專利名稱：一種制備對映純(r)－或(s)－1,1'－聯(lián)－2－萘酚的方法
技術領域：
本發(fā)明描述通過超分子化學方法高產(chǎn)率制備100％對映體過量的(R)-或(S)-1，1′-聯(lián)-2-萘酚的方法，屬于手性化合物制備化學領域。
背景技術：
對映純(R)-或(S)-1，1′-聯(lián)-2-萘酚是具有C2對稱軸的重要手性化合物，它們不僅作為不對稱合成中的通用手性配體和助劑被廣泛應用于化學計量的和催化的不對稱反應中，而且它們是制備其它含1，1′-聯(lián)-2-萘片段的手性化合物的原料。
光活性1，1′-聯(lián)-2-萘酚的制備方法可分為兩大類，即外消旋體拆分法和對映選擇合成法。就拆分法而論，主要有非對映體分離法(環(huán)磷酸酯法、環(huán)硼酸酯法、螺硼酸鹽法等)、對映選擇包合結晶法、生物化學法(利用微生物或酶使它的外消旋酯選擇性水解)、手性色譜柱分離法等。對映選擇合成法有許多報道；但是，在絕大多數(shù)情況下只能制得中等對映體純度的光活性1，1′-聯(lián)-2-萘酚。關于對映純1，1′-聯(lián)-2-萘酚的制備及其參與的不對稱反應已有多篇綜述[(a)黃世文，單自興，趙德杰，化學試劑，2000，22，207.(b)M.Putala，Enantiomer，1999，4，243.(c)L.Pu，Chem.Rev.，1998，98，2405.(d)R.Zimmer，J.Suhrbier J.Prak.Chem-Chem Ztg，339，1997，758.(e)C.Rosini，L.Franzini，A.Raffaelli，P.Salvadori，Synthesis，1992，503]。在光活性化合物的眾多拆分法制備中，通過手性色譜柱進行手性分離效果最好，但最佳分離條件的選擇程序較繁雜，手性色譜柱價格昂貴(每根手性柱售價一萬至二萬元人民幣)，非普通實驗室所能承受且短時間內(nèi)難以大規(guī)模制備；通過生物化學法制備，需要特定的生物催化劑，而這種催化劑的篩選須復雜程序且催化劑價格不菲；非對映體分離法常常涉及化學物種較多，分離體系的選擇也非易事，且由非對映體中釋放出對映體常常需要通過酸堿處理，產(chǎn)污系數(shù)較高。對映選擇包合結晶法屬于動力學拆分范疇，理論上只需要半量的包合劑，手性原料需要量少，作為制備光活性化合物的一種重要方法日益為人們所關注。就對映純(R)-或(S)-1，1′-聯(lián)-2-萘酚的包合結晶法制備而論，常常選用金雞納堿衍生的手性季銨鹽和其它手性化合物作為對映選擇包合劑(D.Cai，L.D.Hughes，T.R.Verhoeven，P.J.Reider，Tetrahedron Lett.1995，36，7991；K.Tanaka，T.Okada，F(xiàn).Toda，Angew.Chem.，Int.Ed.1993，32，1147；F.Toda，K.Tanaka，Z.Stein，I.Goldberg，J.Org.Chem.1994，59，5748；Y.Wang，J.Sun，K.L.Ding，Tetrahedron 2000，56，4447；M.Kwashima，A.Hirayama，Chem.Lett.1990，2299；M.Kwashima，R.Hirata，Bull.Chem.Soc.Jpn.1993，66，2002.)，制備成本高昂。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就是提供一種制備對映純(R)-或(S)-1，1′-聯(lián)-2-萘酚的方法，該方法不僅工藝簡單，對映體收率和綠色化程度高，而且制備成本較低。
