專利名稱：2－亞氨基－四氫－1,3－苯并噻嗪衍生物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種苯并噻嗪衍生物及其制備方法，具體涉及1，3-苯并噻嗪衍生物及其制備方法。
背景技術(shù)：
苯并噻嗪類化合物由于硫、氮原子的位置不同會(huì)產(chǎn)生1，2-苯并噻嗪、1，4-苯并噻嗪和1，3-苯并噻嗪等多種異構(gòu)體。這些異構(gòu)體及其衍生物的性能和用途都不盡相同。例如在以下專利中，申請(qǐng)人描述了1，4-苯并噻嗪衍生物及其制備方法和用途。在專利US6664251中，申請(qǐng)人描述了二氫-1，4苯并噻嗪衍生物及其制備方法，該衍生物具有治療褪黑激素能系統(tǒng)疾病的活性。在專利US6448246中，申請(qǐng)人描述了四氫-1，4-苯并噻嗪-2-酰胺衍生物及其制備方法，該衍生物對(duì)GABAA受體有高選擇性和高親和性，對(duì)治療中央神經(jīng)系統(tǒng)疾病有一定療效。在CN1147482C專利中，申請(qǐng)人提及二氫-1，4-苯并噻嗪衍生物，該衍生物具有治療褪黑色素能系統(tǒng)疾病作用。在專利EP1015437中，申請(qǐng)人提及2-亞氨基-1，4-苯并噻嗪衍生物及其制備方法，該衍生物是良好的NOS抑制劑。在專利EP0101933中，申請(qǐng)人描述了四氫-1，4-苯并噻嗪衍生物及其制備方法，提及該衍生物具有良好的抗菌防腐效果。在專利CN87104156中，申請(qǐng)人描述了二氫-1，4-苯并噻嗪衍生物及其制備方法，提及該衍生物具有抗真菌作用。專利CN1481372描述了二氫-1，2-苯并噻嗪衍生物及其制備方法，提及該衍生物治療關(guān)節(jié)炎育有療效。在專利US4623486中，申請(qǐng)人描述了二氫-1，2-苯并噻嗪衍生物及其制備方法，該衍生物可以作為抗炎止痛前藥。以上專利和文獻(xiàn)中僅僅提及1，2-苯并噻嗪或1，4-苯并噻嗪衍生物，而未提及1，3-苯并噻嗪，尤其四氫-1，3-苯并噻嗪衍生物，特別是2-亞氨基-四氫-1，3-苯并噻嗪衍生物及其制備方法。
1，3-苯并噻嗪類雜環(huán)化合物的制備早在上個(gè)世紀(jì)八十年代就在國(guó)外有人研究過(guò)(見(jiàn)文獻(xiàn)L，F(xiàn)odorJ.Szabo，P.Sohar，Tetrahedron，1981，37963.)，但效果都不太理想。1，3-苯并噻嗪類雜環(huán)化合物的合成中，戌環(huán)反應(yīng)是關(guān)鍵的步驟。文獻(xiàn)(A.Senthilvelan，D.Thirumalai and V.T.Ramakrishnan.Tetrahedron.2004，60851-860.)描述了1，3-苯并噻嗪衍生物的制備方法。但是該方法存在原料難以得到，反應(yīng)步驟繁雜，副產(chǎn)物較多，產(chǎn)率低等缺點(diǎn)。文獻(xiàn)(Katritzky，A.R.；Xu，Y.-J.；Jain，R.；J.Org.Chem.2002，67(23)8234-8236.)描述了制備1，3-苯并噻嗪衍生物的方法，但是該方法反應(yīng)條件苛刻，反應(yīng)時(shí)間很長(zhǎng)，不利于工業(yè)化批量生產(chǎn)。文獻(xiàn)(Fernandes，M.A.；Reid，D.H.；Synlett.2003，142231-2233.)公布的1，3-苯并噻嗪制備方法步驟繁雜，反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，最終產(chǎn)率低。文獻(xiàn)(Fodor，L.