專利名稱：治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的植物雌激素類似物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的植物雌激素類似物及其制備方法，也涉及含有所述化合物的藥物組合物以及所述化合物在制備治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的藥物中的應(yīng)用。具體來說，所述化合物是2，3-二氫-6-甲氧基-4H-1-苯并吡喃-4-縮氨硫脲(XY9906)和3-(4’-二甲氨基苯亞甲基)-6-甲氧基-4H-1-苯并二氫吡喃-4-酮(XY2004)。
背景技術(shù)：
骨質(zhì)疏松癥是以骨量減少，骨組織微細(xì)結(jié)構(gòu)破壞導(dǎo)致骨脆性增加和骨折危險(xiǎn)性增加為特征的一種系統(tǒng)性、全身性代謝性骨病，多見于絕經(jīng)期婦女，其發(fā)生率為男性骨質(zhì)疏松癥的6-8倍，主要與內(nèi)源性雌激素水平的降低有關(guān)。骨質(zhì)疏松所造成的危害不僅是腰背疼痛、四肢無力，如果繼續(xù)發(fā)展，還會(huì)出現(xiàn)身高降低、體態(tài)變形，最嚴(yán)重的后果是骨折，其中尤以髖部骨折最甚，是致殘和死亡的最重要原因，其中10～20％的病人在一年內(nèi)死亡，50％的病人生活不能自理。據(jù)1993年世界銀行全球發(fā)展報(bào)告中估計(jì)，從1990年到2030年，全世界50歲以上的婦女將從4.67億上升到12億，今后患絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的人數(shù)將不容忽視，骨質(zhì)疏松癥已成為全球矚目的公共衛(wèi)生問題。
女性一生的1/3時(shí)間是在絕經(jīng)后度過，絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥嚴(yán)重影響了絕經(jīng)后婦女的生活質(zhì)量。傳統(tǒng)臨床實(shí)踐的重要手段是雌激素替代療法(ERT)。然而，由于人類平均壽命的顯著延長(zhǎng)，在婦女絕經(jīng)后的足夠長(zhǎng)時(shí)間的ERT可能增加發(fā)生乳腺癌和子宮內(nèi)膜癌的危險(xiǎn)性，這種威脅與擔(dān)憂與人們要求高質(zhì)量的老年生活之間的矛盾日益普遍和突出。在經(jīng)過大量的臨床評(píng)價(jià)后，最近美國(guó)等發(fā)達(dá)國(guó)家已停止或提出停止實(shí)施ERT。因此，人們迫切要求現(xiàn)代醫(yī)學(xué)能拿出安全、有效的對(duì)策來解決這樣的矛盾。理想的藥物是既可保持雌激素對(duì)骨和心血管系統(tǒng)的保護(hù)作用，又無雌激素對(duì)子宮和乳腺的副作用。
1998年針對(duì)ERT的副作用，由美國(guó)Lilly公司開發(fā)上市的選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑雷洛昔芬(raloxifene)，雖能夠有效地防治絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥，對(duì)子宮和乳腺亦無副作用，但其對(duì)心血管系統(tǒng)的保護(hù)作用尚待長(zhǎng)期的臨床評(píng)價(jià)，且存在惡心、潮熱、頭痛、藥疹、腹痛、視力模糊、瘙癢以及乳房腫痛等副作用，特別值得注意的是，一些藥物不良反應(yīng)報(bào)告反映該藥可增加血栓形成的危險(xiǎn)，導(dǎo)致深靜脈血栓形成和腦血管疾病發(fā)生(Australian Adverse Drug ReactionsBulletin，2001，12，Vol 204)，并不令人十分滿意。
