專利名稱：3－烷氧基－4－烷氧羰基苯乙酸酯及3－烷氧基－4－烷氧羰基苯乙酸的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種3-烷氧基-4-烷氧羰基苯乙酯及3-烷氧基-4-烷氧羰基苯乙酸的合成方法。
背景技術(shù)：
瑞格列萘為氨基甲酸甲基苯甲酸衍生物，為非磺酰脲類促胰島素分泌的餐時血糖調(diào)節(jié)藥，用于經(jīng)飲食和運(yùn)動治療不能有效控制血糖的II型糖尿病患者，有很好的療效，具有起效快、作用時間短等特點(diǎn)，在臨床使用廣泛。
3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸((3-Ethoxy-4-ethoxycarbonyl-phenyl)-acetic acid)為合成瑞格列萘的重要中間體，文獻(xiàn)J.Med.Chem.1998，41，5219-5246公開了一種合成路線，該路線是以4-甲基水楊酸為原料，與溴乙烷反應(yīng)，進(jìn)行酯化和醚化反應(yīng)，然后對芐位用N-溴代丁二酰亞胺(NBS)進(jìn)行溴化，得到溴代產(chǎn)物后和氰化鈉進(jìn)行取代反應(yīng)，然后在HCl甲醇溶液中進(jìn)行水解和酯化反應(yīng)，得到雙酯化產(chǎn)物，然后進(jìn)行選擇性水解得到目的產(chǎn)物3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸。其合成路線如下
該路線的關(guān)鍵在于由2-乙氧基-4-甲基苯甲酸乙酯制備3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸乙酯。該路線步驟多，總反應(yīng)時間長，生產(chǎn)周期長，因此總成本較高，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明目的在于提供一種工藝簡單、反應(yīng)時間短的合成3-烷氧基-4-烷氧羰基苯乙酸酯及3-烷氧基-4-烷氧羰基苯乙酸的方法。
所述的3-烷氧基-4-烷氧羰基苯乙酸酯如式(I)所示，其合成方法包括下述步驟如(II)的2-烷氧基-4-甲基苯甲酸酯與如式(III)的氯代甲酸酯在有機(jī)金屬強(qiáng)堿作用下，在有機(jī)溶劑中于-90℃～0℃反應(yīng)，后處理得所述產(chǎn)物；所述的有機(jī)金屬強(qiáng)堿選自于C1-C6的烷基金屬堿或C1-C6的烷基氨基金屬堿或六甲基硅胺基金屬堿；CICOOR3(I) (II) (III)其中式(I)、(II)、(III)中R1，R2，R3各自獨(dú)立為C1～C8的烴基或芳基或取代芳基，優(yōu)選為下列之一甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、烯丙基，再優(yōu)選為甲基或乙基。
所述的有機(jī)金屬強(qiáng)堿為本領(lǐng)域技術(shù)人員很熟知，如C1-C6的烷基金屬堿、C1-C6的烷基氨基金屬堿或六甲基硅胺基金屬堿等，具體如甲基鋰、正丁基鋰、戊基鋰、二異丙基胺基鋰(LDA)、雙三甲基硅基胺基鋰(LMHDS)，優(yōu)選為二異丙基胺基鋰。
所述的有機(jī)溶劑優(yōu)選為C4～C10的醚或C5～C10烷烴或以上二者的任意組合，如正丁醚、四氫呋喃、正己烷、正辛烷等。有機(jī)溶劑相對于1mol2-烷氧基-4-甲基苯甲酯的用量一般為1000～10000ml，優(yōu)選為2000～5000ml。
所述的2-烷氧基-4-甲基苯甲酸酯氯代甲酸酯有機(jī)金屬強(qiáng)堿的物質(zhì)的量比一般為1∶1～3∶1～3，優(yōu)選為1∶1～1.5∶1～2。
