專利名稱：一種2－氯－4－氨基－6，7－二甲氧基喹唑啉的化學合成方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種用鄰二甲氧基苯合成2-氯-4-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉的化學合成方法。
背景技術：
2-氯-4-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉是生產唑嗪類藥物的主要中間體，唑嗪類藥物主要包括特拉唑嗪、呱唑嗪、多沙唑嗪等，該類藥物主要用于血管擴張藥及良性前列腺增生治療一線藥物。1999年，多沙唑嗪、特拉唑嗪的全球銷售額達13.6億美元，預計國內唑嗪類藥物的生產也將得到較快發(fā)展。
在本發(fā)明作出之前，《中國醫(yī)藥雜志》介紹2-氯-4-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉的化學合成方法是以3，4-二甲氧基苯甲醛為起始原料，經硝化、氧化、還原、氰酸化、環(huán)合、氯化、氨化而得，該反應路線所采用的起始原料價格高、反應步驟多、收率低、并且存在嚴重三廢污染和生產成本偏高等缺點。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的是為了解決上述技術的不足而提供一種采用較低價格的起始原料，提供一條工藝路線簡便合理、收率高、成本低、三廢較少的2-氯-4-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉的化學合成方法。
為了達到上述目的，本發(fā)明所提供的一種2-氯-4-氨基-6，7-二甲基喹唑啉的化學合成方法，是以鄰二甲氧基苯為起始原料，經過硝化、還原、脲化、環(huán)合水解、堿化精制五步反應后制得。硝化反應采用硝酸單組分反滴加中低溫硝化法，制得3，4-二甲氧基硝基苯(中間體I)；還原反應采用中間體I在有機溶劑中加加氫催化劑，并在確定反應溫度下吸氫還原反應，制得3，4-二甲氧基苯胺(中間體II)；脲化反應為中體II在有機溶劑中與三光氣、單氰胺一鍋法反應直接合成3，4-二甲氧基苯基氰基脲(中間體III)；環(huán)合水解反應為中間體III與五氯化磷、三氯氧磷在一定反應溫度下環(huán)合反應后加酸水解得2-氯-4-氨基-6，7-二甲基喹唑啉鹽(中間體IV)；堿化精制反應為中間體IV在堿性的有機溶劑中堿化精制得最終產物2-氯-4-氨基-6，7-二甲基喹唑啉。
在硝化反應中，硝酸濃度為25-68％，硝化反應的投料摩爾比為鄰二甲氧基苯∶硝酸為1∶1.5-10，溫度范圍為-10-30℃，反應時間為1-10小時。
在還原反應中所用的有機溶劑可以是甲醇、乙醇、丙醇等，反應氫氣壓力范圍為0.5-5.0MPa，反應溫度為30-100℃，加氫反應時間1-10小時，催化劑可以是商品名為“雷尼鎳”或“鈀碳”(RaneyNi、Pd/C)等貴金屬，催化劑用量為中間體I質量的0.001-0.2倍，有機溶劑用量為中間體I質量的1.2-5倍。
在脲化反應中，所用有機溶劑可以是二氯乙烷、三氯甲烷、甲苯、苯及其低碳鹵代烷及芳烴，單氰胺濃度范圍為10-100％，反應溫度范圍為-10-100℃，其投料摩爾比為中間體II∶三光氣∶單氰胺為1∶1-2∶0.8-1.5，有機溶劑用量為中間體II質量的2-6倍。