流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示并非所有的絕經(jīng)后女性都罹患骨質(zhì)疏松，以富含異黃酮類植物雌激素的素食為主的東方婦女絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松和骨折發(fā)生率明顯低于以動(dòng)物脂肪和肉類為主食的西方婦女，如染料木黃酮(genistein)，因此，尋找無副作用的植物雌激素療法取代雌激素治療骨質(zhì)疏松癥，是當(dāng)前國(guó)際醫(yī)藥界共同關(guān)注的熱點(diǎn)研究課題。然而，genistein對(duì)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的治療效果遠(yuǎn)遠(yuǎn)弱于雌激素和raloxifene，不能滿足人們的需要。如何改善和提高植物雌激素對(duì)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的防治作用呢？目前科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)雌激素受體(ER)存在α和β兩種亞型，不同組織中這兩種受體的分布比例不同，通常生殖器官(如子宮、乳腺組織)富含ERα；而非生殖器官(如骨、心血管系統(tǒng))以ERβ為主。雌二醇(E2)是ER的完全激動(dòng)劑，它激動(dòng)ERα所導(dǎo)致的生物效應(yīng)是激動(dòng)ERβ的35-60倍，所以E2在對(duì)骨和心血管系統(tǒng)具有保護(hù)作用的同時(shí)，對(duì)子宮、乳腺產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用。而異黃酮類植物雌激素genistcin具有較弱的ER激動(dòng)劑/拮抗劑作用，但它對(duì)ERβ的親和力是對(duì)ERα的30倍，且激動(dòng)ERβ產(chǎn)生的效能是ERα的4-5倍，說明genistein對(duì)ERβ具有高度的選擇性。根據(jù)以上分析，我們提出設(shè)計(jì)選擇性更好、作用更強(qiáng)、副作用更小的婦女絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥治療新藥，應(yīng)該以ERα和ERβ為靶點(diǎn)，以genistein為先導(dǎo)化合物，著眼于提高配基對(duì)ERβ的親和力，使配基能夠選擇性激動(dòng)ERβ而拮抗ERα。
1997年Brzozowski對(duì)E2、raloxifene在ERα晶體結(jié)構(gòu)上結(jié)合位點(diǎn)(圖1)的闡明，為藥物化學(xué)家設(shè)計(jì)新的植物雌激素類似物提供了理論依據(jù)。對(duì)比分析E2、raloxifene、genistein的化學(xué)結(jié)構(gòu)(結(jié)構(gòu)如下)1)三者含有相似的A、B環(huán)(圖2虛框內(nèi)顯示)。研究發(fā)現(xiàn)raloxifene的A/B環(huán)(苯并噻吩)與E2的A/B環(huán)在ERα上的結(jié)合位點(diǎn)相似，兩者A環(huán)上的酚羥基均結(jié)合在ERα的353位谷氨酸和394位精氨酸上。由于ERα和ERβ的配基結(jié)合區(qū)有53.5％的同源性，因此我們分析A、B環(huán)可能是不同配基與ERα/ERβ結(jié)合的基本結(jié)構(gòu)單元。2)genistein和raloxifene的結(jié)構(gòu)不同點(diǎn)在于raloxifene環(huán)上帶有堿性側(cè)鏈。研究發(fā)現(xiàn)該側(cè)鏈與ERα351位上的天門冬氨酸結(jié)合，改變了ERα羧基端構(gòu)型，阻斷了配基受體復(fù)合物與協(xié)活化因子結(jié)合，使AF-2功能區(qū)不能激活雌激素反應(yīng)元件(ERE)驅(qū)動(dòng)基因轉(zhuǎn)錄作用，使raloxifene表現(xiàn)出ERα拮抗劑的作用；同時(shí)該側(cè)鏈亦是raloxifene具有較強(qiáng)的抗骨質(zhì)疏松活性的關(guān)鍵因素。試想，能否通過引入堿性側(cè)鏈結(jié)構(gòu)優(yōu)化異黃酮植物雌激素，以期改善和提高植物雌激素對(duì)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的防治作用呢？
發(fā)明內(nèi)容