本發(fā)明所述的3-烷氧基-4-烷氧羰基苯乙酸乙酯經(jīng)常規(guī)方法選擇性水解即可得到3-烷氧基-4-烷氧羰基苯乙酸，從而再進(jìn)一步合成瑞格列萘。所述的3-烷氧基-4-烷氧羰基苯乙酸如式(IV)所示，其合成方法具體可以包括下述步驟如式(II)的2-烷氧基-4-甲基苯甲酸酯與如式(III)的氯代甲酸酯在有機(jī)金屬強(qiáng)堿作用下，在有機(jī)溶劑中于-90℃～0℃反應(yīng)，得3-烷氧基-4-烷氧羰基苯乙酸酯，所述的有機(jī)金屬強(qiáng)堿選自于C1-C6的烷基金屬堿或C1-C6的烷基氨基金屬堿或六甲基硅胺基金屬堿；再將所得3-烷氧基-4-烷氧羰基苯乙酸酯在堿金屬氫氧化物作用下，在0～100℃選擇性水解即得3-烷氧基-4-烷氧羰基苯乙酸，所述的水解溶劑可以選自于水或甲醇或乙醇或醇水混合體系；
其中式(IV)中R1，R2各自獨(dú)立為C1～C8的烴基或芳基或取代芳基。
當(dāng)式(II)中R1同R2時，本發(fā)明還提供了一種所述2-烷氧基-4-甲基苯甲酸酯的制備方法，包括如下步驟4-甲基水楊酸和取代試劑在相轉(zhuǎn)移催化劑的作用下，于0～100℃進(jìn)行取代反應(yīng)；所述的取代試劑選自于硫酸烷基酯或C1～C6的鹵代烷烴。從而總反應(yīng)式為 所述的取代反應(yīng)中相轉(zhuǎn)移催化劑如TEBA、四丁基溴化銨、四甲基氯化銨等四取代鹵化銨。采用的反應(yīng)溶劑優(yōu)選為鹵代烷烴、苯或取代苯與水的混合液。
所述的硫酸烷基酯如硫酸二乙酯、硫酸二甲酯等，所述的鹵代烷烴如溴乙烷、溴丙烷等。
所述的取代反應(yīng)反應(yīng)溫度優(yōu)選為10～60℃。
本發(fā)明所述的合成方法合成路線短，操作簡便，各步反應(yīng)收率較高，是一種經(jīng)濟(jì)、安全、快捷、有效的制備3-烷氧基-4-烷氧羰基苯乙酸酯及3-烷氧基-4-烷氧羰基苯乙酸的方法。
具體實(shí)施方式
下面結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明，但本發(fā)明的保護(hù)范圍并不限于此。
下述的6N鹽酸指將濃鹽酸用蒸餾水稀釋1倍，2N氫氧化鈉溶液是指2mol/L的氫氧化鈉溶液。
實(shí)施例1 3-乙氧基-4-甲基苯甲酸乙酯的合成將4-甲基水楊酸30.4g(0.2mol)，硫酸二乙酯92.5g(0.6mol)與四丁基溴化銨2g在二氯甲烷500mL與水500mL的混合溶液中，室溫(25℃)攪拌20h，反應(yīng)完畢后分出二氯甲烷層，水層用二氯甲烷提取(150mL×2)，合并有機(jī)相，水洗，濃縮，得產(chǎn)物3-乙氧基-4-甲基苯甲酸乙酯36g，收率86.5％。無須純化，進(jìn)行下一步反應(yīng)。
實(shí)施例2 3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸乙酯的合成氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在四氫呋喃80mL中加入二異丙胺9.7g(0.095mol)，攪拌，體系降至-80℃后，加入丁基鋰的正己烷溶液60mL(0.096mol)，攪拌30min，滴加實(shí)施例1所得3-乙氧基-4-甲基苯甲酸乙酯粗品10g(0.048mol)的四氫呋喃溶液，攪拌30min，然后加入氯甲酸乙酯7.8g(0.071mol)的四氫呋喃溶液，攪拌3h后，加入5％氯化銨溶液，升至室溫，用2N HCl調(diào)pH＝7，分出有機(jī)層，依次水、飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，濃縮，得產(chǎn)物3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸乙酯22g，產(chǎn)物未經(jīng)純化，直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。
