專利名稱：2－甲基－3－硝基苯基烷基胺衍生物或其鹽的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及有機化學領域，特別涉及一種2-甲基-3-硝基苯基烷基胺衍生物或其鹽的制備方法。
背景技術：
2-甲基-3-硝基苯基烷基胺衍生物(I)化合物作為一種重要的有機合成中間體，廣泛應用于化工和醫(yī)藥領域。
式中n是1或2，R1和R2表示氫、直鏈或支鏈C1-C5烷基、芐基或表示可被烷基取代的苯基。
目前，2-甲基-3-硝基苯基烷基胺衍生物(I)的制備方法主要有以下幾種1)歐洲專利EP 0113964描述了在四氫呋喃中用硼烷還原劑還原酰胺，制備得到化合物(I)(n＝2，R1，R2為氫、直鏈或支鏈C1-C5的烷基、芐基)。
2)文獻J.Med.Chem.1985，28，10，1533-1536描述了在四氫呋喃中用硼烷還原劑還原2-甲基-3-硝基苯甲酸，制備得到化合物(III)(n＝2，R1，R2為正丙烷基)。
就工業(yè)生產(chǎn)而言，上述文獻報道的方法有明顯的缺點它們均用到了價格昂貴、劇毒的硼烷還原劑，該還原劑本身特性決定了反應需要在絕對無水的條件下操作，對反應體系要求嚴格，無論在實驗室還是在工業(yè)上都難以操作。

發(fā)明內(nèi)容
為了克服現(xiàn)有技術的缺陷，本發(fā)明的目的在于提供一種經(jīng)濟、安全和方便地制備2-甲基-3-硝基苯基烷基胺衍生物(I)或其鹽的方法。
以2-甲基-3-硝基苯基烷基酸(II)為原料在路易斯酸的存在下經(jīng)金屬硼烷還原劑還原，得到中間體2-甲基-3-硝基苯基烷基醇(III)；化合物(III)經(jīng)磺?；玫絉′取代的磺酸的2-甲基-3-硝基苯基烷酯(V)，化合物(V)再與R1，R2取代胺(VI)發(fā)生取代發(fā)應得到2-甲基-3-硝基苯基烷基胺衍生物(I)，根據(jù)需要化合物(I)可與常規(guī)酸反應得到相應的鹽。
2-甲基-3-硝基苯基烷基胺衍生物(I)的化合物，式中n表示1或2；R1和R2 分別表示氫、直鏈或支鏈C1-C5的烷基、芐基或者表示可被烷基取代的苯基；本發(fā)明所述化合物(I)的制備方法采用如下反應進行， 式中n、R1和R2具有上述化合物(I)所給的含義，R′表示可被鹵素取代的直鏈或支鏈C1-C4烷基、可被烷基取代的苯基，該方法包含如下步驟(1)2-甲基-3-硝基苯基烷基酸(II)在有機溶劑中在路易斯酸的存在下采用金屬硼還原劑還原得到2-甲基-3-硝基苯基烷基醇(III)；(2)化合物(III)在有機堿性物質(zhì)作用下和R′SO2Cl(IV)在常用有機溶劑中進行磺?；磻玫絉′取代的磺酸的2-甲基-3-硝基苯基烷酯(V)；(3)化合物(V)與R1，R2取代的胺(VI)在常用有機溶劑中進行胺化反應得到2-甲基-3-硝基苯基烷基胺衍生物(I)。
優(yōu)選的，R1和/或R2為正丙基；較優(yōu)選的n表示2。
優(yōu)選的，R′表示對甲苯基、甲基或者三氟甲基。
第一步還原反應，所述的金屬硼還原劑選自硼氫化鈉、硼氫化鋰、硼氫化鉀，所述的路易斯酸對還原反應起到催化的作用，常用的路易斯酸為三氟化硼或者三氯化鋁；反應采用的有機溶劑為低級醇(如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇等)、水、芳香烴(如甲苯、二甲苯等)、醚類(如四氫呋喃、乙二醇二甲醚、二惡烷等)、鹵代烷烴(二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等)等。
所述反應還原劑的用量可為1摩爾量的化合物(II)使用等摩爾量到6倍摩爾量的還原劑，常采用為1摩爾量到3倍摩爾量的還原劑。
第二步磺?；磻?，還原反應得到的化合物(III)與化合物(IV)反應使用一種或者多種有機堿性物質(zhì)作為敷酸劑，以利于反應的進行，常用的有機堿性物質(zhì)為三乙胺、吡啶、N-甲基嗎啡啉、喹啉、二異丙基乙基胺等。反應溶劑為低級醇(如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇等)、酮(如丙酮等)、芳香烴(如甲苯、二甲苯等)、醚類(如四氫呋喃、乙二醇二甲醚、二惡烷等)、鹵代烷烴(二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等)、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亞砜、乙腈等；反應物的物質(zhì)量之比為1摩爾量的化合物(III)使用等1爾量到3倍摩爾量的化合物(IV)，優(yōu)選為1摩爾量到2倍摩爾量的化合物(IV)。
