專(zhuān)利名稱(chēng)：長(zhǎng)春堿類(lèi)化合物及其可藥用鹽的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明目的在于提供一種通式(I)的長(zhǎng)春堿類(lèi)化合物及其可藥用鹽的制備方法。
背景技術(shù)：
長(zhǎng)春堿類(lèi)化合物在臨床上作為抗癌的化療藥來(lái)使用已經(jīng)有三十多年的歷史了，其中最主要是兩個(gè)天然產(chǎn)物長(zhǎng)春堿(vinblastine)和長(zhǎng)春新堿(vincristine)以及兩個(gè)半合成衍生物長(zhǎng)春地辛(vindesine)和長(zhǎng)春瑞濱(vinorelbine) 長(zhǎng)春堿(vinblastine) 長(zhǎng)春新堿(vincristine)
長(zhǎng)春地辛(vindesine) 長(zhǎng)春瑞濱(vinorelbine)隨著對(duì)長(zhǎng)春堿類(lèi)化合物的結(jié)構(gòu)和活性研究的不斷深入，人們?cè)絹?lái)越強(qiáng)烈的期望得到新一代的長(zhǎng)春堿類(lèi)化合物，使其具備更好的治療指數(shù)和更低的毒副反應(yīng)。長(zhǎng)春堿類(lèi)化合物的氟化物衍生物由此應(yīng)運(yùn)而生，其中長(zhǎng)春氟寧(vinflunine)已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，有望成為新一代的長(zhǎng)春堿類(lèi)抗癌藥物。在國(guó)外的兩篇專(zhuān)利(us5620985和us6127377)中公開(kāi)了式(I)化合物及其可藥用鹽的制備方法，我們?cè)趯?duì)制備方法進(jìn)行了仔細(xì)的研究后，發(fā)現(xiàn)存在許多缺點(diǎn)，兩篇專(zhuān)利中有關(guān)由式(II)化合物到式(I)化合物時(shí)均采用在超強(qiáng)酸環(huán)境和鹵化劑(如氯仿、NBS)存在下進(jìn)行此反應(yīng)
總收率都只有30％左右，而且最終的產(chǎn)物不是很穩(wěn)定。

發(fā)明內(nèi)容
針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供一種通式(I)的長(zhǎng)春堿類(lèi)化合物及其可藥用鹽的新的制備方法。
其中n為1或2；R1為甲基或甲醛基；R2為甲氧基或氨基；R3為一個(gè)氫原子或乙?；?。
本發(fā)明的目的是通過(guò)以下技術(shù)方案進(jìn)一步達(dá)到的，其特點(diǎn)是所述的反應(yīng)包括如下步驟先將式(II)化合物經(jīng)鹵化反應(yīng)得到式(III)化合物，式(III)化合物再在超強(qiáng)酸環(huán)境下轉(zhuǎn)化成式(I)化合物。
式中，R4選自羥基、R5為氫，或R4、R5共同形成一雙鍵；R1、R2、R3、n如權(quán)利要求1所定義。
本發(fā)明的目的是通過(guò)以下技術(shù)方案進(jìn)一步達(dá)到的，其特點(diǎn)是在通式(III)化合物的制備中，反應(yīng)所用的超強(qiáng)酸為氫氟酸和五氟化銻組成的混合物；所用的鹵化劑選自四氯化碳和二氯甲烷的混合物，其比例為1∶1(V/V)。反應(yīng)的溫度維持在-80度～-30度。
本發(fā)明的目的是通過(guò)以下技術(shù)方案進(jìn)一步達(dá)到的，其特點(diǎn)是在通式(I)化合物的制備中，反應(yīng)所用的超強(qiáng)酸為氫氟酸和五氟化銻組成的混合物；所用的鹵化劑為氯仿。反應(yīng)的溫度維持在-80度～-30度。
本發(fā)明的目的是通過(guò)以下技術(shù)方案進(jìn)一步達(dá)到的，其特點(diǎn)是通式(I)化合物的可藥用鹽可以由凍干或重結(jié)晶得到。
