專利名稱：R－硫辛酸及其鹽的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及有機藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體而言，本發(fā)明涉及B族維生素R-硫辛酸及其鹽的制備方法。
背景技術(shù)：
R-硫辛酸(R-(+)-α-Lipoic Acid，R-(+)-α-Thioctic Acid，簡稱R-LA)是外消旋體α-硫辛酸對映體之一，它的化學(xué)結(jié)構(gòu)式是 目前世界上化學(xué)合成R-硫辛酸的制備方法很多，主要有三類方法1、以6，8-二氯辛酸乙酯為起始原料，經(jīng)硫代、環(huán)合、水解，得到外消旋體α-硫辛酸(U.S.2792406，1957；U.S.3223712，1965)，再用拆分劑拆分得到R-硫辛酸，這一步的收率僅為45％。且S-硫辛酸是不易轉(zhuǎn)化為R.S型或R型的，浪費一半資源且使得R-硫辛酸成本昂貴；2、以6，8-二羥基辛酸甲酯或6-羥基-8-氯辛酸甲酯為起始原料，制成甲磺酸酯，然后立體選擇性成R-硫辛酸(U.S.5869713，G.Bringmann，J.PaustZ.Naturforschung 54b，661-665，1999)，但工藝比較復(fù)雜，不易得到純品；3、將外消旋6，8-二氯辛酸乙酯水解成(±)二氯辛酸(DCA)，用(-)麻黃堿進(jìn)行成鹽，拆分、再硫代、環(huán)合(Acker等，J.Am.Chem.Soc.，76，6483，1954)，該方法基本可以節(jié)省成本，但仍有約50％S(-)-6，8-二氯辛酸沒有利用，成本較高。
另外，隨著α-硫辛酸的藥理藥效學(xué)的深入研究，發(fā)現(xiàn)R-硫辛酸之熱穩(wěn)定性差，在有氧條件下易聚合，不溶于水等現(xiàn)象，這些都影響了它的儲存和生物利用度。因此，我們試圖將R-硫辛酸制成金屬鹽或有機堿的鹽來增加它穩(wěn)定性、提高其溶解度和生物利用度，以滿足醫(yī)藥市場需要。但未見將S(-)-6，8-二氯辛酸轉(zhuǎn)化成R(+)-6，8-二巰基辛酸和R-硫辛酸成鹽的詳細(xì)文獻(xiàn)報道。
發(fā)明目的本發(fā)明的目的是提供以6，8-二氯辛酸乙酯為原料水解得(±)6，8-二氯辛酸((±)DCA)后，用S(-)α-苯乙胺進(jìn)行對映體拆分，得到R(+)DCA，然后進(jìn)行硫代環(huán)合，得到R-硫辛酸，再與堿金屬或其氧化物、鹵化物和有機堿成鹽，并提供將S(-)DCA轉(zhuǎn)化成R(+)-6，8-二巰基辛酸(DHLA)，再環(huán)合成R-硫辛酸及成鹽的方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明內(nèi)容之一將外消旋體(±)6，8-二氯辛酸先拆分，再硫代環(huán)合在低溫、無氧、真空干燥條件下，合成多種堿金屬鹽和有機堿鹽，包括鈉、鉀、鈣、鎂、鐵、鋅、銅和鋰鹽以及N，N-二甲基乙醇胺、三乙胺、三羥乙胺和二羥乙基乙胺鹽等化合物。
本

發(fā)明內(nèi)容
之二將S(-)-6，8-二氯辛酸應(yīng)用Na2CS3轉(zhuǎn)化成R(+)-二巰基辛酸，然后硫代環(huán)合生成R-硫辛酸，再成鹽。其化學(xué)反應(yīng)通式如下 (M＝K、Na、Ca、Mg、Zn、Cu、Fe、Li、有機堿)
6，8-二氯辛酸乙酯(工業(yè)級，市場有售)，R(+)或S(-)α-苯乙胺(工業(yè)級，市場有售)，三硫化碳鈉按照D.J.Martin.，J.Org.Chem.，33，1275(1968)制備。
本發(fā)明的優(yōu)點是先拆分中間體R.S-二氯辛酸，再合成產(chǎn)品，節(jié)約資源，降低成本，成鹽的方法切實可行，有利于R-硫辛酸的儲存、運輸和醫(yī)藥上的應(yīng)用；將無用的S(-)-6，8-二氯辛酸轉(zhuǎn)化成R(+)-6，8-二巰基辛酸，利用好再生資源。
下面通過實施例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明。應(yīng)該理解的是，本發(fā)明實施例所述制備方法僅僅是用于說明本發(fā)明，而不是對本發(fā)明的限制，在本發(fā)明的構(gòu)思前提下對本發(fā)明制備方法的簡單改進(jìn)都屬于本發(fā)明要求保護的范圍。除非另有說明，本發(fā)明中的百分?jǐn)?shù)是重量百分?jǐn)?shù)。
實施例實施例一1、稱取100g(0.4mol)外消旋6，8-二氯辛酸乙酯(95％工業(yè)級)經(jīng)堿性水解，得外消旋6，8-二氯辛酸約80g，將80g濕品溶于300ml乙酸乙酯中，加入24g(0.2mol)S(-)α-苯乙胺，慢慢冷卻至0-10℃，過夜，過濾，得到約30g濕的(+)6，8-二氯辛酸-S(-)α-苯乙胺鹽。
