專利名稱：Δ9(11)甾體類化合物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及甾體類化合物的制備，特別是一種Δ9(11)甾體類化合物的制備方法。
背景技術(shù)：
Δ9(11)甾體類化合物是制造9位含氟甾體激素及引入11位羥基功能基團(tuán)所必須具有的結(jié)構(gòu)成分。G.Arth、J.Fried等人[J.Am.Chem.Soc上1958(80)3160，3161]報(bào)道了制造9位含鹵素如F，11位是β-OH的甾體化合物要常常用到Δ9(11)類化合物。
Δ9(11)化合物如式(I)，可以通過已知的方法(如J.A.M.C，1958(80)6687)制造9，11-環(huán)氧物，進(jìn)而可以制造9位含鹵素如F的皮質(zhì)激素如倍他米松醋酸酯。
R.Rausser、A.M.Lyncheski等人(J.O.C.1966(31)，26)報(bào)道了利用CH3SO2Cl對11α-OH甾體化合物進(jìn)行磺酯化反應(yīng)，再利用NaOAc，HOAc進(jìn)行消除反應(yīng)形成Δ9(11)化合物，但是該消除反應(yīng)必然會帶的一個(gè)約8-15％的雜質(zhì)，這是因?yàn)?1α-OH甲基磺酸酯進(jìn)行消除時(shí)，由于其9、12位的均存在H，雖然可以大部生成Δ9(11)化合物，也可生成少量Δ11(12)化合物。由于這個(gè)雜質(zhì)在后續(xù)的反應(yīng)、精制過程中都較難除去，造成最終產(chǎn)物質(zhì)量明顯下降。為了解決這個(gè)雜質(zhì)問題，許多化學(xué)家都進(jìn)行了大量研究。早在1954年，S.Lenhard，R.H..Williams.(J.O.C.1954(19)，41)報(bào)道了利用3，17-雙縮酮-11α-羥基的這類化合物和POCl3在吡啶中反應(yīng)得到Δ9(11)化合物，粗品收率大約90％；Shoppee，C.W.Nemorin等[J.C.S(Perkin，Trans)1973，542.]報(bào)道了5α-雄甾-11α-羥基利用PCl5在CHCl3中，得到5α-雄甾-9(11)-烯，其收率為65％，并帶有一個(gè)9，11-雙氯的主要副產(chǎn)物。傅小勇等人(T.L 2001(42)2639)報(bào)道了從式(III)化合物，利用PCl5和THF在低溫下生成式(IV)Δ9(11)化合物，其問題在于21位相連的羥基先要利用氯甲酸乙酯生成碳酸酯，由于氯甲酸乙酯為劇毒物，增加了操作者的危險(xiǎn)性和勞動(dòng)強(qiáng)度，同時(shí)還增加了相應(yīng)的成本。
目前工業(yè)上經(jīng)典的方法是，將11α羥基化合物利用CH3SO2Cl進(jìn)行磺酯化反應(yīng)，再利用NaOAc，HOAc進(jìn)行消除反應(yīng)形成Δ9，11化合物，雜質(zhì)Δ11(12)化合物的含量為8～15％，得到合格產(chǎn)品需反復(fù)精制，成本更加昂貴；此外由于反應(yīng)過程中會用到吡啶、醋酸等溶劑且需要兩步反應(yīng)完成。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種Δ9(11)甾體類化合物的制備方法。它是以式(II)化合物脫水得到式(I)化合物，收率達(dá)99％，而且雜質(zhì)Δ11(12)含量一般低于3％。本發(fā)明提供的制備Δ9(11)甾體類化合物的方法，產(chǎn)品含量提高，降低了成本，減少了污染。
本發(fā)明Δ9(11)甾體類化合物的制備方法包括下述步驟它是以式(II)化合物和酸性脫水劑在有機(jī)溶劑中反應(yīng)得到化合物(I) 其中，R1＝H，鹵素，OH，或C1-5的酰氧基。
R2＝H，α-OH，或C1-5的酰氧基。
R3＝H，OH，或α、βC1-3烷基。
R2，R3＝α環(huán)氧或雙鍵。
R4＝H，α、βC1-3烷基或α、β鹵素。
R5，R6＝H或雙鍵?；騌2＝OH且R3＝α、β位含有C1-3烷基時(shí)，R4為α、βC1-3烷基或α、β鹵素或R5，R6＝H。
