專利名稱：2－(6－取代的1，3－二噁烷－4－基)乙酸衍生物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式1的2-(6-取代的1，3-二噁烷-4-基)乙酸衍生物的制備方法 式中X代表離去基團(tuán)，R1、R2和R3各自獨(dú)立地代表含1-3個(gè)碳原子的烷基，該方法從式2化合物開始，使用適當(dāng)?shù)目s醛化劑，在酸催化劑的存在下進(jìn)行 式中X的定義同上。
本發(fā)明還涉及式1的新化合物以及可由此得到的式3的鹽和酸 式中R1和R2具有上述含義，Y代表堿(土)金屬或取代的或無取代的銨基團(tuán)，或代表氫。

發(fā)明內(nèi)容
申請人驚奇地發(fā)現(xiàn)2-(6-取代的1，3-二噁烷-4-基)乙酸衍生物可以有選擇性地并以高收率從相應(yīng)的式(2)化合物得到，可以制備這些在溫和條件下較不穩(wěn)定的產(chǎn)物。這是更有意義的，因?yàn)檫@可以提供一種通過相應(yīng)的鹽、相應(yīng)的叔丁酯和2-羥甲基取代的化合物作為制備HMG-CoA還原酶抑制劑的中間體的簡單路線。任選地，通過中間鹽或酯進(jìn)行轉(zhuǎn)化(取決于所選擇的反應(yīng)條件)，同時(shí)使式(2)化合物中的環(huán)打開。
本發(fā)明方法另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是式(2)的起始化合物和式(3)的產(chǎn)物都是結(jié)晶化合物。這對于獲得具有(化學(xué)和立體化學(xué))高純度的產(chǎn)物是有利的。尤其從預(yù)期的藥物應(yīng)用的觀點(diǎn)來看，這是重要的。具體說，對于預(yù)期應(yīng)用來說，(4R，6S)-2-(6-取代的1，3-二噁烷-4-基)乙酸衍生物是重要的。該化合物可從相應(yīng)的6-取代的-2，4，6-三脫氧-D-赤己糖(erythrohexose)制備。因此，本發(fā)明也涉及式1的起始化合物，尤其其中X＝Cl者，以及這種化合物的顆粒。尤其90wt％以上的顆粒具有1∶1.5～1∶6，優(yōu)選1∶2～1∶4.4的長/徑比，和0.05～2mm，尤其0.1～1mm的顆粒長度。本發(fā)明也涉及這樣的顆粒。式II化合物給出透明的結(jié)晶顆粒，具有73-74℃的明顯熔點(diǎn)。按照本發(fā)明從式1的(4R，6S)-2-(6-取代的1，3-二噁烷-4-基)乙酸衍生物可以制備出式3的產(chǎn)物，其對映體過量(e.e.)在95％以上，尤其99.5％以上，非對應(yīng)體過量(d.e.)在90％以上尤其99.5％以上。
可用于本發(fā)明方法的合適的離去基團(tuán)X的例子是鹵素，尤其C1、Br或I；甲基磺酸根；甲磺酸根；酰氧基，尤其乙酰氧基、苯甲酰氧基；芳氧基，尤其芐氧基，或硝基取代的苯磺?；?。由于實(shí)踐的原因，優(yōu)選選擇C1作為離去基團(tuán)。
基團(tuán)R1、R2和R3各自獨(dú)立地代表含1-3個(gè)碳原子的烷基，優(yōu)選甲基或乙基。在實(shí)踐中，R1＝R2＝R3＝甲基是最優(yōu)選的。
可用于本發(fā)明方法的合適的縮醛化劑的例子是二烷氧基丙烷化合物，其中烷氧基優(yōu)選各含1-3個(gè)碳原子，例如2，2-二甲氧基丙烷或2，2-二乙氧基丙烷；烷氧基丙烯，其中烷氧基優(yōu)選含1-3個(gè)碳原子，例如2-甲氧基丙烯或2-乙氧基丙烯。最優(yōu)選的是2，2-二甲氧基丙烷。這可任選地從丙酮和甲醇原位形成，優(yōu)選同時(shí)除去水。
