專利名稱：1,4－孕甾二烯－17α,21－二羥－3,20－二酮－17α,21－二醋酸酯的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種1，4-孕甾二烯-17α，21-二羥-3，20-二酮-17α，21-二醋酸酯(17，21-Dihydroxypregna-1，4-diene-3，20-dione-17，21-Diacetate)的合成方法。
背景技術(shù)：
目前國內(nèi)外甾體藥物的生產(chǎn)除個(gè)別品種用全合成外，絕大部分品種幾乎都是以來自于薯蕷為原料，采用半合成的方法進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)。薯蕷是多年生騰木植物，雖然我國是薯蕷富產(chǎn)國，但隨著幾十年來甾體藥物大量生產(chǎn)，優(yōu)良的野生品種大量耗用，資源日趨緊張，采集區(qū)漸向邊遠(yuǎn)地區(qū)，質(zhì)量有所下降。盡管通過人工種植或植物細(xì)胞來拓展薯蕷工作在不斷努力中，但前者需大量長時(shí)間的占用土地，后者技術(shù)尚不成熟，這個(gè)問題還未得到有效的解決。因此，開發(fā)新的天然資源，對甾體工業(yè)來說具有重要的意義。上世紀(jì)七十年代，Marsheck，W.J.等(Appl.Microbiol.23，72，1972)及Sih，C.J.等(J.Am.Chem.Soc.87，1387，1965)利用微生物方法有效的切除膽甾醇、豆甾醇、谷甾醇等天然甾醇的17-側(cè)鏈，以很高收率獲得可用于生產(chǎn)各種甾體藥物的重中間體1，4-雄甾二烯-3，17-二酮(簡稱ADD)和4-烯雄甾-3，17-二酮(簡稱4AD)。
英文名17，21-Dihydroxypregna-1，4-diene-3，20-dione-17，21-Diacetate分子式C25H32O6結(jié)構(gòu)式 1，4-孕甾二烯-17α，21-二羥-3，20-酮-17α，21-二醋酸酯是合成許多皮質(zhì)激素甾體藥物如潑尼松龍、地塞米松、倍他米松、布地奈德、氟替卡松等的重要中間體。
Issei，N.等(Bull.Chem.Soc.Jpn.58，981，1985)以ADD為原料，經(jīng)過七步反應(yīng)，得到1，4-孕甾二烯-17α，21-二羥-3，20-二酮-17α，21-二醋酸酯。
反應(yīng)式如下 該方法路線較長，并且用到一些特殊的的試劑，因而不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的問題是提供一種高效簡便合成1，4-孕甾二烯-17α，21-二羥-3，20-二酮-17α，21-二醋酸酯的方法。
本發(fā)明以1，4-雄甾二烯-3，17-二酮(1)為原料，選擇性的對17-酮進(jìn)行反應(yīng)，得到中間體17α-乙炔基-17β-羥基-1，4-雄甾二烯-3-酮(2)；將化合物(2)中的17β-羥基用發(fā)煙HNO3處理生成17α-乙炔基-17β-硝酸酯-1，4-雄甾二烯-3-酮(3)；將化合物(3)用NBS處理得到17α-溴代乙炔基-17β-硝酸酯-1，4-雄甾二烯-3-酮(4)；以NMP為溶劑，AgNO3為催化劑，化合物先用Ac2O，再水解生成21-溴代-1，4-孕甾二烯-17α-羥基-3，20-二酮-17α-甲酸酯(5)；將化合物(5)中的溴用AcO-取代得到1，4-孕甾二烯-17α，21-二羥-3，20-二酮-17α，21-二醋酸酯(6)。
反應(yīng)式
本發(fā)明主要反應(yīng)步驟如下(1)合成17α-乙炔基-17β-羥基-1，4-雄甾二烯-3-酮(2)-20-10℃時(shí)，在THF中，以1，4-雄甾二烯-3，17-二酮(1)為原料，通過與乙炔基金屬化合物(HCCM)的摩爾比為1∶2～6，推薦為1∶3.5～5，反應(yīng)1-5小時(shí)，轉(zhuǎn)化為7α-乙炔基-17β-羥基-1，4-雄甾二烯-3-酮(2)，所述的M可為鋰，鈉，鉀，推薦為鉀。
(2)合成17α-乙炔基-17β-硝酸酯-1，4-雄甾二烯-3-酮(3)-40-10℃時(shí)，在Ac2O中，化合物(2)和發(fā)煙HNO3按摩爾比為1∶1～3，推薦為1∶1.2-2，反應(yīng)1-3小時(shí)。
(3)合成17α-溴代乙炔基-17β-硝酸酯-1，4-雄甾二烯-3-酮(4)15-40℃時(shí)，在有機(jī)溶劑中，化合物(3)和NBS(N-溴代琥珀酰亞胺)按摩爾比為1∶1～2.5，推薦為1∶1～1.5，反應(yīng)0.5-2小時(shí)。
(4)合成21-溴代-1，4-孕甾二烯-17α-羥基-3，20-二酮-17α-醋酸酯(5)20-50℃時(shí)，在有機(jī)溶劑及催化劑條件下，化合物(4)和Ac2O按摩爾比為1∶1.5～6，推薦為2～3，反應(yīng)3-7小時(shí)，將生成的17β-溴代乙炔基-17α-羥基-1，4-雄甾二烯-3-酮-17α-醋酸酯再水解10-20小時(shí)。
