專利名稱：一類羧酸衍生物，其制備方法及藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物化學(xué)和藥物治療學(xué)領(lǐng)域，具體涉及預(yù)防和治療X綜合癥的化合物及其制備和應(yīng)用，更具體地涉及一類結(jié)構(gòu)新穎的羧酸類化合物、它們的制備工藝及藥物組合物。
背景技術(shù)：
糖尿病嚴(yán)重危害了人類的健康，具有廣泛的社會(huì)影響。葡萄糖和脂質(zhì)動(dòng)態(tài)平衡的失調(diào)是導(dǎo)致糖尿病發(fā)生的關(guān)鍵原因。目前，抗糖尿病治療方法主要以改善胰島素抵抗為主，但這并不能降低由于II型糖尿病引起心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。因此，發(fā)展增強(qiáng)胰島素敏感性同時(shí)降低膽固醇/甘油三酯的糖尿病治療途徑已成為新的研究熱點(diǎn)。
糖尿病是一種全球范圍內(nèi)高患病率的多基因失調(diào)病癥。糖尿病主要分為兩種類型。I型糖尿病也稱胰島素依賴型糖尿病(IDDM)。胰島素是體內(nèi)的一種激素，主要功能為調(diào)節(jié)體內(nèi)葡萄糖的代謝，I型糖尿病病人自身很少或不產(chǎn)生胰島素，從而導(dǎo)致血糖代謝紊亂。II型糖尿病也稱非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)，占糖尿病總數(shù)的90％以上。II型糖尿病患者的血漿胰島素水平與健康人群相似，然而這些患者的主要胰島素敏感組織——如肌肉、肝臟和脂肪組織——的葡萄糖和脂質(zhì)代謝形成了對(duì)胰島素刺激作用的抵抗，導(dǎo)致胰島素調(diào)節(jié)血糖代謝的敏感性降低。II型糖尿病通常表現(xiàn)為高血糖癥，導(dǎo)致體內(nèi)代謝功能紊亂，繼而引發(fā)包括神經(jīng)系統(tǒng)疾病、腎病、視網(wǎng)膜病、高甘油三酯血癥、肥胖癥和心血管疾病的被稱為代謝功能綜合癥的并發(fā)癥。
目前用于治療II型糖尿病的口服降血糖藥物，一般以磺酰脲類和縮二胍類的聯(lián)合用藥為主。然而磺酰脲類藥物在治療過程中存在起始或繼發(fā)的失效，而且有時(shí)會(huì)引起低血糖和肥胖?？s二胍類藥物則易引起乳酸過多、惡心和腹瀉。因此，尋找既能有效地調(diào)節(jié)血糖濃度又沒有明顯副作用的藥物是糖尿病治療的主要研究方向。近期上市的噻唑二酮(TZD)類藥物可以通過促進(jìn)胰島素活性來降低血糖，而且不需額外的胰島素分泌，加大劑量也不會(huì)引起低血糖。其療效被認(rèn)為是通過激活PPARγ來調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞分化的結(jié)果。PPARγ(過氧化物酶體增殖體受體γ)是核受體的一種，PPARγ的激動(dòng)劑已經(jīng)應(yīng)用于II型糖尿病的臨床治療(GSK公司的AVANDIA和Lilly/Tekada的ACTOS)。其作用機(jī)制可能是通過激活PPARγ，從而誘導(dǎo)PPARγ調(diào)控下的脂蛋白脂酶、脂肪酸運(yùn)輸?shù)鞍缀鸵阴］o酶A在脂肪組織的合成，進(jìn)而大大降低了血漿中游離脂肪酸的濃度。而在高代謝狀態(tài)組織如骨骼肌和其他組織中，由于底物競爭和代謝補(bǔ)償?shù)脑?，致使脂肪酸氧化代謝過程轉(zhuǎn)變?yōu)槠咸烟茄趸x，結(jié)果導(dǎo)致了這些組織中胰島素抵抗的降低?？偟恼f來，PPARγ的激活調(diào)節(jié)了葡萄糖和能量動(dòng)態(tài)平衡的控制基因簇，導(dǎo)致了血液中葡萄糖水平的降低。(T.M.Wilson et al.“ThePPARsfrom orphan receptors to drug discovery”J.Med.Chem.2000 43527-50；A.Chawla etal.“Nuclear receptors and lipid physiologyOpening the X-files”，Science 2001 2941866-70).
TZD類抗糖尿病藥物通過激活PPARγ達(dá)到調(diào)節(jié)血糖代謝的作用，在治療糖尿病方面具有一定的優(yōu)勢(shì)，但此類藥物的許多副作用如心臟肥大、血液稀釋和肝臟毒性等，逐漸在臨床應(yīng)用中顯現(xiàn)出來。美國和日本報(bào)道過多起因使用TZD類藥物導(dǎo)致肝臟損害甚至致死的醫(yī)療事故。因此，需要尋找一種更為安全有效的治療II型糖尿病的藥物。
PPAR主要有α、δ、γ三種亞型。PPARγ是一類配體應(yīng)答性核受體，主要表達(dá)于脂肪組織。PPARα主要在肝內(nèi)表達(dá)，能夠被具有降酯活性的氯貝特類藥物激活。PPARα促進(jìn)過氧物酶體增殖，加速脂肪酸氧化，導(dǎo)致血液中脂肪酸水平的降低。(Keller and WahliTrendsEndocrin Metab 1993，4291-296)。最近，PPARδ也被發(fā)現(xiàn)具有調(diào)節(jié)類脂物代謝的作用。體外試驗(yàn)表明脂肪細(xì)胞和骨骼肌肉細(xì)胞中PPARδ的活化可促進(jìn)脂肪酸氧化和利用。在PPARα表達(dá)較少的動(dòng)物脂肪組織中，選擇性激活PPARδ可以顯著地增強(qiáng)脂肪酸氧化和能量代謝所需基因的表達(dá)，從而改善脂質(zhì)水平并減少肥胖。而且這些動(dòng)物完全地抵抗了高脂飲食誘導(dǎo)的、易遺傳的(Lepr(db/db))肥胖。研究表明，用PPARδ激動(dòng)劑針對(duì)(Lepr(db/db))鼠進(jìn)行沖擊治療可以耗盡其蓄積的脂肪。同時(shí)，PPARδ缺陷小鼠接受高脂飲食后表現(xiàn)出能量消耗減退和肥胖傾向(Wang YX et al.，Cell 2003 Apr 18；113(2)159-70)。
PPARα、δ、γ均能與RXR(視黃醇X受體)形成異二聚體。RXR/PPAR異二聚體在控制和調(diào)節(jié)脂質(zhì)-葡萄糖動(dòng)態(tài)平衡、脂肪細(xì)胞分化等過程中發(fā)揮重要作用。在治療或預(yù)防動(dòng)物和人的代謝系統(tǒng)綜合癥中，一些PPARγ激動(dòng)劑或PPARα和PPARγ雙重激動(dòng)劑被證實(shí)具有良好的療效(WO00/08002、WO 01/57001A1、US6054453、EP088317B1、WO97/25042、WO02/26729A2和US6353018B1)。而PPARα、δ、γ泛激動(dòng)劑將能更全面完善對(duì)糖尿病的治療，包括。
本發(fā)明者基于PPAR的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)出一系列化合物，生物活性測試證明它們是PPAR亞型選擇性激動(dòng)劑或多重激動(dòng)劑，可直接作用于PPAR或RXR/PPAR異二聚體，在細(xì)胞轉(zhuǎn)錄活性實(shí)驗(yàn)、KKAy糖尿病小鼠以及db/db糖尿病小鼠等藥理模型中均表現(xiàn)出相應(yīng)的藥理活性，從而完成了本發(fā)明。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一類羧酸類化合物。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一類羧酸類化合物的制備工藝。
本發(fā)明的再一個(gè)目的是提供包含一類羧酸類化合物的藥物組合物。
本發(fā)明提供的一類羧酸類化合物具有如下式(I)所示結(jié)構(gòu)式 其中，
A選自-C6H4-CH2O-、-(CH2)m-、 B選自O(shè)、S、SO、SO2、NH、CO、-(CH2)m-、-(CH2)m-O-、-Y-(CH2)m-O-、 C選自-OCH2-C6H4-、-(CH2)m-、 X選自O(shè)、S、NH、CH2或CO；Y選自O(shè)、S、NH、CH2或CO；m選自0-5之間的整數(shù)；n選自0或1；R1、R2相同或不同、各自獨(dú)立地選自氫、C1-C6直鏈或支鏈的飽和或不飽和烴基、C3-C7環(huán)烴基、烷?；?、芳基、芳烷基、芳氧基、芳酰基和5-7元雜環(huán)基；R3選自氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基、羥基、氨基、甲氧基、乙氧基、芳基、芳烷基、芳氧基、芳?；?-7元雜環(huán)基；R4、R5相同或不同、各自獨(dú)立地選自氫、C1-C6直鏈或支鏈的飽和或不飽和烴基、乙?；?、芳基、芳烷基和5-7元雜環(huán)基；Ar選自苯基或苯并5-7元雜環(huán)基；所述芳基包括芳基、芳烷基、芳氧基和芳?；渲羞x自取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基和取代或未取代的聯(lián)苯基，取代基可以是1-4個(gè)選自鹵素、C1-C6直鏈或支鏈烴基、氰基、硝基、氨基、羥基、羥甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、C1-C4氧基、巰基、C1-C4酰基、苯基、苯烷基、苯氧基、苯甲?；幕鶊F(tuán)；所述雜環(huán)基含有1-3個(gè)選自氧、硫、氮的雜原子，并可任選地被苯基并合和/或被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、C1-C6直鏈或支鏈烴基、氰基、硝基、氨基、羥基、羥甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、C1-C4烷氧基、巰基、C1-C4?；?、苯基、苯烷基、苯氧基、苯酰基的基團(tuán)所取代；本發(fā)明的化合物包括式(I)化合物的幾何異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體和混合物，或其與可藥用酸和堿所成的鹽。
本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案是所述化合物具有式(II)所示結(jié)構(gòu)式 其中，
A選自-C6H4-CH2O-、-(CH2)m-、 B選自SO2、NH、CO、-(CH2)m-、-(CH2)m-O-、-Y-(CH2)m-O-、 X選自O(shè)、S、NH、CH2或CO；Y選自O(shè)、S、NH、CH2或CO；m選自0-5之間的整數(shù)；n選自0或1；R1、R2相同或不同、各自獨(dú)立地選自氫、C1-C6直鏈或支鏈的飽和或不飽和烴基、C3-C7環(huán)烴基、烷酰基、芳基、芳烷基、芳氧基、芳酰基和5-7元雜環(huán)基；R3選自氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基、羥基、氨基、甲氧基、乙氧基、芳基、芳烷基、芳氧基、芳?；?-7元雜環(huán)基；R4、R5相同或不同、各自獨(dú)立地選自氫、C1-C6直鏈或支鏈的飽和或不飽和烴基、乙?；?、芳基、芳烷基和5-7元雜環(huán)基；所述芳基包括芳基、芳烷基、芳氧基和芳酰基，其中選自取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基和取代或未取代的聯(lián)苯基，取代基可以是1-4個(gè)選自鹵素、C1-C6直鏈或支鏈烴基、氰基、硝基、氨基、羥基、羥甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、C1-C4烷氧基、巰基、C1-C4?；⒈交?、苯烷基、苯氧基、苯甲?；幕鶊F(tuán)；所述雜環(huán)基含有1-3個(gè)選自氧、硫、氮的雜原子，并可任選地被苯基并合和/或被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、C1-C6直鏈或支鏈烴基、氰基、硝基、氨基、羥基、羥甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、C1-C4烷氧基、巰基、C1-C4酰基、苯基、苯烷基、苯氧基、苯?；幕鶊F(tuán)所取代；式II中化合物通式 中的曲線表示該雙鍵化合物不分E、Z型異構(gòu)體，或單鍵化合物不分R、S型異構(gòu)體，本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案是所述化合物具有式(III)所示結(jié)構(gòu)式 其中，A選自-C6H4-CH2O-、-(CH2)m-、 B選自SO2、NH、CO、-(CH2)m-、-(CH2)m-O-、-Y-(CH2)m-O-、