；Bernath，G.；Sinkkonen，J.；Pihlaj a，K.J.Heterocycl.Chem.，2002，39(5)927-931.)公布的1，3-苯并噻嗪制備方法操作步驟雖然簡(jiǎn)單，但反應(yīng)溫度過(guò)高，副產(chǎn)物多，使用的三氯氧磷具有毒性，對(duì)環(huán)境不友好。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明解決的技術(shù)問(wèn)題是制備新型2-亞氨基-四氫-1，3-苯并噻嗪衍生物。
本發(fā)明解決的另一技術(shù)問(wèn)題是提供一種反應(yīng)條件溫和，工藝簡(jiǎn)單，反應(yīng)產(chǎn)率高的2-亞氨基-四氫-1，3苯并噻嗪衍生物的制備方法。
本發(fā)明新的2-亞氨基-四氫-1，3-苯并噻嗪衍生物用下述通式(I)表示 其中R1選自氫、C1～C6直鏈或支鏈烷基、C1～C6直鏈或支鏈烷氧基、任選取代的雜芳基、C6～C10取代或未取代芳基或芳烷基、C6～C10取代或未取代芳烷氧基、C1～C6直鏈或支鏈鹵代烷基其中一種。
較好R1選自氫、C1～C3直鏈或支鏈烷基、C1～C3直鏈或支鏈烷氧基、C6～C10取代或未取代芳甲氧基、雜芳基其中一種。
優(yōu)選R1為氫、乙基、甲氧基、苯甲氧基、吡啶基其中一種。
R1最好是氫。
通式(I)的制備方法為將通式(II)的化合物，在堿存在條件下水解得到。
其中R1選自氫、C1～C6直鏈或支鏈烷基、C1～C6直鏈或支鏈烷氧基、任選取代的雜芳基、C6～C10取代或未取代芳基或芳烷基、C6～C10取代或未取代芳烷氧基、C1～C6直鏈或支鏈鹵代烷基其中一種。
優(yōu)選R1選自氫、C1～C3直鏈或支鏈烷基、C1～C3直鏈或支鏈烷氧基、C6～C10取代或未取代芳甲氧基、雜芳基其中一種。
較好R1選自氫、乙基、甲氧基、苯甲氧基、吡啶基其中一種。
R1最好是氫。
通式(II)化合物在以下條件下水解得到通式(I)化合物在20～40％(質(zhì)量分?jǐn)?shù))堿性溶液中，40～70℃下水解3～6小時(shí)；冷卻后過(guò)濾，得到通式(I)化合物。上述堿性溶液可以是NaOH、KOH其中一種或兩種以上混合物的水溶液。
上述制備方法中，堿優(yōu)選NaOH。其中堿性溶液濃度較好為25～35％(質(zhì)量分?jǐn)?shù))，最好是33％(質(zhì)量分?jǐn)?shù))。通式(II)化合物和堿的用量?jī)?yōu)選為1∶1～1∶5(物質(zhì)的量比)，較佳為1∶1～1∶3，最好為1∶2。水解溫度優(yōu)選55～65℃，最好為60℃。水解時(shí)間優(yōu)選3.5～5.5h，最好是4h。上述制備方法中，水解最好是在氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下進(jìn)行。上述制備方法中，在堿性溶液中可以加入三乙胺，其中三乙胺體積∶堿性溶液體積小于10∶1。上述制備方法中，水解完成冷卻過(guò)濾后，可以用水和飽和碳酸鈉溶液洗滌，真空干燥后得到產(chǎn)物。
通式(II)可以依據(jù)下述方法制備 其中R1定義如上所述。
制備方法將硫脲、濃鹽酸加入蒸餾水中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入鄰氨基苯甲醇；在80～100℃回流4～8h；冷卻過(guò)濾后得到灰褐色晶體物質(zhì)。
上述制備方法中，鄰氨基苯甲醇和HCl的比例為1∶1(物質(zhì)的量比)，鄰氨基苯甲醇與硫脲的比例1∶1～1∶5(物質(zhì)的量比)，優(yōu)選1∶1.2。反應(yīng)溫度優(yōu)選為80～100℃，最佳為90℃；反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選為5～8h，最佳為6h。