(5)合成1，4-孕甾二烯-17α，21-二羥-3，20-二酮-17α，21-二醋酸酯(6)50-90℃時(shí)，在有機(jī)溶劑中，化合物(5)和醋酸鉀按摩爾比為1∶2～6，推薦為1∶3～5，反應(yīng)4-9小時(shí)。
本發(fā)明的合成方法縮短了反應(yīng)步驟，革除了原反應(yīng)中所需的一些特殊試劑，反應(yīng)收率高，宜于規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式
通過下述實(shí)施例有助于理解本發(fā)明，但不能限制本發(fā)明。
實(shí)施例一、17α-乙炔基-17β-羥基-1，4-雄甾二烯-3-酮(2)將KOH(10g)，甲苯(110ml)，異丁醇(170ml)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下回流分水5h，然后蒸去甲苯、異丁醇。將溫度冷卻，加THF(120ml)，維持溫度在25℃以下通乙炔5h。將溫度冷卻到0℃左右，滴加2(10g)溶于THF(50ml)的溶液，在0℃左右反應(yīng)2h。用30％H2SO4將反應(yīng)液的PH值調(diào)到1-2，蒸去THF。過濾，干燥，用乙醇重結(jié)晶，得黃色固體，即化合物2重10.1g，收率92.5％。熔點(diǎn)219-221℃；1H-NMR(CDCl3，200MHZ)δ＝0.92(S，3H，H-18)，1.23(S，3H，H-19)，2.53(S，1H，H-CCH)，6.06(S，1H，H-4，H-4)，6.20(dd，1H，J＝1.9，10.0，H-2)，7.03(d，1H，J＝10.1，H-1)實(shí)施例二、17α-乙炔基-17β-硝酸酯-1，4-雄甾二烯-3-酮(3)將化合物2(5g)溶于醋酐(7.5ml)中并將溫度冷卻到-20℃以下，小心滴加發(fā)煙硝酸(2.5ml)(在滴加過程中控制溫度始終在-20℃以下)，約0.5h加完，再反應(yīng)1h。將反應(yīng)液倒入冰水中，放置過夜。過濾，干燥，得淡黃色固體5.5g，收率96％。熔點(diǎn)125-126℃；1H-NMR(CDCl3，400MHZ)δ＝0.99(S，3H)，1.24(S，3H)，2.69(S，1H)，6.08(S，1H，H-4)，6.23(dd，1H，J＝1.6，11.2，H-2)，7.05(d，1H，J＝10，H-1)。
實(shí)施例三、17α-溴代乙炔基-17β-硝酸酯-1，4-雄甾二烯-3-酮(4)將化合物3(5g)溶于丙酮(70ml)中，加AgNO3(0.25g)，再加NBS(3g)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)30min。倒入冰水(800ml)中，靜置3h。過濾，干燥，得黃色固體5.5g，收率90％。1H-NMR(CDCl3，400MHZ)δ＝0.98(S，3H，H-18)，1.24(S，3H，H-19)，6.09(S，1H，H-4)，6.24(dd，1H，J＝1.2，11.6，H-2)，7.04(d，1H，J＝10.4，H-1)。
實(shí)施例四、21-溴代-1，4-孕甾二烯-17α-羥基-3，20-二酮-17α-醋酸酯(5)將化合物4(3g)，Ac2O(2ml)，N-甲基吡咯烷酮(18ml)及AgNO3(0.3g)室溫?cái)嚢璺磻?yīng)5h。加水(5ml)，再繼續(xù)反應(yīng)18小時(shí)。用CH2Cl2提取，柱層析純化(洗脫石油醚和乙酸乙酯)，干燥，得固體1.9g，收率62％，熔點(diǎn)180-182℃。1H-NMR(CDCl3，400MHZ)δ＝0.78(S，3H，H-18)，1.25(S，3H，H-18)，3.96(dd，2H，H-21)，2.17(S，3H，17α-COCH3)，6.09(S，1H，4-H)，6.25(dd，1H，J＝1.6，)，7.04(d，1H，J＝10，H-1)。
實(shí)施例五、1，4-孕甾二烯-17α，21-二羥-3，20-二酮-17α，21-二醋酸酯(6)將化合物5(1g)，無水AcOK(1g)和丙酮(20ml)回流反應(yīng)1h，冷卻，倒入200ml冰水中。過濾，干燥。用柱層析分離(洗脫劑為環(huán)己烷∶丙酮)，得白色固體0.67g，收率70％。熔點(diǎn)205-207℃；1H-NMR(CDCl3，400MHZ)δ＝1.07(S，3H，H-18)，1.23(S，3H，H-19)，2.14(S，6H，H-COCH3)，4.63(d，1H，J＝16，H-21)，4.84(d，1H，J＝16，H-21)，6.06(S，1H，H-4)，6.20(dd，1H，J＝1.6，12，H-2)，7.00(d，1H，J＝10，H-1)；MS(ESI)M/Z 429(M+1).