X選自O(shè)、S、NH、CH2或CO；Y選自O(shè)、S、NH、CH2或CO；m選自0-5之間的整數(shù)；n選自0或1；R1、R2相同或不同、各自獨(dú)立地選自氫、C1-C6直鏈或支鏈的飽和或不飽和烴基、C3-C7環(huán)烴基、烷?；?、芳基、芳烷基、芳氧基、芳?；?-7元雜環(huán)基；R3選自氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基、羥基、氨基、甲氧基、乙氧基、芳基、芳烷基、芳氧基、芳?；?-7元雜環(huán)基；R4、R5相同或不同、各自獨(dú)立地選自氫、C1-C6直鏈或支鏈的飽和或不飽和烴基、乙?；⒎蓟?、芳烷基和5-7元雜環(huán)基；所述芳基包括芳基、芳烷基、芳氧基和芳酰基，其中選自取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基和取代或未取代的聯(lián)苯基，取代基可以是1-4個(gè)選自鹵素、C1-C6直鏈或支鏈烴基、氰基、硝基、氨基、羥基、羥甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、C1-C4烷氧基、巰基、C1-C4經(jīng)?；?、苯基、苯烷基、苯氧基、苯甲酰基的基團(tuán)；所述雜環(huán)基含有1-3個(gè)選自氧、硫、氮的雜原子，并可任選地被苯基并合和/或被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、C1-C6直鏈或支鏈烴基、氰基、硝基、氨基、羥基、羥甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、C1-C4烷氧基、巰基、C1-C4酰基、苯基、苯烷基、苯氧基、苯酰基的基團(tuán)所取代；本發(fā)明的具體優(yōu)選實(shí)施方案選自下列化合物(Z)-3-[4-(2-羧基-2-巰基-乙烯基)-苯氧基甲基]-苯甲酸；(E)-3-[4-(2-羧基-2-巰基-乙烯基)-苯氧基甲基]-苯甲酸；4-[4-(2-羧基-2-巰基-乙烯基)-苯氧基甲基]-苯甲酸；3-[4-(2-羧基-2-巰基-乙基)-苯氧基甲基]-苯甲酸；4-[4-(2-羧基-2-巰基-乙基)-苯氧基甲基]-苯甲酸；4-{2-[4-(2-羧基-2-巰基-乙烯基)-苯氧基]乙氧基}-苯甲酸；4-{2-[4-(2-羧基-2-巰基-乙基)-苯氧基]乙氧基}-苯甲酸；4-{2-[4-(2-羧基-2-氨基-乙基)-苯氧基]乙氧基}-苯甲酸；4-(2-{4-[2-羧基-2-(2-苯甲酰苯胺基)-乙基]-苯氧基}乙氧基)-苯甲酸；4-{2-[4-(2-羧基-2-羥基-乙基)-苯氧基]乙氧基}-苯甲酸；4-{2-[4-(2-羧基-2-甲氧基-乙基)-苯氧基]乙氧基}-苯甲酸；4-{2-[4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯氧基]乙氧基}-苯甲酸；2-[4-(3-羧基-苯甲氧基)-苯基甲叉基]-丙二酸；2-[4-(4-羧基-苯甲氧基)-苯基甲叉基]-丙二酸；
2-[4-(3-羧基-苯甲氧基)-苯甲基]-丙二酸；2-[4-(4-羧基-苯甲氧基)-苯甲基]-丙二酸；2-(4-{2-[4-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-乙氧基}-苯基甲叉基)-丙二酸；2-(4-{2-[4-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-乙氧基}-苯甲基)-丙二酸；3-(4-{2-[4-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-乙氧基}-苯基)-2-巰基-丙烯酸；3-(4-{2-[4-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-乙氧基}-苯基)-2-巰基-丙酸；3-(4-{2-[4-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-乙氧基}-苯基)-2-氨基-丙酸；3-(4-{2-[4-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-乙氧基}-苯基)-2-(2-苯甲酰苯胺基)-丙酸；3-(4-{2-[4-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-乙氧基}-苯基)-2-羥基-丙酸；3-(4-{2-[4-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-乙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸；3-(4-{2-[4-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-乙氧基}-苯基)-2-乙氧基-丙酸；3-[4-(3-羧基-苯甲氧基)-苯基]-2-氨基-丙酸；3-[4-(3-羧基-苯甲氧基)-苯基]-2-羥基-丙酸；3-[4-(3-羧基-苯甲氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸；3-[4-(3-羧基-苯甲氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸；3-[4-(3-羧基-苯甲氧基)-苯基]-2-(2-苯甲酰苯胺基)-丙酸；1，3-二[4-(2-羧基-2-巰基-乙烯基)-苯氧基]-丙烷；1，3-二[4-(2-羧基-2-巰基-乙基)-苯氧基]-丙烷；1，3-二[4-(2-羧基-2-氨基-乙基)-苯氧基]-丙烷；1，3-二{4-[2-羧基-2-(2-苯甲酰苯胺基)-乙基]-苯氧基}-丙烷；1，3-二[4-(2-羧基-2-羥基-乙基)-苯氧基]-丙烷；1，3-二[4-(2-羧基-2-甲氧基-乙基)-苯氧基]-丙烷；1，3-二[4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯氧基]-丙烷；1，2-二[4-(2-羧基-2-巰基-乙烯基)-苯氧基]-乙烷；1，2-二[4-(2-羧基-2-巰基-乙基)-苯氧基]-乙烷；1，2-二[4-(2-羧基-2-氨基-乙基)-苯氧基]-乙烷；1，2-二{4-[2-羧基-2-(2-苯甲酰苯胺基)-乙基]-苯氧基}-乙烷；1，2-二[4-(2-羧基-2-羥基-乙基)-苯氧基]-乙烷；1，2-二[4-(2-羧基-2-甲氧基-乙基)-苯氧基]-乙烷；1，2-二[4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯氧基]-乙烷；3-(4-{2-[4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-苯基)-2-巰基-丙烯酸；3-(4-{2-[4-(2-羧基-2-甲氧基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-苯基)-2-巰基-丙烯酸；3-(4-{2-[4-(2-羧基-2-羥基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-苯基)-2-巰基-丙烯酸；3-(4-{2-[4-(2-羧基-2-氨基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-苯基)-2-巰基-丙烯酸；3-(4-{2-[4-(2，2-二羧基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-苯基)-2-巰基-丙烯酸；5-(3-羧基-苯甲氧基)-L-色氨酸；
5-(3-羧基-苯甲氧基)-D-色氨酸；5-(3-羧基-苯甲氧基)-N-(2-苯甲酰苯胺基)-色氨酸；5-(4-羧基-苯甲氧基)-色氨酸；6-(4-羧基-苯甲氧基)-色氨酸；6-(3-羧基-苯甲氧基)-色氨酸；5-{2-[4-(2-羧基-2-甲基-乙氧基)-苯基]-乙氧基}-色氨酸；5-{2-[4-(2-羧基-2-巰基-乙烯基)-苯氧基]-乙氧基}-色氨酸；5-{2-[4-(2-羧基-2-巰基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-色氨酸；5-{2-[4-(2-羧基-2-氨基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-色氨酸；5-{2-[4-(2-羧基-2-羥基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-色氨酸；5-{2-[4-(2-羧基-2-甲氧基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-色氨酸；5-{2-[4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-色氨酸；5-(2-{4-[2-羧基-2-(2-苯甲酰苯胺基)-乙基]-苯氧基}-乙氧基)-色氨酸；2-{4-[4-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯硫基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸；2-{4-[4-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯磺酰基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸；2-{4-[4-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯甲基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸；2-{4-[4-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯甲?；鵠-苯氧基}-2-甲基-丙酸；2-{4-[4-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯胺基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸；2-{4-[4-(3-羧基-苯甲氧基)-苯磺酰基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸；3-{4-[4-(3-羧基-苯甲氧基)-苯磺?；鵠-苯氧基甲基}-苯甲酸；4-{4-[4-(4-羧基-苯甲氧基)-苯磺酰基]-苯氧基甲基}-苯甲酸；4-{4-[4-(3-羧基-苯甲氧基)-苯磺?；鵠-苯氧基甲基}-苯甲酸；2-(4-{5-[4-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-1H-吡唑-3-基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸；2-(4-{5-[4-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-1-乙酰基-吡唑-3-基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸；2-(4-{5-[4-(3-羧基-苯甲氧基)-苯基]-1H-吡唑-3-基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸；2-(4-{5-[4-(4-羧基-苯甲氧基)-苯基]-1H-吡唑-3-基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸；2-(4-{5-[4-(3-羧基-苯甲氧基)-苯基]-1-乙?；?吡唑-3-基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸；3-(4-{5-[4-(3-羧基-苯甲氧基)-苯基]-1H-吡唑-3-基}-苯氧基甲基)-苯甲酸；3-(4-{5-[4-(3-羧基-苯甲氧基)-苯基]-1-乙?；?吡唑-3-基}-苯氧基甲基)-苯甲酸；本發(fā)明還提供式(I)化合物的制備工藝
