專利名稱：溴代2,4′－二羥基二苯醚類化合物及其合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及鹵代二苯醚抗菌劑類化合物及其合成方法。
背景技術(shù)：
鹵代羥基二苯醚是一類重要的殺菌劑和抗菌劑，其中化合物1三氯新(2，4，4′-三氯-2′-羥基二苯醚)作為廣譜抗菌劑對(duì)革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌、真菌和病毒具有很強(qiáng)的抑制和滅殺作用，廣泛地應(yīng)用到日化、紡織、建材和塑料等行業(yè)。
化合物1三氯新本身對(duì)人體安全無毒，但目前世界上三氯新的生產(chǎn)廣泛采用以2，4-二氯苯酚、2，5二氯硝基苯為原料，經(jīng)過縮合、還原、重氮化、水解和分離等工序的工藝，在此工藝中使得產(chǎn)品中極易攜帶高毒性雜質(zhì)，多氯二苯并呋喃化合物2、二噁英類化合物3。
化合物2化合物31969年由Sharma等在Tetrahedron Lett(1969，17，1715)上首次提出從一類海洋海綿體中提取出三種多溴代2-羥基二苯醚類化合物4、5、6以來，國外學(xué)者進(jìn)行了此類化合物的大量研究工作，發(fā)現(xiàn)它們具有良好的生物活性，能有效地抑制革蘭氏陽性菌和陰性菌。
化合物4化合物5化合物61981年Brad等在Tetrahedron(1981，37，2335)上提出從另一類Dysides的海洋海綿體中分離出兩種多溴代2，2′-二羥基二苯醚化合物7、8，它們都具有較好的抗菌活性。
化合物7 化合物81995年Xiong等在J.Nat.Prod(1995，58，1384)上提出從Dysides的海洋海綿體中分離出四種多溴代2，2′-二羥基二苯醚化合物7、8、9、10，發(fā)現(xiàn)它們也具有較好的抗菌活性。
化合物9 化合物102001年Natalia等在J.Nat.Prod(2001，64，151)中也提到，他們除了從Dysides的海洋海綿體中分離出化合物7、8，還分離出兩種二噁英類化合物11、12，這也給分離、提純天然多溴代2，2′-二羥基二苯醚帶來了困難。
化合物11化合物12對(duì)比化合物7、8和11、12可以看出，在生成天然產(chǎn)物Dysides時(shí)，除了生成天然多溴代2，2′-二羥基二苯醚外，天然多溴代2，2′-二羥基二苯醚在一定條件下和三氯新一樣還發(fā)生了分子內(nèi)的取代反應(yīng)生成了具有穩(wěn)定六元環(huán)結(jié)構(gòu)的二噁英類化合物。
綜上所述，雖然天然溴代2，2′-二羥基二苯醚具有較好的抗菌活性，但分離出的溴代2，2′-二羥基二苯醚由于在醚鍵鄰位同時(shí)具有溴原子、羥基，在一定條件下可能生成二噁英類化合物；并且天然多溴代2，2′-二羥基二苯醚來源有限，提取過程復(fù)雜，成本較高，從而使得此類抗菌劑的廣泛應(yīng)用受到限制。
發(fā)明目的本發(fā)明設(shè)計(jì)并合成溴代2，4′-二羥基二苯醚類抗菌劑，此類溴代2，4′-二羥基二苯醚類抗菌劑在醚鍵鄰位不同時(shí)含有溴原子、羥基，在合成和使用中不能形成高毒性的二噁英類化合物，并針對(duì)多種有害菌進(jìn)行抗菌活性研究，以篩選出高效、低毒、新型的二苯醚類抗菌劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目標(biāo)物為溴代2，4′-二羥基二苯醚類化合物，其結(jié)構(gòu)特征為兩個(gè)羥基分別位于二苯醚不同苯環(huán)的2位和4′位，目標(biāo)物的結(jié)構(gòu)為
