專利名稱：1－羧基－1－(3,5－二甲氧基苯基)－2－(4－r基苯基)乙烯及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
1-羧基-1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(4-R基苯基)乙烯及其制備方法，涉及一類1，2-二苯乙烯的衍生物，屬于有機(jī)化學(xué)和藥物化學(xué)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
1989年，世界衛(wèi)生組織(WHO)主持的世界心血管疾病控制系統(tǒng)的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果表明，法國人冠心病的發(fā)病率和死亡率比其他西方國家，尤其是比美國人和英國人要低得多。盡管法國人使用的飽和脂肪酸幾乎四倍于美國人和英國人，但法國人罹患心臟病的危險卻只是后者的三分之一。這一現(xiàn)象被稱為“法國悖論”。研究表明，此現(xiàn)象與法國是全球最大的葡萄酒生產(chǎn)和消費(fèi)國密切相關(guān)。分析其原因，可能因為在優(yōu)質(zhì)的葡萄酒中存在一種稱為白藜蘆醇的物質(zhì)，它對人體具有重要的保健功能。
白藜蘆醇(resveratrol，化學(xué)結(jié)構(gòu)如結(jié)構(gòu)式1所示)，一種1，2-二苯乙烯的衍生物，其化學(xué)名為3，4’，5-三羥基-反式-均二苯代乙烯(3，4’，5-trihydroxystilbene)，為無色針狀結(jié)晶，易溶于乙醚、氯仿、甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯等有機(jī)溶劑。
白黎蘆醇resveratrol結(jié)構(gòu)式11963年在何首烏的根中首次發(fā)現(xiàn)了白藜蘆醇，1976年在葡萄藤中也檢測到了該化合物。后來發(fā)現(xiàn)其主要存在于葡萄葉和皮中，果肉中含量極少。新鮮的葡萄皮中大約含50～100mg/g的白藜蘆醇。目前至少已經(jīng)在21個科31個屬的72種植物中發(fā)現(xiàn)了白藜蘆醇及其甙。隨著對白藜蘆醇研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)它具有多種藥理活性，如抗癌作用，對心血管系統(tǒng)的影響，抗菌作用，在酒類中與類黃酮的協(xié)同抗氧化作用，抗衰老作用，雌激素作用，保肝、利肝作用，鎮(zhèn)咳、平喘作用，降血壓作用等等，特別是研究結(jié)果表明，白藜蘆醇在癌癥發(fā)生的3個階段即起始、增進(jìn)和擴(kuò)展過程中，都有較大的防癌活性，且對癌癥發(fā)生的3個階段都有抑制作用等，引起了國內(nèi)外學(xué)者的廣泛關(guān)注。
1997年，Jang等[Jang M，Cai L，Udeani GO，et al.Cancer chemopreventiveactivity of resveratrol，a natural product derived from grapes.Science，1997，275(5297)218]在美國科學(xué)(Science)雜志上發(fā)表了他們以老鼠為對象的研究結(jié)果，由人工方法使老鼠患上皮膚癌，2周后讓其服用白黎蘆醇，18周后發(fā)現(xiàn)，癌癥細(xì)胞最多可減少98％，最少可減少68％。此外對于經(jīng)致癌處理的小鼠乳腺培養(yǎng)物，白藜蘆醇可以抑制腫瘤發(fā)生前損害的發(fā)展。而且在小鼠皮膚癌模型中，白藜蘆醇可以阻止腫瘤的發(fā)展。
1998年，新加坡國立大學(xué)科學(xué)家Clement等[Clement MV，Hirpara JL，Chawdhury SH，et al.Chemopreventive agent Resveratrol，a natural product derivedfrom grapes，triggers CD95 signaling-dependent apoptosis in human tumor cells.Blood，1998，92(3)996]研究發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇可誘導(dǎo)人類HL60白血病細(xì)胞DNA的裂解，并致使膜磷脂喪失其不對稱性，表明白藜蘆醇可誘導(dǎo)人類HL60白血病細(xì)胞的程序性死亡。白藜蘆醇作用48小時后，腫瘤細(xì)胞死亡率超過80％。研究還發(fā)現(xiàn)，癌細(xì)胞死亡依賴于CD95-CD95L的相互作用，而白藜蘆醇增加HL60細(xì)胞和T47D乳房癌細(xì)胞中CD95L的表達(dá)，它通過對腫瘤細(xì)胞的CD95和免疫細(xì)胞的CD95L表達(dá)平衡達(dá)到致癌細(xì)胞于死地的目的，一旦觸發(fā)，CD95受體將激活胞內(nèi)一系列級聯(lián)反應(yīng)。科學(xué)家又發(fā)現(xiàn)用白藜蘆醇對乳房癌進(jìn)行同樣的處理，結(jié)果CD95-CD95L系統(tǒng)達(dá)到一個新的水平，18小時后，可導(dǎo)致63％的T47D乳房癌細(xì)胞死亡。這些研究結(jié)果表明，白藜蘆醇抑制癌細(xì)胞的生長作用并不只限于某一類型的癌癥。
