專利名稱：由右旋磷霉素制備左旋磷霉素的合成方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種由右旋磷霉素((+)-[1S，2R]-cis-環(huán)氧丙基磷酸)及其鹽制備左旋磷霉素((-)-[1R，2S]-cis-環(huán)氧丙基磷酸)及其鹽的新的合成方法。
背景技術：
左旋磷霉素是在1969年由美國默克公司和西班牙CEPA公司從西班牙土壤中的鏈絲菌中發(fā)現(xiàn)的一種廣譜抗生素，其分子量很小，是一個不同于其它任何一種抗生素結(jié)構(gòu)的全新抗生素；1975年在馬德里召開的國際性討論會上，專家一致認為左旋磷霉素是一個很有價值的新抗生素。隨后西班牙、意大利、西德、中國和日本正式投入工業(yè)化生產(chǎn)；左旋磷霉素系列產(chǎn)品以其抗菌譜廣、毒副作用低、無交叉耐藥等特點，市場需求量正日益擴大。然而，目前磷霉素生產(chǎn)工藝主要是利用手性拆分技術制備左旋磷霉素，在生產(chǎn)左旋磷霉素的同時產(chǎn)生了等量的無生物活性的右旋磷霉素，這樣一方面對資源嚴重浪費，另一方面導致大量高磷廢水的排放。高磷廢水是國家重點控制的污染物，磷霉素生產(chǎn)企業(yè)不得不加大環(huán)保設施投資，從而間接地增加了原料藥成本；并且盡管如此，仍難以完全有效處理如此大量的磷廢物。右旋磷霉素作為主要的高磷廢水污染源，如何治理，便成為磷霉素生產(chǎn)企業(yè)面臨的最大產(chǎn)業(yè)學難題。
目前，雖有用不對稱合成方法直接制備光學活性的左旋磷霉素的報道，但由于成本較高無法用于實際的工業(yè)生產(chǎn)。將右旋磷霉素轉(zhuǎn)化成左旋磷霉素，便成為最直接有效地解決右旋磷霉素造成的高磷廢水污染的方法。
專利GB1266611和EP0299484先后報道了以右旋磷霉素甲酯衍生物((+)-[1S，2R]-cis-環(huán)氧丙基磷酸二甲酯)制備左旋磷霉素甲酯衍生物的合成路線。
GB1266611的合成路線如下 該方法需用三氟乙酸等較貴試劑，收率較低；而且未完成由(+)-[1S，2R]-cis-環(huán)氧丙基磷酸二甲酯制備(-)-[1R，2S]-cis-環(huán)氧丙基磷酸二甲酯的轉(zhuǎn)化，未報道脫去磷酸二甲酯的甲基的方法。
EP0299484的合成路線如下 該方法完成了由(+)-[1S，2R]-cis-環(huán)氧丙基磷酸二甲酯制備(-)-[1R，2S]-cis-環(huán)氧丙基磷酸的轉(zhuǎn)化，但大部分中間體需用硅膠柱層析純化，不適用于工業(yè)化大生產(chǎn)；并且在關鍵步驟脫磷酸的甲基保護中，使用三甲基溴硅烷，該化合物價格昂貴，并且無法回收，使整個合成路線成本較高。
特別地以上兩種方法中還存在下列缺點1)兩種方法均用(+)-[1S，2R]-cis-環(huán)氧丙基磷酸二甲酯為原料，而該化合物是通過重氮甲烷與(+)-[1S，2R]-cis-環(huán)氧丙基磷酸反應制備的。重氮甲烷屬易爆試劑，并且反應中放出大量氮氣，該方法極其危險，無法用于工業(yè)生產(chǎn)。
2)以磷酸二甲酯衍生物為原料的各步反應的檢測較困難，需要特定的顯色劑和顯色條件。
另外，值得注意的是，以右旋磷霉素((+)-[1S，2R]-cis-環(huán)氧丙基磷酸)為原料制備其芐酯衍生物的方法尚未見報道，我們嘗試多種方法(包括用芐基重氮化合物)制備右旋磷霉素芐酯衍生物，均未獲成功，因此按照EP0299484方法，無法先從(+)-[1S，2R]-cis-環(huán)氧丙基磷酸(右旋磷霉素)獲得右旋磷霉素芐酯再對右旋磷霉素芐酯衍生物進行構(gòu)型轉(zhuǎn)化。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明克服了上述方法的不足，設計了一種安全、高效、適合工業(yè)化生產(chǎn)的磷霉素構(gòu)型轉(zhuǎn)化的合成方法。以右旋磷霉素((+)-[1S，2R]-cis-環(huán)氧丙基磷酸)或右旋磷霉素的鹽為原料，高收率的轉(zhuǎn)化為左旋磷霉素((-)-[1R，2S]-cis-環(huán)氧丙基磷酸)或左旋磷霉素的鹽。其合成路線為 其中式(I)化合物為 上述化學過程中其中，M和M’分別選自氫、堿金屬陽離子(Li+、Na+、K+等)、堿土金屬陽離子(Mg2+、Ca2+等)或含氮陽離子，所述含氮陽離子選自NH4+、(+)右旋或(-)左旋或消旋的α-甲基芐胺的酸式陽離子(PhCH(CH3)NH3+)、環(huán)己胺的酸式陽離子、苯乙胺的酸式陽離子、苯胺的酸式陽離子、四氫吡咯的酸式陽離子、吡啶的酸式陽離子、乙胺的酸式陽離子、二乙胺的酸式陽離子、三乙胺的酸式陽離子等；在式P-3和式(I)化合物中，R2為磷酸基團的保護基團，例如Greene和Wuts編寫的《Protective Groups in Organic Synthesis》一書的第三版665-700頁所述的任何一種磷酸基團的保護基團。
例如，R2為C1-C4烷基或烯基，如乙基、異丙基、叔丁基、烯丙基等；芳香基甲基(即 )，其中X和Y分別獨立地為氫、鹵素(氟、氯、溴、碘)、硝基、羥基、C1-C4烷基、烷氧基(OR’)、C1-C4烷氧?；?OCOR’)、C1-C4烷?；?COR’)，其中R’為C1-C4烷基或烯基，或R’為苯基，其條件是X、Y不在同一碳上；A為氫、C1-C4烷基或烯基、苯基、含1-3個取代基的苯基，所述苯基的取代基選自鹵素、硝基、羥基、C1-C4烷基；或者R2為取代的乙基(ZnCH(3-n)CH2-)，其中n＝1-3，Z為氰基、鹵素(氟、氯、溴、碘)、磺?；?如，苯磺?；?、4-硝基苯基、三苯基硅基等；或者R2為苯基或含1-3個取代基的苯基，所述取代基選自鹵素、硝基、羥基、C1-C4烷基等，最優(yōu)選R2為芳香基甲基(即 )；式(I)化合物中，R1為環(huán)己基或異丙基。
該方法的特征是以右旋磷霉素或其鹽為起始原料，先在酸催化下立體選擇性打開環(huán)氧環(huán)，再將磷酸基轉(zhuǎn)化為磷酸二酯，然后重新合成環(huán)氧環(huán)，脫去保護基后得到左旋磷霉素或其鹽。