下面是本發(fā)明制備工藝的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案，其中所述化合物具有式(I)所示結(jié)構(gòu)，n＝0，其合成方法如下1)B為-(CH2)m-O-，C為-(CH2)m-、 Ar為苯環(huán)時(shí)，2) 將化合物1和2溶于乙腈，加入碳酸鉀回流24小時(shí)后，過濾，濃縮，重結(jié)晶得到中間體3。3在氫氧化鋰水溶液和甲醇中室溫?cái)嚢柘滤獾玫侥繕?biāo)化合物4。
C為 時(shí)，中間體2的制備方法為 將芐氧基苯酚(5)與2-取代溴乙酸乙酯在碳酸鉀和乙腈中回流，得到中間體6。6在氫氣和鈀碳條件下脫芐得到中間體2a。
C為 X＝NH，R3為2-苯甲酰苯胺基時(shí)，中間體2的制備方法為 將酪氨酸甲酯7與2-苯甲酰基環(huán)己酮8在鈀碳和苯甲醚中回流24小時(shí)，得到中間體2b。
2)B為-(CH2)m-O-，C為-CH＝C(SH)-，Ar為苯環(huán)時(shí)， 1，3-二苯基硫脲與氯乙酸在醋酸鈉和乙醇中回流24小時(shí)，得到中間體9。9與羥基苯甲醛在哌啶和乙醇條件下縮合得到中間體10。10與化合物1在碳酸鉀和乙腈中回流得到中間體11。11在氫氧化鋰水溶液和甲醇中水解得到目標(biāo)物12。
3)B為O、S、NH時(shí)， 化合物13和14在碳酸鉀和乙腈條件下回流得到中間體15。15在氫氧化鋰水溶液和甲醇中水解得到目的物16。
4)B為SO、SO2、CO、-(CH2)m-時(shí)， 化合物13和17溶于干燥的四氫呋喃，-78攝氏度條件下滴加正丁基鋰的四氫呋喃溶液，加畢，保持低溫?cái)嚢?小時(shí)，得到中間體18。18在氫氧化鋰水溶液和甲醇中水解得到最終產(chǎn)物16b。
5)B為-Y-(CH2)m-O-時(shí)， 化合物19與二溴烷烴化合物在碳酸鉀和乙腈中回流得到中間體20。20與21在碳酸鉀和乙腈中回流得到中間體22。22在氫氧化鋰水溶液和甲醇中水解得到目標(biāo)物23。
下面是本發(fā)明制備工藝的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案，其中所述化合物具有式(I)所示結(jié)構(gòu)，n＝1；1)A為 B為-(CH2)m-O-，C為-(CH2)m-、 Ar為苯環(huán)時(shí)， 化合物24與2-取代溴乙酸乙酯在碳酸鉀和乙腈中回流得到中間體25。25與化合物2溶于四氫呋喃在DEAD和三苯基膦條件下攪拌得到中間體26。26在氫氧化鋰水溶液和甲醇中水解得到目標(biāo)物27。
2)A為-C6H4-CH2O-、 B為SO2、CH2、CO，C為-OCH2-C6H4-、 Ar為苯環(huán)時(shí)，
化合物28與2-取代溴乙酸乙酯或溴甲基苯甲酸乙酯在碳酸鉀和乙腈中回流反應(yīng)得到中間體29。29氫氣和鈀碳條件下脫芐得到中間體30。30與2-取代溴乙酸乙酯或溴甲基苯甲酸乙酯在碳酸鉀和乙腈中回流反應(yīng)得到中間體31。31在氫氧化鋰水溶液和甲醇中水解得到目標(biāo)物32。
3)A為-C6H4-CH2O-、 B為 C為-OCH2-C6H4-、 Ar為苯環(huán)時(shí)， 芐氧基苯乙酮33與羥基苯甲醛34在氫氧化鈉和乙醇中反應(yīng)得到中間體35。35與2-取代溴乙酸乙酯或溴甲基苯甲酸乙酯在碳酸鉀和乙腈中回流得到中間體36。36在氫氣和鈀碳條件下脫芐生成中間體37。37與2-取代溴乙酸乙酯或溴甲基苯甲酸乙酯在碳酸鉀和乙腈中回流得到中間體38。38與水合肼在氫氧化鉀和乙醇條件下生成目標(biāo)物39。
藥理試驗(yàn)細(xì)胞基因轉(zhuǎn)錄模型評(píng)價(jià)化合物的PPAR激動(dòng)活性采用報(bào)告基因的方法，利用核受體PPAR活化后能激活它下游基因轉(zhuǎn)錄的原理設(shè)計(jì)了一種活細(xì)胞內(nèi)篩選PPAR激動(dòng)劑的篩選模型。構(gòu)建一個(gè)報(bào)告基因質(zhì)粒，將PPAR的DNA結(jié)合序列(PPRE)插到熒光素酶基因的上游，使熒光素酶基因的表達(dá)受到核受體PPAR的調(diào)控。將該報(bào)告基因質(zhì)粒與PPAR同時(shí)轉(zhuǎn)入一種細(xì)胞內(nèi)，當(dāng)細(xì)胞培養(yǎng)基中存在PPAR激動(dòng)劑的時(shí)候，PPAR將被激活，激活后的PPAR能誘導(dǎo)熒光素酶基因的表達(dá)，而熒光素酶的產(chǎn)量可通過其發(fā)光底物檢測到。這樣，通過觀察發(fā)光的強(qiáng)度可以得知化合物對(duì)PPAR的激活強(qiáng)度，從而應(yīng)用于PPAR激動(dòng)活性的評(píng)價(jià)。為了校正轉(zhuǎn)染效率、細(xì)胞接種數(shù)量及化合物毒性等因素造成的試驗(yàn)誤差，還同時(shí)共轉(zhuǎn)染了GFP質(zhì)粒作為內(nèi)參，在實(shí)驗(yàn)結(jié)果分析時(shí)所有試驗(yàn)孔的發(fā)光值都用GFP值進(jìn)行了校正。半有效濃度(EC50)是衡量化合物藥理作用的重要指標(biāo)之一。本模型篩選中，觀察了樣品在6種不同濃度條件下對(duì)PPAR的激活情況，能較全面地反應(yīng)化合物的藥理特性，并且根據(jù)下面公式進(jìn)行迭代計(jì)算擬合出化合物作用的濃度效應(yīng)曲線及計(jì)算出相應(yīng)的EC50。
f(x)=a+bc+e-β(x-a)]]>表2一些實(shí)施例化合物在基因轉(zhuǎn)錄實(shí)驗(yàn)中PPAR激動(dòng)活性的EC50值

(ROSRosiglitazone，WYWY14643，2-Bro2-Bromohexadecanoic acid；ndnot detect)
自發(fā)性II型糖尿病KKAy小鼠實(shí)驗(yàn)評(píng)價(jià)模型采用自發(fā)性II型糖尿病KKAy小鼠模型，觀察化合物對(duì)其隨機(jī)血糖、空腹血糖、口服糖耐量、胰島素耐量、血清胰島素及血脂等指標(biāo)的影響，以初步評(píng)價(jià)這些化合物對(duì)II型糖尿病的治療作用。
雌性KKAy小鼠飼養(yǎng)于SPF級(jí)動(dòng)物房中，適應(yīng)3周后，于上午9:00測定隨機(jī)血糖，禁食5小時(shí)后測定空腹血糖。根據(jù)測定結(jié)果將小鼠分為5組，每組6只?？瞻讓?duì)照組口服給予1％CMC溶液，陽性對(duì)照組口服給予10mg/kg羅格列酮，受試藥物組口服給予20mg/kg實(shí)施例1化合物。每日一次，連續(xù)給藥，定期測定體重、隨機(jī)和空腹血糖、攝食量和飲水量。
記錄各組小鼠于給藥后第2、4、6、8、10、12天的隨機(jī)血糖改變情況，從而評(píng)價(jià)化合物對(duì)小鼠的降糖作用。
db/db糖尿病小鼠實(shí)驗(yàn)評(píng)價(jià)模型取40～50g的雄性db小鼠40只，禁食不禁水3-4小時(shí)測基礎(chǔ)血糖，連續(xù)7天，篩選血糖相對(duì)穩(wěn)定的高血糖db小鼠21只，按血糖值隨機(jī)分為空白對(duì)照(0.5％CMC-Na)組(7只)、羅格列酮(10mg/Kg)組(7只)、實(shí)施例1化合物(10mg/Kg)組(7只)，各組小鼠每日給予相應(yīng)藥物即0.5％CMC-Na、羅格列酮、實(shí)施例1化合物，連續(xù)12天，每天測定各組小鼠的血糖值。
本發(fā)明還提供預(yù)防或治療糖尿病的藥物組合物，包含預(yù)防或治療有效量的式(I)所示化合物及藥學(xué)上可接受的賦形劑、載體或稀釋液 (其中，A、B、C、Ar和n定義如前所述)。
本發(fā)明所提供的藥物組合物可以是多種形式，如片劑、膠囊、粉末、糖漿、溶液狀、懸浮液和氣霧劑等，其中式(I)化合物可以存在于適宜的固體或液體的載體或稀釋液中。本發(fā)明的藥物組合物也可儲(chǔ)存在適宜于注射或滴注的消毒器具中。該藥物組合物中還可包含氣味劑、香味劑等。式(I)化合物與藥學(xué)上可接受的賦形劑、載體或稀釋液的理想比例是，式(I)化合物作為活性成分占總重量比65％以上，其余部分占總重量比0.5-40％，或更好為1-20％，或最好為1-10％。
本發(fā)明藥物組合物的各種制劑形式，其單位劑量以包含0.05mg-200mg式(I)化合物為宜，較佳為包含0.1mg-100mg式(I)化合物。
本發(fā)明的式(I)化合物或包含式(I)化合物的藥物組合物可通過口、鼻、皮膚、肺、或胃腸道等給藥途徑對(duì)哺乳動(dòng)物(包括人)臨床使用。優(yōu)選的給藥途徑為口服。優(yōu)選的每日劑量為0.01-200mg/kg體重，一次或分次服用。
式(I)化合物或包含式(I)化合物的藥物組合物通過降低患者葡萄糖和甘油三酯水平用于治療糖尿病及其相關(guān)并發(fā)癥方面，沒有任何特定作用機(jī)理上的限制。該類化合物作為PPARα、δ、γ的單一或多重激動(dòng)劑或拮抗劑，可通過激活RXR/PPAR異二聚體，參與調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄，從而有效地治療或預(yù)防II型糖尿病。


圖1為實(shí)施例1所得化合物在KKAy小鼠實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ蜕蠈?duì)小鼠血糖的影響。
圖2為實(shí)施例1所得化合物在db/db小鼠實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ蜕蠈?duì)小鼠血糖的影響。
具體實(shí)施例方式
以下將以實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明。這些實(shí)施例僅用于舉例說明本發(fā)明，但不以任何方式限制本發(fā)明。實(shí)施例中的所有參數(shù)及其余說明，除另加說明之外，都是以質(zhì)量為依據(jù)的。
實(shí)施例13-[4-(2-羧基-2-巰基-乙烯基)-苯氧基甲基]-苯甲酸將7.5g氯乙酸、11.4g N，N’-二苯基硫脲、8.2g無水乙酸鈉和150mL無水乙醇混合回流24小時(shí)，冷卻后，過濾，濾餅用大量水洗滌，得白色固體；濾液濃縮后，用乙醇重結(jié)晶，合并產(chǎn)物，干燥，得產(chǎn)品2-苯基亞胺基-3-苯基-噻唑烷-4-酮8.8g，收率66.8％.MS-EI m/z268(M+)。
將2.2g 2-苯基亞胺基-3-苯基-噻唑烷-4-酮、1.22g對(duì)羥基苯甲醛、2mL六氫吡啶溶于50mL乙醇，回流24小時(shí)，減壓蒸除溶劑，得到黃色油狀物，加入20mL甲醇，冰箱中放置過夜，析出黃色結(jié)晶，過濾，得產(chǎn)物2-苯基亞胺基-3-苯基-5-(對(duì)羥基苯甲叉基)-噻唑烷-4-酮3g.收率80.6％。
1H-NMR(300Hz，d6-DMSO)δ6.89(d，2H，J＝8.7)，6.96(m，2H)，7.12-7.18(m，1H)，7.37(d，2H，J＝8.1)，7.41(d，2H，J＝8.7)，7.41-7.57(m，5H)，7.70(s，1H)。MS-EI m/z372(M+)。
將2g 2-苯基亞胺基-3-苯基-5-(對(duì)羥基苯甲叉基)-噻唑烷-4-酮、1.4g 3-溴甲基苯甲酸乙酯、3.2g碳酸鉀和200mL乙腈混合，加熱回流過夜。冷卻后，過濾，濾液濃縮，析出淡黃色固體，加乙酸乙酯-石油醚重結(jié)晶，得3-[4-(2-苯基亞胺基-3-苯基-4-氧代-噻唑烷-5-基甲叉基)-苯氧甲基]-苯甲酸乙酯2.7g，收率94.4％.
