專利名稱：2－對三氟甲苯－4－甲基－5－噻唑甲酸乙酯的合成方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及一種2-對三氟甲苯-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的合成方法。
背景技術(shù)：
含氟化合物2-對三氟甲苯-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯是一種新型藥物的重要中間體，該藥物用來抑制治療過氧化物酶體活性受體增生(簡稱hPPARs)。目前國內(nèi)還沒有關于該產(chǎn)品的全合成的文獻報道。
關于氰化反應，F(xiàn)unabiki.T等(J.Organoment.Chem，1983，24395)利用過渡金屬Co的配位化合物作催化劑，將芳香鹵和氰化物轉(zhuǎn)化為相應的芳香腈，但該方法的反應條件苛刻，轉(zhuǎn)化率比較低；近幾十年，用零價鎳膦的配合物作為催化劑進行氰化反應的研究比較多，美國專利US 4499025報道用三(三苯基磷)合鎳(0)作為催化劑，可以在比較溫和的條件下，將對氯三氟甲苯與氰化物(KCN，NaCN)反應合成芳香腈，但收率不高，副產(chǎn)物較多。美國專利US 4808746報道由對三氟甲基苯甲醛合成對三氟甲基苯甲腈，該方法收率達80％，但是原料對三氟甲基苯甲醛昂貴，工業(yè)化成本高。
關于對三氟甲基苯硫酰胺的合成，由對三氟甲基苯甲腈直接合成對三氟苯硫酰胺的方法目前未見文獻報道。日本專利JP1160552報道將一定量的對羥基苯甲腈和5～10倍摩爾量的多聚磷酸以及2倍摩爾量的硫代乙酰胺混合反應，產(chǎn)品收率約為60％，由于該方法需要大量的多聚磷酸，后處理也比較繁瑣，對環(huán)境污染比較大，且硫代乙酰胺的制備也不易。此專利的反應式如下 美國專利US4322428報道用吡啶作溶劑，加入一定量的三乙胺作催化劑，將對氟苯甲腈溶解，緩慢通入H2S到溶液中，將反應液倒入冰水中，析出黃色固體，過濾得產(chǎn)品，收率81％。此專利的反應式如下 關于2-氯乙酰乙酸乙酯的合成，英國專利GB1560186報道將氯氣緩慢通入到乙酰乙酸乙酯的溶液中，氯氣和乙酰乙酸乙酯的摩爾比為1∶1，反應溫度控制在10℃以下，2-氯乙酰乙酸乙酯的摩爾選擇性為68.5％，摩爾收率為56％。此專利的反應式如下
關于由2-氯乙酰乙酸乙酯和對三氟甲基苯硫酰胺合成2-對三氟甲苯-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的合成，未見文獻報道。歐洲專利WO03072100報道了相關產(chǎn)品2-對溴苯-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯合成，將4-溴苯硫酰胺和2-氯乙酰乙酸乙酯在無水乙醇中加熱回流，攪拌過夜，反應液濃縮后，用柱層層析法提純產(chǎn)品，收率為30.6％。此專利的反應式如下
發(fā)明內(nèi)容針對現(xiàn)有技術(shù)中存在的不足之處，本發(fā)明提供一種成本低、收率高、環(huán)境友好、且工業(yè)化操作簡單的2-對三氟甲苯-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的合成方法。
本發(fā)明為達到以上目的，是通過這樣的技術(shù)方案來實現(xiàn)的提供一種2-對三氟甲苯-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的合成方法，以對三氟甲基氯苯為主要原料，包括以下步驟1)、催化劑的制備用還原性金屬粉末還原三苯基膦，生成三(三苯基磷)合鎳(0)；2)、對三氟甲基氯苯與氰化鉀在上述三(三苯基磷)合鎳(0)的催化作用下，轉(zhuǎn)化為對三氟甲基苯甲腈；3)、加成反應上述對三氟甲基苯甲腈與硫化氫發(fā)生反應，生成對三氟甲基苯硫酰胺；4)、硫酰氯將乙酰乙酸乙酯氯化成2-氯乙酰乙酸乙酯；5)、上述對三氟甲基苯硫酰胺與2-氯乙酰乙酸乙酯縮合成環(huán)，再依次經(jīng)脫溶劑、過濾、水洗、干燥步驟，最終生成2-對三氟甲苯-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯。
作為本發(fā)明的2-對三氟甲苯-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的合成方法的一種改進步驟2)中，三苯基磷與對三氟甲基氯苯的摩爾比為0.03∶1～0.05∶1，對三氟甲基氯苯與氰化鉀的摩爾比為1∶1，反應溫度為40℃，反應時間8～18h。