作為酸催化劑可以使用縮醛化反應(yīng)中已知的那些酸催化劑，優(yōu)選非親核強(qiáng)酸，例如磺酸，尤其甲苯磺酸、甲磺酸或樟腦磺本；含有非親核陰離子的無機(jī)酸，例如硫酸、磷酸；酸型離子交換劑，例如DOWEX；或固體酸，例如所謂的雜多酸。
該縮醛化反應(yīng)可以不用單獨(dú)的溶劑進(jìn)行，如希望的話，該反應(yīng)也可在有機(jī)溶劑中進(jìn)行。合適的有機(jī)溶劑的例子是酮類，尤其丙酮；烴類，尤其芳烴，例如甲苯；氯代烴，例如二氯甲烷。
該縮醛化反應(yīng)的溫度優(yōu)選為-20℃～60℃，尤其0℃～30℃。該縮醛化反應(yīng)優(yōu)選在惰性氣氛中進(jìn)行。
縮醛化劑與式(2)的起始化合物的摩爾比優(yōu)選為1∶1～20∶1，尤其3∶1～5∶1。使用有機(jī)溶劑時(shí)，該摩爾比尤其為1∶1～2∶1。
酸催化劑與式(2)的起始化合物的摩爾比優(yōu)選為1∶1～0.001∶1，尤其0.01∶1～0.05∶1。
所得到的2-(6-取代的1，3-二噁烷-4-基)乙酸衍生物隨后可在堿和水的存在下進(jìn)行水解，生成相應(yīng)的式3的鹽 式中Y代表堿金屬、堿土金屬或取代的或無取代的銨基團(tuán)，優(yōu)選Na、Ca或四烷基銨化合物。任選地，水解后轉(zhuǎn)化成式3中Y＝H的乙酸。
式(3)化合物的水解反應(yīng)優(yōu)選用堿進(jìn)行，堿的用量相對于式(3)化合物而言至少為1當(dāng)量，尤其1-1.5當(dāng)量。原則上可以使用較大的過量的堿，但實(shí)際上通常不能提供任何優(yōu)點(diǎn)。
反應(yīng)優(yōu)選在-20℃-60℃，尤其0℃-30℃的溫度下進(jìn)行。
該水解反應(yīng)例如可在水中，有機(jī)溶劑中如醇中，尤其在甲醇或乙醇中，芳烴中如甲苯中，或酮中尤其丙酮或甲基異丁基酮(MIBK)中，或一種有機(jī)溶劑和水的混合物中進(jìn)行，任選地使用相轉(zhuǎn)移催化劑(PTC)或添加助催化劑。
該水解反應(yīng)也可以以酶催方式進(jìn)行，所需的非對映體可任選地進(jìn)行選擇性水解。
適用于本發(fā)明方法的酶的例子是具有脂酶或酯酶活性的酶，例如選自下列的酶假單胞菌屬，尤其熒光假單胞菌、莓實(shí)假單胞菌；伯克氏菌屬，如洋蔥伯克霍爾德氏菌；色桿菌屬，尤其粘稠色桿菌；芽孢桿菌屬，尤其熱鏈形芽孢桿菌、地衣芽孢桿菌；產(chǎn)堿菌屬，尤其糞產(chǎn)堿菌；曲霉菌屬，尤其黑曲霉菌；假絲酵母菌屬，尤其antartica假絲酵母菌、皺摺假絲酵母菌、解脂假絲酵母菌、cylindracea假絲酵母菌；地霉屬，尤其白地霉；腐質(zhì)霉屬，尤其lanuginosa腐質(zhì)霉；青霉屬，尤其園弧青霉、婁格法爾特氏青霉、沙門氏伯干酪青霉；根粘菌屬，尤其爪蛙根粘菌、米赫根粘菌；毛霉屬，尤其抓硅毛霉；根霉菌屬，尤其米根霉、無根根霉、德列馬根霉、雪白根霉、日本根霉、爪蛙根霉；豬胰臟脂酶、麥胚脂酶、牛胰臟脂酶、豬肝臟酯酶。優(yōu)選使用選自下列的酶洋蔥假單胞菌、假單胞菌sp.、洋蔥伯克霍爾德氏菌、豬胰臟脂酶、米赫根粘菌、lanuginosa腐質(zhì)霉、皺摺假絲酵母菌或antarctica假絲酵母，或枯草桿菌素。如果使用對映體選擇性酶，則水解過程中甚至可以實(shí)現(xiàn)進(jìn)一步的對映體富集。這些酶可用公知的技術(shù)得到。許多酶是以工業(yè)規(guī)模生產(chǎn)的，且可從市場購得。
