專利名稱：烷氧基煙酸的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明主要涉及一種制備煙酸衍生物的方法。具體而言，本發(fā)明提供一種新的制備烷氧基煙酸的單罐式方法，其中，使用適當(dāng)?shù)耐榛瘎┖蜔o機(jī)堿，通過對(duì)羥基煙酸的烷基化制得烷氧基煙酸。
背景技術(shù)：
煙酸是一種用于制備各類重要藥物的吡啶衍生物，這些藥物包括維生素PP(vitamin PP)、可地阿明(cordiamine)、尼古丹(nicodan)、葉新阿森(ethiacin)等等。其他農(nóng)業(yè)及畜牧業(yè)上的應(yīng)用也正在研發(fā)之中。烷氧基煙酸是屬于煙酸的烷氧基衍生物的種類，而此類衍生物已普遍地做為醫(yī)藥原料及醫(yī)藥中間體。
現(xiàn)今已有幾種制備吡啶衍生物的方法，而所遵循的各種化學(xué)程序是這些已知方法的不同之處。
EP1250340公開了制備6-甲氧吡啶-2-羧酸和5-甲氧基煙酸的方法。該方法包含將氧化銀及碘甲烷與6-羥吡啶甲酸反應(yīng)，以及水解在堿性溶液和有機(jī)溶劑中(例如四氫呋喃)所產(chǎn)生的酯。
再者，某篇文章報(bào)導(dǎo)了一種制備方法，其中包含5-羥基煙酸甲酯，在二甲基甲酰胺中，與氫化鈉和碘甲烷所產(chǎn)生的化學(xué)反應(yīng)，以及水解在堿性溶液和有機(jī)溶劑中所產(chǎn)生的烷氧基酯。
L.W.Deady，O.L.Korytsky and J.E.Rowe所寫的文章(Austatralian Journal of Chemistry，1982，35，2025-34)，公開了一種使鹵代吡啶烷氧化的方法，其方法應(yīng)用了溶解于甲醇中的金屬鈉(溶于甲醇的鈉溶液)。該方法包括在高溫密封的試管里，把鹵代吡啶和溶在甲醇中的鈉金屬一起加熱數(shù)小時(shí)，調(diào)整酸堿度以分離產(chǎn)物，其后以殘留物的型態(tài)抽提和蒸發(fā)，以及用(苯∶輕石油，1∶1)溶液的再結(jié)晶。然而，以該方法獲取的產(chǎn)物是低產(chǎn)量的。
這些現(xiàn)有技術(shù)所公開的方法，應(yīng)用了鈉金屬和氫化鈉，來制備烷氧基煙酸。這些化合物的處理，在實(shí)驗(yàn)室的規(guī)模里，或者在商業(yè)生產(chǎn)線的規(guī)模里，都是非常危險(xiǎn)的。再者，這些方法所用的原料，像氧化銀、二甲基甲酰胺、碘甲烷，都是非常昂貴的。
所以，為了克服現(xiàn)有技術(shù)中存在的所有上述問題，有必要開發(fā)一種使用低成本原料的，具有商業(yè)可行性的烷氧基煙酸制備方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的主要方向是提供一種具有商業(yè)可行性的，新的單罐式制備方法。所述制備方法利用適當(dāng)?shù)耐榛瘎┖蜔o機(jī)堿，把羥基煙酸(通式II)轉(zhuǎn)成相應(yīng)的烷氧基煙酸(通式I)。
根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例，本發(fā)明提供了一種制備烷氧基煙酸(通式I)的方法。其中方法包含，將羥基煙酸(通式II)與二烷基硫酸鹽處理，在含有無機(jī)堿的水(0℃-40℃)中，形成烷氧基煙酸烷基酯；以及在水、稀釋的無機(jī)堿和適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑中，對(duì)烷氧基煙酸烷基酯進(jìn)行原位水解，以制備相應(yīng)的烷氧基煙酸(通式I)。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例提供了一種制備通式I所示的烷氧基煙酸的方法，其中用于水解步驟的有機(jī)溶劑經(jīng)由層分法分離，而且在該方法中循環(huán)使用。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明的公開實(shí)施例涉及一種制備烷氧基煙酸的方法。這方法的優(yōu)點(diǎn)在于避免處理危險(xiǎn)的原料，同時(shí)把這過程中用過的原料，有效地再循還使用。再者，本方法包括了應(yīng)用適合工業(yè)用的溶劑，以及刪除無益的處理步驟，以求更具有安全性和成本效益。
本發(fā)明公開的方法提供了一種由相應(yīng)的羥基煙酸制備烷氧基煙酸的單罐式方法。所述方法包括羥基煙酸(通式II)的烷基化， 其中，a)R1代表OH，而R2、R3和R4選自氫、C1-C4直鏈和支鏈烷基；b)R2代表OH，而R1、R3和R4選自氫、C1-C4直鏈和支鏈烷基；c)R3代表OH，而R1、R2和R4選自氫、C1-C4直鏈和支鏈烷基；d)R4代表OH，而R1、R2和R3選自氫、C1-C4直鏈和支鏈烷基。