(分子式中的蛇形線表示為取代基α、β均可)所述的含11α-OH式(II)化合物與有機(jī)溶劑的摩爾比為1∶6～60，有機(jī)溶劑是1，4-二氧六環(huán)、四氫呋喃、DMF、吡啶、C1-3的氯代烷烴、乙腈、甲苯、苯、C1-4的醚，或它們的混合，所述的含11α-OH式(II)化合物與酸性脫水劑的摩爾比為1∶0.1～5，溫度-108～0℃(優(yōu)選-90～-50℃)條件下反應(yīng)，反應(yīng)畢，稀釋于下述堿NaOH、NaHCO3、KOH、亞硫酸鈉或氨水的水溶液中或稀釋于水中再用含有所述堿的水溶液調(diào)節(jié)中性，過濾，干燥；或有機(jī)層減壓蒸餾去除溶劑后沖入甲醇再稀釋于水中，過濾，干燥。
所述的含11α-OH的式(II)化合物特指R1＝H，鹵素，OH，或C1-5的酰氧基。
R2＝OH，R3＝H或α、β甲基，R2，R3＝α環(huán)氧或雙鍵。
R4＝H，α甲基或α鹵素。
R5，R6＝H或雙鍵；或R2＝OH且R3＝α、β甲基時(shí)，R4為α甲基或α鹵素或R5，R6＝H。
(分子式中的蛇形線表示為取代基α、β均可)。
所述的含11α-OH的式(II)化合物尤其特指R1＝H，鹵素R2＝OHR3＝H或α、β甲基R2，R3＝α環(huán)氧或雙鍵。
R4＝H，α甲基或α氟。
R5，R6＝H或雙鍵；或R2＝OH且R3＝α、β甲基時(shí)，R4為α甲基或α氟或R5，R6＝H。
(分子式中的蛇形線表示為取代基α、β均可)所述的含11β-OH的式(II)化合物與有機(jī)溶劑的摩爾比為1∶6～60，有機(jī)溶劑包括1，4-二氧六環(huán)、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、吡啶、C1-3的氯代烷烴、乙腈、甲苯、苯、C1-5的醚或它們的混合；所述的含11β-OH的式(II)化合物與酸性脫水劑的摩爾比為1∶0.2～3，溫度0～60℃(優(yōu)選15～40℃)條件下反應(yīng)，反應(yīng)畢，稀釋于下述堿NaOH、NaHCO3、KOH、亞硫酸鈉或氨水的水溶液中或稀釋于水中再用含有所述堿的水溶液調(diào)節(jié)中性，過濾后干燥，或有機(jī)層減壓蒸餾，去除溶劑后沖入甲醇再稀釋于水中，過濾干燥。
所述的酸性脫水劑為PCl5，PCl3，POCl3，SO2Cl2，三苯基磷(PPh3)，優(yōu)選PCl5，PCl3，POCl3。式(II)化合物與酸性脫水劑的摩爾比均為1∶0.8～2。
所述的有機(jī)溶劑是1，4-二氧六環(huán)、四氫呋喃、DMF、吡啶、乙腈、甲苯或苯；或它們的混合。優(yōu)選1，4-二氧六環(huán)、四氫呋喃或乙腈，或它們的混合。
所述的含11α-OH式(II)化合物與酸性脫水劑的摩爾比為1∶0.8～2，有機(jī)溶劑是1，4-二氧六環(huán)、四氫呋喃、DMF或它們的混合，在-90～-50℃下反應(yīng)，反應(yīng)畢，稀釋于下述堿NaOH、NaHCO3、KOH、亞硫酸鈉或氨水的水溶液中或稀釋于水中再用含有所述堿的水溶液調(diào)節(jié)中性后，過濾，干燥。
本發(fā)明使用了合適的原料化合物在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，在適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)條件下，以式(II)化合物可得到式(I)化合物，收率最高達(dá)99％，而且雜質(zhì)Δ11(12)含量可以低于3％。本發(fā)明提供了若干個(gè)11-羥基化合物制備成Δ9(11)化合物的方法，產(chǎn)品含量提高，降低了成本，減少了污染。
具體實(shí)施例方式
下面將通過實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步的描述，這些描述并不是對本發(fā)明內(nèi)容作進(jìn)一步的限定。本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)理解，對本發(fā)明的技術(shù)特征所作的等同替換，或相應(yīng)的改進(jìn)，仍屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。以下實(shí)施例中所用的11α或β羥基甾體化合物均是天津天藥藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)。