本發(fā)明2-亞氨基-四氫-1，3-苯并噻嗪衍生物具有殺菌、抗真菌作用。特別是2-亞氨基-四氫-1，3-苯并噻嗪具有良好的殺菌和抗真菌作用。
本發(fā)明2-亞氨基-四氫-1，3-苯并噻嗪衍生物殺菌消毒性能，依據(jù)中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部的《消毒技術(shù)規(guī)范》標(biāo)準(zhǔn)測(cè)量方法檢測(cè)，測(cè)量其對(duì)金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、白色念珠菌的殺菌和抗真菌作用。
具體實(shí)施例方式
以下是本發(fā)明所述技術(shù)方案的非限制性實(shí)施例。
實(shí)施例12-亞氨基-四氫-1，3-苯并噻嗪在100mL三口燒瓶中加入1.9g硫脲，5mL水及4mL 37.5％的濃鹽酸，微熱使其完全溶解，攪拌下緩慢加入3.08g鄰氨基苯甲醇，待固體物質(zhì)完全溶解時(shí)溶液變成纖褐色。加熱至90℃回流反應(yīng)6h。冷卻至室溫，放置過(guò)夜，得到4.25g下述化合物(1)。
將4.25g上述化合物(1)和2.25g NaOH加入4.5g水中，加熱至60℃水解4h。冷卻后過(guò)濾，并分別用水和飽和碳酸鈉溶液洗滌，真空干燥后得到2-亞氨基-四氫-1，3-苯并噻嗪3.53g，產(chǎn)率86.19％。
2-亞氨基-四氫-1，3-苯并噻嗪的理化檢測(cè)數(shù)據(jù)如下熔點(diǎn)126-128℃；元素分析C8H8N2S測(cè)試值C％58.43，H％5.083，N％17.01，S％19.45；計(jì)算值C％58.54，H％4.878，N％17.07，S％19.51；1H NMR(氘代氯仿，500MHz)δδ17.240(1H)；δ27.106(1H)；δ37.045(2H)δ44.965(2H)；δ53.900(2H)；IR(KBr)3431.4；3060.2；2896.2；1631.5；1549.4；759.2cm-1。
2-亞氨基-四氫-1，3苯并噻嗪依據(jù)《消毒技術(shù)規(guī)范》進(jìn)行消毒效果測(cè)定，在5分鐘內(nèi)殺死92％的金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、白色念珠菌。
實(shí)施例22-亞氨基-四氫-1，3-苯并噻嗪在100mL三口燒瓶中加入1.9g硫脲，5mL水及4mL37.5％的濃鹽酸，微熱使其完全溶解，攪拌下緩慢加入3.08g鄰氨基苯甲醇，待固體物質(zhì)完全溶解時(shí)溶液變成紅褐色。加熱至80℃回流反應(yīng)6.5h。冷卻至室溫，放置過(guò)夜，得到3.75g化合物(1)。
將3.75g化合物(1)和0.91g NaOH加入3.64g水中，加入三乙胺3mL，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱至55℃水解3.5h。冷卻后過(guò)濾，并分別用水和飽和碳酸鈉溶液洗滌，真空干燥后得到2-亞氨基-四氫-1，3-苯并噻嗪3.42g，產(chǎn)率83.33％。