具體合成步驟如下步驟1式P-1化合物，即(+)-[1S，2R]-cis-環(huán)氧丙基磷酸或其堿金屬鹽或其堿土金屬鹽，在酸性條件下，與水加成，開環(huán)氧環(huán)，得到式P-2化合物，即[1S，2S]-二羥基丙基磷酸；所用式P-1化合物也可以采用(+)-[1S，2R]-cis-環(huán)氧丙基磷酸與有機胺形成的銨鹽，首先將銨鹽與無機堿水溶液(例如氫氧化鈉水溶液、氫氧化鉀水溶液、氫氧化鈣水溶液、碳酸鉀水溶液、碳酸鈉水溶液等)反應，反應液經(jīng)有機溶劑萃取，得到的水相再在酸催化下，與水加成，開環(huán)氧環(huán)，得到式P-2化合物；在本步驟反應中，所采用的酸選自硫酸、磷酸、高氯酸等非鹵化氫類強酸。酸與反應液中的堿金屬或其堿土金屬離子形成的無機鹽，在含1-4個碳的低級烷基醇(例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇等)中沉淀，過濾除去。
步驟2式P-2化合物在有機溶劑中或無溶劑條件下與式(I)化合物(即N，N’-二環(huán)己基-O-R2基異脲或N，N’-二異丙基-O-R2基異脲)反應制備式P-3化合物(即[1S，2S]-二羥基丙基磷酸二R2基酯)。所述溶劑為非質(zhì)子性溶劑或醇R2-OH或上述溶劑任兩種的混合溶劑。所述式(I)化合物可以由N，N’-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)或N，N’-二異丙基碳二亞胺(DIC)和醇R2-OH在亞銅鹽(例如氯化亞銅、溴化亞銅、氰化亞銅、碘化亞銅等)催化下制備，其中式I化合物可不經(jīng)分離純化，直接用于制備式P-3化合物。
步驟3可以按照下述的步驟A至C，從式P-3化合物合環(huán)并脫保護制備左旋磷霉素或其鹽，也可以按照類似于文獻EP0299484的方法經(jīng)過磺?；⒚摫Ｗo基、合環(huán)步驟制備或者按照文獻(tetrahedronAsymmetry 1995，6(9)，2127)所述方法經(jīng)過磺?；?、合環(huán)、脫芐基步驟制備，或者按照本領域技術人員可以想見的其他方法從式P-3化合物制備左旋磷霉素或其鹽。
優(yōu)選地，按照下面的步驟A至C從式P-3化合物制備左旋磷霉素或其鹽反應流程為
其中式P-4中，R為C1-C4烷基或烯基(如甲基、乙基、丙基、丁基、烯丙基等)、苯基、含1-3個取代基的苯基，所述取代基選自鹵素、硝基、羥基、C1-C4烷基或烯基，如對甲苯基、4-硝基苯基、2-硝基苯基、4-氯苯基、2-氯苯基等。
步驟A式P-3化合物在不干擾反應的非質(zhì)子性有機溶劑中，在堿的作用下與烴基磺酰氯(R-磺酰氯)反應，制備式P-4化合物(即1(S)-R基磺酰氧基-2(S)-羥基丙基磷酸二R2基酯)。
步驟B式P-4化合物在不干擾反應的非質(zhì)子性有機溶劑中，在無機堿的作用下，合環(huán)制備式P-5化合物(即[1R，2S]-cis-環(huán)氧丙基磷酸二R2基酯)。
步驟C式P-5化合物脫除磷酸的酯基保護基制備式P化合物，即左旋磷霉素或其鹽。
在上述反應流程的步驟1中，優(yōu)選酸為硫酸、磷酸、高氯酸等非鹵化氫類強酸，其中更優(yōu)選硫酸和高氯酸；反應溫度為0℃-100℃，其中優(yōu)選50-100℃。
在上述反應流程的步驟2中，式I化合物可以按照MATHIAS的文獻所述方法，由DCC或DIC在亞銅鹽(例如氯化亞銅、溴化亞銅、氰化亞銅、碘化亞銅等)的存在下，與醇R2-OH反應制備；其中醇R2-OH中R2定義與式P-3中的定義相同，優(yōu)選芳香基甲基醇(即 )，其中X、Y、A與式I中的定義相同，其中更優(yōu)選為芐醇(苯甲醇)、鄰氯苯甲醇、二苯甲醇、對硝基苯甲醇和對甲氧基苯甲醇(大茴香醇)；所用有機溶劑為不干擾反應的非質(zhì)子性有機溶劑或醇R2-OH。其中非質(zhì)子性有機溶劑包括芳香烴，如苯、甲苯、二甲苯、硝基苯等，鹵代烴，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等，醚類溶劑，如乙醚、甲基叔丁醚、四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)等，酮類溶劑，如丙酮、2-丁酮等，酯類溶劑，如乙酸乙酯、甲酸乙酯等，極性非質(zhì)子溶劑，如DMF、DMSO、N-甲基吡咯烷酮等，以及極性非質(zhì)子溶劑與其它以上限定溶劑組成的的混合溶劑，如苯/DMF、苯/DMSO、四氫呋喃/DMF等；有機溶劑優(yōu)選四氫呋喃、苯/DMF、甲苯/DMF、1，4-二氧六環(huán)。反應在0℃-150℃進行，其中優(yōu)選反應溫度為50℃-100℃。
在上面所述的從式P-3化合物制備左旋磷霉素或其鹽的步驟A中，所用堿為無機堿或有機堿或者它們的混合物；其中無機堿優(yōu)選為堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽、磷酸鹽、硼酸鹽、亞磷酸鹽、次磷酸鹽、亞硫酸鹽以及磷酸一氫鹽，其中更優(yōu)選碳酸鉀、碳酸鈉、磷酸鈉、四硼酸鈉，有機堿優(yōu)選為吡啶、4-N，N-二甲基吡啶、六甲基二硅胺烷(HMDS)和叔胺分子如三乙胺、三正丁胺等，其中優(yōu)選吡啶和三乙胺；非質(zhì)子性溶劑優(yōu)選為芳香烴，如苯、甲苯、二甲苯、硝基苯等，鹵代烴，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等，醚類溶劑，如乙醚、甲基叔丁醚、四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)等，酯類溶劑，如乙酸乙酯、甲酸乙酯等，極性非質(zhì)子溶劑，如DMF、DMSO、N-甲基吡咯烷酮等，以及它們組成的的混合溶劑，其中優(yōu)選的有機溶劑為二氯甲烷、甲苯；反應溫度為0℃-150℃，其中優(yōu)選反應溫度為10℃-40℃。
