專利名稱：富馬酸伊布利特的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新型的兼有I型活性的第三類抗心律失常藥物的合成方法，具體為富馬酸伊布利特的合成方法。
背景技術(shù)：
伊布利特(Ibutilide)是一種新型的兼有I型活性的第三類抗心律失常藥物，是由美國(guó)普強(qiáng)公司研發(fā)的一種新型離子通道拮抗劑類抗心心律失常藥物。其分子式為C20H36N2O3S.1/2C4H4O4，分子量442.62，化學(xué)名為(±)-N-[4-[4-(乙基庚基氨基)-1-羥丁基]苯基]甲磺酰胺富馬酸鹽，結(jié)構(gòu)式為 1996年首次在美國(guó)上市，商品名Convert，臨床用其注射液主要用于心房顫動(dòng)和心房撲動(dòng)的轉(zhuǎn)復(fù)。
目前，涉及本發(fā)明產(chǎn)品富馬酸伊布利特的合成方法有文獻(xiàn)1以甲磺酰苯胺為起始原料，在無(wú)水三氯化鋁催化下，與丁二酸酐經(jīng)付氏(Friedel-Crafts)反應(yīng)制得4-氧代-4-(4-甲磺酸胺基苯基)丁酸，該產(chǎn)物在N，N-二環(huán)己基碳二亞胺和1-羥基苯并三唑催化下與N-乙基庚胺縮合成酰胺，酰胺再經(jīng)四氫鋁鋰還原成胺后，再與富馬酸成鹽得到富馬酸伊布利特產(chǎn)品，共四步反應(yīng)，總收率17.6％，以甲磺酰苯胺為起始原料計(jì)算，但國(guó)內(nèi)尚無(wú)甲磺酸苯胺工業(yè)生產(chǎn)。
文獻(xiàn)2以苯胺為起始原料，以毒性較大、難處理的吡啶作為酸的束縛劑，與甲磺酰氯反應(yīng)得到甲磺酰苯胺。第二步在無(wú)水三氯化鋁催化下與丁二酸酐反應(yīng)制得4-氧代-4-(4-甲磺酰胺基苯基)丁酸。第三步采用毒性較大、難處理的N，N-二甲基甲酰胺作為溶劑，N，N-二環(huán)己基碳二亞胺為縮水劑，得到的產(chǎn)物酰胺不容易處理。用乙酸乙酯和正己烷重結(jié)晶。第四步重結(jié)晶產(chǎn)物用四氫鋁鋰還原得到產(chǎn)物伊布利特，第五步進(jìn)行成鹽反應(yīng)生成富馬酸伊布利特產(chǎn)品，收率35％，以苯胺為起始原料計(jì)算。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的任務(wù)是提供一種合成富馬酸伊布利特的方法。
本發(fā)明的富馬酸伊布利特的結(jié)構(gòu)式如下 以下是本發(fā)明化合物的合成方法，其中起始原料苯胺和甲磺酰氯可以商購(gòu)。本發(fā)明的合成方法包括(1)使苯胺與甲磺酰氯反應(yīng)，得到化合物甲磺酰苯胺；(2)甲磺酰苯胺與丁二酸酐在二氯甲烷、無(wú)水三氯化鋁存在下進(jìn)行付氏反應(yīng)，加熱回流反應(yīng)24小時(shí)，制得4-氧代-4-(4-甲磺酰胺基苯基)丁酸；(3)用四氫呋喃作溶劑，N-羥基琥珀酰亞胺為抗氧化劑，二異丙基碳二亞胺為縮水劑，4-氧代-4-(4-甲磺酰胺基苯基)丁酸與N-乙基庚胺反應(yīng)得到產(chǎn)物N-乙基-N-庚基-4-氧代-4-(4-甲磺酰胺基苯基)丁酰胺；(4)用四氫呋喃作溶劑，在超聲波作為反應(yīng)的催化劑下，用四氫鋁鋰還原產(chǎn)物N-乙基-N-庚基-4-氧代-4-(4-甲磺酰胺基苯基)丁酰胺，得到產(chǎn)物伊布利特；(5)在超聲波作為反應(yīng)的催化劑下，伊布利特與富馬酸成鹽反應(yīng)，得到富馬酸伊布利特。
本發(fā)明所述的第三步反應(yīng)產(chǎn)物N-乙基-N-庚基-4-氧代-4-(4-甲磺酰胺基苯基)丁酰胺，先用乙酸乙酯∶石油醚(480ml，1∶1，v/v)重結(jié)晶，然后進(jìn)入第(4)步反應(yīng)。