本發(fā)明的目的是通過(guò)以下技術(shù)方案進(jìn)一步達(dá)到的，其特點(diǎn)是通式(I)化合物的可藥用鹽由重結(jié)晶得到，所用的溶劑選自丙酮或丙酮和醚類(lèi)溶劑的混合物；所用的醚選自乙醚、異丙醚、叔丁基甲醚。其中丙酮和醚類(lèi)的比例可采用本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟悉的任意比例。
具體實(shí)施例下面通過(guò)實(shí)施例來(lái)進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，本發(fā)明實(shí)施例的制備方法僅僅是用于說(shuō)明本發(fā)明而不是對(duì)本發(fā)明的限制，在本發(fā)明的構(gòu)思前提下對(duì)發(fā)明制備方法的任何簡(jiǎn)單改進(jìn)都屬于本發(fā)明的要求保護(hù)范圍，除非另有說(shuō)明。
實(shí)施例一4’-去氧-20’，20’-2氯長(zhǎng)春堿的制備將60g(0.28mol)五氟化銻和80ml(4mol)的無(wú)水氫氟酸一起投入到聚四氟乙烯的反應(yīng)器中，冷卻到-60度，攪拌下加入1.63ml(17mmol)的四氯化碳，加完后開(kāi)始滴加13.75g(17mmol)3’，4’-脫水長(zhǎng)春堿的25ml二氯甲烷溶液，保持反應(yīng)溫度不超過(guò)-40度.30分鐘后，將反應(yīng)液很小心的沖入到1.5升含有200ml二氯甲烷的3M NaCO3溶液中，靜止分層后，水層用100ml二氯甲烷提取，合并有機(jī)層，飽和食鹽水洗滌，無(wú)水MgSO4干燥，濃縮，柱層析得標(biāo)題化合物9g。(收率60％)實(shí)施例二4’-去氧-20’，20’-2氟長(zhǎng)春堿的制備將750g(3.45mol)五氟化銻的500ml氫氟酸溶液投入到聚四氟乙烯反應(yīng)器中，再滴加入110g(0.12mol)4’-去氧-20’，20’-2氯長(zhǎng)春堿的250ml的氯仿溶液，30分鐘滴加完畢并保持內(nèi)溫為-35度，然后再在此溫度下攪拌繼續(xù)30分鐘。在-30度下緩慢加入200ml丙酮，30分鐘加畢。再在-25度下緩慢加入150ml水，15分鐘加完。自然升溫到20度，加入900ml二氯甲烷，隨后加入650ml水，分層，水層用100ml二氯甲烷提取，合并有機(jī)相并用600ml的10％的KOH充分中和，分層后有機(jī)相加入400ml的氨水?dāng)嚢柽^(guò)夜，用400ml水洗滌兩次，無(wú)水硫酸鎂干燥后減壓濃縮，柱層析，洗脫劑為甲苯/丙酮(60/40)，收集并合并正組分后減壓濃縮得90g目標(biāo)化合物。(收率85％)實(shí)施例三4’-去氧-20’，20’-二氯長(zhǎng)春瑞濱的制備將30g(0.14mol)五氟化銻和40ml(2mol)的無(wú)水氫氟酸一起投入到聚四氟乙烯的反應(yīng)器中，冷卻到-60度，攪拌下加入0.8ml(8.5mmol)的四氯化碳，加完后開(kāi)始滴加6.6g(8.5mmol)長(zhǎng)春瑞濱的12.5ml二氯甲烷溶液，保持反應(yīng)溫度不超過(guò)-40度。30分鐘后，將反應(yīng)液很小心的沖入到700ml含有100ml二氯甲烷的3MNaCO3溶液中。靜止分層后，水層用50ml二氯甲烷提取，合并有機(jī)層飽和食鹽水洗滌，無(wú)水MgSO4干燥，濃縮，柱層析得標(biāo)題化合物4.7g。(收率65％)實(shí)施例四4’-去氧-20’，20’-二氟長(zhǎng)春瑞濱的制備將150g(0.69mol)五氟化銻的100ml氫氟酸溶液投入到聚四氟乙烯的反應(yīng)器中，冷卻到-45度，再滴加入20.2g(24mmol)4’-去氧-20’，20’-2氯長(zhǎng)春瑞濱的50ml的氯仿溶液，30分鐘滴加完畢并保持內(nèi)溫為-35度，然后再在此溫度下攪拌繼續(xù)30分鐘。