實(shí)施例1 將上式所示10Kg孕甾-1，4，16(17)-三烯-3，20-雙酮-11α-羥基、110L四氫呋喃投入反應(yīng)瓶中，攪拌，20分鐘內(nèi)降溫至-50℃以下，將7Kg三氯化磷加入反應(yīng)瓶，攪拌反應(yīng)2小時(shí)后，薄層色譜鑒定(TLC)，反應(yīng)至無原料點(diǎn)后，稀釋于550L0.05％氨水中，再用5％氨水調(diào)節(jié)PH值至中性，靜置1小時(shí)后，過濾后于入烤箱，得9.3Kg。得到的Δ9(11)的產(chǎn)物和Δ11(12)的產(chǎn)物，經(jīng)高效液相色譜法(HPLC)測定含量比是98∶2。[Δ11(12)代表11，12位是雙鍵，Δ9(11)代表9，11位是雙鍵]。
實(shí)施例2

將上式所示10Kg孕甾-1，4-二烯-3，20-雙酮-11α-羥基-16，17α-環(huán)氧、80L四氫呋喃投入反應(yīng)瓶中，攪拌，20分鐘內(nèi)降溫至-85℃，將20Kg五氯化磷加入反應(yīng)瓶，-85℃下攪拌反應(yīng)3.5小時(shí)后，TLC，反應(yīng)至無原料點(diǎn)后，稀釋于350L水中，用KOH調(diào)節(jié)PH值至中性，靜置1小時(shí)后，過濾后60℃入烤箱，得9.4Kg。得到的Δ9(11)產(chǎn)物和Δ11(12)產(chǎn)物，經(jīng)高效液相色譜法(HPLC)測定含量比是98.8∶1.2。
表1不同溫度下該11α羥基化合物在THF中的脫水結(jié)果如下

實(shí)施例3

將上式所示10Kg孕甾-1-烯-3，20-雙酮-11β，17α-雙羥基、吡啶60L投入反應(yīng)瓶中，攪拌10分鐘，控制溫度在20℃，將10Kg五氯化磷加入反應(yīng)瓶，25℃下攪拌反應(yīng)1小時(shí)后，TLC，反應(yīng)至無原料點(diǎn)后，稀釋于800L水中，用NaOH調(diào)節(jié)PH值至中性，靜置1小時(shí)后，過濾60℃入烤箱，得8.5Kg。得到Δ9(11)產(chǎn)物和Δ11(12)產(chǎn)物，經(jīng)高效液相色譜法(HPLC)測定含量比是94.4∶5.6。
實(shí)施例4
將上式所示10g孕甾-1，4-二烯-3，20-雙酮-11α，17α-雙羥基-6α-甲基、35ml四氫呋喃投入反應(yīng)瓶中，攪拌，20分鐘內(nèi)降溫至-60℃，將15g五氯化磷加入反應(yīng)瓶，-60℃下攪拌反應(yīng)3小時(shí)后，TLC，反應(yīng)至無原料點(diǎn)后，稀釋于280ml水中，再用NaOH調(diào)節(jié)PH值至中性，靜置1小時(shí)后，過濾后60℃入烤箱。得9.2g，得到的Δ9(11)產(chǎn)物和Δ11(12)產(chǎn)物，經(jīng)高效液相色譜法(HPLC)測定含量比是98.5∶1.5。
實(shí)施例5 將上式所示10g孕甾-1-烯-3，20-雙酮-11α，17α，21-三羥基、30ml四氯化碳和30ml乙腈投入反應(yīng)瓶中，攪拌，20分鐘內(nèi)降溫至O℃，將4g PPh3加入反應(yīng)瓶，0℃以下攪拌反應(yīng)24小時(shí)后，，TLC，反應(yīng)至無原料點(diǎn)后，稀釋水中，用NaOH調(diào)節(jié)PH值至中性，取有機(jī)層減壓蒸餾后沖入甲醇再稀釋于70ml水中，過濾，于60℃入烤箱。得7.7g得到的Δ9(11)產(chǎn)物和Δ11(12)產(chǎn)物，經(jīng)高效液相色譜法(HPLC)測定含量比是94.9∶5.1。
實(shí)施例6 將上式所示10g孕甾-1-烯-3，20-雙酮-11α-羥基-16，17α-環(huán)氧、60ml1，4-二氧六環(huán)投入反應(yīng)瓶中，攪拌，20分鐘內(nèi)降溫至-30℃，將25.5g三氯氧磷加入反應(yīng)瓶，-30℃下攪拌反應(yīng)2小時(shí)后，TLC，反應(yīng)至無原料點(diǎn)后，稀釋140ml水中，用NaOH調(diào)節(jié)PH值至中性，靜置1小時(shí)后，過濾，于60℃入烤箱。得8.6g得到的Δ9(11)產(chǎn)物和Δ11(12)產(chǎn)物，經(jīng)高效液相色譜法(HPLC)測定含量比是94.2∶5.8。
