專利名稱：一種制備3－芳氧基－3－芳基丙胺的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及3-芳氧基-3-芳基丙胺的一種制備方法，屬化工合成領(lǐng)域，特別是涉及用3-芳基-3-羥基丙胺與鹵代芳烴反應(yīng)制備3-芳氧基-3-芳基丙胺的方法。
背景技術(shù)：
某些具有3-芳氧基-3-芳基丙胺結(jié)構(gòu)的化合物對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有活性，托莫西汀(Tomoxetine，N-甲基-3-(2-甲基苯基)-3-苯丙胺鹽酸鹽)就是其中之一。它是選擇性5-羥色胺(5-HT)再攝取抑制劑，為一口服抗抑郁藥，也是很好的治療注意力缺陷障礙和多動(dòng)癥的藥物。度洛西汀(Duloxetine，N，N-二甲基-3-(1-萘基)-3-噻吩基丙胺鹽酸鹽)也是其中之一，度洛西汀為5-羥色胺(5-HT)和腎上腺素(NA)再攝取抑制劑，是唯一可緩解糖尿病周圍神經(jīng)病引起的疼痛的藥物。這些化合物的制備過(guò)程中，最關(guān)鍵的是3-芳氧基-3-芳基丙胺的制備。
US4018895所報(bào)道的是以3-溴代-1-苯丙氯和鄰甲酚成醚，再單甲胺胺化制備而得3-芳氧基-3-芳基丙胺的，但是該方法中3-溴代-1-苯丙氯和鄰甲酚成醚時(shí)容易發(fā)生消除，最終產(chǎn)生很多的副產(chǎn)物很難除去。另有文獻(xiàn)報(bào)道將3-芳基-3-羥基丙胺經(jīng)Boc保護(hù)、Mistunobu反應(yīng)制備得到3-芳氧基-3-芳基丙胺，但是此路線所用的溶劑比較昂貴而且后處理很難，最后的收率也不高。所以用3-芳基-3-羥基丙胺與鹵代芳烴反應(yīng)制備3-芳氧基-3-芳基丙胺的方法很值得研究。
通過(guò)芳環(huán)上的親核反應(yīng)合成3-芳基氧基-3-芳基丙胺可以參考以下文獻(xiàn)U.S.Pat.Nos.5225585；5166437；5023269；4956388；5362886和5023269；TetrahedronLetters，31(49)，7101～7104(1990)以及WO94/00416。
3-羥基-3-芳基丙胺與活性較大的鹵代芳烴相當(dāng)容易發(fā)生親核取代反應(yīng)，如U.S.Pat.No.584721報(bào)道了N-甲基3-羥基苯丙胺和4-三氟甲基-1-氯苯在1，3-二甲基-2-咪唑啉酮和N-甲基吡咯烷酮中反應(yīng)，得到N-甲基-(4-三氟甲基苯氧基)-3-苯基丙胺(氟西汀)的合成方法。但是3-羥基-3-芳基丙胺與活性較差的鹵代芳烴反應(yīng)時(shí)就有一定困難。
但盡管如此，通過(guò)3-羥基-3-芳基丙胺與鹵代芳烴的醚化反應(yīng)制備3-芳氧基-3-芳基丙胺還是值得嘗試的。相較于其他取代方法(如Mitsunobu反應(yīng)，鹵代物的酚取代)，考慮到直接用3-芳基-3-羥基丙胺做底物的價(jià)格較低廉，芳烴的親核取代方法還是有較好的應(yīng)用前景。
US6541668報(bào)道了3-芳氧基-3-芳基丙胺的合成，但其所用的堿為叔丁醇鹽，很不穩(wěn)定，而且價(jià)格昂貴，所用溶劑是1，3-二甲基-2-咪唑啉酮或N-甲基吡咯烷酮，價(jià)格同樣昂貴。反應(yīng)在75～140℃下進(jìn)行12～48h，反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)且耗能大，在收率方面也沒(méi)有滿意的結(jié)果。
另外，在Tetrahedron Letter.，35，1339～1342(1994)中也報(bào)道了用活性較差的鹵代芳烴進(jìn)行親核取代反應(yīng)，如2-氟甲苯和(S)-N-甲基-3-苯基-3-羥基丙胺的醇鹽在DMSO中反應(yīng)，以NaH作為堿，但是收率一般。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種安全、經(jīng)濟(jì)、收率高的3-芳氧基-3-芳基丙胺的制備方法。
經(jīng)過(guò)多年的努力，已經(jīng)找到一種如式(I)所示的3-芳氧基-3-芳基丙胺的制備方法，