在-30度下緩慢加入40ml丙酮，30分鐘加畢。再在-25度下緩慢加入30ml水，15分鐘加完。自然升溫到20度，加入180ml二氯甲烷，隨后加入130ml水，分層，水層用20ml二氯甲烷提取，合并有機(jī)相并用120ml的10％的KOH充分中和，分層后有機(jī)相加入80ml的氨水?dāng)嚢柽^(guò)夜，用80ml水洗滌兩次，無(wú)水硫酸鎂干燥后減壓濃縮，柱層析，洗脫劑為甲苯/丙酮(60/40)，收集并合并正組分后減壓濃縮得目標(biāo)化合物80g(收率82％)
實(shí)施例五4’-去氧-20’，20’-二氟長(zhǎng)春瑞濱重酒石酸鹽的制備將4’-去氧-20’，20’-二氟長(zhǎng)春瑞濱(18.0克、22.03mmol)加入到丙酮(300ml)中，加入酒石酸(6.6克、44mmol)，攪拌溶清，攪拌下滴加乙醚(300ml)，然后于0-5℃析晶，過(guò)濾，干燥得目標(biāo)化合物21克(收率85.3％)。
實(shí)施例六4’-去氧-20’，20’-二氟長(zhǎng)春瑞濱重酒石酸鹽的制備將4’-去氧-20’，20’-二氟長(zhǎng)春瑞濱(18.0克、22.03mmol)和酒石酸(6.6克、44mmol)加入到水(100ml)中，攪拌溶清，冷凍干燥得目標(biāo)化合物25克(收率102％)。
實(shí)驗(yàn)一穩(wěn)定性比較
權(quán)利要求
1.一種通式(I)長(zhǎng)春堿類(lèi)化合物及其可藥用鹽的制備方法 式中，n為1或2，優(yōu)選n＝1；R1為甲基或甲醛基，優(yōu)選甲基；R2為甲氧或氨基，優(yōu)選甲氧基；R3為一個(gè)氫原子或乙?；?，優(yōu)選乙酰基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的反應(yīng)包括如下步驟先將式(II)化合物經(jīng)鹵化反應(yīng)得到式(III)化合物，式(III)化合物再在超強(qiáng)酸環(huán)境下轉(zhuǎn)化成式(I)化合物。 式中，R4選自羥基、R5為氫，或R4、R5共同形成一雙鍵；R1、R2、R3、n如權(quán)利要求1所定義。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于在通式(III)化合物的制備中，反應(yīng)所用的超強(qiáng)酸為氫氟酸和五氟化銻組成的混合物；所用的鹵化劑選自四氯化碳和二氯甲烷的混合物，其比例為1∶1(V/V)。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于在通式(I)化合物的制備中，反應(yīng)所用的超強(qiáng)酸為氫氟酸和五氟化銻組成的混合物；所用的鹵化劑為氯仿。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于通式(I)化合物的可藥用鹽可以由凍干或重結(jié)晶得到。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于通式(I)化合物的可藥用鹽由重結(jié)晶得到，所用的溶劑選自丙酮或丙酮和醚類(lèi)溶劑的混合物；所用的醚選自乙醚、異丙醚、叔丁基甲醚。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)的長(zhǎng)春堿類(lèi)化合物及其可藥用鹽的制備方法。其中為1或2；R
文檔編號(hào)C07D471/18GK1854143SQ20051003895
公開(kāi)日2006年11月1日 申請(qǐng)日期2005年4月19日 優(yōu)先權(quán)日2005年4月19日
發(fā)明者鐘慧娟 申請(qǐng)人:江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司