所得到的鹽(或酸)是新的。因此本發(fā)明也涉及式3的這些新產(chǎn)物 式中X代表鹵素，尤其Cl、Br或I，甲苯磺酸根或甲磺酸根，含3-10個(gè)碳原子的酰氧基，或硝基取代的苯磺酰基，Y代表H、堿(土)金屬或取代的或無取代的銨基團(tuán)。
然后可將所得到的式3的鹽按本身已知的方法轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的叔丁酯(式1a，R3＝叔丁基)
在本發(fā)明的方法中，式(3)的化合物例如可以用下述方法進(jìn)行酯化，生成叔丁酯，這些方法一般敘述于文獻(xiàn)中與異丁烯和強(qiáng)酸，例如對甲苯磺酸(pTS)、硫酸或強(qiáng)酸性離子交換劑的反應(yīng)(US-A-3325466)；在堿，如三乙胺(Et3N)、二甲基氨基吡啶(DMAP)的存在下通過酰氯和叔丁醇的反應(yīng)。酰氯可借助于例如SOCl2、POCl3、(COCl)2并用例如二甲基甲酰胺(DMF)作催化劑來制備(J.Org.Chem.35，2429(1970))；通過酰氯與叔丁醇鋰的反應(yīng)(Org.Synth.51，96(1971))；在強(qiáng)酸的影響下與乙酸叔丁酯進(jìn)行的酯基轉(zhuǎn)移反應(yīng)(Z.Chem.12(7)264(1972))；鹽與叔丁基溴的反應(yīng)，優(yōu)選在DMF、二甲基乙酰胺(DMAA)、1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)中進(jìn)行，并使用相轉(zhuǎn)移催化劑(PTC)(Tetr.Let.34(46)7409(1993))；酸與叔丁醇、1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)和DMAP的反應(yīng)(Synth.Comm.9，542(1979))；酸與叔丁基-三氯acetamidate的反應(yīng)(Tetr.Let.39，1557(1998))；鹽與羰基二咪唑(CDI)和叔丁醇的反應(yīng)；酸與新戊酰氯和叔丁醇在DMAP和N-甲基-嗎啉(NMM)存在下的反應(yīng)(Bull.Chem.Soc.Japan52(7)1989(1979))；鹽與二碳酸二叔丁酯、DMAP和叔丁醇的反應(yīng)(Synthesis 1063(1994))；酸與氰脲酰氯和吡啶或三乙胺的反應(yīng)(Org Process R&D3，172(1999)；Heterocycles3111，2055(1990))。
所得到的2-(6-取代的1，3-二噁烷-4-基)乙酸的叔丁酯可按例如US-A-5594153或EP-A-1024139所述方法在鹵化四烷基銨和/或羧酸鹽的存在下，通過轉(zhuǎn)化成其中R3＝叔丁基，X＝酰氧基，例如乙酰氧基的式1a化合物，再轉(zhuǎn)化成2-(6-羥甲基-1，3-二噁烷-4-基)乙酸。隨后按其它通常已知的方法通過溶劑分解將酰氧基轉(zhuǎn)化成羥基。溶劑分解可用堿(Na2CO3、K2CO3或甲醇鈉的甲醇溶液)來進(jìn)行，任選地同時(shí)蒸出所生成的乙酸甲酯。
2-(6-羥甲基-1，3-二噁烷-4-基)乙酸的叔丁酯是制備各種抑制素，如ZD-4522的理想中間產(chǎn)物，如M.Watanabe等人的論文Drugsof the future(未來藥物)，(1999)，24(5)，511-513和Bioorg.& Med.Chem.(1997)，5(2)，437-444中所述。因此，本發(fā)明提供一種制備這些中間產(chǎn)物和最終產(chǎn)物，尤其抑制素的新的、有價(jià)值的路線。