本發(fā)明所述的第四步反應(yīng)產(chǎn)物伊布利特，先進(jìn)行柱色譜分離，得到純度很高的游離碳后，再進(jìn)入第五步進(jìn)行成鹽反應(yīng)。
本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，產(chǎn)生了實(shí)質(zhì)性特點(diǎn)和顯著的進(jìn)步(1)在第一步反應(yīng)中，目前國(guó)內(nèi)尚無(wú)甲磺酰胺工業(yè)品供應(yīng)，所以采用苯胺與甲磺酰氯反應(yīng)制得甲磺酰苯胺，在該反應(yīng)過程中，苯胺既做反應(yīng)物又作酸的束縛劑，避免使用毒性較大、難處理的吡啶作為酸的束縛劑，并且此步收率達(dá)到95％，mp92℃～93℃(文獻(xiàn)2收率80.5％，mp91℃～93℃；文獻(xiàn)3收率81.1％，mp93℃～94℃)；(2)在第二步反應(yīng)中，文獻(xiàn)以二硫化碳為溶劑，無(wú)水ALCl3催化進(jìn)行付氏反應(yīng)，收率較低，而本發(fā)明采用了二氯甲烷為反應(yīng)溶劑，在無(wú)水三氯化鋁催化下，加熱回流反應(yīng)24小時(shí)與丁二酸酐反應(yīng)制得4-氧代-4-(4-甲磺酸胺基苯基)丁酸，并且此步收率達(dá)到98％，mp200℃～202℃(文獻(xiàn)1收率40％，mp198℃～200℃；文獻(xiàn)2收率96.5％，mp199℃～200℃)；(3)在第三步反應(yīng)中，文獻(xiàn)1用硅膠柱色譜分離產(chǎn)物，文獻(xiàn)2采用毒性較大、難處理的N，N-二甲基甲酰胺作為溶劑，縮水性較差的N，N-二環(huán)己基碳二亞胺為縮水劑，得到的產(chǎn)物酰胺不容易處理，成本也較高。本發(fā)明采用四氫呋喃作溶劑，二異丙基碳二亞胺為縮水劑，得到的產(chǎn)物用乙酸乙酯和石油醚重結(jié)晶，可得到較高產(chǎn)率的N-乙基-N-庚基-4-氧代-4-(4-甲磺酰胺基苯基)丁酰胺產(chǎn)率達(dá)到83.6％，mp100℃～102℃(文獻(xiàn)1收率75％，mp100℃～102℃；文獻(xiàn)2收率77.3％，mp102℃～103℃)；(4)采用了聲化學(xué)原理，在第四步反應(yīng)過程中加入一個(gè)超聲波發(fā)生器，以超聲波作為反應(yīng)的催化劑，用四氫鋁鋰還原得到產(chǎn)物伊布利特，生成物的產(chǎn)率達(dá)到92％(文獻(xiàn)1收率87％；文獻(xiàn)2收率83.3％)；(5)在第五步反應(yīng)中，采用了聲化學(xué)原理，在超聲波存在下伊布利特與富馬酸進(jìn)行成鹽反應(yīng)，可以達(dá)到較高產(chǎn)率的富馬酸伊布利特粗品(收率91.6％)，精制率85％，mp117℃～119℃(文獻(xiàn)1收率85.5％，mp117℃～119℃；文獻(xiàn)2精制率81.8％，mp117℃～119℃)；(6)本發(fā)明合成方法的總產(chǎn)率可達(dá)到60％左右(以苯胺為起始原料計(jì)算)，產(chǎn)品純度大于99.8％，并且整個(gè)反應(yīng)過程反應(yīng)條件溫和，成本降低，更加有利于工業(yè)化生產(chǎn)。
(四)具體實(shí)施方案下面的實(shí)施例可以使本專業(yè)技術(shù)人員更全面地理解本發(fā)明，但不以任何方式限制本發(fā)明。
本發(fā)明富馬酸伊布利特的通過如下方式合成(1)制備甲磺酰苯胺原料苯胺，甲磺酰氯合成路線 在三頸瓶中，加入苯胺(516g，5.55mol)，甲苯500ml，開動(dòng)機(jī)械攪拌，滴加甲磺酰氯(215ml，2.78mol)，反應(yīng)內(nèi)溫不超過60℃，滴畢，繼續(xù)攪拌3-4小時(shí)，有大量固體析出，無(wú)法攪拌，停止攪拌，放置過夜。緩慢攪勻，過濾，收集固體，用水洗滌得白色固體，減壓真空干燥得產(chǎn)物甲磺酰苯胺456g，收率95％(以苯胺為起始原料計(jì)算)。