為此，根據(jù)以上分析，本發(fā)明首次提出以genistein為先導(dǎo)化合物，以苯并吡喃環(huán)(A/B)為基本結(jié)構(gòu)單元，根據(jù)電子等排原理設(shè)計(jì)合成了2個(gè)治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的新植物雌激素類似物的化合物(化學(xué)結(jié)構(gòu)見圖3)本發(fā)明化合物XY2004的分子式C19H19NO3＝309本發(fā)明化合物XY2004的理化性質(zhì)MP 182-184℃；不溶于水，易溶于氯仿、乙醚、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、稀酸。
本發(fā)明化合物XY9906的分子式C11H13N3O2S＝251本發(fā)明化合物XY9906的理化性質(zhì)MP 215-217℃；不溶于水，易溶于氯仿、乙醚、乙醇、丙酮、乙酸乙酯。
本發(fā)明的化合物可以是無定型粉末或者是晶體形式。
本發(fā)明所述鹽是化合物XY2004的無機(jī)酸鹽或有機(jī)酸鹽，例如包括但不限于鹽酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、苯甲酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、檸檬酸鹽等，優(yōu)選為鹽酸鹽、硫酸鹽或檸檬酸鹽。
本發(fā)明的另一目的是提供所述化合物或其鹽的合成方法。本發(fā)明中化合物XY2004和XY9906分別用Scheme1、2所述的兩種方法制備(見圖4)。
本發(fā)明化合物XY2004的鹽通常是由化合物中的堿性氮與酸發(fā)生成鹽反應(yīng)得到的。所述酸通?？梢允蔷哂兴嵝缘娜魏挝镔|(zhì)。例如包括但不限于無機(jī)酸如鹽酸、硝酸、硫酸、氫溴酸、磷酸等，有機(jī)酸如甲酸、乙酸、苯甲酸、蘋果酸、馬來酸、檸檬酸等。
本發(fā)明的再一個(gè)目的是一種治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的藥物組合物，其中含有治療有效量的本發(fā)明式化合物XY2004或其鹽、XY9906和可藥用載體。所述的可藥用載體是對(duì)本發(fā)明化合物或其鹽不產(chǎn)生不利影響的在藥物領(lǐng)域可以使用的任何賦型劑、稀釋劑或添加劑。可以根據(jù)所期望的給藥途徑而制備的具體劑型來選擇使用的載體。本發(fā)明的化合物XY2004或其鹽、XY9906可以通過口服或非胃腸道給藥。非胃腸道給藥可包括注射、吸入、透皮或直腸給藥。所述藥物組合物的劑型包括但不限于片劑、膠囊、懸浮劑、溶液劑、脂質(zhì)體、微球或者栓劑等。所述載體可例舉的是黏合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、等滲劑、表面活性劑、防腐劑、甜味劑、香味劑、著色劑等，例如淀粉、蔗糖、氯化鈉、葡萄糖、環(huán)糊精、硬脂酸鎂、磷脂、膽固醇、玉米油等。本發(fā)明化合物或其鹽在組合物中的含量可以在很大的范圍內(nèi)變化，只要能夠達(dá)到治療的目的并便于藥物制劑的制備和患者的使用。例如，按組合物的重量計(jì)算，含有0.1-99.9％的本發(fā)明化合物或其鹽。優(yōu)選1-99％。另外，本發(fā)明的組合物還可以含有其他可以與本發(fā)明化合物或其鹽聯(lián)合給藥的其他活性成分，例如有利于絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥治療的活性成分。
本發(fā)明的藥物組合物可通過常規(guī)方法來制備，例如將組合物的各組分進(jìn)行混合，或者按照本領(lǐng)域常規(guī)方法按一定順序混合制備。如在制備片劑時(shí)，可以將活性組分與黏合劑混合制粒，加入崩解劑和潤(rùn)滑劑并壓制成片。這對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是公知的。
本發(fā)明的另外一個(gè)目的是提供化合物XY2004或其鹽、XY9906在制備治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的藥物中的應(yīng)用。正如本說明書中所證實(shí)的那樣，本發(fā)明的化合物XY2004或其鹽、XY9906具有良好的治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的作用。給藥途徑是多種多樣的，如口服、注射、吸入等。給藥劑量可以在很大的范圍內(nèi)變化，這取決于給藥的途徑、患者的身體狀況、年齡、性別等。一般來說，本發(fā)明化合物或其鹽的給藥劑量為0.1-200mg/天，kg體重，優(yōu)選1-100mg/天，kg體重，更優(yōu)選10-50mg/天，kg體重。