式2的起始化合物例如可按WO-A-96/31615中所述方法制得。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明將用下列實(shí)施例進(jìn)一步說明，但不為這些實(shí)施例所限制。
實(shí)施例I(4R，6S)-4-羥基-6-氯甲基-四氫吡喃-2-酮(化合物II；包括在式2中)的制備在室溫下在45分鐘內(nèi)將2.1ml溴加入到6.7g(40mmol)6-氯-2，4，6-三脫氧-D-赤-己糖(化合物I；按WO-A-96/31615所述方法制備)和6.7g碳酸氫鈉在40ml二氯甲烷和10ml水中的混合物中。逸出CO2氣，同時(shí)pH保持5。攪拌1小時(shí)后，根據(jù)氣液色譜(GLC)分析可知起始原料已完全轉(zhuǎn)化。過量的溴用固體Na2S2O3中和。相分離后水相用乙酸乙酯萃取(2×100ml)。合并的有機(jī)相用Na2SO4干燥，然后過濾。經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸發(fā)后得到5.5g黃色油狀物(相對于化合物I，X＝Cl的式(2)化合物的收率為82％)。
1H NMR(200 MHz，CDCl3)δ1.8-2.1(m，2H)；2.6-2.7(m，2H)；3.5-3.8(m，2H(CH2Cl))；4.4(m，1H)；4.9(m，1H).
實(shí)施例II(4R，6S)-4-羥基-6-氯甲基-四氫吡喃-2-酮(化合物II；包括在式2中)的制備在15～25℃在3小時(shí)內(nèi)往75g(450mmol)化合物I在390ml水中的溶液中加入114g(715mmol)溴。通過同時(shí)加入碳酸鈉(總量88g)使反應(yīng)混合物的pH維持在5-6。過量的溴用亞硫酸氫鈉中和。用乙酸乙酯從水相中萃取出產(chǎn)物(逆流萃取)。
產(chǎn)物用乙酸乙酯/庚烷(125g/62g)進(jìn)行結(jié)晶。冷卻至0℃，濾出結(jié)晶，用50ml庚烷/乙酸乙酯(重量比＝9∶1)洗滌，干燥后得到49.2g(相對于化合物I的收率為67％)無色針狀結(jié)晶化合物II(m.p.73-74℃)。
實(shí)施例III(4R-順式)-6-(氯甲基)-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-基-乙酸甲酯(化合物III)的制備在室溫下將實(shí)施例I中得到的5.5g化合物I I加入到20ml商品二甲氧基丙烷和100mg對甲苯磺酸一水合物的混合物中。在室溫下攪拌1小時(shí)后，GLC分析表明已完全轉(zhuǎn)化并生成透明溶液。加入500mgNaHCO3，在室溫下攪拌30分鐘。過濾并經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸發(fā)后得到7.1g淺黃色油狀化合物III(相對于化合物II的收率為91％)。
1H NMR(200 MHz，CDCl3)δ1.25(dt，1H)；1.40(s，3H)；1.47(s，3H)；1.79(dt，1H)；2.42(dd，1H)；2.58(dd，1H)；3.40(dd，1H)；3.52(dd，1H)；3.70(s，3H)；4.1(m，1H)；4.35(m，1H).