實(shí)施例3 3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸的合成實(shí)施例2所得3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸乙酯粗品16g溶解在95％乙醇80mL中，將反應(yīng)液降至5～10℃，然后分批加入2N氫氧化鈉溶液至pH值不再變化為止，控制反應(yīng)溫度5～15℃。反應(yīng)完成后，反應(yīng)液用6N鹽酸調(diào)至中性，濃縮乙醇，然后加入50ml水，用二氯甲烷提取(25mL×2)，分出水層，冰浴下用6N HCl調(diào)pH為3.5～4，水層用CH2Cl2提取(30mL×2)，有機(jī)層依次用水(30mL×2)，飽和食鹽水(30mL×2)洗，無水硫酸鈉干燥，濃縮，得到黃色固體，用甲苯脫色重結(jié)晶，得白色固體6.0g?？偸章蕿?8％。mp75-76℃，HPLC檢測純度為99.4％。1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)61.36(t，J＝7.2，3H)，1.44(t，J＝7.2，3H)，3.64(s，2H)，4.10(q，J＝7.2，2H)，4.34(q，J＝7.2，3H)，6.88(m，2H)，7.74(d，J＝8，1H)。13C NMR(100MHz，CDCl3，ppm)δ14.02，14.606，41.11，60.74，64.61，114.35，119.78，121.05，131.75，138.72，158.57，166.25，176.34。
實(shí)施例4 3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸乙酯的合成氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在四氫呋喃80mL中加入二異丙胺9.7g(0.095mol)，攪拌，體系降至-78℃后，在四氫呋喃80mL中加入戊基鋰的四氫呋喃溶液60mL(0.096mol)，攪拌30min，滴加實(shí)施例1所得3-乙氧基-4-甲基苯甲酸乙酯10g(0.048mol)的四氫呋喃溶液，攪拌30min，然后加入氯甲酸乙酯7.8g(0.071mol)的四氫呋喃溶液，攪拌3h后，加入稀鹽酸溶液調(diào)pH＝7，分出有機(jī)層，依次水、飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，濃縮，得產(chǎn)物3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸乙酯21g。
實(shí)施例5 3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸的合成實(shí)施例4所得產(chǎn)物粗品16g溶解在甲醇80mL中，將反應(yīng)液降至5～10℃，然后分批加入2N氫氧化鈉溶液至pH值不再變化為止，控制反應(yīng)溫度5～10℃。反應(yīng)完成后，反應(yīng)液用6N鹽酸調(diào)至中性，濃縮乙醇，然后加入50ml水，用甲苯提取(25mL×2)，分出水層，冰浴下用6N HCl調(diào)pH為3.5～4，水層用CH2Cl2提取(30mL×2)，有機(jī)層依次用水(30mL×2)，飽和食鹽水(30mL×2)洗，無水硫酸鈉干燥，濃縮，得到黃色固體，甲苯-正己烷重結(jié)晶，得白色固體5.8g。總收率為56.1％。mp75-76℃，HPLC檢測純度為99.6％。1H NMR、13C NMR數(shù)據(jù)與實(shí)施例3一致。
