專利名稱：合成16－脫氫孕甾雙烯酮醇醋酸酯及其同類物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于化學(xué)合成藥物領(lǐng)域，特別適用于從甾體皂甙元制備16-脫氫孕甾雙烯酮醇醋酸酯及其同類物藥物中間體的合成方法。
背景技術(shù)：
16-脫氫孕甾雙烯酮醇醋酸酯(3β-羥基-孕甾-5(6)，16(17)-雙烯-20-酮醋酸酯)，工業(yè)部門稱為“雙烯”。其同類物有3β-羥基-5α-孕甾-16(17)烯-12，20-二酮醋酸酯，3β-羥基-5α-孕甾-16(17)烯-20-酮醋酸酯，3β-羥基-5β-孕甾-16(17)烯-20-酮醋酸酯，3β，12β-二羥基-5α-孕甾-16(17)烯-20-酮醋酸酯等。
16-脫氫孕甾雙烯酮醇醋酸酯，3β-羥基-5α-孕甾-16(17)烯-20-酮醋酸酯及3β-羥基-5α-孕甾-16(17)烯-12，20-雙酮醋酸酯是甾體激素類藥物的重要中間體。16-脫氫孕甾雙烯酮醇醋酸酯在我國的生產(chǎn)量在千噸以上，是合成去氫表雄酮(DHEA)及抗炎藥物可的松的重要的中間體。
目前，國內(nèi)生產(chǎn)16-脫氫孕甾雙烯酮醇醋酸酯及其同類物的技術(shù)仍為美國化學(xué)家Marker在上世紀(jì)四十年代發(fā)明的甾體皂甙元的降解方法(Marker R.H.，U.S.Pat.No.2,409,293 1947.Chem.Abstr.41，1396f)。即在乙酸酐中加壓，高溫(200℃以上)裂解甾體皂甙元成為相應(yīng)的假甾體皂甙元，然后在28℃乙酸中用三氧化鉻做氧化劑氧化假甾體皂甙元，再經(jīng)水解消除反應(yīng)給出相應(yīng)的16-脫氫孕甾烯酮醇化合物，三步總得率大約為60％。以薯蕷皂甙元為例，具體反應(yīng)如下
a.Ac2O b.CrO3，HOAc c.KOAc此降解方法在不斷改進(jìn)，Micovic I.V.(Micovic I.V.，Ivanovic M.D.，PlatakD.M.；Synthesis，1990，591)等用等摩爾的氯化銨和毗啶作催化劑，和薯蕷皂甙元在乙酸酐中回流8～9個小時，得到的假薯蕷皂甙元在二氯乙烷中用CrO3氧化，再經(jīng)酸解消除反應(yīng)得到16-脫氫孕甾雙烯酮醇醋酸酯，將降解總產(chǎn)率提高到69％。1998年，Chowdhury等(Chowdhury P.K.；Bordoloi，M.；Baraua，N.C.et al，U.S.Pat.No.5,808,117，1998)以發(fā)明對環(huán)境友好的生產(chǎn)工藝為目的，改進(jìn)了薯蕷皂甙元的降解方法先用高壓反應(yīng)器，在非極性溶劑如苯、甲苯、二甲苯等中，乙?；噭┤缫宜狒蛞阴Ｂ鹊拇嬖谙?，壓力保持在4～6kg/cm2，加熱到200～250℃發(fā)生開環(huán)裂解反應(yīng)，然后再用氧化劑如三氧化鉻、吡啶重鉻酸鹽、高錳酸鉀或過氧化氫等氧化假薯蕷皂甙元，酸解消除反應(yīng)得到16-脫氫孕甾雙烯酮醇醋酸酯，作者發(fā)現(xiàn)如果在氧化反應(yīng)過程中，運用頻率范圍在30～40KHz的超聲，上面提到的金屬氧化劑的用量可減少40～60％，這種方法即可減少對環(huán)境的污染又經(jīng)濟節(jié)約。2000年，(Goswami.A，Kotoky R.，Rastogi R.C.，andGhosh A.C.；Organic Process Research & Development 2003，7，306～308)使用高錳酸鉀作氧化劑在相轉(zhuǎn)移催化劑的存在下氧化假薯蕷皂甙元為地奧酮，總產(chǎn)率提高到75％。