1H-NMR(400Hz，CDCl3)δ1.40(t，3H，J＝7.2)，4.40(q，2H，J＝7.2)，5.14(s，2H)，6.97-7.02(m，4H)，7.17(t，1H，J＝8.0)，7.36(m，2H)，7.44-7.49(m，5H)，7.55(m，2H)，7.62(d，1H，J＝8.0)，7.78(s，1H)，8.02(d，1H，J＝8.0)，8.10(s，1H)。MS-EI m/z534(M+)將1g 3-[4-(2-苯基亞胺基-3-苯基-4-氧代-噻唑烷-5-基甲叉基)-苯氧甲基]-苯甲酸乙酯溶于50mL甲醇，滴加10mL 1N氫氧化鋰水溶液，加畢，室溫?cái)嚢柽^夜。往殘余物中滴加5M鹽酸水溶液至pH值為1-2，析出淡黃色固體，過濾，得3-[4-(2-羧基-2-巰基-乙烯基)-苯氧基甲基]-苯甲酸0.4g，收率64.5％。
1H-NMR(300Hz，d6-DMSO)δ5.23(s，2H)，7.12(d，2H，J＝9.0)，7.52(t，1H，J＝7.2)，7.65-7.12(m，4H)，7.90(d，1H，J＝7.2)，8.02(s，1H)。MS-EI m/z330(M+)實(shí)施例24-[4-(2-羧基-2-巰基-乙烯基)-苯氧基甲基]-苯甲酸將4-溴甲基苯甲酸甲酯替代實(shí)施例1中的3-溴甲基苯甲酸乙酯，按照實(shí)施例1的制備方法制得。收率65.2％。
4-[4-(2-苯基亞胺基-3-苯基-4-氧代-噻唑烷-5-基甲叉基)-苯氧甲基]-苯甲酸甲酯1H-NMR(300Hz，CDCl3)δ3.93(s，3H)，5.16(s，2H)，7.01(m，4H)，7.17(m，1H)，7.34-7.56(m，11H)，7.78(s，1H)，8.08(d，2H，J＝8.1)。
4-[4-(2-羧基-2-巰基-乙烯基)-苯氧基甲基]-苯甲酸1H-NMR(300Hz，d6-DMSO)δ5.24(s，2H)，7.13(d，2H，J＝9.0)，7.57(d，2H，J＝7.8)，7.67(d，2H，J＝9.0)，7.68(s，1H)，7.96(d，2H，J＝7.8)。MS-EI m/z330(M+)實(shí)施例32-[4-(3-羧基-苯甲氧基)-苯甲叉基]-丙二酸將2.44g對(duì)羥基苯甲醛、3mL丙二酸二乙酯、0.12mL六氫吡啶和0.4mL乙酸溶于30mL甲苯，加熱回流24小時(shí)。將反應(yīng)液濃縮至5mL，析出黃色固體，過濾，粗品用乙酸乙酯-石油醚重結(jié)晶，得2-(4-羥基苯甲叉基)-丙二酸二乙酯3g，收率56.8％。
1H-NMR(300Hz，CDCl3)δ1.32(t，6H，J＝7.2)，4.30(q，2H，J＝7.2)，4.35(q，2H，J＝7.2)，6.79(d，2H，J＝8.4)，7.32(d，2H，J＝8.4)，7.66(s，1H)。
將0.49g 2-(4-羥基苯甲叉基)-丙二酸二乙酯、0.46g 3-溴甲基苯甲酸甲酯、1.38g碳酸鉀加入30mL乙腈，加熱回流24小時(shí)。冷卻后，過濾，母液濃縮，得無色油狀物，室溫放置，析出白色結(jié)晶，乙酸乙酯-石油醚重結(jié)晶，得2-[4-(3-甲氧酰基-苯甲氧基)-苯甲叉基]-丙二酸二乙酯0.63g，收率82.9％。
1H-NMR(300Hz，CDCl3)δ1.32(m，6H)，3.93(s，3H)，4.25-4.38(m，4H)，5.13(s，2H)，6.96(d，2H，J＝8.4)，7.42(d，2H，J＝8.4)，7.47(t，1H，J＝7.2)，7.62(d，1H，J＝7.2)，7.66(s，1H)，8.01(d，1H，J＝7.2)，8.10(s，1H)。
將0.2g 2-[4-(3-甲氧?；?苯甲氧基)-苯甲叉基]-丙二酸二乙酯溶于15mL甲醇，滴加5mL 1N氫氧化鋰水溶液，加畢，室溫?cái)嚢柽^夜。往殘余物中滴加5M鹽酸水溶液至pH值為1-2，析出淡黃色固體，過濾，得2-[4-(3-羧基-苯甲氧基)-苯甲叉基]-丙二酸90mg，收率54.2％。
1H-NMR(400Hz，d6-DMSO)δ5.23(s，2H)，7.07(d，2H，J＝8.8)，7.50(s，1H)，7.52(t，1H，J＝8.0)，7.58(d，2H，J＝8.8)，7.68(d，1H，J＝8.0)，7.90(d，1H，J＝8.0)，8.01(s，1H)。MS-EI m/z342(M+)
實(shí)施例42-[4-(3-羧基-苯甲氧基)-苯甲基]-丙二酸將300mg 2-(4-羥基苯甲叉基)-丙二酸二乙酯、300mg 10％鈀碳和20mL四氫呋喃混合，常溫常壓下氫化5小時(shí)。過濾，母液濃縮，得淡黃色固體，用乙酸乙酯-石油醚重結(jié)晶，得產(chǎn)物2-(4-羥基苯甲基)-丙二酸二乙酯290mg，收率96.0％。
1H-NMR(300Hz，CDCl3)δ1.21(t，6H，J＝7.2)，3.15(d，2H，J＝7.8)，3.60(t，1H，J＝7.8)，4.17(q，4H，J＝7.2)，6.72(d，2H，J＝8.4)，7.06(d，2H，J＝8.4)。
將150mg 2-(4-羥基苯甲基)-丙二酸二乙酯、150mg 3-溴甲基苯甲酸甲酯、480mg碳酸鉀加入15mL乙腈，加熱回流24小時(shí)。冷卻后，過濾，母液濃縮，得無色油狀物，室溫放置，析出白色結(jié)晶，乙酸乙酯-石油醚重結(jié)晶，得2-[4-(3-甲氧?；?苯甲氧基)-苯甲基]-丙二酸二乙酯180mg，收率77.3％。
1H-NMR(300Hz，CDCl3)δ1.17(m，6H)，3.16(d，2H，J＝7.8)，3.59(t，1H，J＝7.8)，3.90(s，3H)，4.13(q，4H，J＝7.2)，5.06(s，2H)，6.87(d，2H，J＝8.1)，7.12(d，2H，J＝8.1)，7.45(t，1H，J＝7.5)，7.62(d，1H，J＝7.5)，7.98(d，1H，J＝7.5)，8.09(s，1H)。
將160mg 2-[4-(3-甲氧?；?苯甲氧基)-苯甲基]-丙二酸二乙酯溶于20mL甲醇，滴加8mL 1N氫氧化鋰水溶液，加畢，室溫?cái)嚢柽^夜。往殘余物中滴加5M鹽酸水溶液至pH值為1-2，析出淡黃色固體，過濾，得2-[4-(3-羧基-苯甲氧基)-苯甲基]-丙二酸100mg，收率75.2％。
1H-NMR(300Hz，d6-DMSO)δ2.95(d，2H，J＝7.2)，3.53(t，1H，J＝7.2)，5.13(s，2H)，6.92(d，2H，J＝8.4)，7.13(d，2H，J＝8.4)，7.52(t，1H，J＝7.5)，7.68(d，1H，J＝7.5)，7.88(d，1H，J＝7.5)，8.01(s，1H)。MS-EI m/z344(M+)實(shí)施例53-[4-(2-羧基-2-氨基-乙基)-苯氧基甲基]-苯甲酸將3.6g L-酪氨酸加入40mL甲醇，室溫下滴加3mL二氯亞砜，加畢，加熱回流5小時(shí)。蒸除溶劑，得白色固體，乙酸乙酯重結(jié)晶得產(chǎn)物L(fēng)-酪氨酸甲酯3.5g，收率90.4％。
M.P.183-184℃。1H-NMR(300Hz，d6-DMSO)δ2.99(m，2H)，3.65(s，3H)，4.15(t，1H，J＝6.0)，6.72(d，2H，J＝8.4)，6.98(d，2H，J＝8.4)，9.52(s，1H)。
將1g L-酪氨酸甲酯、1g二碳酸二叔丁基酯、1.8mL三乙胺溶于30mL甲醇，室溫?cái)嚢?4小時(shí)。蒸除溶劑，粗品用柱層析分離，洗脫液乙酸乙酯-石油醚(4∶1)，得白色固體N-叔丁氧?；?L-酪氨酸甲酯0.9g，收率59.6％。
1H-NMR(300Hz，CDCl3)δ1.42(s，9H)，2.99(m，2H)，3.71(s，3H)，4.52(q，1H，J＝8.4)，5.02(d，1H，J＝8.4)，6.73(d，2H，J＝8.4)，6.94(d，2H，J＝8.4)。
將450mg N-叔丁氧酰基-L-酪氨酸甲酯、350mg 3-溴甲基苯甲酸甲酯、1g碳酸鉀加入25mL乙腈，加熱回流24小時(shí)。過濾，母液濃縮，粗品用柱層析分離，洗脫液乙酸乙酯-石油醚(10∶1)，得白色固體3-[4-(2-甲氧?；?2-叔丁氧酰胺基-乙基)-苯氧基甲基]-苯甲酸甲酯650mg，收率98.0％。
1H-NMR(300Hz，CDCl3)δ1.42(s，9H)，3.02(m，2H)，3.71(s，3H)，3.93(s，3H)，4.54(q，1H，J＝8.1)，4.98(d，1H，J＝8.1)，5.07(s，2H)，6.90(d，2H，J＝8.4)，7.05(d，2H，J＝8.4)，7.47(t，1H，J＝7.8)，7.64(d，1H，J＝7.8)，7.99(d，1H，J＝7.8)，8.10(s，1H)。
將650mg 3-[4-(2-甲氧?；?2-氨基-乙基)-苯氧基甲基]-苯甲酸甲酯溶于10mL二氯甲烷，加入1.6mL三氟乙酸，室溫?cái)嚢?小時(shí)。蒸除溶劑，得白色固體，乙酸乙酯-石油醚重結(jié)晶，得產(chǎn)物3-[4-(2-甲氧?；?2-氨基-乙基)-苯氧基甲基]-苯甲酸甲酯300mg，收率59.6％。
1H-NMR(300Hz，CDCl3)δ3.21(m，2H)，3.70(s，3H)，3.91(s，3H)，4.18(m，1H)，5.01(s，2H)，6.90(d，2H，J＝8.4)，7.12(d，2H，J＝8.4)，7.44(t，1H，J＝7.8)，7.59(d，1H，J＝7.8)，7.97(d，1H，J＝7.8)，8.07(s，1H)。
將100mg 3-[4-(2-甲氧酰基-2-氨基-乙基)-苯氧基甲基]-苯甲酸甲酯溶于20mL甲醇，滴加8mL 1N氫氧化鋰水溶液，加畢，室溫?cái)嚢柽^夜。往殘余物中滴加5M鹽酸水溶液至pH值為1-2，析出白色固體，過濾，得3-[4-(2-羧基-2-氨基-乙基)-苯氧基甲基]-苯甲酸65mg，收率70.7％。
1H-NMR(300Hz，d6-DMSO)δ2.84(dd，1H，J＝7.8，14.4)，3.08(dd，1H，J＝7.8，14.4)，3.52(dd，1H，J＝4.8，7.8)，5.14(s，2H)，6.93(d，2H，J＝8.4)，7.18(d，2H，J＝8.4)，7.51(t，1H，J＝7.8)，7.68(d，1H，J＝7.8)，7.89(d，1H，J＝7.8)，8.01(s，1H)。MS-EI m/z315(M+)實(shí)施例63-{4-[2-羧基-2-(2-苯甲酰苯胺基)-乙基]-苯氧基甲基}-苯甲酸將0.7mL苯甲酰氯溶于15mL三氯甲烷，滴加4-(環(huán)己-1-烯基)-嗎啡啉(1mL)和三乙胺(1mL)的三氯甲烷(5mL)溶液，加畢，室溫?cái)嚢柽^夜。蒸除溶劑，殘余物用柱層析分離，洗脫液乙酸乙酯-石油醚(10∶1)，得白色固體2-苯甲?；h(huán)己酮400mg，收率33.1％。
將200mg 2-苯甲酰基環(huán)己酮、200mg L-酪氨酸甲酯溶于5mL苯甲醚，加入10％鈀碳45mg，加熱回流，用分水器除去生成的水，反應(yīng)24小時(shí)。冷卻后，過濾，母液濃縮。殘余物用柱層析分離，洗脫液乙酸乙酯-石油醚(4∶1)，得白色固體N-(2-苯甲酰苯胺基)-L-酪氨酸甲酯150mg，收率40.5％。
1H-NMR(400Hz，CDCl3)δ3.06(m，2H)，3.64(s，3H)，4.61(t，1H，J＝6.0)，6.60(m，3H)，6.80(d，1H，J＝8.4)，6.98(d，2H，J＝8.4)，7.34(d，1H，J＝8.4)，7.42(t，1H，J＝8.4)，7.52(m，4H)，7.59(m，1H)。