經(jīng)細(xì)胞體外MTT試驗(yàn)篩選，化合物XY2004能夠顯著促進(jìn)人成骨細(xì)胞HOS TE85的增殖，有助于骨形成，其強(qiáng)度高于genistein；XY2004能夠顯著促進(jìn)人血管內(nèi)皮細(xì)胞ECV-304的增殖，且顯著減輕H2O2對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷程度，表現(xiàn)出一定的血管保護(hù)作用；此外，XY2004對(duì)人乳腺癌細(xì)胞MCF-7的增殖無明顯影響，動(dòng)物體內(nèi)藥效學(xué)結(jié)果顯示XY9906具有明顯對(duì)抗去卵巢雌性大鼠骨質(zhì)丟失的作用，提示本課題設(shè)計(jì)的植物雌激素類似物XY2004、XY9906既保留了雌激素對(duì)骨和心血管系統(tǒng)的保護(hù)作用，又沒有雌激素對(duì)子宮和乳腺組織的副作用，故有益于婦女絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的治療，優(yōu)于雌激素替代療法。


圖1 E2(A)、raloxifene(B)在ERα晶體結(jié)構(gòu)結(jié)合位點(diǎn)圖2 genistein、raloxifene和E2的化學(xué)結(jié)構(gòu)圖3 XY2004和XY9906的化學(xué)結(jié)構(gòu)圖4 XY2004和XY9906的制備方法圖5 XY2004對(duì)人成骨細(xì)胞HOS TE85的增殖的影響圖6 XY2004與雌二醇聯(lián)合用藥對(duì)人成骨細(xì)胞HOS TE85增殖的影響圖7 XY2004對(duì)人血管內(nèi)皮細(xì)胞ECV-304的增殖的影響圖8 XY2004對(duì)人血管內(nèi)皮細(xì)胞ECV-304的增殖的影響圖9 XY2004對(duì)人乳腺癌細(xì)胞MCF-7的增殖的影響圖10 XY2004與雌二醇聯(lián)合用藥對(duì)人乳腺癌細(xì)胞MCF-7增殖的影響具體實(shí)施方式
簡(jiǎn)寫注釋PPA多聚磷酸實(shí)施例一β-對(duì)甲氧基苯氧基-丙腈(I1)的合成將80g(0.64mol)對(duì)羥基苯甲醚，339mL新蒸內(nèi)烯腈及催化量鈉加入反應(yīng)瓶中，升溫回流反應(yīng)48h以上，TLC監(jiān)控反應(yīng)進(jìn)程(氯仿展開，紫外燈下觀察)。反應(yīng)濃縮液中加入碳酸鉀飽和水溶液，析出固體，過濾，水洗至濾液呈中性，干燥，無水乙醇重結(jié)晶得β-對(duì)甲氧基苯氧基-丙腈72.5g(白色結(jié)晶)，mp 63～64℃。收率64％(文獻(xiàn)收率50％，mp 63～64.5℃)。
β-對(duì)甲氧基苯氧基-丙酸(I2)的合成將10)g(0.56mol)β-對(duì)甲氧基苯氧基-丙腈(I1)和236mL濃鹽酸加入反應(yīng)瓶中，升溫回流4h，冷卻后析出固體，反應(yīng)液過濾，水洗固體。產(chǎn)品干燥后用石油醚重結(jié)晶，可得β-對(duì)甲氧基苯氧基-丙酸100g(白色針狀結(jié)晶)，mp104～106℃C。收率91％(文獻(xiàn)收率91％，mp103～105℃)。
6-甲氧基-4H-1-苯并吡喃-4-酮(I3)的合成將60g(0.42mol)五氧化二磷投入250mL反應(yīng)瓶中，外用冰浴冷卻，啟動(dòng)機(jī)械攪拌，緩慢滴加40mL(0.58mol)磷酸，升溫至100℃，控制內(nèi)溫在100～105℃，攪拌1h，得到無色透明粘稠液即PPA。向其加入10g(0.05mol)β-對(duì)甲氧基苯氧基-丙酸(I2)，控制內(nèi)溫80～81℃反應(yīng)1h，反應(yīng)液由白色至淺黃色直至血紅色，反應(yīng)完畢加入適量冰冰解。置于冰箱冷卻，有淺黃色固體析出，過濾，水洗至中性，固體用水蒸氣蒸餾純化。餾液置于冰箱冷凍，冰化后析出白色針狀結(jié)晶，過濾，低溫干燥得6-甲氧基-4H-1-苯并吡喃-4-酮7.1g(白色針狀結(jié)晶)，mp66～68℃，收率78％。(文獻(xiàn)[91]收率65％，mp 66～68℃)。