TM3 TM4本發(fā)明制備溴代2，4′-二羥基二苯醚類抗菌劑的合成方法是第一步 2，4′-二甲氧基二苯醚的制備在500mL三頸瓶中分別加入K2CO3、CuCl、吡啶、2-甲氧基苯酚、4-甲氧基氯苯，其摩爾比為1～1.1∶0.045～0.45∶0.05～0.1∶1～1.1∶1，在磁力攪拌下加熱，溫度150～200℃下反應(yīng)15～20個(gè)小時(shí)，TLC檢測反應(yīng)終點(diǎn)，反應(yīng)完后，用乙酸乙酯萃取，用5％NaOH稀溶液洗滌，水洗，干燥，蒸除溶劑，得白色固體粗產(chǎn)物，粗品用石油醚重結(jié)晶，干燥，產(chǎn)品的產(chǎn)率40.0～50.0％；第二步 2，4′-二羥基二苯醚的制備在250mL的三頸瓶中分別加入2，4′-二甲氧基二苯醚、氫溴酸、冰乙酸，其摩爾比為1∶2～5∶50～60，加熱至回流，回流溫度110～130℃，TLC檢測反應(yīng)終點(diǎn)，反應(yīng)完后，減壓除去冰乙酸，得白色固體粗產(chǎn)物，粗品用石油醚重結(jié)晶，產(chǎn)品產(chǎn)率85.0～90.0％；第三步 溴代2，4′-二羥基二苯醚的制備在100mL三頸瓶中加入2，4′-二羥基二苯醚、二氯甲烷、乙酸乙酯，其摩爾比為1∶20～40∶12.5～25，加熱至回流，回流溫度50～65℃，將液溴、二氯甲烷、乙酸乙酯，其摩爾比為1～4.25∶20～40∶12.5～25的混合溶液滴入三頸瓶中，TLC檢測反應(yīng)終點(diǎn)，反應(yīng)至紅色基本褪去，以3％～5％Na2S2O3水溶液洗滌除去未反應(yīng)的溴，干燥，蒸除溶劑，得淺黃色固體粗產(chǎn)物，粗品用石油醚重結(jié)晶得溴代產(chǎn)物，產(chǎn)品的產(chǎn)率70.0％～80.0％。
發(fā)明效果1.合成方法 本發(fā)明采用合成方法獲得的4個(gè)具有新結(jié)構(gòu)的溴代2，4′-二羥基二苯醚類抗菌劑，克服了天然溴代2，2′-二羥基二苯醚類抗菌劑在一定條件下可能形成高毒性的二噁英類化合物；也克服了天然溴代2，2′-二羥基二苯醚類抗菌劑來源有限、提取過程復(fù)雜、成本較高的不足。
2.抗菌試驗(yàn) 對(duì)本發(fā)明的目標(biāo)物進(jìn)行抗菌活性測試后發(fā)現(xiàn)，它們對(duì)大腸桿菌、卡他雙球菌、金黃色葡萄球菌、白色葡萄球菌、白色念球菌、變形桿菌、青枯假單胞菌具備較好的抗菌活性，對(duì)某些菌種的抗菌活性高于廣譜抗菌劑三氯新(Triclosan)。目標(biāo)物抗菌活性結(jié)果見下表。
表 目標(biāo)物抗菌活性結(jié)果(數(shù)據(jù)為抑菌圈直徑，單位毫米)

樣品TM1 5-溴-2，4′-二羥基二苯醚；TM2 5，3′-二溴-2，4′-二羥基二苯醚；TM35，3′，5′-三溴-2，4′-二羥基二苯醚；TM4 3，5，3′，5′-四溴-2，4′-二羥基二苯醚菌種A、白色念球菌 B、白色葡萄球菌 C、金黃色葡萄球菌 D、變形桿菌 E、大腸桿菌 F、青枯假單胞菌 G、卡拉雙球菌實(shí)驗(yàn)方法取樣品0.1克溶于10毫升乙醇中，稀釋100倍，取稀釋液0.1毫升于涂有各菌種的平板之上的牛津杯內(nèi)，37℃培養(yǎng)40小時(shí)后觀察結(jié)果。
本發(fā)明將結(jié)合以下實(shí)施例作進(jìn)一步詳述實(shí)施例12，4′-二甲氧基二苯醚的制備