將150mg N-(2-苯甲酰苯胺基)-L-酪氨酸甲酯、100mg 3-溴甲基苯甲酸甲酯、300mg碳酸鉀加入15mL乙腈，加熱回流24小時(shí)。冷卻后，過濾，母液濃縮，得無色油狀物，室溫放置，析出白色結(jié)晶，乙酸乙酯-石油醚重結(jié)晶，得3-{4-[2-甲氧酰基-2-(2-苯甲酰苯胺基)-乙基]-苯氧基甲基}-苯甲酸甲酯100mg，收率47.8％。
1H-NMR(300Hz，CDCl3)δ3.19(m，2H)，3.70(s，3H)，3.93(s，3H)，4.40(t，1H，J＝6.0)，5.05(s，2H)，6.59(t，1H，J＝7.8)，6.63(d，1H，J＝7.8)，6.90(d，2H，J＝9.0)，7.19(d，2H，J＝9.0)，7.36(t，1H，J＝7.8)，7.42-7.52(m，5H)，7.62(m，3H)，7.99(d，1H，J＝7.8)，8.09(s，1H)。
將80mg 3-{4-[2-甲氧?；?2-(2-苯甲酰苯胺基)-乙基]-苯氧基甲基}-苯甲酸甲酯溶于20mL甲醇，滴加5mL 1N氫氧化鋰水溶液，加畢，室溫?cái)嚢柽^夜。往殘余物中滴加5M鹽酸水溶液至pH值為1-2，析出白色固體，過濾，得3-{4-[2-羧基-2-(2-苯甲酰苯胺基)-乙基]-苯氧基甲基}-苯甲酸30mg，收率39.5％。
1H-NMR(300Hz，d6-DMSO)δ3.12(m，2H)，4.52(t，1H，J＝6.0)，5.08(s，2H)，6.59(t，1H，J＝7.8)，6.80(d，1H，J＝7.8)，6.88(d，2H，J＝9.0)，7.14(d，2H，J＝9.0)，7.35(d，1H，J＝7.8)，7.40(t，1H，J＝7.8)，7.46-7.57(m，6H)，7.63(d，1H，J＝7.8)，7.88(d，1H，J＝7.8)，7.98(s，1H)。MS-ESI m/z496(MH+)實(shí)施例75-(3-羧基-苯甲氧基)-L-色氨酸將2g 5-羥基色氨酸二結(jié)晶水加入50mL乙醇，室溫下滴加1.2mL二氯亞砜，加熱回流過夜。TLC顯示反應(yīng)完全后，蒸除溶劑，得褐色油狀物，室溫放置數(shù)小時(shí)，析出灰白色固體。乙酸乙酯-石油醚重結(jié)晶，得產(chǎn)物5-羥基色氨酸乙酯1.12g，收率57.7％。
1H-NMR(300Hz，d6-DMSO)δ1.07(t，3H，J＝7.2)，3.15(m，2H)，4.08(m，3H)，6.61(dd，1H，J＝2.1，7.8)，6.77(d，1H，J＝2.1)，7.12(m，2H)。
將300mg 5-羥基色氨酸乙酯、230mg二碳酸二叔丁基酯、250mg三乙胺加入20mL乙醇，室溫?cái)嚢?小時(shí)。蒸除溶劑，得灰褐色油狀物，室溫放置，析出灰白色固體，乙酸乙酯-石油醚重結(jié)晶，得產(chǎn)物N-叔丁氧?；?5-羥基色氨酸乙酯350mg，收率95.4％。
1H-NMR(300Hz，d6-DMSO)δ1.16(t，3H，J＝7.2)，1.31(s，9H)，2.96(m，2H)，4.02(m，3H)，6.58(dd，1H，J＝2.1，7.8)，6.76(d，1H，J＝2.1)，7.02(s，1H)，7.12(m，2H)。
將175mg N-叔丁氧酰基-5-羥基色氨酸乙酯、140mg 3-溴甲基苯甲酸甲酯、200mg碳酸鉀投入20mL乙腈，加熱回流過夜。蒸除溶劑，得無色油狀物，室溫放置，析出灰白色固體，乙酸乙酯-石油醚重結(jié)晶，得產(chǎn)物N-叔丁氧?；?5-(3-甲氧?；?苯甲氧基)-色氨酸乙酯150mg，收率60.2％。
1H-NMR(300Hz，d6-DMSO)δ1.19(t，3H，J＝7.2)，1.42(s，9H)，3.25(m，2H)，3.93(s，3H)，4.13(q，2H，J＝7.2)，4.62(m，1H)，5.14(s，2H)，6.92(dd，1H，J＝2.1，7.8)，7.00(s，1H)，7.14(s，1H)，7.24(d，1H，J＝7.8)，7.47(t，1H，J＝7.8)，7.70(d，1H，J＝7.8)，8.02(d，1H，J＝7.8)，8.06(s，1H)，8.17(s，1H)。
將150mg N-叔丁氧?；?5-(3-甲氧?；?苯甲氧基)-色氨酸乙酯溶于10mL二氯甲烷，加入1mL三氟乙酸，室溫?cái)嚢?小時(shí)。蒸除溶劑，得白色固體，乙酸乙酯-石油醚重結(jié)晶，得5-(3-甲氧?；?苯甲氧基)-色氨酸乙酯80mg，收率66.7％。
將80mg 5-(3-甲氧?；?苯甲氧基)-色氨酸乙酯溶于20mL甲醇，滴加5mL 1N氫氧化鋰水溶液，加畢，室溫?cái)嚢柽^夜。往殘余物中滴加5M鹽酸水溶液至pH值為1-2，析出白色固體，過濾，得5-(3-羧基-苯甲氧基)-色氨酸50mg，收率69.9％。
1H-NMR(300Hz，d6-DMSO)δ3.07(m，1H)，3.24(m，1H)，3.71(m，1H)，5.16(s，2H)，6.78(dd，1H，J＝2.1，7.8)，7.18-7.25(m，3H)，7.53(t，1H，J＝7.8)，7.73(d，1H，J＝7.8)，7.89(d，1H，J＝7.8)，8.05(s，1H)。MS-ESI m/z355(MH+)實(shí)施例84-{2-[4-(2-巰基-2-羧基-乙烯基)-苯氧基]-乙氧基}-苯甲酸將1g 2-苯基亞胺基-3-苯基-5-(對(duì)羥基苯甲叉基)-噻唑烷-4-酮、0.6mL 1，2-二溴乙烷和0.8g碳酸鉀加入100mL乙腈，加熱回流24小時(shí)。過濾，母液濃縮，得黃色油狀物，室溫放置，析出黃色固體。乙酸乙酯-石油醚重結(jié)晶，得產(chǎn)物2-苯基亞胺基-3-苯基-5-[4-(2-溴-乙氧基)苯甲叉基]-噻唑烷-4-酮0.8g，收率62.0％。
1H-NMR(400Hz，CDCl3)δ3.64(t，2H，J＝6.4)，4.32(t，2H，J＝6.4)，6.94(d，2H，J＝8.8)，6.98(m，2H)，7.17(t，1H，J＝7.2)，7.37(m，2H)，7.44-7.49(m，5H)，7.57(m，2H)，7.79(s，1H)。
將100mg 2-苯基亞胺基-3-苯基-5-[4-(2-溴-乙氧基)苯甲叉基]-噻唑烷-4-酮、50mg對(duì)羥基苯甲酸甲酯、50mg碳酸鉀和10mL乙腈混合，加熱回流24小時(shí)。TLC顯示反應(yīng)完全。濾除碳酸鉀，母液濃縮，得黃色油狀物，室溫放置，析出黃色固體，乙酸乙酯-石油醚重結(jié)晶，得產(chǎn)物4-{2-[4-(2-苯基亞胺基-3-苯基-4-氧代-噻唑烷-5-基甲叉基)-苯氧基]-乙氧基}-苯甲酸甲酯75mg，收率65.2％。
1H-NMR(300Hz，d6-DMSO)δ3.79(s，3H)，4.38(m，4H)，6.96(d，2H，J＝8.4)，7.06-7.18(m，5H)，7.37(m，2H)，7.51-7.55(m，7H)，7.76(s，1H)，7.89(d，2H，J＝8.4)。
將50mg 4-{2-[4-(2-苯基亞胺基-3-苯基-4-氧代-噻唑烷-5-基甲叉基)-苯氧基]-乙氧基}-苯甲酸甲酯溶于10mL甲醇，室溫下滴加5mL 1N氫氧化鋰水溶液，攪拌5小時(shí)。加入10mL水和20mL乙酸乙酯，充分混合后分出水層，加5N鹽酸水溶液調(diào)pH值為1-2。用10mL二氯甲烷萃取3次，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥。過濾，濃縮，得黃色固體，乙酸乙酯-石油醚重結(jié)晶，得產(chǎn)物4-{2-[4-(2-巰基-2-羧基-乙烯基)-苯氧基]-乙氧基}-苯甲酸20mg，收率61.2％。
1H-NMR(300Hz，d6-DMSO)δ4.35(m，4H)，7.01-7.11(m，4H)，7.67(m，3H)，7.88(d，2H，J＝9.0)。MS-EI m/z360(M+)。
實(shí)施例92-(4-{2-[4-(2-巰基-2-羧基-乙烯基)-苯氧基]-乙氧基}-苯甲基)-丙二酸將195mg 2-苯基亞胺基-3-苯基-5-[4-(2-溴-乙氧基)苯甲叉基]-噻唑烷-4-酮、100mg 2-(4-羥基苯甲基)-丙二酸二乙酯、150mg碳酸鉀和15mL乙腈混合，加熱回流24小時(shí)。TLC顯示反應(yīng)完全。濾除碳酸鉀，母液濃縮，得黃色油狀物，室溫放置，析出黃色固體，乙酸乙酯-石油醚重結(jié)晶，得產(chǎn)物2-(4-{2-[4-(2-苯基亞胺基-3-苯基-4-氧代-噻唑烷-5-基甲叉基)-苯氧基]-乙氧基}-苯甲基)-丙二酸二乙酯125mg，收率47.7％。
1H-NMR(300Hz，CDCl3)δ1.22(t，6H，J＝7.2)，3.15(d，2H，J＝7.8)，3.60(t，1H，J＝7.8)，4.16(dq，4H，J＝2.7，7.2)，4.30(m，4H)，6.87(d，2H，J＝8.7)，6.98(m，4H)，7.15(d，2H，J＝8.7)，7.20(m，1H)，7.34-7.58(m，9H)，7.80(s，1H)。
將80mg 2-(4-{2-[4-(2-苯基亞胺基-3-苯基-4-氧代-噻唑烷-5-基甲叉基)-苯氧基]-乙氧基}-苯甲基)-丙二酸二乙酯溶于10mL甲醇，室溫下滴加5mL 1N氫氧化鋰水溶液，攪拌5小時(shí)。加入10mL水和20mL乙酸乙酯，充分混合后分出水層，加5N鹽酸水溶液調(diào)pH值為1-2。用10mL二氯甲烷萃取3次，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥。過濾，濃縮，得黃色固體，乙酸乙酯-石油醚重結(jié)晶，得產(chǎn)物2-(4-{2-[4-(2-巰基-2-羧基-乙烯基)-苯氧基]-乙氧基}-苯甲基)-丙二酸36mg，收率66.7％。
1H-NMR(300Hz，d6-DMSO)δ2.97(d，2H，J＝8.7)，3.53(t，1H，J＝8.7)，4.36(m，4H)，6.90(d，2H，J＝8.4)，7.11(d，2H，J＝8.4)，7.16(d，2H，J＝8.4)，7.68(d，2H，J＝8.4)，7.71(s，1H)。MS-EI m/z432(M+)。
實(shí)施例102-(4-{2-[4-(2-巰基-2-羧基-乙烯基)-苯氧基]-乙基}-苯氧基-2-甲基-丙酸將500mg對(duì)羥基苯乙醇、0.6mL 2-溴-2-甲基-丙酸乙酯、1g碳酸鉀和10mL乙腈混合，加熱回流過夜。TLC顯示反應(yīng)完全。濾除碳酸鉀，母液濃縮。殘余物用柱層析分離，洗脫液乙酸乙酯-石油醚(4∶1)，得無色油狀物產(chǎn)品2-[4-(2-羥基乙基)-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯450mg，收率46.7％。
1H-NMR(300Hz，CDCl3)δ1.23(t，3H，J＝7.2)，1.58(s，6H)，2.80(t，2H，J＝6.6)，3.82(t，2H，J＝6.6)，4.24(q，2H，J＝7.2)，6.79(d，2H，J＝8.4)，7.10(d，2H，J＝8.4)。