實(shí)施例6 3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸乙酯的合成氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加入雙三甲基硅基胺基鋰的正己烷溶液60mL(0.096mol)，攪拌30min，滴加實(shí)施例1所得3-乙氧基-4-甲基苯甲酸乙酯10g(0.048mol)的四氫呋喃溶液，攪拌30min，然后加入氯甲酸乙酯7.8g(0.071mol)的四氫呋喃溶液，攪拌3h后，加入5％氯化銨溶液，升至室溫，用2N HCl調(diào)pH＝7，分出有機(jī)層，依次水、飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，濃縮，得產(chǎn)物3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸乙酯23g。
實(shí)施例7 3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸的合成實(shí)施例6所得產(chǎn)物粗品16g溶解在乙醇80mL中，將反應(yīng)液降至5～10℃，然后分批加入2N氫氧化鈉溶液至pH值不再變化為止，控制反應(yīng)溫度5～15℃。反應(yīng)完成后，反應(yīng)液用6N鹽酸調(diào)至中性，濃縮乙醇，然后加入50ml水，用甲苯提取(25mL×2)，分出水層，冰浴下用6N HCl調(diào)pH為3.5～4，水層用CH2Cl2提取(30mL×2)，有機(jī)層依次用水(30mL×2)，飽和食鹽水(30mL×2)洗，無水硫酸鈉干燥，濃縮，得到黃色固體，甲苯-正己烷重結(jié)晶，得白色固體5.5g?？偸章蕿?3.2％。mp74-76℃，HPLC檢測純度為99.5％。1H NMR、13C NMR數(shù)據(jù)與實(shí)施例3一致。
權(quán)利要求
1.一種如式(I)的3-烷氧基-4-烷氧羰基苯乙酸酯的合成方法，其特征在于包括下述步驟如式(II)的2-烷氧基-4-甲基苯甲酸酯與如式(III)的氯代甲酸酯在有機(jī)金屬強(qiáng)堿作用下，在有機(jī)溶劑中于-90℃～0℃反應(yīng)，經(jīng)后處理得所述產(chǎn)物；所述的有機(jī)金屬強(qiáng)堿選自于C1-C6的烷基金屬堿或C1-C6的烷基氨基金屬堿或六甲基硅胺基金屬堿； 其中式(I)、(II)、(III)中R1，R2，R3各自獨(dú)立為C1～C8的烴基或芳基或取代芳基。
2.如權(quán)利要求1所述的3-烷氧基-4-烷氧羰基苯乙酸酯的合成方法，其特征在于所述的R1，R2，R3各自獨(dú)立為下列之一甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、烯丙基。
3.如權(quán)利要求2所述的3-烷氧基-4-烷氧羰基苯乙酸酯的合成方法，其特征在于所述的R1，R2，R3各自獨(dú)立為甲基或乙基。
4.如權(quán)利要求1所述的3-烷氧基-4-烷氧羰基苯乙酸酯的合成方法，其特征在于所述的有機(jī)金屬強(qiáng)堿為下列之一甲基鋰、正丁基鋰、戊基鋰、二異丙基胺基鋰、雙三甲基硅基胺基鋰。
5.如權(quán)利要求4所述的3-烷氧基-4-烷氧羰基苯乙酸酯的合成方法，其特征在于所述的有機(jī)金屬強(qiáng)堿為正丁基鋰、戊基鋰、二異丙基胺基鋰。
6.如權(quán)利要求1所述的3-烷氧基-4-烷氧羰基苯乙酸酯的合成方法，其特征在于所述的有機(jī)溶劑為C4～C10的醚或C5～C10烷烴或以上二者的任意組合。