實(shí)施例32-亞氨基-四氫-1，3-苯并噻嗪在100mL三口燒瓶中加入15mL氯化亞砜，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下緩慢加入3.08g鄰氨基苯甲醇溶于10ml甲醇的溶液，保持30℃以下于30min滴完。再攪拌反應(yīng)2h，于無(wú)水狀態(tài)下減壓抽濾得到3.36g灰白色固體。再將此固體物質(zhì)溶于10mL乙醇溶液，攪拌下加入1.9g硫脲溶于10mL乙醇的溶液?；亓鞣磻?yīng)4h。冷卻至室溫，放置過(guò)夜，得到化合物(1)4.05g。
將4.05g化合物(1)和2.77g KOH加入4.16g水中，加熱至65℃水解5.5h。冷卻后過(guò)濾，并分別用水和飽和碳酸鈉溶液洗滌，真空干燥后得到2-亞氨基-四氫-1，3苯并噻嗪3.47g，產(chǎn)率84.58％。
實(shí)施例42-亞氨基-四氫-1，3-苯并噻嗪將12.5mL濃度為40％左右的鹽酸或氫溴酸加入100mL燒瓶中，滴加兒滴濃硫酸加熱至回流，再緩慢加入3.08g鄰氨基苯甲醇，回流反應(yīng)6h。冷卻至室溫，放置過(guò)夜，得到化合物(1)4.02g。
將4.02g化合物(1)和1.47gNaOH和2.06g KOH加入8.14g水中，加熱至53℃水解3.4h。冷卻后過(guò)濾，并分別用水和飽和碳酸鈉溶液洗滌，真空干燥后得到2-亞氨基-四氫-1，3-苯并噻嗪3.47g，產(chǎn)率84.58％。
實(shí)施例52-亞氨基-四氫-1，3-苯并噻嗪在100mL三口燒瓶中加入1.9g硫脲，5mL水及4mL 37.5％的濃鹽酸，微熱使其完全溶解，攪拌下緩慢加入3.08g鄰氨基苯甲醇，待固體物質(zhì)完全溶解時(shí)溶液變成紅褐色。加熱至100℃回流反應(yīng)5.5h。冷卻至室溫，放置過(guò)夜，得到下述化合物(1)3.82g。
將3.82g上述化合物(1)和1.50g NaOH和1.07g KOH加入4.52g水中，加熱至58℃水解5.2h。冷卻后過(guò)濾，并分別用水和飽和碳酸鈉溶液洗滌，真空干燥后得到2-亞氨基-四氫-1，3-苯并噻嗪3.48g，產(chǎn)率84.88％。
實(shí)施例62-(N-乙基)-亞氨基-四氫-1，3-苯并噻嗪在100mL三口燒瓶中加入2.6g N-乙基硫脲，5mL水及4mL37.5％的濃鹽酸，微熱使其完全溶解，攪拌下緩慢加入3.08g鄰氨基苯甲醇，待固體物質(zhì)完全溶解時(shí)溶液變成紅褐色。加熱至90℃回流反應(yīng)6h。冷卻至室溫，放置過(guò)夜，得到硫脲鹽5.41g。
將上述硫脲鹽和2.25gNaOH加入4.5g水中，加熱至60℃水解4h。冷卻后過(guò)濾，并分別用水和飽和碳酸鈉溶液洗滌，干燥后得到2-(N-乙基)-亞氨基-四氫-1，3-苯并噻嗪。
2-(N-乙基)-亞氨基-四氫-1，3-苯并噻嗪的理化檢測(cè)數(shù)據(jù)如下熔點(diǎn).135-136℃；元素分析C10H12N2S測(cè)試值C％62.46 H％6.340，N％14.62 S％16.57計(jì)算值C％62.50 H％6.250 N％14.58 S％16.67；1H NMR(氘代氯仿，500MHz)δδ17.240(1H)；δ27.106(1H)；δ37.045(2H)；δ44.965(4H)δ53.900(2H)；δ51.125(3H)；IR (KBr)3431.4；3060.2；2965.4；2836.8；1631.5；1549.4；759.2cm-1。
2-(N-乙基)-亞氨基-四氫-1，3-苯并噻嗪依據(jù)《消毒技術(shù)規(guī)范》進(jìn)行消毒效果測(cè)定，在5分鐘內(nèi)殺死90％的金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、白色念珠菌。
