專利名稱：7－乙基色醇的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種7-乙基色醇的制備方法。
背景技術(shù)：
7-乙基色醇是非甾體抗炎藥物原料依托度酸的關(guān)鍵中間體，其合成方法可經(jīng)由(1)2，3-二氫呋喃在二氧六環(huán)中室溫下，與鄰乙基苯肼鹽酸鹽成腙，然后95℃下反應(yīng)而制得，經(jīng)色譜柱分離純化(US4585877)，(2)乙二醇二-(四氫呋喃基)醚在乙二醇單甲醚中，與鄰乙基苯肼鹽酸鹽反應(yīng)而得(JP58192867)，(3)鄰乙基苯胺在硫酸鎘的催化下，高溫下，與乙二醇環(huán)合7-乙基吲哚；再經(jīng)氯乙酰氯取代，氫化鋰還原而得(CA 1149396)。
上述方法中，方法(1)反應(yīng)收率低，且通過(guò)柱色譜分離純化，不適合工業(yè)化生產(chǎn)，方法(2)乙二醇二-(四氫呋喃基)醚不是一種常見(jiàn)的化工原料，并使用了三倍摩爾比的鄰乙基苯肼鹽酸鹽，成本較高，方法(3)要求反應(yīng)溫度高，且過(guò)程復(fù)雜，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容為克服現(xiàn)有技術(shù)中反應(yīng)收率低、生產(chǎn)成本高，過(guò)程復(fù)雜的缺點(diǎn)，本發(fā)明提供了一種7-乙基色醇的制備方法。
本發(fā)明所述的的制備方法包括(1)2，3-二氫呋喃在酸性條件下，在如式(IV)的乙二醇醚類溶劑中水解得到4-羥基丁醛；(2)4-羥基丁醛和鄰乙基苯肼鹽酸鹽在如式(IV)的乙二醇醚類溶劑中于-20℃-溶劑沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)反應(yīng)1～24小時(shí)，后處理得7-乙基色醇；
RO-(CH2)2-OR′(IV)其中式(IV)中R、R′各自獨(dú)立為氫或C1～C4的飽和脂肪烴基。
所述的2，3-二氫呋喃鄰乙基苯肼鹽酸鹽的摩爾比優(yōu)選為1∶1/3～3，更優(yōu)選為1∶2/3～1.5。
所述的步驟(1)中2，3-二氫呋喃與乙二醇醚類溶劑的重量比優(yōu)選為1∶1～20，更優(yōu)選為1∶5～10；步驟(2)中鄰乙基苯肼鹽酸鹽與乙二醇醚類溶劑的重量比優(yōu)選為1∶1～20，更優(yōu)選為1∶5～10。
所述的式(IV)中的R、R′如氫原子、甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁基、叔丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)丙基甲基；乙二醇醚類溶劑優(yōu)選為下列之一乙二醇單甲醚、乙二醇單乙醚、乙二醇正丙醚、乙二醇異丙醚、乙二醇正丁醚、乙二醇異丁醚、乙二醇叔丁醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、乙二醇二正丙醚、乙二醇二異丙醚、乙二醇二正丁醚、乙二醇二異丁醚、乙二醇二叔丁醚，更優(yōu)選為乙二醇單甲醚或乙二醇單乙醚。
步驟(1)所述的酸性條件可采用下列之一的酸鹽酸、硫酸、對(duì)甲苯磺酸，優(yōu)選為鹽酸。實(shí)際操作中一般選用濃鹽酸或濃硫酸。酸在本制備方法中為催化劑，其加入量為一般催化劑用量即可。
步驟(2)所述的反應(yīng)溫度優(yōu)選為60～120℃。
本發(fā)明所述制備方法中，2，3-二氫呋喃在水的作用下，酸性條件下形成4-羥基丁醛(VIII)，所得的4-羥基丁醛吲鄰乙基苯肼鹽酸鹽形成腙(IX)，所得腙不經(jīng)分離直接進(jìn)行吲哚化成環(huán)反應(yīng)形成7-乙基色醇，過(guò)程如下
其中的4-羥基丁醛的形成可通過(guò)二種方法1)先在酸性條件下，2，3-二氫呋喃在溶劑中加入水而制得；2)在鄰乙基苯肼鹽酸鹽中加入水，滴加2，3-二氫呋喃而制得。
依本發(fā)明所述制備方法得到的7-乙基色醇，經(jīng)與3-氧代戊酸甲酯(丙酰乙酸甲酯V)反應(yīng)制得依托度甲酯(VI)，所得酯進(jìn)一步水解后制得相應(yīng)的具有藥用價(jià)值的依托度酸(VII)，總反應(yīng)式為
本發(fā)明所述的7-乙基色醇的制備方法收率好，操作方便，產(chǎn)品純度高，從而進(jìn)一步制備依托度酸，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施方式
實(shí)施例1 7-乙基色醇的制備在一500mL的反應(yīng)瓶中，350克乙二醇單甲醚，18克水，10克濃鹽酸，0℃以下，滴加70克的2，3-二氫呋喃，加完后，攪拌1小時(shí)，待用。