本發(fā)明的原理是選擇的手性季銨鹽對外消旋或非消旋1，1′-聯(lián)-2-萘酚中的兩種對映體具有不同的包合能力。更準確地說，那種手性季銨鹽在適宜介質(zhì)中能夠與(S)-1，1′-聯(lián)-2-萘酚生成一定比例的包合物并以結晶形式由體系中析出，而與(R)-1，1′-聯(lián)-2-萘酚幾乎不發(fā)生這種包合、結晶作用，從而達到手性分離。
本發(fā)明的特點是利用一種廉價的制藥手性“廢料”，經(jīng)過適當?shù)姆肿有揎椇图句@化制取手性季銨鹽，而后與外消旋或非消旋1，1′-聯(lián)-2-萘酚在適宜的介質(zhì)中發(fā)生對映選擇性包合結晶，使外消旋1，1′-聯(lián)-2-萘酚的兩種對映體有效拆分。
本發(fā)明提供的技術方案是一種制備對映純(R)-或(S)-1，1′-聯(lián)-2-萘酚的方法，將外消旋的或非消旋的1，1′-聯(lián)-2-萘酚和手性包合劑以1.0∶0.5～3.0的摩爾比在有機極性溶劑中混合、加熱溶解后冷卻，析出包合物結晶；包合物結晶分解得到(S)-1，1′-聯(lián)-2-萘酚；分出包合物結晶后的母液蒸發(fā)、殘余物經(jīng)結晶提純得到(R)-1，1′-聯(lián)-2-萘酚；所用的手性包合劑為氯化(1S，2S)-1，3-二羥基-1-(對硝基苯基)-2-(N-芐基-N，N-二甲基)丙銨鹽。
上述所用有機極性溶劑為甲醇、乙醇、乙腈、四氫呋喃或它們與水的混合物。
按照本發(fā)明，包合物結晶的分解可在水-弱極性有機溶劑混合相中進行；或通過常規(guī)酸性水解或堿性水解實現(xiàn)(即將包合物結晶在酸性或堿性水溶液和弱極性有機溶劑混合相中攪拌溶解，分出有機層，水相用醚萃取，合并有機相，經(jīng)干燥、蒸發(fā)和殘余物重結晶，得到對映純的(S)-1，1′-聯(lián)-2-萘酚)。
在水-弱極性有機溶劑混合相中包合物結晶的分解步驟為，將包合物結晶在水和弱極性有機溶劑混合相中加熱至包合物結晶溶解，而后冷卻，分出有機層，水相用醚萃取，合并有機相，經(jīng)干燥、蒸發(fā)和殘余物重結晶，得到對映純的(S)-1，1′-聯(lián)-2-萘酚。
上述弱極性有機溶劑為四氫呋喃，乙醚、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、苯或甲苯。
上述分去包合物結晶后的母液經(jīng)過蒸發(fā)、剩余物醚提取、提取液蒸發(fā)、提取液蒸發(fā)后的殘余物在苯或甲苯中重結晶得到(R)-1，1′-聯(lián)-2-萘酚。
按照本發(fā)明，手性包合劑氯化(1S，2S)-2-(N，N-二甲基-N-芐基)-1-(對硝基苯基)-1，3-二羥基丙銨鹽可以被回收，反復使用。
按照本發(fā)明，對映純(R)-或(S)-1，1′-聯(lián)-2-萘酚可以通過溶液多次濃縮，結晶獲取。
按照本發(fā)明，具有較低對映體純度(低于100％ee)的非消旋(R)-或(S)-1，1′-聯(lián)-2-萘酚可以通過這種對映選擇包合結晶進行對映體富集。
本發(fā)明通過對映選擇包合結晶實現(xiàn)外消旋和非消旋1，1′-聯(lián)-2-萘酚的對映體分離，具有手性包合劑價廉易得、工藝簡單、預期產(chǎn)物收率和對映體純度高、制備周期短、成本低、收率高的顯著特點。
具體實施例方式