在環(huán)合水解反應中，環(huán)合采用五氯化磷和三氯氧磷，反應溫度范圍為10-120℃，反應時間為2-5小時，其投料摩爾比為中間體III∶五氯化磷∶三氯氧磷為1∶1-2∶20-60，水解采用的酸為甲酸、乙酸等有機酸及鹽酸等，其酸的的濃度范圍為5-30％，水解溫度為10-100℃，反應時間為20-60分鐘，其投料摩爾比為中間體IV∶酸為1∶5-20。
在堿化精制反應中，采用的堿為二乙胺、三乙胺、吡啶等堿性有機物，有機溶劑為甲醇、乙醇、丙醇，反應溫度范圍為0-100℃，反應時間為10-60分鐘，堿的投料量為中間體IV質量的0.4-1.0倍，有機溶劑投料量為中間體IV質量的50-100倍。
按本發(fā)明提供的一種2-氯-4-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉的化學合成方法生產的2-氯-4-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉，其優(yōu)點是1、采用溶劑催化加氫，避免了傳統(tǒng)鐵粉還原等工藝存在的三廢污染問題，實現(xiàn)了清潔生產的目標。
2、采用一鍋法合成3，4-二甲氧苯基氰基脲，避免了傳統(tǒng)工藝異氰酸酯與胺反應合成脲的工藝，避免了劇毒異氰酸酯的使用，實現(xiàn)了安全生產的目標。
3、采用較低價格的起始原料，簡化了工藝路線，提高了反應收率，實現(xiàn)了降低成本的目標。
具體實施例方式
下面通過實施例結合附圖
對本發(fā)明作進一步的描述。
實施例本實施例是以鄰二甲氧基苯為起始原料，經硝化、還原、脲化、環(huán)合水解、堿化精制五步反應制得。
本發(fā)明的工藝過程為在硝化釜中，加入硝酸，然后在-10-30℃下滴加鄰二甲氧基苯，投料摩爾比為鄰二甲氧基苯∶硝酸為1∶1.5-10，反應時間為1-10小時。反應結束，充分攪拌后，過濾分離出3，4-二甲氧基硝基苯(中間體I)。在高壓釜中加入有機溶劑、上述分離干燥后的中間體I及催化劑，催化劑用量為0.1-10％，加壓通入氫氣，維持壓力0.8-2.5Mpa，保持2-10小時，反應結束后，析晶分離得3，4-二甲氧基苯胺(中間體II)。在脲化反應釜中，依次加入溶劑、中間體II、三光氣、單氰胺溶液，投料摩爾比1∶1-1.5∶1-1.5，分段先在0-10℃反應2-3小時，然后升溫到50-100℃保持3-5小時，降溫，析出分離3，4-二甲氧苯基氰基脲(中間體III)。在環(huán)合反應釜中，3，4-二甲氧基氰基脲(中間體III)在三氯氧磷、五氯化磷作用下環(huán)合，蒸除三氯氧磷后加醋酸溶液水解后制得2-氯-4-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉鹽(中間體IV)。在精制反應釜中依次加入甲醇、三乙胺及中間體IV，升溫回流一段時間后冷卻析晶，分離得目標產物2-氯-4-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉。
一.硝化反應在500ml反應燒瓶中加入68％硝酸150ml，冷卻到0-5℃，滴加黎蘆醚55.2ml，滴加過程中有黃色固體析出，滴畢保溫反應1小時后，過濾得到3，4-二甲氧基硝基苯(中間體I)，收率95％。
(中間體I)二.還原反應在1L高壓釜中加入乙醇400ml，107g中間體I，7.0g，置換空氣后通氫氣加壓到1.6Mpa，加熱升溫到65℃，維持2-4小時后，過濾除去RaneyNi，濾液降溫析晶，分離得淺色結晶體3，4-二甲氧基苯胺(中間體II)，收率95％。
(中間體II)