(1)在一帶有磁力攪拌器，溫度計(jì)和回流冷凝管的三頸瓶中加入0.2mol K2CO3、0.009mol CuCl、0.1mol吡啶、0.22mol 2-甲氧基苯酚和0.2mol 4-甲氧基氯苯，在200℃下反應(yīng)20個(gè)小時(shí)，TLC檢測反應(yīng)終點(diǎn)，反應(yīng)完后，用乙酸乙酯萃取(20mL×3次)，用5％NaOH稀溶液洗滌(3次)，水洗(3次)，干燥，蒸除溶劑，得白色固體粗產(chǎn)物，粗品用石油醚50mL重結(jié)晶，干燥，產(chǎn)品產(chǎn)率46.0％。
(2)在一帶有磁力攪拌器，溫度計(jì)和回流冷凝管的三頸瓶中加入0.2mol K2CO3、0.009mol CuCl、0.1mol吡啶、0.22mol 2-甲氧基苯酚和0.2mol 4-甲氧基氯苯，在150℃下反應(yīng)15個(gè)小時(shí)，TLC檢測反應(yīng)終點(diǎn)，反應(yīng)完后，用乙酸乙酯萃取(20mL×3次)，用5％NaOH稀溶液洗滌(3次)，水洗(3次)，干燥，蒸除溶劑，得白色固體粗產(chǎn)物，粗品用石油醚50mL重結(jié)晶，干燥，產(chǎn)品產(chǎn)率48.0％。
實(shí)施例22，4′-二羥基二苯醚的制備(1)在一帶有磁力攪拌器，溫度計(jì)和回流冷凝管的三頸瓶中加入0.05mol 2，4′-二甲氧基二苯醚、0.25mol氫溴酸和3.0mol冰乙酸，加熱回流，TLC檢測反應(yīng)終點(diǎn)，反應(yīng)完后，減壓除去冰乙酸，粗品用石油醚60mL重結(jié)晶，產(chǎn)品產(chǎn)率90.0％。
(2)在一帶有磁力攪拌器，溫度計(jì)和回流冷凝管的三頸瓶中加入0.05mol 2，4′-二甲氧基二苯醚、0.2mol氫溴酸和3.0mol冰乙酸，加熱回流，TLC檢測反應(yīng)終點(diǎn)，反應(yīng)完后，減壓除去冰乙酸，粗品用石油醚60mL重結(jié)晶，產(chǎn)品產(chǎn)率88.0％。
實(shí)施例35-溴-2，4′-二羥基二苯醚的制備(1)在一帶有磁力攪拌器，溫度計(jì)和回流冷凝管的三頸瓶中加入0.004mol 2，4′-二羥基二苯醚、0.080mol二氯甲烷、0.045mol乙酸乙酯，加熱回流后(回流溫度60℃)，將0.004mol溴溶于0.080mol二氯甲烷和0.045mol乙酸乙酯組成的混合溶液，緩慢滴入三頸瓶中，以TLC監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程(二氯甲烷∶乙酸乙酯＝15∶1，V∶V)，反應(yīng)畢，冷至室溫，用10mL 3％的Na2S2O3水溶液洗滌三次，再水洗三次，分出有機(jī)層，干燥，蒸除溶劑，得淺黃色固體粗產(chǎn)物，粗產(chǎn)物經(jīng)柱色譜分離(二氯甲烷∶乙酸乙酯＝20∶1，V∶V)得到目標(biāo)物，產(chǎn)率75.0％；1HNMR(CDCl3，400MHz)4.843(s，1H，OH)，5.659(s，1H，OH)，6.835(d，J＝2.4Hz，1H，ArH)，6.841(dd，J＝8.8Hz，2H，ArH)，6.886(d，J＝8.4Hz，1H，ArH)，6.936(dd，J＝8.8Hz，2H，ArH)，7.067(dd，J＝8.8Hz，2.4Hz，1H，ArH)；IR(KBr)v3288，1430，900，818，777cm-1；MSm/z(％)281(M+，100).