以下結合具體的實施例對本發(fā)明的技術方案作進一步說明實施例1將蘇(1S，2S)-2-二甲胺基-1-(對硝基苯基)-1，3-丙二醇與氯芐在丙酮中回流24小時后冷卻，過濾，得氯化(1S，2S)-1，3-二羥基-1-(對硝基苯基)-2-(N-芐基-N，N-二甲基)丙銨鹽粗品；母液濃縮，得第二次產(chǎn)品；將粗品與第二次產(chǎn)品合并，用乙醇重結晶，得白色針狀晶體；收率65％；m.p.184-187℃；1H NMR(d6-DMSO)δ3.21(s，3H)，3.26(s，3H)，3.73(d，1H)，3.85(d，1H)，4.97-5.13(m，2H)，5.55(t，1H)，5.89(s，1H)，7.27(d，1H)，7.54(d，3H)，7.65(d，2H)，7.76(d，2H)，8.26(d，2H)；MS(FAB)331(M+-Cl，100)，315(M+-Cl-O，10)，239(M+-PhCH2Cl-1，8)，91([MPhCH2]+，95)。
將外消旋的1，1′-聯(lián)-2-萘酚和上面制得的手性包合劑氯化(1S，2S)-1，3-二羥基-1-(對硝基苯基)-2-(N-芐基-N，N-二甲基)丙銨鹽以摩爾比為1∶1的比例在乙腈(乙腈的用量為外消旋的1，1′-聯(lián)-2-萘酚重量的5-20倍)中混合、在攪拌下加熱溶解后冷卻，析出黃綠色包合物結晶；分出這種結晶并在乙酸乙酯-水的混合相中處理，分出有機層，水相用醚萃取，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，溶液蒸發(fā)，殘余物用苯或甲苯重結晶，給出(S)-1，1′-聯(lián)-2-萘酚塊狀晶體，收率，98％，m.p 206-208℃，100％ee。
分出這種晶體后的母液濃縮至干，乙醚提取，醚提取液蒸發(fā)，蒸發(fā)后的剩余物用苯或甲苯重結晶，得到塊狀、無色透明的(R)-1，1′-聯(lián)-2-萘酚結晶，收率99％，m.p.206-208℃，100％ee。
實施例2按照實施例1的方法，將摩爾比為1∶0.5的外消旋1，1′-聯(lián)-2-萘酚和氯化(1S，2S)-1，3-二羥基-1-(對硝基苯基)-2-(N-芐基-N，N-二甲基)丙銨鹽在甲醇(甲醇的用量為外消旋的1，1′-聯(lián)-2-萘酚重量的5-20倍)中混合，加熱溶解后冷卻，析出包合物晶體。這種晶體在稀鹽酸和氯仿混合液中攪拌處理，分出有機相，干燥，蒸發(fā)，重結晶，給出(S)-1，1′-聯(lián)-2-萘酚塊狀晶體，收率，約80％，m.p 206-208℃，100％ee。分出這種晶體后的母液按照實施例1的程序處理，得到塊狀、無色透明的(R)-1，1′-聯(lián)-2-萘酚結晶，收率80-85％，m.p.206-208℃，[α]D20＝+35.4(c＝1 in THF)，100％ee。
實施例3按照實施例1的方法，將摩爾比為1∶3的外消旋1，1′-聯(lián)-2-萘酚和氯化(1S，2S)-1，3-二羥基-1-(對硝基苯基)-2-(N-芐基-N，N-二甲基)丙銨鹽在四氫呋喃和水的混合物(四氫呋喃的用量為外消旋的1，1′-聯(lián)-2-萘酚重量的約15倍)中混合，加熱溶解后冷卻，析出包合物晶體。這種晶體在氫氧化鈉溶液和苯的混合液中攪拌處理，分出有機相，干燥，蒸發(fā)，重結晶，給出(S)-1，1′-聯(lián)-2-萘酚塊狀晶體，收率，82％，m.p 206-208℃，100％ee。分出包合物晶體后的母液濃縮并冷卻至室溫，析出塊狀、無色透明的(R)-1，1′-聯(lián)-2-萘酚結晶，收率約85％，m.p.206-208℃，[α]D20＝＝+35.4(c＝1 in THF)，100％ee。