在另一1500mL的反應(yīng)瓶中，加入350克乙二醇單甲醚，173克的鄰乙基苯肼鹽酸鹽，攪拌下，加熱到80℃，然后，將上述的乙二醇單甲醚溶液慢慢滴加到該含鄰乙基苯肼鹽酸鹽反應(yīng)液中，加畢，反應(yīng)8小時(shí)，濃縮蒸去乙二醇單甲醚，加水600克，二氯甲烷300克，攪拌分層后，將二氯甲烷濃縮，減壓蒸餾，收集餾份180-200℃(5mmHg)，得淡黃色固體104克，熔點(diǎn)55-62℃，純度91.5％(GC)，折純收率50.3％。
實(shí)施例2～12改變實(shí)施例1所示反應(yīng)的原料用量及條件，從而得到的產(chǎn)物結(jié)果如表1所示。
表1
實(shí)施例13-20改變采用的酸及其用量、乙二醇醚類溶劑的種類，其它均同實(shí)施例1，反應(yīng)結(jié)果如表2所示。
表權(quán)利要求
1.一種7-乙基色醇的制備方法，包括如下步驟(1)2，3-二氫呋喃在酸性條件下，在如式(IV)的乙二醇醚類溶劑中水解得到4-羥基丁醛；(2)4-羥基丁醛和鄰乙基苯肼鹽酸鹽在如式(IV)的乙二醇醚類溶劑中于-20℃～溶劑沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)反應(yīng)1～24小時(shí)，后處理得7-乙基色醇；RO-(CH2)2-OR′ (IV)其中式(IV)中R、R′各自獨(dú)立為氫或C1～C4的飽和脂肪烴基。
2.如權(quán)利要求1所述的7-乙基色醇的制備方法，其特征在于所述的2，3-二氫呋喃∶鄰乙基苯肼鹽酸鹽的摩爾比為1∶1/3～3。
3.如權(quán)利要求2所述的7-乙基色醇的制備方法，其特征在于所述的2，3-二氫呋喃∶鄰乙基苯肼鹽酸鹽的摩爾比為1∶2/3～1.5。
4.如權(quán)利要求1所述的7-乙基色醇的制備方法，其特征在于所述的步驟(1)中2，3-二氫呋喃與乙二醇醚類溶劑的重量比為1∶1～20，步驟(2)中鄰乙基苯肼鹽酸鹽與乙二醇醚類溶劑的重量比為1∶1～20。
5.如權(quán)利要求4所述的7-乙基色醇的制備方法，其特征在于所述的步驟(1)中2，3-二氫呋喃與乙二醇醚類溶劑的重量比為1∶5～10，步驟(2)中鄰乙基苯肼鹽酸鹽與乙二醇醚類溶劑的重量比為1∶5～10。
6.如權(quán)利要求1所述的7-乙基色醇的制備方法，其特征在于所述的式(IV)中的R、R′各自獨(dú)立為下列之一氫原子、甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁基、叔丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)丙基甲基。
7.如權(quán)利要求6所述的7-乙基色醇的制備方法，其特征在于所述的乙二醇醚類溶劑為下列之一乙二醇單甲醚、乙二醇單乙醚、乙二醇正丙醚、乙二醇異丙醚、乙二醇正丁醚、乙二醇異丁醚、乙二醇叔丁醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、乙二醇二正丙醚、乙二醇二異丙醚、乙二醇二正丁醚、乙二醇二異丁醚、乙二醇二叔丁醚。
8.如權(quán)利要求7所述的7-乙基色醇的制備方法，其特征在于所述的乙二醇醚類溶劑為乙二醇單甲醚。
9.如權(quán)利要求7所述的7-乙基色醇的制備方法，其特征在于所述的乙二醇醚類溶劑為乙二醇單乙醚。
10.如權(quán)利要求1所述的7-乙基色醇的制備方法，其特征在于步驟(1)所述的酸性條件采用下列之一的酸鹽酸、硫酸、對(duì)甲苯磺酸，。
11.如權(quán)利要求10所述的7-乙基色醇的制備方法，其特征在于步驟(1)所述的酸性條件采用的酸為鹽酸。
12.如權(quán)利要求1～11之一所述的7-乙基色醇的制備方法，其特征在于步驟(2)所述的反應(yīng)溫度為60～120℃。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種7－乙基色醇的制備方法，包括(1)2，3－二氫呋喃在酸性條件下，在乙二醇醚類溶劑中水解得到4－羥基丁醛；(2)4－羥基丁醛和鄰乙基苯肼鹽酸鹽在乙二醇醚類溶劑中于－20℃—溶劑沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)反應(yīng)1～24小時(shí)，后處理得7－乙基色醇。本發(fā)明所述的7－乙基色醇的制備方法收率好，操作方便，產(chǎn)品純度高，從而進(jìn)一步制備依托度酸，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D209/12GK1740153SQ20051006046
公開(kāi)日2006年3月1日 申請(qǐng)日期2005年8月23日 優(yōu)先權(quán)日2005年8月23日
發(fā)明者游金宗, 蔣善會(huì) 申請(qǐng)人:杭州科本化工有限公司