實(shí)施例72-(N-甲氧基)-亞氨基-四氫-1，3-苯并噻嗪在100mL三口燒瓶中加入2.65gN-甲氧基硫脲，5mL水及4mL 37.5％的濃鹽酸，微熱使其完全溶解，攪拌下緩慢加入3.08g鄰氨基苯甲醇，待固體物質(zhì)完全溶解時(shí)溶液變成紅褐色。加熱至90℃回流反應(yīng)6h。冷卻至室溫，放置過(guò)夜，得到硫脲鹽5.4g。
將上述硫脲鹽和2.25g NaOH加入4.5g水中，加熱至60℃水解4h。冷卻后過(guò)濾，并分別用水和飽和碳酸鈉溶液洗滌，干燥后得到2-(N-乙基)-亞氨基-四氫-1，3-苯并噻嗪。
2-(N-甲氧基)-亞氨基-四氫-1，3-苯并噻嗪的理化檢測(cè)數(shù)據(jù)如下熔點(diǎn)124-126℃；元素分析C9H10N2SO測(cè)試值C％ 55.53 H％ 5.247 N％ 14.52 S％ 16.38；計(jì)算值C％ 55.67 H％ 5.155 N％ 14.43 S％ 16.49；1H NMR(氘代氯仿，500MHz)δδ17.240(1H)；δ27.106(1H)；δ37.045(2H)；δ44.965(2H)；δ53.900(2H)；δ51.125(3H)；IR(KBr)3431.4；3060.2；2896.2；2836.8；1631.5；1549.4；759.2cm-1。
2-(N-甲氧基)-亞氨基-四氫-1，3-苯并噻嗪依據(jù)《消毒技術(shù)規(guī)范》進(jìn)行消毒效果測(cè)定，在5分鐘內(nèi)殺死90％的金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、白色念珠菌。
實(shí)施例82-(N-苯甲氧基)-亞氨基-四氫-1，3-苯并噻嗪在100mL三口燒瓶中加入4.55g N-甲氧基硫脲，5mL水及4mL37.5％的濃鹽酸，微熱使其完全溶解，攪拌下緩慢加入3.08g鄰氨基苯甲醇，待固體物質(zhì)完全溶解時(shí)溶液變成紅褐色。加熱至90℃回流反應(yīng)6h。冷卻至室溫，放置過(guò)夜，得到硫脲鹽6.86g。
將上述硫脲鹽和2.25g NaOH加入4.5g水中，加熱至60℃水解4h。冷卻后過(guò)濾，并分別用水和飽和碳酸鈉溶液洗滌，干燥后得到2-(N-乙基)-亞氨基-四氫-1，3-苯并噻嗪。
2-(N-苯甲氧基)-亞氨基-四氫1，3-苯并噻嗪的理化檢測(cè)數(shù)據(jù)如下
熔點(diǎn)147-149℃；元素分析C15H14N2SO測(cè)試值C％66.75 H％5.246 N％10.45 S％11.76；計(jì)算值C％66.67 H％5.185 N％10.37 S％11.85；1H NMR(氘代氯仿，500MHz)δδ17.025-7.384(9H)；δ44.965(4H)；δ53.900(2H)；IR(KBr)3431.4；3060.2；2896.2；2836.8；1631.5；1549.4；758.3cm-1。
2-(N-苯甲氧基)-亞氨基-四氫-1，3-苯并噻嗪依據(jù)《消毒技術(shù)規(guī)范》進(jìn)行消毒效果測(cè)定，在5分鐘內(nèi)殺死90％的金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、白色念珠菌。
實(shí)施例92-(N-吡咯基)-亞氨基-四氫-1，3-苯并噻嗪在100mL三口燒瓶中加入4.55g N-甲氧基硫脲，5mL水及4mL37.5％的濃鹽酸，微熱使其完全溶解，攪拌下緩慢加入3.08g鄰氨基苯甲醇，待固體物質(zhì)完全溶解時(shí)溶液變成紅褐色。加熱至90℃回流反應(yīng)6h。冷卻至室溫，放置過(guò)夜，得到硫脲鹽6.91g。
