專利名稱：一種加巴噴丁的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種加巴噴丁的制備方法，屬于化工合成的技術(shù)領(lǐng)域，尤其是涉及一種用加巴噴丁鹽酸鹽制備加巴噴丁的工藝方法的改良。
背景技術(shù)：
加巴噴丁，學(xué)名1-(氨甲基)環(huán)己基乙酸，1977年由美國(guó)人發(fā)明，為新型抗癲癇藥和抗焦慮藥的主要原料，用于常規(guī)抗癲癇藥不能滿意控制或不能耐受的局限性發(fā)作的癲癇患者以及局限性發(fā)作繼而全身化的癲癇患者輔助治療。近期又發(fā)現(xiàn)加巴噴丁具有以下新用途a，對(duì)化療所導(dǎo)致的惡心有效；b，治療神經(jīng)性疼痛綜合癥有效；c，美國(guó)食品及藥物管理局(FDA)許可用于皰癥后神經(jīng)痛的治療?，F(xiàn)有技術(shù)主要是通過加巴噴丁鹽酸鹽制備加巴噴丁水溶液，其方法主要有a，通過離子交換樹脂去掉而得到加巴噴丁水溶液，此方法其生產(chǎn)周期較長(zhǎng)，不利用于工業(yè)化生產(chǎn)；b，用NaOH、KOH或NH4OH中任一種水溶液中和加巴噴丁鹽酸鹽至加巴噴丁的等電點(diǎn)7.14，再通過離子膜濾出鹽類得加巴噴丁水溶液，此方法其設(shè)備要求很高；c，利用二環(huán)己基胺與HCl結(jié)合力強(qiáng)，將加巴噴丁鹽酸鹽水溶液中的HCl奪去，形成二環(huán)己基胺鹽酸鹽沉淀物，過濾，得到加巴噴丁水溶液，此方法其原料二環(huán)己基胺價(jià)格昂貴，用于工業(yè)生產(chǎn)不經(jīng)濟(jì)；d，用KHCO3、K2CO3、NaHCO3或Na2CO3任一種水溶液中和加巴噴丁鹽酸鹽至加巴噴丁的等電點(diǎn)7.14～7.5，得加巴噴丁水溶液，再控制內(nèi)溫減壓水，措施不當(dāng)易環(huán)合成內(nèi)酰胺，而且多次用有機(jī)醇類析晶，去除鹽類。然后，四種方法都是蒸干加巴噴丁水溶液中的水分，得到加巴噴丁粗品，再精制得成品，它們的收率在72～82％之間，其收率較低。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明主要是解決現(xiàn)有技術(shù)用加巴噴丁鹽酸鹽制備加巴噴丁的方法，存在或生產(chǎn)周期長(zhǎng)或設(shè)備要求高或原料價(jià)格昂貴和收率低等技術(shù)問題；從而提供一種工藝設(shè)計(jì)合理、操作簡(jiǎn)便、生產(chǎn)周期短、設(shè)備投資少、成本低，收率相對(duì)較高，易于工業(yè)化生產(chǎn)的加巴噴丁的制備方法。
本發(fā)明的上述技術(shù)問題主要是通過下述技術(shù)方案得以解決的(1)先將原料加巴噴丁鹽酸鹽用甲醇或乙醇或無水甲醇或無水乙醇作為溶劑溶解，然后用實(shí)際使用溶劑的鉀鹽或鈉鹽將已溶解的原料中和至pH6.9～7.2，攪拌，加熱至回流，冷卻，過濾，減壓回收醇類至物料全部成固體；(2)在上述固體物料中加入醇類有機(jī)溶劑，加熱溶解，回流，冷卻，結(jié)晶，得加巴噴丁粗品；(3)將加巴噴丁粗品用無水醇類加熱溶解，冷卻，過濾，將濾液濃縮，冷卻，結(jié)晶，過濾，再用無水醇類或丙酮洗滌，得加巴噴丁。
制備過程(1)中所述用于中和原料溶液pH的鉀鹽或鈉鹽優(yōu)選為甲醇鉀或乙醇鉀或甲醇鈉或乙醇鈉。
制備過程(1)和(2)中用于溶解加巴噴丁鹽酸鹽原料和固體物料的溶劑優(yōu)選為甲醇或乙醇。