2，3-二氫-6-甲氧基-4H-1-苯并吡喃-4-縮氨硫脲(XY9906)的合成將100mg(0.56mmol)化合物6-甲氧基-4H-1-苯并二氫吡喃-4-酮溶于適量無水乙醇液中，攪拌加熱；103.3mg(1.12mmol)氨硫脲加熱溶于85％乙醇液中，趁熱加入反應(yīng)液中，滴加冰乙酸數(shù)滴，回流4h，濃縮得固體，適量水洗，過濾，無水乙醇重結(jié)晶，得2，3-二氫-6-甲氧基-4H-1-苯并吡喃-4-縮氨硫脲121mg(白色針狀晶體)，mp215～217℃，收率86％。1HNMR(CDCl3，δppm)8.79(s，1H，NH)，7.35～6.84 (m，3H，phH)4.25(t，2H，OCH2)，3.78(s，3H，OCH3)2.75(t，2H，CH2)，1.69(s，2H，NH2).MS(EI)251(M+).該化合物未見文獻(xiàn)報(bào)道。
實(shí)施例二3-(4’-二甲氨基苯亞甲基)-6-甲氧基-4H-1-苯并二氫吡喃-4-酮(XY2004)的合成將2.5M氫氧化鈉溶液1mL、95％乙醇1.5mL及300mg(1.7mmol)6-甲氧基-4H-1-苯并吡喃-4-酮(I3)依次加入5mL反應(yīng)瓶中，攪拌，固體溶解，反應(yīng)液呈黃色，再加入231mg對(duì)二甲氨基苯甲醛，室溫?cái)嚢?6h，生成黃色固體，過濾，用冰凍95％乙醇洗3次，95％乙醇重結(jié)晶，得3-(4’-二甲氨基苯亞甲基)-6-甲氧基-4H-1-苯并二氫吡喃-4-酮100mg(黃色針狀結(jié)晶)，mp182～184℃，收率16％。該化合物未見文獻(xiàn)報(bào)道。1HNMR(CDCl3，δppm)7.81～6.70(m，7H，phH)，5.37(s，1H，-CH＝)，3.82(s，3H，OCH3)，3.03(s，6H，N(CH3)2)，1.55(s，2H，CH2)；MS(EI)309(M+).該化合物未見文獻(xiàn)報(bào)道。
實(shí)施例三XY2004對(duì)人成骨細(xì)胞HOS TE85的增殖的影響由圖5可見XY2004能夠顯著促進(jìn)人成骨細(xì)胞HOS TE85的增殖，表現(xiàn)出一定的成骨作用(1.0nmol/L，P＜0.05；0.1μmol/L，P＜0.01)。作用強(qiáng)度與陽(yáng)性對(duì)照藥物raloxifene相當(dāng)，而是genistein的100倍。
實(shí)施例四XY2004與雌二醇聯(lián)合用藥對(duì)人成骨細(xì)胞HOS TE85增殖的影響由圖6可見與雌二醇相比，XY2004(1.0nmol.L-1、0.1μmol.L-1)可明顯拮抗雌二醇對(duì)HOS TE85的增殖作用(P＜0.05)。
實(shí)施例五XY2004對(duì)人血管內(nèi)皮細(xì)胞ECV-304的增殖由圖7可見，XY2004可顯著促進(jìn)正常ECV一304的增殖(10nmol/L，P＜0.01；0.1μmol/L，P＜0.05＝。
由圖8可見與溶劑組相比，XY2004可顯著減輕H2O2對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷程度，表現(xiàn)出一定的血管保護(hù)作用。(1μmol/L，P＜0.05)。
實(shí)施例六XY2004對(duì)人乳腺癌細(xì)胞MCF-7的增殖的影響由圖9可見XY2004可顯著抑制MCF-7細(xì)胞增殖(10μmol/L，P＜0.001)，其余劑量組對(duì)MCF-7的增殖沒有影響。
實(shí)施例七XY2004與雌二醇聯(lián)合用藥對(duì)人乳腺癌細(xì)胞MCF-7增殖的影響由圖10可見與雌二醇相比，XY2004可明顯拮抗雌二醇對(duì)MCF-7細(xì)胞的增殖作用(0.1μmol/L，P＜0.05；10μmol/L，P＜0.01)。
實(shí)施例八XY9906對(duì)去卵巢大鼠骨質(zhì)疏松癥的影響由表1可見，成功建立了SD雌性大鼠雙側(cè)卵巢摘除3個(gè)月的骨質(zhì)疏松動(dòng)物模型。整體動(dòng)物試驗(yàn)顯示，XY9906可提高去卵巢SD雌性大鼠的骨密度、骨破壞應(yīng)力及彈性模量，一定程度地對(duì)抗去卵巢大鼠骨質(zhì)丟失，說明XY9906治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的方案是可行的，且作用強(qiáng)度與Raloxifene相當(dāng)。