在上面所述的從式P-3化合物制備左旋磷霉素或其鹽的步驟B中，所用非質(zhì)子性溶劑為醚類溶劑，如乙醚、甲基叔丁醚、四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)等，酮類溶劑，如丙酮、2-丁酮等，鹵代烴，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等，極性非質(zhì)子溶劑，如DMF、DMSO、N-甲基吡咯烷酮等，以及它們組成的的混合溶劑，其中優(yōu)選的有機溶劑為丙酮、DMF、乙醚、四氫呋喃；所用無機堿優(yōu)選為堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽、磷酸鹽、硼酸鹽，其中優(yōu)選碳酸鉀、碳酸鈉、磷酸鈉、四硼酸鈉；反應溫度為0℃-150℃，其中優(yōu)選反應溫度為40℃-70℃。
在上面所述的從式P-3化合物制備左旋磷霉素或其鹽的步驟C中，脫除磷酸的酯基保護基的方法如《Protective Groups in OrganicSynthesis》一書的第三版665-700頁所述的任何一種脫除磷酸的酯基保護基的方法。其條件是在非強酸性條件下進行脫保護反應。所述脫保護方法包括利用β消除法脫保護，例如利用三乙胺等堿脫除氰基乙基等保護；利用還原方法脫保護，例如利用Zn/Cu或電解還原法脫除三氯乙基(Cl3CH2-)等保護；利用氧化方法脫保護，例如利用碘(I2)脫除對氨基苯基等保護；利用光解法脫保護，例如利用光解法脫除3，5-二硝基芐基或2-硝基芐基等保護；利用催化氫化方法脫芳香基甲基保護，例如利用鈀碳(Pd/C)脫除芐基保護；其他方法還包括利用碘化鈉脫保護法、利用鈉/液氨脫保護法、利用芳香基硫酚或其堿金屬鹽脫保護法和利用吡啶脫保護法等；其中優(yōu)選的方法為催化氫化方法，催化劑選自鈀碳(Pd/C)、Pd/CaCO3、Pd/BaSO4和Raney Ni(雷尼鎳)；其中更優(yōu)選鈀碳(Pd/C)。
在本發(fā)明優(yōu)選的方法中，其反應流程為
其中，式(I-1)為 其中，R，R1，A，X，Y定義與上述定義中的相同。
具體步驟為步驟1’與上面所述步驟1相同。
步驟2’[1S，2S]-二羥基丙基磷酸在有機溶劑中與式(I-1)化合物(N，N’-二環(huán)己基-O-芳香基甲基異脲或N，N’-二異丙基-O-芳香基甲基異脲)反應制備[1S，2S]-二羥基丙基磷酸二芳香甲酯。所述溶劑為非質(zhì)子性溶劑或芳香基甲基醇。所述式(I-1)化合物可以由N，N’-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)或N，N’-二異丙基碳二亞胺(DIC)和芳香基甲基醇在亞銅鹽(例如氯化亞銅、溴化亞銅、氰化亞銅、碘化亞銅等)催化下制備。
步驟3’[1S，2S]-二羥基丙基磷酸二芳香甲酯在不干擾反應的非質(zhì)子性有機溶劑中，在無機堿的作用下與R-磺酰氯反應，制備1(S)-R基磺酰基-2(S)-羥基丙基磷酸二芳香甲酯。
步驟4’1(S)-R基磺?；?2(S)-羥基丙基磷酸二芳香甲酯在不干擾反應的非質(zhì)子性有機溶劑中，在無機堿的作用下，合環(huán)制備(-)-[1R，2S]-cis-環(huán)氧丙基磷酸二芳香甲酯。
步驟5’[1R，2S]-cis-環(huán)氧丙基磷酸二芳香甲酯在催化劑存在下，在堿存在下，于質(zhì)子性溶劑中，進行氫解，制備(-)-[1R，2S]-cis-環(huán)氧丙基磷酸鹽或(-)-[1R，2S]-cis-環(huán)氧丙基磷酸；或者按照Greene和Wuts編寫的《Protective Groups in OrganicSynthesis》一書的第三版684-688頁所述的任何一種脫磷酸芐基酯方法脫除芳香甲基。
上述步驟1’至步驟4’中反應條件與上面所述步驟1，步驟2及步驟3中的步驟A、步驟B中的反應條件相同。
步驟5’中脫保護基團方法優(yōu)選為催化氫化法，其中催化劑為鈀碳(Pd/C)、Pd/CaCO3、Pd/BaSO4和Raney Ni(雷尼鎳)；其中優(yōu)選鈀碳(Pd/C)；所用堿為無機堿和有機堿，有機堿優(yōu)選為脂肪環(huán)烴胺，如環(huán)己胺、四氫吡咯等，芳香胺，如苯胺、帶1-3個取代基的苯胺等，芳烷基胺，如消旋體α-甲基芐胺、(+)右旋α-甲基芐胺、苯乙胺等，芳香堿，如吡啶、吡咯等，脂肪胺，如乙胺、二己胺、三乙胺等，其中優(yōu)選環(huán)己胺、苯胺、苯乙胺、(+)右旋α-甲基芐胺；無機堿優(yōu)選為堿金屬或堿土金屬的氫氧化物，如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣等，金屬或堿土金屬的碳酸鹽或碳酸氫鹽，其中優(yōu)選碳酸氫鈉、氫氧化鈉；質(zhì)子性溶劑優(yōu)選為醇類溶劑包括含1-4個碳的低級烷基醇，如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇等，水，以及醇和水組成的混合溶劑，其中優(yōu)選甲醇、乙醇；氫化壓力為1atm-4atm，其中優(yōu)選1.5atm-3atm。其它脫保護方法例如為《Protective Groupsin Organic Synthesis》一書的第三版684-688頁所述的利用碘化鈉脫保護法、利用鈉/液氨脫保護法、光解法、利用芳香基硫酚或其堿金屬鹽脫保護法和利用吡啶脫保護法等。
本發(fā)明方法產(chǎn)生廢物少，利于環(huán)保；所用溶試劑安全、毒性小、價廉易得；反應條件溫和，無危險性；總轉(zhuǎn)化收率高，成本低；適合工業(yè)化大生產(chǎn)。
本發(fā)明方法得到的左旋磷霉素((-)-[1R，2S]-cis-環(huán)氧丙基磷酸)及其鹽光學純度高，符合國家標準藥品中左旋磷霉素原料藥的質(zhì)量標準。
具體實施例方式
為了進一步理解本發(fā)明的方法，下面的實施例用來進一步說明本發(fā)明，但并不是意味對本發(fā)明的任何限制。
實施例實施例1由右旋磷霉素的(-)左旋α-甲基芐胺鹽((+)-[1S，2R]-cis-環(huán)氧丙基磷酸·(-)左旋α-苯乙胺鹽)制備左旋磷霉素鈉((-)-[1R，2S]-cis-環(huán)氧丙基磷酸鈉)步驟1由右旋磷霉素的(-)左旋α-甲基芐胺鹽制備[1S，2S]-二羥基丙基磷酸右旋磷霉素的(-)左旋α-甲基芐胺鹽(25.9g，0.10mol)于80ml水中，室溫攪拌下，加入氫氧化鈉(8.0g，0.20mol)水溶液20ml，分液，水相用二氯甲烷40ml提取。取水相，加入98％濃硫酸(10g，0.10mol)，攪拌，加熱回流4h。減壓濃縮除去大部分水，加入甲醇70ml，乙醇30ml，攪拌5min，靜置0.5h，過濾，濾液濃縮，真空干燥，得到[1S，2S]-二羥基丙基磷酸15.5g，收率99％。
