專利名稱：吡啶并苯并惡嗪類喹諾酮衍生物及其制備方法和用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及吡啶并苯并惡嗪類喹諾酮衍生物及其制備方法。另外，本發(fā)明還涉及吡啶并苯并惡嗪類喹諾酮衍生物或其藥學上可接受的鹽在制備抗菌藥中的應用。
背景技術：
喹諾酮類抗菌藥是目前臨床使用較廣泛的一類合成抗菌藥。目前已上市的喹諾酮產(chǎn)品有幾十個品種，是抗感染藥物中開發(fā)最活躍的領域之一。隨著藥物化學的發(fā)展，現(xiàn)在人們可以推測許多側鏈可能具有的某種藥化性質，因而可以通過計算機優(yōu)化結構及選定藥物的發(fā)展方向，甚至設計具有抗腫瘤作用的喹諾酮類化合物，其發(fā)展趨勢將有可能超過β內酰胺類藥物，成為21世紀的抗感染藥物的主要品種。
喹諾酮類抗菌藥具有共同藥理特性，其抗菌譜廣，尤其對革蘭陰性桿菌包括綠膿桿菌在內有強大的殺菌作用，對金葡菌及產(chǎn)酶金葡菌也有良好抗菌作用；某些品種對結核桿菌，支原體，衣原體及厭氧菌也有作用；細菌對本類藥與其他抗菌藥物間無交叉耐藥性。通常將喹諾酮類藥物的發(fā)展分為四個階段，第四階段是指20世紀90年代后期開始研制，并已陸續(xù)進入臨床試驗，預計幾年內即可正式上市的最新一代喹諾酮產(chǎn)品，這一階段產(chǎn)品有些結構較前階段的經(jīng)典產(chǎn)品有很大的改進，而更重要的是其藥理特性較以往又有了巨大的改善，有些產(chǎn)品的抗菌譜及抗菌力達到了新的高峰，對大部分致病菌來講，已經(jīng)達到或超過了β內酰胺類抗生素，甚至達到了碳青霉烯類抗生素的指標。從第四階段開始，喹諾酮產(chǎn)品有希望占據(jù)抗感染藥物的最大份額。
式III帕蘇沙星(式III)具有氧氟沙星結構的第四代喹諾酮類抗感染藥物，它由日本富山化學公司首先研究和開發(fā)，成功地在其分子結構中7位引入了氨基環(huán)丙基，其中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性和光毒性等副作用均比同類品種明顯降低，帕蘇沙星口服吸收良好，對多種感染癥，尤其對呼吸道感染、外科手術感染如膽道感染、尿路感染和眼內感染療效更佳。帕蘇沙星的體外抗菌作用顯示對G-菌，抗菌活性大于氧氟沙星、環(huán)丙沙星、斯帕沙星(比氧氟沙星大2～4倍)，對G+菌的抗菌活性與氧氟沙星相似。體內抗菌作用顯示對感染G+菌，G-菌包括耐喹諾酮的粘質沙雷氏菌和綠膿桿菌的小鼠模型均有很好的療效，其活性強于或相當于氧氟沙星、環(huán)丙沙星，其中對耐喹諾酮的粘質沙雷氏菌和綠膿桿菌的活性比參比藥物環(huán)丙沙星、氧氟沙星、妥舒沙星大2～4倍。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的在于提供一種具有藥用價值的吡啶并苯并惡嗪類喹諾酮衍生物。
本發(fā)明的另一目的在于提供一種在帕蘇沙星的結構基礎上進行修飾得到本發(fā)明化合物的方法。
本發(fā)明進一步的目的在于提供上述化合物或其藥學上可接受的鹽在制備治療抗菌藥物中的應用。
本發(fā)明的目的可以通過以下措施來達到本發(fā)明吡啶并苯并惡嗪類喹諾酮衍生物用下述通式(I)表示，該類化合物是在帕蘇沙星的結構基礎上進行修飾得到，以發(fā)現(xiàn)更加有效的新抗菌藥。
其中R1、R2為H、C1-5的烷基或環(huán)烷基。
初步抗菌試驗表明該類衍生物對于臨床大多數(shù)菌株的抗菌活性優(yōu)于或相當于帕蘇沙星。
本發(fā)明可以通過將式II胺化制得，
式II 式I其中R1、R2為H、C1-5的烷基或環(huán)烷基。
本發(fā)明還可以通過將式III硝化制得式IV，再經(jīng)還原制得，

式III式IV 式I其中R1和R2均為H。
表1化合物1～8核磁共振(1H-NMR)

抗菌活性測定采用瓊脂稀釋法測定最低抑菌濃度(MIC)。瓊脂稀釋的操作嚴格按照臨床實驗室標準化研究所(CLSI/NCCLS)2005年推薦的指南進行，將8個被檢菌同時接種在含定量濃度抗菌藥物的平板上，測定抑制被測菌的最低藥物濃度。帶藥培養(yǎng)基含藥最高濃度16μg/ml，最低濃度為0.0155μg/ml。
表2化合物1～8及帕蘇沙星的抗菌活性(MICμg/ml)


具體實施方式
實施例1 5-氨基帕蘇沙星(化合物1)的制備在1000ml壓力反應釜中加入用氨氣飽和的乙醇600ml，5-溴帕蘇沙星40g(0.1mol)，加熱100℃反應24h，蒸去溶劑，殘渣加入水1000ml，調pH中性得5-氨基帕蘇沙星35g。用濃酸、鹽酸或者甲磺酸即可制得5-氨基帕蘇沙星鹽。
實施例2～8 5-取代氨基帕蘇沙星(化合物2～8)的制備按實施例1的方法，以甲胺、乙胺等有機胺代替氨氣制備得化合物2～8。
實施例9 5-硝基帕蘇沙星的制備濃硫酸75ml，冰浴冷卻0℃，攪拌下滴加發(fā)煙硝酸12g(0.18mol)，滴加完畢，分多次加帕蘇沙星48g(0.15mol)，使溫度不超過30℃，加畢，去冰浴，室溫攪拌3h，倒入冰水中，過濾，水洗，干燥得5-硝基帕蘇沙星52g。
實施例10 5-氨基帕蘇沙星的制備5-硝基帕蘇沙星90g(0.28mol)，乙酸1500ml，5％鈀碳5g，常壓氫化，氫化完畢，過濾去催化劑，回收乙酸，殘渣中和pH中性得5-氨基帕蘇沙星78g。
權利要求
1.下述通式-(I)化合物或其藥學上可接受的鹽 其中R1、R2為H、C1-5的烷基或環(huán)烷基。
2.權利要求1化合物制備方法，該方法可以通過將式II胺化制得， 式1中R1、R2為H、C1-5的烷基或環(huán)烷基。
3.權利要求1化合物制備方法，該方法還可以通過將式III硝化制得式IV，再經(jīng)還原制得， 式I中R1和R2均為H。
4.權利要求1化合物或其藥學上可接受的鹽在制備治療抗菌藥物中的應用。
全文摘要
本發(fā)明吡啶并苯并惡嗪類喹諾酮衍生物用下述通式(I)表示，該類化合物是在帕蘇沙星的結構基礎上進行修飾得到，初步抗菌試驗表明該類衍生物對于臨床大多數(shù)菌株的抗菌活性優(yōu)于或相當于帕蘇沙星。其中R
文檔編號C07D265/00GK1733769SQ20051004114
公開日2006年2月15日 申請日期2005年7月22日 優(yōu)先權日2005年7月22日
發(fā)明者徐健, 蘇國強 申請人:南京中瑞藥業(yè)有限公司