Tab.1 Effect of XY9906 on BMD、blood biochemical and bone biomechanical parameters of ovariectory rats(n＝10，x±s) -

*P＜0.05，**P＜0.01 vs Model#P＜0.05，##P＜0.01 vs NormalAthree-point bending test；Bcontraction test。
實(shí)施例九片劑(萬(wàn)片量)

制備方法將XY9906粉碎并過100目篩，稱重后，與己過100目篩的淀粉混合均勻，加入10％淀粉漿制成軟材，以16目尼龍篩制粒，濕粒于60℃干燥，干顆粒與硬脂酸鎂混合均勻，再經(jīng)16日篩整粒，經(jīng)含量測(cè)定后，計(jì)算出片重，選擇6mm淺凹或平?jīng)_模壓片即得。
實(shí)施例十膠囊(萬(wàn)粒量)

制備方法將XY2004粉碎并過100目篩，稱重后，與已過100目篩的淀粉混合均勻，加入10％淀粉漿制成軟材，以16目尼龍篩制粒，濕粒于60℃干燥，干顆粒再經(jīng)16目篩整粒，分裝于3號(hào)硬膠囊殼，蓋上節(jié)，壓平，打光即可。
實(shí)施例十一注射劑

制備方法分別稱取XY2004的鹽酸鹽、氯化鈉，溶于適量注射用水中，添加注射用水至全量，攪勻，過濾，濾液灌裝于安瓿中，熔封，于100℃流通蒸汽滅菌30min即得。
權(quán)利要求
1.式I所示的化合物或其鹽
2.權(quán)利要求1的化合物或其鹽，是無定型粉末。
3.權(quán)利要求1的化合物或其鹽，是晶體形式。
4.權(quán)利要求1的化合物或其鹽，所述鹽是式I化合物XY2004的無機(jī)酸鹽或有機(jī)酸鹽。
5.權(quán)利要求4的化合物或其鹽，所述鹽是式I化合物XY2004的鹽酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、苯甲酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽或檸檬酸鹽。
6.權(quán)利要求1的化合物或其鹽的合成方法，需要時(shí)與可藥用酸成鹽。
7.權(quán)利要求6的方法，所述方法是通過進(jìn)行的。
8.一種治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的藥物組合物，其中含有治療有效量的權(quán)利要求1-5所述的任一化合物或其鹽和可藥用載體。
9.權(quán)利要求8的藥物組合物，為片劑、膠囊、懸浮劑、溶液劑、脂質(zhì)體、微球或者栓劑。
10.權(quán)利要求8或9的藥物組合物，其中所述化合物或其鹽的含量按組合物的重量計(jì)算為0.1-99.9％。
11.權(quán)利要求1-5所述的任一化合物或其鹽在制備治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的藥物中的應(yīng)用。
12.權(quán)利要求11的應(yīng)用，所述藥物是口服、注射、吸入藥物。
全文摘要
本發(fā)明涉及絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的植物雌激素類似物及其制備方法，也涉及含有所述化合物的藥物組合物以及所述化合物在制備治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的藥物中的應(yīng)用。具體來說，所述化合物是2，3－二氫－6－甲氧基－4H－1－苯并吡喃－4－縮氨硫脲(XY9906)和3－(4’－二甲氨基苯亞甲基)－6－甲氧基－4H－1－苯并二氫吡喃－4－酮(XY2004)，通過選擇性保留了對(duì)骨和血管組織的較強(qiáng)的保護(hù)作用，而沒有雌激素對(duì)乳腺的副作用，故有益于婦女絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的治療，優(yōu)于雌激素替代療法。
文檔編號(hào)C07D311/00GK1699357SQ20051004181
公開日2005年11月23日 申請(qǐng)日期2005年3月17日 優(yōu)先權(quán)日2005年3月17日
發(fā)明者熊曉云 申請(qǐng)人:西安仁仁藥業(yè)有限公司