中間體控制熔點(diǎn)92℃～93℃，文獻(xiàn)3值93℃-94℃；
展開劑乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1，Rf0.6～0.7。
(2)制備4-氧代-4-(4-甲磺酰胺基苯基)丁酸合成路線 在裝有機(jī)械攪拌、回流冷凝管、溫度計(jì)的三頸瓶中，加入二氯甲烷500ml，攪拌下加入無(wú)水三氯化鋁360g，冰浴冷至0℃左右，加入丁二酸酐(72g，0.72mol)，攪拌30分鐘后，分兩次加入120g甲磺酰苯胺，攪拌30分鐘，撤去冰浴，油浴加熱回流24小時(shí)。停止加熱，靜置，傾去上層二氯甲烷，劇烈攪拌下，將紅色粘狀殘留物緩慢倒入冰水中，靜置，抽濾，得白色固體，用水洗，向所得白色固體中加入10％碳酸鈉溶液調(diào)至pH為10左右，靜置，抽濾，濾液用二氯甲烷(200ml×2)萃取，水層用濃鹽酸調(diào)至pH為1左右，靜置，抽濾，得白色固體，水洗(500ml×2)。將所得的固體重復(fù)上述操作，得白色固體，90℃真空干燥得產(chǎn)物4-氧代-4-(4-甲磺酰胺基苯基)丁酸182.2g，產(chǎn)率98％。
中間體控制熔點(diǎn)200℃-202℃ 文獻(xiàn)1值198℃-200℃。
(3)制備N-乙基-N-庚基-4-氧代-4-(4-甲磺酰胺基苯基)丁酰胺合成路線
向4-氧代-4-(4-甲磺酰胺基苯基)丁酸(54g，0.20mol)中，加入無(wú)水四氫呋喃(350ml)，抗氧化劑N-羥基琥珀酰亞胺3g，冰浴冷卻，攪拌下滴加二異丙基碳二亞胺(DIC)(38g，0.30mol)，撤去冰浴，攪拌反應(yīng)1小時(shí)。滴加N-乙基庚胺(35g，0.24mol)，室溫下繼續(xù)反應(yīng)24小時(shí)。抽濾，用少量四氫呋喃洗滌濾餅，合并四氫呋喃液，減壓蒸干，殘留物溶于乙酸乙酯(600ml)，依次用5％鹽酸(200ml)、5％碳酸鈉溶液(200ml)和飽和食鹽水(150ml×2)洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓蒸干得黃色固體，用乙酸乙酯∶石油醚(480ml，1∶1，v/v)重結(jié)晶，得微黃白色固體——N-乙基-N-庚基-4-氧代-4-(4-甲磺酰胺基苯基)丁酰胺66g，產(chǎn)率83.6％。
中間體控制熔點(diǎn)100℃-102℃，文獻(xiàn)1值100℃～102℃展開劑純乙酸乙酯Rf0.6～0.7(4)制備伊布利特合成路線
把三頸瓶放到一個(gè)超聲波發(fā)生器裝置中，在冰浴冷卻的三頸瓶中，加入無(wú)水四氫呋喃(200ml)，加入LiAlH4(14.5g，0.38mol)，攪拌下滴加酰胺(50.0g，0.126mol)的無(wú)水四氫呋喃(500ml)溶液，控制滴速，使反應(yīng)內(nèi)溫不高于5℃，滴畢，繼續(xù)1小時(shí)后，撤去冰浴，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)12小時(shí)。在20℃下，緩慢滴加0.5mol的酒石酸鈉鉀600ml，滴畢繼續(xù)攪拌4-5小時(shí)，靜置過夜。抽濾，用乙酸乙酯洗滌濾餅(100ml×3)，濾液用乙酸乙酯萃取(400ml×4)，合并有機(jī)相用飽和食鹽水(200ml×2)洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸干得淺黃色油狀物，經(jīng)柱層析，依次用氯仿、氯仿∶甲醇∶氨水＝100∶5∶0.5，氯仿∶甲醇∶氨水＝100∶10∶1洗脫，收集產(chǎn)物，濃縮得淺黃色油狀物，油狀產(chǎn)物溶于300ml乙醚中，用100ml飽和碳酸氫鈉、飽和氯化鈉洗滌，干燥，濃縮得產(chǎn)物淺黃色油狀物(伊布利特)44.7g，產(chǎn)率92％。