2000年，Manna等[Manna SK，Mukhopadhyay A，Aggarwal BB.Resveratrolsuppresses TNF-induced activation of nuclear transcription factors NF-kappa B，activatorprotein-1，and apoptosispotential role of reactive oxygen intermediates and lipidperoxidation.J Immunol，2000，164(12)6509]和Holmes-McNary等[Holmes-McNaryM，Baldwin AS Jr.Chemopreventive properties of trans-resveratrol are associated withinhibition of activation of the IκB kinase.Cancer Res，2000，603477]則發(fā)現(xiàn)白黎蘆醇能以劑量和時間依賴方式阻斷腫瘤壞死因子(TNF)誘導(dǎo)的核轉(zhuǎn)錄因子κB(NF-κB)的活化，抑制TNF誘導(dǎo)的NF-κB的p65亞單位磷酸化和核轉(zhuǎn)位及NF-κB依賴的報告基因轉(zhuǎn)錄，還能阻斷由佛波酯、脂多糖、H2O2、okadaic酸、神經(jīng)酰胺等誘導(dǎo)的NF-κB的活化，也抑制TNF誘導(dǎo)的MAPKK(有絲分裂原激活的蛋白激酶)和c-Jun N末端激酶的活化。
2001年，Ahmad等[Ahmad N，Adhami VM，Afaq，et al.Resveratrol causesWAF-1/p21-mediated G(I)-phase arrest of cell cycle and induction of apoptosis inhuaman epidermoid careinoma A431 cells.Clin Cancer Res，2001，7(5)1466]報道白黎蘆醇能誘導(dǎo)細(xì)胞周期蛋白依賴性蛋白激酶(CDK)抑制蛋白p21WAF-1的產(chǎn)生，并能減少細(xì)胞周期蛋白(cyclin)D1、D2、E和CDK2、CDK4、CDK6的蛋白表達(dá)，進(jìn)而造成人表皮癌A431細(xì)胞的G1期停頓，使細(xì)胞不能完成從G1期至S期的轉(zhuǎn)化，并認(rèn)為這一過程是不可逆的，將最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。
綜上所述，白黎蘆醇這一廣泛存在于自然界中的天然物質(zhì)，已被證實具有較為肯定的抗腫瘤作用，是一種很有希望的天然抗腫瘤藥物前體。但作為治療癌癥的藥物，白黎蘆醇的作用還不夠強(qiáng)。因此，有必要對其結(jié)構(gòu)進(jìn)行進(jìn)一步的改造，以期發(fā)現(xiàn)具有更強(qiáng)作用的化合物。近年來，國外已有學(xué)者開始了白黎蘆醇衍生物的研究工作。2002年，美國學(xué)者Agnes MR等[Agnes MR，Muriel C，Cristian D，et al.Cancer chemopreventive and antioxidant activities of pterostibene，a naturally occurringanalogue of Resveratrol.J.Agric.Food Chem，2002，503453]研究了白黎蘆醇的天然類似物3，5-二甲氧基-4’-羥基-反式-均二苯代乙烯(pterostibene，如結(jié)構(gòu) Pterostibene結(jié)構(gòu)式2式2所示)的抗癌活性和抗氧化活性。結(jié)果表明，pterostibene對環(huán)氧化酶(COX-1)也有明顯的抑制作用。2003年，David AL[David A.Learmonth.A concise synthesisof the 3-O-β-D-and 4’-β-D-glucuronide conjugates of trans-Resveratrol.Bioconjugate Chem.2003，14262]報道了在白黎蘆醇的3-位和4’-位引進(jìn)葡萄醛酸甙的合成研究，以期進(jìn)一步研究其作用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是基于白黎蘆醇和其類似物pterostibene都具有一定的抗癌活性，而且它們都屬于1，2-二苯乙烯的衍生物，為此，自行設(shè)計并制備了一類具有不同化學(xué)結(jié)構(gòu)的pterostibene的類似物，以期發(fā)現(xiàn)具有比Pterostibene更高的抗腫瘤活性或抗氧化活性的新化合物。