三.脲化反應在500ml反應燒瓶中，依次加入三氯甲烷200ml、31g中間體II、25g三光氣，先在0-10℃反應2-3小時，然后滴加50ml50％單氰胺溶液，升溫到60℃保持回流4-5小時，降溫，鹽酸調PH為強酸性，析出白色結晶，過濾得3，4-二甲氧苯基氰基脲(中間體III)，收率90％。
(中間體III)四.環(huán)合水解反應稱取46.8g五氯化磷投入500ml反應燒瓶中，加入75ml三氯氧磷，攪拌5分鐘，加入45g中間體III，室溫下反應0.5小時，然后升溫到90-95℃，保溫反應3小時，減壓蒸餾回收三氯氧磷至干，加入1000ml 15％鹽酸，攪拌升溫回流0.5小時，冷卻析晶，過濾得2-氯-4-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉鹽(中間體IV)。收率70％ (中間體IV)五.堿化精制反應稱取20.0g中間體IV加入到1500ml甲醇溶液中，再加入10g三乙胺，加熱升溫，回流0.5小時，冷卻析晶，過濾得粗品2-氯-4-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉；粗品與甲醇以1∶80的重量比進行精制提純，得淺白色結晶成品，收率68％。
(成品)
權利要求
1.一種2-氯-4-氨基-6，7-二甲基喹唑啉的化學合成方法，其特征是以鄰二甲氧基苯為起始原料，經過硝化、還原、脲化、環(huán)合水解、堿化精制五步反應后制得。硝化反應采用硝酸單組分反滴加中低溫硝化法，制得3，4-二甲氧基硝基苯(中間體I)；還原反應采用中間體I在有機溶劑中加加氫催化劑，并在確定反應溫度下吸氫還原反應，制得3，4-二甲氧基苯胺(中間體II)；脲化反應為中體II在有機溶劑中與三光氣、單氰胺一鍋法反應直接合成3，4-二甲氧基苯基氰基脲(中間體III)；環(huán)合水解反應為中間體III與五氯化磷、三氯氧磷在一定反應溫度下環(huán)合反應后加酸水解得2-氯-4-氨基-6，7-二甲基喹唑啉鹽(中間體IV)；堿化精制反應為中間體IV在堿性的有機溶劑中堿化精制得最終產物2-氯-4-氨基-6，7-二甲基喹唑啉。
2.根據(jù)權利要求1所述的一種2-氯-4-氨基-6，7-二甲基喹唑啉的化學合成方法，其特征是所述的硝化反應中硝酸濃度為25-68％，硝化反應的投料摩爾比為鄰二甲氧基苯∶硝酸為1∶1.5-10，溫度范圍為-10-30℃，反應時間為1-10小時。
3.根據(jù)權利要求1或2所述的一種2-氯-4-氨基-6，7-二甲基喹唑啉的化學合成方法，其特征是所述的還原反應所用的有機溶劑可以是甲醇、乙醇、丙醇等，反應氫氣壓力范圍為0.5-5.0MPa，反應溫度為30-100℃，加氫反應時間1-10小時，加氫催化劑是商品名為“雷尼鎳”或“鈀碳”及貴金屬加氫催化劑，催化劑用量為中間體I質量的0.001-0.2倍，有機溶劑用量為中間體I質量的1.2-5倍。
4.根據(jù)權利要求1或2所述的-種2-氯-4-氨基-6，7-二甲基喹唑啉的化學合成方法，其特征是所述的脲化反應所用有機溶劑是二氯乙烷、三氯甲烷、甲苯、苯及其低碳鹵代烷及芳烴，單氰胺濃度范圍為10-100％，反應溫度范圍為-10-100℃，其投料摩爾比為中間體II∶三光氣∶單氰胺為1∶1-2∶0.8-1.5，有機溶劑用量為中間體II質量的2-6倍。
5.根據(jù)權利要求3所述的一種2-氯-4-氨基-6，7-二甲基喹唑啉的化學合成方法，其特征是所述的脲化反應所用有機溶劑是二氯乙烷、三氯甲烷、甲苯、苯及其低碳鹵代烷及芳烴，單氰胺濃度范圍為10-100％，反應溫度范圍為-10-100℃，其投料摩爾比為中間體II∶三光氣∶單氰胺為1∶1-2∶0.8-1.5，有機溶劑用量為中間體II質量的2-6倍。