實(shí)施例7 將上式所示10g孕甾-1-二烯-3，20-雙酮-11α，17α-雙羥基-6α-甲基、80ml四氫呋喃投入反應(yīng)瓶中，攪拌，20分鐘內(nèi)降溫至-70℃以下，將9g五氯化磷加入反應(yīng)瓶，-60℃以下攪拌反應(yīng)2小時(shí)后，TLC，反應(yīng)至無原料點(diǎn)后，稀釋于150ml水中，用NaHCO3調(diào)節(jié)PH值至中性，靜置1小時(shí)后，過濾，于60℃入烤箱。得8.2g得到的Δ9(11)產(chǎn)物和Δ11(12)產(chǎn)物，經(jīng)高效液相色譜法(HPLC)測定含量比是96.3∶3.7。
實(shí)施例8 將上式所示10g孕甾-1-烯-3，20-雙酮-11β，17α-雙羥基-16β-甲基、吡啶投入反應(yīng)瓶中，攪拌10分鐘，降低溫度到0℃，將三氯氧磷加入反應(yīng)瓶，10℃下攪拌反應(yīng)1小時(shí)后，TLC，反應(yīng)至無原料點(diǎn)后，稀釋于0度的200ml2％冰NaOH/水中，調(diào)節(jié)PH值至中性，靜置1小時(shí)后，過濾，大量水洗，甩干，于60℃入烤箱，得到8.5g。得到Δ9(11)產(chǎn)物和Δ11(12)產(chǎn)物，經(jīng)高效液相色譜法(HPLC)測定含量比是94.6∶5.4。
實(shí)施例9
將上式所示10g孕甾-1-烯-3，20-雙酮-11α，17α-雙羥基、80ml四氫呋喃投入反應(yīng)瓶中，攪拌，20分鐘內(nèi)降溫至-70℃以下，將17.8g五氯化磷加入反應(yīng)瓶，-70℃以下攪拌反應(yīng)2小時(shí)后，TLC，反應(yīng)至無原料點(diǎn)后，稀釋于500ml水中，用亞硫酸鈉調(diào)節(jié)PH值至中性，靜置1小時(shí)后，過濾，于60℃入烤箱。得到的Δ9(11)產(chǎn)物和Δ11(12)產(chǎn)物，經(jīng)高效液相色譜法(HPLC)測定含量比是98.2∶1.8。
實(shí)施例10 將上式所示10g孕甾-1，4-二烯-3，20-雙酮-11α，17α-雙羥基、100ml四氫呋喃投入反應(yīng)瓶中，攪拌，20分鐘內(nèi)調(diào)溫至-70℃以下，將17.8g五氯化磷加入反應(yīng)瓶，-60℃以下攪拌反應(yīng)6小時(shí)后，TLC，反應(yīng)至無原料點(diǎn)后，稀釋于1000ml冰水中，用5％氨水調(diào)節(jié)PH值至中性，靜置1小時(shí)后，過濾，于60℃入烤箱，得9.4g。得到的Δ9(11)產(chǎn)物和Δ11(12)產(chǎn)物，經(jīng)高效液相色譜法(HPLC)測定含量比是97.1∶2.9。
實(shí)施例11 將上式所示10g孕甾-1，4，16(17)-三烯-3，20-雙酮-11α，21-雙羥基-21醋酸酯、80ml四氫呋喃投入反應(yīng)瓶中，攪拌，20分鐘內(nèi)降溫至-70℃以下，將17.8g五氯化磷加入反應(yīng)瓶，-70℃以下攪拌反應(yīng)2小時(shí)后，TLC，反應(yīng)至無原料點(diǎn)后，稀釋于1000ml水中，用亞硫酸鈉調(diào)節(jié)PH值至中性，靜置1小時(shí)后，過濾，于60℃入烤箱，得9.1g。得到的Δ9(11)產(chǎn)物和Δ11(12)產(chǎn)物，經(jīng)高效液相色譜法(HPLC)測定含量比是97.2∶2.8。
權(quán)利要求
1.一種式(I)甾體類化合物的制備方法，其特征在于它包括下述步驟以式(II)化合物和酸性脫水劑在有機(jī)溶劑中反應(yīng)得到化合物(I) 其中，R1＝H、鹵素、OH或C1-5的酰氧基；R2＝H、OH或C1-5的酰氧基；R3＝H、OH或α、βC1-3烷基；R2，R3＝α環(huán)氧或雙鍵；R4＝H，α、βC1-3烷基或α、β鹵素；R5，R6＝H或雙鍵；或R2＝OH且R3＝α、β位含有C1-3烷基時(shí)，R4為α、βC1-3烷基或α、β鹵素或R5，R6＝H。