7.如權(quán)利要求6所述的3-烷氧基-4-烷氧羰基苯乙酸酯的合成方法，其特征在于所述的有機(jī)溶劑為四氫呋喃或四氫呋喃與正己烷的混合溶劑或四氫呋喃與乙醚的混合溶劑。
8.如權(quán)利要求1～7所述的3-烷氧基-4-烷氧羰基苯乙酸酯的合成方法，其特征在于所述的2-烷氧基-4-甲基苯甲酸酯∶氯代甲酸酯∶有機(jī)金屬強(qiáng)堿的物質(zhì)的量比為1∶1～3∶1～3，有機(jī)溶劑相對于1mol2-烷氧基-4-甲基苯甲酯的用量為1000～10000ml。
9.如權(quán)利要求8所述的3-烷氧基-4-烷氧羰基苯乙酸酯的合成方法，其特征在于所述的2-烷氧基-4-甲基苯甲酸酯∶氯代甲酸酯∶有機(jī)金屬強(qiáng)堿的物質(zhì)的量比為1∶1～1.5∶1～2，有機(jī)溶劑相對于1mol 2-烷氧基-4-甲基苯甲酯的用量為2000～5000ml。
10.如權(quán)利要求1所述的3-烷氧基-4-烷氧羰基苯乙酸酯的合成方法，其特征在于所述的R1同R2，所述的2-烷氧基-4-甲基苯甲酸酯由下述步驟制得4-甲基水楊酸和取代試劑在相轉(zhuǎn)移催化劑的作用下，于0～100℃進(jìn)行取代反應(yīng)；所述的取代試劑選自于硫酸烷基酯或C1～C6的鹵代烷烴。
11.如權(quán)利要求10所述的3-烷氧基-4-烷氧羰基苯乙酸酯的合成方法，其特征在于所述的取代反應(yīng)中相轉(zhuǎn)移催化劑為四取代鹵化銨，反應(yīng)溫度為10～60℃。
12.如權(quán)利要求11所述的所述的3-烷氧基-4-烷氧羰基苯乙酸酯的合成方法，其特征在于所述的取代反應(yīng)中相轉(zhuǎn)移催化劑為四丁基溴化銨，采用的反應(yīng)溶劑為二氯甲烷與水的混合溶劑。
13.一種如式(IV)的3-烷氧基-4-烷氧羰基苯乙酸的合成方法，其特征在于包括下述步驟如式(II)的2-烷氧基-4-甲基苯甲酸酯與如式(III)的氯代甲酸酯在有機(jī)金屬強(qiáng)堿作用下，在有機(jī)溶劑中于-90℃～0℃反應(yīng)，得3-烷氧基-4-烷氧羰基苯乙酸酯，所述的有機(jī)金屬強(qiáng)堿選自于C1-C6的烷基金屬堿或C1-C6的烷基氨基金屬堿或六甲基硅胺基金屬堿；再將所得3-烷氧基-4-烷氧羰基苯乙酸酯在堿金屬氫氧化物作用下，在0～100℃選擇性水解即得3-烷氧基-4-烷氧羰基苯乙酸，所述的水解溶劑選自于水或甲醇或乙醇或醇水混合體系； 其中式(IV)中R1，R2各自獨(dú)立為C1～C8的烴基或芳基或取代芳基。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種3－烷氧基－4－烷氧羰基苯乙酸酯及3－烷氧基－4－烷氧羰基苯乙酸的合成方法。所述的3－烷氧基－4－烷氧羰基苯乙酸酯合成方法包括下述步驟2－烷氧基－4－甲基苯甲酸酯與氯代甲酸酯在有機(jī)金屬強(qiáng)堿作用下，在有機(jī)溶劑中于－90℃～0℃反應(yīng)，后處理得所述產(chǎn)物；所述的3－烷氧基－4－烷氧羰基苯乙酸乙酯經(jīng)常規(guī)方法選擇性水解即可得到3－烷氧基－4－烷氧羰基苯乙酸。本發(fā)明所述的合成方法合成路線短，操作簡便，各步反應(yīng)收率較高，是一種經(jīng)濟(jì)、安全、快捷、有效地制備3－烷氧基－4－烷氧羰基苯乙酸酯及3－烷氧基－4－烷氧羰基苯乙酸的方法。
文檔編號C07C69/00GK1800139SQ200510062388
公開日2006年7月12日 申請日期2005年12月31日 優(yōu)先權(quán)日2005年12月31日
發(fā)明者王迷娟, 鄭志國, 尹大力 申請人:浙江海翔藥業(yè)股份有限公司, 羅邦鵬