專利名稱：(3s－順)－苯甲酯－[4－(6－甲基－2，5－二酮－3－嗎啉基)丁基]－氨基甲酸的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于化工材料技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及(3s-順)-苯甲酯-[4-(6-甲基-2，5-二酮-3-嗎啉基)丁基]-氨基甲酸的合成方法。
背景技術(shù)：
嗎啉-2、5-二酮衍生物是α-羥基酸與α-氨基酸的環(huán)狀二聚體，這類環(huán)狀單體不僅可以自聚，還可以與其他內(nèi)酯進(jìn)行共聚。α-羥基酸與α-氨基酸的共聚物兼具天然高分子和合成高分子的優(yōu)點(diǎn)一方面，聚氨基酸本身也具有良好的生物相容性和可生物降解性，其降解產(chǎn)物氨基酸對(duì)人體也無(wú)毒害作用，而且氨基酸鏈的段的引入，可以調(diào)節(jié)聚乳酸的降解性能；另一方面，氨基酸鏈段帶有反應(yīng)性的官能團(tuán)側(cè)基(如-COOH，-NH2等)可以用來(lái)吸附肽鏈，從而使整個(gè)高分子鏈獲得特定的氨基酸順序，以便細(xì)胞識(shí)別。所以，這是一類優(yōu)良的組織工程材料支架材料，將具有細(xì)胞識(shí)別信號(hào)的生物活性肽鏈引入高分子聚合物，將肽鏈引入到聚(α-羥基酸/α-氨基酸)類材料將是極具發(fā)展前景的方向之一。
α-羥基酸與α-氨基酸的共聚物是聚酰氨胺的一種，它最早是由含脂-肽的化合物縮聚制得，直到1983年，Shalaby等人用嗎啉-2、5-二酮衍生物的開(kāi)環(huán)聚合代替了上述聚合(EP86613)。他首先合成了N-甲基-2，5-嗎啉二酮，3-甲基-2，5-嗎啉二酮(EP86613)。專利US4916209揭示了不帶保護(hù)基的L-甘氨酸的二聚體以及L-甘氨酸和L-亮氨酸，L-苯丙氨酸的二聚體的合成方法。Feijen首先合成了乳酸與帶保護(hù)基的L-天冬氨酸，L-賴氨酸，L-半光氨酸和L-甘氨酸的二聚體(Int’Veld P.J.A，Dijstra P.J，F(xiàn)eijenJ.Markromol.Chem.1992，1932713-2730)；之后，Ohya合成了羥基乙酸與帶保護(hù)基的L-天冬氨酸，L-賴氨酸，L-半光氨酸和L-甘氨酸的二聚體(Ouchi T，Seike H，Nozakj T，F(xiàn)ujinotI，Ohya Y.J.Polym.Sci.PartA，1998，361283-1290)；Morita合成了羥基乙酸與帶保護(hù)基的L-絲氨酸的二聚體(George J，Tsuda S，Morita M.J.Polym.Sci.Part A，1997，351901-1907)。Langer等人由另外一條途徑獲得了有保護(hù)基的賴氨酸與乳酸的二聚體(Denise A.Barrera，Eric Zylstra，Peter T.Lansbury，et al.J.AM.Chem.Soc.1993，115，11010-11011)。國(guó)內(nèi)馮新德等人合成了L-天冬氨酸和L-甘氨酸的二聚體(DongWang，Xin-De Feng.Macromolecules.1997，30，5688-5692).
本發(fā)明完成了對(duì)(3s-順)-苯甲酯-[4-(6-甲基-2，5-二酮-3-嗎啉基)丁基]-氨基甲酸合成工藝的改進(jìn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種條件溫和，操作簡(jiǎn)便的合成(3s-順)-苯甲酯-[4-(6-甲基-2，5-二酮-3-嗎啉基)丁基]-氨基甲酸的方法。
本發(fā)明提供的合成方法其具體步驟如下1.D-α-溴代丙氨酸的合成以D-丙氨酸和溴化氫為起始原料，在水溶劑中反應(yīng)，反應(yīng)溫度為0-15℃，推薦的溫度為0-5℃，D-丙氨酸和溴化氫的摩爾比為1∶0.8-2.5，制得D-α-溴代丙氨酸。
2.D-α-溴代丙酰氯的合成以D-α-溴代丙氨酸和氯化亞砜為原料，進(jìn)行反應(yīng)，兩者摩爾比為1∶1-20，反應(yīng)溫度為40-70℃，反應(yīng)時(shí)間3-6小時(shí)，制得D-α-溴代丙酰氯。