實施例4按照實施例1的程序，將摩爾比為1∶1的82％ee的(S)-1，1′-聯(lián)-2-萘酚和適量氯化(1S，2S)-1，3-二羥基-1-(對硝基苯基)-2-(N-芐基-N，N-二甲基)丙銨鹽在乙醇(乙醇的用量約為1，1′-聯(lián)-2-萘酚重量的20倍)中混合，溶解后冷卻，析出包合物晶體。這種晶體在不與水混溶的有機溶劑(乙醚、四氫呋喃、氯仿、二氯甲烷、苯、甲苯、乙酸乙酯等)-水中加熱處理后冷卻，分出有機層，水相用醚萃取，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，溶液蒸發(fā)，殘余物用甲苯重結晶，給出(S)-1，1′-聯(lián)-2-萘酚塊狀晶體，收率，約90％，m.p 206-208℃，100％ee。
分出這種晶體后的母液濃縮至干，乙醚提取，提取物蒸發(fā)，蒸發(fā)后的剩余物用甲苯重結晶，析出塊狀、無色透明的(R)-1，1′-聯(lián)-2-萘酚結晶收率約10％，m.p.206-208℃，100％ee。
權利要求
1.一種制備對映純(R)-或(S′)-1，1′-聯(lián)-2-萘酚的方法，其特征是將外消旋的或非消旋的1，1′-聯(lián)-2-萘酚和手性包合劑以1.0∶0.5～3.0的摩爾比在有機極性溶劑中混合、加熱溶解后冷卻，析出包合物結晶；包合物結晶分解得到(S′)-1，1′-聯(lián)-2-萘酚；分出包合物結晶后的母液蒸發(fā)、殘余物經(jīng)結晶提純得到(R)-1，1′-聯(lián)-2-萘酚；所用的手性包合劑為氯化(1S，2S)-1，3-二羥基-1-(對硝基苯基)-2-(N-芐基-N，N-二甲基)丙銨鹽。
2.根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征是所用有機極性溶劑為甲醇、乙醇、乙腈、四氫呋喃或它們與水的混合物。
3.根據(jù)權利要求1或2所述的方法，其特征是包合物結晶分解步驟為，將包合物結晶在弱極性有機溶劑和水、酸性或堿性水溶液的混合相中攪拌溶解，分出有機層，水相用醚萃取，合并有機相，經(jīng)干燥、蒸發(fā)和殘余物重結晶，得到對映純的(S)-1，1′-聯(lián)-2-萘酚。
4.根據(jù)權利要求3所述的制備方法，其特征是弱極性有機溶劑為四氫呋喃、乙醚、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、苯或甲苯。
5.根據(jù)權利要求1或2所述的制備方法，其特征是分去包合物結晶后的母液經(jīng)過蒸發(fā)、剩余物醚提取、提取液蒸發(fā)、提取液蒸發(fā)后的殘余物在苯或甲苯中重結晶得到(R)-1，1′-聯(lián)-2-萘酚。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備對映純(R)－或(S)－1，1′－聯(lián)－2－萘酚的方法，外消旋的或非消旋的1，1′－聯(lián)－2－萘酚和手性包合劑以1.0∶0.5～3.0的摩爾比在有機極性溶劑中混合、加熱溶解后冷卻，析出包合物結晶；包合物結晶分解得到(S)－1，1′－聯(lián)－2－萘酚；分出包合物結晶后的母液蒸發(fā)、殘余物經(jīng)結晶提純得到(R)－1，1′－聯(lián)－2－萘酚；所用的手性包合劑為氯化(1S，2S)－1，3－二羥基－1－(對硝基苯基)－2－(N－芐基－N，N－二甲基)丙銨鹽。本發(fā)明的特點是幾乎可以實現(xiàn)外消旋1，1′－聯(lián)－2－萘酚的定量化手性分離，具有工藝簡單，預期產(chǎn)物對映體純度和收率高，手性包合劑價廉易得、可回收再用，制備周期短，成本低廉的顯著特點。
文檔編號C07C37/86GK1733673SQ200510019088
公開日2006年2月15日 申請日期2005年7月14日 優(yōu)先權日2005年7月14日
發(fā)明者單自興, 哈伍族 申請人:武漢大學