(2)在一帶有磁力攪拌器，溫度計(jì)和回流冷凝管的三頸瓶中加入0.004mol 2，4′-二羥基二苯醚、0.080mol二氯甲烷、0.045mol乙酸乙酯，加熱回流后(回流溫度60℃)，將0.0041mol溴溶于0.080mol二氯甲烷和0.045mol乙酸乙酯組成的混合溶液，緩慢滴入三頸瓶中，以TLC監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程(二氯甲烷∶乙酸乙酯＝15∶1，V∶V)，反應(yīng)畢，冷至室溫，用10mL3％的Na2S2O3水溶液洗滌三次，再水洗三次，分出有機(jī)層，干燥，蒸除溶劑，得淺黃色固體粗產(chǎn)物，粗產(chǎn)物經(jīng)柱色譜分離(二氯甲烷∶乙酸乙酯＝20∶1，V∶V)得到目標(biāo)物，產(chǎn)率77.0％。
實(shí)施例45，3′-二溴-2，4′-二羥基二苯醚的制備(1)在一帶有磁力攪拌器，溫度計(jì)和回流冷凝管的三頸瓶中加入0.004mol 2，4′-二羥基二苯醚、0.080mol二氯甲烷、0.045mol乙酸乙酯，加熱回流后(回流溫度60℃)，將0.008mol溴溶于0.080mol二氯甲烷和0.045mol乙酸乙酯組成的混合溶液，緩慢滴入三頸瓶中，以TLC監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程(二氯甲烷∶乙酸乙酯＝50∶1，V∶V)，反應(yīng)畢，冷至室溫，用10mL 3％的Na2S2O3水溶液洗滌三次，再水洗三次，分出有機(jī)層，干燥，蒸除溶劑，得淺黃色固體粗產(chǎn)物，粗產(chǎn)物經(jīng)柱色譜分離(石油醚∶二氯甲烷＝1∶1，V∶V)得到目標(biāo)物，產(chǎn)率78.0％；1HNMR(CDCl3，400MHz)5.429(s，1H，OH)，5.575(s，1H，OH)，6.869(d，J＝2.0Hz，1H，ArH)，6.901(d，J＝8.8Hz，1H，ArH)，6.944(dd，J＝8.8Hz，2.8Hz，1H，ArH)，7.030(d，J＝8.8Hz，1H，ArH)，7.109(dd，J＝8.4Hz，2.4Hz，1H，ArH)，7.191(d，J＝2.4Hz，1H，ArH)；IR(KBr)v3266，1598，1196，924，812cm-1；MS m/z(％)360(M+，100).
(2)在一帶有磁力攪拌器，溫度計(jì)和回流冷凝管的三頸瓶中加入O.004mol 2，4′-二羥基二苯醚、0.080mol二氯甲烷、O.045mol乙酸乙酯，加熱回流后(回流溫度60℃)，將0.0081mol溴溶于0.080mol二氯甲烷和0.045mol乙酸乙酯組成的混合溶液，緩慢滴入三頸瓶中，以TLC監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程(二氯甲烷∶乙酸乙酯＝50∶1，V∶V)，反應(yīng)畢，冷至室溫，用1OmL3％的Na2S2O3水溶液洗滌三次，再水洗三次，分出有機(jī)層，干燥，蒸除溶劑，得淺黃色固體粗產(chǎn)物，粗產(chǎn)物經(jīng)柱色譜分離(石油醚∶二氯甲烷＝1∶1，V∶V)得到目標(biāo)物，產(chǎn)率80.0％。
實(shí)施例55，3′，5′-三溴-2，4′-二羥基二苯醚的制備(1)在一帶有磁力攪拌器，溫度計(jì)和回流冷凝管的三頸瓶中加入0.004mol 2，4′-二羥基二苯醚、0.080mol二氯甲烷、0.045mol乙酸乙酯，加熱回流后(回流溫度60℃)，將0.012mol溴溶于0.080mol二氯甲烷和0.045mol乙酸乙酯組成的混合溶液，緩慢滴入三頸瓶中，以TLC監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程(石油醚∶二氯甲烷＝1∶1，V∶V)，反應(yīng)畢，冷至室溫，用1OmL3％的Na2S2O3水溶液洗滌三次，再水洗三次，分出有機(jī)層，干燥，蒸除溶劑，得淺黃色固體粗產(chǎn)物，粗產(chǎn)物經(jīng)柱色譜分離(石油醚∶二氯甲烷＝2∶1，V∶V)得到目標(biāo)物，產(chǎn)率78.0％；1HNMR(CDCl3，400MHz)5.552(s，1H，OH)，5.778(s，1H，OH)，6.910(d，J＝2.4Hz，1H，ArH)，6.916(d，J＝8.8Hz，1H，ArH)，7.151(dd，J＝8.8Hz，2.4Hz，1H，ArH)，7.197(s，2H，ArH)；IR(KBr)v3420，1590，1208，938，858，786cm-1；MSm/z(％)439(M+，100).