將150mg 2-[4-(2-羥基乙基)-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯、210mg 2-苯基亞胺基-3-苯基-5-(對(duì)羥基苯甲叉基)-噻唑烷-4-酮、262mg三苯基膦溶于10mL四氫呋喃，室溫下滴加0.2mL DEAD的四氫呋喃溶液，加畢，室溫?cái)嚢?4小時(shí)。蒸除溶劑，殘余物用柱層析分離，洗脫液乙酸乙酯-石油醚(4∶1)，得黃色固體產(chǎn)物2-(4-{2-[4-(2-苯基亞胺基-3-苯基-4-氧代-噻唑烷-5-基甲叉基)-苯氧基]-乙基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯200mg，收率55.4％。
1H-NMR(300Hz，d6-DMSO)δ1.13(t，3H，J＝6.9)，1.47(s，6H)，2.94(t，2H，J＝6.0)，4.12-4.17(m，4H)，6.69(d，2H，J＝8.4)，6.94(d，2H，J＝8.4)，7.03(d，2H，J＝8.4)，7.17(m，3H)，7.37(t，2H，J＝8.4)，7.47-7.54(m，7H)，7.74(s，1H)。
將150mg 2-(4-{2-[4-(2-苯基亞胺基-3-苯基-4-氧代-噻唑烷-5-基甲叉基)-苯氧基]-乙基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯溶于15mL甲醇，室溫下滴加5mL 1N氫氧化鋰水溶液，攪拌5小時(shí)。加入15mL水和20mL乙酸乙酯，充分混合后分出水層，加5N鹽酸水溶液調(diào)pH值為1-2。用10mL二氯甲烷萃取3次，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥。過濾，濃縮，得黃色固體，乙酸乙酯-石油醚重結(jié)晶，得產(chǎn)物2-(4-{2-[4-(2-巰基-2-羧基-乙烯基)-苯氧基]-乙基}-苯氧基-2-甲基-丙酸50mg，收率50.3％。
1H-NMR(300Hz，d6-DMSO)δ1.45(s，6H)，2.95(t，2H，J＝6.6)，4.12(t，2H，J＝6.6)，6.74(d，2H，J＝8.4)，7.03(d，2H，J＝8.4)，7.21(d，2H，J＝8.4)，7.63(m，3H)。MS-EI m/z402(M+)。
實(shí)施例112-{4-[2-(4-羧基苯氧基)-乙基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸將100mg 2-[4-(2-羥基乙基)-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯、60mg對(duì)羥基苯甲酸甲酯、262mg三苯基膦溶于10mL四氫呋喃，室溫下滴加0.2mL DEAD的四氫呋喃溶液，加畢，室溫?cái)嚢?4小時(shí)。蒸除溶劑，殘余物用柱層析分離，洗脫液乙酸乙酯-石油醚(4∶1)，得白色固體產(chǎn)物2-{4-[2-(4-甲氧?；窖趸?-乙基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯100mg，收率65.4％。
1H-NMR(300Hz，CDCl3)δ1.25(t，3H，J＝7.2)，1.58(s，6H)，3.03(t，2H，J＝7.2)，3.86(s，3H)，4.16(t，2H，J＝7.2)，4.22(q，2H，J＝7.2)，6.80(d，2H，J＝8.4)，6.89(d，2H，J＝8.4)，7.13(d，2H，J＝8.4)，7.97(d，2H，J＝8.4)。
將80mg 2-{4-[2-(4-甲氧?；窖趸?-乙基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯溶于15mL甲醇，室溫下滴加5mL 1N氫氧化鋰水溶液，攪拌5小時(shí)。加入15mL水和20mL乙酸乙酯，充分混合后分出水層，加5N鹽酸水溶液調(diào)pH值為1-2。用10mL二氯甲烷萃取3次，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥。過濾，濃縮，得黃色固體，乙酸乙酯-石油醚重結(jié)晶，得產(chǎn)物2-{4-[2-(4-羧基苯氧基)-乙基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸45mg，收率63.3％。
1H-NMR(300Hz，d6-DMSO)δ1.46(s，6H)，2.98(t，2H，J＝6.9)，4.22(t，2H，J＝6.9)，6.76(d，2H，J＝8.4)，7.01(d，2H，J＝8.7)，7.21(d，2H，J＝8.4)，7.86(d，2H，J＝8.7)。MS-EI m/z344(M+)。
實(shí)施例122-{4-[4-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯磺?；鵠-苯氧基}-2-甲基-丙酸將500mg 4，4’-二羥基二苯砜、1mL 2-溴-2-甲基-丙酸乙酯、700mg碳酸鉀、20mL乙腈混合，加熱回流過夜。濾除碳酸鉀，母液濃縮，得無色油狀物，得產(chǎn)物2-{4-[4-(1-乙氧?；?1-甲基-乙氧基)-苯磺?；鵠-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯550mg，收率57.5％。
1H-NMR(300Hz，CDCl3)δ1.19(t，6H，J＝7.2)，1.62(s，12H)，4.22(q，4H，J＝7.2)，6.83(d，4H，J＝9.0)，7.78(d，4H，J＝9.0)。
將400mg 2-{4-[4-(1-乙氧?；?1-甲基-乙氧基)-苯磺酰基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯溶于25mL甲醇，室溫下滴加8mL 1N氫氧化鋰水溶液，加畢，室溫?cái)嚢?小時(shí)。TLC顯示反應(yīng)完全。加入5N鹽酸水溶液調(diào)pH值至1-2，混合液用20mL二氯甲烷萃取3次，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥。過濾，濃縮，得無色油狀物產(chǎn)品2-{4-[4-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯磺?；鵠-苯氧基}-2-甲基-丙酸300mg，收率85.0％。
1H-NMR(300Hz，d6-DMSO)δ1.54(s，12H)，6.90(d，4H，J＝8.7)，7.81(d，4H，J＝8.7)。MS-EI m/z422(M+)。
實(shí)施例133-{4-[4-(3-羧基-苯甲氧基)-苯磺?；鵠-苯氧基甲基}-苯甲酸將3-溴甲基苯甲酸甲酯替代實(shí)施例12中的2-溴-2-甲基丙酸乙酯，按照實(shí)施例12所述制備方法制得。收率89.0％。
1H-NMR(300Hz，d6-DMSO)δ5.25(s，4H)，7.21(d，4H，J＝9.0)，7.52(t，2H，J＝7.5)，7.69(d，2H，J＝7.5)，7.87(d，4H，J＝9.0)，7.92(d，2H，J＝7.5)，8.01(s，2H)。MS-EI m/z518(M+)。
實(shí)施例142-(4-{5-[4-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-1H-吡唑-3-基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸將544mg對(duì)羥基苯乙酮、488mg對(duì)羥基苯甲醛、480mg氫氧化鈉和20mL乙醇混合，加熱至外浴120℃，常壓下蒸干溶劑后，在120℃反應(yīng)30分鐘后，冷卻至室溫。加入20mL水，滴加5N鹽酸水溶液調(diào)pH值至1-2，有黃色固體析出，過濾，用大量水洗滌，干燥，得產(chǎn)物4，4’-二羥基查爾酮873mg，收率90.9％。
1H-NMR(300Hz，d6-DMSO)δ6.84(d，2H，J＝8.7)，6.90(d，2H，J＝8.7)，7.58(d，1H，J＝15.0)，7.66(d，1H，J＝15.0)，7.72(d，2H，J＝8.7)，8.04(d，2H，J＝8.7)。
將90mg 4，4’-二羥基查爾酮、0.2mL 2-溴-2-甲基-丙酸乙酯、150mg碳酸鉀和10mL乙腈混合，加熱回流過夜。濾去碳酸鉀，母液濃縮，得淡黃色油狀物產(chǎn)物4，4’-二(1-甲基-1-羧基-乙氧基)-查爾酮110mg，收率62.7％。
1H-NMR(300Hz，CDCl3)δ1.24(m，6H)，1.64(s，6H)，1.66(s，6H)，4.25(m，4H)，6.83(d，2H，J＝9.0)，6.89(d，2H，J＝9.0)，7.43(d，1H，J＝15.6)，7.55(d，2H，J＝9.0)，7.77(d，1H，J＝15.6)，7.97(d，2H，J＝9.0)。
將100mg 4，4’-二(1-甲基-1-羧基-乙氧基)-查爾酮、0.2mL 85％水合肼、100mg 82％氫氧化鉀固體和10mL乙醇混合，加熱至外浴120℃，常壓下蒸干溶劑后，在120℃反應(yīng)30分鐘后，冷卻至室溫。加入20mL水，滴加5N鹽酸水溶液調(diào)pH值至1-2，有黃色固體析出，過濾，用大量水洗滌，干燥，得產(chǎn)物2-(4-{5-[4-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-1H-吡唑-3-基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸65mg，收率71.7％。
1H-NMR(300Hz，d6-DMSO)δ1.52(s，12H)，6.84(d，4H，J＝8.4)，6.87(s，1H)，7.70(d，4H，J＝8.4)。MS-EI m/z424(M+)。
實(shí)施例153-(4-{5-[4-(3-羧基-苯甲氧基)-苯基]-1H-吡唑-3-基}-苯氧甲基)-苯甲酸將3-溴甲基苯甲酸甲酯代替實(shí)施例14中的2-溴-2-甲基丙酸乙酯，按照實(shí)施例14的合成方法制備，收率57.2％。
1H-NMR(300Hz，d6-DMSO)δ5.19(s，4H)，6.97(s，1H)，7.09(d，4H，J＝8.4)，7.48(t，2H，J＝7.5)，7.67(d，2H，J＝7.5)，7.74(d，4H，J＝8.4)，7.90(d，2H，J＝7.5)，8.03(s，2H)。MS-EI m/z520(M+)。
權(quán)利要求