-二羥基丙基磷酸粘稠狀固體；1HNMR(300MHz，D2O，δppm)3.97(m，1H，CH)，3.45(dd，J＝5.4，9.0Hz，1H，CH)，1.24(d，J＝6.9Hz，3H，CH3)；31PNMR(D2O，pH8.0，δppm)16.93(s)；ESI-MS155.0(M-H)。
步驟2由[1S，2S]-二羥基丙基磷酸制備[1S，2S]-二羥基丙基磷酸二芐酯N，N’-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC，57.7g，0.28mol)，氯化亞銅(120mg)于250ml三口瓶，在40℃，攪拌下，滴加芐醇(苯甲醇，29ml，0.28mol)，降至室溫，攪拌3h，加入正己烷40ml，過濾，濃縮得O-苯甲基-N，N’-二環(huán)己基異脲87.7g，收率定量。
-二羥基丙基磷酸(4.8g，0.031mol)和0-苯甲基-N，N’-二環(huán)己基異脲(19.5g，0.062mol)于80ml四氫呋喃中，攪拌下，加熱回流4h。冷卻，過濾，濃縮，以乙酸乙酯30ml稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗，水相用乙酸乙酯30ml提取，合并有機相，用飽和食鹽水40ml洗，無水硫酸鈉干燥，濃縮得磷酸二芐酯粗產(chǎn)物10.5g。用石油醚/乙酸乙酯重結(jié)晶，得[1S，2S]-二羥基丙基磷酸二芐酯8.7g，收率為84％。
注當反應中溶劑用苯130ml和DMF(15ml)的混合溶劑代替四氫呋喃時，同樣條件下，得到得[1S，2S]-二羥基丙基磷酸二芐酯8.3g，收率80％。
-二羥基丙基磷酸二芐酯[α]20D-1.1(c1.0，CHCl3)；白色固體m.p.90-92℃；1HNMR(300MHz，CDCl3，δppm)7.34(br.s，10H，Ar-H)，5.07(m，4H，ArCH2)，4.18(m，1H，CH)，3.74(d，J＝6.3Hz，1H，CH)，1.28(d，J＝6.0Hz，3H，CH3)；元素分析C17H21O5P，計算值C 60.71；H 6.29；實測值C 60.81；H 6.43。
步驟3由[1S，2S]-二羥基丙基磷酸二芐酯制備1(S)-對甲苯磺酰氧基-2(S)-羥基丙基磷酸二芐酯 -二羥基丙基磷酸二芐酯(6.05g，0.018mol)溶于二氯甲烷(50ml)中，加入碳酸鉀(5.1g，0.037mol)固體，和對甲苯磺酰氯(3.8g，0.020mol)，于25℃-30℃下，劇烈攪拌12h，過濾，濾液依次用1mol/L的鹽酸水溶液30ml、飽和碳酸氫鈉水溶液20ml、飽和食鹽水40ml洗，無水硫酸鈉干燥。濃縮得到的粗產(chǎn)物在石油醚/乙酸乙酯中重結(jié)晶，得1(S)-對甲苯磺酰氧基-2(S)-羥基丙基磷酸二芐酯8.3g，收率94％。
1(S)-對甲苯磺酰氧基-2(S)-羥基丙基磷酸二芐酯白色固體m.p.73-75℃；1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)7.22-7.78(m，14H，Ar-H)，4.84-5.09(m，5H，ArCH2，CH)，4.18(m，1H，CH)，2.39(s，3H，CH3-Ph)，1.24(d，J＝6.4Hz，3H，CH3)；元素分析C24H27O7PS，計算值C 58.77；H 5.55；S 6.54實測值C 58.90；H 5.67；S 6.51。
步驟4由1(S)-對甲苯磺酰氧基-2(S)-羥基丙基磷酸二芐酯制備[1R，2S]-cis-環(huán)氧丙基磷酸二芐酯1(S)-對甲苯磺酰氧基-2(S)-羥基丙基磷酸二芐酯(6.9g，0.014mol)溶于丙酮(50ml)，劇烈攪拌下加入碳酸鉀(5.82g，0.042mol)固體，加熱回流6h。過濾，濾液濃縮，用乙酸乙酯50ml稀釋，依次用1mol/L的鹽酸水溶液40ml、飽和碳酸氫鈉水溶液30ml、飽和食鹽水40ml洗，無水硫酸鈉干燥，濃縮得到[1R，2S]-cis-環(huán)氧丙基磷酸二芐酯4.33g，收率97％。
-cis-環(huán)氧丙基磷酸二芐酯[α]20D+4.6(c1.25，CDCl3)；1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)7.35(m，10H，Ar-H)，5.06(m，4H，ArCH2)，3.24(m，1H，CH)，2.95(dd，J＝4.8，28Hz，1H，CH)，1.54(d，J＝5.6Hz，3H，CH3)；31PNMR(CDCl3，δppm)18.20。
步驟5由[1R，2S]-cis-環(huán)氧丙基磷酸二芐酯制備左旋磷霉素鈉((-)-[1R，2S]-cis-環(huán)氧丙基磷酸鈉)[1R，2S]-cis-環(huán)氧丙基磷酸二芐酯(3.8g，0.012mol)，溶于20ml甲醇，加入環(huán)己胺(2.9ml)，10％Pd/C(50mg)，控制氫氣壓力約2atm，氫化5h過濾，濃縮得到的粗產(chǎn)物于無水乙醇中重結(jié)晶，得到左旋磷霉素環(huán)己胺鹽2.8g。得到的左旋磷霉素環(huán)己胺鹽溶于水，加入氫氧化鈉(945mg)水溶液，依次用二氯甲烷10ml，乙醚10ml提取，水溶液滴入乙醇中，沉淀得到左旋磷霉素鈉((-)-[1R，2S]-cis-環(huán)氧丙基磷酸鈉)1.96g，收率90％。
左旋磷霉素鈉[α]20D-5.0(c5，H2O)，[α]20365-19.1(c5，H2O)；1HNMR(400MHz，D2O，δppm)3.29(m，1H，CH)，2.84(dd，J＝5.2，18.8Hz，1H，CH)，1.24(d，J＝5.6Hz，3H，CH3)；31PNMR(D2O，δppm)10.65。