中間體控制展開劑氯仿∶甲醇＝5∶1，Rf0.3-0.4，單一斑點(diǎn)(5)制備富馬酸伊布利特合成路線 在一個(gè)裝有超聲波發(fā)生器的裝置中把伊布利特(34g，0.089mol)溶于無(wú)水乙醇(150ml)，加入富馬酸(4.60g，0.040mol)的乙醇(200ml)溶液，室溫?cái)嚢?.5h。減壓蒸除乙醇，向殘留物中加入丙酮(150ml)，加熱回流至溶，活性炭脫色。濾液冷至室溫，冰箱冷凍過夜析晶。過濾，用50ml丙酮洗滌固體，得白色固體粗品。用200ml丙酮加熱溶解，活性炭脫色重結(jié)晶，得白色粉末富馬酸伊布利特，50℃真空干燥得純品33.8g，精制率85％。
質(zhì)量控制熔點(diǎn)116℃-117℃，文獻(xiàn)1值117℃～119℃通過元素分析、紅外吸收光譜(IR)、紫外吸收光譜(UV)、核磁共振氫譜(1HNMR)和碳譜(13CNMR)、質(zhì)譜、粉末的X-射線衍射圖譜的測(cè)定，結(jié)果經(jīng)解析與其化學(xué)結(jié)構(gòu)相符，樣品與對(duì)照品也一致，且與文獻(xiàn)報(bào)道的結(jié)果也相符。
元素分析C20H36N2O3S.1/2C4H4O4，分子量442.62理論值(％)C(59.70％)，H(8.65％)，N(6.33％)，S(7.24％)；實(shí)測(cè)值(％)C(59.71％)，H(8.66％)，N(6.50％)，S(7.17％)。元素分析結(jié)果表明樣品與對(duì)照品的元素分析結(jié)果基本一致，與理論計(jì)算值相比誤差均小于0.3％。
對(duì)富馬酸伊布利特進(jìn)行了熔點(diǎn)測(cè)定、元素分析、紫外吸收光譜(UV)、紅外吸收光譜(IR)、核磁共振氫譜(1H-NMR)(H-HCOSY)、核磁共振碳譜(13C-NMR)、去偶譜核磁共振碳譜(DEPT)、C-HCOSY譜、質(zhì)譜和粉末X-衍射的測(cè)定，綜合解析如下1.樣品分子式的確證(C20H36N2O3S·1/2C4H4O4)a.元素分析結(jié)果表明樣品的C、H、N、S百分組成分別為59.71％、8.66％、6.50％、7.17％與富馬酸伊布利特的C、H、N、S組成的計(jì)算值誤差均小于0.3％，樣品與富馬酸伊布利特分子的元素組成一致；b.核磁共振氫譜(CD3OD為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))共給出35個(gè)質(zhì)子吸收峰，與富馬酸伊布利特分子結(jié)構(gòu)所含的質(zhì)子相符(活性質(zhì)子(-COOH、OH、NH除外)。
c.核磁共振碳譜共給出20個(gè)碳吸收峰，其中因結(jié)構(gòu)中苯環(huán)和富馬酸結(jié)構(gòu)存在對(duì)稱性，10碳只給出6個(gè)碳原子吸收峰，與富馬酸伊布利特分子結(jié)構(gòu)相符。
d.去偶核磁共振碳譜共顯示樣品共有3個(gè)季碳原子、10個(gè)亞甲基碳原子、4個(gè)次甲基碳原子(代表7碳原子)，3個(gè)甲基碳原子，樣品與富馬酸伊布利特分子的去偶核磁共振碳譜是一致。
e.EI質(zhì)譜測(cè)定的伊布利特分子離子峰為m/z384.2352，與樣品中伊布利特的分子量相符。
綜上所述，樣品的分子組成確定為C20H36N2O3S·1/2C4H4O4。
2.分子結(jié)構(gòu)的確證2.1苯環(huán)甲磺酰胺結(jié)構(gòu)部分的確證a.IR譜中3383.4cm-1顯示有NH伸縮振動(dòng)存在，3099.8、3025.7cm-1顯示有芳?xì)浯嬖冢?513.0、1452.4cm-1顯示有苯環(huán)骨架存在，838.6cm-1顯示有苯環(huán)為1，4取代類型，1358.1、1150.6cm-1為磺酰胺基中磺?；牟粚?duì)稱、對(duì)稱伸縮振動(dòng)特征吸收，紅外光譜初步顯示有苯環(huán)甲磺酰胺結(jié)構(gòu)部分存在。