作為本發(fā)明的2-對三氟甲苯-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的合成方法的進一步改進步驟3)中，以乙醇鈉為催化劑，乙醇鈉與對三氟甲基苯甲腈的摩爾比為0.05∶1～0.15∶1，以醇類為溶劑，在10～30℃下進行反應，通入硫化氫氣體直至飽和，然后反應8～16h。
作為本發(fā)明的2-對三氟甲苯-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的合成方法的進一步改進步驟4)中，以過氧化二苯甲酰為引發(fā)劑，過氧化二苯甲酰與乙酰乙酸乙酯的摩爾比為0.01∶1～0.05∶1，乙酰乙酸乙酯和硫酰氯的摩爾比為1∶1～1∶2，先在-10～40℃的溫度下反應2～4小時，然后在10～30℃的溫度下靜置5～15h。
作為本發(fā)明的2-對三氟甲苯-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的合成方法的進一步改進步驟5)中，使用甲苯、苯、吡啶、或乙醇作為溶劑，使用碳酸鈉作為堿性調(diào)節(jié)劑，2-氯乙酰乙酸乙酯和對三氟甲基苯硫酰胺按照1∶1～1∶0.8的摩爾比進行回流反應，碳酸鈉與對三氟甲基苯硫酰胺的摩爾比為1.5∶1～1.2∶1，反應時間3～10h。
作為本發(fā)明的2-對三氟甲苯-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的合成方法的進一步改進步驟2)中，使用氮氣作為保護。
作為本發(fā)明的2-對三氟甲苯-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的合成方法的進一步改進步驟1)中，以乙腈做為溶劑。
本發(fā)明的反應式如下
本發(fā)明的2-對三氟甲苯-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的合成方法，具有合成步驟比較少，原料價廉易得，生產(chǎn)成本低，污染排放少，工藝簡單，容易實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化，產(chǎn)品收率高等優(yōu)點，四步反應總收率為58.4％。
具體實施例方式
實施列1一種2-對三氟甲苯-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的合成方法，其特征是以對三氟甲基氯苯為主要原料，包括以下步驟(1)、催化劑的制備將3.4g(14.7mmol)的NiCl2·6H2O在100℃下真空干燥8h，得到黃色固體NiCl21.9g(含水量為0.2％)。在1000mL的三口燒瓶中，安裝溫度計、機械攪拌器和氮氣保護裝置，然后加入乙腈290mL作為溶劑(乙腈用分子篩除水)，三苯基膦9.7g(36.8mmol)和經(jīng)過脫水處理的NiCl21.9g。在氮氣保護下，機械攪拌，加熱到回流(81℃)，在回流狀態(tài)下攪拌反應10min，此時溶液變?yōu)槟G色。攪拌降溫到室溫，再加入鋅粉6.1g(88mmol，鋅粉在使用前應在乙酸中攪拌，過濾后用乙醚洗滌，真空干燥)，室溫下攪拌，直到產(chǎn)生黃色沉淀三(三苯基磷)合鎳(0)。
(2)、對三氟甲基苯甲腈的合成將上步的混合溶液緩慢升溫到40℃，恒溫反應0.5h后，加入對氯三氟甲苯180g(1mol)，攪拌10min后，再加入氰化鉀65g(1mol)，此時溶液變?yōu)辄S綠色。在40℃下通氮氣攪拌繼續(xù)反應，氣相色譜跟蹤檢測，14h后對氯三氟甲苯的轉(zhuǎn)化率為85％(面積歸一法)，氫化去鹵化物三氟甲苯2.0％，聯(lián)苯類產(chǎn)物二三氟甲基聯(lián)苯2.4％。反應14h后停止加熱攪拌，溶液中加入10g無水碳酸鉀攪拌5min，過濾，得到桔紅色溶液，先旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上減壓蒸餾(水浴加熱到50℃)脫去溶劑乙腈，再改用機械泵抽真空減壓蒸餾，收集70～72℃/10mmHg下的餾分，得到無色的液體142g，室溫下冷凝為無色固體，收率83％，產(chǎn)品熔點37～38℃，產(chǎn)品經(jīng)IR和GC-MS檢測，結(jié)構(gòu)正確。IR(KBr)3066.51(V C-H)，3108.06(V＝C-H)，2235.26(VC≡N)，1578.81和1623.40(VC＝C)，1412.28和1322.21(σC-H)，1175.18和1135.24(VC-F)，846.27(苯環(huán)對位二取代特征吸收峰)，由IR譜圖分析可知，產(chǎn)品對三氟甲基苯甲腈各基團和譜圖吸收峰位置對應，產(chǎn)品譜圖和標準譜圖比較，兩者一致。MS(m/e，171，M+)，(m/e，152，C+F2PhCN)，(m/e，121，F(xiàn)PhCN)，(m/e，102，PhCN)，(m/e，76，Ph+)。由質(zhì)譜分析可知，各離子碎片符合產(chǎn)品分子斷裂規(guī)則。