1.具有如下式(I)結(jié)構(gòu)的化合物、其幾何異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體和混合物，或其與可藥用酸和堿所成的鹽 其中，A選自-C6H4-CH2O-、-(CH2)m-、 B選自O(shè)、S、SO、SO2、NH、CO、-(CH2)m-、-(CH2)m-O-、-Y-(CH2)m-O-、 C選自-OCH2-C6H4-、-(CH2)m-、 X選自O(shè)、S、NH、CH2或CO；Y選自O(shè)、S、NH、CH2或CO；m選自0-5之間的整數(shù)；n選自0或1；R1、R2相同或不同、各自獨(dú)立地選自氫、C1-C6直鏈或支鏈的飽和或不飽和烴基、C3-C7環(huán)烴基、烷?；?、芳基、芳烷基、芳氧基、芳?；?-7元雜環(huán)基；R3選自氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基、羥基、氨基、甲氧基、乙氧基、芳基、芳烷基、芳氧基、芳?；?-7元雜環(huán)基；R4、R5相同或不同、各自獨(dú)立地選自氫、C1-C6直鏈或支鏈的飽和或不飽和烴基、乙?；⒎蓟?、芳烷基和5-7元雜環(huán)基；Ar選自苯基或苯并5-7元雜環(huán)基；所述芳基包括芳基、芳烷基、芳氧基和芳?；?，其中選自取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基和取代或未取代的聯(lián)苯基，取代基可以是1-4個(gè)選自鹵素、C1-C6直鏈或支鏈烴基、氰基、硝基、氨基、羥基、羥甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、C1-C4烷氧基、巰基、C1-C4?；?、苯基、苯烷基、苯氧基、苯甲酰基的基團(tuán)；所述雜環(huán)基含有1-3個(gè)選自氧、硫、氮的雜原子，并可任選地被苯基并合和/或被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、C1-C6直鏈或支鏈烴基、氰基、硝基、氨基、羥基、羥甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、C1-C4烷氧基、巰基、C1-C4?；?、苯基、苯烷基、苯氧基、苯?；幕鶊F(tuán)所取代。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于當(dāng)式I中Ar為苯基時(shí)，具有如下式(II)結(jié)構(gòu)的化合物，其幾何異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體和混合物，或其與可藥用酸和堿所成的鹽 其中，A選自-C6H4-CH2O-、-(CH2)m-、 B選自SO2、NH、CO、-(CH2)m-、-(CH2)m-O-、-Y-(CH2)m-O-、 X選自O(shè)、S、NH、CH2或CO；Y選自O(shè)、S、NH、CH2或CO；m選自0-5之間的整數(shù)；n選自0或1；R1、R2相同或不同、各自獨(dú)立地選自氫、C1-C6直鏈或支鏈的飽和或不飽和烴基、C3-C7環(huán)烴基、烷?；?、芳基、芳烷基、芳氧基、芳?；?-7元雜環(huán)基；R3選自氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基、羥基、氨基、甲氧基、乙氧基、芳基、芳烷基、芳氧基、芳?；?-7元雜環(huán)基；R4、R5相同或不同、各自獨(dú)立地選自氫、C1-C6直鏈或支鏈的飽和或不飽和烴基、乙?；⒎蓟?、芳烷基和5-7元雜環(huán)基；所述芳基包括芳基、芳烷基、芳氧基和芳?；?，其中選自取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基和取代或未取代的聯(lián)苯基，取代基可以是1-4個(gè)選自鹵素、C1-C6直鏈或支鏈烴基、氰基、硝基、氨基、羥基、羥甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、C1-C4烷氧基、巰基、C1-C4?；?、苯基、苯烷基、苯氧基、苯甲?；幕鶊F(tuán)；所述雜環(huán)基含有1-3個(gè)選自氧、硫、氮的雜原子，并可任選地被苯基并合和/或被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、C1-C6直鏈或支鏈烴基、氰基、硝基、氨基、羥基、羥甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、C1-C4烷氧基、巰基、C1-C4?；?、苯基、苯烷基、苯氧基、苯?；幕鶊F(tuán)所取代。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于當(dāng)式I中Ar為苯基時(shí)，具有如下式(III)結(jié)構(gòu)的化合物、其幾何異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體和混合物，或其與可藥用酸和堿所成的鹽 其中，A選自-C6H4-CH2O-、-(CH2)m-、 B選自SO2、NH、CO、-(CH2)m-、-(CH2)m-O-、-Y-(CH2)m-O-、 X選自O(shè)、S、NH、CH2或CO；Y選自O(shè)、S、NH、CH2或CO；m選自0-5之間的整數(shù)；n選自0或1；R1、R2相同或不同、各自獨(dú)立地選自氫、C1-C6直鏈或支鏈的飽和或不飽和烴基、C3-C7環(huán)烴基、烷?；?、芳基、芳烷基、芳氧基、芳?；?-7元雜環(huán)基；R3選自氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基、羥基、氨基、甲氧基、乙氧基、芳基、芳烷基、芳氧基、芳?；?-7元雜環(huán)基；R4、R5相同或不同、各自獨(dú)立地選自氫、C1-C6直鏈或支鏈的飽和或不飽和烴基、乙?；?、芳基、芳烷基和5-7元雜環(huán)基；所述芳基包括芳基、芳烷基、芳氧基和芳酰基，其中選自取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基和取代或未取代的聯(lián)苯基，取代基可以是1-4個(gè)選自鹵素、C1-C6直鏈或支鏈烴基、氰基、硝基、氨基、羥基、羥甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、C1-C4烷氧基、巰基、C1-C4?；?、苯基、苯烷基、苯氧基、苯甲?；幕鶊F(tuán)；所述雜環(huán)基含有1-3個(gè)選自氧、硫、氮的雜原子，并可任選地被苯基并合和/或被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、C1-C6直鏈或支鏈烴基、氰基、硝基、氨基、羥基、羥甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、C1-C4烷氧基、巰基、C1-C4酰基、苯基、苯烷基、苯氧基、苯酰基的基團(tuán)所取代。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，優(yōu)選實(shí)施方案選的優(yōu)選化合物為(Z)-3-[4-(2-羧基-2-巰基-乙烯基)-苯氧基甲基]-苯甲酸；(E)-3-[4-(2-羧基-2-巰基-乙烯基)-苯氧基甲基]-苯甲酸；4-[4-(2-羧基-2-巰基-乙烯基)-苯氧基甲基]-苯甲酸；3-[4-(2-羧基-2-巰基-乙基)-苯氧基甲基]-苯甲酸；4-[4-(2-羧基-2-巰基-乙基)-苯氧基甲基]-苯甲酸；4-{2-[4-(2-羧基-2-巰基-乙烯基)-苯氧基]乙氧基}-苯甲酸；4-{2-[4-(2-羧基-2-巰基-乙基)-苯氧基]乙氧基}-苯甲酸；4-{2-[4-(2-羧基-2-氨基-乙基)-苯氧基]乙氧基}-苯甲酸；4-(2-{4-[2-羧基-2-(2-苯甲酰苯胺基)-乙基]-苯氧基}乙氧基)-苯甲酸；4-{2-[4-(2-羧基-2-羥基-乙基)-苯氧基]乙氧基}-苯甲酸；4-{2-[4-(2-羧基-2-甲氧基-乙基)-苯氧基]乙氧基}-苯甲酸；4-{2-[4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯氧基]乙氧基}-苯甲酸；2-[4-(3-羧基-苯甲氧基)-苯基甲叉基]-丙二酸；2-[4-(4-羧基-苯甲氧基)-苯基甲叉基]-丙二酸；2-[4-(3-羧基-苯甲氧基)-苯甲基]-丙二酸；2-[4-(4-羧基-苯甲氧基)-苯甲基]-丙二酸；2-(4-{2-[4-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-乙氧基}-苯基甲叉基)-丙二酸；2-(4-{2-[4-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-乙氧基}-苯甲基)-丙二酸；3-(4-{2-[4-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-乙氧基}-苯基)-2-巰基-丙烯酸；3-(4-{2-[4-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-乙氧基}-苯基)-2-巰基-丙酸；3-(4-{2-[4-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-乙氧基}-苯基)-2-氨基-丙酸；3-(4-{2-[4-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-乙氧基}-苯基)-2-(2-苯甲酰苯胺基)-丙酸；3-(4-{2-[4-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-乙氧基}-苯基)-2-羥基-丙酸；3-(4-{2-[4-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-乙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸；3-(4-{2-[4-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-乙氧基}-苯基)-2-乙氧基-丙酸；3-[4-(3-羧基-苯甲氧基)-苯基]-2-氨基-丙酸；3-[4-(3-羧基-苯甲氧基)-苯基]-2-羥基-丙酸；3-[4-(3-羧基-苯甲氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸；3-[4-(3-羧基-苯甲氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸；3-[4-(3-羧基-苯甲氧基)-苯基]-2-(2-苯甲酰苯胺基)-丙酸；1，3-二[4-(2-羧基-2-巰基-乙烯基)-苯氧基]-丙烷；1，3-二[4-(2-羧基-2-巰基-乙基)-苯氧基]-丙烷；1，3-二[4-(2-羧基-2-氨基-乙基)-苯氧基]-丙烷；1，3-二{4-[2-羧基-2-(2-苯甲酰苯胺基)-乙基]-苯氧基}-丙烷；1，3-二[4-(2-羧基-2-羥基-乙基)-苯氧基]-丙烷；1，3-二[4-(2-羧基-2-甲氧基-乙基)-苯氧基]-丙烷；1，3-二[4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯氧基]-丙烷；1，2-二[4-(2-羧基-2-巰基-乙烯基)-苯氧基]-乙烷；1，2-二[4-(2-羧基-2-巰基-乙基)-苯氧基]-乙烷；1，2-二[4-(2-羧基-2-氨基-乙基)-苯氧基]-乙烷；1，2-二{4-[2-羧基-2-(2-苯甲酰苯胺基)-乙基]-苯氧基}-乙烷；1，2-二[4-(2-羧基-2-羥基-乙基)-苯氧基]-乙烷；1，2-二[4-(2-羧基-2-甲氧基-乙基)-苯氧基]-乙烷；1，2-二[4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯氧基]-乙烷；3-(4-{2-[4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-苯基