b.核磁共振氫譜δ7.345(2H，d)、δ7.229(2H，d)、δ2.931(3H，s)與苯環(huán)甲磺酰胺結(jié)構(gòu)部分相符。
c.核磁共振碳譜δ121.882、128.203、138.750、142.632、39.343為苯環(huán)碳原子及甲磺酰胺中甲基碳原子，其中δ121.882、128.203因結(jié)構(gòu)對(duì)稱因素的影響，實(shí)際代表4個(gè)碳原子，去偶核磁共振碳譜顯示δ121.882、128.203四個(gè)碳原子為CH碳原子，δ39.343為甲基碳原子，核磁共振碳譜、去偶核磁共振碳譜、H-HCOSY、C-HCOSY譜與苯環(huán)甲磺酰胺結(jié)構(gòu)部分相符。
d.UV譜中λmax＝228nm與取代苯環(huán)的K吸收帶相符。
綜合IR、1H-NMR、13C-NMR、DEPT、UV譜綜合解析，初步確證富馬酸伊布利特結(jié)構(gòu)中存在苯環(huán)甲磺酰胺結(jié)構(gòu)部分結(jié)構(gòu)。
2.2 4-(乙基-庚基-氨基)-1-羥基-丁基結(jié)構(gòu)部分的確證a.IR譜中3383.4cm-1顯示有羥基存在，2953.5～2857.0cm-1顯示該結(jié)構(gòu)部分中有甲基、亞甲基存在，1466.4cm-1顯示有亞甲基存在，紅外光譜初步顯示有羥基、甲基、亞甲基結(jié)構(gòu)部分存在。
b.核磁共振氫譜δ0.913(3H，t)、1.245(3H，t)、1.323～1.359(8H，m)、1.60～1.90(6H，m)、2.967～3.096(6H，m)、4.670(1H，t)，顯示該部分有27個(gè)質(zhì)子(活性質(zhì)子OH除外)，c.核磁共振碳譜δ9.276、14.578、21.742、23.736、24.951、27.869、30.072、32.922、37.076、48.671、53.398、53.451、73.749，顯示該部分結(jié)構(gòu)有13個(gè)碳原子，DEPT譜顯示其中有2個(gè)CH3碳原子、10個(gè)CH2碳原子、1個(gè)CH碳原子，δ73.749顯示與羥基相連的碳原子。
d.H-HCOSY、C-HCOSY譜顯示上述氫與氫相關(guān)、碳與氫相關(guān)的關(guān)系均與該結(jié)構(gòu)部分相符。
e.EIMS質(zhì)譜中m/z156.1609為該部分結(jié)構(gòu)含脂肪胺部分并從N原子β裂解形成的碎片離子。
綜合IR、1H-NMR、13C-NMR、DEPT譜、H-HCOSY、C-HCOSY譜、質(zhì)譜綜合解析，確證富馬酸伊布利特結(jié)構(gòu)中存在4-(乙基-庚基-氨基)-1-羥基-丁基結(jié)構(gòu)部分。
2.3富馬酸結(jié)構(gòu)部分的確證a.IR譜中1613.4、1573.9cm-1顯示有雙鍵和羧酸根存在b.核磁共振氫譜δ6.658(1H，s)為烯鍵質(zhì)子、核磁共振碳譜δ137.393為雙鍵碳原子，DEPT譜顯示為CH碳原子、δ174.698顯示為羰碳原子。
c.EIMS譜中m/z116.0572與富馬酸分子量相符。
綜合IR、1H-NMR、13C-NMR、EIMS譜解析，說(shuō)明樣品中有富馬酸結(jié)構(gòu)存在。
2.4粉末X-衍射測(cè)定結(jié)果顯示，樣品與對(duì)照品的晶型完全一致，由于未見有關(guān)富馬酸伊布利特存在多晶型的文獻(xiàn)報(bào)道，所以將樣品的粉末X衍射數(shù)據(jù)收載作為樣品的性質(zhì)特征。