權(quán)利要求
1.一種制備1，4-孕甾二烯-17α，21-二羥-3，20-二酮-17α，21-二醋酸酯的合成方法，其特征在于該方法包括下列步驟反應(yīng)式 (1)合成17α-乙炔基-17β-羥基-1，4-雄甾二烯-3-酮，化合物2-20-10℃時(shí)，在THF中，以1，4-雄甾二烯-3，17-二酮1為原料，通過與乙炔基金屬化合物HCCM反應(yīng)1-5小時(shí)，轉(zhuǎn)化為7α-乙炔基-17β-羥基-1，4-雄甾二烯-3-酮2；(2)合成17α-乙炔基-17β-硝酸酯-1，4-雄甾二烯-3-酮，化合物3-40-10℃時(shí)，在Ac2O中，化合物2和發(fā)煙HNO3反應(yīng)1-3小時(shí)得化合物3；(3)合成17α-溴代乙炔基-17β-硝酸酯-1，4-雄甾二烯-3-酮415-40℃時(shí)，在有機(jī)溶劑中，化合物3和NBS反應(yīng)0.5-2小時(shí)得化合物，化合物4；(4)合成21-溴代-1，4-孕甾二烯-17α-羥基-3，20-二酮-17α-醋酸酯，化合物520-50℃時(shí)，在有機(jī)溶劑及催化劑條件下，化合物4和Ac2O反應(yīng)3-7小時(shí)，再水解10-20小時(shí)得化合物5；(5)合成1，4-孕甾二烯-17α，21-二羥-3，20-二酮-17α，21-二醋酸酯，化合物650-90℃時(shí)，在有機(jī)溶劑中，化合物5和醋酸鉀按摩爾比為1∶2～6，反應(yīng)4-9小時(shí)制得，化合物6。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種制備1，4-孕甾二烯-17α，21-二羥-3，20-二酮-17α，21-二醋酸酯的合成方法，其特征在于其中所述步驟(1)的1，4-雄甾二烯-3，17-二酮與HCCM的摩爾比為1∶2-6；所述M為鋰、鈉或鉀。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種制備1，4-孕甾二烯-17α，21-二羥-3，20-二酮-17α，21-二醋酸酯的合成方法，其特征在于其中所述步驟(2)的化合物2和發(fā)煙HNO3的摩爾比為1∶1-3；步驟(3)的化合物3和NBS的摩爾比為1∶1-2.5。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種制備1，4-孕甾二烯-17a，21-二羥-3，20-二酮-17α，21-二醋酸酯的合成方法，其特征在于其中所述步驟(4)的化合物4和AC2O的摩爾比為1∶1.5-6；所用催化劑為AgNO3，溶劑為NMP。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種制備1，4-孕甾二烯-17α，21-二羥-3，20-二酮-17α，21-二醋酸酯的合成方法，其特征在于其中所述步驟(5)的化合物5和醋酸鉀的摩爾比為1∶2-6。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種1，4－孕甾二烯－17α，21－二羥－3，20－二酮－17α，21－二醋酸酯的合成方法。本發(fā)明的方法反應(yīng)路線短，原料易得，操作方法，收率高，宜于規(guī)模型工業(yè)生產(chǎn)。
文檔編號C07J9/00GK1724554SQ20051002775
公開日2006年1月25日 申請日期2005年7月15日 優(yōu)先權(quán)日2005年7月15日
發(fā)明者劉濼, 鄭虎, 翁玲玲, 葉偉東, 袁建勇 申請人:四川大學(xué), 浙江醫(yī)藥股份有限公司新昌制藥廠