間為4.4秒。將反應(yīng)混合物從反應(yīng)器中連續(xù)取樣，供入在Erlenmeyer燒瓶中冷卻到0℃的120克水中，并在0℃～10℃的溫度下使用磁力攪拌器攪拌進(jìn)行水解。在反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物分離成二氯甲烷層和水層，將水層進(jìn)一步用300毫升二氯甲烷萃取兩次。通過HPLC確定合并的二氯甲烷層中的6-甲基-3，4-二氫-1，2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物的量，發(fā)現(xiàn)基于乙酰基乙酰胺-N-磺酸三乙基銨的收率為87％。
實施例7使用內(nèi)徑為4毫米且有效長度為2米的不銹鋼管作為反應(yīng)器進(jìn)行反應(yīng)。該反應(yīng)器配備有Kenics靜態(tài)混合器作為原料的混合器(預(yù)混合器)，Kenics靜態(tài)混合器具有8.0毫米的內(nèi)徑和26厘米的長度并且含有17個元件，該反應(yīng)器在原料混合部分的管接頭處具有插入管，其中兩種液體開始在靜態(tài)混合器部分中混合。將總量為60毫摩爾的乙?；阴０?N-磺酸三乙基銨溶于300克二氯甲烷中，并冷卻到-10℃。單獨地將382毫摩爾硫酸酐溶于418克二氯甲烷中，并冷卻到-10℃。分別以141毫升/分鐘和199毫升/分鐘的速率將乙酰基乙酰胺-N-磺酸三乙基銨的溶液和硫酸酐溶液供應(yīng)到浸于-30℃的冷卻劑中的反應(yīng)器入口處的預(yù)混合器中。在預(yù)混合器和在反應(yīng)器中的停留時間分別為2.3秒和4.4秒。將反應(yīng)混合物從反應(yīng)器中連續(xù)取樣，供入在Erlenmeyer燒瓶中的60克水中，并在15℃～25℃的溫度下使用磁力攪拌器攪拌進(jìn)行水解。在反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物分離成二氯甲烷層和水層，將水層進(jìn)一步用200毫升二氯甲烷萃取兩次。通過HPLC確定合并的二氯甲烷層中的6-甲基-3，4-二氫-1，2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物的量，發(fā)現(xiàn)基于乙?；阴０?N-磺酸三乙基銨的收率為91％。
實施例8使用內(nèi)徑為4毫米且有效長度為2米的不銹鋼管作為反應(yīng)器進(jìn)行反應(yīng)。該反應(yīng)器配備有Kenics靜態(tài)混合器作為原料的混合器(預(yù)混合器)，Kenics靜態(tài)混合器具有8.0毫米的內(nèi)徑和26厘米的長度并且含有17個元件，該反應(yīng)器在原料混合部分的管接頭處具有插入管，其中兩種液體開始在靜態(tài)混合器部分中混合。將總量為134毫摩爾的乙?；阴０?N-磺酸三乙基銨溶于400克二氯甲烷中，并冷卻到-10℃。單獨地將950毫摩爾硫酸酐溶于533克二氯甲烷中，并冷卻到-10℃。分別以139毫升/分鐘和193毫升/分鐘的速率將乙?；阴０?N-磺酸三乙基銨的溶液和硫酸酐溶液連續(xù)供應(yīng)到布置在浸于-30℃的冷卻劑中的反應(yīng)器入口處的預(yù)混合器中。在預(yù)混合器和在反應(yīng)器中的停留時間分別為2.4秒和4.5秒。將反應(yīng)混合物從反應(yīng)器中連續(xù)取樣，供入在Erlenmeyer燒瓶中的60克水中，并在15℃～35℃的溫度下使用磁力攪拌器攪拌進(jìn)行水解。在反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物分離成二氯甲烷層和水層，將水層進(jìn)一步用200毫升二氯甲烷萃取兩次。通過HPLC確定合并的二氯甲烷層中的6-甲基-3，4-二氫-1，2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物的量，發(fā)現(xiàn)基于乙?；阴０?N-磺酸三乙基銨的收率為85％。