第三步胺化反應，通過磺?；磻玫交衔?V)與取代胺(VI)反應，制備得到目標化合物(I)。反應溶劑為低級醇(如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇等)、芳香烴(如甲苯、二甲苯等)、醚類(如四氫呋喃、乙二醇二甲醚、二惡烷等)、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亞砜、乙腈等；反應物的物質(zhì)量比可為1摩爾量的化合物(V)使用1摩爾量至20摩爾量的化合物(VI)，常采用5摩爾量到15摩爾量的化合物(VI)。
本發(fā)明制備的衍生物(I)，可根據(jù)需要，與常規(guī)酸反應制備得到相應的鹽。這些常規(guī)酸可為無機酸，如鹽酸、硫酸、磷酸等；有機酸如馬來酸、富馬酸、草酸、酒石酸、檸檬酸等。
本發(fā)明的方法與上述文獻報道的方法相比，由于采用金屬硼還原劑取代價格昂貴、劇毒的硼烷還原劑，使得反應操作更簡單方便(無需絕對無水條件)，是一種經(jīng)濟地制備2-甲基-3-硝基苯基烷基胺衍生物(I)或其鹽的方法，不僅適合實驗室少量制備，也適合工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。
具體實施方法下面結(jié)合實施例進一步闡明本發(fā)明的內(nèi)容，這些實施例并非是對本發(fā)明范圍或精神的限制。
實施例1 2-甲基-3-硝基苯甲醇的制備將2-甲基-3-硝基苯甲酸(45.3g，0.25mol)溶于300ml四氫呋喃溶液中，低溫攪拌下，加入硼氫化鈉(12.3g，0.325mol)，再滴加三氟化硼的乙醚溶液(44ml，0.35mol)。攪拌反應完全。冰浴下，向反應液中滴加水450mL。減壓除去四氫呋喃溶劑，用二氯甲烷萃取減壓的剩余物，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，除去溶劑，即得到黃色2-甲基-3-硝基苯甲醇(37.2g，89％)。
實施例2 2-甲基-3-硝基苯甲醇的制備將2-甲基-3-硝基苯甲酸(48g，0.265mol)溶于300ml二乙二醇二甲醚溶液中，冷去攪拌下，加入硼氫化鈉(12.5g，0.33mol)，待溫度降至5℃時，滴加三氯化鋁(16.8g，0.126mol)的二乙二醇二甲醚60mL溶液，加完后室溫攪拌直到反應完全。減壓除去溶劑，冷卻后，倒入含70mL濃鹽酸的500mL的冰水中，析出固體，過濾，水洗，得粗品，乙醇重結(jié)晶得到黃色2-甲基-3-硝基苯甲醇(38g，86％)。
實施例3 甲磺酸2-甲基-3-硝基芐酯的制備將2-甲基-3-硝基苯甲醇(36g，0.22mol)溶入300mL二氯甲烷中，并加入三乙胺(43.9mL，0.33mol)。冰浴攪拌下，滴加甲磺酰氯(18.8mL，0.24mol)，室溫攪拌0.5小時。加入適量飽和氯化銨溶液淬滅反應，分層，水層用適量二氯甲烷萃取一次，合并有機層。水洗，5％碳酸氫鈉洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥。除去溶劑，油泵抽干得甲磺酸2-甲基-3-硝基芐酯(47.4g，88％)。
實施例4 N，N-二正丙基-(2-甲基-3-硝基)芐胺的制備將甲磺酸2-甲基-3-硝基芐酯(47g，0.19mol)懸浮于25mL乙醇中，并加入二正丙胺(262mL，1.9mol)，加熱回流2.5h。蒸出溶劑，剩余物溶于適量乙酸乙酯中，水洗，5％碳酸氫鈉洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥。濃縮后柱層析分離，得到N，N-二正丙基-(2-甲基-3-硝基)芐胺(38.0g，80％)實施例5 N，N-二正丙基-(2-甲基-3-硝基)芐胺鹽酸鹽的制備將N，N-二正丙基-(2-甲基-3-硝基)芐胺(35g，0.14mol)溶于50mL濃度為3N的鹽酸水溶液中，攪拌、過濾、干燥得到N，N-二正丙基-(2-甲基-3-硝基)芐胺鹽酸鹽(34.9g，87％)。
