專利名稱：雜芳環(huán)縮氨基硫脲類抗腫瘤藥物的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種雜芳環(huán)縮氨基硫脲類化合物及其衍生物的合成方法。
背景技術(shù)：
本發(fā)明人曾在前一專利申請(受理號200510027600.8)中，公開了新的縮氨基硫脲類化合物及其衍生物并且報道了它們對體外癌株以及對動物體內(nèi)實驗所顯示出的良好的抗腫瘤活性。實驗結(jié)果表明，前一發(fā)明中化合物的分子結(jié)構(gòu)與其抑癌活性之間具有非常緊密的構(gòu)效關(guān)系。
關(guān)于縮氨基硫脲類化合物的合成，在200510027600.8專利申請中總結(jié)了文獻中曾經(jīng)使用過的方法(見反應(yīng)式一)，而且還提出了另一種方法(見反應(yīng)式二)。但是這二種方法并不能合成所有的縮基硫脲類化合物，而且在某些化合物的合成中還有存在產(chǎn)率低純化難的問題。
反應(yīng)式一雜環(huán)芳基縮氨基硫脲類化合物的合成 反應(yīng)式二雜環(huán)芳基縮氨基硫脲類化合物的合成

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的問題在于克服上述不足之處，進一步研究雜環(huán)芳基縮氨基硫脲類化合物的合成方法。
本發(fā)明堤供了一種新的合成雜環(huán)芳基縮氨基硫脲類化合物的方法；該方法的關(guān)鍵步驟是通過亞胺和氨基硫脲的縮合反應(yīng)得到目標化合物(見反應(yīng)式三)。雜環(huán)芳基取代的亞胺可以通過相應(yīng)的格氏試劑和腈基化合物反應(yīng)獲得，而且亞胺的粗產(chǎn)物可以直接用于縮合反應(yīng)。
反應(yīng)式三本發(fā)明的雜環(huán)芳基縮氨基硫脲類化合物合成方法 用于合成本發(fā)明的化學(xué)原料絕大部分可以通過商業(yè)途徑獲得。其中不能通過購買得到的氨基硫脲化合物可以通過文獻的方法制備獲得(R.Larock，Comprehensive OrganicTransformations，VCH Publishers，1989)。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員可依據(jù)所述說明和方法順利合成。
用于制備本發(fā)明的縮氨基硫脲類化合物的合成化學(xué)轉(zhuǎn)化和基團保護(去保護)的方法對本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說是公知的，具體可參見R.Larock，ComprehensiveOrganic Transformations，VCH Publishers(1989)；T.W.Green and P.G.M.Wuts，ProtectiveGroups in Organic Synthesis，3rd Ed.，John Wiley and Sons(1999)，L.Fieser and M.Fieser，F(xiàn)ieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis，John Wiley and Sons(1994)；and L.Paquette，ed.，Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis，John Wiley and Sons(1995)及其后續(xù)著作。
本發(fā)明的方法包括下列步驟
(1)有機胺與二硫化碳.氯乙酸鈉在氫氧化鈉水溶液中，于0～50℃反應(yīng)2-40小時，經(jīng)酸化至pH為1-4生成氨基硫代酯，有機胺與二硫化碳、氯乙酸鈉和氫氧化鈉的摩爾比為1∶0.9-1.5∶0.9-1.5∶1.0-2.0。反應(yīng)產(chǎn)率在90％以上。