所述烷基化反應(yīng)是在0℃至40℃之間使用烷基化劑和溶解于水的無機(jī)堿進(jìn)行。所述反應(yīng)之后，用水、適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑和稀釋的無機(jī)堿，將烷氧基煙酸烷基酯水解，從而產(chǎn)生相應(yīng)的烷氧基煙酸(通式I)。

其中，a)R1代表OR，其中R是甲基或者乙基，而R2、R3和R4選自氫、C1-C4直鏈和支鏈烷基；b)R2代表OR，其中R是甲基或者乙基，而R1、R3和R4選自氫、C1-C4直鏈和支鏈烷基；c)R3代表OR，其中R是甲基或者乙基，而R1、R2和R4選自氫、C1-C4直鏈和支鏈烷基；d)R4代表OR，其中R是甲基或者乙基，而R1、R2和R3選自氫、C1-C4直鏈和支鏈烷基。
所述的方法包括在20-40℃溫度范圍內(nèi)，最好使羥基煙酸與堿在水中反應(yīng)；將反應(yīng)物冷卻到0至15℃之間；加入二烷基硫酸鹽以產(chǎn)生烷氧基煙酸烷基酯；使用堿金屬氫氧化物、水和有機(jī)溶劑，在15-40℃溫度范圍內(nèi)水解烷氧基煙酸烷基酯；分離有機(jī)溶劑層和調(diào)整水層的酸堿度，維持酸堿度在pH＝2-4的范圍內(nèi)，從而制得固體產(chǎn)物；純化最終的產(chǎn)物以獲得高純度的烷氧基煙酸。
本方法所用的二烷基硫酸鹽可選自硫酸二甲酯或者硫酸二乙酯。無機(jī)堿可選自包含堿金屬氫氧化物及碳酸鹽的組，最好是氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉和碳酸鉀。
烷氧基煙酸烷基酯的水解是在原位進(jìn)行的，利用有機(jī)溶劑(最好用四氫呋喃或二氧六環(huán))，然后與氫氧化鈉溶液和水在室溫下水解，促使烷氧基煙酸鈉鹽的形成。這些烷氧基煙酸鈉鹽，在水層里具有高的水溶度。所以能將對(duì)水有高互溶性的有機(jī)層分離出來。該方法保證了從水層里完全的除去有機(jī)層，而不需要任何附加的程序。
所產(chǎn)生的烷氧基煙酸鈉鹽，轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的煙酸。其轉(zhuǎn)變的完成是經(jīng)由加入無機(jī)酸把酸堿度調(diào)到pH＝2-4。最終形成的產(chǎn)物，以固體物質(zhì)的形態(tài)收集。
以下結(jié)合實(shí)施例進(jìn)一步闡明本發(fā)明，而不意欲以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例-16-甲氧基煙酸的制備將氫氧化鉀(30.2g)和水(75ml)加入裝有調(diào)溫槽和空氣冷凝器的圓底燒瓶。再加入6-羥基煙酸(25.0g)，同時(shí)保持25℃的溫度。冷卻反應(yīng)物至10℃，把硫酸二甲酯(56.6g)加入反應(yīng)溶液中。把反應(yīng)混合物攪拌半個(gè)小時(shí)，接著加熱到25℃，繼續(xù)攪拌。借助其中使用(甲醇∶乙酸乙酯比＝1∶1)的溶劑體系的薄層色譜法，測(cè)定以上反應(yīng)的完成。將四氫呋喃(750ml)加入到反應(yīng)物中，之后再加入氫氧化鈉水溶液(350ml)和水(85.0ml)，持續(xù)四個(gè)小時(shí)的攪拌。再用薄層色譜法測(cè)定反應(yīng)的完成。分離有機(jī)層(750ml)，以備循環(huán)使用。將水層冷卻到5℃，用18％氫氯酸溶液，在5℃下將酸堿度調(diào)整到pH＝2-4。過濾所產(chǎn)生的白色沉淀物，并用水沖洗。在25℃，把水(250ml)加到濕的結(jié)塊上。慢慢把反應(yīng)物加熱到回流溫度。將活性碳(2.5g)加入到均勻的溶液中，保持一個(gè)小時(shí)的回流。趁熱將反應(yīng)物經(jīng)由(Hyflo bed)濾墊過濾，再用水(10ml)洗滌。再把濾液冷卻以產(chǎn)生固狀體，用冰水將結(jié)塊濾過。在真空狀態(tài)下，把濕的結(jié)塊烘干(60-65℃)8-10小時(shí)，制得6-甲氧基煙酸(25.1g)。甲氧基煙酸的產(chǎn)率達(dá)到93％，而高壓液相色譜法測(cè)出的純度超過99％。使用質(zhì)譜分析與熔點(diǎn)分析(240-242℃)對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行了鑒定。