本發(fā)明的技術(shù)方案本發(fā)明的pterostibene的類似物為1-羧基-1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(4-R基苯基)乙烯，其結(jié)構(gòu)通式如結(jié)構(gòu)通式3所示 結(jié)構(gòu)通式3其中的R代表氫、甲氧基、硝基、羥基等。
本發(fā)明結(jié)構(gòu)通式3的化合物的制備反應(yīng)如反應(yīng)式1所示 反應(yīng)式1其制備方法為以3，5-二甲氧基芐溴與氰化鈉進(jìn)行腈化反應(yīng)制得3，5-二甲氧基苯乙腈，3，5-二甲氧基苯乙腈水解得到3，5-二甲氧基苯乙酸，3，5-二甲氧基苯乙酸與對位R基苯甲醛進(jìn)行二苯乙烯化反應(yīng)制得產(chǎn)物1-羧基-1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(4-R基苯基)乙烯；A.腈化反應(yīng)將0.2mol氰化鈉和50毫升水加入三口燒瓶中，攪拌使固體溶解，加入50毫升無水乙醇，升溫至65℃，加入0.2mol 3，5-二甲氧基芐溴，在65℃保溫反應(yīng)1.5小時。將反應(yīng)液倒出，冷至室溫后析出固體，過濾，用甲醇/水重結(jié)晶得白色針狀晶體3，5-二甲氧基苯乙腈；B、水解反應(yīng)在三口燒瓶中，加入0.1mol 3，5-二甲氧基苯乙腈和甲醇50毫升，攪拌升溫使固體溶解，在50℃下加入25毫升水和0.3-0.4mol氫氧化鈉，繼續(xù)升溫至回流，反應(yīng)5小時，用濃鹽酸調(diào)至pH1～2，靜置過夜，析出固體，過濾，用甲醇重結(jié)晶，得無色針狀晶體3，5-二甲氧基苯乙酸；C.二苯乙烯化反應(yīng)在三口燒瓶中，加入0.01mol 3，5-二甲氧基苯乙酸，對位R基苯甲醛0.01mol和乙酐15毫升，攪拌升溫至40℃待固體溶解，加入0.01mol碳酸鉀，繼續(xù)反應(yīng)2.5小時，冷至室溫，用鹽酸調(diào)pH至1～2，靜置過夜，將固體濾出，用95％乙醇重結(jié)晶得1-羧基-1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(4-R基苯基)乙烯。
本發(fā)明的有益效果產(chǎn)物1-羧基-1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(4-R基苯基)乙烯是Pterostibene的類似物，以期發(fā)現(xiàn)具有比Pterostibene更高的抗腫瘤或抗氧化活性的新化合物，用于抗腫瘤、抗氧化等醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。
具體實施方案實施例11-羧基-1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)乙烯(3a)的制備3，5-二甲氧基苯乙腈(1)的制備將9.8克氰化鈉和50毫升水加入250毫升三口燒瓶，攪拌使固體溶解，加入50毫升無水乙醇，升溫至65℃，加入40克3，5-二甲氧基芐溴，在65℃保溫反應(yīng)1.5小時。將反應(yīng)液倒出，冷至室溫后析出固體，過濾，得粗品，用甲醇/水重結(jié)晶得白色針狀晶體23克3，5-二甲氧基苯乙腈，熔點51～53℃。
3，5-二甲氧基苯乙酸(2)的制備在150毫升三口燒瓶，加入3，5-二甲氧基苯乙腈(1)17.7克和甲醇50毫升，攪拌升溫使固體溶解。在50℃下加入25毫升水和氫氧化鈉15克，繼續(xù)升溫至回流，反應(yīng)5小時。用濃鹽酸調(diào)至pH1～2，靜置過夜，析出固體，過濾。用甲醇重結(jié)晶，得無色針狀晶體3，5-二甲氧基苯乙酸(2)16.2克，熔點100～102℃。
1-羧基-1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)乙烯(3a)的制備在150毫升燒瓶，加入3，5-二甲氧基苯乙酸(2)1.96克，對甲氧基苯甲醛1.36克和乙酐15毫升，攪拌升溫至40℃待固體溶解，加入碳酸鉀0.7克，繼續(xù)反應(yīng)2.5小時。冷至室溫，用鹽酸調(diào)pH至1～2，靜置過夜。將固體濾出，用95％乙醇重結(jié)晶得淡黃色粉末1-羧基-1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)乙烯(3a)2.0克，熔點184～186℃。
實施例21-羧基-1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-苯基乙烯(3b)的制備采用實施例1類似的方法，由3，5-二甲氧基苯乙酸(2)1.96克與1.1克苯甲醛反應(yīng)，得白色粉末固體1-羧基-1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-苯基乙烯(3b)1.7克，熔點203～205℃。
實施例31-羧基-1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(4-硝基苯基)乙烯(3c)的制備采用實施例1類似的方法，由3，5-二甲氧基苯乙酸(2)1.96克與1.5克4-硝基苯甲醛反應(yīng)，得黃色針狀晶體1-羧基-1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(4-硝基苯基)乙烯(3c)2.2克，熔點226～228℃。