2.5本發(fā)明產(chǎn)物純度鑒定根據(jù)申報(bào)資料色譜條件進(jìn)行檢測(cè)和非水滴定法，純度＞99.8％。將25g富馬酸伊布利特精制樣品，置于250ml圓底燒瓶中，加丙酮75ml，加熱溶解，加5g活性炭，加熱回流30min后，趁熱過濾，冷卻放置，析晶過濾，固體用少量丙酮洗滌2次，抽干，50℃減壓干燥24h到恒重，得結(jié)構(gòu)確證對(duì)照品22.4g，經(jīng)HPLC測(cè)定對(duì)照品純度99.8％。
本發(fā)明提供實(shí)施例的合成方法，富馬酸伊布利特的總收率為95％×98％×83.6％×92％×85％＝60.86％，以苯胺為起始原料計(jì)算。
參考文獻(xiàn)1Hester JB，Gibson JK，Cimini MG.N-[(ω-Amino-1-hydroxyalkyl)phenyl]methanesylfonamide derivatives with class III antiarrhythmicactivity[J].J.Med.Chem.1991，34(1)308-3152中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志2003，34(5)209-2103Hester JB，Gibson JK，Antiarrhythmic methanesulfonamides[P].US 5155268，1992-08-13(CA 1986，104109269m)
權(quán)利要求
1.一種兼有I型活性的第三類抗心律失常藥物富馬酸伊布利特的合成方法，其特征在于(1)使苯胺與甲磺酰氯反應(yīng)，得到化合物甲磺酰苯胺；(2)甲磺酰苯胺與丁二酸酐在二氯甲烷、無(wú)水三氯化鋁存在下進(jìn)行付氏反應(yīng)，加熱回流反應(yīng)24小時(shí)，制得4-氧代-4-(4-甲磺酰胺基苯基)丁酸；(3)用四氫呋喃作溶劑，N-羥基琥珀酰亞胺為抗氧化劑，二異丙基碳二亞胺為縮水劑，4-氧代-4-(4-甲磺酰胺基苯基)丁酸與N-乙基庚胺反應(yīng)得到產(chǎn)物N-乙基-N-庚基-4-氧代-4-(4-甲磺酰胺基苯基)丁酰胺；(4)用四氫呋喃作溶劑，在超聲波作為反應(yīng)的催化劑下，用四氫鋁鋰還原產(chǎn)物3，得到產(chǎn)物伊布利特；(5)在超聲波作為反應(yīng)的催化劑下，伊布利特與富馬酸成鹽反應(yīng)，得到富馬酸伊布利特。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于第三步反應(yīng)中，反應(yīng)產(chǎn)物先用乙酸乙酯∶石油醚(480ml，1∶1，v/v)重結(jié)晶，然后進(jìn)入第(4)步反應(yīng)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于第五步反應(yīng)中，伊布利特先進(jìn)行柱色譜分離，得到純度很高的游離碳后，再進(jìn)行成鹽反應(yīng)。
全文摘要
一種III類抗心律失常藥物富馬酸伊布利特的合成方法，以苯胺為起始原料與甲磺酰氯反應(yīng)得到甲磺酰苯胺，產(chǎn)物在二氯甲烷、無(wú)水三氯化鋁存在下與丁二酸酐反應(yīng)得到得4－氧代－4－(4－甲磺酰胺基苯基)丁酸，后者在二異丙基碳二亞胺、四氫呋喃存在下與N－乙基庚胺縮合成酰胺，酰胺在超聲波作為反應(yīng)的催化劑下用四氫鋁鋰還原得到產(chǎn)物伊布利特，伊布利特再在超聲波存在下與與富馬酸成鹽得到富馬酸伊布利特。本發(fā)明合成工藝總收率達(dá)到了60％，反應(yīng)得率和轉(zhuǎn)化率高，產(chǎn)品純度大于99.8％，且原料易得，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07C303/38GK1733714SQ20051005068
公開日2006年2月15日 申請(qǐng)日期2005年7月12日 優(yōu)先權(quán)日2005年7月12日
發(fā)明者李宏, 岳昌林, 孫臏 申請(qǐng)人:浙江九旭藥業(yè)有限公司