實施例2由右旋磷霉素鈉((+)-[1S，2R]-cis-環(huán)氧丙基磷酸鈉)制備左旋磷霉素鈉((-)-[1R，2S]-cis-環(huán)氧丙基磷酸鈣)步驟1由右旋磷霉素鈉((+)-[1S，2R]-cis-環(huán)氧丙基磷酸鈉)制備[1S，2S]-二羥基丙基磷酸右旋磷霉素鈉(24g，0.13mol)于100ml水中，室溫攪拌下，加入70％高氯酸水溶液(37.3g，0.26mol)，攪拌，加熱回流4h。減壓濃縮除去大部分水，加入甲醇80ml，異丙醇50ml，攪拌5min，靜置0.5h，過濾，濾液濃縮，真空干燥，得到[1S，2S]-二羥基丙基磷酸19.8g，收率96％。
注NMR數(shù)據(jù)與實施例1中的數(shù)據(jù)一致。
步驟2由[1S，2S]-二羥基丙基磷酸制備[1S，2S]-二羥基丙基磷酸二芐酯N，N’-二異丙基碳二亞胺(DIC，43g，0.34mol)，氯化亞銅(100mg)于250ml三口瓶，在0℃，滴加芐醇(苯甲醇，36.8g，0.34mol)，攪拌1h，加入正己烷80ml，過濾，濃縮得O-苯甲基-N，N’-二異丙基異脲77.2g，收率97％。
-二羥基丙基磷酸(9.6g，0.062mol)和O-苯甲基-N，N’-二異丙基異脲(29.0g，0.124mol)于苯300ml和DMF(30ml)的混合溶劑中，攪拌，加熱回流4h。冷卻至-15℃，過濾，濃縮，以乙酸乙酯60ml稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗，水相用乙酸乙酯60ml提取，合并有機相，用飽和食鹽水60ml洗，無水硫酸鈉干燥，濃縮得磷酸二芐酯粗產(chǎn)物22g。用石油醚/乙酸乙酯重結(jié)晶，得[1S，2S]-二羥基丙基磷酸二芐酯17.2g，收率83％。
注本步反應溶劑用四氫呋喃(200ml)代替苯和DMF的混合溶劑時，同樣條件下，得到[1S，2S]-二羥基丙基磷酸二芐酯17.6g，收率85％。
注NMR數(shù)據(jù)與實施例1中的數(shù)據(jù)一致。
步驟3由[1S，2S]-二羥基丙基磷酸二芐酯制備1(S)-苯磺酰氧基-2(S)-羥基丙基磷酸二芐酯[1S，2S]-二羥基丙基磷酸二芐酯(12.1g，0.036mol)溶于二氯甲烷(70ml)和四氫呋喃(25ml)的混合溶劑中，加入十二水磷酸鈉(41g，0.11mol)固體，和苯磺酰氯(6.5g，0.037mol)，加熱回流，劇烈攪拌12h，過濾，濾液依次用1mol/L的鹽酸水溶液70ml、飽和碳酸氫鈉水溶液20ml、飽和食鹽水40ml洗，無水硫酸鈉干燥。濃縮得到的粗產(chǎn)物在石油醚/乙酸乙酯中重結(jié)晶，得1(S)-苯磺酰氧基-2(S)-羥基丙基磷酸二芐酯15.5g，收率90％。
1(S)-苯磺酰氧基-2(S)-羥基丙基磷酸二芐酯1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)7.32-7.80(m，15H，Ar-H)，4.75-5.12(m，5H，ArCH2，CH)，4.18(m，1H，CH)，1.28(d，J＝6.0Hz，3H，CH3)。
步驟4由1(S)-苯磺酰氧基-2(S)-羥基丙基磷酸二芐酯制備[1R，2S]-cis-環(huán)氧丙基磷酸二芐酯1(S)-苯磺酰氧基-2(S)-羥基丙基磷酸二芐酯(11.0g，0.023mol)溶于DMF(50ml)，劇烈攪拌下加入碳酸鉀(6.35g，0.046mol)固體，室溫攪拌6h。過濾，濾液倒入冰冷的1mol/L的鹽酸水溶液40ml中，用乙酸乙酯100ml提取兩次，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液30ml、飽和食鹽水40ml洗，無水硫酸鈉干燥，濃縮得到[1R，2S]-cis-環(huán)氧丙基磷酸二芐酯6.95g，收率95％。
注NMR數(shù)據(jù)與實施例1中的數(shù)據(jù)一致。
步驟5由[1R，2S]-cis-環(huán)氧丙基磷酸二芐酯制備左旋磷霉素鈉((-)-[1R，2S]-cis-環(huán)氧丙基磷酸鈣)[1R，2S]-cis-環(huán)氧丙基磷酸二芐酯(4.5g，0.014mol)，溶于20ml甲醇，加入苯乙胺(3.6ml)，10％Pd/C(80mg)，控制氫氣壓力約1.2atm，氫化18h過濾，濃縮得到的粗產(chǎn)物于無水乙醇中重結(jié)晶，得到左旋磷霉素苯乙胺鹽3.5g。得到的左旋磷霉素苯乙胺鹽溶于水，加入氯化鈣(1.5g)水溶液，攪拌5min，保溫30℃，靜置2h，沉淀過濾，依次用二氯甲烷、乙醇、水洗，真空干燥得到左旋磷霉素鈣((-)-[1R，2S]-cis-環(huán)氧丙基磷酸鈣)2.2g，收率89％。
注NMR數(shù)據(jù)與實施例1中的數(shù)據(jù)一致。
20D-4.4(c5，0.2mol/L EDTA水溶液)。
實施例3由右旋磷霉素鈣((+)-[1S，2R]-cis-環(huán)氧丙基磷酸鈣)的制備左旋磷霉素鈉((-)-[1R，2S]-cis-環(huán)氧丙基磷酸鈉)步驟1由右旋磷霉素的鈣鹽制備[1S，2S]-二羥基丙基磷酸右旋磷霉素的鈣鹽(17.6g，0.10mol)于70ml水中，40℃攪拌下，滴加5mol/L的硫酸水溶液(20ml)，滴加完畢，于40℃靜置4h，過濾，濾液加熱回流4h。減壓濃縮除去大部分水，加入甲醇50ml，攪拌5min，靜置0.5h，過濾，濾液濃縮，真空干燥，得到[1S，2S]-二羥基丙基磷酸14.9g，收率96％。
注NMR數(shù)據(jù)與實施例1中的數(shù)據(jù)一致。
步驟2由[1S，2S]-二羥基丙基磷酸制備[1S，2S]-二羥基丙基磷酸二鄰氯苯甲基酯N，N’-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC，41.2g，0.2mol)，氯化亞銅(100mg)于250ml三口瓶，在40℃，攪拌下，滴加鄰氯苯甲醇的苯溶液(28.5g，0.2mol于30ml苯中)，降至室溫，攪拌3h，未經(jīng)純化，反應液直接用于下一步反應。
-二羥基丙基磷酸(9.6g，0.062mol)和O-鄰氯苯甲基-N，N’-二環(huán)己基異脲(43.2g，0.12mol)粗品于200ml四氫呋喃中，攪拌下，加熱回流4h。冷卻，過濾，濃縮，以乙酸乙酯80ml稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗，水相用乙酸乙酯50ml提取，合并有機相，用飽和食鹽水40ml洗，無水硫酸鈉干燥，濃縮得磷酸二鄰氯苯甲基酯粗產(chǎn)物26.5g。用石油醚/乙酸乙酯重結(jié)晶，得[1S，2S]-二羥基丙基磷酸二鄰氯苯甲基酯20.1g，收率為82％。