國內(nèi)田偉生等從1991年以來展開了對甾體皂甙元資源合理利用的研究，最近發(fā)現(xiàn)(田偉生等中國專利公開號CN 1475494A，申請?zhí)?3141641.1)在有機溶劑中，在金屬催化劑和酸的存在下與雙氧水反應(yīng)，反應(yīng)粗品直接經(jīng)堿消除反應(yīng)得到16-脫氫孕甾雙烯酮醇及同類物的技術(shù)，而且收率可達(dá)84％。但這里用到了如鎢酸酐、鎢酸鹽、釩酸鹽、乙酰丙酮釩、鉬酸鹽、磷鉬酸鹽或雜多酸鹽等金屬催化劑，而且雙氧水價格貴且危險性高。這些降解方法中大部分都采用CrO3作氧化劑，這種有毒的金屬氧化劑會造成環(huán)境污染。而不采用CrO3作氧化劑的方法中，也不可避免地用到了諸如高錳酸鉀氧化劑，含有鎢或釩的金屬催化劑，或者是雙氧水(H2O2)等，這類方法也存在一些問題如從根本上未能消除對環(huán)境的污染，金屬催化劑價格較昂貴，危險性高等等。為此，本發(fā)明的張寶文等人為從源頭上解決甾體皂甙元降解反應(yīng)的生產(chǎn)過程中的嚴(yán)重的環(huán)境污染問題，即以消除鉻酐作氧化劑的這一重環(huán)境污染過程為對象，深入展開了利用光化學(xué)氧化法降解甾體皂甙元這一綠色化學(xué)技術(shù)的工業(yè)化可行性研究。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種降解甾體皂甙元成為16-脫氫孕甾雙烯酮醇醋酸酯及其同類物的方法。
本發(fā)明設(shè)計以甾體皂甙元裂解所得的假甾體皂甙元為起始原料，采用光化學(xué)產(chǎn)生的單重態(tài)氧為氧化劑，即在光敏劑和光的存在下，與氧反應(yīng)生成的氧化產(chǎn)物再經(jīng)酸解消除反應(yīng)直接給出16-脫氫孕甾雙烯酮醇醋酸酯和其同類物。
本發(fā)明方法是在有機溶劑中，在吡啶和醋酸酐存在或不存在的條件下，光照激發(fā)體系中的光敏劑，敏化劑的激發(fā)態(tài)通過能量轉(zhuǎn)移或電子轉(zhuǎn)移方式與基態(tài)的氧反應(yīng)產(chǎn)生活性氧中間體單重態(tài)氧和超氧負(fù)離子自由基，活性氧中間體再氧化現(xiàn)有技術(shù)裂解所獲得的假甾體皂甙元，再經(jīng)酸解消除反應(yīng)直接給出16-脫氫孕甾雙烯酮醇醋酸酯及其同類物。反應(yīng)路線如下所示
16-脫氫孕甾雙烯酮醇醋酸酯及同類物a.吡啶鹽酸鹽/乙酸酐b.hv/O2/敏化劑c.HOAc本發(fā)明的合成16-脫氫孕甾雙烯酮醇醋酸酯及其同類物的方法包括以下步驟首先參照現(xiàn)有的常壓下吡啶鹽酸鹽催化裂解甾體皂甙元成為假甾體皂甙元。然后在吡啶和醋酸酐的存在或不存在下，進(jìn)行假甾體皂甙元的光敏氧化，氧化產(chǎn)物不需提純直接經(jīng)酸解消除反應(yīng)，即得16-脫氫孕甾雙烯酮醇醋酸酯及其同類物。在吡啶和醋酸酐的存在下，16-脫氫孕甾雙烯酮醇醋酸酯及其同類物的產(chǎn)率(75％～80％)會明顯比現(xiàn)有的鉻酐氧化假甾體皂甙元的合成方法(產(chǎn)率為65％～70％)的產(chǎn)率要高5％～15％。