(3)、對三氟甲基苯硫酰胺的合成在250mL的三口燒瓶中加入150mL的甲醇和2g乙醇鈉，機械攪拌，冰浴冷卻，然后加入50g(0.29mol)的對三氟甲基苯甲腈。緩慢通入硫化氫氣體2h(控制通氣流速，尾氣吸收無氣泡冒出)，溶液開始為無色，反應后期溶液中硫化氫達到飽和，尾氣有氣泡冒出，停止通氣，溶液為淡黃色。將反應液在10～30℃的溫度下攪拌12h，反應完畢，析出少量淡黃色固體，反應液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上脫溶劑，得到粘稠的黃色固體，烘干得到53.5g粗產(chǎn)品，熔點100～110℃。將粗產(chǎn)品用100mL石油醚洗兩遍(石油醚加熱到40℃左右)，趁熱過濾烘干，得到亮黃色固體44g(HPLC分析含量99.7％)，將石油醚溶液減壓脫干得淡黃色固體10g(HPLC分析93％為原料)，回收的原料可以套用，石油醚也可以套用，該步反應收率為90％(相對于對三氟甲基苯甲腈)，產(chǎn)品熔點134.5～135.7℃(理論135～136℃)，產(chǎn)品GC/MS檢測，結(jié)構(gòu)正確，MS(m/e，205，M+)，(m/e，171，CF3PhCN)，(m/e，152，C+F2PhCN)，(m/e，121，F(xiàn)PhCN)，(m/e，102，PhCN)，(m/e，76，Ph+)，各離子碎片符合產(chǎn)品分子斷裂規(guī)則。
(4)、2-氯乙酰乙酸乙酯的合成在1升三口燒瓶中，裝有滴管、溫度計、機械攪拌以及尾氣吸收管，加入260g(2mol)的乙酰乙酸乙酯和1.5g過氧化二苯甲酰，硫酰氯270g(2mol)緩慢滴加進去，大概滴加3.5h，反應溫度維持在0～5℃，溶液開始為無色，滴加后期溶液為淡黃色。溶液在10～30℃的溫度下靜置過夜(約12h)。HCl和二氧化硫通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去(40～50℃水浴)，得到淡黃色溶液325g(氣相分析含量91％)，溶液減壓直接蒸餾，除去少量的前餾分和后餾分，收集85～88℃/17mm的餾分311g(含量92％)，如果經(jīng)精餾產(chǎn)品含量可達97％，收率90％，產(chǎn)品經(jīng)GC-MS分析，結(jié)構(gòu)正確。MS(m/e，164，M+)，(m/e，136，CH3COCHClCOOH)，(m/e，118，-COCHClCOC+H2)，(m/e，94，CH2ClCOOH)，由譜圖分析可知，分子離子峰和產(chǎn)品的分子量一致，產(chǎn)品的碎片和譜圖一致。
(5)、2-對三氟甲苯-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的合成在500mL的三口燒瓶中，加入200mL甲苯和14.4g(70.2mmol)對三氟甲基苯硫酰胺以及9.5g碳酸鈉(90mmol)，磁力攪拌溶解，溶液開始為淡黃色，再加入14.3g(97％84.2mmol)2-氯乙酰乙酸乙酯，加熱回流攪拌，回流溫度104℃。加熱過程中，用甲苯回流帶水，并及時分出水，加熱回流反應6h，反應后期溶液變?yōu)橥咙S色。反應結(jié)束，減壓脫溶劑甲苯(甲苯可以回收套用)，得到粘稠的淡黃色的固體，先用70mL水洗過濾，再用50mL的甲醇洗兩遍，過濾烘干得到白色固體19.2g，收率86.8％，熔點84.5～86℃，純度達99.99％。
最后，還需要注意的是，以上列舉的僅是本發(fā)明的一個具體實施例。顯然，本發(fā)明不限于以上實施例，還可以有許多變形。本領域的普通技術(shù)人員能從本發(fā)明公開的內(nèi)容直接導出或聯(lián)想到的所有變形，均應認為是本發(fā)明的保護范圍。
權(quán)利要求