-二羥基丙基磷酸二鄰氯苯甲基酯1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)7.25-7.92(m，8H，Ar-H)，5.24(m，4H，ArCH2)，4.20(m，1H，CH)，3.78(d，J＝6.1Hz，1H，CH)1.30(d，J＝6.0Hz，3H，CH3)。
步驟3由[1S，2S]-二羥基丙基磷酸二鄰氯苯甲基酯制備1(S)-鄰硝基苯磺酰氧基-2(S)-羥基丙基磷酸二鄰氯苯甲基酯[1S，2S]-二羥基丙基磷酸二鄰氯苯甲基酯(12.2g，0.03mol)溶于甲苯(50ml)/DMF(5ml)中，加入碳酸鉀(16.56g，0.12mol)固體，和鄰硝基苯磺酰氯(7.0g，0.032mol)，于20℃下，劇烈攪拌6h，冷卻至0℃，過濾，濾液用乙酸乙酯80ml稀釋，依次用冰冷的1mol/L的鹽酸水溶液40ml、飽和碳酸氫鈉水溶液20ml、飽和食鹽水40ml洗，無水硫酸鈉干燥。濃縮得到的粗產(chǎn)物在石油醚/乙酸乙酯中重結(jié)晶，得1(S)-鄰硝基苯磺酰氧基-2(S)-羥基丙基磷酸二鄰氯苯甲基酯17g，收率96％。1(S)-鄰硝基苯磺酰氧基-2(S)-羥基丙基磷酸二鄰氯苯甲基酯1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)7.22-8.2(m，12H，Ar-H)，5.13-5.35(m，5H，ArCH2，CH)，4.22(m，1H，CH)，1.34(d，J＝6.1Hz，3H，CH3)。
步驟4由1(S)-鄰硝基苯磺酰氧基-2(S)-羥基丙基磷酸二鄰氯苯甲基酯制備(-)-[1R，2S]-cis-環(huán)氧丙基磷酸二鄰氯苯甲基酯1(S)-鄰硝基苯磺酰氧基-2(S)-羥基丙基磷酸二鄰氯苯甲基酯(11.8g，0.02mol)溶于丙酮(50ml)，劇烈攪拌下加入碳酸鉀(5.52g，0.04mol)固體，加熱回流5h。過濾，濾液濃縮，用乙酸乙酯50ml稀釋，依次用1mol/L的鹽酸水溶液400ml、飽和碳酸氫鈉水溶液30ml、飽和食鹽水40ml洗，無水硫酸鈉干燥，濃縮得到[1R，2S]-cis-環(huán)氧丙基磷酸二鄰氯苯甲基酯7.7g，收率99％。
-cis-環(huán)氧丙基磷酸二鄰氯苯甲基酯1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)7.30-7.92(m，8H，Ar-H)，5.23(m，4H，ArCH2)，3.28(m，1H，CH)，2.99(dd，J＝4.5，28Hz，1H，CH)，1.56(d，J＝5.5Hz，3H)。
步驟5由[1R，2S]-cis-環(huán)氧丙基磷酸二鄰氯苯甲基酯制備左旋磷霉素鈉((-)-[1R，2S]-cis-環(huán)氧丙基磷酸鈉)[1R，2S]-cis-環(huán)氧丙基磷酸二鄰氯苯甲基酯(5.8g，0.015mol)，溶于20ml甲醇，加入環(huán)己胺(3.6ml)，10％Pd/BaSO4(250mg)，于40℃，控制氫氣壓力約3atm，氫化10h過濾，濃縮得到的粗產(chǎn)物于無水乙醇中重結(jié)晶，得到左旋磷霉素環(huán)己胺鹽3.0g。得到的左旋磷霉素環(huán)己胺鹽溶于水，加入氫氧化鈉(1.0g)水溶液，依次用二氯甲烷10ml，乙醚10ml提取，水溶液滴入乙醇中，沉淀得到左旋磷霉素鈉((-)-[1R，2S]-cis-環(huán)氧丙基磷酸鈉)2.1g，收率77％。
注NMR數(shù)據(jù)與實施例1中的數(shù)據(jù)一致；[α]20D-4.8(c5，H2O)。
實施例4由右旋磷霉素((+)-[1S，2R]-cis-環(huán)氧丙基磷酸)制備左旋磷霉素鈉((-)-[1R，2S]-cis-環(huán)氧丙基磷酸鈉)步驟1由右旋磷霉素((+)-[1S，2R]-cis-環(huán)氧丙基磷酸)制備[1S，2S]-二羥基丙基磷酸右旋磷霉素(13.8g，0.1mol)于100ml水中，室溫攪拌下，加入70％高氯酸水溶液(0.5ml)，攪拌，加熱至50℃反應14h。減壓濃縮，真空干燥，得到[1S，2S]-二羥基丙基磷酸16g，收率定量。
注NMR數(shù)據(jù)與實施例1中的數(shù)據(jù)一致。
步驟2由[1S，2S]-二羥基丙基磷酸制備[1S，2S]-二羥基丙基磷酸二對硝基苯甲酯N，N’-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC，41.2g，0.2mol)、氯化亞銅(100mg)、苯(20ml)于250ml三口瓶，攪拌下，滴加對硝基苯甲醇的苯溶液(30.6g，0.2mol于30ml苯中)，攪拌48h，加入正己烷40ml，過濾，濃縮得O-對硝基苯甲基-N，N’-二環(huán)己基異脲70g，收率97％。
-二羥基丙基磷酸(9.6g，0.06mol)和O-對硝基苯甲基-N，N’-二環(huán)己基異脲(43.0g，0.12mol)于250ml苯和DMF(30ml)的混合溶劑中，攪拌下，加熱回流4h。冷卻，過濾，濃縮，以乙酸乙酯120ml稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗，水相用乙酸乙酯50ml提取，合并有機相，用飽和食鹽水40ml洗，無水硫酸鈉干燥，濃縮得磷酸二對硝基苯甲基酯粗產(chǎn)物26g。用石油醚/乙酸乙酯重結(jié)晶，得[1S，2S]-二羥基丙基磷酸二對硝基苯甲基酯20.8g，收率為81％。
-二羥基丙基磷酸二對硝基苯甲基酯淡黃色固體m.p.145-147℃；1HNMR(400MHz，CDCl3，Zδppm)7.40-8.33(m，8H，Ar-H)，5.20(m，4H，ArCH2)，4.23(m，1H，CH)，3.75(d，J＝6.1Hz，1H，CH)1.33(d，J＝6.0Hz，3H，CH3)。