室溫下(如25～30℃)，將裂解所得的假甾體皂甙元溶于有機溶劑中，在敏化劑存在下通空氣或氧氣，用波長為380nm以上的光照發(fā)生氧化反應(yīng)，優(yōu)選波長為380～600nm，底物假甾體皂甙元的摩爾濃度為5×10-2mol/L～1mol/L，敏化劑的摩爾濃度為假甾體皂甙元摩爾濃度的5‰～1％(2.5×10-4mol/L～1×10-2mol/L)，若光反應(yīng)中加入吡啶和醋酸酐作催化劑，吡啶和醋酸酐的量均為假甾體皂甙元摩爾濃度的2～5倍(0.1mol/L～5mol/L)，反應(yīng)時間為30～90分鐘，色譜跟蹤反應(yīng)至光反應(yīng)原料反應(yīng)完全，氧化產(chǎn)物的產(chǎn)率會明顯的提高；光氧化產(chǎn)物不需提純，經(jīng)減壓蒸餾除去光反應(yīng)用有機溶劑后，直接加入乙酸回流2～4小時，使氧化產(chǎn)物完全轉(zhuǎn)化為16-脫氫孕甾雙烯酮醇醋酸酯及其同類物。產(chǎn)物16-脫氫孕甾雙烯酮醇醋酸酯及其同類物的提純方法較鉻酐氧化降解法要簡單。在乙酸中發(fā)生酸解反應(yīng)后得到的混合物減壓蒸餾除去乙酸，經(jīng)柱層析分離得到16-脫氫孕甾雙烯酮醇醋酸酯及其同類物。若光氧化反應(yīng)是在吡啶和醋酸酐催化劑的存在下發(fā)生的，產(chǎn)物16-脫氫孕甾雙烯酮醇醋酸酯及其同類物的提純方法更簡便，將除去乙酸的殘留物溶于石油醚，用水洗至中性后，除去石油醚，直接在甲醇中重結(jié)晶即得16-脫氫孕甾雙烯酮醇醋酸酯及其同類物。
假甾體皂甙元的摩爾濃度范圍為5×10-2mol/L～1mol/L、敏化劑的摩爾濃度為假甾體皂甙元摩爾濃度的5‰～1％(2.5×10-4mol/L～1×10-2mol/L)、吡啶和醋酸酐的量均為假甾體皂甙元摩爾濃度的2～5倍(0.1mol/L～5mol/L)。
所述的甾體皂甙元包括薯蕷皂甙元，番麻皂甙元，劍麻皂甙元等天然的皂甙元。所述的甾體皂甙元結(jié)構(gòu)為 所述的16-脫氫孕甾雙烯酮醇醋酸酯及其同類物的結(jié)構(gòu)式為 上述兩種結(jié)構(gòu)式中，R＝H，C5～C6為C-C單鍵，1H-C5＝5α-H時，為劍麻皂甙元，所得產(chǎn)物為5α-孕甾烯-20-酮-3β-羥基醋酸酯；R＝O即12位為羰基，C5～C6為C-C單鍵，1H-C5＝5α-H時，為番麻皂甙元，所得產(chǎn)物為5α-孕甾烯-12，20-雙酮-3β-羥基醋酸酯；R＝H，C5～C6為C＝C雙鍵時，為薯蕷皂甙元，所得產(chǎn)物為3β-羥基-孕甾-5(6)，16(17)-雙烯-20-酮醋酸酯(16-脫氫孕甾雙烯酮醇醋酸酯)。
所述的有機溶劑是二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈、丙酮、苯及正己烷等非質(zhì)子型有機溶劑。
所述的敏化劑包括典型的單重態(tài)氧類敏化劑如血卟啉、中位四苯基卟啉、亞甲基蘭、玫瑰紅等，及電子轉(zhuǎn)移類敏化劑如9，10-二氰基蒽。
本發(fā)明的方法從根本上提高了甾體皂甙元的利用度，從源頭上消除了原生產(chǎn)技術(shù)中存在的金屬鉻化合物的環(huán)境污染問題，氧化反應(yīng)在室溫下進(jìn)行，溫度控制要求不嚴(yán)格，用空氣或氧氣做氧化劑對環(huán)境友好而且價格便宜；酸解反應(yīng)用價格低廉的乙酸，并可以回收；后處理步驟簡單，而且提高了產(chǎn)品收率，有利于甾體藥物工業(yè)生產(chǎn)中的綠色化學(xué)技術(shù)的發(fā)展，更加適合生產(chǎn)的需要。
具體實施例方式
通過下述實施例將有助于理解本發(fā)明，但并不限制本發(fā)明內(nèi)容。
實施例1氧化降解番麻皂甙元成為5α-孕甾烯-12，20-雙酮-3β-羥基醋酸酯取番麻皂甙元乙酸酯10g(0.02mol)溶解于75ml乙酸酐中，加入2.6g(0.022mol)吡啶鹽酸鹽，加熱回流，待原料轉(zhuǎn)化完全(約需4小時)后，減壓蒸餾出大部分乙酸酐，攪拌下將剩余的混合物倒入100ml冰水中，產(chǎn)生大量黃色沉淀，過濾出的沉淀用甲醇重結(jié)晶，所得產(chǎn)物為假番麻皂甙元，產(chǎn)率為70％(文獻(xiàn)報道值為84％)。