將上述鹽進(jìn)行必要的重結(jié)晶后溶于乙酸乙酯中，用稀鹽酸酸化，用甲苯提取，低溫蒸去溶劑，得到18.8g(+)6，8-二氯辛酸，[α]D25+48-49.6°，收率42％-46％。
2、將得到的18.8g(+)6，8-二氯辛酸按U.S.3223712(1965)制備得到R-硫辛酸13.1g，收率72％，熔點44-48℃，[α]D25+95-105°。
3、將得到的10.3g(0.05mol)R-硫辛酸立即溶于100ml無水乙醇中，滴加到等體積乙醇鈉/乙醇溶液中，很快析出結(jié)晶性固體，放置過夜，過濾，室溫真空干燥得白色或淺黃色R-硫辛酸鈉精品10.8g，收率95％。與R-硫辛酸鈉標(biāo)準(zhǔn)品的比旋度無差別，HPLC(手性柱)右旋體純度≥98.5％。
實施例二按實施例一制得10.3g(0.05mol)R-硫辛酸，立即溶于100ml無水乙醇中，滴加到等體積乙醇鉀/乙醇溶液中，放置，0-10℃下冷凍，慢慢析出結(jié)晶。在充氮條件下過濾、真空干燥，得R-硫辛酸鉀精品9.9g，收率81％。
實施例三按實施例一制得10.3g(0.05mol)R-硫辛酸，立即溶于100ml 95％乙醇中，滴加到等體積的氫氧化鈣/乙醇懸浮液中，攪拌，有沉淀物析出，靜置過夜。過濾，濾餅再用95％乙醇浸泡72小時，離心，真空干燥得R-硫辛酸鈣10.2g，收率83％。
實施例四按實施例一制得10.3g(0.05mol)R-硫辛酸，立即溶于100ml 95％乙醇中，滴加到等體積的氫氧化鎂/乙醇懸浮液中，攪拌，有沉淀物析出，靜置過夜。過濾，濾餅再用95％乙醇浸泡72小時，離心，真空干燥得R-硫辛酸鎂9.7g，收率85％。
實施例五按實施例一制得10.3g(0.05mol)R-硫辛酸，立即溶于100ml 95％乙醇中，滴加到等體積的氯化鋅/乙醇懸浮液中，攪拌，有沉淀物析出，靜置過夜。過濾，濾餅再用無水乙醇浸泡48小時，重復(fù)兩次，離心，真空干燥得R-硫辛酸鋅10.2g，收率89％。
實施例六按實施例一制得10.3g(0.05mol)R-硫辛酸，立即溶于100ml 95％乙醇中，滴加到等體積的N，N-二甲基乙醇胺/乙醇溶液中，攪拌，有沉淀物析出，冷卻，靜置過夜。過濾，濾餅用95％乙醇浸泡洗滌，離心，真空干燥得R-硫辛酸二甲基乙醇胺鹽26.0g，收率95％。
實施例七按實施例一中分去(+)-6，8-二氯辛酸之后的母液(主要是(-)-6，8-二氯辛酸)，經(jīng)加入R(+)α-苯乙胺成鹽、酸化后，滴加33％Na2CS3水溶液，升溫至60℃，攪拌5小時，逐步釋放出CS2，用硫酸調(diào)pH1-2，用乙醚提取，蒸去乙醚得R(+)6，8-二巰基辛酸12.5g，收率60-65％，然后再按環(huán)合得到R-硫辛酸9.3g，收率74％，立刻制成需要的鹽。
權(quán)利要求
1.一種合成R-硫辛酸的方法，以外消旋6，8-二氯辛酸乙酯經(jīng)水解、拆分、硫代環(huán)合制得R-硫辛酸。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中拆分劑是S(-)-α苯乙胺和R(+)-α苯乙胺或類似它們有光學(xué)活性得有機堿。
3.根據(jù)權(quán)利要求1-2的方法，成鹽的物質(zhì)是堿金屬或者它們的氧化物和鹵化物或碳酸鹽如金屬鉀、鈉；氫氧化鈣、氫氧化鎂和氯化鋅、氯化亞鐵、溴化鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、堿式碳酸銅。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3的方法，成鉀、鈉鹽的條件是無水、充氮(無氧)、低溫、真空、干燥，使之成為結(jié)晶單體，避免黏性聚合物的形成。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4的方法，S(-)-6，8-二氯辛酸是用Na2CS3為試劑，進(jìn)行手性轉(zhuǎn)化成R(+)-6，8-二巰基辛酸。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5的方法，用R(+)-6，8-二巰基辛酸可以環(huán)合成R-硫辛酸，再成鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及R－硫辛酸及其鈉、鉀、鈣、鎂、鋅、鐵、銅和鋰鹽以及有機堿鹽的制備方法，以外消旋6，8－二氯辛酸乙酯為起始原料，經(jīng)水解、拆分得R(+)－6，8－二氯辛酸，硫代、環(huán)合得R－硫辛酸并成鹽，還涉及了S(－)－6，8－二氯辛酸轉(zhuǎn)化成R(+)－6，8－二巰基辛酸的制備方法。
文檔編號C07D339/04GK1896072SQ200510081700
公開日2007年1月17日 申請日期2005年7月16日 優(yōu)先權(quán)日2005年7月16日
發(fā)明者陳新, 梅以成 申請人:南京萊爾生物化工有限公司