實(shí)施例IV(4R-順式)-6-(氯甲基)-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-基-乙酸甲酯(化合物III)的制備往49.2 g(300mmol)化合物I在100ml甲苯中的溶液中加入47g(450mmol)二甲氧基丙烷和850mg對甲苯磺酸一水合物(4.5mmole)。在室溫下攪拌1小時(shí)后，GLC分析表明化合物已完全轉(zhuǎn)化。甲苯相用50ml 0.2N NaOH水溶液洗滌。經(jīng)蒸發(fā)后得到67g淺黃色油狀化合物III(相對于化合物II的收率為94％)。
實(shí)施例V(4R-順式)-6-(氯甲基)-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-基-乙酸，鈉鹽(化合物IV)55g(233mmol)化合物III加入到200ml水中。在室溫下在2小時(shí)內(nèi)滴加20g 50％NaOH水溶液，使pH＝12。用GLC監(jiān)控水解反應(yīng)。(加入)20g后pH保持恒定。加入濃鹽酸使pH降低至10。水相用100ml乙酸乙酯洗滌，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸發(fā)。將所生成的油干燥，用無水乙醇和甲苯抽提。固體物攪拌到200ml丙酮中，過濾后用冷丙酮洗滌。經(jīng)真空干燥后得到45.6g鈉鹽，相對于化合物III的收率為80％。
1H NMR(200 MHz，CDCl3/CD3OD)δ1.21(dt，1H)；1.36(s，3H)；1.49(s，3H)；1.79(dt，1H)；2.25(dd，1H)；2.45(dd，1H)；3.46(m，2H)；4.11(m，1H)；4.36(m，1H).
實(shí)施例VI(4R-順式)-6-(氯甲基)-2，2-二甲基-1，3-噁烷-4-基-乙酸，鈉鹽(化合物IV)從49.2g化合物I開始，按實(shí)施例IV所述方法制備化合物III的甲苯溶液。加入5g甲醇和25ml水。在室溫下在1小時(shí)內(nèi)滴加25g 50％NaOH水溶液。在室溫下攪拌4小時(shí)后，GLC分析表明完全水解。過量的堿用33％HCl水溶液中和至pH 8.5-9.5。分離出水相，用470ml甲苯進(jìn)行共沸蒸餾，使之干燥，得到65g化合物IV，呈16％重量/重量的在甲苯中的懸浮液形式，其KF＜0.1％。
該懸浮液可用于制備化合物V。
實(shí)施例VII(4R-順式)-6-(氯甲基)-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-基-乙酸，叔丁酯(化合物V)
45.5g IV，鈉鹽(186mmol)加入到1 59g二碳酸二叔丁酯在1400ml無水叔丁醇中的溶液中。加入6.8g二甲基氨基吡啶，在40℃攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入1500ml乙酸乙酯和1000ml飽和氯化銨的混合物中。水相用1500ml乙酸乙酯再萃取。合并的有機(jī)層用600ml飽和NaCl溶液洗滌。有機(jī)層用Na2SO4干燥，過濾，然后真空蒸發(fā)，得到51.9g黃色油狀物(相對于化合物IV的收率為100％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.15-1.33(m，1H)；1.40(s，3H)；1.45(s，3H)；1.47(s，9H)1.77(dt，1H)；2.33(dd，1H)；2.46(dd，1H)；3.40(dd，1H)；3.49(dd，1H)4.08(m，1H)；4.28(m，1H).
實(shí)施例VIII(4R-順式)-6-[(乙酰氧)甲基]-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-基-乙酸叔丁酯(化合物VI)從實(shí)施例VII得到的33g化合物V開始，按照US-A-5457227的方法(用40g乙酸四正丁基銨在200ml DMF中)在100℃反應(yīng)16小時(shí)后，從75ml庚烷中結(jié)晶后得到29g固體化合物VI。
1H NMR(200 MHz，CDCl3)δ1.1-1.3(dt，1H)；1.39(s，3H)；1.45(s，9H)；1.47(s，3H)；1.57(dt，1H)；2.08(s，3H)；2.32(dd，1H)；2.46(dd，1H)；4.0-4.2(m，3H)；4.3(m，1H).