2.按照權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述的含11α-OH式(II)化合物與有機(jī)溶劑的摩爾比為1∶6～60；有機(jī)溶劑是1，4-二氧六環(huán)、四氫呋喃、DMF、吡啶、氯代C1-3的烷烴、乙腈、甲苯、苯、C1-5的醚在內(nèi)的單一或混合有機(jī)溶劑；所述的含11α-OH式(II)化合物與酸性脫水劑的摩爾比為1∶0.1～5，反應(yīng)溫度-108～0℃，反應(yīng)畢，稀釋于下述堿NaOH、NaHCO3、KOH、亞硫酸鈉或氨水的水溶液中或稀釋于水中再用含有所述堿的水溶液調(diào)節(jié)中性，過濾后干燥或有機(jī)層減壓蒸餾去除溶劑后沖入甲醇再稀釋于水中，過濾，干燥。
3.按照權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于所述的反應(yīng)溫度為-90～-50℃。
4.按照權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于所述的含11α-OH的式(II)化合物是R1＝H、鹵素、OH或C1-5的酰氧基；R2＝OH、R3＝H或α、β甲基；R2，R3＝α環(huán)氧或雙鍵；R4＝H、α甲基或α鹵素；R5，R6＝H或雙鍵；或R2＝OH且R3＝α、β甲基時(shí)，R4為α甲基或α鹵素或R5，R6＝H。
5.按照權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于所述的含11α-OH的式(II)化合物是R1＝H或鹵素；R2＝OH，R3＝H或α、β甲基；R2R3＝α環(huán)氧或雙鍵；R4＝H，α甲基或α氟；R5，R6＝H或雙鍵；或R2＝OH且R3＝α、β甲基時(shí)，R4＝α甲基、α氟或R5，R6＝H。
6.按照權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述的含11β-OH的式(II)化合物與有機(jī)溶劑的摩爾比為1∶6～60；有機(jī)溶劑是1，4-二氧六環(huán)、四氫呋喃、DMF、吡啶、C1-3的氯代烷烴、乙腈、甲苯、苯、C1-5的醚在內(nèi)的單一或混合有機(jī)溶劑，含11β-OH的式(II)化合物與酸性脫水劑的摩爾比為1∶0.2～3，溫度0～60℃條件下反應(yīng)，反應(yīng)畢稀釋于下述堿NaOH、NaHCO3、KOH、亞硫酸鈉或氨水的水溶液中或稀釋于水中再用含有所述堿的水溶液調(diào)節(jié)中性，過濾，干燥；或有機(jī)層減壓蒸餾去除溶劑后沖入甲醇再稀釋于水中，過濾，干燥。
7.按照權(quán)利要求2或6所述的方法，其特征在于所述的有機(jī)溶劑是1，4-二氧六環(huán)、四氫呋喃、DMF、吡啶、乙腈；或它們的混合。
8.按照權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于所述的有機(jī)溶劑是1，4-二氧六環(huán)、四氫呋喃或乙腈；或它們的混合。
9.按照權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述的酸性脫水劑為PCl5、PCl3、POCl3、SO2Cl2或PPh3；式(II)化合物與酸性脫水劑的摩爾比為1∶0.8～2。
10.按照權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于所述的酸性脫水劑為PCl5、PCl3或POCl3。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)甾體類化合物的制備方法。它是以式(II)化合物和酸性脫水劑在有機(jī)溶劑中反應(yīng)得到化合物(I)，其中R
文檔編號C07J9/00GK1896090SQ200510014479
公開日2007年1月17日 申請日期2005年7月14日 優(yōu)先權(quán)日2005年7月14日
發(fā)明者凌仰之, 孫亮, 陳立營, 盧彥昌, 李金祿, 王福軍 申請人:天津藥業(yè)研究院有限公司