光氧化反應(yīng)實驗中所用的光源為中壓汞燈，內(nèi)置于用石英做的冷夾套內(nèi)，采用帶通氣裝置的Pyrex玻璃光反應(yīng)器。取2g(0.004mol)假番麻皂甙元于光反應(yīng)容器中，加入濃度為1×10-3mol/L的血卟啉的丙酮溶液20ml，這里血卟啉作單重態(tài)氧敏化劑，待假番麻皂甙元溶解完全后，開始光照，用鈾玻璃濾光片使波長380～600nm的光通過。用HPLC跟蹤反應(yīng)，待假番麻皂甙元轉(zhuǎn)化完全時立即停止光照，減壓蒸出丙酮溶劑，然后加入冰醋酸15ml，加熱回流3小時，濃縮，柱層析分離得到5α-孕甾烯-12，20-雙酮-3β-羥基醋酸酯。收率為55％。m.p.177-179℃，氫核磁共振譜(300MHz，CD3COCD3)δ4.62-4.70(m，1H-C3)，6.69(s，1H-C16)。
實施例2氧化降解番麻皂甙元成為5α-孕甾烯-12，20-雙酮-3β-羥基醋酸酯光氧化反應(yīng)實驗中所用的光源為中壓汞燈，內(nèi)置于用石英做的冷夾套內(nèi)，采用帶通氣裝置的Pyrex玻璃光反應(yīng)器。取2g(0.004mol)實施例1中合成的假番麻皂甙元于光反應(yīng)容器中，加入濃度為2×10-3mol/L的血卟啉的乙腈溶液20ml，再加入1ml(約0.012mol)吡啶和1ml(約0.01mol)醋酸酐，通氧氣，待假番麻皂甙元溶解完全后，開始光照，用鈾玻璃濾光片使波長380～600nm的光通過。用HPLC跟蹤反應(yīng)，待假番麻皂甙元轉(zhuǎn)化完全時立即停止光照，減壓蒸出乙腈溶劑，然后加入冰醋酸15ml，加熱回流3小時，濃縮，溶于石油醚，用稀堿水洗至中性后，除去石油醚，直接在甲醇中重結(jié)晶即得5α-孕甾烯-12，20-雙酮-3β-羥基醋酸酯。收率為75％。
實施例3氧化降解薯蕷皂甙元成為16-脫氫孕甾雙烯酮醇醋酸酯取20g(48.3mmol)薯蕷皂甙元于500ml三頸瓶中，加入約150ml乙酸酐后通氮氣攪拌回流一小時，停止加熱，稍冷后減壓蒸餾出約30ml乙酸酐溶劑。再取6.5g(56.3mmol)吡啶鹽酸鹽加入三頸瓶中，在160℃左右回流5小時，得深紅色溶液。減壓蒸餾至剩余30ml反應(yīng)混合物，攪拌下將此混合物倒入100ml冰水中，產(chǎn)生大量黃色沉淀，過濾出的沉淀用甲醇重結(jié)晶，所得產(chǎn)物為假薯蕷皂甙元，真空干燥得18g淡黃色固體，產(chǎn)率為75％。
光氧化反應(yīng)實驗中所用的光源為中壓汞燈，內(nèi)置于用石英做的冷夾套內(nèi)，采用帶通氣裝置的Pyrex玻璃光反應(yīng)器。取2g(0.004mol)假薯蕷皂甙元于光反應(yīng)容器中，加入濃度為1×10-3mol/L的血卟啉的丙酮溶液20ml，這里血卟啉作單重態(tài)氧敏化劑，通氧氣，待假薯蕷皂甙元溶解完全后，開始光照，用鈾玻璃濾光片使波產(chǎn)380～600nm的光通過。用HPLC跟蹤反應(yīng)，待假薯蕷皂甙元轉(zhuǎn)化完全時立即停止光照，減壓蒸出丙酮溶劑，然后加入冰醋酸15ml，加熱回流4小時，濃縮，柱層析分離得到16-脫氫孕甾雙烯酮醇醋酸酯。收率為56％。m.p.168-171℃，氫核磁共振譜(300MHz，CDCl3)4.58-4.63(m，1H-C3)，5.38(d，1H-C6，J＝4.3Hz)，6.71(s，1H-C16)。