式中Ar是苯基或2-噻吩基；Ar1是1-萘基，2-甲氧基苯基，2-甲硫基苯基或2-甲基苯基；G是H或甲基，該方法是將式(II)所示的3-羥基-3-芳基丙胺 Ar和G的定義如上，和式(III)所示的鹵代芳烴反應(yīng)，Ar1-X(III)Ar1定義如上；X是氟或氯，反應(yīng)在非質(zhì)子極性或非極性溶劑中、在堿性條件下進(jìn)行，溫度為0-140℃。
其中，所采用的非質(zhì)子極性或非極性溶劑選自乙腈，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，N，N-二甲基乙酰胺(DMAc)，二甲亞砜(DMSO)，1，3-二甲基-2-咪唑啉酮，N-甲基吡咯烷酮，六甲基磷酰胺(HMPA)，苯，甲苯或二甲苯；堿性條件所用的堿包括堿金屬或堿土金屬的氫氧化物如KOH，NaOH，Ba(OH)2，Ca(OH)2等或堿金屬、堿土金屬鹽如Na2CO3，K2CO3等；理想的溫度范圍是溫度為95～110℃；反應(yīng)時(shí)間通常需要1～48h，優(yōu)選2-12小時(shí)。
本發(fā)明對(duì)其所用的堿，溶劑，反應(yīng)溫度，反應(yīng)時(shí)間以及物料配比都做了相應(yīng)的研究和摸索，取得了很好的效果，不管是在堿，還是反應(yīng)上都做了很好的改進(jìn)。本制備方法所用的所有試劑皆有市售。
文獻(xiàn)US6541668報(bào)道了用1，3-二甲基-2-咪唑酮和N-甲基毗咯烷酮做溶劑，叔丁醇鉀存在的條件下制備3-芳氧基-3-芳基丙胺。本專利的工藝不但可以采用文獻(xiàn)US6541668中的兩種溶劑，而且發(fā)現(xiàn)了很多更加便宜的溶劑即非質(zhì)子極性或非極性溶劑，包括乙腈，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，N，N-二甲基乙酰胺(DMAc)，二甲亞砜(DMSO)，六甲基磷酰胺(HMPA)，苯，甲苯，二甲苯等，這些溶劑易得而且價(jià)格便宜，另外這些溶劑中很多都是沸點(diǎn)較低、容易回收，從而大大降低了成本，對(duì)環(huán)境污染少。同時(shí)在本發(fā)明中我們采用了堿金屬或堿土金屬的氫氧化物如KOH，NaOH，Ba(OH)2，Ca(OH)2等或堿金屬、堿土金屬鹽如Na2CO3，K2CO3等作為該反應(yīng)的堿，代替了文獻(xiàn)US6541668中的叔丁醇類堿，并取得了很好的效果，這樣一來(lái)，不但解決了有機(jī)堿的不穩(wěn)定性而帶來(lái)的操作不便，對(duì)設(shè)備要求高等問(wèn)題，而且無(wú)機(jī)堿的價(jià)格也要比叔丁醇鉀低很多，尤其是堿金屬或堿土金屬的氫氧化物即穩(wěn)定又便宜，這樣大大降低了成本。同時(shí)本發(fā)明通過(guò)控制堿的用量極大的縮短了反應(yīng)時(shí)間，反應(yīng)時(shí)間1-48小時(shí)，尤其以2-12小時(shí)為佳，通過(guò)縮短反應(yīng)周期，節(jié)約了大量的能耗。而且該反應(yīng)最終的收率也很高。該方法操作簡(jiǎn)便，反應(yīng)時(shí)間短，對(duì)設(shè)備要求毫不苛刻，所用的試劑廉價(jià)易得且收率高致使成本大大下降，因此本發(fā)明所涉制備方法具有工業(yè)實(shí)用性。
本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，取得了很顯著的效果。
具體實(shí)施例方式
下面通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步闡述，實(shí)施例為理解發(fā)明而非限制權(quán)利范圍。
實(shí)施例一將N-甲基-3-苯基-3-羥基丙胺41g(0.25mol)、KOH 140g(2.5mol)、DMSO200ml投入三口燒瓶。升溫到100℃，加入2-甲氧基氟苯37.8g，反應(yīng)12小時(shí)，減壓回收溶劑，降溫后加水?dāng)嚢?，用甲苯萃取，除去溶劑后，減壓蒸餾得到N-甲基-3-(2-甲氧基苯基)-3-苯丙胺55.4g，收率82％。