(2)在一帶有磁力攪拌器，溫度計(jì)和回流冷凝管的三頸瓶中加入0.004mol 2，4′-二羥基二苯醚、0.080mol二氯甲烷、0.045mol乙酸乙酯，加熱回流后(回流溫度60℃)，將0.0121mol溴溶于0.080mol二氯甲烷和0.045mol乙酸乙酯組成的混合溶液，緩慢滴入三頸瓶中，以TLC監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程(石油醚∶二氯甲烷＝1∶1，V∶V)，反應(yīng)畢，冷至室溫，用10mL3％的Na2S2O3水溶液洗滌三次，再水洗三次，分出有機(jī)層，干燥，蒸除溶劑，得淺黃色固體粗產(chǎn)物，粗產(chǎn)物經(jīng)柱色譜分離(石油醚∶二氯甲烷＝2∶1，V∶V)得到目標(biāo)物，產(chǎn)率79.0％。
實(shí)施例63，5，3′，5′-四溴-2，4′-二羥基二苯醚的制備(1)在一帶有磁力攪拌器，溫度計(jì)和回流冷凝管的三頸瓶中加入0.004mol 2，4′-二羥基二苯醚、0.080mol二氯甲烷、0.045mol乙酸乙酯，加熱回流后(回流溫度60℃)，將O.016mol溴溶于O.080mol二氯甲烷和O.045mol乙酸乙酯組成的混合溶液，緩慢滴入三頸瓶中，以TLC監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程(石油醚∶二氯甲烷＝2∶1，V∶V)，反應(yīng)畢，冷至室溫，用1OmL 3％的Na2S2O3水溶液洗滌三次，再水洗三次，分出有機(jī)層，干燥，蒸除溶劑，得淺黃色固體粗產(chǎn)物，粗產(chǎn)物經(jīng)柱色譜分離(石油醚∶二氯甲烷＝4∶1，V∶V)得到目標(biāo)物，產(chǎn)率74.0％；1HNMR(CDCl3，400MHz)5.774(s，1H，OH)，5.791(s，1H，OH)，6.893(d，J＝2.OHz，1H，ArH)，7.175(s，2H，ArH)，7.421(d，J＝2.4Hz，1H，ArH)；IR(KBr)v3420，1588，1194，956，844，788，700cm-1；MSm/z(％)518(M+，100).