實施例4氧化降解薯蕷皂甙元成為16-脫氫孕甾雙烯酮醇醋酸酯光氧化反應(yīng)實驗中所用的光源為中壓汞燈，內(nèi)置于用石英做的冷夾套內(nèi)，采用帶通氣裝置的Pyrex玻璃光反應(yīng)器。取2g(0.004mol)實施例3中合成的假薯蕷皂甙元于光反應(yīng)容器中，加入濃度為2×10-3mol/L的血卟啉的乙腈溶液20ml，再加入1ml(約0.012mol)吡啶和1ml(約0.01mol)醋酸酐，通氧氣，待假薯蕷皂甙元溶解完全后，開始光照，用鈾玻璃濾光片使波長380～600nm的光通過。用HPLC跟蹤反應(yīng)，待假薯蕷皂甙元轉(zhuǎn)化完全時立即停止光照，減壓蒸出乙腈溶劑，然后加入冰醋酸15ml，加熱回流4小時，濃縮，溶于石油醚，用稀堿水洗至中性后，除去石油醚，直接在甲醇中重結(jié)晶就得到16-脫氫孕甾雙烯酮醇醋酸酯。收率為78％。
實施例5氧化降解薯蕷皂甙元成為16-脫氫孕甾雙烯酮醇醋酸酯光氧化反應(yīng)實驗中所用的光源為中壓汞燈，內(nèi)置于用石英做的冷夾套內(nèi)，采用帶通氣裝置的Pyrex玻璃光反應(yīng)器。取0.5g(0.001mol)實施例3中合成的假薯蕷皂甙元于光反應(yīng)容器中，加入濃度為5×10-4mol/L的9，10-二氰基蒽(DCA)的乙腈溶液10ml，通氧氣，待假薯蕷皂甙元溶解完全后，開始光照，用濾光片使波長400-600nm以上的光通過。用HPLC跟蹤反應(yīng)，待假薯蕷皂甙元轉(zhuǎn)化完全時立即停止光照，減壓蒸出乙腈溶劑，然后加入冰醋酸5ml，加熱回流4小時，濃縮，柱層析分離得到16-脫氫孕甾雙烯酮醇醋酸酯。收率為65％。
實施例6氧化降解薯蕷皂甙元成為16-脫氫孕甾雙烯酮醇醋酸酯光氧化反應(yīng)實驗中所用的光源為中壓汞燈，內(nèi)置于用石英做的冷夾套內(nèi)，采用帶通氣裝置的Pyrex玻璃光反應(yīng)器。取0.25g(0.0005mol)實施例3中合成的假薯蕷皂甙元于光反應(yīng)容器中，加入濃度為2.5×10-4mol/L的中位四苯基卟啉(TPP)的苯溶液10ml，通氧氣，待假薯蕷皂甙元溶解完全后，開始光照，用濾光片使波長380～600nm的光通過。用HPLC跟蹤反應(yīng)，待假薯蕷皂甙元轉(zhuǎn)化完全時立即停止光照，減壓蒸出苯溶劑，然后加入冰醋酸5ml，加熱回流4小時，濃縮，柱層析分離得到16-脫氫孕甾雙烯酮醇醋酸酯。收率為42％。
實施例7氧化降解薯蕷皂甙元成為16-脫氫孕甾雙烯酮醇醋酸酯光氧化反應(yīng)實驗中所用的光源為中壓汞燈，內(nèi)置于用石英做的冷夾套內(nèi)，采用帶通氣裝置的Pyrex玻璃光反應(yīng)器。取1g(0.004mol)實施例3中合成的假薯蕷皂甙元于光反應(yīng)容器中，加入濃度為1.5×10-3mol/L的亞甲基蘭的二氯甲烷溶液10ml，通氧氣，待假薯蕷皂甙元溶解完全后，開始光照，用濾光片使波長380～600nm的光通過。用HPLC跟蹤反應(yīng)，待假薯蕷皂甙元轉(zhuǎn)化完全時立即停止光照，減壓蒸出苯溶劑，然后加入冰醋酸10ml，加熱回流4小時，濃縮，柱層析分離得到16-脫氫孕甾雙烯酮醇醋酸酯。收率為55％。
實施例8氧化降解劍麻皂甙元成為5α-孕甾烯-20-酮-3β-羥基醋酸酯取20g(43.7mmol)劍麻皂甙元乙酸酯于500ml三頸瓶中，加入約150ml乙酸酐，再取5.5g(48.0mmol)吡啶鹽酸鹽加入三頸瓶中，在160℃左右回流5小時，得深紅色溶液。減壓蒸餾至剩余30ml反應(yīng)混合物，攪拌下將此混合物倒入100ml冰水中，產(chǎn)生大量黃色沉淀，過濾出的沉淀用甲醇重結(jié)晶，所得產(chǎn)物為假劍麻皂甙元。產(chǎn)率為75％。