實施例41-羧基-1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(4-羥基苯基)乙烯(3d)的制備采用實施例1類似的方法，由3，5-二甲氧基苯乙酸(2)1.96克與1.2克對羥基苯甲醛反應(yīng)，得淡黃色固體1-羧基-1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(4-羥基苯基)乙烯(3d)1.5克，熔點223～225℃。
權(quán)利要求
1.1-羧基-1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(4-R基苯基)乙烯，其結(jié)構(gòu)通式如下 其中的R代表氫、甲氧基、硝基、羥基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，當(dāng)R為氫時，即1-羧基-1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-苯基乙烯。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，當(dāng)R為甲氧基時，即1-羧基-1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)乙烯。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，當(dāng)R為硝基時，即1-羧基-1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(4-硝基苯基)乙烯。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，當(dāng)R為羥基時，即1-羧基-1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(4-羥基苯基)乙烯。
6.如權(quán)利要求1所述1-羧基-1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(4-R基苯基)乙烯的制備方法，其特征是以3，5-二甲氧基芐溴與氰化鈉進(jìn)行腈化反應(yīng)制得3，5-二甲氧基苯乙腈，3，5-二甲氧基苯乙腈水解得到3，5-二甲氧基苯乙酸，3，5-二甲氧基苯乙酸與對位R基苯甲醛進(jìn)行二苯乙烯化反應(yīng)制得產(chǎn)物1-羧基-1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(4-R基苯基)乙烯；A、腈化反應(yīng)將0.2mol氰化鈉和50毫升水加入三口燒瓶中，攪拌使固體溶解，加入50毫升無水乙醇，升溫至65℃，加入0.2mol 3，5-二甲氧基芐溴，在65℃保溫反應(yīng)1.5小時，將反應(yīng)液倒出，冷至室溫后析出固體，過濾，用甲醇/水重結(jié)晶得白色針狀晶體3，5-二甲氧基苯乙腈；B、水解反應(yīng)在三口燒瓶中，加入0.1mol 3，5-二甲氧基苯乙腈和甲醇50毫升，攪拌升溫使固體溶解，在50℃下加入25毫升水和0.3-0.4mol氫氧化鈉，繼續(xù)升溫至回流，反應(yīng)5小時，用濃鹽酸調(diào)至pH1～2，靜置過夜，析出固體，過濾，用甲醇重結(jié)晶，得無色針狀晶體3，5-二甲氧基苯乙酸；C.二苯乙烯化反應(yīng)在三口燒瓶中，加入0.01mol 3，5-二甲氧基苯乙酸，對位R基苯甲醛0.01mol和乙酐15毫升，攪拌升溫至40℃待固體溶解，加入0.01mol碳酸鉀，繼續(xù)反應(yīng)2.5小時，冷至室溫，用鹽酸調(diào)pH至1～2，靜置過夜，將固體濾出，用95％乙醇重結(jié)晶得1-羧基-1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(4-R基苯基)乙烯。
全文摘要
1－羧基－1－(3，5－二甲氧基苯基)－2－(4－R基苯基)乙烯及其制備方法，屬于有機(jī)化學(xué)及藥物化學(xué)領(lǐng)域，其通式為其中的R代表氫、羥基、硝基、烷氧基等。該類化合物的制備方法是以3，5－二甲氧基苯乙酸與相應(yīng)的對位取代R基苯甲醛反應(yīng)而制得。產(chǎn)物1－羧基－1－(3，5－二甲氧基苯基)－2－(4－R基苯基)乙烯是1，2－二苯乙烯衍生物，Pterostibene的類似物，本發(fā)明的產(chǎn)物是一種新的化合物，可用于抗腫瘤、抗氧化等醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。
文檔編號C07C59/00GK1686999SQ200510039018
公開日2005年10月26日 申請日期2005年4月20日 優(yōu)先權(quán)日2005年4月20日
發(fā)明者羅世能, 朱玉松, 沈永嘉, 謝敏浩, 劉婭靈, 鄒霈, 何擁軍 申請人:江蘇省原子醫(yī)學(xué)研究所