專利名稱：一種由反應(yīng)副產(chǎn)物合成法羅培南鈉的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及利用反應(yīng)副產(chǎn)物制備法羅培南鈉{5R-(3R，6R)-6-(1-羥基乙基)-7-氧3-(四氫-2-呋喃基)-4-硫-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸鈉}的方法。
背景技術(shù)：
法羅培南鈉(Faropenem Sodium)是5R-(3R，6R)-6-(1-羥基乙基-7-氧3-(四氫-2-呋喃基)-4-硫-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸鈉的通用名稱，其結(jié)構(gòu)式為 法羅培南鈉是青霉烯類的β-內(nèi)酰胺類抗生素，由日本Suntory公司研制開發(fā)，2000年首次在日本上市，是該類藥物中第一個上市的對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定、可口服又可注射的廣譜抗生素。同其它β-內(nèi)酰胺類抗生素一樣，法羅培南通過抑制細菌細胞壁的合成而起殺菌作用，適用于不同感染程度的病人。其療效和安全性已得到充分的肯定。
專利US4997829、US5830889、JP92041489和EP410727公開的法羅培南鈉的主要制備方法是以4-AA[化學(xué)名為(3R，4R，1’R)-4-乙酰氧基-3-(1-叔丁基二甲硅氧乙基)-2-氮雜環(huán)丁酮]為原料，分別經(jīng)6～9步合成了法羅培南鈉。
中國醫(yī)藥工業(yè)雜志(2001年，339～341頁)報道了以4-AA為原料，經(jīng)中間體I合成中間體II，繼而合成法羅培南鈉的方法(見

圖1所示)。但是，該方法易產(chǎn)生一定量(約10～15％)的副產(chǎn)物III，造成法羅培南鈉收率較低、成本較高。
圖1.

發(fā)明內(nèi)容
鑒于中國醫(yī)藥工業(yè)雜志(2001年，339～341頁)所報道合成法羅培南鈉的方法存在的不足，本發(fā)明提供了一種由上述方法中所產(chǎn)生的副產(chǎn)物III合成法羅培南鈉的方法。該方法具有成本低、收率高、反應(yīng)條件易于實現(xiàn)等優(yōu)點。
副產(chǎn)物III經(jīng)波譜分析，確認為是II的聚合物，是一對順/反(Syn/Anti)異構(gòu)體，具有法羅培南的基本骨架，其比例為1∶1。
本發(fā)明采用III為原料，首先溶于溶劑，用脫保護試劑經(jīng)脫保護基后直接與2-乙基己酸鈉反應(yīng)得到法羅培南鈉粗品，經(jīng)水/丙酮重結(jié)晶得到法羅培南鈉精品(見圖2所示)。
圖2.
本發(fā)明包括如下步驟a、將III溶于溶劑中加入脫保護試劑脫除保護基，反應(yīng)溫度為0℃～100℃，反應(yīng)時間為2～36小時，反應(yīng)體系經(jīng)常規(guī)萃取、濃縮后備用；b、將a步所得脫保護產(chǎn)物和2-乙基己酸鈉溶液反應(yīng)，反應(yīng)溫度為0℃～40℃，反應(yīng)時間為2～36小時，經(jīng)過濾得到粗產(chǎn)物，粗產(chǎn)物經(jīng)水/丙酮重結(jié)晶純化得到法羅培南鈉精品。
步驟a所采用的溶劑是烷烴類、芳香類、醚類、酯類或水，具體為正己烷、正戊烷、石油醚、苯、甲苯、四氫呋喃、乙醚、乙酸乙酯、水中的一種或多種；所采用的脫保護試劑是稀鹽酸或稀氫氟酸或四丁基氟化銨中的一種。
作為此處所使用的術(shù)語“n”意指1～100的任意整數(shù)。
本發(fā)明所采用的制備工藝，合理利用了中間體III，操作簡便，可控性強，三廢排放少，并有效提高了4-AA的利用率，提高了法羅培南鈉的制備總收率。
具體實施例方式
通過以下實施例進一步詳細闡述本發(fā)明的制備方法。
實施例1法羅培南鈉的制備在三口瓶中加入35g化合物III，用400mL THF溶解后，加入60mL 15％氫氟酸，升溫至65℃反應(yīng)18h左右，TLC監(jiān)測反應(yīng)完全后，加入200mL水，用400mL乙酸乙酯提取，用100mL去離子水，100mL飽和碳酸氫納溶液，100mL飽和硫酸氫納溶液及100mL飽和鹽水洗滌，收集有機相，用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸去溶劑，得脫保護產(chǎn)物(淡黃色固體20g)，并溶于150mL乙醚轉(zhuǎn)移到恒壓漏斗中直接用于下一步。
向上述乙醚溶液中，加入12g 2-乙基己酸鈉、4g三苯基膦、1.8g四(三苯基膦)鈀，50℃下攪拌反應(yīng)，6小時后有大量淡黃色的固體生成，過濾，用四氫呋喃洗滌，干燥后得到固體29g，為法羅培南鈉粗品。
將上述29g固體用去離子水常溫下溶解，約用300mL去離子水，過濾，將濾液加入500mL三口反應(yīng)瓶中，攪拌下慢慢加入丙酮，約加入至100mL丙酮時，溶液開始變混濁，停止加入，繼續(xù)攪拌讓其慢慢析晶過夜，抽濾，用丙酮洗滌，40℃干燥，得到白色晶體24g(純度99.0％，HPLC)，為法羅培南鈉精品，熔點160-162℃。
由于已經(jīng)根據(jù)其特殊的實施方案描述了本發(fā)明，某些修飾和等價變化對于精通此領(lǐng)域的技術(shù)人員是顯而易見的且包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種由反應(yīng)副產(chǎn)物合成法羅培南鈉的方法，其特征在于該方法包括以下步驟a、以反應(yīng)副產(chǎn)物為原料，首先溶于溶劑，用脫保護試劑經(jīng)脫保護基，反應(yīng)溫度為0℃～100℃，反應(yīng)時間為2～36小時；b、脫保護產(chǎn)物與2-乙基己酸鈉反應(yīng)得到法羅培南鈉粗品，經(jīng)水/丙酮重結(jié)晶得到法羅培南鈉精品。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟a中所用的原料具有以下化學(xué)結(jié)構(gòu)
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟a中所用的溶劑為烷烴類、芳香類、醚類、酯類或水，具體為正己烷、正戊烷、石油醚、苯、甲苯、四氫呋喃、乙醚、乙酸乙酯、水中的一種或多種。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟a中所用的脫保護試劑是稀鹽酸或稀氫氟酸或四丁基氟化銨中的一種。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種由反應(yīng)副產(chǎn)物合成法羅培南鈉的方法。該方法具有成本低、收率高、反應(yīng)條件易于實現(xiàn)等優(yōu)點。
文檔編號C07D499/893GK1733771SQ20051004428
公開日2006年2月15日 申請日期2005年8月22日 優(yōu)先權(quán)日2005年8月22日
發(fā)明者趙志全, 彭立增, 李偉 申請人:魯南制藥集團股份有限公司