制備過程(3)中溶解加巴噴丁粗品的無水醇類優(yōu)選為無水甲醇或無水乙醇。
制備過程(1)、(2)和(3)中所述加熱的控制范圍是30～80℃。
優(yōu)選方案中采用甲醇鈉、乙醇鈉、甲醇鉀或乙醇鉀之任一種中和加巴噴丁鹽酸鹽中的鹽酸，由于甲醇鈉、乙醇鈉、甲醇鉀或乙醇鉀為有機(jī)強(qiáng)堿，控制中和中點(diǎn)的PH為7.14，加巴噴丁鹽酸鹽在醇類中溶解度較大，從而使得中和HCl的操作更容易，易于工業(yè)化生產(chǎn)。能溶解加巴噴丁的無水有機(jī)溶劑主要指醇系列或酮系列，本方案中使用的酮系列主要為丙酮。采用結(jié)晶過濾的方法除去鹽類，避免了現(xiàn)有技術(shù)通過離子交換樹脂法去除鹽酸而存在的生產(chǎn)周期長(zhǎng)或通過離子膜濾除鹽類而存在的生產(chǎn)設(shè)備投入大等問題。因此，本發(fā)明具有工藝設(shè)計(jì)合理、操作簡(jiǎn)便、生產(chǎn)周期短、設(shè)備投資少、成本低和易于工業(yè)化生產(chǎn)等特點(diǎn)。
具體實(shí)施例方式
以下通過實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案作進(jìn)一步具體說明。
實(shí)施例1取加巴噴丁鹽酸鹽41.5g，加甲醇200ml，溶解，加入甲醇鈉溶液至PH6.9～7.2，攪拌30分鐘，復(fù)測(cè)PH值，后加熱至回流，冷卻至50℃，過濾，濾液減壓至全部成固體，加無水乙醇，加熱溶解，冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮，冷卻，過濾，用乙醇洗滌，得到粗品。粗品加無水乙醇，加熱至回流溶解，冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮，冷卻，過濾，用乙醇洗，烘干得加巴噴丁32.5g，HPLC分析含量99.55％，熔點(diǎn)163～170℃。收率為95％。
實(shí)施例2取加巴噴丁鹽酸鹽41.5g，加無水乙醇200ml，溶解，加入乙醇鈉溶液至PH6.9～7.2，攪拌30分鐘，復(fù)測(cè)PH值，后加熱至回流，冷卻至50℃，過濾，濾液減壓至干，成固體。而后加乙醇加熱溶解，冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮，冷卻，過濾，用乙醇洗滌，得到粗品。粗品加無水乙醇，加熱至回流溶解，冷卻至室溫，過濾，濾液冷卻至0℃，結(jié)晶，過濾，用乙醇洗滌，烘干得到加巴噴丁約32g，HPLC分析含量99.45％，熔點(diǎn)163～170℃。收率為93.57％。
實(shí)施例3取加巴噴丁鹽酸鹽41.5g，加無水甲醇200ml，溶解，加入甲醇鉀溶液至PH6.9～7.2，攪拌30分鐘，復(fù)測(cè)PH值，后加熱至回流，冷卻至50℃，過濾，濾液減壓至干，成固體。而后加乙醇再次溶解，冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮，冷卻，過濾，用乙醇洗滌，得到粗品。粗品加無水乙醇，加熱至回流溶解，冷卻至室溫，過濾，濾液冷卻至0℃，結(jié)晶，過濾，用乙醇洗滌，烘干，得到加巴噴丁約31.5g，HPLC分析含量99.65％，熔點(diǎn)163～170℃。收率為94％。