步驟3由[1S，2S]-二羥基丙基磷酸二對硝基苯甲基酯制備1(S)-對硝基苯磺?；?2(S)-羥基丙基磷酸二對硝基苯甲基酯[1S，2S]-二羥基丙基磷酸二對硝基苯甲基酯(15.3g，0.036mol)溶于四氫呋喃(25ml)/DMF(20ml)的混合溶劑中，加入碳酸鉀(15.2g，0.11mol)固體，和對硝基苯磺酰氯(10.4g，0.047mol)，0℃劇烈攪拌42h，過濾，冷卻至0℃，濾液依次用1mol/L的鹽酸水溶液70ml、飽和碳酸氫鈉水溶液20ml、飽和食鹽水40ml洗，無水硫酸鈉干燥。濃縮得到的粗產(chǎn)物在石油醚/乙酸乙酯中重結(jié)晶，得1(S)-對硝基苯磺酰氧基-2(S)-羥基丙基磷酸二對硝基苯甲基酯18.7g，收率85％。1(S)-對硝基苯磺酰氧基-2(S)-羥基丙基磷酸二對硝基苯甲基酯1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)8.30-7.40(m，12H，Ar-H)，4.85-5.25(m，5H，ArCH2，CH)，4.25(m，1H，CH)，2.70(br.d，J＝6.0Hz，1H，OH)，1.33(d，J＝6.0Hz，3H，CH3)步驟41(S)-對硝基苯磺酰氧基-2(S)-羥基丙基磷酸二對硝基苯甲基酯制備[1R，2S]-cis-環(huán)氧丙基磷酸二對硝基苯甲基酯1(S)-對硝基苯磺酰氧基-2(S)-羥基丙基磷酸二對硝基苯甲基酯(12.2g，0.02mol)溶于丙酮(50ml)，劇烈攪拌下加入碳酸鉀(5.5g，0.04mol)固體，回流攪拌5h。過濾，濾液濃縮，用乙酸乙酯100ml稀釋，用依次冰冷的1mol/L的鹽酸水溶液40ml，飽和碳酸氫鈉水溶液30ml、飽和食鹽水40ml洗，無水硫酸鈉干燥，濃縮得到[1R，2S]-cis-環(huán)氧丙基磷酸二對硝基苯甲基酯7.34g，收率90％。1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)8.30-7.40(m，8H，Ar-H)，5.20(m，4H，ArCH2)，3.58(m，1H，CH)，3.15(dd，J＝4.5，28Hz，1H，CH)，1.60(d，J＝5.5Hz，3H，CH3)步驟5[1R，2S]-cis-環(huán)氧丙基磷酸二對硝基苯甲基酯制備左旋磷霉素鈉((-)-[1R，2S]-cis-環(huán)氧丙基磷酸鈉)[1R，2S]-cis-環(huán)氧丙基磷酸二對硝基苯甲基酯(5.7g，0.014mol)，溶于20ml甲醇，加入(+)右旋α-苯乙胺(3.4g)，10％Pd/C(80mg)，3atm氫化18h過濾，濃縮得到的粗產(chǎn)物于95％乙醇中重結(jié)晶，得到左旋磷霉素(+)右旋α-苯乙胺鹽3.4g。得到的左旋磷霉素苯乙胺鹽溶于水，加入氫氧化鈉(1.05g)水溶液，依次用二氯甲烷10ml，乙醚10ml提取，水溶液滴入乙醇中，沉淀得到左旋磷霉素鈉((-)-[1R，2S]-cis-環(huán)氧丙基磷酸鈉)2.3g，收率90％。
注NMR數(shù)據(jù)與實施例1中的數(shù)據(jù)一致；[α]20D-5.2(c5，H2O)
權利要求
1.一種由右旋磷霉素或其鹽制備左旋磷霉素或其鹽的新的合成方法，其特征在于本方法包括下列步驟步驟1式P-1化合物，即(+)-[1S，2R]-cis-環(huán)氧丙基磷酸或其堿金屬鹽或其堿土金屬鹽，在酸性條件下，與水加成，開環(huán)氧環(huán)，得到式P-2化合物，即[1S，2S]-二羥基丙基磷酸；或者式P-1化合物為(+)-[1S，2R]-cis-環(huán)氧丙基磷酸與有機胺形成的銨鹽，首先將銨鹽與無機堿水溶液反應，反應液經(jīng)有機溶劑萃取，得到的水相再在酸催化下與水加成，開環(huán)氧環(huán)，得到式P-2化合物，即[1S，2S]-二羥基丙基磷酸；步驟2式P-2化合物在有機溶劑中或無溶劑條件下與式(I)化合物，即N，N’-二環(huán)己基-O-R2基異脲或N，N’-二異丙基-O-R2基異脲，反應制備式P-3化合物，所述有機溶劑為非質(zhì)子性溶劑或醇R2-OH；步驟3將式P-3化合物合環(huán)并脫保護制備左旋磷霉素或其鹽；反應流程如下 其中式(I)化合物為 上述反應流程中M和M’分別選自氫、堿金屬陽離子(Li+、Na+、K+等)、堿土金屬陽離子(Mg2+、Ca2+等)或含氮陽離子，所述含氮陽離子選自NH4+、(+)右旋或(-)左旋或消旋的α-甲基芐胺的酸式陽離子(PhCH(CH3)NH3+)、環(huán)己胺的酸式陽離子、苯乙胺的酸式陽離子、苯胺的酸式陽離子、四氫吡咯的酸式陽離子、吡啶的酸式陽離子、乙胺的酸式陽離子、二乙胺的酸式陽離子、三乙胺的酸式陽離子等；R2選自C1-C4烷基或烯基，如乙基、異丙基、叔丁基、烯丙基等；芳香基甲基(即 )，其中X和Y分別獨立地為氫、鹵素(氟、氯、溴、碘)、硝基、羥基、C1-C4烷基、烷氧基(OR’)、C1-C4烷氧酰基(OCOR’)、C1-C4烷?；?COR’)，其中R’為C1-C4烷基或烯基，或R’為苯基，其條件是X、Y不在同一碳上；A為氫、C1-C4烷基或烯基、苯基、含1-3個取代基的苯基，所述苯基的取代基選自鹵素、硝基、羥基、C1-C4烷基；或者R2為取代的乙基(ZnCH(3-n)CH2-)，其中n＝1-3，Z為氰基、鹵素(氟、氯、溴、碘)、磺?；?如，苯磺酰基等)、4-硝基苯基、三苯基硅基等；或者R2為苯基或含1-3個取代基的苯基，所述取代基選自鹵素、硝基、羥基、C1-C4烷基等；R1為環(huán)己基或異丙基。
2.根據(jù)權利要求1的方法，其特征在于在步驟2中所用有機溶劑為非質(zhì)子性有機溶劑或醇R2-OH，其中非質(zhì)子性有機溶劑包括芳香烴，如苯、甲苯、二甲苯、硝基苯等；鹵代烴，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；醚類溶劑，如乙醚、甲基叔丁醚、四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)等；酮類溶劑，如丙酮、2-丁酮等；酯類溶劑，如乙酸乙酯、甲酸乙酯等；極性非質(zhì)子溶劑，如DMF、DMSO、N-甲基吡咯烷酮等；以及極性非質(zhì)子溶劑與其它以上限定溶劑組成的的混合溶劑，如苯/DMF、苯/DMSO、四氫呋喃/DMF等；優(yōu)選所述有機溶劑為四氫呋喃、苯/DMF、甲苯/DMF、1，4-二氧六環(huán)。
