專(zhuān)利名稱(chēng)：一種米格列奈的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種米格列奈的制備方法。
背景技術(shù)：
米格列奈為降糖藥，其作用機(jī)制類(lèi)似于磺酰脲類(lèi)降糖藥，主要作用于β-細(xì)胞的ATP敏感性K+通道來(lái)促進(jìn)胰島素分泌。米格列奈制備方法比較多，主要有化學(xué)拆分法以及不對(duì)稱(chēng)氫化方法。
化學(xué)拆分法有一半的R-異構(gòu)體無(wú)法利用，收率低，成本高(方法1)。不對(duì)稱(chēng)氫化方法需要價(jià)格昂貴的銠絡(luò)合物(銠/(2S，4S)-N-丁氧羰基-4-二苯基膦基-2-二苯基膦基甲基吡咯烷)，使得生產(chǎn)成本大大提高，不利于工業(yè)化生產(chǎn)(方法2)。
方法1化學(xué)拆分法 方法2不對(duì)稱(chēng)氫化方法 發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明目的是提供一種米格列奈的制備方法，其手性碳原子由L-苯丙氨酸提供手性。
本發(fā)明的目的可以通過(guò)以下措施達(dá)到
其中式II中X為氯、溴鹵原子，式III中Z及Z`為氰基、酯基或酰胺基。
本發(fā)明相比現(xiàn)有技術(shù)具有如下優(yōu)點(diǎn)米格列奈中的手性碳原子由L-苯丙氨酸提供，避免了化學(xué)拆分法有一半的R-異構(gòu)體無(wú)法利用，以及不對(duì)稱(chēng)氫化方法需要價(jià)格昂貴的銠絡(luò)合物(銠/(2S，4S)-N-丁氧羰基-4-二苯基膦基-2-二苯基膦基甲基吡咯烷)。本發(fā)明方法所采用的原材料價(jià)廉易得，工藝條件溫和，產(chǎn)品光學(xué)純度高，便于工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1(S)-2-氯苯丙酸在5000ml反應(yīng)瓶中，加入6N鹽酸3000ml，冰鹽浴冷卻下加入L-苯丙氨酸330g(2mol)，攪拌，0℃以下滴加36％亞硝酸鈉水溶液850g，滴完室溫反應(yīng)過(guò)夜，分出微黃色有機(jī)層，水層以乙酸乙酯提取，合并加入適量無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓蒸除乙酸乙酯，得微黃色殘液約360g， (甲醇)，收率97.5％(直接下步反應(yīng))。
(S)-2-氯苯丙酸乙酯在3000ml反應(yīng)瓶中，加入(S)-2-氯-3-苯基丙酸351g(1.90mol)、二氯甲烷770ml、98％硫酸7.8ml，冰浴冷卻下滴加無(wú)水乙醇1000ml，滴完室溫?cái)嚢璺磻?yīng)48hr，2N碳酸氫鉀水液洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸溜收集118～122℃/5mmHg餾分282.5g，收率70.0％， (無(wú)水乙醇)。
(S)-2-溴苯丙酸在3000ml反應(yīng)瓶中，加入6N鹽酸1500ml，冰鹽浴冷卻下加入L-苯丙氨酸165g(1mol)，攪拌，0℃以下滴加20％亞硝酸鈉水溶液500g，滴完室溫反應(yīng)過(guò)夜，分出微黃色有機(jī)層，水層以乙酸乙酯提取，合并加入適量無(wú)水<p>表16
實(shí)施例8同實(shí)施例7的評(píng)價(jià)方法，分子篩分別采用實(shí)施例2～6所合成的產(chǎn)品。結(jié)果見(jiàn)表17。
表17
米格列奈鈣鹽在1000ml反應(yīng)瓶中，米格列奈89g、水500ml、濃氨水30ml，攪拌漸全溶，滴加無(wú)水氯化鈣水溶液，漸有白色固體析出，滴完后再于室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，過(guò)濾，乙醇水溶液重結(jié)晶得鈣鹽65g， (C＝1.0，甲醇)。
權(quán)利要求
1.一種(S)-2-芐基丁二酸(式I)的制備方法， 其特征在于將L-苯丙氨酸或其酯經(jīng)重氮化鹵代制得(S)-2-鹵代苯丙酸或酯(式II) 式II與活性次甲基(式III)反應(yīng)得到式IV 其中式II中X為氯、溴鹵原子，式III中Z及Z`為氰基、酯基或酰胺基；式IV經(jīng)水解脫羧反應(yīng)得到(S)-2-芐基丁二酸(式V) 式V脫水生成酸酐再與全氫異吲哚反應(yīng)得到式I。
全文摘要
本發(fā)明涉及米格列奈的制備方法，其特征在由L－苯丙氨酸提供手性中心，避免了使用化學(xué)拆分或不對(duì)稱(chēng)氫化方法，本發(fā)明方法收率高，光學(xué)純度好。
文檔編號(hào)C07D209/44GK1680321SQ20051003767
公開(kāi)日2005年10月12日 申請(qǐng)日期2005年1月12日 優(yōu)先權(quán)日2005年1月12日
發(fā)明者蘇國(guó)強(qiáng), 柴玉柱 申請(qǐng)人:江蘇省藥物研究所