實(shí)施例二將N-甲基-3-苯基-3-羥基丙胺41g(0.25mol)、KOH 84g(1.5mol)、甲苯200ml投入三口燒瓶。升溫到100℃，加入2-甲硫基氟苯42.6g，反應(yīng)12小時(shí)，除去溶劑后，減壓蒸餾得到N-甲基-3-(2-甲硫基苯基)-3-苯丙胺51.6g，收率72％。
實(shí)施例三將N-甲基-3-苯基-3-羥基丙胺41g(0.25mol)、NaOH 150g(3.75mol)、DMAc 200ml投入三口燒瓶。升溫到95℃，加入33g鄰氟甲苯，反應(yīng)8小時(shí)，減壓回收溶劑，降溫后加水?dāng)嚢?，用甲苯萃取，除去溶劑后，得N-甲基-3-(2-甲基苯基)-3-苯丙胺即托莫西汀消旋堿57.4克，收率90％。
實(shí)施例四將實(shí)施例三的DMAc改為DMSO，其余條件同實(shí)施例三，收率83.5％。
實(shí)施例五
將DMF 30ml、N，N-二甲基-3-噻吩-3-羥基丙胺5.0g(0.027mol)，K2CO318.6g(0.135mol)投入到三口燒瓶中，滴加1-氟萘4.8g(0.033mol)，升溫至110℃反應(yīng)4h，停止。減壓回收溶劑，降溫后加水?dāng)嚢?，用甲苯萃取，甲苯層蒸除溶劑后減壓蒸餾，得N，N-二甲基-3-(1-萘基)-3-噻吩基丙胺即度洛西汀中間體5.69g，收率71.4％。
權(quán)利要求
1.一種如式(I)所示的3-芳氧基-3-芳基丙胺的制備方法， 式中Ar是苯基或2-噻吩基；Ar1是1-萘基，2-甲氧基苯基，2-甲硫基苯基或2-甲基苯基；G是H或甲基，包括將式(II)所示的3-羥基-3-芳基丙胺 Ar和G的定義同上，和式(III)所示的鹵代芳烴反應(yīng)，Ar1-X(III)Ar1定義同上；X是氟或氯，反應(yīng)在非質(zhì)子極性或非極性溶劑中、在堿性條件下進(jìn)行，溫度為0-140℃，反應(yīng)后分離即得所需產(chǎn)物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所涉及的非質(zhì)子極性或非極性溶劑選自乙腈，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，N，N-二甲基乙酰胺(DMAc)，二甲亞砜(DMSO)，六甲基磷酰胺(HMPA)，1，3-二甲基-2-咪唑啉酮，N-甲基吡咯烷酮，苯，甲苯或二甲苯。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所涉及的堿選自堿金屬和堿土金屬的氫氧化物或鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中所涉及的堿選自KOH，NaOH，Ba(OH)2，Ca(OH)2，Na2CO3或K2CO3。
5.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3或4所述的方法，其中所涉及的堿的用量與3-羥基-3-芳基丙胺的摩爾比為1∶1～30∶1
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中所涉及的堿的用量與3-羥基-3-芳基丙胺的摩爾比為5∶1～15∶1。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所涉及的溫度是95-110℃。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的反應(yīng)時(shí)間是1-48小時(shí)。
9.根據(jù)權(quán)利要求1或8所述的方法，其中所述的反應(yīng)時(shí)間是2-12小時(shí)。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了3－芳氧基－3－芳基丙胺的一種制備方法，特別是涉及用3－芳基－3－羥基丙胺與鹵代芳烴在溫度為0－140℃、堿性條件并有非質(zhì)子極性或非極性溶劑存在的情況下進(jìn)行芳環(huán)親核取代反應(yīng)制備3－芳氧基－3－芳基丙胺的方法。
文檔編號(hào)C07C213/00GK1891682SQ200510027468
公開(kāi)日2007年1月10日 申請(qǐng)日期2005年7月4日 優(yōu)先權(quán)日2005年7月4日
發(fā)明者吳范宏, 悉倬勛, 劉育臣 申請(qǐng)人:上海華理生物醫(yī)藥有限公司