(2)水合肼與步驟(1)的產(chǎn)物在氫氧化鈉水溶液中，于45-100℃反應(yīng)2-20小時，生成氨基硫脲，水合肼與步驟1的產(chǎn)物和氫氧化鈉的摩爾比為1∶0.5-2∶0.5-2。粗產(chǎn)物可用有機溶劑重結(jié)晶精制；這些有機溶劑包括甲醇，乙醇，二氯甲烷，石油醚，乙酸乙酯等。
(3)雜環(huán)芳基取代的亞胺可以通過相應(yīng)的格氏試劑或鋰試劑和腈基化合物反應(yīng)獲得，而且亞胺的粗產(chǎn)物可以直接用于縮合反應(yīng)。此反應(yīng)可以在乙醚，甲基叔丁基醚，1，2-二甲氧基乙烷，四氫呋喃等溶劑中進行。反應(yīng)溫度可在-50～60℃范圍內(nèi)。格氏試劑和腈基化合物的摩爾比可以是1∶0.7-1.5之間。反應(yīng)混合物經(jīng)氯化銨，硫酸銨，醋酸銨或甲酸銨水溶液處理后再經(jīng)二氯甲烷，石油醚，或乙酸乙酯萃取濃縮得粗產(chǎn)物可直接用于下一步。
(4)亞胺和氨基硫脲的縮合反應(yīng)可在乙醚，甲基叔丁基醚，1，2-二甲氧基乙烷，二氯甲烷，乙酸乙酯或四氫呋喃中，加入少量酸，比如干燥的氯化氫，醋酸，或苯甲酸，于0～50℃反應(yīng)2-40小時得粗產(chǎn)物，亞胺與氨基硫脲的摩爾比為1∶0.7-2，亞胺與酸的摩爾比為1∶0-1.2。粗產(chǎn)物可用有機溶劑重結(jié)晶精制；這些有機溶劑包括甲醇，乙醇，二氯甲烷，乙酸乙酯，四氫呋喃或它們的混合物等。重結(jié)晶后目標產(chǎn)物純度可達95-99.9％。
本發(fā)明為雜環(huán)芳基縮氨基硫脲類化合物的合成提供了一種新的方法，并且可用于合成原有方法不能制備的雜環(huán)芳基縮氨基硫脲類化合物及其衍生物。本發(fā)明的工藝步驟路線短，純化次數(shù)少，總產(chǎn)率高，原料易得，而且避免了產(chǎn)生刺激性強且劇毒的甲硫醇副產(chǎn)物。
按本發(fā)明方法制備的產(chǎn)品質(zhì)量能達到99.5％以上。
表1列舉了本發(fā)明中具有代表性的雜環(huán)芳基縮氨基硫脲類化合物及其衍生物表1

上述化合物的結(jié)構(gòu)式如下

以下結(jié)合具體實施例對本發(fā)明作進一步說明。但并不僅限于此。
實施例1 2-吡啶基-苯基亞胺的合成室溫下將2-腈基吡啶(104克，1摩爾)的四氫呋喃(200毫升)溶液滴入到新制備的苯基格氏試劑(1.5升乙醚-四氫呋喃溶液，1摩爾)中，混合物攪拌5小時。將20％的氯化銨水溶液(600毫升)加入后再攪拌30分鐘，然后用乙酸乙酯萃取(3×500毫升)。萃取液用無水硫酸鈉干燥后過濾濃縮至干即得產(chǎn)品可直接用于下一步(實施例7)。
實施例2 2-吡啶基-2-噻吩基亞胺的合成如實施例1，將新制成的2-噻吩基格氏試劑(從2-溴噻吩用常規(guī)方法制備)與2-腈基吡啶反應(yīng)即可得產(chǎn)物(直接用于實施例8)。
實施例3 2-吡啶基-3-吡啶基亞胺的合成在-40℃下將2-溴吡啶(15.8克，0.1摩爾)的四氫呋喃(100毫升)溶液滴入到丁基鋰(0.1摩爾)的己烷(60毫升)和四氫呋喃(140毫升)溶液中并攪拌30分鐘生成2-吡啶基鋰試劑。低溫下將3-腈基吡啶(10.4克，0.1摩爾)的四氫呋喃(200毫升)溶液滴入到新制備的2-吡啶基鋰試劑中，混合物攪拌5小時并慢慢升至室溫。將20％的氯化銨水溶液(600毫升)加入后再攪拌2小時，然后用乙酸乙酯萃取(3×500毫升)。萃取液用無水硫酸鈉干燥后過濾濃縮至干即得產(chǎn)品可直接用于下一步。
實施例4 其它亞胺的合成如實施例1或3，將新制成的芳基或雜環(huán)芳基格氏試劑或鋰試劑與芳基或雜環(huán)芳基甲腈反應(yīng)即可得產(chǎn)物(直接用于實施例9-11)。