實施例6 N，N-二正丙基-(2-甲基-3-硝基)芐胺酒石酸鹽的制備將N，N-二正丙基-(2-甲基-3-硝基)芐胺(18g，0.072mol)及酒石酸(12g，0.08mol)溶于25mL乙醇溶液中，攪拌、過濾、干燥得到N，N-二正丙基-(2-甲基-3-硝基)芐胺酒石酸鹽(23.9g，83％)。
實施例7 2-(2-甲基-3-硝基苯基)乙醇的制備將2-(2-甲基-3-硝基苯基)乙酸(40.0g，0.2mol)溶于250mL四氫呋喃中，冷去攪拌下，加入硼氫化鈉(10g，0.26mol)，加完后待溫度降至5℃時，滴加三氟化硼的乙醚溶液(35.2ml，0.28mol)。反應完全后冷卻向反應液中滴加400水mL。減壓除去四氫呋喃，用二氯甲烷萃取減壓的剩余物，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，除去溶劑，即得到淺黃色油狀物2-(2-甲基-3-硝基苯基)乙醇(37g，99％)。
實施例8 甲磺酸2-(2-甲基-3-硝基苯基)乙基酯的制備將2-(2-甲基-3-硝基苯基)乙醇(22.12g，0.122mol)溶入200mL二氯甲烷中，并加入三乙胺(25.5mL，0.183mol)。冰浴攪拌下，滴加甲磺酰氯(10.45mL，0.134mol)，室溫攪拌反應完全后，加入適量飽和氯化銨溶液淬滅反應，分層，水層用適量二氯甲烷萃取，合并有機層。水洗，5％碳酸氫鈉洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥。除去溶劑，烘干得到甲磺酸2-(2-甲基-3-硝基苯基)乙基酯(29.38g，93％)。
實施例9 對甲苯磺酸2-(2-甲基-3-硝基苯基)乙基酯的制備將2-(2-甲基-3-硝基苯基)乙醇(20g，0.11mol)溶入200mL二氯甲烷中，并加入吡啶(44.4mL，0.55mol)。冰浴攪拌下，滴加對甲苯磺酰氯(25.3g，0.132mol)，室溫攪拌過夜。加入適量飽和氯化銨溶液淬滅反應，分層，水層用適量二氯甲烷萃取一次，合并有機層。水洗，5％碳酸氫鈉洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥。除去溶劑，油泵抽干得對甲苯磺酸2-(2-甲基-3-硝基苯基)乙基酯(31g，84％)。
實施例10 三氟甲磺酸2-(2-甲基-3-硝基苯基)乙基酯的制備將2-(2-甲基-3-硝基苯基)乙醇(18.1g，0.1mol)溶入200mL二氯甲烷中，并加入吡啶(40.4mL，0.5mol)。冰浴攪拌下，滴加三氟甲磺酰氯(28.5g，0.11mol)，室溫攪拌反應完全后，加入適量飽和氯化銨溶液淬滅反應，分層，水層用適量二氯甲烷萃取，合并有機層。水洗，5％碳酸氫鈉洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥。除去溶劑，油泵抽干得三氟甲磺酸2-(2-甲基-3-硝基苯基)乙基酯(23.8g，76％)。
實施例11 N，N-二正丙基-2-(2-甲基-3-硝基苯基)乙胺的制備將甲磺酸2-甲基-3-硝基芐酯(29.38g，0.113mol)懸浮于15mL乙醇中，并加入二正丙胺(156mL，1.13mol)。加熱回流反應，蒸出溶劑，剩余物溶于適量乙酸乙酯中，水洗，5％碳酸氫鈉洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥。濃縮后減壓蒸餾，收集140-145℃/0.6mmHg餾分，得到N，N-二正丙基-2-(2-甲基-3-硝基苯基)乙胺(24.0g，85％)。