光氧化反應(yīng)實驗中所用的光源為中壓汞燈，內(nèi)置于用石英做的冷夾套內(nèi)，采用帶通氣裝置的Pyrex玻璃光反應(yīng)器。取2g(0.004mol)假劍麻皂甙元于光反應(yīng)容器中，加入濃度為1×10-3mol/L的血卟啉的丙酮溶液20ml，這里血卟啉作單重態(tài)氧敏化劑，通氧氣，待假劍麻皂甙元溶解完全后，開始光照，用鈾玻璃濾光片使波長380～600nm的光通過。用HPLC跟蹤反應(yīng)，待假劍麻皂甙元轉(zhuǎn)化完全時立即停止光照，減壓蒸出丙酮溶劑，然后加入冰醋酸15ml，加熱回流3.5小時，濃縮，柱層析分離得到5α-孕甾烯-20-酮-3β-羥基醋酸酯。收率為57％。m.p.167-169℃，氫核磁共振譜(300MHz，CDCl3)4.62-4.70(m，1H-C3)，6.59(s，1H-C16)。
實施例9氧化降解劍麻皂甙元成為5α-孕甾烯-20-酮-3β-羥基醋酸酯光氧化反應(yīng)實驗中所用的光源為中壓汞燈，內(nèi)置于用石英做的冷夾套內(nèi)，采用帶通氣裝置的Pyrex玻璃光反應(yīng)器。取4g(0.008mol)實施例8中合成的假劍麻皂甙元于光反應(yīng)容器中，加入濃度為3×10-3mol/L的血卟啉的乙腈溶液20ml，再加入2.5ml(約0.03mol)吡啶和2.5ml(約0.025mol)醋酸酐，通氧氣，待假劍麻皂甙元溶解完全后，開始光照，用鈾玻璃濾光片使波長380～600nm的光通過。用HPLC跟蹤反應(yīng)，待假劍麻皂甙元轉(zhuǎn)化完全時立即停止光照，減壓蒸出乙腈溶劑，然后加入冰醋酸30ml，加熱回流3.5小時，濃縮，溶于石油醚，用稀堿水洗至中性后，除去石油醚，直接在甲醇中重結(jié)晶就得到5α-孕甾烯-20-酮-3β-羥基醋酸酯。收率為80％。
權(quán)利要求
1.一種合成16-脫氫孕甾雙烯酮醇醋酸酯及其同類物的方法，其特征是室溫下，將假甾體皂甙元溶于有機溶劑中，在敏化劑存在下通空氣或氧氣，用波長為380～600nm的光照發(fā)生氧化反應(yīng)，敏化劑的摩爾濃度為假甾體皂甙元摩爾濃度的5‰～1％，光氧化產(chǎn)物不需提純，經(jīng)減壓蒸餾除去光反應(yīng)用有機溶劑后，直接加入乙酸回流，使氧化產(chǎn)物完全轉(zhuǎn)化為16-脫氫孕甾雙烯酮醇醋酸酯及其同類物；對在乙酸中反應(yīng)后得到的混合物減壓蒸餾除去乙酸，經(jīng)柱層析分離得到16-脫氫孕甾雙烯酮醇醋酸酯及其同類物；
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征是所述的底物假甾體皂甙元的摩爾濃度為5×10-2mol/L～1mol/L。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征是所述的甾體皂甙元結(jié)構(gòu)式為 所述的16-脫氫孕甾雙烯酮醇醋酸酯及其類似物結(jié)構(gòu)式為 上述兩種結(jié)構(gòu)式中，R＝H，C5～C6為C-C單鍵，1H-C5＝5α-H時，為劍麻皂甙元，所得產(chǎn)物為5α-孕甾烯-20-酮-3β-羥基醋酸酯；R＝O即12位為羰基，C5～C6為C-C單鍵，1H-C5＝5α-H時，為番麻皂甙元，所得產(chǎn)物為5α-孕甾烯-12，20-雙酮-3β-羥基醋酸酯；R＝H，C5～C6為C＝C雙鍵時，為薯蕷皂甙元，所得產(chǎn)物為3β-羥基-孕甾-5(6)，16(17)-雙烯-20-酮醋酸酯。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征是所述的有機溶劑選自二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈、丙酮、苯或正己烷非質(zhì)子型有機溶劑中的一種。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征是所述的敏化劑選自血卟啉、中位四苯基卟啉、亞甲基蘭、玫瑰紅、9，10-二氰基蒽中的一種。