1.一種2-對三氟甲苯-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的合成方法，其特征是以對三氟甲基氯苯為主要原料，包括以下步驟1)、催化劑的制備用還原性金屬粉末還原三苯基膦，生成三(三苯基磷)合鎳(O)；2)、對三氟甲基氯苯與氰化鉀在上述三(三苯基磷)合鎳(O)的催化作用下，轉(zhuǎn)化為對三氟甲基苯甲腈；3)、加成反應上述對三氟甲基苯甲腈與硫化氫發(fā)生反應，生成對三氟甲基苯硫酰胺；4)、硫酰氯將乙酰乙酸乙酯氯化成2-氯乙酰乙酸乙酯；5)、上述對三氟甲基苯硫酰胺與2-氯乙酰乙酸乙酯縮合成環(huán)，再依次經(jīng)脫溶劑、過濾、水洗、干燥步驟，最終生成2-對三氟甲苯-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-對三氟甲苯-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的合成方法，其特征是所述步驟2)中，三苯基磷與對三氟甲基氯苯的摩爾比為0.03∶1～0.05∶1，對三氟甲基氯苯與氰化鉀的摩爾比為1∶1，反應溫度為40℃，反應時間8～18h。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的2-對三氟甲苯-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的合成方法，其特征是所述步驟3)中，以乙醇鈉為催化劑，乙醇鈉與對三氟甲基苯甲腈的摩爾比為0.05∶1～0.15∶1，以醇類為溶劑，在10～30℃下進行反應，通入硫化氫氣體直至飽和，然后反應8～16h。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的2-對三氟甲苯-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的合成方法，其特征是所述步驟4)中，以過氧化二苯甲酰為引發(fā)劑，過氧化二苯甲酰與乙酰乙酸乙酯的摩爾比為0.01∶1～0.05∶1，乙酰乙酸乙酯和硫酰氯的摩爾比為1∶1～1∶2，先在-10～40℃的溫度下反應2～4小時，然后在10～30℃的溫度下靜置5～15h。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的2-對三氟甲苯-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的合成方法，其特征是所述步驟5)中，使用甲苯、苯、吡啶、或乙醇作為溶劑，使用碳酸鈉作為堿性調(diào)節(jié)劑，2-氯乙酰乙酸乙酯和對三氟甲基苯硫酰胺按照1∶1～1∶0.8的摩爾比進行回流反應，碳酸鈉與對三氟甲基苯硫酰胺的摩爾比為1.5∶1～1.2∶1，反應時間3～10h。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的2-對三氟甲苯-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的合成方法，其特征是所述步驟2)中，使用氮氣作為保護。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的2-對三氟甲苯-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的合成方法，其特征是所述步驟1)中，以乙腈做為溶劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了2－對三氟甲苯－4－甲基－5－噻唑甲酸乙酯的合成方法，以對三氟甲基氯苯為主要原料，包括以下步驟1).用還原性金屬粉末還原三苯基膦，生成三(三苯基磷)合鎳(O)；2).對三氟甲基氯苯與氰化鉀在三(三苯基磷)合鎳(O)的催化作用下，轉(zhuǎn)化為對三氟甲基苯甲腈；3).將對三氟甲基苯甲腈與硫化氫發(fā)生反應，生成對三氟甲基苯硫酰胺；4).硫酰氯將乙酰乙酸乙酯氯化成2－氯乙酰乙酸乙酯；5).對三氟甲基苯硫酰胺與2－氯乙酰乙酸乙酯縮合成環(huán)，再依次經(jīng)脫溶劑、過濾、水洗、干燥步驟，最終生成2－對三氟甲苯－4－甲基－5－噻唑甲酸乙酯。本發(fā)明的合成方法，成本低、收率高、環(huán)境友好、工業(yè)化操作簡單。
文檔編號C07D277/00GK1721414SQ20051005009
公開日2006年1月18日 申請日期2005年6月15日 優(yōu)先權(quán)日2005年6月15日
發(fā)明者陳新志, 周國權(quán) 申請人:浙江大學