3.(R)-N2-(2-溴-1-丁氧基)-N6-芐氧羰基-L-賴氨酸的合成先用氫氧化鈉溶解N6-芐氧羰基-L-賴氨酸，再把D-α-溴代丙酰氯滴加入上述溶液中，以二氧六環(huán)和水混合溶液為溶劑，進(jìn)行反應(yīng)，二氧六環(huán)和水的體積比為1∶2-2∶1，反應(yīng)過(guò)程中不停滴加氫氧化鈉溶液以中和生成的氯化氫，使反應(yīng)體系的PH保持在10以上，控制D-α-溴代丙酰氯與N6-芐氧羰基-L-賴氨酸的摩爾比為1∶1.5-2，反應(yīng)溫度為-5-0℃，得到產(chǎn)物(R)-N2-(2-溴-1-丁氧基)-N6-芐氧羰基-L-賴氨酸；4.(3s-順)-苯甲酯-[4-(6-甲基-2，5-二酮-3-嗎啉基)丁基]-氨基甲酸的合成將上述步驟制得的(R)-N2-(2-溴-1-丁氧基)-N6-芐氧羰基-L-賴氨酸在有機(jī)堿催化下自縮合成制得(3s-順)-苯甲酯-[4-(6-甲基-2，5-二酮-3-嗎啉基)丁基]-氨基甲酸，溶劑為氯仿或DMF，溶劑用量盡量多，推薦溶劑和反應(yīng)物的摩爾比為100-200∶1，溫度為60-100℃。有機(jī)堿為堿性調(diào)節(jié)劑，可采用三乙胺，N，N-二異丙基乙胺等。
上述合成方法中，步驟(3)的反應(yīng)體系的pH值控制在10-12。
本發(fā)明改進(jìn)了原有的合成工藝，提供的合成工藝大部分條件溫和，操作簡(jiǎn)便。
具體實(shí)施例方式
以下實(shí)施例有助于理解本發(fā)明，但不限制本發(fā)明的內(nèi)容。
1、D-α-溴代丙氨酸的合成把5g D-Alanine(0.56mol)溶于70ml的40％的HBr(溴化氫)和80ml水的混合液中，得到無(wú)色透明溶液，在上述溶液中加入碎冰塊，一直到總體積為340ml；在磁力攪拌器攪拌下緩慢地加入10.5g(0.15mol)NaNO2，然后緩慢地加入70gNa2SO4，逸出的氣體用NaOH溶液吸收，反應(yīng)溫度一直保持在15℃以下。反應(yīng)5小時(shí)左右，體系顏色變淺，過(guò)濾掉固體，用3*25ml乙醚萃取，合并有機(jī)層。用飽和的NaHCO3溶液調(diào)節(jié)PH值為堿性，用3*25ml乙醚萃取，水相用濃鹽酸酸化到PH＝4，用3*25ml乙醚萃取，收集有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉和氯化鈣干燥，蒸去乙醚，得到3.6g淡黃色D-α-溴代丙氨酸液體，產(chǎn)率41％。
IR(KBr)2985，2646，1720，1449，1245，1176，985cm-11HNMR(CDCl3)δ＝1.85(d，3H)，4.4(q，1H)2、D-α-溴代丙酰氯的合成把25ml(41g，0.34mol)的SOCl2(氯化亞砜)在攪拌下加到盛有2gD-α-溴代丙氨酸的100ml的圓底燒瓶中，并加入兩滴DMF，加熱匯流，溫度為60℃。TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶2)跟蹤反應(yīng)，加熱回流約3個(gè)小時(shí)后停止反應(yīng)。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸干未反應(yīng)的SOCl2，直接用于進(jìn)行下一步反應(yīng)。產(chǎn)率95％。
3、(R)-N2-(2-溴-1-丁氧基)-N6-芐氧羰基-L-賴氨酸的合成把8ml的4mol/L的NaOH溶液滴加到盛有7.32賴氨酸的250ml的三頸瓶中，用冰鹽浴冷卻到-5-0℃，攪拌片刻后加入60ml的1，4-二氧六環(huán)/水(1/1，V/V)混合液，得到乳白色懸浮液。往上述溶液中緩慢滴2.25g的D-α-溴代丙酰氯液體，同時(shí)以同樣速度滴加4mol/L的NaOH溶液。在整個(gè)過(guò)程中，保持對(duì)溶液的高速攪拌。反應(yīng)過(guò)程中有乳化現(xiàn)象，加入NaOH使溶液的PH一直保持在10以上，反應(yīng)進(jìn)行3-4小時(shí)后，結(jié)束反應(yīng)。用3*25ml氯仿萃取，水相用濃鹽酸酸化，PH＝2，用3*25ml氯仿萃取，合并有機(jī)相，蒸去氯仿后的殘留液，經(jīng)硅膠柱層析純化(氯仿∶甲醇＝1∶30)，得到3.1g黃色粘稠狀(R)-N2-(2-溴-1-丁氧基)-N6-芐氧羰基-L-賴氨酸液體，產(chǎn)率58％。