實(shí)施例IX(4R-順式)-6-[羥甲基]-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-基-乙酸叔丁酯(化合物VII)從實(shí)施例V得到的29g化合物VI開始，按照US-A-5457227的方法(用6.9g碳酸鉀在300ml甲醇中)得到25.0g淺黃色油狀化合物VII，e.e＝100％，d.e＝99.9％(根據(jù)GLC分析)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)光譜數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)(Synthesis 1014，1995)值一致。
權(quán)利要求
1.式1的2-(6-取代的1，3-二噁烷-4-基)乙酸衍生物的制備方法 式中X代表離去基團(tuán)，R1、R2和R3各自獨(dú)立地代表含1-3個(gè)碳原子的烷基，該方法從式2化合物開始，使用縮醛化劑，在酸催化劑的存在下進(jìn)行 式中X的定義同上。
2.按照權(quán)利要求1的方法，其中X代表Cl。
3.按照權(quán)利要求1或2的方法，其中R1＝R2＝R3＝CH3。
4.按照權(quán)利要求1～3中任何一項(xiàng)的方法，其中所得到的2-(6-取代的1，3-二噁烷-4-基)乙酸衍生物隨后在堿和水的存在下進(jìn)行水解，生成相應(yīng)的式3的鹽 其中X、R1和R2的定義同上，Y代表堿金屬、堿土金屬或取代的或無取代的銨基團(tuán)。
5.按照權(quán)利要求4的方法，其中Y代表Na、Ca或四烷基銨化合物。
6.按照權(quán)利要求4或5的方法，該方法進(jìn)一步包含隨后將所得到的鹽轉(zhuǎn)化成其中X＝H的式3的乙酸的步驟。
7.按照權(quán)利要求4-6中任何一項(xiàng)的方法，其中所制備的式3的(4R，6S)-2-(6-取代的1，3-二噁烷-4-基)乙酸衍生物具有高于99％的對應(yīng)體和非對應(yīng)體過量。
8.按照權(quán)利要求4-7中任何一項(xiàng)的方法，該方法還包含隨后將所得到的鹽或酸轉(zhuǎn)化為R3＝叔丁基的相應(yīng)的式1a的酯的步驟。
9.按照權(quán)利要求8的方法，該方法還包含隨后將所得到的R3代表叔丁基的式1a的酯轉(zhuǎn)化為2-(6-羥甲基-1，3-二噁烷-4-基)乙酸的叔丁酯。
10.按照權(quán)利要求9的方法，該方法還包含隨后將所得到的叔丁酯轉(zhuǎn)化為一種抑制素的步驟。
11.式(2)的化合物，其中X的定義同上。
12.按照權(quán)利要求11的化合物的顆粒，其長徑比為1∶1.5-1∶6，優(yōu)選為1∶2-1∶4，顆粒長度為0.05-2mm，優(yōu)選為0.1-1mm。
13.式1或式3的2-(6-取代的1，3-二噁烷-4-基)乙酸衍生物，其中X代表離去基團(tuán)；R1、R2和R3各自獨(dú)立地代表含1-3個(gè)碳原子的烷基，Y代表堿(土)金屬或取代的或無取代的銨基團(tuán)。
14.按照權(quán)利要求13的2-(6-取代的1，3-二噁烷-4-基)乙酸衍生物，其中R1、R2和存在時(shí)的R3＝CH3，Y＝Na、Ca或四烷基銨化合物。
15.按照權(quán)利要求11-14中任何一項(xiàng)的化合物，其中X代表Cl。
全文摘要
本發(fā)明涉及式1的2－(6－取代的1，3－二噁烷－4－基)乙酸衍生物的制備方法，其中X代表離去基團(tuán)，R
文檔編號C07D319/06GK1680363SQ20051006574
公開日2005年10月12日 申請日期2001年7月12日 優(yōu)先權(quán)日2000年7月19日
發(fā)明者J·H·M·H·科伊斯特拉, H·J·M·澤格爾斯, D·明克, J·M·C·A·穆爾德斯 申請人:阿斯特拉曾尼卡英國有限公司