實施例5 N，N-二甲基-N’-氨基硫脲的合成在室溫下，將二硫化碳(3.8克，50毫摩爾)滴入氫氧化鈉(2.4克，60毫摩爾)和二甲基胺(5.45克，33％水溶液，40毫摩爾)的水溶液(50毫升)中。反應(yīng)物攪拌2小時后，滴加氯乙酸鈉(5.8克，50毫摩爾)水溶液(30毫升)并繼續(xù)攪拌20小時。反應(yīng)物用稀HCl溶液酸化至pH＝3，將沉淀物過濾得4.2克中間體。將該中間體與氫氧化鈉(0.9克，20毫摩爾)，水合肼(2毫升，85％)和水(12毫升)混合，加熱回流4小時，冷卻后有固體析出。過濾后將固體物溶于熱二氯甲烷，再過濾除去濾渣，濃縮濾液得到粗品，再將粗品在乙醇中重結(jié)晶得純品0.8克。
實施例6 取代的氨基硫脲的合成如實施例5，用其它胺代替二甲基胺反應(yīng)即可得所需目標中間體取代的氨基硫脲(參見實施例10)。
實施例7 N，N-二甲基-N’-[2-苯基-2-(2-吡啶基)-1-氮雜烯基]-硫脲的合成2-吡啶基-苯基亞胺(0.9克，5毫摩爾)和N，N-二甲基-N’-氨基硫脲(0.6克，5毫摩爾)在二氯甲烷(10毫升)里混合，攪拌下加入0.15ml的干燥飽和HCl乙醚溶液并在室溫下攪拌過夜。薄層板層析(TLC)顯示反應(yīng)完全后將反應(yīng)混合物濃縮至干。所得固體經(jīng)乙醇重結(jié)晶二次后即得純品產(chǎn)物(1.0克，70％產(chǎn)率)，熔點124-126℃。經(jīng)高效液相色質(zhì)聯(lián)用儀檢測表明純度高于99％，質(zhì)荷比為284.9[M+1].300兆核磁結(jié)果如下14.46ppm(S，1H)，8.75(m，1H)，7.79(m，1H)，7.56-7.59(m，2H)，7.26-7.41(m，5H)，3.44 & 3.46(S，6H)。
實施例8 N，N-二甲基-N’-[2-(2-噻吩基)-2-(2-吡啶基)-1-氮雜烯基]-硫脲的合成如實施例7從2-吡啶基-2-噻吩基亞胺(0.95克，5毫摩爾)制得1.24克純品，86％產(chǎn)率，熔點130-131℃。經(jīng)高效液相色質(zhì)聯(lián)用儀檢測表明純度高于99％，質(zhì)荷比為289.0[M-1].300兆核磁結(jié)果如下14.2ppm(S，0.56H)，13.15(S，0.44H)，8.76-8.83(m，1H)，7.68-7.90(m，3H)，7.25-7.45(m，2H)，7.0-7.20(m，1H)，3.44(S，6H)。
實施例9 N，N-二甲基-N’-[2-(2-噻吩基)-2-(3-吡啶基)-1-氮雜烯基]-硫脲的合成如實施例7從2-吡啶基-3-噻吩基亞胺(0.95克，5毫摩爾)制得1.0克純品，69％產(chǎn)率，熔點119-121℃。經(jīng)高效液相色質(zhì)聯(lián)用儀檢測表明純度高于95％，質(zhì)荷比為291.0[M+1].300兆核磁結(jié)果如下14.2ppm(S，0.56H)，13.15(S，0.44H)，8.76-8.83(m，1H)，7.68-7.90(m，3H)，7.25-7.45(m，2H)，7.0-7.20(m，1H)，3.44(S，6H)。
實施例10 N-甲基-N-環(huán)戊基-N’-[2，2-二(2-吡啶基)-1-氮雜烯基]-硫脲的合成如實施例7從二(2-吡啶基)亞胺和N-甲基-N-環(huán)戊基-N’-氨基硫脲制得，75％產(chǎn)率，經(jīng)高效液相色質(zhì)聯(lián)用儀檢測表明純度高于95％，質(zhì)荷比為340.0[M+1]。
實施例11 N，N-二甲基-N’-[2-(4-三氟甲基-苯基)-2-(2-噻吩基)-1-氮雜烯基]-硫脲的合成如實施例7從2-(4-三氟甲基-苯基)-2-(2-噻吩基)亞胺和N，N-二甲基-N’-氨基硫脲制得，77％產(chǎn)率，熔點102-103℃。經(jīng)高效液相色質(zhì)聯(lián)用儀檢測表明純度高于95％，質(zhì)荷比為358[M+1].300兆核磁結(jié)果如下3.19-3.39ppm(3s，6H)，6.74-8.25(m，7H)。