IR(KBr)3315，3060-2930，1664，1535，1454，1257，754cm-1UV(CHCl3)274(0.601)，230(0.829)1HNMR(CDCl3)δ＝1.41(m，4H)，1.81-1.84(m，5H)，3.21(m，2H)，4.44(q，1H)，4.56(m，1H)，5.08(m，3H)，7.26-7.34(m，6H)MS m/z334([M-HBr]+)，263(13.35)，228(10.00)，128(31.20)，108(41.83)，91(100)，79(8.69)4、3s-順)-苯甲酯-[4-(6-甲基-2，5-二酮-3-嗎啉基)丁基]-氨基甲酸的合成在250ml圓底燒瓶中加入3g(0.007mol)(R)-N2-(2-溴-1-丁氧基)-N6-芐氧羰基-L-賴氨酸和100ml分子篩干燥過(guò)的氯仿或DMF，加入1ml三乙胺調(diào)節(jié)pH為堿性，加熱回流，反應(yīng)溫度為70℃，TLC(乙酸乙酯∶石油醚＝2∶1)跟蹤反應(yīng)，反應(yīng)24小時(shí)后結(jié)束。對(duì)其溶液用50ml水洗三次，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鎂干燥，蒸出溶劑，真空抽干24小時(shí)，得到白色固體，把所得固體用乙酸乙酯重結(jié)晶，得到白色晶體1.4g，產(chǎn)率60％。
IR(KBr)3330，3200，1755，1693，1536，1456cm-1。
UV(1.5g/L CHCl3)284(0.104)，265(0.137)，248(0.107)。
1HNMR(CDCl3)δ＝1.58(m，7H)，1.605(m，2H)，3.17-3.26(m，2H)，4.12(d，1H)，4.86(s，2H)，5012(q，1H)，7.05-7.35(m，6H)。
13CNMR(CDCl3)δ＝16.4(CH3)，21.2(CH2)，39.9(CH2NHCOO)，53.4(CHNH)，66.9(CH2Ph)，74.6-77.3(CHCH3)，128.1、128.5(aromatic carbons)，136.5、156.9、167.8(carbonylcarbons)。
權(quán)利要求
1.一種合成(3s-順)-苯甲酯-[4-(6-甲基-2，5-二酮-3-嗎啉基)丁基]-氨基甲酸的方法，其特征在于具體步驟如下(1)D-α-溴代丙氨酸的合成以D-丙氨酸和溴化氫為起始原料，在水溶劑中反應(yīng)，反應(yīng)溫度為0-15℃，D-丙氨酸和溴化氫的摩爾比為1∶0.8-2.5，制得D-α-溴代丙氨酸；(2)D-α-溴代丙酰氯的合成以D-α-溴代丙氨酸和氯化亞砜為原料，進(jìn)行反應(yīng)，兩者摩爾比為1∶1-20，反應(yīng)溫度為40-70℃，反應(yīng)時(shí)間3-6小時(shí)，制得D-α-溴代丙酰氯；(3)(R)-N2-(2-溴-1-丁氧基)-N6-芐氧羰基-L-賴氨酸的合成先用氫氧化鈉溶解N6-芐氧羰基-L-賴氨酸，再把D-α-溴代丙酰氯滴加入上述溶液中，以二氧六環(huán)和水混合溶液為溶劑，進(jìn)行反應(yīng)，二氧六環(huán)和水的體積比為1∶2-2∶1，反應(yīng)過(guò)程中不停滴加氫氧化鈉溶液以中和生成的氯化氫，使反應(yīng)體系的pH保持在10以上，控制D-α-溴代丙酰氯與N6-芐氧羰基-L-賴氨酸的摩爾比為1∶1.5-2，反應(yīng)溫度為-5-0℃，得到產(chǎn)物(R)-N2-(2-溴-1-丁氧基)-N6-芐氧羰基-L-賴氨酸；(4)(3s-順)-苯甲酯-[4-(6-甲基-2，5-二酮-3-嗎啉基)丁基]-氨基甲酸的合成將上述步驟制得的(R)-N2-(2-溴-1-丁氧基)-N6-芐氧羰基-L-賴氨酸在有機(jī)堿催化下自縮合成制得(3s-順)-苯甲酯-[4-(6-甲基-2，5-二酮-3-嗎啉基)丁基]-氨基甲酸，溶劑為氯仿或DMF，溶劑和反應(yīng)物的摩爾比為100-200∶1，溫度為60-100℃。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于步驟(4)中所述的有機(jī)堿為三乙胺或N，N-二異丙基乙胺。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于步驟(3)中反應(yīng)體系的pH保持在10-12。
全文摘要
本發(fā)明屬化工材料技術(shù)領(lǐng)域，具體為一種(3s－順)－苯甲酯－[4－(6－甲基－2，5－二酮－3－嗎啉基)丁基]－氨基甲酸的合成方法。其中包括D－α－溴代丙氨酸的合成、D－α－溴代丙酰氯的合成、(R)－N
文檔編號(hào)C07D265/33GK1687039SQ20051002482
公開(kāi)日2005年10月26日 申請(qǐng)日期2005年4月1日 優(yōu)先權(quán)日2005年4月1日
發(fā)明者任杰, 陳云華 申請(qǐng)人:同濟(jì)大學(xué)