(2)在一帶有磁力攪拌器，溫度計(jì)和回流冷凝管的三頸瓶中加入0.004mol 2，4′-二羥基二苯醚、0.080mol二氯甲烷、0.045mol乙酸乙酯，加熱回流后(回流溫度60℃)，將0.0161mol溴溶于0.080mol二氯甲烷和0.045mol乙酸乙酯組成的混合溶液，緩慢滴入三頸瓶中，以TLC監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程(石油醚∶二氯甲烷＝2∶1，V∶V)，反應(yīng)畢，冷至室溫，用1OmL 3％的Na2S2O3水溶液洗滌三次，再水洗三次，分出有機(jī)層，干燥，蒸除溶劑，得淺黃色固體粗產(chǎn)物，粗產(chǎn)物經(jīng)柱色譜分離(石油醚∶二氯甲烷＝4∶1，V∶V)得到目標(biāo)物，產(chǎn)率78.0％。
權(quán)利要求
1.溴代2，4′-二羥基二苯醚類化合物及其合成方法，其目標(biāo)物的結(jié)構(gòu)特征為兩個(gè)羥基分別位于二苯醚不同苯環(huán)的2位和4′位，其具體結(jié)構(gòu)如下
2.一種制備如權(quán)利要求1所示該二苯醚類化合物的合成方法，其特征在于第一步2，4′-二甲氧基二苯醚的制備在500mL三頸瓶中分別加入K2CO3、CuCl、吡啶、2-甲氧基苯酚、4-甲氧基氯苯，其摩爾比為1～1.1∶0.045～0.45∶0.05～0.1∶1～1.1∶1，在磁力攪拌下加熱，溫度150～200℃下反應(yīng)15～20個(gè)小時(shí)，TLC檢測反應(yīng)終點(diǎn)，反應(yīng)完后，用乙酸乙酯萃取，用5％NaOH稀溶液洗滌，水洗，干燥，蒸除溶劑，得白色固體粗產(chǎn)物，粗品用石油醚重結(jié)晶，干燥，產(chǎn)品的產(chǎn)率40.0～50.0％；第二步2，4′-二羥基二苯醚的制備在250mL的三頸瓶中分別加入2，4′-二甲氧基二苯醚、氫溴酸、冰乙酸，其摩爾比為1∶2～5∶50～60，加熱至回流，回流溫度110～130℃，TLC檢測反應(yīng)終點(diǎn)，反應(yīng)完后，減壓除去冰乙酸，得白色固體粗產(chǎn)物，粗品用石油醚重結(jié)晶，產(chǎn)品產(chǎn)率85.0～90.0％；第三步溴代2，4′-二羥基二苯醚的制備在100mL三頸瓶中加入2，4′-二羥基二苯醚、二氯甲烷、乙酸乙酯，其摩爾比為1∶20～40∶12.5～25，加熱至回流，回流溫度50～65℃，將液溴、二氯甲烷、乙酸乙酯，其摩爾比為1～4.25∶20～40∶12.5～25的混合溶液滴入三頸瓶中，TLC檢測反應(yīng)終點(diǎn)，反應(yīng)至紅色基本褪去，以3％～5％Na2S2O3水溶液洗滌除去未反應(yīng)的溴，干燥，蒸除溶劑，得淺黃色固體粗產(chǎn)物，粗品用石油醚重結(jié)晶得溴代產(chǎn)物，產(chǎn)品的產(chǎn)率70.0％～80.0％。
全文摘要
溴代2，4′－二羥基二苯醚類化合物及其合成方法，是以2－甲氧基苯酚和4－甲氧基氯苯為原料，經(jīng)三步反應(yīng)而得到的一類抗菌劑，它對(duì)大腸桿菌、卡他雙球菌、金黃色葡萄球菌、白色葡萄球菌、白色念球菌、變形桿菌、青枯假單胞菌具備較好的抗菌活性，而且克服了在生產(chǎn)和使用過程中在一定條件下可能生成高毒性二英類化合物，避免污染環(huán)境，危害人類健康；也克服了天然溴代2，2′－二羥基二苯醚抗菌劑在使用中在一定條件下可能形成高毒性的二英類化合物和來源有限，提取過程復(fù)雜，成本較高的不足。
文檔編號(hào)C07C41/01GK1775723SQ20051002212
公開日2006年5月24日 申請(qǐng)日期2005年11月24日 優(yōu)先權(quán)日2005年11月24日
發(fā)明者金洪, 王玉良, 楊志榮, 吳凱群, 陳淑華 申請(qǐng)人:四川大學(xué)