對比例1使用內(nèi)徑為5厘米、長度為20厘米并配備有三個擦拭器(wipers)的玻璃WFE作為反應(yīng)器。將總量為40毫摩爾的乙?；阴０?N-磺酸三乙基銨溶于60克二氯甲烷中，并冷卻到0℃。單獨地將229毫摩爾硫酸酐溶于94克二氯甲烷中，并冷卻到0℃。使-30℃的冷卻劑流進(jìn)反應(yīng)器的夾套中，并且擦拭器以700rpm的速率旋轉(zhuǎn)。在16分鐘的反應(yīng)時間內(nèi)，將乙?；阴０?N-磺酸三乙基銨的溶液和硫酸酐溶液分別連續(xù)滴加到擦拭器的攪拌軸和WFE反應(yīng)器的壁上。從WFE反應(yīng)器的底部排出的反應(yīng)混合物連續(xù)供入在冰浴中冷卻到0℃的燒瓶內(nèi)的20克水中，并且在0℃～10℃下使用磁力攪拌器攪拌進(jìn)行水解。在反應(yīng)完成后，加入100克二氯甲烷和10克水，攪拌混合物并將反應(yīng)混合物分離成二氯甲烷層和水層。將水層進(jìn)一步用100毫升二氯甲烷萃取兩次。通過HPLC確定合并的二氯甲烷層中的6-甲基-3，4-二氫-1，2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物的量，發(fā)現(xiàn)基于乙?；阴０?N-磺酸三乙基銨的收率為37％。
雖然已經(jīng)參考目前被認(rèn)為是優(yōu)選的實施方式描述了本發(fā)明，應(yīng)該理解本發(fā)明并不限于披露的實施方式。相反，本發(fā)明意圖覆蓋包括在本發(fā)明的實質(zhì)和范圍中的各種改進(jìn)和等價物。權(quán)利要求的范圍應(yīng)給予最寬的解釋，以便包含所有這些改進(jìn)和等價結(jié)構(gòu)和功能。
權(quán)利要求
1.一種制備由下式(2)表示的3，4-二氫-1，2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物化合物或其鹽的方法 式中R1和R2彼此相同或不同，并且各自是氫原子或?qū)Ψ磻?yīng)惰性的有機(jī)基團(tuán)；和R3是氫原子或?qū)Ψ磻?yīng)惰性的有機(jī)基團(tuán)，該方法包括使由下式(1)表示的β-酮酰胺-N-磺酸或其鹽在酸酐存在下環(huán)化的步驟，有或沒有進(jìn)一步使環(huán)化的產(chǎn)物水解的步驟， 其中該環(huán)化使用連續(xù)流動反應(yīng)器連續(xù)進(jìn)行；式(1)中R1、R2和R3的定義與式(2)中相同。
2.權(quán)利要求1的方法，進(jìn)一步包括使用管式反應(yīng)器或靜止型混合器用作連續(xù)流動反應(yīng)器。
3.權(quán)利要求2的方法，進(jìn)一步包括使用管式反應(yīng)器或靜止型混合器作為反應(yīng)器，該管式反應(yīng)器或靜止型混合器在反應(yīng)器的入口部分具有選自攪拌式混合器、超聲波混合器和靜止型混合器中的至少一種。
4.權(quán)利要求1的方法，其中R1和R2彼此相同或不同，并且各自為氫原子、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、?；⒎纪榛蚍蓟?，R3為氫原子、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、?；?、芳烷基或芳基。
5.權(quán)利要求1的方法，進(jìn)一步包括使用衍生自至少一種酸的酸酐作為酸酐，該酸選自硫酸、磺酸、鹵代硫酸、焦磷酸、硝酸和硼酸。
6.權(quán)利要求1～5中任意一項的方法，其中3，4-二氫-1，2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物化合物為6-甲基-3，4-二氫-1，2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物。
全文摘要
一種制備由右式(2)表示的3，4－二氫－1，2，3－氧雜噻嗪－4－酮－2，2－二氧化物化合物或其鹽的方法，式中R
文檔編號C07D291/06GK1680344SQ200510009349
公開日2005年10月12日 申請日期2005年2月17日 優(yōu)先權(quán)日2004年2月17日
發(fā)明者小林憲兒, 渡邊仁志, 龜井登, 山本靖 申請人:大賽璐化學(xué)工業(yè)株式會社