6.根據(jù)權利要求1或2所述的一種2-氯-4-氨基-6，7-二甲基喹唑啉的化學合成方法，其特征是所述的環(huán)合水解反應中環(huán)合反應采用五氯化磷和三氯氧磷，反應溫度范圍為10-120℃，反應時間為2-5小時，其投料摩爾比為中間體III∶五氯化磷∶三氯氧磷為1∶1-2∶20-60；水解反應中采用的酸為甲酸、乙酸及有機酸及鹽酸，其酸的的濃度范圍為5-30％，水解溫度為10-100℃，反應時間為20-60分鐘，其投料摩爾比為中間體IV∶酸為1∶5-20。
7.根據(jù)權利要求1或2所述的一種2-氯-4-氨基-6，7-二甲基喹唑啉的化學合成方法，其特征是所述的堿化精制反應中采用的堿為二乙胺、三乙胺、吡啶等堿性有機物，有機溶劑為甲醇、乙醇、丙醇，反應溫度范圍為0-100℃，反應時間為10-60分鐘，堿的投料量為中間體IV質量的0.4-1.0倍，有機溶劑投料量為中間體IV質量的50-100倍。
8.根據(jù)權利要求4所述的一種2-氯-4-氨基-6，7-二甲基喹唑啉的化學合成方法，其特征是所述的堿化精制反應中采用的堿為二乙胺、三乙胺、吡啶等堿性有機物，有機溶劑為甲醇、乙醇、丙醇，反應溫度范圍為0-100℃，反應時間為10-60分鐘，堿的投料量為中間體IV質量的0.4-1.0倍，有機溶劑投料量為中間體IV質量的50-100倍。
9.根據(jù)權利要求5所述的一種2-氯-4-氨基-6，7-二甲基喹唑啉的化學合成方法，其特征是所述的堿化精制反應中采用的堿為二乙胺、三乙胺、吡啶等堿性有機物，有機溶劑為甲醇、乙醇、丙醇，反應溫度范圍為0-100℃，反應時間為10-60分鐘，堿的投料量為中間體IV質量的0.4-1.0倍，有機溶劑投料量為中間體IV質量的50-100倍。
10.根據(jù)權利要求6所述的一種2-氯-4-氨基-6，7-二甲基喹唑啉的化學合成方法，其特征是所述的堿化精制反應中采用的堿為二乙胺、三乙胺、吡啶等堿性有機物，有機溶劑為甲醇、乙醇、丙醇，反應溫度范圍為0-100℃，反應時間為10-60分鐘，堿的投料量為中間體IV質量的0.4-1.0倍，有機溶劑投料量為中間體IV質量的50-100倍。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種2－氯－4－氨基－6，7－二甲基喹唑啉的化學合成方法，是以鄰二甲氧基苯為起始原料，經過硝化、還原、脲化、環(huán)合水解、堿化精制五步反應后制得。硝化反應采用硝酸單組分反滴加中低溫硝化法，制得3，4－二甲氧基硝基苯(中間體I)；還原反應采用中間體I在有機溶劑中加加氫催化劑，并在確定反應溫度下吸氫還原反應，制得3，4－二甲氧基苯胺(中間體II)；脲化反應為中體II在有機溶劑中與三光氣、單氰胺一鍋法反應直接合成3，4－二甲氧基苯基氰基脲(中間體III)；環(huán)合水解反應為中間體III與五氯化磷、三氯氧磷在一定反應溫度下環(huán)合反應后加酸水解得2－氯－4－氨基－6，7－二甲基喹唑啉鹽(中間體IV)。其優(yōu)點是避免了傳統(tǒng)鐵粉還原等工藝存在的三廢污染問題，實現(xiàn)了清潔生產的目標，避免了傳統(tǒng)工藝異氰酸酯與胺反應合成脲的工藝，避免了劇毒異氰酸酯的使用，實現(xiàn)了安全生產的目標，提高了反應收率，實現(xiàn)了降低成本的目標。
文檔編號C07D239/00GK1749250SQ20051005036
公開日2006年3月22日 申請日期2005年5月19日 優(yōu)先權日2005年5月19日
發(fā)明者林軍, 盧孔燎, 童國通, 裘煒杰, 蔣岳芳 申請人:杭州電化集團有限公司