權(quán)利要求
1.一種縮氨基硫脲類化合物的合成方法，其特征在于該方法包括下列步驟 1)制備氨基硫代酯有機胺與二硫化碳.氯乙酸鈉在氫氧化鈉水溶液中，于0～50℃反應(yīng)2-40小時，經(jīng)酸化至pH為1-4生成氨基硫代酯；2)制備氨基硫脲水合肼與步驟1的產(chǎn)物在氫氧化鈉水溶液中，于45-100℃反應(yīng)2-20小時，生成氨基硫脲；3)制備亞胺雜環(huán)芳基取代的亞胺可以通過相應(yīng)的格氏試劑或鋰試劑和腈基化合物反應(yīng)獲得，并直接用于下步縮合反應(yīng)；4)縮合反應(yīng)亞胺和氨基硫脲的縮合是在酸性條件下，于乙醚、甲基叔丁基醚、1，2-二甲氧基乙烷、二氯甲烷、乙酸乙酯或四氫呋喃溶劑中0～50℃反應(yīng)2-40小時得粗產(chǎn)物，粗產(chǎn)物用有機溶劑重結(jié)晶精制得到縮氨基硫脲化合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種縮氨基硫脲類化合物的合成方法，其特征在于其中所述的步驟(1)中有機胺與二硫化碳、氯乙酸鈉和氫氧化鈉的摩爾比例為1∶0.9-1.5∶0.9-1.5∶1.0-2.0。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種縮氨基硫脲類化合物的合成方法，其特征在于其中所述的步驟(2)中水合肼與步驟1的產(chǎn)物和氫氧化鈉的摩爾比例為1∶0.5-2∶0.5-2，粗產(chǎn)物用有機溶劑重結(jié)晶精制，該有機溶劑為甲醇、乙醇、二氯甲烷、石油醚或乙酸乙酯。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種縮氨基硫脲類化合物的合成方法，其特征在于其中所述的步驟(3)反應(yīng)是在乙醚、甲基叔丁基醚、1，2-二甲氧基乙烷或四氫呋喃溶劑中進行，反應(yīng)溫度為-50～60℃；格氏試劑或鋰試劑和腈基化合物的摩爾比為1∶0.7-1.5；反應(yīng)混合物經(jīng)氯化銨，硫酸銨，醋酸銨或甲酸銨水溶液處理，再經(jīng)二氯甲烷、石油醚或乙酸乙酯萃取后濃縮得粗產(chǎn)物。
5.一種縮氨基硫脲類化合物的縮合方法，其特征在于該方法是在乙醚、甲基叔丁基醚、1，2-二甲氧基乙烷、二氯甲烷、乙酸乙酯或四氫呋喃溶劑中，將亞胺和氨基硫脲，于0～50℃反應(yīng)2-40小時進行縮合制得粗產(chǎn)物，然后用有機溶劑結(jié)晶得到縮氨基硫脲類化合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種縮氨基硫脲類化合物的合成方法，其特征在于其中所述亞胺與氨基硫脲的摩爾比為1∶0.7-2；亞胺與酸的摩爾比為1∶0-1.2，酸為干燥的氯化氫，醋酸，或苯甲酸；粗產(chǎn)物用有機溶劑重結(jié)晶精制時的有機溶劑包括為甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯，四氫呋喃或它們的混合物。
全文摘要
本發(fā)明公開了縮氨基硫脲類抗腫瘤藥物的合成方法。本發(fā)明的合成路線短，純化次數(shù)少，總產(chǎn)率高，原料易得，而且避免了產(chǎn)生刺激性強且劇毒的甲硫醇副產(chǎn)物。按本發(fā)明方法制備的產(chǎn)品質(zhì)量能達到99.5％以上。
文檔編號C07C335/00GK1907970SQ200510028480
公開日2007年2月7日 申請日期2005年8月4日 優(yōu)先權(quán)日2005年8月4日
發(fā)明者謝立華, 王小龍, 高澍, 齊銘 申請人:桑迪亞醫(yī)藥技術(shù)(上海)有限責任公司