實(shí)施例4取加巴噴丁鹽酸鹽41.5g，加無水乙醇200ml，溶解，加入乙醇鉀溶液至PH6.9～7.2，攪拌30分鐘，復(fù)測(cè)PH值，后加熱至回流，冷卻至50℃，過濾，濾液減壓至干，成固體。而后，加乙醇再次溶解，冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮，冷卻，過濾，用乙醇洗滌，得到粗品。粗品加無水乙醇，加熱至回流溶解，冷卻至室溫，過濾，濾液冷卻至0℃，結(jié)品，過濾，用乙醇洗滌，烘干，得到加巴噴丁約32.5g，HPLC分析含量99.65％，熔點(diǎn)163～170。收率為94.56％。
實(shí)施例5取加巴噴丁鹽酸鹽41.5g，加甲醇200ml，溶解，加入甲醇鈉溶液至PH6.9～7.2，攪拌30分鐘，復(fù)測(cè)PH值，后加熱至回流，冷卻至50℃，過濾濾液，減壓至全部成固體，加無水甲醇，加熱溶解，冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮，加入丙酮，冷卻，過濾，用丙酮洗滌，得到粗品。粗品加無水甲醇，加熱至回流溶解，冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮，加入丙酮，冷卻，過濾，用丙酮洗，烘干得加巴噴丁33.0g，HPLC分析含量99.45％，熔點(diǎn)163～170℃。收率為96％。
權(quán)利要求
1.一種加巴噴丁的制備方法，其特征在于下述(1)～(3)過程(1)將原料加巴噴丁鹽酸鹽用甲醇或乙醇或無水甲醇或無水乙醇作為溶劑溶解，然后用實(shí)際使用溶劑的鉀鹽或鈉鹽將已溶解的原料中和至pH6.9～7.2，攪拌，加熱至回流，冷卻，過濾，減壓回收醇類至物料全部成固體；(2)在上述固體物料中加入醇類有機(jī)溶劑，加熱溶解，回流，冷卻，結(jié)晶，得加巴噴丁粗品；(3)將加巴噴丁粗品用無水醇類加熱溶解，冷卻，過濾，將濾液濃縮，冷卻，結(jié)晶，過濾，再用無水醇類或丙酮洗滌，得加巴噴丁。
2.按權(quán)利要求1所述加巴噴丁的制備方法，其特征在于制備過程(1)中所述用于中和原料溶液pH的鉀鹽或鈉鹽優(yōu)選為甲醇鉀或乙醇鉀或甲醇鈉或乙醇鈉。
3.按權(quán)利要求1所述加巴噴丁的制備方法，其特征在于制備過程(1)和(2)中用于溶解加巴噴丁鹽酸鹽原料和固體物料的溶劑優(yōu)選為甲醇或乙醇。
4.按權(quán)利要求1所述加巴噴丁的制備方法，其特征在于制備過程(3)中溶解加巴噴丁粗品的無水醇類優(yōu)選為無水甲醇或無水乙醇。
5.按權(quán)利要求1所述加巴噴丁的制備方法，其特征在于制備過程(1)、(2)和(3)中所述加熱的控制范圍是30～80℃。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種用加巴噴丁鹽酸鹽制備加巴噴丁的工藝方法。先將加巴噴丁鹽酸鹽用醇類溶解，用所用醇類的鉀鹽或鈉鹽中和至pH6.9～7.2，攪拌，加熱至回流，冷卻，過濾，減壓回收甲醇至干，而后加入無水醇類加熱溶解，回流，冷卻結(jié)晶得加巴噴丁粗品；然后，將加巴噴丁粗品加無水醇類加熱溶解，冷卻至0℃，過濾，濾液濃縮冷卻，結(jié)晶，過濾，用少量無水醇類或酮類洗滌，得加巴噴丁。本發(fā)明具有工藝設(shè)計(jì)合理、操作簡(jiǎn)便、生產(chǎn)周期短、設(shè)備投資少，成本低和易于工業(yè)化生產(chǎn)特點(diǎn)。
文檔編號(hào)C07C227/00GK1683322SQ20051004934
公開日2005年10月19日 申請(qǐng)日期2005年3月11日 優(yōu)先權(quán)日2005年3月11日
發(fā)明者陳士明, 石德送 申請(qǐng)人:浙江九洲藥業(yè)股份有限公司