3.根據(jù)權利要求1的方法，其中M和M’的定義中所述的含氮陽離子選自NH4+、(+)右旋或(-)左旋或消旋的α-甲基芐胺的酸式陽離子(PhCH(CH3)NH3+)、環(huán)己胺的酸式陽離子、苯乙胺的酸式陽離子、苯胺的酸式陽離子、四氫吡咯的酸式陽離子、吡啶的酸式陽離子、乙胺的酸式陽離子、二乙胺的酸式陽離子、三乙胺的酸式陽離子等。
4.根據(jù)權利要求1的方法，其中所述步驟2的反應在0℃-150℃進行，優(yōu)選反應溫度為50℃-100℃。
5.根據(jù)權利要求1的方法，其中步驟1中所述的酸選自硫酸、磷酸、高氯酸等非鹵化氫類強酸；無機堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、碳酸鉀、碳酸鈉等。
6.根據(jù)權利要求1的方法，其中步驟2中所述式(I)化合物由N，N’-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)或N，N’-二異丙基碳二亞胺(DIC)和醇R2-OH在亞銅鹽(例如氯化亞銅、溴化亞銅、氰化亞銅、碘化亞銅等)催化下制備。
7.根據(jù)權利要求1-7任一項的方法，其特征在于在步驟3中按照下述的步驟A至C，將式P-3化合物合環(huán)并脫保護制備左旋磷霉素或其鹽A)式P-3化合物在不干擾反應的非質(zhì)子性有機溶劑(中，在堿的作用下與烴基磺酰氯 反應，制備式P-4化合物；B)式P-4化合物在不干擾反應的非質(zhì)子性有機溶劑中，在無機堿的作用下，合環(huán)制備式P-5化合物；C)將式P-5化合物脫除磷酸的酯基保護基團制備式P化合物，即左旋磷霉素或其鹽；反應流程如下 上述反應流程中R2的定義如權利要求1中所述；式P-4中，R為C1-C4烷基或烯基(如甲基、乙基、丙基、丁基、烯丙基等)、苯基、含1-3個取代基的苯基，所述取代基選自鹵素、硝基、羥基、C1-C4烷基或烯基，如對甲苯基、4-硝基苯基、2-硝基苯基、4-氯苯基、2-氯苯基等。
8.根據(jù)權利要求1-8任一項的方法，其特征在于R2為芳香基甲基 其中X和Y分別獨立地為氫、鹵素(氟、氯、溴、碘)、硝基、羥基、C1-C4烷基、烷氧基(OR’)、C1-C4烷氧?；?OCOR’)、C1-C4烷?；?COR’)，其中R’為C1-C4烷基或烯基，或R’為苯基，其條件是X、Y不在同一碳上；A為氫、C1-C4烷基或烯基、苯基、含1-3個取代基的苯基，所述苯基的取代基選自鹵素、硝基、羥基、C1-C4烷基，最優(yōu)選R2為芐基。
9.根據(jù)權利要求7的方法，其特征在于步驟A中所用的堿為無機堿或有機堿或者它們的混合物；其中無機堿選自堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽、磷酸鹽、硼酸鹽、亞磷酸鹽、次磷酸鹽、亞硫酸鹽以及磷酸一氫鹽，例如碳酸鉀、碳酸鈉、磷酸鈉、四硼酸鈉等；有機堿選自吡啶、4-N，N-二甲基吡啶、六甲基二硅胺烷(HMDS)、三乙胺、三正丁胺等，其中優(yōu)選的堿為碳酸鉀、碳酸鈉、磷酸鈉、四硼酸鈉、三乙胺、吡啶；非質(zhì)子性溶劑選自芳香烴，如苯、甲苯、二甲苯、硝基苯等，鹵代烴，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等，醚類溶劑，如乙醚、甲基叔丁醚、四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)等，酯類溶劑，如乙酸乙酯、甲酸乙酯等，極性非質(zhì)子溶劑，如DMF、DMSO、N-甲基吡咯烷酮等，以及它們組成的混合溶劑，其中優(yōu)選的有機溶劑為二氯甲烷、甲苯。
10.根據(jù)權利要求7的方法，其特征在于步驟B中所用的無機堿為堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽、磷酸鹽、硼酸鹽，例如碳酸鉀、碳酸鈉、磷酸鈉、四硼酸鈉等；所用非質(zhì)子性溶劑為醚類溶劑，如乙醚、甲基叔丁醚、四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)等，酮類溶劑，如丙酮、2-丁酮等，鹵代烴，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等，極性非質(zhì)子溶劑，如DMF、DMSO、N-甲基吡咯烷酮等，以及它們組成的的混合溶劑，其中優(yōu)選的有機溶劑為丙酮、DMF、乙醚、四氫呋喃。
11.根據(jù)權利要求7的方法，其特征在于步驟C中所述脫磷酸的酯基保護基團方法選自β消除法脫保護，例如利用三乙胺等堿脫除氰基乙基等保護；還原方法脫保護，例如利用Zn/Cu或電解還原法脫除三氯乙基(Cl3CH2-)等保護；氧化方法脫保護，例如利用碘(I2)脫除對氨基苯基等保護；光解法脫保護，例如利用光解法脫除3，5-二硝基芐基或2-硝基芐基等保護；催化氫化方法脫芳香基甲基保護，例如利用鈀碳(Pd/C)脫除芐基保護；碘化鈉脫保護法、鈉/液氨脫保護法、芳香基硫酚或其堿金屬鹽脫保護法和利用吡啶脫保護法；其中優(yōu)選的方法為催化氫化方法，催化劑選自鈀碳(Pd/C)、Pd/CaCO3、Pd/BaSO4和Raney Ni(雷尼鎳)；其中更優(yōu)選鈀碳(Pd/C)。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種由右旋磷霉素制備左旋磷霉素的新的合成方法。本發(fā)明克服了原有方法的不足，設計了一條安全、高效、適合工業(yè)化生產(chǎn)的磷霉素構(gòu)型轉(zhuǎn)化的合成方法。以右旋磷霉素((+)－[1S，2R]－cis－環(huán)氧丙基磷酸)或右旋磷霉素的鹽為原料，高收率的轉(zhuǎn)化為左旋磷霉素((－)－[1R，2S]－cis－環(huán)氧丙基磷酸)或左旋磷霉素的鹽。
文檔編號C07F9/00GK1854146SQ200510066959
公開日2006年11月1日 申請日期2005年4月25日 優(yōu)先權日2005年4月25日
發(fā)明者張猛, 李繼軍, 余錚, 尹大力 申請人:北京科萊博醫(yī)藥開發(fā)有限責任公司