)-2-巰基-丙烯酸；3-(4-{2-[4-(2-羧基-2-甲氧基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-苯基)-2-巰基-丙烯酸；3-(4-{2-[4-(2-羧基-2-羥基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-苯基)-2-巰基-丙烯酸；3-(4-{2-[4-(2-羧基-2-氨基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-苯基)-2-巰基-丙烯酸；3-(4-{2-[4-(2，2-二羧基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-苯基)-2-巰基-丙烯酸；5-(3-羧基-苯甲氧基)-L-色氨酸；5-(3-羧基-苯甲氧基)-D-色氨酸；5-(3-羧基-苯甲氧基)-N-(2-苯甲酰苯胺基)-色氨酸；5-(4-羧基-苯甲氧基)-色氨酸；6-(4-羧基-苯甲氧基)-色氨酸；6-(3-羧基-苯甲氧基)-色氨酸；5-{2-[4-(2-羧基-2-甲基-乙氧基)-苯基]-乙氧基}-色氨酸；5-{2-[4-(2-羧基-2-巰基-乙烯基)-苯氧基]-乙氧基}-色氨酸；5-{2-[4-(2-羧基-2-巰基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-色氨酸；5-{2-[4-(2-羧基-2-氨基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-色氨酸；5-{2-[4-(2-羧基-2-羥基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-色氨酸；5-{2-[4-(2-羧基-2-甲氧基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-色氨酸；5-{2-[4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-色氨酸；5-(2-{4-[2-羧基-2-(2-苯甲酰苯胺基)-乙基]-苯氧基}-乙氧基)-色氨酸；2-{4-[4-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯硫基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸；2-{4-[4-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯磺?；鵠-苯氧基}-2-甲基-丙酸；2-{4-[4-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯甲基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸；2-{4-[4-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯甲酰基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸；2-{4-[4-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯胺基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸；2-{4-[4-(3-羧基-苯甲氧基)-苯磺酰基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸；3-{4-[4-(3-羧基-苯甲氧基)-苯磺?；鵠-苯氧基甲基}-苯甲酸；4-{4-[4-(4-羧基-苯甲氧基)-苯磺酰基]-苯氧基甲基}-苯甲酸；4-{4-[4-(3-羧基-苯甲氧基)-苯磺?；鵠-苯氧基甲基}-苯甲酸；2-(4-{5-[4-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-1H-吡唑-3-基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸；2-(4-{5-[4-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-1-乙?；?吡唑-3-基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸；2-(4-{5-[4-(3-羧基-苯甲氧基)-苯基]-1H-吡唑-3-基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸；2-(4-{5-[4-(4-羧基-苯甲氧基)-苯基]-1H-吡唑-3-基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸；2-(4-{5-[4-(3-羧基-苯甲氧基)-苯基]-1-乙酰基-吡唑-3-基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸；3-(4-{5-[4-(3-羧基-苯甲氧基)-苯基]-1H-吡唑-3-基}-苯氧基甲基)-苯甲酸；3-(4-{5-[4-(3-羧基-苯甲氧基)-苯基]-1-乙?；?吡唑-3-基}-苯氧基甲基)-苯甲酸。
5.如權(quán)利要求1所述化合物的制備方法，由下列步驟組成
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物的制備方法，其特征在于當(dāng)權(quán)利要求1所述的化合物，其中n＝0時(shí)，1)B為-(CH2)m-O-，C為-(CH2)m-、 Ar為苯環(huán)時(shí)， 將化合物1和2溶于乙腈，加入碳酸鉀回流24小時(shí)后，過濾，濃縮，重結(jié)晶得到中間體3，3在氫氧化鋰水溶液和甲醇中室溫?cái)嚢柘滤獾玫侥繕?biāo)化合物4；2)B為-(CH2)m-O-，C為-CH＝C(SH)-，Ar為苯環(huán)時(shí)， 1，3-二苯基硫脲與氯乙酸在醋酸鈉和乙醇中回流24小時(shí)，得到中間體9，9與羥基苯甲醛在哌啶和乙醇條件下縮合得到中間體10，10與化合物1在碳酸鉀和乙腈中回流得到中間體11，11在氫氧化鋰水溶液和甲醇中水解得到目標(biāo)物12；3)B為O、S、NH時(shí)， 化合物13和14在碳酸鉀和乙腈條件下回流得到中間體15，15在氫氧化鋰水溶液和甲醇中水解得到目的物16；4)B為SO、SO2、CO、-(CH2)m-時(shí)， 化合物13和17溶于干燥的四氫呋喃，-78攝氏度條件下滴加正丁基鋰的四氫呋喃溶液，加畢，保持低溫?cái)嚢?小時(shí)，得到中間體18，18在氫氧化鋰水溶液和甲醇中水解得到最終產(chǎn)物16b；5)B為-Y-(CH2)m-O-時(shí)， 化合物19與二溴烷烴化合物在碳酸鉀和乙腈中回流得到中間體20，20與21在碳酸鉀和乙腈中回流得到中間體22，22在氫氧化鋰水溶液和甲醇中水解得到目標(biāo)物23。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物的制備方法，其特征在于，當(dāng)C為 時(shí)，中間體2的制備如下 將芐氧基苯酚(5)與2-取代溴乙酸乙酯在碳酸鉀和乙腈中回流，得到中間體6，6在氫氣和鈀碳條件下脫芐得到中間體2a；C為 X＝NH，R3為2-苯甲酰苯胺基時(shí)，中間體2的制備方法為 將酪氨酸甲酯7與2-苯甲酰基環(huán)己酮8在鈀碳和苯甲醚中回流24小時(shí)，得到中間體2b。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物的制備方法，其特征在于當(dāng)權(quán)利要求1所述的化合物，其中當(dāng)n＝1時(shí)，1)A為 B為-(CH2)m-O-，C為-(CH2)m-、 Ar為苯環(huán)時(shí)， 化合物24與2-取代溴乙酸乙酯在碳酸鉀和乙腈中回流得到中間體25，25與化合物2溶于四氫呋喃在DEAD和三苯基膦條件下攪拌得到中間體26，26在氫氧化鋰水溶液和甲醇中水解得到目標(biāo)物27；2)A為-C6H4-CH2O-、 B為SO2、CH2、CO，C為-OCH2-C6H4-、 Ar為苯環(huán)時(shí)， 化合物28與2-取代溴乙酸乙酯或溴甲基苯甲酸乙酯在碳酸鉀和乙腈中回流反應(yīng)得到中間體29，29氫氣和鈀碳條件下脫芐得到中間體30，30與2-取代溴乙酸乙酯或溴甲基苯甲酸乙酯在碳酸鉀和乙腈中回流反應(yīng)得到中間體31，31在氫氧化鋰水溶液和甲醇中水解得到目標(biāo)物32；3)A為-C6H4-CH2O-、 B為 C為-OCH2-C6H4-、 Ar為苯環(huán)時(shí)， 芐氧基苯乙酮33與羥基苯甲醛34在氫氧化鈉和乙醇中反應(yīng)得到中間體35，35與2-取代溴乙酸乙酯或溴甲基苯甲酸乙酯在碳酸鉀和乙腈中回流得到中間體36，36在氫氣和鈀碳條件下脫芐生成中間體37，37與2-取代溴乙酸乙酯或溴甲基苯甲酸乙酯在碳酸鉀和乙腈中回流得到中間體38，38與水合肼在氫氧化鉀和乙醇條件下生成目標(biāo)物39。
9.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于該類化合物組成的藥物組合物包含有效量(以重量百分比計(jì))大于65％以上，藥學(xué)上可接受的賦形劑載體或稀釋液(以重量百分比計(jì))為0.5-40％。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的藥物組合物，其特征在于組合物組成的制劑形式為片劑、膠囊、粉末、糖漿、懸浮液或氣霧劑。
11.如權(quán)利要求1所述的式(I)結(jié)構(gòu)的化合物、其幾何異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體和混合物，或其與可藥用酸和堿所成的鹽的用途，在制備預(yù)防和治療由核受體調(diào)控失調(diào)而引起的疾病包括(II)型糖尿病的藥物中應(yīng)用。
12.根據(jù)權(quán)利要求9所述的用途，其特征在于作為PPARα、δ、γ的單一或多重激動(dòng)劑或拮抗劑的用途。
全文摘要
本發(fā)明提供式(I)所示化合物、其幾何異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體和混合物，或其與可藥用酸和堿所成的鹽，式(I)中各取代基的定義見說明書。還提供該類化合物的制備方法和含該類化合物的藥物組合物。該類化合物作為PPARα、δ、γ的單一或多重激動(dòng)劑或拮抗劑，可通過激活(或拮抗)RXR/PPAR異二聚體，參與調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄，從而有效地治療或預(yù)防II型糖尿病。
文檔編號(hào)C07C63/00GK1861560SQ200510025809
公開日2006年11月15日 申請(qǐng)日期2005年5月13日 優(yōu)先權(quán)日2005年5月13日
發(fā)明者沈建華, 蔣華良, 黃蔚, 沈旭, 柳紅, 羅小民, 張旭, 唐瑾 申請(qǐng)人:中國科學(xué)院上海藥物研究所