實施例12 N-正丙基-2-(2-甲基-3-硝基苯基)乙胺的制備將甲磺酸2-甲基-3-硝基苯基乙基酯(20g，0.077mol)懸浮于20mL乙醇中，并加入正丙胺(64mL，0.77mol)，加熱回流10h。蒸出溶劑，剩余物溶于適量乙酸乙酯中，水洗，5％碳酸氫鈉洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥。濃縮后，柱分離得到N-正丙基-2-(2-甲基-3-硝基苯基)乙胺(13.8g，81％)實施例13 N-芐基-N-正丙基-2-(2-甲基-3-硝基苯基)乙胺的制備將N-芐基正丙胺(25.7g，0.17mol)及甲磺酸2-甲基-3-硝基苯基乙基酯(21.68g，0.0837mol)溶入100mL無水乙醇中，加熱回流18h，基本反應完全，除去溶劑，柱分離，得到淺黃色油狀物N-芐基-N-正丙基-2-(2-甲基-3-硝基苯基)乙胺(20.1g，77％)。
實施例14 N，N-二正丙基-2-(2-甲基-3-硝基苯基)乙胺的制備將對甲苯磺酸2-(2-甲基-3-硝基苯基)乙基酯(29g，0.087mol)懸浮于15mL乙醇中，并加入二正丙胺(119mL，0.87mol)。加熱回流過夜。蒸出溶劑，剩余物溶于適量乙酸乙酯中，水洗，5％碳酸氫鈉洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥。濃縮后減壓蒸餾，收集140-145℃/0.6mmHg餾分，得到N，N-二正丙基-2-(2-甲基-3-硝基苯基)乙胺(16.53g，76％)。
實施例15 N，N-二正丙基-2-(2-甲基-3-硝基苯基)乙胺鹽酸鹽的制備將N，N-二正丙基-2-(2-甲基-3-硝基苯基)乙胺(29.38g，0.113mol)溶于40mL濃度為3N的鹽酸水溶液中，攪拌、過濾、干燥得到N，N-二正丙基-2-(2-甲基-3-硝基苯基)乙胺鹽酸鹽(24.0g，85％)。
實施例16 N，N-二正丙基-2-(2-甲基-3-硝基苯基)乙胺酒石酸鹽的制備將N-(2-甲基-3-硝基苯基乙基)-N-丙基-1-丙胺(28g，0.106mol)及酒石酸(16.5g，0.11mol)溶于50mL乙醇溶液中，攪拌、過濾、干燥得到N，N-二正丙基-2-(2-甲基-3-硝基苯基)乙胺酒石酸鹽(35.5g，81％)。
權利要求
1. 2-甲基-3-硝基苯基烷基胺衍生物(I)或其鹽的制備方法， 式中n表示1或2，R1和R2分別表示氫、直鏈或支鏈C1-C5烷基、芐基或表示可被烷基取代的苯基，該方法包含如下步驟(1)2-甲基-3-硝基苯基烷基酸(II)在有機溶劑中在路易斯酸存在下采用金屬硼還原劑進行還原反應得到2-甲基-3-硝基苯基烷基醇(III)；(2)化合物(III)在有機堿性物質(zhì)作用下和R′SO2Cl(IV)在常用有機溶劑中進行磺?；磻玫絉′取代的磺酸的2-甲基-3-硝基苯基烷酯(V)，其中，R′表示可被鹵素取代的直鏈或支鏈C1-C4烷基或可被烷基取代的苯基；(3)化合物(V)與R1，R2取代的胺(VI)在常用有機溶劑中進行胺化反應得到2-甲基-3-硝基苯基烷基胺衍生物(I)；(4)根據(jù)需要，化合物(I)進行成鹽反應。
2.根據(jù)權利要求1所述的方法，所述步驟(1)中的路易斯酸為三氟化硼或者三氯化鋁。
3.根據(jù)權利要求1或2所述的方法，其中，R′為對甲苯基、甲基或者三氟甲基。
4.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中，R1和/或R2為正丙基。
5.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中，n為2。
全文摘要
一種制備2－甲基－3－硝基苯基烷基胺衍生物(I)或其鹽的制備方法，該方采用2－甲基－3－硝基苯基烷基酸(II)為原料，經(jīng)在路易斯酸的存在下金屬硼還原劑還原，磺酰化反應和胺化取代得到2－甲基－3－硝基苯基烷基胺衍生物(I)，根據(jù)需要，化合物(I)與常規(guī)酸進行成鹽反應。該方法由于避免了價格昂貴、劇毒的硼烷還原劑的使用，使得反應操作更加簡單方便，是一種經(jīng)濟地制備2－甲基－3－硝基苯基烷基胺衍生物(I)或其鹽的方法，不僅適合實驗室少量制備，也適合工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。
文檔編號C07C209/08GK1887853SQ20051002716
公開日2007年1月3日 申請日期2005年6月27日 優(yōu)先權日2005年6月27日
發(fā)明者潘強彪, 賈慧琴 申請人:上海奧博生物醫(yī)藥技術有限公司, 浙江華海藥業(yè)股份有限公司