6.一種合成16-脫氫孕甾雙烯酮醇醋酸酯及其同類物的方法，其特征是室溫下，將假甾體皂甙元溶于有機溶劑中，加入吡啶和醋酸酐作催化劑，吡啶和醋酸酐的量均為假甾體皂甙元摩爾濃度的2～5倍，在敏化劑存在下通空氣或氧氣，用波長為380～600nm的光照發(fā)生氧化反應(yīng)，敏化劑的摩爾濃度為假甾體皂甙元摩爾濃度的5‰～1％，光氧化產(chǎn)物不需提純，經(jīng)減壓蒸餾除去光反應(yīng)用有機溶劑后，直接加入乙酸回流，使氧化產(chǎn)物完全轉(zhuǎn)化為16-脫氫孕甾雙烯酮醇醋酸酯及其同類物，將除去乙酸的殘留物溶于石油醚，用水洗至中性后，除去石油醚，直接在甲醇中重結(jié)晶即得16-脫氫孕甾雙烯酮醇醋酸酯及其同類物。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征是所述的底物假甾體皂甙元的摩爾濃度為5×10-2mol/L～1mol/L。
8.根據(jù)權(quán)利要求6或7所述的方法，其特征是所述的甾體皂甙元結(jié)構(gòu)式為 所述的16-脫氫孕甾雙烯酮醇醋酸酯及其類似物結(jié)構(gòu)式為 上述兩種結(jié)構(gòu)式中，R＝H，C5～C6為C-C單鍵，1H-C5＝5α-H時，為劍麻皂甙元，所得產(chǎn)物為5α-孕甾烯-20-酮-3β-羥基醋酸酯；R＝O即12位為羰基，C5～C6為C-C單鍵，1H-C5＝5α-H時，為番麻皂甙元，所得產(chǎn)物為5α-孕甾烯-12，20-雙酮-3β-羥基醋酸酯；R＝H，C5～C6為C＝C雙鍵時，為薯蕷皂甙元，所得產(chǎn)物為3β-羥基-孕甾-5(6)，16(17)-雙烯-20-酮醋酸酯。
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征是所述的有機溶劑選自二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈、丙酮、苯或正己烷非質(zhì)子型有機溶劑中的一種。
10.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征是所述的敏化劑選自血卟啉、中位四苯基卟啉、亞甲基蘭、玫瑰紅、9，10-二氰基蒽中的一種。
全文摘要
本發(fā)明屬于化學(xué)合成藥物領(lǐng)域，特別適用于從甾體皂甙元制備16－脫氫孕甾雙烯酮醇醋酸酯及其同類物藥物中間體的合成方法。裂解甾體皂甙元所得的假甾體皂甙元在光和敏化劑的存在下，或再加入吡啶和醋酸酐作催化劑，與氧反應(yīng)，產(chǎn)物不需純化，直接經(jīng)酸解消除反應(yīng)給出16－脫氫孕甾雙烯酮醇醋酸酯及其同類物。本方法消除了原生產(chǎn)技術(shù)存在的鉻酐作為氧化劑的環(huán)境污染問題，氧化反應(yīng)在室溫下進(jìn)行，溫度控制要求不嚴(yán)格，后處理步驟簡單，而且提高了產(chǎn)品收率，有利于甾體藥物工業(yè)生產(chǎn)中的綠色化學(xué)技術(shù)的發(fā)展。
文檔編號C07J7/00GK1884297SQ20051001196
公開日2006年12月27日 申請日期2005年6月20日 優(yōu)先權(quán)日2005年6月20日
發(fā)明者程學(xué)新, 張焱, 劉颙颙, 王雪松, 張寶文 申請人:中國科學(xué)院理化技術(shù)研究所