實(shí)施例-2用回收的四氫呋喃(THF)制備6-甲氧基煙酸將氫氧化鉀(30.2g)和水(75ml)加入裝有調(diào)溫槽和空氣冷凝器的圓底燒瓶。再加入6-羥基煙酸(25.0g)，同時(shí)保持25℃的溫度。冷卻反應(yīng)物至10℃，把硫酸二甲酯(56.6g)加入反應(yīng)溶液中。將反應(yīng)混合物攪拌半個(gè)小時(shí)，接著加熱到25℃，繼續(xù)攪拌。借助其中使用(甲醇∶乙酸乙酯比＝1∶1)的溶劑體系的薄層色譜法，測(cè)定以上反應(yīng)的完成。把實(shí)施例1中回收的四氫呋喃(750ml)加到反應(yīng)混合物中，然后再加氫氧化鈉水溶液(350ml)和水(85.0ml)，持續(xù)四個(gè)小時(shí)的攪拌。再用薄層色譜法測(cè)定反應(yīng)的完成。分離有機(jī)層(750ml)，留下作為再循環(huán)用途。冷卻水層到5℃，用18％氫氯酸溶液，在5℃下將酸堿度調(diào)整到pH＝2-4。過濾所產(chǎn)生的白色沉淀物，并用水沖洗。在25℃，把水(250ml)加到濕的結(jié)塊上。慢慢把反應(yīng)物加熱到回流溫度。將活性碳(2.5g)加入到均勻的溶液中，保持一個(gè)小時(shí)的回流。趁熱將反應(yīng)物經(jīng)由(Hyflo bed)濾墊過濾，再用水(10ml)洗過。再把濾液冷卻以產(chǎn)生固狀體，用冰水將結(jié)塊濾過。在真空狀態(tài)下，把濕的結(jié)塊烘干(60-65℃)8-10小時(shí)，制得6-甲氧基煙酸(25.1g)。甲氧基煙酸的產(chǎn)率達(dá)到93％，而高壓液相色譜法測(cè)出的純度超過99％。使用質(zhì)譜分析與熔點(diǎn)分析(240-242℃)對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行了鑒定。
本領(lǐng)域技術(shù)人員可對(duì)本發(fā)明公開的技術(shù)作出某些修改及改良，而不超出由權(quán)利要求書所限定的范圍。
權(quán)利要求
1.一種制備通式I所示的烷氧基煙酸的方法，其包括使通式II所示的羥基煙酸與二烷基硫酸鹽在無機(jī)堿和水中反應(yīng)，制備烷氧基煙酸烷基酯；使用堿金屬氫氧化物、水和有機(jī)溶劑對(duì)所述烷基酯進(jìn)行原位水解；通過層分法將有機(jī)層分離；并純化最終反應(yīng)物以取得通式I所示的烷氧基煙酸，其中在通式I所示的烷氧基煙酸中 a)R1代表OR，其中R是甲基或者乙基，而R2、R3和R4選自氫、C1-C4直鏈和支鏈烷基；b)R2代表OR，其中R是甲基或者乙基，而R1、R3和R4選自氫、C1-C4直鏈和支鏈烷基；c)R3代表OR，其中R是甲基或者乙基，而R1、R2和R4選自氫、C1-C4直鏈和支鏈烷基；d)R4代表OR，其中R是甲基或者乙基，而R1、R2和R3選自氫、C1-C4直鏈和支鏈烷基；其中在通式II所示的羥基煙酸里 a)R1代表OH，而R2、R3和R4選自氫、C1-C4直鏈和支鏈烷基；b)R2代表OH，而R1、R3和R4選自氫、C1-C4直鏈和支鏈烷基；c)R3代表OH，而R1、R2和R4選自氫、C1-C4直鏈和支鏈烷基；d)R4代表OH，而R1、R2和R3選自氫、C1-C4直鏈和支鏈烷基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述二烷基硫酸鹽是硫酸二甲酯或者硫酸二乙酯。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述無機(jī)堿是堿金屬氫氧化物或堿金屬碳酸鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中所述堿金屬是鈉或者鉀。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述有機(jī)溶劑是水溶性環(huán)醚。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中所述有機(jī)溶劑選自四氫呋喃和二氧六環(huán)。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述的堿金屬氫氧化物選自氫氧化鉀和氫氧化鈉。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述有機(jī)層是通過層分法分離的。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述有機(jī)溶劑可循環(huán)使用。
10.一種根據(jù)本說明書實(shí)施例所描述的制備通式I所示的烷氧基煙酸的方法。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種使用相應(yīng)的羥基煙酸制備通式I所示的烷氧基煙酸的新的單罐式方法。該方法包括使羥基煙酸與二烷基硫酸鹽在堿和水中反應(yīng)，然后使用經(jīng)溶劑稀釋的堿金屬氫氧化物對(duì)所產(chǎn)生的酯進(jìn)行原位水解，以制備通式I所示的烷氧基煙酸。本發(fā)明還公開了所用有機(jī)溶劑的回收方法和重復(fù)使用方法。
文檔編號(hào)C07D213/80GK1754875SQ20051005951
公開日2006年4月5日 申請(qǐng)日期2005年3月25日 優(yōu)先權(quán)日2004年9月30日
發(fā)明者阿南德·普拉卡什, 阿尼爾·庫馬爾·蒂雅吉, 阿舒托什·阿加瓦爾 申請(qǐng)人:友聯(lián)有機(jī)合成化學(xué)有限公司