將上述硫脲鹽和2.25g NaOH加入4.5g水中，加熱至60℃水解4h。冷卻后過(guò)濾，并分別用水和飽和碳酸鈉溶液洗滌，干燥后得到2-(N-乙基)-亞氨基-四氫-1，3-苯并噻嗪。
2-(N-吡咯基)-亞氨基-四氫-1，3-苯并噻嗪的理化檢測(cè)數(shù)據(jù)如下熔點(diǎn)143-145℃；元素分析C12H11N3SO測(cè)試值C％62.79 H％4.765 N％18.25 S％14.06；計(jì)算值C％62.88 H％4.803 N％18.34 S％13.97；1H NMR(氘代氯仿，500MHz)δδ16.985-7.267(7H)；δ44.965(4H)；δ53.900(3H)；IR (KBr)3431.4；3060.2；2896.2；1631.5；1549.4；1489.4；757.5cm-1。
2-(N-吡咯基)-亞氨基-四氫-1，3-苯并噻嗪依據(jù)《消毒技術(shù)規(guī)范》進(jìn)行消毒效果測(cè)定，在5分鐘內(nèi)殺死90％的金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、白色念珠菌。
權(quán)利要求
1.下述通式(I)化合物 其中R1選白氫、C1～3烷基、C1～3烷氧基、C6～10取代苯甲氧基、雜芳基其中一種。
2.依據(jù)權(quán)利要求1所述化合物，其中R1選自氫、乙基、甲氧基、苯甲氧基、吡啶基其中一種。
3.依據(jù)權(quán)利要求1所述化合物，其中R1為氫。
4.依據(jù)權(quán)利要求1或2或3所述化合物的制備方法，其特征是通式(II)的化合物，在濃度為20～40％(質(zhì)量分?jǐn)?shù))的堿性溶液中，40～70℃條件下水解3～6小時(shí)，得到通式(I)所示化合物， 其中R1選自氫、C1～3烷基、C1～3烷氧基、C6～10取代苯甲氧基、雜芳基其中一種。
5.權(quán)利要求4所述的制備方法，其中水解溫度為55～65℃。
6.權(quán)利要求4所述的制備方法，其中水解時(shí)間為3.5～5.5小時(shí)。
7.權(quán)利要求4所述的制備方法，其中堿性溶液是NaOH、KOH其中一種或兩種混合物的水溶液。
8.權(quán)利要求7所述的制備方法，其中堿性溶液是NaOH的水溶液。
9.權(quán)利要求4所述的制備方法，其中堿性溶液濃度為25～35％(質(zhì)量分?jǐn)?shù))。
10.權(quán)利要求4所述的制備方法，其中通式(II)化合物和堿性物質(zhì)用量比為1∶1～1∶5(物質(zhì)的量比)。
11.權(quán)利要求10所述的制備方法，其中通式(II)化合物和堿性物質(zhì)用量比為1∶1～1∶3(物質(zhì)的量比)。
12.權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征是水解溫度為60℃，水解時(shí)間為4小時(shí)，堿性溶液為33％(質(zhì)量分?jǐn)?shù))的NaOH水溶液，通式(II)化合物和NaOH用量比為1∶2(物質(zhì)的量比)。
13.權(quán)利要求12所述的制備方法，其特征是加入三乙胺，其中三乙胺體積∶堿性溶液體積小于10∶1。
全文摘要
本發(fā)明涉及2－亞氨基－四氫－1，3－苯并噻嗪衍生物及其制備方法，通式如下(1)，其中R
文檔編號(hào)C07D279/08GK1683349SQ20051003330
公開(kāi)日2005年10月19日 申請(qǐng)日期2005年2月28日 優(yōu)先權(quán)日2005年2月28日
發(fā)明者蘇育志, 郭慶時(shí), 王國(guó)忠, 郭士恒 申請(qǐng)人:廣州大學(xué)